CN105452253A - 用于制备氢羟吗啡酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括使14-羟基吗啡酮和酸的水溶液氢化以形成所述氢羟吗啡酮酸加合物的溶液，其中所述氢化是在大于40℃的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中通过HPLC测定，所产生的6α-氢羟吗啡醇的水平为≤3.00面积％。

Description

用于制备氢羟吗啡酮的方法
本发明涉及用于合成氢羟吗啡酮(oxymorphone)生物碱和氢羟吗啡酮盐(例如盐酸盐)的改善的方法，该方法具有改善的杂质分布。
我们已开发出克服了现有技术方法相关缺点的改善的方法。本方法适用于大规模制造氢羟吗啡酮生物碱和氢羟吗啡酮盐。
因此，在一个方面，本发明提供用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括使14-羟基吗啡酮(14-hydroxymorphinone)和酸的水溶液氢化以形成氢羟吗啡酮酸加合物的溶液，其中该氢化是在大于40℃的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤3.00面积％的6α-氢羟吗啡醇(6α-oxymorphol)。
该方法包括使14-羟基吗啡酮和酸的水溶液氢化。起始反应混合物的pH可以是不会不利影响所产生的氢羟吗啡酮加合物溶液的杂质分布的任何合适pH。在一个实施方案中，反应混合物的pH可以在约≥1.0至约<7.0的范围内。在一些实施方案中，该pH可≥约1.5。在一些实施方案中，该pH可≥约2.0。在一些实施方案中，该pH可≤约6.5。在一些实施方案中，该pH可≤约6.0。在一个实施方案中，反应混合物的pH可以在约≥2.0至约≤约5.5的范围内。该pH在反应过程中可能增加，并且如果期望，该pH可通过添加其他酸或酸/水的溶液来视情况调节以降低pH。
该酸可选自乙酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、盐酸和氢溴酸。在一个实施方案中，该酸为乙酸。在另一个实施方案中，该酸为磷酸。在另一个实施方案中，该酸为盐酸。
所形成的氢羟吗啡酮酸加合物的溶液与反应中所用酸对应。因此，氢羟吗啡酮乙酸盐与乙酸对应，氢羟吗啡酮磷酸盐与磷酸对应，氢羟吗啡酮柠檬酸盐与柠檬酸对应，氢羟吗啡酮酒石酸盐与酒石酸对应，氢羟吗啡酮草酸盐与草酸对应，氢羟吗啡酮盐酸盐与盐酸对应，并且氢羟吗啡酮氢溴酸盐与氢溴酸对应。
可使用水:酸的任何合适wt/wt比。例如，水:酸的wt/wt比可为约10:0.01至约0.01:10，例如约3.0:1至约4.0:1，例如约3.3:1或3.4:1。
14-羟基吗啡酮:酸的wt/wt比可能在约0.01:10g/g至约10:0.1g/g的范围内，例如约1:1至约1.5:1g/g，例如1.30:1至约1.35:1g/g。14-羟基吗啡酮:水之比可能在约至约1:0.005至约1:10的范围内，例如约1:0.01至约1:3.0g/g，例如约1:2.5g/g。水和/或酸的量无特别限制，前提条件是存在足够的水和/或酸来基本上溶解14-羟基吗啡酮。当计算待使用水的总量时，可将催化剂和/或14-羟基吗啡酮(其也可被润湿使用)中存在的水的量考虑在内。
14-羟基吗啡酮基本上溶解在所述水和酸中。可通过使用例如搅拌和/或超声处理辅助促进14-羟基吗啡酮的溶解。
常规而言，14-羟基吗啡酮的氢化是在环境温度下(即，30℃或更低的温度)进行。然而，在本方法中，氢化是在大于40℃且低于反应混合物的沸点的一个或多个温度下进行。反应混合物的沸点可取决于进行氢化反应的压力而变化。在一个实施方案中，氢化可在≥约50℃至约≤约100℃范围内的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≥约55℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≥约56℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≥约57℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≥约58℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≥约59℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≥约60℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≤约95℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≤约90℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≤约85℃的一个或多个温度下进行。在一个优选的实施方案中，氢化是在≥约50℃至≤约85℃的范围内(例如≥约55℃至≤约80℃)的一个或多个温度下进行。
氢化催化剂可为非均相或均相催化剂，优选非均相催化剂。应该选择催化剂(无论非均相或均相)以使得该催化剂优先地还原C-7和C-8处的双键，而非还原C-6处的C＝O键(参见图1)。在一个实施方案中，非均相催化剂为非均相铂族金属(PGM)催化剂，例如，非均相钯或铂催化剂。在一个实施方案中，非均相催化剂为非均相钯催化剂。钯催化剂的实例包括但不限于胶体钯、钯海绵、钯板或钯线。铂催化剂的实例包括但不限于胶体铂、铂海绵、铂板或铂线。
非均相PGM金属催化剂可为在固体载体上的PGM。该载体可选自碳、氧化铝、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钡、二氧化钛、硅石、氧化锆、氧化铈和它们的组合。当该载体为氧化铝时，该氧化铝可呈α-Al2O3、β-Al2O3、γ-Al2O3、δ-Al2O3、θ-Al2O3或它们的组合的形式。当该载体为碳时，该碳可呈活性炭(例如中性、碱性或酸性活性炭)、炭黑或石墨(例如天然或人造石墨)的形式。非均相PGM催化剂的实例为碳载钯。另一种非均相PGM催化剂的实例为碳载铂。
催化剂装载量可高至约20摩尔％。在一个实施方案中，催化剂装载量可高至10摩尔％，并且在另一个实施方案中，可在约0.1-10.0摩尔％的范围内。
虽然待加入反应混合物的氢化催化剂的单次装料通常来说是足够的，但如果经确定(例如通过工艺内分析(in-processanalysis))该反应尚未完成并且起始物质有残留，则可增加第二次或进一步装料并且氢化继续。
对进行氢化的压力无特别限制。就这一点而言，氢化可便利地用至多约100psi(例如约40±5psi)范围内的初始氢压力来进行。
在大于40℃的温度下进行本发明的方法中，有可能获得杂质分布有改善的氢羟吗啡酮酸加合物。在一个实施方案中，有可能显著地降低6α-氢羟吗啡醇的水平。虽然6α-氢羟吗啡醇目前并非杂质，这在官方专著(如美国药典)中有所单独鉴定，但期望尤其在工业规模上改善产率并且减少所产生杂质的数量和量。通常，生产活动中最终制备的氢羟吗啡酮盐酸盐可能已经受若干(或实际上许多)加工处理以便将6α-氢羟吗啡醇以及其他杂质的水平降低至足以可接受的低水平。因此，所述加工处理可通常导致工厂的加工时间被延长并且产品产率损失。然而，在进行本发明的方法中，6α-氢羟吗啡醇的形成可在将其作为杂质产生的反应中得以最小化，从而减少对进一步加工的要求。
本发明提供这样的方法，其中氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约3.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约2.50面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约2.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约1.50面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约1.40面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约1.30面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约1.20面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约1.10面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约1.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约0.90面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约0.80面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约0.700面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约0.600面积％的6α-氢羟吗啡醇。用于测定6α-氢羟吗啡醇的量的合适HPLC方法为例如下文详述的HPLC方法。
已发现，为了最小化6α-氢羟吗啡醇的产生，反应混合物一般在氢化反应开始之前被加热至温度。实施例1说明，当氢化在<40℃的温度下进行时，溶液中6α-氢羟吗啡醇的量在反应完成时高达4.00面积％。相比之下，实施例2和3描述根据本发明的反应，其中6α-氢羟吗啡醇在氢化后液剂中以低很多的量产生，即，分别为0.6面积％和1.10面积％。
可在以一个或个种氮/真空循环(例如一个、两个或三个循环)吹扫反应容器之后加热该反应混合物至温度。在吹扫期间，可搅拌反应混合物以促进对溶解氧的去除。在最终吹扫循环之后，可将容器置于真空下并且搅拌(通过搅拌或摇晃)并同时加热该容器。一旦反应混合物达到所需温度，则可通过使反应混合物暴露于氢气来开始氢化反应。
氢化反应进行一段时间，直至确定该反应完成。可通过工艺中分析或通过识别出不再吸收氢气来确定反应的完成。通常，氢化在1个或2个小时内完成，并且在一些实施方案中，在30分钟内完成。然而，反应混合物可能被保持在温度和压力下至多约24小时。
当反应完成时，反应容器可被冷却并吹扫以去除过量氢气(或反之亦然)。该氢化催化剂可通过任何适当方法(例如过滤)被去除，并且滤液(含有氢羟吗啡酮酸加合物)可视需要被进一步处理。
在一个实施方案中，该方法还包括处理氢羟吗啡酮酸加合物的溶液以形成固体氢羟吗啡酮酸加合物。固体氢羟吗啡酮加合物的实例包括但不限于氢羟吗啡酮乙酸盐或氢羟吗啡酮盐酸盐。如果氢化在盐酸中进行，则可将固体氢羟吗啡酮盐酸盐从反应混合物中分离。另外设想，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液可经历盐交换以形成包含不同酸的氢羟吗啡酮酸加合物的溶液。例如，氢羟吗啡酮乙酸盐的溶液可经历盐交换以形成氢羟吗啡酮盐酸盐的溶液。
在另一个实施方案中，该方法还包括用碱处理氢羟吗啡酮酸加合物的溶液以形成氢羟吗啡酮生物碱。合适的碱的实例为氢氧化铵。通常添加足够的碱，以使得氢羟吗啡酮生物碱从溶液中沉淀。一般而言，氢羟吗啡酮生物碱沉淀在约pH7处开始变得可见，并且通常添加足够的碱以将pH提高至9以上。这确保氢羟吗啡酮生物碱呈游离碱形式，以及允许氢羟吗啡酮生物碱的最大回收。
在另一个实施方案中，该方法还包括处理固体氢羟吗啡酮酸加合物以形成氢羟吗啡酮生物碱。此举可通过再溶解所述固体氢羟吗啡酮酸加合物以形成氢羟吗啡酮酸加合物的溶液并且如上所述处理用碱该溶液来进行。氢羟吗啡酮生物碱可被收集(例如通过过滤)，任选地洗涤一次或多次并且干燥。
在一些实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约1.30面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约1.20面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约1.10面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约1.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约0.90面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约0.80面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约0.70面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约0.60面积％的6α-氢羟吗啡醇。用于测定6α-氢羟吗啡醇的量的合适HPLC方法在下文提供。
在另一个实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱可用液体醇制浆，并且在搅拌下加热。在进一步搅拌下冷却时，氢羟吗啡酮生物碱可被收集(例如通过过滤)，任选地用醇洗涤一次或多次，并且干燥。该醇可为直链、支链或环状C1-10-烷醇，并且可选自甲醇、乙醇、丙醇(正或异)、丁醇(正、异或叔)、戊醇、己醇和庚醇。在一个实施方案中，该醇可为正丙醇。发明人已发现以此方式对氢羟吗啡酮生物碱的处理进一步降低了6α-氢羟吗啡醇的水平。因此，在一些实施方案中，分离的氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约0.20面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，分离的氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约0.15面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，分离的氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约0.10面积％的6α-氢羟吗啡醇。
用液体醇对氢羟吗啡酮生物碱的处理也降低了6β-氢羟吗啡醇的水平。在一些实施方案中，分离的氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约0.200面积％的6β-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约0.175面积％的6β-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约0.150面积％的6β-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约0.100面积％的6β-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC不可检测量的6β-氢羟吗啡醇。
可能存在于氢羟吗啡酮生物碱和其酸加合物中的其它杂质包括α,β-不饱和酮(ABUKs)，例如14-羟基吗啡酮或吗啡酮。ABUKs最近因其被提出作为遗传毒物(genotoxins)的生物活性而得到许多关注。因此，一直需要开发这样的方法，所述方法产生低ABUK氢羟吗啡酮生物碱和低ABUK氢羟吗啡酮盐，例如低ABUK氢羟吗啡酮盐酸盐。不受理论的束缚，看起来可作为杂质存在于氢羟吗啡酮生物碱或其酸加合物中的14-羟基吗啡酮来自两个来源，首先是残余的未反应14-羟基吗啡酮起始物质，及其次是间接来自8,14-二羟基-7,8-二氢吗啡酮，其(有所争论)在酸性条件下转化成14-羟基吗啡酮(参见图1)。因此，即使反应条件能够驱动反应而形成具有<10ppm的14-羟基吗啡酮的氢羟吗啡酮，但ABUK(14-羟基吗啡酮)可在盐形成期间经由8,14-二羟基-7,8-二氢吗啡酮的脱水生成。就这一点而言，8,14-二羟基-7,8-二氢吗啡酮可能存在于14-羟基吗啡酮向氢羟吗啡酮的氢化中，因为8,14-二羟基-7,8-二氢吗啡酮可能作为杂质存在于14-羟基吗啡酮起始物质中。因此，8,14-二羟基-7,8-二氢吗啡酮可能被在14-羟基吗啡酮向氢羟吗啡酮的变换，以及用于形成氢羟吗啡酮盐的后续的盐形成中被向前携带。同样，ABUK吗啡酮可能在盐形成期间经由前体8-羟基-7,8-二氢吗啡酮的脱水(图1中未示出)而生成。
因此，在一个实施方案中，根据本发明制备的氢羟吗啡酮酸加合物或氢羟吗啡酮生物碱包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮，例如≤约25ppm的α,β-不饱和酮，例如≤约15ppm的α,β-不饱和酮。在一个优选的实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物或生物碱包含≤约10ppm的α,β-不饱和酮。在另一个实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物或生物碱基本上不含α,β-不饱和酮。α,β-不饱和酮可选自14-羟基吗啡酮、吗啡酮和它们的混合物。不受理论的束缚，据信，进行本发明的温度(即大于40℃)能够同时使8,14-二羟基-7,8-二氢吗啡酮脱水(以产生14-羟基吗啡酮)，使14-羟基吗啡酮氢化(以形成氢羟吗啡酮)，使8-羟基-7,8-二氢吗啡酮(如果存在)脱水(以形成吗啡酮)以及使吗啡酮(如果存在)氢化(以形成氢吗啡酮)。
在另一个方面，本发明提供用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括使14-羟基吗啡酮和酸的水溶液氢化以形成所述氢羟吗啡酮酸加合物的溶液，其中所述氢化在大于环境温度的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中与在40℃或更小温度下进行氢化所产生的相比，所述氢羟吗啡酮酸加合物的所述溶液包含更少的6α-氢羟吗啡醇。
所有上述实施方案(例如氢化条件、氢化催化剂以及所产生6α-氢羟吗啡醇的水平最小化)一般同样适用于本发明的此方面。
在另一个方面，本发明提供用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括在包含醇类和任选的水的溶剂中使14-羟基吗啡酮和酸氢化以形成所述氢羟吗啡酮酸加合物，其中所述氢化是在大于环境温度的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中与在40℃或更小温度下进行氢化所产生的相比，所述氢羟吗啡酮酸加合物包含更少的6α-氢羟吗啡醇。
所有上述实施方案(例如氢化条件、氢化催化剂以及所产生6α-氢羟吗啡醇的水平最小化)一般同样适用于本发明的此方面。
该溶剂包含醇和任选的水。该醇可为直链、支链或环状C1-10-烷醇，并且可选自甲醇、乙醇、丙醇(正或异)、丁醇(正、异或叔)、戊醇、己醇和庚醇。在一个实施方案中，该醇可为乙醇。
如上所述，氢化在大于40℃且低于反应混合物的沸点的一个或多个温度下进行。技术人员将理解并且考虑反应的压力以及该压力对反应混合物的沸点的影响。
在又一方面，本发明提供氢羟吗啡酮酸加合物的水溶液，其包含通过HPLC测定的量≤约3.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一个实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物为氢羟吗啡酮乙酸盐或氢羟吗啡酮盐酸盐。在另一个实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的水溶液还包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮，优选≤约25ppm。
在另一个方面，本发明提供固体氢羟吗啡酮酸加合物，其包含通过HPLC测定的量≤约3.00面积％的6α-吗啡醇，优选≤约1.10面积％。在一个实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物为氢羟吗啡酮乙酸盐或氢羟吗啡酮盐酸盐。在另一个实施方案中，固体氢羟吗啡酮酸加合物还包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮，优选≤约25ppm。
在又一方面，本发明提供固体氢羟吗啡酮生物碱，其包含通过HPLC测定的量≤约1.30面积％的6α-氢羟吗啡醇，优选≤约0.60面积％。在一个实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱还包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮，优选≤约25ppm。
上文已描述了本发明的实施方案和/或任选特征。本发明的任何方面可与本发明的任何其它方面组合，除非上下文有另外要求。任何方面的任何实施方案或任选特征可以单个地或以组合方式与本发明的任何方面组合，除非上下文有另外要求。
现将借助于以下非限制性实施例来描述本发明。
实施例
概述
HPLC方法
1.1试剂/材料/仪器:
仪器 说明
检测器 Waters，2487UV/VIS检测器
色谱图 Waters，2690分离模块
数据系统 色谱数据系统，现有JM版
天平 Mettler-Toledo,AT261型或PG503-S型,Delta Range
1.2操作条件:
1.3已知分析物的近似保留时间：
分析物 近似RT(min) RRT
氢羟吗啡酮-N-氧化物 4.5 0.45
6α-氢羟吗啡醇 9.0 0.90
氢羟吗啡酮 10.0 1.00
14-羟基吗啡酮 11.0 1.10
伪氢羟吗啡酮 15.0 1.50
1.4移动相制备:
移动相A:
·向合适容器中，转移1.4g(NH4)2HPO4。
·转移900-mLH2O到容器中，并且充分混合以溶解盐。
·转移70-mLMeOH和30-mLACN到容器，并且充分混合溶液。
·过滤和脱气该溶液。
移动相B:
·向合适容器中，转移1.2g(NH4)2HPO4。
·转移400-mLH2O到容器中，并且充分混合以溶解盐。
·转移450-mLMeOH和150-mLACN到容器，并且充分混合溶液。
·过滤和脱气该溶液。
注意：这将产生约1L的各移动相。如果需要更多/更少量，相应地调整各组分的体积。
1.5稀释剂制备:
·转移900-mLH2O到合适容器中。
·转移30-mLACN和70-mLMeOH到容器中。
·转移0.5-mLH3PO4到容器并且充分混合溶液。
注意：这将产生约1L稀释剂。如果期望更多/更少量，相应地调整各组分的体积。
1.6参考标准物制备:
杂质标准物溶液：
·精确称量约25-mg6α-氢羟吗啡醇，伪氢羟吗啡酮和氢羟吗啡酮-N-氧化物各5-mg，并且转移到100-mL容量瓶中。
·转移约50-mL稀释剂到烧瓶中，并且用混合和超声处理进行溶解。
·用稀释剂将该溶液稀释至体积，并且充分混合溶液。(储备溶液A)。
·转移1.0-mL储备溶液“A”到50-mL容量瓶中，添加约25-mL稀释剂并且用混合和超声处理进行溶解。
·用稀释剂稀释至体积并且充分混合该溶液。(杂质标准物溶液)。
·浓度为：6α-氢羟吗啡醇约0.005mg/mL，氢羟吗啡酮-N-氧化物和伪-氢羟吗啡酮各0.001mg/mL(6α-氢羟吗啡醇～0.5％w/w，并且氢羟吗啡酮-N-氧化物和伪氢羟吗啡酮各～0.10面积％)。
保留时间标记物溶液：
·转移1.0-mL储备溶液“A”到含有50mg氢羟吗啡酮HCl的50-mL容量瓶中，添加约25-mL稀释剂并且用混合和超声处理进行溶解。
·用稀释剂稀释至体积并且充分混合该溶液。(分辨率溶液)。
·浓度为：6α-氢羟吗啡醇约0.005mg/mL，氢羟吗啡酮-N-氧化物和伪氢羟吗啡酮各自0.001mg/mL和1.0mg/mL氢羟吗啡酮HCl(6α-氢羟吗啡醇～0.5％w/w，并且氢羟吗啡酮-N-氧化物和伪氢羟吗啡酮各自～0.10面积％)。该溶液可预装于小瓶并且储存在冷冻器中以便将来使用。
1.7样品溶液制备:
·一式两份，精确称重约50-mg氢羟吗啡酮样品，并且转移到50-mL容量瓶。
·转移约40-mL稀释剂到烧瓶中，并且溶解样品(混合和超声处理)。
·用稀释剂稀释溶液至体积并且充分混合。
·浓度为：氢羟吗啡酮约1.0mg/mL。
1.8系统平衡:
·在方法条件下泵送移动相B达15分钟，并且直至获得稳定基线。
·初始方法条件泵送，直至获得稳定基线。
·注入50-μL稀释剂，并且通过该系统运行梯度曲线。
1.9程序：
·注入稀释剂。
·注入保留时间标记物溶液一次。
·注入杂质标准物溶液6次。
·确保满足所有系统适宜性要求。
·重复地注入各样品溶液。
·注入杂质标准物溶液2次作为标准物检查。
注意：为维持所述柱，移动相线必须用80:20水:甲醇洗涤，并且在运行结束时柱温降低至周围温度。
1.10系统适宜性:
注意：进行必要(一种或多种)色谱调整以实现(一种或多种)系统适宜性要求。
USP拖尾：保留时间标记注入时的氢羟吗啡酮峰的拖尾因子必须不大于1.5。参考目前的USP计算。
精确性：对6α-氢羟吗啡醇，来自杂质标准物溶液六次注入的平均峰面积响应的％RSD必须不大于10.0。
USP分辨率：保留时间标记物溶液中在6α-氢羟吗啡醇、伪氢羟吗啡酮、氢羟吗啡酮-N-氧化物和氢羟吗啡酮峰之间的分辨率必须不低于1.2。参考目前的USP计算。
标准物检查：对6α-氢羟吗啡醇，用于精确性的六次杂质标准物溶液注入的平均峰面积与两次标准物检查注入的平均峰面积之间的A％差值必须不大于25.0。
1.11计算：
总杂质＝Σ明确杂质％+Σ未明确杂质％
其中:PA＝峰面积Std＝标准物Smp＝样品
Imp＝杂质Conc＝浓度,mg/mL
色谱法数据系统计算：
Std＝Std(mg/mL)×纯度(小数)×100
样品＝Smp(mg/mL)
1.12典型色谱图
图2示出作为空白对照的稀释剂的典型色谱图。
图3示出保留时间标记物溶液(扩大基线)的典型色谱图。
图4示出杂质标准物(扩大基线)的典型色谱图。
图5示出样品的典型色谱图。
实施例1(比较)
向不锈钢压力容器装入水(150g)、乙酸(44g)和14-羟基吗啡酮(60g，干燥)。该混合物在N2下搅拌，直至所有固体溶解。向该溶液装入5％Pd/C(57.8％润湿，2.4g干重)。该容器密封并且抽空，并用N2吹扫三次。在轻微真空下，将容器加热至30±5℃，并且将H2装入至35–40psi。随着温度增加至39℃，观察到历时20分钟的轻微温度放热。在20分钟之后，H2吸收停止，反应保持在35–40psi和30±5℃下另外2小时。
将样品从反应中取出，并且HPLC分析表明无可检测的14-羟基吗啡酮残留。6α-氢羟吗啡醇经测定为4.0面积％。将批料升温至45±5℃，并且通过20g硅藻土过滤。滤液随后通过0.45μ膜滤器。
滤液冷却到<16℃，并且调整至pH9.35，保持温度为9–16℃，并且添加NH4OH/水的1:1wt/wt混合物(总计使用～104g)。浆液在室温下搅拌1小时，并且过滤pH9.15浆液以收集固体。滤饼用水(2×120g)洗涤，并且在过滤器上干燥10分钟以提供作为褐色固体的64.2g湿产物(LOD分析为17.8％)。
湿固体转移至反应容器并且悬浮在1-丙醇(144.6g)中，并且经1小时加热至92±2℃。该溶液随后缓慢冷却到室温并且搅拌3小时。在室温下过滤提供作为灰白色固体的氢羟吗啡酮基料(40.4g,66.9％收率)。
HPLC分析
在1-丙醇浆液纯化之前和之后，粗制氢羟吗啡酮基料的HPLC数据。
实施例2(根据本发明)
向不锈钢压力容器装入水(75g)、乙酸(22g)和14-羟基吗啡酮(30g，干燥)。该混合物在N2下搅拌，直至所有固体溶解。向该溶液装入5％Pd/C(57.8％润湿，1.2g干重)。该容器密封并且抽空，并用N2吹扫三次。在轻微真空下，将容器加热至60±5℃，并且将H2装入至35–40psi。随着温度增加至69℃，观察到历时20分钟的轻微温度放热。在1小时之后，H2吸收停止，反应保持在35–40psi和70±10℃下另外20小时。
将样品从反应中取出，并且HPLC分析表明14-羟基吗啡酮<0.2面积％。6α-氢羟吗啡醇经测定为0.6面积％。将批料冷却到45±5℃并且通过7g硅藻土过滤，用水(2×30g)洗涤。滤液随后通过0.45μ膜滤器。
滤液冷却到10℃，并且调整至pH9.35，保持温度为9–16℃，并且添加NH4OH/水的1:1wt/wt混合物。浆液在室温下搅拌1.5小时，并且过滤pH9.15浆液以收集固体。滤饼用水(2×60g)洗涤，并且在过滤器上干燥10分钟以提供36.0g湿固体(LOD分析为18.6％)。
湿固体转移至反应容器并且悬浮在1-丙醇(36.0g)中，并且经1.25小时加热至92±2℃。该溶液随后缓慢冷却到室温并且搅拌2小时。在室温下过滤提供作为灰白色固体的氢羟吗啡酮基料(22.5g,74.5％收率)。
HPLC分析
在1-丙醇浆液纯化之前和之后，粗制氢羟吗啡酮基料的HPLC数据。
实施例3(根据本发明)
向不锈钢压力容器装入水(500g)、乙酸(150g)和14-羟基吗啡酮(200g，干基)。混合物在N2下搅拌，直至所有固体溶解。向该溶液装入5％Pd/C(4.4％润湿，8.0g干重)。容器密封并且抽空并用N2吹扫三次。在轻微真空下，将容器加热至60.0℃并且装入氢至39psi。随着温度增加至62℃，观察到历时10分钟的轻微温度放热。20分钟之后，温度调整至70℃。装入H2一小时之后，增加搅拌，并且H2吸收增加10分钟，并随后停止吸收。在此期间，反应放热将温度增加至76℃。压力和温度维持在40psi和73–76℃下18.5小时。
反应混合物冷却到45±5℃，抽空并且用N2吹扫三次。混合物经HPLC分析并发现已完成(残留<0.1％14-羟基吗啡酮)。6α-氢羟吗啡醇经测定为1.1面积％。在0.45μ膜滤器之上制备硅藻土(10.0g)的滤床。用水预洗涤并填充该床。45±5℃反应混合物通过硅藻土和膜滤器过滤，并且滤液转移至3000mL反应容器。压力容器用水(2×200g)冲洗，并且冲洗物转移至过滤器以洗涤该硅藻土床。洗涤滤液转移至含有批料滤液的容器，并且内部温度调整至12.0℃。
将NH4OH和水(1:1wt/wt,308.2g)的溶液缓慢添加至滤液，调整至pH9.25，同时保持温度<20℃。浆液混合物在20℃下搅拌1.5小时，并发现pH为9.07。产物通过过滤收集，用水(2×400mL)洗涤。固体在过滤器上干燥0.5小时。LOD分析(32.7％)表明粗制氢羟吗啡酮基料收率为90.2％(181.5g干基，99.0面积％，6α-氢羟吗啡醇0.52面积％，6β-氢羟吗啡醇0.20面积％)。
粗制氢羟吗啡酮基料(267.7g润湿，180.1g干基准)转移回到干净的3000mL反应容器，并且装入1-丙醇(321.6g)。浆液加热至90±3℃并且搅拌1.5小时。温度降低至25±5℃并且搅拌1小时。批料进一步冷却到10±5℃并且搅拌1小时。产物通过过滤收集，用1-丙醇(10±5℃,2×48.2g)洗涤滤饼，然后在真空下55±5℃下干燥以提供氢羟吗啡酮基料(167.8g,83.3％收率，99.9面积％，6α-氢羟吗啡醇0.11面积％，未检出6β-氢羟吗啡醇)。

Claims (22)

1.用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括使14-羟基吗啡酮和酸的水溶液氢化以形成氢羟吗啡酮酸加合物的溶液，其中所述氢化是在大于40℃的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤3.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸选自乙酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、盐酸、氢溴酸和它们的混合物。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述氢化是在≥约50℃至约≤100℃范围内的一个或多个温度下进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述氢化是在≥约50℃至约≤85℃范围内的一个或多个温度下进行。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述氢化催化剂为非均相或均相催化剂，优选非均相催化剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述非均相催化剂为非均相铂族金属(PGM)催化剂，优选非均相钯催化剂。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约1.10面积％的6α-氢羟吗啡醇。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括处理氢羟吗啡酮酸加合物的溶液以形成固体氢羟吗啡酮酸加合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述方法还包括处理所述固体氢羟吗啡酮酸加合物以形成氢羟吗啡酮生物碱。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述方法还包括用碱处理氢羟吗啡酮酸加合物的溶液以形成氢羟吗啡酮生物碱。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约1.10面积％的6α-氢羟吗啡醇。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮生物碱包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮酸加合物包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的方法，其中所述α,β-不饱和酮选自14-羟基吗啡酮、吗啡酮和它们的混合物。
15.用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括使14-羟基吗啡酮和酸的水溶液氢化以形成氢羟吗啡酮酸加合物的溶液，其中氢化在大于40℃的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中与在40℃或更小温度下进行氢化所产生的相比，所述氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含更少的6α-氢羟吗啡醇。
16.用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括在包含醇和任选的水的溶剂中使14-羟基吗啡酮和酸氢化以形成所述氢羟吗啡酮酸加合物，其中所述氢化是在大于环境温度的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中与在环境温度下进行氢化所产生的相比，所述氢羟吗啡酮酸加合物包含更少的6α-氢羟吗啡醇。
17.氢羟吗啡酮酸加合物的水溶液，其包含通过HPLC测定的量≤约3.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。
18.根据权利要求17所述的水溶液，其还包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮，优选≤约25ppm。
19.固体氢羟吗啡酮酸加合物，其包含通过HPLC测定的量≤约3.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。
20.根据权利要求19所述的固体氢羟吗啡酮酸加合物，其还包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮，优选≤约25ppm。
21.固体氢羟吗啡酮生物碱，其包含通过HPLC测定的量≤约0.60面积％的6α-氢羟吗啡醇。
22.根据权利要求21所述的固体氢羟吗啡酮生物碱，其还包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮，优选≤约25ppm。
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