CN108586451B - 一种盐酸巴马汀的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种盐酸巴马汀的制备方法。本发明采用的以盐酸小檗碱为原料合成盐酸巴马汀的方法，可以避免从植物中提取盐酸巴马汀对植物资源的破坏，以及提取过程中因使用大量硫酸对环境的污染，保护生态环境。本发明反应原料廉价易得，避免使用剧毒的常规甲基化试剂硫酸二甲酯或碘甲烷或溴甲烷。合成路线短，操作简单，适合工业化生产。

Description

一种盐酸巴马汀的制备方法

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体的说是一种以盐酸小檗碱为原料合成盐酸巴马汀的方法。

背景技术

盐酸巴马汀又名黄藤素，是从防己科植物黄藤Fibrurea recisa Pierre中的根和茎中分离得到的一种季铵型生物碱。在临床上广泛应用于各种类型感染和妇科疾病等。同时具有广谱抗菌、拮抗、抗病毒及加强机体防卫功能的多重药理作用，安全可靠，无明显不良反应。由于疗效确切，1977年盐酸巴马汀就已被《中国药典》收载，后为历版中国药典收录。

盐酸巴马汀的广谱抗菌消炎药理活性受到很多制药企业的青睐，相继开发成了按中药或化学药管理的片剂、分散片、胶囊、软胶囊、注射剂、栓剂等大部分常规剂型，通过国家药监总局官网可查知，其人用制剂批文超过70件，主要用于治疗用于妇科炎症、菌痢、肠炎、呼吸道及泌尿道感染、外科感染、眼结膜炎等。盐酸巴马汀同时也在禽、兽领域有较大量的使用，如其注射剂(痢福平)，主要用于传染性胃肠炎、流行性腹泻、仔猪红痢(梭菌性肠炎)、黄白痢、猪痢疾等。另外，也开发了健字号的复方黄藤洗液，用于阴道炎、外阴炎、皮肤瘙痒症、皮肤科、妇产科等。因此，盐酸巴马汀，即黄藤素，素有“植物抗生素”之称。盐酸巴马汀的市场需求量很大。

由于近年来盐酸巴马汀的需求量越来越大，对黄藤的过度采收和依赖，使得黄藤自然资源面临枯竭。目前我国盐酸巴马汀的主要来源是从人工种植的黄藤中提取，但人工培育林的成熟周期长，4～5年才可进行采收，盐酸巴马汀的供应量已不能满足市场的需要，亟待寻求盐酸巴马汀的新来源。

通过化学方法制备盐酸巴马汀代替天然盐酸巴马汀，是缓解黄藤植物资源萎缩短缺和盐酸巴马汀供应紧张的有效方法。目前，天津长森药业有限公司(黄藤素及其类似物的制备方法CN103980271A)和太仓蒲源医药(一种黄藤素的制备方法CN101973991A)在专利中报道了通过全合成制备盐酸巴马汀的方法，但制备工艺存在反应原料不易获得、反应路线长、对设备要求高等问题，不适合盐酸巴马汀的工业化制备。盐酸小檗碱价廉易得，市场供应量很大，且结构与盐酸巴马汀相似，是合成盐酸巴马汀的良好原料。国内已有专利通过盐酸小檗碱合成盐酸巴马汀的专利报道，其中昆明振华制药(一种黄藤素的合成方法CN102040604A)、东北制药(黄藤素的制备方法CN102285981A)和西南交通大学(一种黄藤素的制备方法CN103408544A)的专利，方法比较相似，存在问题是都在第二步甲基化反应中使用了大量剧毒甲基化试剂硫酸二甲酯或碘甲烷或溴甲烷。金伟平(巴马汀的制备方法CN100999522B)的专利中为了脱去亚甲基使用了大量的盐酸，对设备要求较高。上海壹志医药科技(巴马汀的新制备方法CN102875545A)专利报道的方法，可行性较差，不适合放大生产。因此，盐酸巴马汀的工业化制备方法仍有待开发。本发明以盐酸小檗碱为原料开发了一种简单易行、经济适用和适合工业化的盐酸巴马汀合成方法。

发明内容：

本发明的目的是提供一种工艺路线简便、适合工业化生产的盐酸巴马汀的合成方法。

本发明以盐酸小檗碱为起始原料，有选择性地使盐酸小檗碱上的亚甲基脱除得到2,3-二羟基甲磺酸小檗碱，再以对甲苯磺酸甲酯或碳酸二甲酯为甲基化试剂与2,3-二羟基甲磺酸小檗碱上的双羟基进行甲基化反应，最终经盐酸处理得到盐酸巴马汀。其合成路线如下：

本发明的目的是这样实现的：一种盐酸巴马汀的制备方法，其特征在于：该制备方法包括如下步骤：

(1)在二甲苯或甲苯中加入盐酸小檗碱，在甲磺酸的作用下，反应温度为70-110℃时，脱去亚甲基得到中间体2,3-二羟基小檗碱甲磺酸盐；

(2)在氢氧化钠或碳酸钾或碳酸铯中，中间体2,3-二羟基小檗碱甲磺酸盐在甲基化试剂对甲苯磺酸甲酯或碳酸二甲酯的作用下进行双甲基化，得到中间体巴马汀盐；

(3)中间体巴马汀盐在水中加热溶解，加入盐酸处理得盐酸巴马汀。

步骤(1)中的盐酸小檗碱、二甲苯或甲苯、甲磺酸的重量比为1:(2～10):(0.8～3)。步骤(2)的有机溶剂选自乙腈或N,N-二甲基甲酰胺，2,3-二羟基小檗碱甲磺酸盐、对甲苯磺酸甲酯或碳酸二甲酯、氢氧化钠或碳酸铯或碳酸钾的重量比为1:(1.1～3):(0.3～1.5)。

本发明的要点在于化学合成制备方法，其原理是：以盐酸小檗碱为原料，用甲磺酸酸解开环脱去亚甲基得到2,3-二羟基小檗碱甲磺酸盐，再用甲基化试剂使2,3-二羟基小檗碱甲磺酸盐甲基化得到巴马汀盐，最后用盐酸处理得到产物。

本盐酸巴马汀的制备方法与现有技术相比，采用化学合成方法制备盐酸巴马汀，有利于自然资源和生态环境的保护。以盐酸小檗碱为原料，合成反应步骤短，操作简单，产品收率高。所选甲基化试剂低毒，便于操作和对环境友好。整条路线具有成本低廉，适合工业化生产等优点。已成功通过该技术路线制备多批次50公斤级规模的盐酸巴马汀，其物料成本是提取物市售价格的一半左右，极具规模化生产和经济适用性。

具体实施方式

以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。

实施例1

(1)称量盐酸小檗碱200g、甲苯1L和甲磺酸500g投入配有回流冷凝器、温度计和搅拌装置的3L圆底烧瓶中，保持反应液温度在90℃，搅拌大约12小时后，TLC监测原料消失，停止搅拌。加入乙醇，回流搅拌2小时。冷却至室温，静置析晶，得2,3-二羟基小檗碱甲磺酸盐151g，收率78％。

(2)取100g上述步骤得到的2,3-二羟基小檗碱甲磺酸盐投入3L圆底烧瓶中，加入对甲苯磺酸甲酯114g和碳酸钾46g，乙腈为溶剂回流5小时后，TLC监测原料消失，停止搅拌。降至室温，过滤，少量水洗涤滤饼。抽干，收集滤饼，得甲基化产物巴马汀盐。

(3)将步骤(2)中产物巴马汀盐加入到盐酸中，加热溶解，搅拌0.5小时。趁热过滤，滤液5℃冷藏，析晶。用少量水洗涤滤饼，抽干。收集滤饼，干燥，得盐酸巴马汀78.7g。(2)、(3)两步重量收率73％，HPLC测含量为99.0％。

实施例2

(1)称量盐酸小檗碱200g、甲苯1L和甲磺酸500g投入配有回流冷凝器、温度计和搅拌装置的3L圆底烧瓶中，保持反应液温度在90℃，大约12小时后，TLC监测原料消失，停止搅拌。加入乙醇，回流搅拌2小时。冷却至室温，静置析晶，得2,3-二羟基小檗碱甲磺酸盐154g，收率80％。

(2)取100g上述步骤得到的2,3-二羟基小檗碱甲磺酸盐投入3L圆底烧瓶中，加入600mlN,N-二甲基甲酰胺溶解，加入碳酸二甲酯100ml和碳酸铯109g，加毕，140℃搅拌8小时，TLC监测原料消失，停止搅拌。降至室温，除去溶剂，收集析出固体。

(3)将步骤(2)中产物加入300ml 2.0M盐酸中，加热搅拌0.5小时。趁热过滤，滤液5℃冷藏，析晶。过滤，用少量水洗涤滤饼，抽干。收集滤饼，干燥，得盐酸巴马汀79.2g。(2)、(3)两步重量收率73.5％，HPLC测含量为98.6％。

Claims (1)

1.一种盐酸巴马汀的制备方法，其特征在于：该制备方法包括如下步骤：

(1)在二甲苯或甲苯中加入盐酸小檗碱，在甲磺酸的作用下，反应温度为70-110℃时，脱去亚甲基得到中间体2,3-二羟基小檗碱甲磺酸盐；

(2)在氢氧化钠或碳酸钾或碳酸铯中，中间体2,3-二羟基小檗碱甲磺酸盐在甲基化试剂对甲苯磺酸甲酯或碳酸二甲酯作用下进行双甲基化，得到中间体巴马汀盐；

(3)中间体巴马汀盐在水中加热溶解，加入盐酸处理得到盐酸巴马汀；

所述步骤(1)中的盐酸小檗碱、二甲苯或甲苯、甲磺酸的重量比为1:(2～10):(0.8～3)；

所述步骤(2)中的2,3-二羟基小檗碱甲磺酸盐、对甲苯磺酸甲酯或碳酸二甲酯、氢氧化钠或碳酸钾或碳酸铯的重量比为1:(1.1～3):(0.3～1.5)。