CN101801976A - 将蒂巴因转化成吗啡衍生物 - Google Patents

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CN101801976A CN200880022624A CN200880022624A CN101801976A CN 101801976 A CN101801976 A CN 101801976A CN 200880022624 A CN200880022624 A CN 200880022624A CN 200880022624 A CN200880022624 A CN 200880022624A CN 101801976 A CN101801976 A CN 101801976A
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哈尼斯·雷彻
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone

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Abstract

本发明提供了将蒂巴因转化成诸如氢可酮的吗啡衍生物的方法。本发明提供了用于该转化的新缩酮中间体。用于该转化的一锅法包括在金属催化剂的存在下用酸处理蒂巴因。

Description

将蒂巴因转化成吗啡衍生物
发明领域
本发明涉及吗啡衍生产物。具体地，本发明涉及用于合成吗啡衍生物的新中间体和方法。
发明背景
医学中吗啡及吗啡衍生产物的供应取决于罂粟的主要成分的分离，例如吗啡1、可待因2和蒂巴因3，其结构如下所示。
Figure G2008800226246D00011
然后通过半合成将所述生物碱转化成其它医学上有用的试剂，例如氢可酮4、羟考酮5、纳曲酮6和纳洛酮7。
由于这些产物的商业上的重要性，已经进行了许多尝试以发现制备所述产物的新方法。例如，第2006/0167258号美国专利申请公开了用于制备二氢蒂巴因、二氢可待因酮烯醇乙酸酯、氢可酮和它们的类似物的方法，所述方法通过使二氢可待因或其类似物与二苯甲酮在叔烷基化钾的存在下，在烃类溶剂中反应以生成含有相应的酮的烯醇化物的反应混合物，然后将所述反应混合物添加至亲电子试剂中并分离产物。第2006/0074239号美国专利公开了利用叔膦卤化物的过渡金属配合物作为催化剂，将可待因、吗啡或其类似物催化转化成氢可酮、氢吗啡酮或其类似物的方法。第2003/0045720号美国专利申请公开了从生物碱制备氢吗啡酮和氢可酮的方法，所述方法包括在催化剂的存在下，将麻醉生物碱与酸混合，其中在基本没有氢气的条件下进行所述方法。第5,571685号美国专利公开了从尼奥品酮(neopinone)或可待因酮制备氢可酮的方法，所述方法涉及吗啡酮(morphinone)还原酶。能够在例如第6,235,906号、第6,291,675号、第6,864,370号和第7,129,248号美国专利中找到用于制备其它衍生物的方法。
蒂巴因是特别有用的鸦片生物碱，其能够被转化成多种化合物，例如氢可酮、羟考酮、羟吗啡酮、纳布啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡和埃托啡(etorphine)。蒂巴因是从罂粟获得的胶乳的少量成分的事实限制了蒂巴因作为前体生物碱的用途。然而，随着遗传工程植物的出现，所述胶乳中蒂巴因的含量可以超过30％。如第6,067,749号美国专利所述，蒂巴因能够从引进Tasmanian生物碱的基因改良植物中作为主要成分被分离。
由于现在能够大量分离蒂巴因，蒂巴因能够是用于半合成诸如氢可酮和羟考酮的类鸦片衍生物的理想起始原料。然而，利用现有方法将蒂巴因转化成所述衍生物导致产生了不期望的中间体。ICH(国际协调会议(International Conference on Harmonisation))最近的提议建议应当限制药物制剂中含有α，β-不饱和酮的化合物的量(ICH SafetyGuidelines(ICH安全指导原则)，ICH S2A，1995：ICH S2B，1997)。因此，亟需用于合成吗啡衍生物的新方法，所述方法避免产生这样的中间体/杂质并且节约成本。
发明概述
本发明满足用于合成活性吗啡衍生物的新方法的需求。根据本发明的方法，蒂巴因被转化成诸如氢可酮的衍生物。该方法的变体也可以用于将蒂巴因转化成C14羟基化衍生物。提供了源自蒂巴因的新缩酮中间体。这些缩酮中间体在将蒂巴因转化成活性吗啡衍生物中起到重要作用。还提供了将蒂巴因转化成氢可酮的一锅法。
在本发明的第一方面，提供了将蒂巴因转化成吗啡衍生物的方法。所述方法包括下述步骤：在催化剂的存在下将蒂巴因与具有至少一个羟基的有机化合物混合以获得缩酮中间体；将所述缩酮中间体氢化以获得氢化的中间体；以及将所述氢化的中间体水解以获得吗啡衍生物。优选的吗啡衍生物包括氢可酮和羟考酮，更优选氢可酮。
在优选的实施方案中，将所述氢化和水解的步骤组合于一锅法中。
能够将各种类型的有机化合物用于本发明的方法中。例如，有机化合物可以是除甲醇以外的脂肪醇或者有机化合物可以是诸如乙二醇或2，3-二甲基-1，4-丁二醇的二醇。
在一优选的实施方案中，催化剂是质子酸或路易斯酸。优选的酸催化剂是对甲苯磺酸。
在另一优选的实施方案中，催化剂是金属催化剂。金属催化剂通常选自Pd、Pd(OAc)2、PdCl2、PdBr2、PdO、RhCl3、PtO2、RhCl(PPh3)3、Rh/Al、Pd/C、Pt/C、CaCO3/Pb上的Pd、Pd/Al、PtCl2、PtCl4、Al、Zn、Fe、Sn、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Ti、Os、Cu。优选的催化剂包括Pd(OAc)2、PdCl2、PdBr2、PdO、RhCl3、PtO2、RhCl(PPh3)3、Rh/Al、Pd/C、Pt/C、CaCO3/Pb上的Pd(林德拉(Lindlar))、Pd/Al、PtCl2、PtCl4。
在本发明的另一方面，提供了根据本发明的方法获得的缩酮衍生物。
在优选的实施方案中，蒂巴因的缩酮衍生物包含选自以下的结构：
Figure G2008800226246D00031
其中V为C2-C10烷基
W为H或C1-C10烷基
X为H或C1-C10烷基、环丙基甲基、环丁基甲基、丙烯基、酰基(C1-C10)或羧基(C1-C10)
Y为H或I或Br或C1或F
R为H、烷基(C1-C10)、羟基烷基(C1-C10)或烷氧基烷基；
R1为H、烷基(C1-C10)、羟基烷基(C1-C10)或烷氧基烷基；
Z为O、S或N；并且
其中R和R1可以相同或不同。
优选的缩酮中间体包括下述化合物：
Figure G2008800226246D00041
在优选的实施方案中，缩酮衍生物是尼奥品酮的不饱和乙二醇缩酮。
在另一优选的实施方案中，所述缩酮衍生物是卤代的缩酮。
在本发明的另一方面，提供了氢化的缩酮中间体。
在优选的实施方案中，氢化的中间体具有下述结构：
Figure G2008800226246D00042
在本发明的另一方面，提供了缩酮中间体的烷基铵盐。
在优选的实施方案中，盐是烯丙基衍生的或亚甲基环丙基衍生的。
在本发明的另一方面，提供了从蒂巴因获得吗啡衍生物的方法。所述方法包括：在假质子(pseudo-proton)的存在下将蒂巴因与具有至少一个羟基的有机化合物混合以获得缩酮中间体；以及将所述中间体一锅氢化和水解以获得所述吗啡衍生物，优选氢可酮。
在优选的实施方案中，通过卤素提供假质子，所述卤素选自溴、氯和碘，优选溴。
在另一优选的实施方案中，通过过渡金属催化剂提供假质子。
在本发明的另一方面，提供了从蒂巴因获得氢可酮的一锅法方法，所述方法包括在具有至少一个羟基的有机化合物的存在下使蒂巴因暴露于Pd(OAc)2。优选地，所述具有至少一个羟基的有机化合物是乙二醇。
在本发明的另一方面，将蒂巴因转化成氢可酮的一锅法包括在THF水溶液的存在下使蒂巴因暴露于Pd(OAc)2然后进行氢化。
在另一方面，提供了从蒂巴因获得氢可酮的一锅法，所述方法包括在约一个大气压的氢气下、存在催化剂并且在水性条件下使蒂巴因暴露于酸。所述酸通常包括HCl或H2SO4。
在本发明的另一方面，提供了将蒂巴因转化成C14羟基化衍生物的方法，所述方法包括下述步骤：
i)在催化剂的存在下使蒂巴因暴露于含有至少一个羟基的有机化合物以获得缩酮中间体；将所述衍生物氢化和水解；以及
ii)将氢氧化成羟基。
在另一方面，提供了将蒂巴因转化成C14羟基化衍生物的方法。所述方法包括下述步骤：在催化剂的存在下使蒂巴因暴露于含有至少一个羟基的有机化合物以获得缩酮中间体；将所述缩酮转化成14-羟基缩酮；以及将所述14-羟基缩酮水解。
发明详述
本发明提供了利用蒂巴因(C19H21NO3)作为起始原料制备氢可酮及其类似物的方法。本发明的方法允许以快速和节约成本的方式制备吗啡衍生物。
尽管氢可酮是根据本发明的方法获得的优选的酮衍生物，所述方法的轻微变化可以产生其它衍生物，例如羟考酮、纳曲酮、纳洛酮、14-羟基可待因酮、尼奥品酮、氢吗啡酮和羟吗啡酮。本发明包括从蒂巴因制备这些其它衍生物以及利用本发明的方法获得的新衍生物。
将蒂巴因转化成酮衍生物的本发明的方法可以包括合成缩酮中间体，然后氢化随后水解。或者可以使用将蒂巴因转化成氢可酮的一锅法。下文讨论了所述方法的优选实施方案。
在本发明的第一方面，在催化剂的存在下将蒂巴因与除甲醇以外的具有至少一个羟基的有机化合物混合，从而制备新的缩酮衍生物。所述缩酮衍生物的特性根据所用的醇而变化。例如，将蒂巴因暴露于l，2二醇导致产生β，γ不饱和缩酮中间体。
示例性的反应方案如下所示：
Figure G2008800226246D00061
在TsOH的存在下将蒂巴因3暴露于含乙二醇的氯仿导致平稳地转化成相应的缩酮10。
在反应混合物中没有检测到Δ7-8异构缩酮。缩酮中间体10在1个大气压的氢气下被转化成氢化的中间体l3。随后的水解产生氢可酮4。利用一锅氢化和水解方法，缩酮10还能够被直接转化成4。
还研究了用于破坏蒂巴因的烯醇醚以产生10的可选条件。某些示例性的反应如下所示。
Figure G2008800226246D00071
在一个示出的方案中，溴被用作“假质子”。在乙二醇的存在下，形成了中间体缩酮14。这种缩酮中间体又通过氢化和水解转化成氢可酮。尽管在这个实例中使用了溴，但是还能够使用其它的“假质子”。例如，其它卤素以及金属催化剂能被取代。
诸如尼奥品酮缩酮10和14的前述未鉴定的β，γ不饱和缩酮是用于合成各种鸦片酮衍生物有价值的中间体，所述鸦片酮衍生物不仅仅是氢可酮。例如，借助链烯部分的官能化，缩酮10能够用作C14羟基化化合物的前体。这种方法能够用于制备例如羟考酮或羟吗啡酮。
在上述修改的本发明方法中，在乙二醇的存在下使用Pd(OAc)2提供了双重目的，即最初提供质子替代品并且后来充当氢化催化剂。中间体15被快速地转化成氢可酮。使用这种方法，在一锅顺序中，从蒂巴因获得了氢可酮。
在该方法的另一变体中，在THF水溶液中，用Pd(OAc)2处理蒂巴因。这快速地产生了中间体16，用1个大气压的氢气立即处理所述中间体16以获得氢可酮4。这提供了从蒂巴因制备氢可酮的快速有效的方法。
尽管在这些反应中使用了Pd(OAc)2，显而易见的是，还能够使用其它催化剂。
本发明还提供了在催化剂的存在下，将蒂巴因一步转化成氢可酮的方法。催化剂能够是来自铂系(Ru、Rh、Pd、Os、Ir、Pt)的任何金属，其可以或者可以不在诸如C、Al、Al2O3、SiO2等的固体支持物上。在下文所示的优选实施方案中，在诸如HCl或H2SO4的酸水溶液中处理蒂巴因获得氢可酮4，其条件为在约1个大气压的氢气下，存在Pd/C(10％)。
Figure G2008800226246D00081
上文的公开一般地描述了本发明。应当相信，利用前述的描述，本领域的技术人员能制备和使用所述组成并实施本发明的方法。参照下文的具体实施例能获得更完整的理解。描述这些实施例仅用于说明本发明的优选实施方案，并不意图限制本发明的范围。考虑了形式的变化和等同物的取代，因为情况可能建议或提供方便。其它通用组合对本领域的技术人员是显而易见的。本文引用的所有期刊论文和诸如专利或专利申请的其它文件都在此通过参考并入本文。
实施例
尽管这些实施例中使用了具体的术语，但是这些术语旨在表示描述的意义而不用于限制的目的。科学文献中报道了本公开和这些实施例中提及但未明确描述的化学方法并且这些方法对本领域的技术人员是熟知的。
实施例1.尼奥品酮乙二醇缩酮(10)
将蒂巴因(500mg，1.6mmol，1.0eq)溶于CHCl3(0.9ml)中，并添加乙二醇(1.0g，16.1mmol，10.0eq)。在剧烈搅拌下向该两相溶液中添加TsOH·H2O(1.0g，5.3mmol，3.3eq)。将反应加热回流，保持45分钟，冷却至0℃，并用饱和的K2CO3或氢氧化铵水溶液将pH调整至大于11。用CHCl3(5ml×3)萃取该反应溶液，用Na2SO4干燥并过滤得到深黄色残留物。通过硅胶色谱(CHCl3∶MeOH∶NH4OH 98∶2∶1)纯化获得题述产物，其是浅黄色油并且收率为38％。
FTIR(vmax cm-1)膜：3407，303l，2924，2903，2833，2791，1634，1603，1504，1448，1325，1277，1258，1165，1050，1035，825；1H NMR(CDCl3，600MHz)：6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1H)，5.56(d，J＝5.6Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.28(q，J＝6.2Hz，1H)，3.93(q，J＝6.8Hz，1H)，3.86-3.90(m，4H)，3.81(q，J＝6.2Hz，1H)，3.64(d，J＝3.64Hz，1H)，3.26(d，J＝18.1Hz，1H)，2.67-2.78(m，2H)，2.61(dd，J＝12.6，4.6Hz，1H)，2.50(d，J＝1.1Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.14(dd，J＝16.2，6.4Hz，1H)，2.06(td，J＝12.5，5.0Hz，1H)，1.85(dd，J＝12.3，1.9Hz，1H)；13CNMR(CDCl3，125.5MHz)：145.6，142.1，138.4，131.8，127.2，119.4，113.8，113.2，108.1，93.1，66.7，65.4，61.2，56.8，45.9，45.8，42.2，36.2，32.7，26.8；MS(EI)m/z(％)：342(23.1)，341(100.0)，326(10.0)，269(10.6)，268(21.24)，255(17.5)，254(52.4)，240(10.0)，226(14.5)，212(11.1)，85(22.2)，83(34.4)，42(18.4)；HRMS(EI)对于C20H23NO4的计算值：341.1627；实测值：341.1621。
实施例2.二氢尼奥品酮乙二醇缩酮(13)
在1个大气压的H2下，用Pt/C(10％)处理10(100mg，0.3mmol)的CHCl3(1ml)溶液，保持16小时。通过CHCl3∶MeOH∶NH4OH 92∶8∶1的硅石塞过滤获得定量收率的题述化合物。
FTIR(vmax cm-1)膜：2941，2926，2889，1636，1611，1502，1441，1325.1275，1258，1190，1155，1060，922；1H NMR(CDCl3，600MHz)：6.67(d，J＝8.2Hz，1H)，6.55(d，J＝8.2Hz，1H)，4.42(s，1H)，4.12(q，J＝6.5Hz，1H)，3.97(q，J＝5.0Hz，1H)，3.78-3.85(m，5H)，3.72(q，J＝6.3Hz，1H)，3.01-3.05(m，1H)，2.93(d，J＝18.3Hz，1H)，2.44(dd，J＝12.1，4.3Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.27(dd，J＝18.2，5.4Hz，1H)，2.09-2.17(m，2H)，1.79(dt，J＝12.3，4.9Hz，1H)，1.56-1.66(m，2H)，1.41-1.50(m，2H)，1.08(td，J＝12.7，2.2Hz，1H)；13C NMR  (CDCl3，125.5MHz)：146.6，142.1，129.2，126.5，118.6，113.4，108.6，94.4，66.4，64.9，59.5，56.5，47.1，43.6，42.9，42.6，36.5，33.4，22.3，20.1；MS(EI)m/z(％)：344(23.3)，343(100.0)，342(13.4)，329(14.4)，256(11.4)，244(17.2)，198(11.1)，99(86.9)，59(16.5)，55(12.0)；HRMS(EI)对于C20H25NO4的计算值：343.1784；实测值：343.1777。
实施例3.从10通过一锅方法制备氢可酮(4)
在1个大气压的H2下，用Pt/C(10％)处理10(45mg，0.13mmol，1.0eq)的MeOH(90μl)溶液，保持12小时。向反应溶液中添加25％v/v的H2SO4/MeOH(0.5ml)，将反应溶液搅拌3小时。用饱和K2CO3水溶液将溶液的pH调整至大于11，并用CHCl3进行萃取(5ml×3)。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且通过柱色谱(CHCl3∶MeOH∶NH4OH-98∶2∶1)纯化该粗物质获得氢可酮，并且收率为75％。
以这种方式合成的氢可酮所产生的所有分析数据与氢可酮的真实样品的分析数据一致。
实施例4.从3制备的一锅法
将蒂巴因(100mg，0.32mmol，1.0eq)溶于THF(1ml)中，并添加H2O(1ml)。向该溶液中添加Pd(OAc)2(72mg，0.32mmol，1.0eq)。在室温下保持2小时后，通过TLC证实橙/红色反应溶液不含有蒂巴因。使用气球向反应容器中通入H2并且将所述反应再搅拌4小时。移除气球，并通过硅石塞(CHCl3∶MeOH∶NH4OH 92∶8∶1)过滤所述反应获得比率为1∶1.34的粗产物4和20。通过柱色谱CHCl3∶MeOH∶NH4OH-98∶2∶1纯化获得收率为43％的4和收率为52％的20。
以这种方式合成的氢可酮所产生的所有分析数据与氢可酮的真实样品的分析数据一致。20的数据与文献中公开的数据一致。11β-二氢-蒂巴因酮(20)FTIR(vmax cm-1)膜：3401，2935，2839，2243，1710，1604，1583，1483，1439，1277，1228，1062，922；1H NMR(CDCl3，600MHz)：6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，4.25(dd，J＝13.3，2.5Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.13-3.16(m，1H)，2.98(d，J＝18.5Hz，1H)，2.76(dd，J＝18.5，6.0Hz，1H)，2.60-2.64(m，1H)，2.46(s，3H)，2.41-2.45(m，1H)，2.31(dt，J＝12.8，3.2Hz，1H)，2.23-2.28(m，2H)，2.12(td，J＝12.0，4.1Hz，1H)2.05(s，1H)，1.84-1.93(m，3H)，1.68(qd，J＝13.2，5.0Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，125.5MHz)：210.7，145.1，144.8，129.7，122.6，118.5，109.0，57.0，56.1，50.4，46.4，44.3，42.1，41.0，40.9，38.0，27.0，23.8；MS(EI)m/z(％)：302(11.6)，301(56.2)，300(18.0)，242(10.3)，164(53.3)，88(11.2)，86(64.3)，84(100.0)，60(19.3)，59(16.7)，49(19.7)，47(23.5)，45(24.7)，44(13.3)，43(34.7)，42(17.8)；HRMS(EI)对于C18H23NO3的计算值：301.1678；实测值：301.1671。
实施例5.1，7，10-三溴-尼奥品酮乙二醇缩酮(14)
将蒂巴因(50mg，0.16mmol，1.0eq)溶于THF(1ml)中，并添加乙二醇(100mg，1.61mmol，10.0eq)。一次性添加Br2(103mg，0.64mmol，4.0eq)并将反应搅拌10小时。添加Na2SO3(饱和水溶液)以除去过量的溴。将反应冷却至0℃并用饱和K2CO3水溶液将pH调整至大于11。用CHCl3萃取反应溶液(5×5ml)，合并有机萃取物并将其用Na2SO4干燥。通过200∶1CHCl3∶MeOH的色谱纯化粗残留物获得题述化合物，并且收率为27％。
IR(vmax cm-1)膜：2391，2937，2891，1654，1632，1611，1487，1435，1287，1203，1160，1125，1089，1051，909；1H NMR(CDCl3，600MHz)：6.92(s，1H)，5.88(d，J＝6.4Hz，1H)，5.25(s，1H)，4.61(d，J＝6.4Hz，1H)，3.94-3.99(m，1H)，3.88(s，3H)，3.81-3.87(m，1H)，3.61-364(m，1H)，3.11(d，J＝18.6Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.70-2.79(m，1H)，2.56-2.68(m，2H)，2.50(s，3H)，2.37-2.43(m，1H)，1.76(dd，J＝12.8，2.3Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，125.5MHz)：145.2，143.1，132.3，126.5，117.0，116.3，112.0，98.4，92.0，77.2，64.4，62.0，60.1，57.0，49.5，46.4，45.3，41.9，35.1，30.3；MS(EI)m/z(％)：344(23.3)，343(100.0)，342(13.4)，329(14.4)，256(11.4)，244(17.2)，198(11.1)，99(86.9)，59(16.5)，55(120)；HRMS(EI)对于C20H25NO4的计算值：343.1784；实测值：343.1777。
实施例6.蒂巴因的Pd/C氢化
将蒂巴因(100mg，0.32mmol)溶于20％的HCl(500μl)中并添加Pd/C(10％，5mg)。在室温下，将反应在1个大气压的H2下搅拌12小时，该时间后，用NH4OH碱化所述反应。用CHCl3萃取所述反应混合物三次并将合并的有机层用Na2SO4干燥，并过滤。取决于应用的条件，柱色谱(CHCl3∶MeOH∶NH4OH 98∶2∶1)获得不同比率的氢可酮、β-二氢蒂巴因酮和四氢蒂巴因的纯样品。
已经通过实施例描述了一个或多个目前的优选实施方案。对本领域的技术人员显而易见的是，能做出许多变化和修饰而不偏离权利要求书所限定的本发明的范围。
参考文献：

Claims (40)

1.将蒂巴因转化成吗啡衍生物的方法，所述方法包括下述步骤：
a.在催化剂的存在下将蒂巴因与具有至少一个羟基的有机化合物混合以获得缩酮中间体；
b.将所述缩酮中间体氢化以获得氢化的中间体；以及
c.将所述氢化的中间体水解以获得吗啡衍生物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述吗啡衍生物选自氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、羟吗啡酮、纳布啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡和埃托啡。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述吗啡衍生物是氢可酮。
4.如权利要求1所述的方法，其中将所述氢化和水解步骤组合于一锅法中。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述有机化合物是除甲醇以外的脂肪醇。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述有机化合物是二醇。
7.如权利要求4所述的方法，其中所述二醇是乙二醇。
8.如权利要求5所述的方法，其中所述二醇是2，3-二甲基-1，4-丁二醇。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述催化剂是质子酸或路易斯酸。
10.如权利要求7所述的方法，其中所述催化剂是对甲苯磺酸。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述催化剂是金属催化剂。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述催化剂选自Pd、Pd(OAc)2、PdCl2、PdBr2、PdO、RhCl3、PtO2、RhCl(PPh3)3、Rh/Al、Pd/C、Pt/C、CaCO3/Pb上的Pd、Pd/Al、PtCl2、PtCl4、Al、Zn、Fe、Sn、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Ti、Os、Cu。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述催化剂选自Pd(OAc)2、PdCl2、PdBr2、PdO、RhCl3、PtO2、RhCl(PPh3)3、Rh/Al、Pd/C、Pt/C、CaCO3/Pb上的Pd(林德拉)、Pd/Al、PtCl2、PtCl4。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述催化剂选自Al、Zn、Fe、Sn、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述催化剂选自Ti、Os、Cu。
16.从蒂巴因制备缩酮衍生物的方法，所述方法包括在催化剂的存在下使蒂巴因与具有至少一个羟基的有机化合物混合以获得缩酮中间体。
17.蒂巴因的缩酮衍生物，其包含选自以下的结构：
Figure F2008800226246C00021
其中V为C2-C10烷基
W为H或C1-C10烷基
X为H或C1-C10烷基、环丙基甲基、环丁基甲基、丙烯基、酰基(C1-C10)或羧基(C1-C10)
Y为H或I或Br或Cl或F
R为H、烷基(C1-C10)、羟基烷基(C1-C10)或烷氧基烷基；
R1为H、烷基(C1-C10)、羟基烷基(C1-C10)或烷氧基烷基；
Z为O、S或N；以及
其中R和R1可以相同或不同。
18.如权利要求17所述的缩酮衍生物，其中Z为O。
19.如权利要求17所述的缩酮衍生物，其中W为CH3。
20.如权利要求17所述的缩酮衍生物，其包括尼奥品酮的不饱和乙二醇缩酮。
21.如权利要求17所述的缩酮衍生物，其中Y为Br。
22.氢化的缩酮中间体，其是根据权利要求1所述的方法获得的。
23.如权利要求22所述的氢化的缩酮中间体，其包括化合物17。
24.权利要求17所定义的缩酮的烷基铵盐。
25.如权利要求24所述的烷基铵盐，其中所述盐是烯丙基衍生的。
26.如权利要求24所述的烷基铵盐，其中所述盐是亚甲基环丙基衍生的。
27.从蒂巴因获得吗啡衍生物的方法，所述方法包括：
a.在假质子的存在下将蒂巴因与具有至少一个羟基的有机化合物混合以获得缩酮中间体；以及
b.将所述中间体一锅氢化和水解以获得所述吗啡衍生物。
28.如权利要求24所述的方法，其中通过卤素提供所述假质子。
29.如权利要求25所述的方法，其中所述卤素选自溴、氯和碘。
30.如权利要求26所述的方法，其中所述卤素是溴。
31.如权利要求24所述的方法，其中通过过渡金属催化剂提供所述假质子。
32.如权利要求24所述的方法，其中所述吗啡衍生物是氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮或羟吗啡酮。
33.如权利要求29所述的方法，其中所述衍生物是氢可酮。
34.从蒂巴因获得氢可酮的一锅法方法，所述方法包括在具有至少一个羟基的有机化合物的存在下使蒂巴因暴露于Pd(OAc)2。
35.如权利要求31所述的方法，其中所述具有至少一个羟基的有机化合物是乙二醇。
36.用于将蒂巴因转化成氢可酮的一锅法方法，所述方法包括在THF水溶液的存在下使蒂巴因暴露于Pd(OAc)2，然后进行氢化。
37.用于从蒂巴因获得氢可酮的一锅法方法，所述方法包括在约1个大气压的氢气下、存在催化剂并且在水性条件下使蒂巴因暴露于酸。
38.如权利要求34所述的方法，其中所述酸包括HCl或H2SO4。
39.将蒂巴因转化成C14羟基化衍生物的方法，所述方法包括下述步骤：
i)在催化剂的存在下使蒂巴因暴露于含有至少一个羟基的有机化合物以获得缩酮中间体；
ii)将所述衍生物氢化和水解；以及
iii)将氢氧化成羟基。
40.将蒂巴因转化成C14羟基化衍生物的方法，所述方法包括下述步骤：
i)在催化剂的存在下使蒂巴因暴露于含有至少一个羟基的有机化合物以获得缩酮中间体；
ii)将所述缩酮转化成14-羟基缩酮；以及
iii)将所述14-羟基缩酮水解。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110172063A (zh) * 2013-08-02 2019-08-27 庄信万丰股份有限公司 用于制备氢羟吗啡酮的方法
CN113845526A (zh) * 2021-01-18 2021-12-28 四川大学 一种蒂巴因衍生物及其制备方法和应用

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2763996B1 (en) * 2011-10-03 2018-07-25 Johnson Matthey PLC Process for preparing buprenorphine
ES2846735T3 (es) 2013-03-15 2021-07-29 Johnson Matthey Plc Solvato metanólico de sulfato de morfina, procedimientos para hacer el mismo y las composiciones relacionadas y métodos de tratamiento del dolor
PL3065743T3 (pl) * 2013-11-07 2019-12-31 SpecGx LLC Sposób wytwarzania 6-hydroksymorfinanów bez izolowania związków pośrednich
US9062062B1 (en) 2013-12-18 2015-06-23 Cody Laboratories, Inc. Synthesis of oxycodone hydrochloride
US8846923B1 (en) 2013-12-18 2014-09-30 Cody Laboratories, Inc. Preparation of 14-hydroxycodeinone sulfate
US10227354B2 (en) 2013-12-18 2019-03-12 Cody Laboratories, Inc. Conversion of oxycodone base to oxycodone hydrochloride
CA2881229C (en) 2014-02-07 2022-04-05 Tomas Hudlicky Methods for the preparation of hydromorphone
US10081636B2 (en) 2016-07-08 2018-09-25 Cody Laboratories, Inc. Method for catalytic preparation of hydromorphone, hydrocodone, and other opiates

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4277604A (en) 1980-01-25 1981-07-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Facile synthesis of codeine precursors from thebaine
US5668285A (en) 1986-10-31 1997-09-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates
MX2007015789A (es) 2005-06-16 2008-02-15 Mallinckrodt Inc Nueva ruta de sintesis para opiatos de 14-hidroxilo a traves de 1-halo-tebaina o analogos.

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110172063A (zh) * 2013-08-02 2019-08-27 庄信万丰股份有限公司 用于制备氢羟吗啡酮的方法
CN113845526A (zh) * 2021-01-18 2021-12-28 四川大学 一种蒂巴因衍生物及其制备方法和应用
CN113845526B (zh) * 2021-01-18 2022-11-08 四川大学 一种蒂巴因衍生物及其制备方法和应用

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