CN102875545A - 巴马汀的新制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及巴马汀的一种新制备方法。

Description

巴马汀的新制备方法

技术领域

本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及巴马汀或其可药用的盐的一种新制备方法。

背景技术

目前，药用巴马汀还是沿用植物药材提取分离的老方法来制备，这已导致对自然资源的严重破坏。发明一种化学合成方法来制备巴马汀已是当务之急。中国发明专利CN100999522B中描述了一种用小檗碱来制备巴马汀的方法。

发明内容

本发明公开了一种用小檗碱(式Ⅰ)和/或小檗碱盐(式Ⅱ)来制备(式Ⅲ)化合物，再将(式Ⅲ)化合物转化为巴马汀(式Ⅳ)或其可药用的盐(式Ⅴ)的新制备方法。令人惊奇地克服了各种已有制备方法的不足，带来了优良的收率与更高的经济效益。

小檗碱(式Ⅰ)和/或小檗碱盐(式Ⅱ)的化学结构如下：

式Ⅱ中R为

Cl^-，1/2SO₄ ^-，NO₃ ^-，CHOO^-，CH₃COO^-，CH₃CH₂COO^-；优选地，R是Cl^-；

将式Ⅰ和/或Ⅱ化合物转化为式Ⅲ化合物的反应适当地是在N，N-二甲基甲酰胺，乙醚，乙腈，磷酸中进行。

在式Ⅰ和/或式Ⅱ化合物和三溴化磷共同存在下，式Ⅰ和/或Ⅱ化合物通过在升高的温度如50-90℃，优选60-85℃，最优选75-80℃的温度下在反应液中适当地反应。

待反应完全后，将反应液的温度缓缓地降至室温，静置一昼夜，将反应物以常规方法处理，即可得到式Ⅲ化合物。

在式Ⅲ化合物存在下，将适量的甲醇和甲醇钠分别加到反应容器中进行反应。反应终止后，将反应液的温度降至室温，静置一昼夜，反应产物结晶析出，过滤得到反应产物即式Ⅳ化合物(巴马汀)。

本发明还提供了一种制备巴马汀可药用的盐尤其是其盐酸盐水合物的方法，它包含如上所述的反应产物式Ⅳ化合物，然后以常规方法将所述化合物转化为巴马汀可药用的盐(式Ⅴ)。

式Ⅴ中R为盐酸，硫酸。

具体实施方式

下面给出本发明的实施例用于进一步说明和更详细地描述本发明。

实施例1

式Ⅲ化合物的制备：

将盐酸小檗碱5.2克(HPLC检测含量为98.1％)，N，N-二甲基甲酰胺60ml，三溴化磷3.5克在缓缓的搅拌中分别加到反应瓶中，升温至75℃反应2.5小时。将反应液降至室温，静置一昼夜，过滤出析出的产物晶体，经干燥，得到式Ⅲ化合物。

实施例2

盐酸巴马汀的制备：

按实施例1制备得式Ⅲ化合物后，将式Ⅲ化合物加到已加有60ml的甲醇的反应瓶中，加热溶解式Ⅲ化合物后，加入8.5克的甲醇钠，升温至反应液回流，中速搅拌，持续反应5.5小时。将反应液温度降至室温，静置一昼夜，过滤出产物的结晶(式Ⅳ化合物)，将此产物再加到已加有80％的乙醇80ml的反应瓶中，在搅拌中加热反应液，直至固体完全溶解，加盐酸调pH值为2-3，静置一昼夜，析出黄色针晶，滤出，干燥，重结晶，干燥，得盐酸巴马汀(式Ⅴ化合物)4.9克，HPLC检测含量为98.4％，收率为93.3％。

本发明可用其他的不违背本发明的精神或主要特征的具体形式来概述。因此，无论从哪一点来看，本发明的上述实施方案都只能认为是对本发明的说明而不能限制本发明。

Claims (6)

1.制备巴马汀或其可药用盐的方法，所述方法包括用小檗碱(式Ⅰ)和/或小檗碱盐(式Ⅱ)，在三溴化磷和N，N-二甲基甲酰胺的共同作用下得到(式Ⅲ)化合物，然后将(式Ⅲ)化合物转化成巴马汀(式Ⅳ)或其可药用的盐(式Ⅴ)，

式Ⅱ中R为

Cl^-，1/2SO₄ ^-，NO₃ ^-，CHOO^-，CH₃COO^-，CH₃CH₂COO^-；

式Ⅴ中R为

Cl^-，1/2SO₄ ^-，NO₃ ^-，CHOO^-，CH₃COO^-，CH₃CH₂COO^-；

其包括：

a)将式Ⅰ和/或Ⅱ化合物转化为式Ⅲ化合物；

b)将式Ⅲ化合物转化为式Ⅳ化合物。

2.根据权利要求1的方法，其中所述巴马汀可药用盐是盐酸盐水合物。

3.根据权利要求1或2的方法，其中式Ⅱ中R是Cl^-，1/2SO₄ ^-，NO₃ ^-，CHOO^-，CH₃COO^-，CH₃CH₂COO^-。

4.根据权利要求1或2的方法，其中式Ⅴ中R是盐酸，硫酸。

5.根据权利要求1或2的方法，其中式Ⅰ和/或式Ⅱ化合物转化为式Ⅲ化合物的反应是在N，N-二甲基甲酰胺，乙醚，乙腈，磷酸中进行。

6.根据权利要求1所述的式Ⅰ和/或式Ⅱ化合物转化为式Ⅲ化合物的方法，其特征在于：

小檗碱(式Ⅰ)和/或小檗碱盐(式Ⅱ)是在N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、乙腈、磷酸中与三溴化磷反应；反应终止后，静置，析出式Ⅲ化合物的结晶。