JP2010531813A - テバインのモルヒネ誘導体への変換 - Google Patents

Abstract

【課題】 テバインのモルヒネ誘導体への変換方法の提供。
【解決手段】本発明は、テバインの、ヒドロコドンのようなモルヒネ誘導体への変換方法を提供する。前記変換の新規なケタール中間体が提供される。前記変換のためのワンポット法は、金属触媒の存在下でテバインを酸で処理する工程を含む。
【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、モルヒネ誘導体製品に関する。特に、本発明は、新規な中間体及びモルヒネ誘導体の合成のための方法に関する。

本発明の背景
医薬品におけるモルヒネ及びモルヒネ誘導体製品の供給は、構造が以下に示される、モルヒネ１、コデイン２及びテバイン３のようなケシの主成分の単離に依存している。

これらのアルカロイドはその後、半−合成により、ヒドロコドン４、オキシコドン５、ナルトレキソン６及びナロキソン７のような他の医学的に有用な薬剤に変換される。

これらの製品の商業的重要性のために、それらの製造のための効率的な方法を見出すために多くの試みがなされてきた。例えば、米国特許出願第２００６／０１６７２５８号明細書は、炭化水素溶媒中、カリウム第３アルキレートの存在下でジヒドロコデイン又はその類似体とベンゾフェノンを反応させて、対応するケトンのエノレートを含む反応混合物
を発生させ、続いて親電子剤へ該反応混合物を添加し且つ該生成物を単離することによる、ジヒドロテバイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ヒドロコドン及びそれらの類似体の製造方法を開示する。米国特許第２００６／００７４２３９号明細書は、触媒としてハロゲン化第３ホスフィンの遷移金属錯体を利用する、コデイン、モルヒネ又はそれらの類似体のヒドロコドン、ヒドロモルフォン又はそれらの類似体への触媒的変換のための方法を開示する。米国特許出願第２００３／００４５７２０号明細書は、触媒の存在下で麻薬性アルカロイドと酸を混合する（ここで、該方法は水素ガスの実質的な非存在下で行われる。）ことを含む、アルカロイドからのヒドロモルフォン及びヒドロコドンの製造方法を開示する。米国特許第５５７１６８５号明細書は、モルヒノン還元酵素を含む、ネオピノン又はコデイノンからのヒドロコドンの製造方法を開示する。他の誘導体の製造方法は、例えば、米国特許第６２３５９０６号明細書、第６２９１６７５明細書、第６８６４３７０号明細書及び第７１２９２４８号明細書において、見出すことができる。

テバインは、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、ナルブフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン及びエトルフィンのような種々の化合物へ変換することができるため、特に有用なアヘンアルカロイドである。前駆体アルカロイドとしてのテバインの使用は、それがケシから得られた乳液の微量成分であるという事実により制限されてきた。しかしながら、遺伝子組み換え植物の出現で、乳液中のテバインの含有量は、３０％を超え得る。テバインは、タスマニアンアルカロイズ（Ｔａｓｍａｎｉａｎ
Ａｌｋａｌｏｉｄｓ）により導入された遺伝的に改変された植物からの主成分として単離され得、米国特許第６０６７７４９号明細書中に記載されている。

テバインは、今や、かなりの量で単離することができるため、ヒドロコドン及びオキシコドンのような、半−合成のオピオイド誘導体のための理想的な出発物質となり得る。しかしながら、現在の方法を用いるテバインの前記誘導体への変換は、結果として望ましくない中間体の生成を生じる。ＩＣＨ（調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ））からの最近の提言は、医薬品において、α，β−不飽和ケトンを含む化合物の量を制限すべきであると勧告している（ＩＣＨ 安全性ガイドライン、ＩＣＨ Ｓ２Ａ、１９９５年：ＩＣＨ Ｓ２Ｂ、１９９７年）。それゆえ、そのような中間体／不純物の生成を回避し且つ費用効率の高いモルヒネ誘導体の新規合成方法のための満たされていない要求が存在している。

米国特許出願第２００６／０１６７２５８号明細書 米国特許第２００６／００７４２３９号明細書 米国特許出願第２００３／００４５７２０号明細書 米国特許第５５７１６８５号明細書 米国特許第６２３５９０６号明細書 米国特許第６２９１６７５明細書 米国特許第６８６４３７０号明細書 米国特許第７１２９２４８号明細書 米国特許第６０６７７４９号明細書

発明の概要
本発明は、活性なモルヒネ誘導体の新規な合成方法のための要求に対処する。本発明の方法に従えば、テバインはヒドロコドンのような誘導体へ変換される。本方法の変化はまた、テバインをＣ１４ヒドロキシル化誘導体へ変換するために使用され得る。テバインから誘導された新規なケタール中間体が提供される。これらのケタール中間体はテバインの
活性なモルヒネ誘導体への変換において重要な役割を演じる。また同様にテバインのヒドロコドンへの変換のためのワンポット法も提供される。

本発明の第一観点において、テバインのモルヒネ誘導体への変換の方法が提供される。該方法は、以下の工程を含む：テバインを触媒の存在下で少なくとも１つのヒドロキシル基を有する有機化合物と結合して、ケタール中間体を得る工程；ケタール中間体を水素化に付して、水素化された中間体を得る工程；及び、水素化された中間体を加水分解して、モルヒネ誘導体を得る工程。好ましいモルヒネ誘導体は、ヒドロコドン及びオキシコドンを含み、より好ましくはヒドロコドンを含む。

好ましい態様において、水素化工程及び加水分解工程は、ワンポット法において組み合わされる。

本発明の方法において、有機化合物の種々のタイプが使用され得る。例えば、有機化合物は、メタノール以外の脂肪族アルコールであり得るか又はエチレングリコール又は２，３−ジメチル−１，４−ブタンジオールのようなジオールであり得る。

一つの好ましい態様において、触媒は、プロトン酸又はルイス酸である。好ましい酸触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸である。

別の好ましい態様において、触媒は、金属触媒である。該触媒は、通常、Ｐｄ、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ＰｄＣｌ₂、ＰｄＢｒ₂、ＰｄＯ、ＲｈＣｌ₃、ＰｔＯ₂、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃）₃、Ｒｈ／Ａｌ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＣａＣＯ₃／Ｐｂに担持したＰｄ、Ｐｄ／Ａｌ、ＰｔＣｌ₂、ＰｔＣｌ₄、Ａｌ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｎ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｔｉ、Ｏｓ、Ｃｕから成る群より選択される。好ましい触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂
、ＰｄＣｌ₂、ＰｄＢｒ₂、ＰｄＯ、ＲｈＣｌ₃、ＰｔＯ₂、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃）₃、Ｒｈ／Ａｌ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＣａＣＯ₃／Ｐｂに担持したＰｄ（リンドラー）、Ｐｄ／Ａ
ｌ、ＰｔＣｌ₂、ＰｔＣｌ₄を含む。

本発明の別の観点において、本方法に従って得られるケタール誘導体が提供される。

好ましい態様において、テバインのケタール誘導体は、下式

（式中、Ｖは炭素原子数２ないし１０のアルキル基を表し、
ＷはＨ又は炭素原子数１ないし１０のアルキル基を表し、
ＸはＨ又は炭素原子数１ないし１０のアルキル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、プロペニル基、炭素原子数１ないし１０のアシル基又は炭素原子数１ないし１０のカルボキシ基を表し、
ＹはＨ又はＩ又はＢｒ又はＣｌ又はＦを表し、
ＲはＨ、炭素原子数１ないし１０のアルキル基、炭素原子数１ないし１０のヒドロキシル
アルキル基又はアルコキシアルキル基を表し；
Ｒ₁はＨ、炭素原子数１ないし１０のアルキル基、炭素原子数１ないし１０のヒドロキシ
ルアルキル基又はアルコキシアルキル基を表し；
ＺはＯ、Ｓ又はＮを表し；及び
ここで、Ｒ及びＲ₁は同一又は異なり得る。）で示される群から選択される構造を含む。

好ましいケタール中間体は、下式

で示される化合物を含む。

好ましい態様において、ケタール誘導体は、不飽和であるネオピノンのエチレングリコールケタールである。

別の好ましい態様において、ケタール誘導体はハロゲン化されたケタールである。

本発明の別の観点において、水素化されたケタール中間体が提供される。

好ましい態様において、水素化された中間体は以下：

で示される構造を有する。

本発明の更なる別の観点において、ケタール中間体のアルキルアンモニウム塩が提供される。

好ましい態様において、前記塩は、アリル基で誘導化されるか又はメチレンシクロプロピルで誘導化されたものである。

本発明の更なる観点において、テバインからモルヒネ誘導体を得る方法が提供される。該方法は：テバインをプソイド−プロトン（ｐｓｅｕｄｏ−ｐｒｏｔｏｎ）の存在下で少なくとも１つのヒドロキシル基を有する有機化合物と結合して、ケタール中間体を得る工程；および、前記中間体をワンポットの水素化及び加水分解に付して、モルヒネ誘導体、好ましくはヒドロコドンを得る工程、を含む

好ましい態様において、プソイド−プロトンは、臭素、塩素及びヨウ素から成る群より選択されるハロゲン、好ましくは臭素によりもたらされる。

別の好ましい態様において、プソイド−プロトンは、遷移金属触媒によりもたらされる。

本発明の更なる観点において、少なくとも１つのヒドロキシル基を有する有機化合物の存在下で、テバインをＰｄ（ＯＡｃ）₂に曝露することを含む、テバインからヒドロコド
ンを得るワンポット法が提供される。少なくとも１つのヒドロキシル基を有する有機化合物は、好ましくは、エチレングリコールである。

本発明の更なる観点において、テバインのヒドロコドンへの変換のためのワンポット法は、水性ＴＨＦの存在下で、テバインをＰｄ（ＯＡｃ）₂に曝露し、続いて水素化するこ
とを含む。

更なる観点において、テバインからヒドロコドンを得るためのワンポット法であって、水性条件下、触媒の存在下において、水素の約１気圧下で、テバインを酸に曝露することを含む方法が提供される。前記酸は、典型的にはＨＣｌ又はＨ₂ＳＯ₄を含む。

本発明の別の観点において、テバインをＣ１４ヒドロキシル化誘導体へ変換する方法であって、該方法は以下の工程：
ｉ）触媒の存在下で、少なくとも１つのヒドロキシル基を含む有機化合物にテバインを曝露して、ケタール中間体を得る工程；前記誘導体を水素化及び加水分解に付す工程；及びｉｉ）水素原子をヒドロキシル基へ酸化する工程
を含む。

更なる観点において、テバインをＣ１４ヒドロキシル化誘導体へ変換する方法が提供される。該方法は以下の工程：触媒の存在下で、少なくとも１つのヒドロキシル基を有する有機化合物にテバインを曝露して、ケタール中間体を得る工程；前記ケタールを１４−ヒドロキシケタールへ変換する工程；及び、前記１４−ヒドロキシケタールを加水分解に付す工程、を含む。

本発明は、出発物質としてテバイン（Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＮＯ₃）を用いるヒドロコドン及びその
類似体の製造方法を提供する。本発明の方法は、迅速で且つ費用効率の高いやり方でモルヒネ誘導体の製造を可能にする。

ヒドロコドンは、本発明の方法に従って得られる好ましいケトン誘導体であるが、本方法における僅かな変化は、オキシコドン、ナルトレキソン、ナロキソン、１４−ヒドロキシコデイノン、ネオピノン、ヒドロモルフォン及びオキシモルフォンのような他の誘導体を生成し得る。本発明は、テバインからのこれらの他の誘導体の製造並びに、本発明の方法を用いて得られる新規な誘導体も包含する。

テバインのケトン誘導体への変換のための本発明の方法は、ケタール中間体の合成、それに続く水素化及びその後の加水分解を含み得る。さもなくば、テバインのヒドロコドンへの変換のためのワンポット法が使用され得る。本方法の好ましい態様を後述する。

本発明の第一観点において、テバインは、触媒の存在下で、メタノール以外の少なくとも１つのヒドロキシル基を有する有機化合物と結合され、新規のケタール誘導体が製造さ
れる。ケタール誘導体の性質は、使用したアルコールに依存して変化する。例えば、テバインの１，２ジオールへの曝露は、β，γ−不飽和ケタール中間体の生成を導く。

典型的な反応スキームを以下に示す：

ＴｓＯＨの存在下における、テバイン３のクロロホルム中のエチレングリコールへの曝露は、対応するケタール１０への円滑な変換を導く。

△_7-8異性体ケタールは反応混合物中で検出されなかった。ケタール中間体１０は、水
素の１気圧下で水素化された中間体１３に変換された。続く加水分解でヒドロコドン４が製造されることとなった。ケタール１０はまた、ワンポットの水素化及び加水分解手法を用いて、直接４に変換され得る。

１０を生成するために、テバインのエノールエーテルの崩壊のための別の条件もまた調査された。幾つかの典型的な反応を以下に示す。

提示されたスキームの一つにおいて‘プソイド−プロトン’として臭素が使用されている。エチレングリコールの存在下において、中間体であるケタール１４が形成される。このケタール中間体は、順に、水素化及び加水分解によりヒドロコドンへ変換される。一方、この例においては臭素が使用されているが、他の“プソイド−プロトン”もまた使用され得る。例えば、他のハロゲン並びに金属触媒が置き換えられ得る。

ネオピノンケタール１０及び１４のような、以前に未同定のβ，γ−不飽和ケタールは、単にヒドロコドンだけでなく、種々の麻酔性ケトン誘導体合成のための有益な中間体である。例えば、ケタール１０は、オレフィン部分の官能化を経由する、Ｃ１４ヒドロキシル化種への前駆体として使用され得る。この方法論は、例えば、オキシコドン又はオキシモルフォンを製造するために使用し得る。

上述の本発明の改良法において、エチレングリコールの存在下におけるＰｄ（ＯＡｃ）₂の使用は、最初にプロトンの代理を提供し、後に水素化触媒として作用するという二重
の目的を提供する。中間体１５はヒドロコドンへ迅速に変換される。この手法を用いて、ヒドロコドンはテバインからのワンポットシークエンスで得られた。

本方法の別の変化において、テバインは、水性ＴＨＦ中、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂で処理され
る。これは中間体１６へ迅速に導かれるが、これは直ちに水素の１気圧で処理されてヒドロコドン４を生成する。このことはテバインからのヒドロコドンの製造のための迅速で、効率的な方法を提供する。

これらの反応において、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂が使用されているが、他の触媒も同様に使用
できることは明らかである。

本発明はまた、触媒の存在下におけるテバインのヒドロコドンへの１つの１段階変換工程のための方法も提供する。触媒は、例えば、Ｃ、Ａｌ、Ａｌ₂Ｏ₃、ＳｉＯ₂等のような
固体担体上に担持され得るか又は担持され得ない白金族（Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ）からの何れの金属でもあり得る。好ましい態様において、以下に示される、Ｐｄ／Ｃ（１０％）の存在下、水素の約１気圧下でのＨＣｌ又はＨ₂ＳＯ₄のような水性の酸中におけるテバインの処理は、ヒドロコドン４を提供する。

上記の開示は本発明を一般的に記載するものである。当業者は前述の説明を使用して、本発明の組成物を作成及び使用することができ且つ本発明の方法を実施することができると考えられる。より完全な理解は以下に示す特定の実施例を参照することにより得られ得る。これらの実施例は、単に本発明の好ましい態様を説明するために記載するものであり、本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。形態における変化及び等価物の置換は、状況からみて目的にかなうよう提案され得、または考慮され得るよう、考えられる。他の一般的な構造は当業者に明白であると思われる。。ここで参照された特許又は特許出願のような全ての学術論文及び他の資料は、参照することによってここに組み込まれる。

実施例
これらの実施例中で特定の用語が使用されているが、そのような用語は記述的な意義を意図するものであって、限定を目的とするものではない。開示及びこれらの実施例において、言及されているが詳細には記載されていない化学的方法は、科学文献中に報告されており、それらは当業者にとって周知である。

実施例１．ネオピノンエチレングリコールケタール（１０）
テバイン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨＣｌ₃（０．９ｍＬ）中
に溶解し、エチレングリコール（１．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。この２相性溶液に、激しい攪拌下でＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ、
３．３当量）を添加した。この反応を還流で４５分間加熱し、０℃まで冷却し、飽和の水性Ｋ₂ＣＯ₃又は水酸化アンモニウムを用いてｐＨを＞１１に調整した。ＣＨＣｌ₃（５ｍ
Ｌ×３）を用いる反応溶液の抽出、Ｎａ₂ＳＯ₄での乾燥及び濾過により暗黄色残渣が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ＝９８：２：１）により表題の生成物が３８％の収率で淡黄色油状物として得られた。

ＦＴＩＲ（Ｖ_max ｃｍ^-1）フィルム：３４０７,３０３１,２９２４,２９０３,２８３
３,２７９１,１６３４,１６０３,１５０４,１４４８,１３２５,１２７７,１２５８,１１
６５，１０５０，１０３５，８２５；
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、６００ＭＨｚ）：６．７４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）
、３．６４（ｄ、Ｊ＝３．６４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｔｄ、Ｊ＝１２．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）；
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１２５．５ＭＨｚ）：１４５．６、１４２．１、１３８．４
、１３１．８、１２７．２、１１９．４、１１３．８、１１３．２、１０８．１、９３．１、６６．７、６５．４、６１．２、５６．８、４５．９、４５．８、４２．２、３６．２、３２．７、２６．８；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（％）：３４２（２３．１）、３４１（１００．０）、３２６（１０．０）、２６９（１０．６）、２６８（２１．２４）、２５５（１７．５）、２５４（５２．４）、２４０（１０．０）、２２６（１４．５）、２１２（１１．１）、８５（２２．２）、８３（３４．４）、４２（１８．４）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＮＯ₄の計算値：３４１．１６２７；実測値 ３４１．１６２
１

実施例２．ジヒドロネオピノンエチレングリコールケタール（１３）
ＣＨＣｌ₃（１ｍＬ）中の１０（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ₂の１気圧下でＰｔ／Ｃ（１０％）を用いて１６時間処理した。ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ＝９２：８：１を用いてシリカの栓を通過させて濾過し、表題化合物を定量的な収率で得た。

ＦＴＩＲ（Ｖ_max ｃｍ^-1）フィルム：２９４１,２９２６,２８８９,１６３６,１６１
１,１５０２,１４４１,１３２５,１２７５,１２５８,１１９０，１１５５，１０６０，９２２；
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、６００ＭＨｚ）：６．６７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．８５（ｍ、５Ｈ）、３．７２（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｄｄ、Ｊ＝１８．２、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｄｔ、Ｊ＝１２．３、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｔｄ、Ｊ＝１２．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）；
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１２５．５ＭＨｚ）：１４６．６、１４２．１、１２９．２
、１２６．５、１１８．６、１１３．４、１０８．６、９４．４、６６．４、６４．９、５９．５、５６．５、４７．１、４３．６、４２．９、４２．６、３６．５、３３．４、２２．３、２０．１；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（％）：３４４（２３．３）、３４３（１００．０）、３４２（１３．４）、３２９（１４．４）、２５６（１１．４）、２４４（１７．２）、１９８（１１．１）、９９（８６．９）、５９（１６．５）、５５（１２．０）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＮＯ₄の計算値：３４３．１７８４；実測値 ３４３．１７７
７

実施例３．ヒドロコドン（４）の１０からのワンポット法
ＭｅＯＨ（９０μＬ）中の１０（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、Ｈ₂の１気圧下でＰｔ／Ｃ（１０％）を用いて１２時間処理した。この反応溶液に２５
％ ｖ／ｖ Ｈ₂ＳＯ₄／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、これを３時間攪拌した。飽和の水性Ｋ₂ＣＯ₃を用いて溶液のｐＨを＞１１に調整し、ＣＨＣｌ₃（５ｍＬ×３）で抽出
した。合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物をカラムクロ
マトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ＝９８：２：１）により精製して、７５％の収率でヒドロコドンを得た。

この方法で合成したヒドロコドンのために作り出した全ての分析データは、ヒドロコドンの標準サンプルのデータと一致した。

実施例４．３からのワンポット法
テバイン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、Ｈ₂Ｏ（１ｍＬ）を添加した。この溶液にＰｄ（ＯＡｃ）₂（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。室温で２時間後、この橙色／赤色の反応溶液は、ＴＬＣでも分るように、テバインを含んでない。Ｈ₂を風船を用いて反応容器に添加し、更に４
時間攪拌した。風船をはずし、反応をシリカの栓を通過させて濾過し（ＣＨＣｌ₃：Ｍｅ
ＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ＝９２：８：１）、粗生成物４及び２０を、１：１．３４の比率で得た
。精製をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ＝９８：２：１）により行い、４を４３％で及び２０を５２％で得た。

この方法で合成したヒドロコドンのために作り出した全ての分析データは、ヒドロコドンの標準サンプルのデータと一致した。２０のデータは文献中で公開されているデータと一致した。¹¹
β−ジヒドロ−テバイノン（２０）
ＦＴＩＲ（Ｖ_max ｃｍ^-1）フィルム：３４０１,２９３５,２８３９,２２４３,１７１
０,１６０４,１５８３,１４８３,１４３９，１２７７,１２２８，１０６２，９２２；
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、６００ＭＨｚ）：６．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．１３−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１８．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｔｄ、Ｊ＝１２．０、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、１．８４−１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．６８（ｑｄ、Ｊ＝１３．２、５．０Ｈｚ、３Ｈ）；
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１２５．５ＭＨｚ）：２１０．７、１４５．１、１４４．８
、１２９．７、１２２．６、１１８．５、１０９．０、５７．０、５６．１、５０．４、４６．４、４４．３、４２．１、４１．０、４０．９、３８．０、２７．０、２３．８；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（％）：３０２（１１．６）、３０１（５６．２）、３００（１８．０）、２４２（１０．３）、１６４（５３．３）、８８（１１．２）、８６（６４．３）、８４（１００．０）、６０（１９．３）、５９（１６．７）、４９（１９．７）、４７（２３．５）、４５（２４．７）、４４（１３．３）、４３（３４．７）、４２（１７．８）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ₁₈Ｈ₂₃ＮＯ₃の計算値：３０１．１６７８；実測値 ３０１．１６７
１

実施例５．１，７，１０−トリブロモ−ネオピノンエチレングリコールケタール（１４）
テバイン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、エチレングリコール（１００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。Ｂｒ₂（１０３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、この反応を１０時
間攪拌した。過剰の臭素を除去するために、Ｎａ₂ＳＯ₃（飽和水溶液）を添加した。反応を０℃に冷却し、飽和の水性Ｋ₂ＣＯ₃を用いてｐＨを＞１１に調整した。反応用液をＣＨＣｌ₃（５×５ｍＬ）で抽出し、この有機抽出物を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。２０
０：１のＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨを用いる粗残渣のカラムクロマトグラフィーにより、２７
％の収率で表題化合物を得た。

ＩＲ（Ｖ_max ｃｍ^-1）フィルム：２３９１,２９３７,２８９１,１６５４,１６３２,１６１１、１４８７,１４３５,１２８７,１２０３,１１６０，１１２５，１０８９，１０５１、９０９；
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、６００ＭＨｚ）：６．９２（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３７−２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）；
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１２５．５ＭＨｚ）：１４５．２、１４３．１、１３２．３
、１２６．５、１１７．０、１１６．３、１１２．０、９８．４、９２．０、７７．２、６４．４、６２．０、６０．１、５７．０、４９．５、４６．４、４５．３、４１．９、３５．１、３０．３；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（％）：３４４（２３．３）、３４３（１００．０）、３４２（１３．４）、３２９（１４．４）、２５６（１１．４）、２４４（１７．２）、１９８（１１．１）、９９（８６．９）、５９（１６．５）、５５（１２．０）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＮＯ₄の計算値：３４３．１７８４；実測値 ３４３．１７７
７

実施例６．テバインのＰｄ／Ｃ水素化
テバイン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を２０％ＨＣｌ（５００μＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）を添加した。この反応を室温でＨ₂の１気圧下で１２時間
攪拌し、その後、反応をＮＨ₄ＯＨで塩基性にした。反応混合物をＣＨＣｌ₃で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ＝９８：２：１）により、適用された条件に依存する種々の比率における、ヒドロコドン、β−ジヒドロテバイノン及びテトラヒドロテバインの純粋なサンプルが得られた。

今や、１つ以上の好ましい態様が実施例の形式で記載された。請求項で特定された発明の範囲から逸脱することなく多数の変化及び改良が実施できることは、当業者にとって明白であろう。

Claims (40)

1. テバインをモルヒネ誘導体へ変換する方法であって、
   該方法は、以下の工程：
   ａ．テバインを触媒の存在下で少なくとも１つのヒドロキシル基を有する有機化合物と結合して、ケタール中間体を得る工程、
   ｂ．前記ケタール中間体を水素化に付して、水素化された中間体を得る工程、及び
   ｃ．前記水素化された中間体を加水分解して、モルヒネ誘導体を得る工程
   を含む方法。
2. 前記モルヒネ誘導体が、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシモルフォン、ナルブフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン及びエトルフィンからなる群より選択される請求項１記載の方法。
3. 前記モルヒネ誘導体が、ヒドロコドンである請求項２記載の方法。
4. 前記水素化工程及び加水分解工程が、ワンポット法において組み合わされる請求項１記載の方法。
5. 前記有機化合物が、メタノール以外の脂肪族アルコールである請求項１記載の方法。
6. 前記有機化合物が、ジオールである請求項１記載の方法。
7. 前記ジオールが、エチレングリコールである請求項４記載の方法。
8. 前記ジオールが２，３−ジメチル−１，４−ブタンジオールである請求項５記載の方法。
9. 前記触媒が、プロトン酸又はルイス酸である請求項１記載の方法。
10. 前記触媒が、ｐ−トルエンスルホン酸である請求項７記載の方法。
11. 前記触媒が、金属触媒である請求項１記載の方法。
12. 前記触媒が、Ｐｄ、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ＰｄＣｌ₂、ＰｄＢｒ₂、ＰｄＯ、ＲｈＣｌ₃、ＰｔＯ₂、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃）₃、Ｒｈ／Ａｌ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＣａＣＯ₃／Ｐｂに担持したＰｄ、Ｐｄ／Ａｌ、ＰｔＣｌ₂、ＰｔＣｌ₄、Ａｌ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｎ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｔｉ、Ｏｓ、Ｃｕから成る群より選択される請求項１１記載の方法。
13. 前記触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ＰｄＣｌ₂、ＰｄＢｒ₂、ＰｄＯ、ＲｈＣｌ₃、ＰｔＯ₂、
    ＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃）₃、Ｒｈ／Ａｌ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＣａＣＯ₃／Ｐｂに担持した
    Ｐｄ（リンドラー）、Ｐｄ／Ａｌ、ＰｔＣｌ₂、ＰｔＣｌ₄から成る群より選択される請求項１２記載の方法。
14. 前記触媒が、Ａｌ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｎ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔから成る群より選択される請求項１３記載の方法。
15. 前記触媒が、Ｔｉ、Ｏｓ、Ｃｕから成る群より選択される請求項１２記載の方法。
16. テバインを触媒の存在下で少なくとも１つのヒドロキシル基を有する有機化合物と結合し
    てケタール中間体を得る工程を含む、テバインからケタール誘導体の製造方法。
17. 下式
    

    

    （式中、Ｖは炭素原子数２ないし１０のアルキル基を表し、
    ＷはＨ又は炭素原子数１ないし１０のアルキル基を表し、
    ＸはＨ又は炭素原子数１ないし１０のアルキル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、プロペニル基、炭素原子数１ないし１０のアシル基又は炭素原子数１ないし１０のカルボキシ基を表し、
    ＹはＨ又はＩ又はＢｒ又はＣｌ又はＦを表し、
    ＲはＨ、炭素原子数１ないし１０のアルキル基、炭素原子数１ないし１０のヒドロキシルアルキル基又はアルコキシアルキル基を表し；
    Ｒ₁はＨ、炭素原子数１ないし１０のアルキル基、炭素原子数１ないし１０のヒドロキシ
    ルアルキル基又はアルコキシアルキル基を表し；
    ＺはＯ、Ｓ又はＮを表し；及び
    ここで、Ｒ及びＲ₁は同一又は異なり得る。）で示される群から選択される構造を含む、
    テバインのケタール誘導体。
18. ＺがＯである、請求項１７記載のケタール誘導体。
19. ＷがＣＨ３である、請求項１７記載のケタール誘導体。
20. 不飽和であるネオピノンのエチレングリコールケタールを含む請求項１７記載のケタール誘導体。
21. ＹがＢｒである、請求項１７記載のケタール誘導体。
22. 請求項１の方法に従って得られる水素化されたケタール中間体。
23. 化合物１７を含む請求項２２記載の水素化されたケタール中間体。
24. 請求項１７で示されるケタールのアルキルアンモニウム塩。
25. 前記塩はアリル基で誘導されたものである請求項２４記載のアルキルアンモニウム塩。
26. 前記塩はメチレンシクロプロピルで誘導されたものである請求項２４記載のアルキルアンモニウム塩。
27. テバインからモルヒネ誘導体を得る方法であって、該方法は以下の工程：
    ａ．テバインをプソイド−プロトン（ｐｓｅｕｄｏ−ｐｒｏｔｏｎ）の存在下で少なくと
    も１つのヒドロキシル基を有する有機化合物と結合して、ケタール中間体を得る工程；および
    ｂ．前記中間体をワンポットの水素化及び加水分解に付して、モルヒネ誘導体を得る工程を含む方法。
28. 前記プソイド−プロトンがハロゲンによりもたらされる請求項２４記載の方法。
29. 前記ハロゲンが、臭素、塩素及びヨウ素から成る群より選択される請求項２５記載の方法。
30. 前記ハロゲンが臭素である請求項２６記載の方法。
31. 前記プソイド−プロトンが遷移金属触媒によりもたらされる請求項２４記載の方法。
32. 前記モルヒネ誘導体がヒドロコデイン、ヒドロモルフォン、オキシコドン又はオキシモルフォンである請求項２４記載の方法。
33. 前記誘導体がヒドロコドンである請求項２９記載の方法。
34. テバインからヒドロコドンを得るワンポット法であって、少なくとも１つのヒドロキシル基を有する有機化合物の存在下で、テバインをＰｄ（ＯＡｃ）₂に曝露することを含む方
    法。
35. 前記少なくとも１つのヒドロキシル基を有する有機化合物がエチレングリコールである請求項３１記載の方法。
36. テバインのヒドロコドンへの変換のためのワンポット法であって、水性ＴＨＦの存在下で、テバインをＰｄ（ＯＡｃ）₂に曝露し、続いて水素化することを含む方法。
37. テバインからヒドロコドンを得るためのワンポット法であって、水性条件下、触媒の存在下において、水素の約１気圧下で、テバインを酸に曝露することを含む方法。
38. 前記酸が、ＨＣｌ又はＨ₂ＳＯ₄を含む請求項３４記載の方法。
39. テバインをＣ１４ヒドロキシル化誘導体へ変換する方法であって、該方法は以下の工程：ｉ）触媒の存在下で、少なくとも１つのヒドロキシル基を含む有機化合物にテバインを曝露して、ケタール中間体を得る工程；
    ｉｉ）前記誘導体を水素化及び加水分解に付す工程；及び
    ｉｉｉ）水素原子をヒドロキシル基へ酸化する工程
    を含む方法。
40. テバインをＣ１４ヒドロキシル化誘導体へ変換する方法であって、該方法は以下の工程：ｉ）触媒の存在下で、少なくとも１つのヒドロキシル基を含む有機化合物にテバインを曝露して、ケタール中間体を得る工程；
    ｉｉ）前記ケタールを１４−ヒドロキシケタールへ変換する工程；及び
    ｉｉｉ）前記１４−ヒドロキシケタールを加水分解に付す工程
    を含む方法。