CN110172063A - 用于制备氢羟吗啡酮的方法 - Google Patents

用于制备氢羟吗啡酮的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110172063A
CN110172063A CN201910422187.7A CN201910422187A CN110172063A CN 110172063 A CN110172063 A CN 110172063A CN 201910422187 A CN201910422187 A CN 201910422187A CN 110172063 A CN110172063 A CN 110172063A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogen
oxymorphone
acid
solution
acid adduct
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910422187.7A
Other languages
English (en)
Inventor
N·阿彻
E·格兰特
B·海因里希
S·马思鲁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Johnson Matthey PLC
Original Assignee
Johnson Matthey PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Johnson Matthey PLC filed Critical Johnson Matthey PLC
Publication of CN110172063A publication Critical patent/CN110172063A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括使14‑羟基吗啡酮和酸的水溶液氢化以形成所述氢羟吗啡酮酸加合物的溶液，其中所述氢化是在大于40℃的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中通过HPLC测定，所产生的6α‑氢羟吗啡醇的水平为≤3.00面积％。

Description

用于制备氢羟吗啡酮的方法
本申请是基于申请日为2014年2月5日、申请号为 201480043662.5、发明名称为“用于制备氢羟吗啡酮的方法”的中国 专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于合成氢羟吗啡酮(oxymorphone)生物碱和氢羟吗 啡酮盐(例如盐酸盐)的改善的方法，该方法具有改善的杂质分布。
发明内容
我们已开发出克服了现有技术方法相关缺点的改善的方法。本方 法适用于大规模制造氢羟吗啡酮生物碱和氢羟吗啡酮盐。
因此，在一个方面，本发明提供用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的 方法，所述方法包括使14-羟基吗啡酮(14-hydroxymorphinone)和酸的 水溶液氢化以形成氢羟吗啡酮酸加合物的溶液，其中该氢化是在大于 40℃的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中氢羟 吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤3.00面积％的6α- 氢羟吗啡醇(6α-oxymorphol)。
该方法包括使14-羟基吗啡酮和酸的水溶液氢化。起始反应混合物 的pH可以是不会不利影响所产生的氢羟吗啡酮加合物溶液的杂质分 布的任何合适pH。在一个实施方案中，反应混合物的pH可以在约≥1.0 至约<7.0的范围内。在一些实施方案中，该pH可≥约1.5。在一些实 施方案中，该pH可≥约2.0。在一些实施方案中，该pH可≤约6.5。 在一些实施方案中，该pH可≤约6.0。在一个实施方案中，反应混合 物的pH可以在约≥2.0至约≤约5.5的范围内。该pH在反应过程中可 能增加，并且如果期望，该pH可通过添加其他酸或酸/水的溶液来视 情况调节以降低pH。
该酸可选自乙酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、盐酸和氢溴酸。 在一个实施方案中，该酸为乙酸。在另一个实施方案中，该酸为磷酸。 在另一个实施方案中，该酸为盐酸。
所形成的氢羟吗啡酮酸加合物的溶液与反应中所用酸对应。因此， 氢羟吗啡酮乙酸盐与乙酸对应，氢羟吗啡酮磷酸盐与磷酸对应，氢羟 吗啡酮柠檬酸盐与柠檬酸对应，氢羟吗啡酮酒石酸盐与酒石酸对应， 氢羟吗啡酮草酸盐与草酸对应，氢羟吗啡酮盐酸盐与盐酸对应，并且 氢羟吗啡酮氢溴酸盐与氢溴酸对应。
可使用水:酸的任何合适wt/wt比。例如，水:酸的wt/wt比可为约 10:0.01至约0.01:10，例如约3.0:1至约4.0:1，例如约3.3:1或3.4:1。
14-羟基吗啡酮:酸的wt/wt比可能在约0.01:10g/g至约10:0.1g/g 的范围内，例如约1:1至约1.5:1g/g，例如1.30:1至约1.35:1g/g。14- 羟基吗啡酮:水之比可能在约至约1:0.005至约1:10的范围内，例如约 1:0.01至约1:3.0g/g，例如约1:2.5g/g。水和/或酸的量无特别限制， 前提条件是存在足够的水和/或酸来基本上溶解14-羟基吗啡酮。当计 算待使用水的总量时，可将催化剂和/或14-羟基吗啡酮(其也可被润湿 使用)中存在的水的量考虑在内。
14-羟基吗啡酮基本上溶解在所述水和酸中。可通过使用例如搅拌 和/或超声处理辅助促进14-羟基吗啡酮的溶解。
常规而言，14-羟基吗啡酮的氢化是在环境温度下(即，30℃或更 低的温度)进行。然而，在本方法中，氢化是在大于40℃且低于反应 混合物的沸点的一个或多个温度下进行。反应混合物的沸点可取决于 进行氢化反应的压力而变化。在一个实施方案中，氢化可在≥约50℃ 至约≤约100℃范围内的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中， 氢化是在≥约55℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢 化是在≥约56℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化 是在≥约57℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是 在≥约58℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≥ 约59℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≥约 60℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≤约95℃ 的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≤约90℃的 一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≤约85℃的一 个或多个温度下进行。在一个优选的实施方案中，氢化是在≥约50℃ 至≤约85℃的范围内(例如≥约55℃至≤约80℃)的一个或多个温度下 进行。
氢化催化剂可为非均相或均相催化剂，优选非均相催化剂。应该 选择催化剂(无论非均相或均相)以使得该催化剂优先地还原C-7和 C-8处的双键，而非还原C-6处的C＝O键(参见图1)。在一个实施方 案中，非均相催化剂为非均相铂族金属(PGM)催化剂，例如，非均相 钯或铂催化剂。在一个实施方案中，非均相催化剂为非均相钯催化剂。 钯催化剂的实例包括但不限于胶体钯、钯海绵、钯板或钯线。铂催化 剂的实例包括但不限于胶体铂、铂海绵、铂板或铂线。
非均相PGM金属催化剂可为在固体载体上的PGM。该载体可选 自碳、氧化铝、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钡、二氧化钛、硅石、氧化锆、 氧化铈和它们的组合。当该载体为氧化铝时，该氧化铝可呈α-Al2O3、 β-Al2O3、γ-Al2O3、δ-Al2O3、θ-Al2O3或它们的组合的形式。当该载体为碳时，该碳可呈活性炭(例如中性、碱性或酸性活性炭)、炭黑或石 墨(例如天然或人造石墨)的形式。非均相PGM催化剂的实例为碳载 钯。另一种非均相PGM催化剂的实例为碳载铂。
催化剂装载量可高至约20摩尔％。在一个实施方案中，催化剂装 载量可高至10摩尔％，并且在另一个实施方案中，可在约0.1-10.0摩 尔％的范围内。
虽然待加入反应混合物的氢化催化剂的单次装料通常来说是足够 的，但如果经确定(例如通过工艺内分析(in-process analysis))该反应尚 未完成并且起始物质有残留，则可增加第二次或进一步装料并且氢化 继续。
对进行氢化的压力无特别限制。就这一点而言，氢化可便利地用 至多约100psi(例如约40±5psi)范围内的初始氢压力来进行。
在大于40℃的温度下进行本发明的方法中，有可能获得杂质分布 有改善的氢羟吗啡酮酸加合物。在一个实施方案中，有可能显著地降 低6α-氢羟吗啡醇的水平。虽然6α-氢羟吗啡醇目前并非杂质，这在官 方专著(如美国药典)中有所单独鉴定，但期望尤其在工业规模上改 善产率并且减少所产生杂质的数量和量。通常，生产活动中最终制备 的氢羟吗啡酮盐酸盐可能已经受若干(或实际上许多)加工处理以便将 6α-氢羟吗啡醇以及其他杂质的水平降低至足以可接受的低水平。因 此，所述加工处理可通常导致工厂的加工时间被延长并且产品产率损 失。然而，在进行本发明的方法中，6α-氢羟吗啡醇的形成可在将其作 为杂质产生的反应中得以最小化，从而减少对进一步加工的要求。
本发明提供这样的方法，其中氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通 过HPLC测定的量≤约3.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方 案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约2.50 面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物 的溶液包含通过HPLC测定的量≤约2.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。 在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定 的量≤约1.50面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡 酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约1.40面积％的6α-氢 羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过 HPLC测定的量≤约1.30面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中， 氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约1.20面积％ 的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液 包含通过HPLC测定的量≤约1.10面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤ 约1.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸 加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约0.90面积％的6α-氢羟吗 啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC 测定的量≤约0.80面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟 吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约0.700面积％的 6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含 通过HPLC测定的量≤约0.600面积％的6α-氢羟吗啡醇。用于测定6α- 氢羟吗啡醇的量的合适HPLC方法为例如下文详述的HPLC方法。
已发现，为了最小化6α-氢羟吗啡醇的产生，反应混合物一般在氢 化反应开始之前被加热至温度。实施例1说明，当氢化在<40℃的温 度下进行时，溶液中6α-氢羟吗啡醇的量在反应完成时高达4.00面 积％。相比之下，实施例2和3描述根据本发明的反应，其中6α-氢 羟吗啡醇在氢化后液剂中以低很多的量产生，即，分别为0.6面积％ 和1.10面积％。
可在以一个或个种氮/真空循环(例如一个、两个或三个循环)吹扫 反应容器之后加热该反应混合物至温度。在吹扫期间，可搅拌反应混 合物以促进对溶解氧的去除。在最终吹扫循环之后，可将容器置于真 空下并且搅拌(通过搅拌或摇晃)并同时加热该容器。一旦反应混合物 达到所需温度，则可通过使反应混合物暴露于氢气来开始氢化反应。
氢化反应进行一段时间，直至确定该反应完成。可通过工艺中分 析或通过识别出不再吸收氢气来确定反应的完成。通常，氢化在1个 或2个小时内完成，并且在一些实施方案中，在30分钟内完成。然而， 反应混合物可能被保持在温度和压力下至多约24小时。
当反应完成时，反应容器可被冷却并吹扫以去除过量氢气(或反之 亦然)。该氢化催化剂可通过任何适当方法(例如过滤)被去除，并且 滤液(含有氢羟吗啡酮酸加合物)可视需要被进一步处理。
在一个实施方案中，该方法还包括处理氢羟吗啡酮酸加合物的溶 液以形成固体氢羟吗啡酮酸加合物。固体氢羟吗啡酮加合物的实例包 括但不限于氢羟吗啡酮乙酸盐或氢羟吗啡酮盐酸盐。如果氢化在盐酸 中进行，则可将固体氢羟吗啡酮盐酸盐从反应混合物中分离。另外设 想，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液可经历盐交换以形成包含不同酸的氢 羟吗啡酮酸加合物的溶液。例如，氢羟吗啡酮乙酸盐的溶液可经历盐 交换以形成氢羟吗啡酮盐酸盐的溶液。
在另一个实施方案中，该方法还包括用碱处理氢羟吗啡酮酸加合 物的溶液以形成氢羟吗啡酮生物碱。合适的碱的实例为氢氧化铵。通 常添加足够的碱，以使得氢羟吗啡酮生物碱从溶液中沉淀。一般而言， 氢羟吗啡酮生物碱沉淀在约pH 7处开始变得可见，并且通常添加足 够的碱以将pH提高至9以上。这确保氢羟吗啡酮生物碱呈游离碱形 式，以及允许氢羟吗啡酮生物碱的最大回收。
在另一个实施方案中，该方法还包括处理固体氢羟吗啡酮酸加合 物以形成氢羟吗啡酮生物碱。此举可通过再溶解所述固体氢羟吗啡酮 酸加合物以形成氢羟吗啡酮酸加合物的溶液并且如上所述处理用碱该 溶液来进行。氢羟吗啡酮生物碱可被收集(例如通过过滤)，任选地洗 涤一次或多次并且干燥。
在一些实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤ 约1.30面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮生 物碱包含通过HPLC测定的量≤约1.20面积％的6α-氢羟吗啡醇。在 一些实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约1.10 面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包 含通过HPLC测定的量≤约1.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实 施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约0.90面积％ 的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包含通过 HPLC测定的量≤约0.80面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约0.70面积％的6α-氢 羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测 定的量≤约0.60面积％的6α-氢羟吗啡醇。用于测定6α-氢羟吗啡醇的 量的合适HPLC方法在下文提供。
在另一个实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱可用液体醇制浆，并且 在搅拌下加热。在进一步搅拌下冷却时，氢羟吗啡酮生物碱可被收集 (例如通过过滤)，任选地用醇洗涤一次或多次，并且干燥。该醇可为 直链、支链或环状C1-10-烷醇，并且可选自甲醇、乙醇、丙醇(正或异)、 丁醇(正、异或叔)、戊醇、己醇和庚醇。在一个实施方案中，该醇可 为正丙醇。发明人已发现以此方式对氢羟吗啡酮生物碱的处理进一步 降低了6α-氢羟吗啡醇的水平。因此，在一些实施方案中，分离的氢 羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约0.20面积％的6α-氢羟 吗啡醇。在一些实施方案中，分离的氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC 测定的量≤约0.15面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，分离 的氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约0.10面积％的6α- 氢羟吗啡醇。
用液体醇对氢羟吗啡酮生物碱的处理也降低了6β-氢羟吗啡醇的 水平。在一些实施方案中，分离的氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC 测定的量≤约0.200面积％的6β-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢 羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约0.175面积％的6β-氢羟 吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定 的量≤约0.150面积％的6β-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗 啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约0.100面积％的6β-氢羟吗啡 醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC不可检测 量的6β-氢羟吗啡醇。
可能存在于氢羟吗啡酮生物碱和其酸加合物中的其它杂质包括 α,β-不饱和酮(ABUKs)，例如14-羟基吗啡酮或吗啡酮。ABUKs最近 因其被提出作为遗传毒物(genotoxins)的生物活性而得到许多关注。因 此，一直需要开发这样的方法，所述方法产生低ABUK氢羟吗啡酮生 物碱和低ABUK氢羟吗啡酮盐，例如低ABUK氢羟吗啡酮盐酸盐。 不受理论的束缚，看起来可作为杂质存在于氢羟吗啡酮生物碱或其酸 加合物中的14-羟基吗啡酮来自两个来源，首先是残余的未反应14-羟 基吗啡酮起始物质，及其次是间接来自8,14-二羟基-7,8-二氢吗啡酮， 其(有所争论)在酸性条件下转化成14-羟基吗啡酮(参见图1)。因此， 即使反应条件能够驱动反应而形成具有<10ppm的14-羟基吗啡酮的 氢羟吗啡酮，但ABUK(14-羟基吗啡酮)可在盐形成期间经由8,14- 二羟基-7,8-二氢吗啡酮的脱水生成。就这一点而言，8,14-二羟基-7,8- 二氢吗啡酮可能存在于14-羟基吗啡酮向氢羟吗啡酮的氢化中，因为8,14-二羟基-7,8-二氢吗啡酮可能作为杂质存在于14-羟基吗啡酮起始物质中。因此，8,14-二羟基-7,8-二氢吗啡酮可能被在14-羟基吗啡酮 向氢羟吗啡酮的变换，以及用于形成氢羟吗啡酮盐的后续的盐形成中 被向前携带。同样，ABUK吗啡酮可能在盐形成期间经由前体8-羟基 -7,8-二氢吗啡酮的脱水(图1中未示出)而生成。
因此，在一个实施方案中，根据本发明制备的氢羟吗啡酮酸加合 物或氢羟吗啡酮生物碱包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮，例如≤约 25ppm的α,β-不饱和酮，例如≤约15ppm的α,β-不饱和酮。在一个优 选的实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物或生物碱包含≤约10ppm的 α,β-不饱和酮。在另一个实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物或生物碱 基本上不含α,β-不饱和酮。α,β-不饱和酮可选自14-羟基吗啡酮、吗啡 酮和它们的混合物。不受理论的束缚，据信，进行本发明的温度(即大 于40℃)能够同时使8,14-二羟基-7,8-二氢吗啡酮脱水(以产生14-羟基 吗啡酮)，使14-羟基吗啡酮氢化(以形成氢羟吗啡酮)，使8-羟基-7,8-二氢吗啡酮(如果存在)脱水(以形成吗啡酮)以及使吗啡酮(如果存在)氢 化(以形成氢吗啡酮)。
在另一个方面，本发明提供用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法， 所述方法包括使14-羟基吗啡酮和酸的水溶液氢化以形成所述氢羟吗 啡酮酸加合物的溶液，其中所述氢化在大于环境温度的一个或多个温 度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中与在40℃或更小温度下进 行氢化所产生的相比，所述氢羟吗啡酮酸加合物的所述溶液包含更少 的6α-氢羟吗啡醇。
所有上述实施方案(例如氢化条件、氢化催化剂以及所产生6α- 氢羟吗啡醇的水平最小化)一般同样适用于本发明的此方面。
在另一个方面，本发明提供用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法， 所述方法包括在包含醇类和任选的水的溶剂中使14-羟基吗啡酮和酸 氢化以形成所述氢羟吗啡酮酸加合物，其中所述氢化是在大于环境温 度的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中与在 40℃或更小温度下进行氢化所产生的相比，所述氢羟吗啡酮酸加合物 包含更少的6α-氢羟吗啡醇。
所有上述实施方案(例如氢化条件、氢化催化剂以及所产生6α- 氢羟吗啡醇的水平最小化)一般同样适用于本发明的此方面。
该溶剂包含醇和任选的水。该醇可为直链、支链或环状C1-10-烷醇， 并且可选自甲醇、乙醇、丙醇(正或异)、丁醇(正、异或叔)、戊醇、己 醇和庚醇。在一个实施方案中，该醇可为乙醇。
如上所述，氢化在大于40℃且低于反应混合物的沸点的一个或多 个温度下进行。技术人员将理解并且考虑反应的压力以及该压力对反 应混合物的沸点的影响。
在又一方面，本发明提供氢羟吗啡酮酸加合物的水溶液，其包含 通过HPLC测定的量≤约3.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。在一个实施 方案中，氢羟吗啡酮酸加合物为氢羟吗啡酮乙酸盐或氢羟吗啡酮盐酸 盐。在另一个实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的水溶液还包含≤约 50ppm的α,β-不饱和酮，优选≤约25ppm。
在另一个方面，本发明提供固体氢羟吗啡酮酸加合物，其包含通 过HPLC测定的量≤约3.00面积％的6α-吗啡醇，优选≤约1.10面积％。 在一个实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物为氢羟吗啡酮乙酸盐或氢羟 吗啡酮盐酸盐。在另一个实施方案中，固体氢羟吗啡酮酸加合物还包 含≤约50ppm的α,β-不饱和酮，优选≤约25ppm。
在又一方面，本发明提供固体氢羟吗啡酮生物碱，其包含通过 HPLC测定的量≤约1.30面积％的6α-氢羟吗啡醇，优选≤约0.60面 积％。在一个实施方案中，氢羟吗啡酮生物碱还包含≤约50ppm的α,β- 不饱和酮，优选≤约25ppm。
上文已描述了本发明的实施方案和/或任选特征。本发明的任何方 面可与本发明的任何其它方面组合，除非上下文有另外要求。任何方 面的任何实施方案或任选特征可以单个地或以组合方式与本发明的任 何方面组合，除非上下文有另外要求。
具体实施方式
现将借助于以下非限制性实施例来描述本发明。
实施例
概述
HPLC方法
1.1试剂/材料/仪器:
1.2操作条件:
1.3已知分析物的近似保留时间：
分析物 近似RT(min) RRT
氢羟吗啡酮-N-氧化物 4.5 0.45
6α-氢羟吗啡醇 9.0 0.90
氢羟吗啡酮 10.0 1.00
14-羟基吗啡酮 11.0 1.10
伪氢羟吗啡酮 15.0 1.50
1.4移动相制备:
移动相A:
·向合适容器中，转移1.4g(NH4)2HPO4。
·转移900-mL H2O到容器中，并且充分混合以溶解盐。
·转移70-mL MeOH和30-mL ACN到容器，并且充分 混合溶液。
·过滤和脱气该溶液。
移动相B:
·向合适容器中，转移1.2g(NH4)2HPO4。
·转移400-mL H2O到容器中，并且充分混合以溶解盐。
·转移450-mL MeOH和150-mL ACN到容器，并且充 分混合溶液。
·过滤和脱气该溶液。
注意：这将产生约1L的各移动相。如果需要更多/更少量，相 应地调整各组分的体积。
1.5稀释剂制备:
·转移900-mL H2O到合适容器中。
·转移30-mL ACN和70-mL MeOH到容器中。
·转移0.5-mL H3PO4到容器并且充分混合溶液。
注意：这将产生约1L稀释剂。如果期望更多/更少量，相应地调 整各组分的体积。
1.6参考标准物制备:
杂质标准物溶液：
·精确称量约25-mg 6α-氢羟吗啡醇，伪氢羟吗啡酮和氢 羟吗啡酮-N-氧化物各5-mg，并且转移到100-mL容量瓶中。
·转移约50-mL稀释剂到烧瓶中，并且用混合和超声处 理进行溶解。
·用稀释剂将该溶液稀释至体积，并且充分混合溶液。(储 备溶液A)。
·转移1.0-mL储备溶液“A”到50-mL容量瓶中，添加约 25-mL稀释剂并且用混合和超声处理进行溶解。
·用稀释剂稀释至体积并且充分混合该溶液。(杂质标准 物溶液)。
·浓度为：6α-氢羟吗啡醇约0.005mg/mL，氢羟吗啡酮 -N-氧化物和伪-氢羟吗啡酮各0.001mg/mL(6α-氢羟吗啡醇 ～0.5％w/w，并且氢羟吗啡酮-N-氧化物和伪氢羟吗啡酮各 ～0.10面积％)。
保留时间标记物溶液：
·转移1.0-mL储备溶液“A”到含有50mg氢羟吗啡酮 HCl的50-mL容量瓶中，添加约25-mL稀释剂并且用混合和 超声处理进行溶解。
·用稀释剂稀释至体积并且充分混合该溶液。(分辨率溶 液)。
·浓度为：6α-氢羟吗啡醇约0.005mg/mL，氢羟吗啡酮 -N-氧化物和伪氢羟吗啡酮各自0.001mg/mL和1.0mg/mL氢 羟吗啡酮HCl(6α-氢羟吗啡醇～0.5％w/w，并且氢羟吗啡酮-N-氧化物和伪氢羟吗啡酮各自～0.10面积％)。该溶液可预装 于小瓶并且储存在冷冻器中以便将来使用。
1.7样品溶液制备:
·一式两份，精确称重约50-mg氢羟吗啡酮样品，并且 转移到50-mL容量瓶。
·转移约40-mL稀释剂到烧瓶中，并且溶解样品(混合 和超声处理)。
·用稀释剂稀释溶液至体积并且充分混合。
·浓度为：氢羟吗啡酮约1.0mg/mL。
1.8系统平衡:
·在方法条件下泵送移动相B达15分钟，并且直至获得 稳定基线。
·初始方法条件泵送，直至获得稳定基线。
·注入50-μL稀释剂，并且通过该系统运行梯度曲线。
1.9程序：
·注入稀释剂。
·注入保留时间标记物溶液一次。
·注入杂质标准物溶液6次。
·确保满足所有系统适宜性要求。
·重复地注入各样品溶液。
·注入杂质标准物溶液2次作为标准物检查。
注意：为维持所述柱，移动相线必须用80:20水:甲醇洗涤，并且 在运行结束时柱温降低至周围温度。
1.10系统适宜性:
注意：进行必要(一种或多种)色谱调整以实现(一种或多种) 系统适宜性要求。
USP拖尾：保留时间标记注入时的氢羟吗啡酮峰的拖尾因子必须 不大于1.5。参考目前的USP计算。
精确性：对6α-氢羟吗啡醇，来自杂质标准物溶液六次注入的平均 峰面积响应的％RSD必须不大于10.0。
USP分辨率：保留时间标记物溶液中在6α-氢羟吗啡醇、伪氢羟吗 啡酮、氢羟吗啡酮-N-氧化物和氢羟吗啡酮峰之间的分辨率必须不低于 1.2。参考目前的USP计算。
标准物检查：对6α-氢羟吗啡醇，用于精确性的六次杂质标准物溶 液注入的平均峰面积与两次标准物检查注入的平均峰面积之间的A％ 差值必须不大于25.0。
1.11计算：
总杂质＝∑明确杂质％+∑未明确杂质％
其中：PA＝峰面积 Std＝标准物 Smp＝样品
Imp＝杂质 Conc＝浓度，mg/mL
色谱法数据系统计算：
Std＝Std(mg/mL)×纯度(小数)×100
样品＝Smp(mg/mL)
1.12典型色谱图
图1显示(a)14-羟基吗啡酮向氢羟吗啡酮的转化，以及(b)14- 羟基吗啡酮向8,14-二羟基-7,8-二氢吗啡酮的可逆转化。
图2示出作为空白对照的稀释剂的典型色谱图。
图3示出保留时间标记物溶液(扩大基线)的典型色谱图。
图4示出杂质标准物(扩大基线)的典型色谱图。
图5示出样品的典型色谱图。
实施例1(比较)
向不锈钢压力容器装入水(150g)、乙酸(44g)和14-羟基吗啡酮(60 g，干燥)。该混合物在N2下搅拌，直至所有固体溶解。向该溶液装入 5％Pd/C(57.8％润湿，2.4g干重)。该容器密封并且抽空，并用N2吹 扫三次。在轻微真空下，将容器加热至30±5℃，并且将H2装入至35–40 psi。随着温度增加至39℃，观察到历时20分钟的轻微温度放热。在 20分钟之后，H2吸收停止，反应保持在35–40psi和30±5℃下另外2 小时。
将样品从反应中取出，并且HPLC分析表明无可检测的14-羟基吗 啡酮残留。6α-氢羟吗啡醇经测定为4.0面积％。将批料升温至45±5℃， 并且通过20g硅藻土过滤。滤液随后通过0.45μ膜滤器。
滤液冷却到<16℃，并且调整至pH 9.35，保持温度为9–16℃，并 且添加NH4OH/水的1:1wt/wt混合物(总计使用～104g)。浆液在室温 下搅拌1小时，并且过滤pH 9.15浆液以收集固体。滤饼用水(2×120g) 洗涤，并且在过滤器上干燥10分钟以提供作为褐色固体的64.2g湿产 物(LOD分析为17.8％)。
湿固体转移至反应容器并且悬浮在1-丙醇(144.6g)中，并且经1 小时加热至92±2℃。该溶液随后缓慢冷却到室温并且搅拌3小时。在 室温下过滤提供作为灰白色固体的氢羟吗啡酮基料(40.4g,66.9％收 率)。
HPLC分析
在1-丙醇浆液纯化之前和之后，粗制氢羟吗啡酮基料的HPLC数 据。
实施例2(根据本发明)
向不锈钢压力容器装入水(75g)、乙酸(22g)和14-羟基吗啡酮(30 g，干燥)。该混合物在N2下搅拌，直至所有固体溶解。向该溶液装入 5％Pd/C(57.8％润湿，1.2g干重)。该容器密封并且抽空，并用N2吹 扫三次。在轻微真空下，将容器加热至60±5℃，并且将H2装入至35–40 psi。随着温度增加至69℃，观察到历时20分钟的轻微温度放热。在 1小时之后，H2吸收停止，反应保持在35–40psi和70±10℃下另外20 小时。
将样品从反应中取出，并且HPLC分析表明14-羟基吗啡酮<0.2 面积％。6α-氢羟吗啡醇经测定为0.6面积％。将批料冷却到45±5℃并 且通过7g硅藻土过滤，用水(2×30g)洗涤。滤液随后通过0.45μ膜滤 器。
滤液冷却到10℃，并且调整至pH 9.35，保持温度为9–16℃，并 且添加NH4OH/水的1:1wt/wt混合物。浆液在室温下搅拌1.5小时， 并且过滤pH 9.15浆液以收集固体。滤饼用水(2×60g)洗涤，并且在过 滤器上干燥10分钟以提供36.0g湿固体(LOD分析为18.6％)。
湿固体转移至反应容器并且悬浮在1-丙醇(36.0g)中，并且经1.25 小时加热至92±2℃。该溶液随后缓慢冷却到室温并且搅拌2小时。在 室温下过滤提供作为灰白色固体的氢羟吗啡酮基料(22.5g,74.5％收 率)。
HPLC分析
在1-丙醇浆液纯化之前和之后，粗制氢羟吗啡酮基料的HPLC数 据。
实施例3(根据本发明)
向不锈钢压力容器装入水(500g)、乙酸(150g)和14-羟基吗啡酮 (200g，干基)。混合物在N2下搅拌，直至所有固体溶解。向该溶液装 入5％Pd/C(4.4％润湿，8.0g干重)。容器密封并且抽空并用N2吹扫 三次。在轻微真空下，将容器加热至60.0℃并且装入氢至39psi。随 着温度增加至62℃，观察到历时10分钟的轻微温度放热。20分钟之 后，温度调整至70℃。装入H2一小时之后，增加搅拌，并且H2吸收 增加10分钟，并随后停止吸收。在此期间，反应放热将温度增加至 76℃。压力和温度维持在40psi和73–76℃下18.5小时。
反应混合物冷却到45±5℃，抽空并且用N2吹扫三次。混合物经 HPLC分析并发现已完成(残留<0.1％14-羟基吗啡酮)。6α-氢羟吗啡 醇经测定为1.1面积％。在0.45μ膜滤器之上制备硅藻土(10.0g)的滤 床。用水预洗涤并填充该床。45±5℃反应混合物通过硅藻土和膜滤器 过滤，并且滤液转移至3000mL反应容器。压力容器用水(2×200g)冲 洗，并且冲洗物转移至过滤器以洗涤该硅藻土床。洗涤滤液转移至含 有批料滤液的容器，并且内部温度调整至12.0℃。
将NH4OH和水(1:1wt/wt,308.2g)的溶液缓慢添加至滤液，调整 至pH 9.25，同时保持温度<20℃。浆液混合物在20℃下搅拌1.5小时， 并发现pH为9.07。产物通过过滤收集，用水(2×400mL)洗涤。固体 在过滤器上干燥0.5小时。LOD分析(32.7％)表明粗制氢羟吗啡酮基料 收率为90.2％(181.5g干基，99.0面积％，6α-氢羟吗啡醇0.52面积％， 6β-氢羟吗啡醇0.20面积％)。
粗制氢羟吗啡酮基料(267.7g润湿，180.1g干基准)转移回到干净 的3000mL反应容器，并且装入1-丙醇(321.6g)。浆液加热至90±3℃ 并且搅拌1.5小时。温度降低至25±5℃并且搅拌1小时。批料进一步 冷却到10±5℃并且搅拌1小时。产物通过过滤收集，用1-丙醇(10±5℃, 2×48.2g)洗涤滤饼，然后在真空下55±5℃下干燥以提供氢羟吗啡酮基 料(167.8g,83.3％收率，99.9面积％，6α-氢羟吗啡醇0.11面积％，未 检出6β-氢羟吗啡醇)。

Claims (22)

1.用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括使14-羟基吗啡酮和酸的水溶液氢化以形成氢羟吗啡酮酸加合物的溶液，其中所述氢化是在大于40℃的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤3.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸选自乙酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、盐酸、氢溴酸和它们的混合物。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述氢化是在≥约50℃至约≤100℃范围内的一个或多个温度下进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述氢化是在≥约50℃至约≤85℃范围内的一个或多个温度下进行。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述氢化催化剂为非均相或均相催化剂，优选非均相催化剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述非均相催化剂为非均相铂族金属(PGM)催化剂，优选非均相钯催化剂。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约1.10面积％的6α-氢羟吗啡醇。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括处理氢羟吗啡酮酸加合物的溶液以形成固体氢羟吗啡酮酸加合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述方法还包括处理所述固体氢羟吗啡酮酸加合物以形成氢羟吗啡酮生物碱。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述方法还包括用碱处理氢羟吗啡酮酸加合物的溶液以形成氢羟吗啡酮生物碱。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约1.10面积％的6α-氢羟吗啡醇。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮生物碱包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮酸加合物包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的方法，其中所述α,β-不饱和酮选自14-羟基吗啡酮、吗啡酮和它们的混合物。
15.用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括使14-羟基吗啡酮和酸的水溶液氢化以形成氢羟吗啡酮酸加合物的溶液，其中氢化在大于40℃的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中与在40℃或更小温度下进行氢化所产生的相比，所述氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含更少的6α-氢羟吗啡醇。
16.用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括在包含醇和任选的水的溶剂中使14-羟基吗啡酮和酸氢化以形成所述氢羟吗啡酮酸加合物，其中所述氢化是在大于环境温度的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中与在环境温度下进行氢化所产生的相比，所述氢羟吗啡酮酸加合物包含更少的6α-氢羟吗啡醇。
17.氢羟吗啡酮酸加合物的水溶液，其包含通过HPLC测定的量≤约3.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。
18.根据权利要求17所述的水溶液，其还包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮，优选≤约25ppm。
19.固体氢羟吗啡酮酸加合物，其包含通过HPLC测定的量≤约3.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。
20.根据权利要求19所述的固体氢羟吗啡酮酸加合物，其还包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮，优选≤约25ppm。
21.固体氢羟吗啡酮生物碱，其包含通过HPLC测定的量≤约0.60面积％的6α-氢羟吗啡醇。
22.根据权利要求21所述的固体氢羟吗啡酮生物碱，其还包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮，优选≤约25ppm。
CN201910422187.7A 2013-08-02 2014-02-05 用于制备氢羟吗啡酮的方法 Pending CN110172063A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361861777P 2013-08-02 2013-08-02
US61/861,777 2013-08-02
CN201480043662.5A CN105452253A (zh) 2013-08-02 2014-02-05 用于制备氢羟吗啡酮的方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480043662.5A Division CN105452253A (zh) 2013-08-02 2014-02-05 用于制备氢羟吗啡酮的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110172063A true CN110172063A (zh) 2019-08-27

Family

ID=50114388

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480043662.5A Pending CN105452253A (zh) 2013-08-02 2014-02-05 用于制备氢羟吗啡酮的方法
CN201910422187.7A Pending CN110172063A (zh) 2013-08-02 2014-02-05 用于制备氢羟吗啡酮的方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480043662.5A Pending CN105452253A (zh) 2013-08-02 2014-02-05 用于制备氢羟吗啡酮的方法

Country Status (9)

Country Link
US (3) US9120800B2 (zh)
EP (1) EP3027622B8 (zh)
CN (2) CN105452253A (zh)
AU (1) AU2014298257B2 (zh)
BR (1) BR112016002079A2 (zh)
CA (1) CA2919602C (zh)
GB (1) GB2517000B (zh)
RU (1) RU2637934C2 (zh)
WO (1) WO2015015146A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015015146A1 (en) * 2013-08-02 2015-02-05 Johnson Matthey Public Limited Company Process for the preparation of oxymorphone
GB201313915D0 (en) * 2013-08-02 2013-09-18 Johnson Matthey Plc Process
US9918979B2 (en) * 2015-01-29 2018-03-20 Johnson Matthey Public Limited Company Process of preparing low ABUK oxymorphone hydrochloride
US20160340362A1 (en) * 2015-05-20 2016-11-24 Noramco, Inc. Process For The Preparation Of Oxymorphone Freebase

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030139396A1 (en) * 2002-01-22 2003-07-24 Karen Gibson Method of treatment
WO2008118654A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Mallinckrodt Inc. Improved preparation of oxymorphone from oripavine
CN101652371A (zh) * 2006-12-14 2010-02-17 约翰逊马西有限公司 生产镇痛药的改进方法
CN101801976A (zh) * 2007-06-29 2010-08-11 布鲁克大学 将蒂巴因转化成吗啡衍生物
EP2377866A1 (en) * 2010-03-23 2011-10-19 Siegfried Ltd. Preparation of low impurity opiates in a continuous flow reactor
CN102227434A (zh) * 2008-09-30 2011-10-26 马林克罗特公司 选择性胺化酮吗啡喃的方法
TW201213278A (en) * 2010-06-11 2012-04-01 Rhodes Technologies Process for N-dealkylation of tertiary amines
CN104470928A (zh) * 2012-07-16 2015-03-25 罗德科技公司 用于改进的阿片样物质合成的方法

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3474101A (en) 1960-09-05 1969-10-21 Reckitt & Sons Ltd Thebaine and oripavine derivatives
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
GB1317210A (en) 1970-12-11 1973-05-16 Macarlan Smith Ltd Reduction of thebaine
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
FR2636330B1 (fr) 1988-09-13 1990-11-30 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de morphinane
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US6291675B1 (en) 1996-05-21 2001-09-18 The United States As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of o-demethylation and n-deprotection
US6067749A (en) 1996-07-11 2000-05-30 Tasmanian Alkaloids Pty. Ltd. Papaver somniferum strain with high concentration of thebaine and oripavine
US5869669A (en) 1996-07-26 1999-02-09 Penick Corporation Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates
GB9713703D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Johnson Matthey Plc Preparation of opiates
GB9717629D0 (en) 1997-08-21 1997-10-22 Johnson Matthey Plc Removal of residual organic solvents
US6177567B1 (en) 1999-10-15 2001-01-23 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Method for preparing oxycodone
US7276250B2 (en) 2001-07-06 2007-10-02 Penwest Pharmaceuticals Company Sustained release formulations of oxymorphone
CA2452872A1 (en) 2001-07-06 2003-01-16 Endo Pharmaceuticals, Inc. Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
PL368732A1 (en) * 2001-08-23 2005-04-04 Akzo Nobel N.V. C-14 oxidation of morphine derivatives
US6864370B1 (en) 2003-06-05 2005-03-08 Zhaiwei Lin Process for manufacturing oxycodone
PT1664061T (pt) 2003-09-22 2017-06-22 Glaxosmithkline Australia Pty Ltd Processo para a síntese de compostos de morfinano e seus intermediários
US7875718B2 (en) 2003-09-22 2011-01-25 Johnson Matthey Public Limited Company Process for the synthesis of morphinane compounds and intermediates thereof
TW201509943A (zh) 2004-03-30 2015-03-16 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
US6949645B1 (en) 2004-05-20 2005-09-27 Acura Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of opiates
WO2006005112A1 (en) 2004-07-09 2006-01-19 Tasmanian Alkaloids Pty Ltd Process for the synthesis of hydromorphone
GB0421149D0 (en) 2004-09-23 2004-10-27 Johnson Matthey Plc Preparation of oxycodone
EP1994034B1 (en) 2006-03-02 2009-11-11 Mallinckrodt, Inc. Processes for preparing morphinan-6-one products with low levels of alpha, beta-unsaturated ketone compounds
EP2073636B1 (en) 2006-10-17 2012-09-05 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone
US20080125592A1 (en) 2006-10-17 2008-05-29 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone, naltrexone, and buprenorphine
CA2674915C (en) 2006-10-17 2015-06-30 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone
EP2800978A1 (en) * 2012-01-05 2014-11-12 American Power Conversion Corporation Calibration of current sensors in parallel power converters
WO2013188418A1 (en) * 2012-06-11 2013-12-19 Jianguang Sun Improved method of preparing oxymorphone
WO2015015146A1 (en) * 2013-08-02 2015-02-05 Johnson Matthey Public Limited Company Process for the preparation of oxymorphone

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030139396A1 (en) * 2002-01-22 2003-07-24 Karen Gibson Method of treatment
CN101652371A (zh) * 2006-12-14 2010-02-17 约翰逊马西有限公司 生产镇痛药的改进方法
WO2008118654A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Mallinckrodt Inc. Improved preparation of oxymorphone from oripavine
CN101801976A (zh) * 2007-06-29 2010-08-11 布鲁克大学 将蒂巴因转化成吗啡衍生物
CN102227434A (zh) * 2008-09-30 2011-10-26 马林克罗特公司 选择性胺化酮吗啡喃的方法
EP2377866A1 (en) * 2010-03-23 2011-10-19 Siegfried Ltd. Preparation of low impurity opiates in a continuous flow reactor
TW201213278A (en) * 2010-06-11 2012-04-01 Rhodes Technologies Process for N-dealkylation of tertiary amines
CN104470928A (zh) * 2012-07-16 2015-03-25 罗德科技公司 用于改进的阿片样物质合成的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3027622A1 (en) 2016-06-08
US9120800B2 (en) 2015-09-01
RU2637934C2 (ru) 2017-12-08
US20190225622A1 (en) 2019-07-25
CA2919602A1 (en) 2015-02-05
GB2517000A (en) 2015-02-11
BR112016002079A2 (pt) 2017-09-05
WO2015015146A1 (en) 2015-02-05
GB201401922D0 (en) 2014-03-19
GB2517000B (en) 2018-05-09
US20150038715A1 (en) 2015-02-05
RU2016107369A (ru) 2017-09-05
CN105452253A (zh) 2016-03-30
AU2014298257A1 (en) 2016-02-25
US20150329553A1 (en) 2015-11-19
EP3027622B1 (en) 2019-04-03
CA2919602C (en) 2018-03-13
AU2014298257B2 (en) 2016-11-10
EP3027622B8 (en) 2019-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110172063A (zh) 用于制备氢羟吗啡酮的方法
CN105452254B (zh) 制备吗啡喃-6-酮化合物的方法
CZ2005210A3 (cs) Zpusob prípravy derivátu 4,5 alfa - epoxy - 6 - oxomorfinanu
AU2013296315B2 (en) A method for preparing oxycodone
EP4122933A1 (en) Hydrogenation process for preparing oxycodone hydrochloride from 14-hydroxycodeinone
CN103232455A (zh) 一种西他列汀的工业化生产方法
CN101284231B (zh) 负载型贵金属催化剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination