CN101801978B - 用于吗啡生物碱和托烷生物碱的n-脱甲基化/n-酰化的一锅法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于诸如吗啡生物碱或托烷生物碱的叔N-甲基化的杂环的N-脱甲基化和/或N-酰化的一锅法。通过方案1例示的方法包括使所述叔N-甲基化的杂环与酰化剂在Pd金属催化剂的存在下反应。
Description
发明领域
本发明涉及N-甲基化的化合物及其N-脱甲基化的方法。具体地，本发明涉及吗啡生物碱和托烷生物碱及其衍生物，以及它们的N-脱甲基化和N-酰化的一锅法。
发明背景
来自鸦片衍生的天然产物的吗啡衍生的拮抗剂的半合成传统地包括脱甲基化的标准方法以及诸如引入C-14羟基的氧化方法的后续方法，所述吗啡衍生的拮抗剂例如纳洛酮，参见下文的化合物5，和纳曲酮，参见下文的化合物6，以及其它重要的医药化合物。
大部分制备C-14羟基化的化合物的商业方法利用Δ7-8不饱和化合物，然而，含有α，β-不饱和酮的化合物由于其Michael受体特征最近被确定为潜在的基因毒素，因此期望发现新的实现氧化衍生物的路线以避免这些中间体。
因此，避免这些标准方法的任何方法可以具有制备诸如纳洛酮5、纳曲酮6的吗啡衍生的拮抗剂和其它重要的医药化合物的巨大商业潜力。
开发环-C饱和的吗啡喃的N-脱甲基化的温和催化方案将经由锚定于氮原子的受限官能化通过分子内方法的潜在使用简化形成C-14氧代衍生物的路线。
用于吗啡生物碱的N-脱甲基化和/或N-酰化的现行方法是耗时、昂贵并且危险的。因此亟需改进的方法。而且，存在对环境无害的制备方法的增长要求。
发明概述
本发明产生自诸如氢可酮3和羟考酮4的吗啡生物碱及其衍生物的化学研究，所述发明满足对于制备吗啡衍生物的新方法的需求。本发明阐明了吗啡生物碱的一锅氧化N-脱甲基化和后续的N-酰化的条件，并且本发明是节约成本并且安全的。
本发明提供了用于N-甲基化的化合物的N-脱甲基化和后续的酰化或羧基化的一锅法，所述N-甲基化的化合物具体地为吗啡生物碱及其衍生物或托烷生物碱及其衍生物。
优选的吗啡化合物包括蒂巴因、东罂粟碱、14-羟基可待因酮、14-羟基吗啡酮、吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、羟考酮、氢吗啡酚(hydromorphol)和羟吗啡酚(oxymorphol)。
优选的托烷化合物是托品酮、托烷、托品、阿托品、可卡因或任何其它二环-[3.2.1]-氮杂双环甲胺。
在本发明的这一方面的特别优选的实施方案中，提供了用于氢可酮的N-脱甲基化以及后续的酰化的一锅法。
在本发明的一方面，所述方法包括使具有下述一般结构的杂环与酰化剂在催化剂的存在下反应：
在一优选的实施方案中，所述酰化剂是酐。优选的酐包括乙酸酐、异丁酸酐、正丙酸酐、癸酸酐、十二酸酐、环丙基羰基酸酐、源自C1-C19羧酸的酐和由它们衍生的混合酐。
在另一优选的实施方案中，所述酰化剂是二碳酸酯。优选的二碳酸酯包括源自C1-C19醇的碳酸酯、二甲基二碳酸酯、二叔戊基二碳酸酯、二叔丁基二碳酸酯、二烯丙基焦碳酸酯、二苄基二碳酸酯、二乙基焦碳酸酯、二甲基二碳酸酯、赤藓醇双碳酸酯和由它们衍生的混合碳酸酯。
在本发明的另一方面，提供了用于吗啡生物碱或托烷生物碱和它们的衍生物的N-脱甲基化及后续的羧基化以形成相应的碳酸酯的一锅法。优选地，酰化剂是二氨基甲酸酐，例如N，N’-二甲基氨基甲酸酐、N，N’-二乙基氨基甲酸酐、二苯基氨基甲酸酐、N，N’-二苯基碳酸酐、N，N’-二苯基二碳酸二酰胺、N，N’-(氧代二羰基)双甘氨酸二甲酯、吡咯-1-羧酸酐和它们的混合物。
在本发明的优选实施方案中，催化剂是选自以下的金属催化剂：Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(PPh3)4、PdBr2、Pd(acac)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4、Cu、Fe，、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Ge、Sn、Os、Cu、Ag、Au、Pb。
在一优选实施方案中，该方法包括用钯、至少一种酐但是不添加任何溶剂处理N-甲基化的化合物的步骤。在优选的实施方案中，钯源是Pd(OAc)2或PdCl2的一种并且所述酐是乙酸酐。在更优选的实施方案中，钯源是Pd(OAc)2。
在另一实施方案中，该方法包括用催化剂、至少一种溶剂和至少一种二碳酸酯处理N-甲基化的化合物的步骤。所述溶剂通常为苯、二噁烷、甲苯或甲醇。在优选的实施方案中，所述催化剂是Pd(OAc)2、所述溶剂是二噁烷并且所述二碳酸酯是二甲基二碳酸酯。
附图简述
通过下文参考了附图的描述，本发明的这些和其它性质将是更显而易见的，其中：
图1示出N-乙酰基氢可酮的X-射线结构。
发明详述
本文所用的术语“酰化”及相关的术语“酰化剂”以最广义的含义使用，以包括将酰基引入化合物中的任何反应。这包括酰基源自羧酸的反应。其还包括例如乙酰基的引入。本发明可使用的酰化剂的类型包括但不限于酐、二碳酸酯、二氨基甲酸试剂(dicarbamic agent)和其它已知的酰化剂。
本文所用的术语“催化剂”广义地用于指任何金属、其盐或任何其它衍生物。本发明所用的催化剂包括但不限于Al、Ag、Au、Ge、Pb、Lr、Ni、Ru、Zn、Fe、Sn、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Ti、Os、Cu、Rh、Pd、Pd(OAc)2、PdCl2、PdBr2、PdO、RhCl3、PtO2、RhCl(PPh3)3、Rh/Al、Pd/C、Pt/C、CaCO3/Pb上的Pd、Pd/Al、PtCl2和PtCl4。
具体地，本发明提供了用于催化的N-脱甲基化和/或N-酰化的方法，其中所述N-甲基化的杂环是吗啡生物碱或其衍生物或者托烷生物碱或其衍生物。
优选地，吗啡生物碱衍生物选自蒂巴因、东罂粟碱、14-羟基可待因酮、14-羟基吗啡酮、吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、羟考酮、氢吗啡酚和羟吗啡酚。在优选的实施方案中，吗啡生物碱衍生物是氢可酮。
优选地，托烷衍生物选自托品酮、托烷、托品、阿托品、可卡因或任何其它二环-[3.2.1]-氮杂双环甲胺。
下文示出示例性的反应，其中氢可酮是N-甲基化的杂环：
能使用不同类型的酰化剂。能通过选择起始原料和酰化剂定制通过所述反应获得的产物。
已经证实在本发明中有用的一种类型的酰化剂是酐。
如权利要求1所述的方法，其中酰化剂是酐，其中Y为C、Z为O并且X是C，从而所述酰化剂具有下述一般结构：
本发明所用的优选酐包括乙酸酐、异丁酸酐、正丙酸酐、癸酸酐、十二酸酐、环丙基羰基酸酐、环丁基羰基酸酐、源自C1-C19羧酸的酐和由它们衍生的混合酐。
二碳酸酯也是本发明所用的有用的酰化剂。
优选的二碳酸酯的实例包括C1-C19醇的混合的碳酸酯衍生物、二甲基二碳酸酯、二叔戊基二碳酸酯、二叔丁基二碳酸酯、二烯丙基焦碳酸酯、二苄基二碳酸酯、二乙基焦碳酸酯、二甲基二碳酸酯、赤藓醇双碳酸酯以及混合的碳酸酯。
或者，酰化剂可以是二氨基甲酸酐，其中Y为N，Z为O并且X为N，并且该酰化剂具有下述一般结构：
优选的二氨基甲酸酐包括N，N’-二甲基氨基甲酸酐、N，N’-二乙基氨基甲酸酐、二苯基氨基甲酸酐、N，N’-二苯基碳酸酐、N，N’-二苯基二碳酸二酰胺、N，N’-(氧代二羰基)双甘氨酸二甲酯、吡咯-1-羧酸酐和它们的混合物。
用于本发明的催化剂是包括元素金属及其盐在内的金属催化剂。某些实例是Cu、Fe、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pt、Ge、Sn、Os、Cu、Ag、Au、Pb、Pd、Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(PPh3)4、PdBr2、Pd(acac)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4。
本发明所用的优选催化剂是Pd催化剂，例如Pd、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4和Pd(dba)2。在优选的实施方案中，钯催化剂是Pd(OAc)2。
优选地，催化剂钯的量为约0.01当量至1.2当量。优选地，催化剂钯的量为约0.2当量至0.5当量。更优选地，催化剂钯的量为约0.2当量。
本发明的方法/反应可以任选地包括添加溶剂，例如水、苯、二噁烷、甲苯、乙腈和C1-C4的醇或任何这些的混合物。在优选的实施方案中，溶剂是二噁烷。添加的溶剂的量通常为约0.1mL/克生物碱至100mL/克生物碱。
在本发明的一示例性方面，在Ac2O的存在下用催化剂Pd(OAc)2处理在下文的方案1中表示为3的氢可酮，并且分离了N-乙酰基去甲氢可酮(norhydrocodone)7。这种新的吗啡类似物的X-射线晶体结构示于图1中。
方案I
在本发明的另一示例性方面，用催化剂Pd(OAc)2在二甲基二碳酸酯的存在下处理在上文的方案I表示为3的氢可酮。这获得了N-甲氧基羰基去甲氢可酮8。
使用化学计算量的钯的初步试验证明苯是有效的溶剂。进一步的研究表明二噁烷是优选的溶剂。连续减少至约0.2当量的催化剂加载量获得了完美的结果。
对所有条件(更详细地描述于下文的实施例1a-j中)都常见的有趣的发现是分离了有利于天然形式的比率为3∶1的两种异构体(7a、7b)。
基于N-脱甲基化-酰化方法的成功，研究了一系列酐的反应性。这导致分离了如实施例2中进一步描述的新系列的N-酰化的氢可酮衍生物。
利用包括托烷及其衍生物在内的其它N-甲基化的杂环进一步证明了本发明的用途。如下文的实施例3中所示，还证明了本方法与诸如酮和酯的一系列官能团的相容性。
上文的公开一般地描述了本发明。应当相信，利用前述的描述，本领域技术人员能制备和使用所述组成并实施本发明的方法。参照下文的具体实施例能获得更完整的理解。描述这些实施例仅用于说明本发明的优选实施方案，并不意图限制本发明的范围。考虑了形式的变化和等同物的取代，因为情况可能建议或提供方便。其它通用组合对本领域的技术人员是显而易见的。本文引用的所有期刊论文和诸如专利或专利申请的其它文件都在此通过参考并入本文。
实施例
尽管这些实施例中使用了具体的术语，但是这些术语旨在表示描述的意义而不用于限制的目的。科学文献中报道了本公开和这些实施例中提及但未明确描述的化学方法并且这些方法对本领域的技术人员是熟知的。附加了参考文献列表并且这些参考文献在此通过引用被并入本文。
实施例1用于脱甲基化/酰化的一般方法
将叔胺(0.1mmol，1.0eq.)溶于乙酸酐(1ml)中，并添加Pd(OAc)2(0.01mmol，0.1eq.)。将反应于80℃下加热，保持15小时，冷却至室温并利用CHCl3∶MeOH∶NH4OH 80∶20∶1作为洗脱剂通过硅石塞。在真空下除去挥发物，并将残留物悬浮于NaHCO3中。用CHCl3萃取水相，用1M HCl和盐水洗涤合并的有机萃取物，然后用硫酸镁干燥，过滤并在真空下除去挥发物以获得酰基产物。
本领域技术人员应当理解，上文实施例1的描述提供了一般方法。如下文的表格所示，下文的实施例1a-1j所示的实施例按照上文所述的一般办法，并示于方案I中的化合物3至7，但包括在适当时使用不同来源的钯和不同量的Pd(OAc)2以及使用不同的溶剂。
实施例1a-j.氢可酮(3)的N-脱甲基化-乙酰化
| 实施例 | 条件(除非另外指出，否则15小时) | (7)的收率％ |
| 1a | Pd(OAc)2(1.2当量)，MeCN，Ac2O，80℃ | ＜5％ |
| 1b | PdCl2(1.2当量)，苯，Ac2O，80℃ | 50％ |
| 1c | Pd(OAc)2(0.2当量)，苯，Ac2O，80℃ | 67％ |
| 1d | Pd(dba)2(0.5当量)，苯，Ac2O，80℃ | 76％ |
| 1e | Pd(OAc)2(0.2当量)，二噁烷(干)，Ac2O，80℃ | 80％ |
| 1f | Pd(OAc)2(0.2当量)，二噁烷(湿)，Ac2O，80℃ | 80％ |
| 1g | Pd(OAc)2(0.2当量)，甲苯，Ac2O，80℃ | 67％ |
| 1h | Pd(OAc)2(0.2当量)，MeOH，Ac2O，rt，3天 | 15％ |
| 1i | PdCl2(0.2当量)，二噁烷，Ac2O，80℃ | 17.1％ |
| 1j | Pd(PPh3)4(0.2当量)，二噁烷，Ac2O，80℃ | 76％ |
| 1k | Pd(dba)2(0.2当量)，二噁烷，Ac2O，80℃ | 72％ |
所分离的N-乙酰-N-去甲氢可酮(7)为比率为3∶1的两种异构体的混合物，并且收率为80％。
(主要异构体)Rf 0.3(96∶4DCM∶MeOH)；mp(CHCl3/Hex)99-100℃；FTIR(vmax cm-1)膜：2929，1727，1628，1505，1436，1325，1274，1241，1121，1061，10261H NMR(CDCl3，600MHz)：6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，5.25-5.28(m，1H)，4.69(s，1H)，3.94(s，3H)，3.67(dd，J＝13.8，4.8Hz，1H)，3.09(dt，J＝13.2，4.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝18.6，6.1Hz，1H)，2.67(d，J＝18.5Hz，1H)，2.32-2.51(m，3H)，2.14(s，3H)，1.91-2.02(m，3H)，1.20-1.32(m，1H)ppm；13C NMR(CDCl3，125MHz)：206.8，169.0，145.6，143.2，126.0，124.9，120.4，115.1，91.0，56.8，47.6，47.3，41.2，40.5，39.9，35.5，28.4，25.3，22.1ppm；MS(EI)m/z(％)327(24)，241(23)，117(10)，87(68)，86(21)，85(72)，849(31)，83(100)，57(12)，49(13)，48(12)，47(28)，43(23)，41(10)；HRMS对于C19H21NO4的计算值：327.1470，实测值：327.1483。
(次要异构体)1H NMR(CDCl3，600MHz)：6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.67(d，J＝8.2Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.56(dt，J＝14.2，3.1Hz，1H)，4.27-4.31(m，1H)，3.94(s，3H)，3.67(dd，J＝13.8，4.8Hz，1H)，3.09(dt，J＝13.2，4.0Hz，1H)，2.97(dd，J＝18.2，5.8Hz，1H)，2.76(d，J＝18.1Hz，1H)，2.53-2.61(m，1H)2.32-2.51(m，2H)，2.14(s，3H)，1.91-2.02(m，2H)，1.20-1.32(m，1H)ppm；13C NMR(CDCl3，125MHz)：206.7，168.7，145.6，143.6，126.0，123.9，120.3，115.3，91.0，56.8，53.8，47.2，42.1，39.7，35.4，34.7，29.2，25.5，21.9ppm MS(EI)m/z(％)327(24)，241(23)，117(10)，87(68)，86(21)，85(72)，84(31)，83(100)，57(12)，49(13)，48(12)，47(28)，43(23)，41(10)HRMS对于C19H21NO4的计算值：327.1470，实测值：327.1483。
实施例2：一系列酐的反应性
按照实施例1中所示的一般方法研究了一系列酐的反应性。
| 实施例 | 酐 | 时间(小时) | 收率(％) | 产物 |
| 2a | 乙酸酐 | 15 | 80 | 7 |
| 2b | 环丙烷羧酸酐 | 24 | 76 | 9 |
| 2c | 异丁酸酐 | 24 | 13 | 10 |
| 2d | 正丙酸酐 | 24 | 53 | 11 |
| 2e | 癸酸酐 | 120 | 36 | 12 |
| 2f | 十二酸酐 | 120 | 43 | 13 |
下文的方案IV示出得自每一上文所述的实施例2a-2f的N-酰化去甲氢可酮衍生物系列。
方案IV
R＝CH3(7)
R＝环丙基 (9)
R＝CH(CH3)2 (10)
R＝CH2CH3 (11)
R＝(CH2)8CH3 (12)
R＝(CH2)10CH3 (13)
所分离的N-异丁酰基-N-脱甲基氢可酮(10)为比率为13∶4的两种异构体的混合物，并且收率为13％。
(主要异构体)FTIR(vmax cm-1)膜：3444，2970，2933，1728，1643，1634，1505，1435，1327，1276，1260，1177，1156，1032，958，754；1HNMR(CDCl3，300MHz)：6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68(d，J＝8.6Hz，1H)，5.26-5.33(m，1H)，4.68(s，1H)，3.94(S，3H)，3.74-3.84(m，1H)，2.73-3.12(m，3H)，2.62(d，J＝18.5Hz，1H)，2.28-2.51(m，3H)，1.87-2.06(m，3H)，1.20-1.30(m，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝7.02Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)：206.92，175.35，145.57，143.18，126.18，125.08，120.36，115.13，90.97，56.78，47.61，47.39，41.38，39.92，39.35，35.86，30.46，28.45，25.35，19.62，19.08；MS(EI)m/z(％)：355(34.5)，242(12.5)，241(33.7)，115(98.6)，100(12.5)，88(12.7)，87(16.0)，86(65.9)，84(100.0)，72(23.7)，55(10.7)，49(19.5)，47(23.7)，43(52.9)，41(15.1)；HRMS(EI)对于C21H25NO4计算值：355.1784；实测值：355.1777。
所分离的环丙基羰基-脱甲基-氢可酮(9)为比率为3∶1的两种异构体的混合物并且收率为76％。
FTIR(vmax cm-1)膜：3448，3007，2929，1728，1631，1505，1438，1327，1275，1115，960，753(主要异构体)1H NMR(CDCl3，600MHz)：6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.64-6.70(m，1H)，5.22-5.26(m，1H)，4.69(s，1H)，4.09(dd，J＝13.7，4.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.12(dt，J＝13.2，3.7Hz，1H)，2.89(dd，J＝18.3，6.2Hz，1H)，2.65(d，J＝18.5Hz，1H)，2.31-2.63(m，5H)，2.04(dt，J＝12.5，5.1Hz，1H)，1.89-2.00(m，1H)，1.70-1.78(m，1H)，1.18-1.36(m，1H)，0.96-1.09(m，1H)，0.74-0.92(m，2H)13C NMR(CDCl3，150MHz)：207.1，172.0，145.6，143.3，126.2，125.1，120.4，115.1，91.1，67.1，56.7，48.3，47.4，42.1，39.9，36.2，29.7，28.4，11.5，8.8，7.6(次要异构体)1H NMR(CDCl3，600MHz)：6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.64-6.70(m，1H)，4.73-4.77(m，1H)，4.70(s，1H)，4.50(dd，J＝13.9，3.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.99(dd，J＝18.0，5.7Hz，1H)，2.80(d，J＝18.1Hz，1H)，2.31-2.63(m，5H)，2.04(dt，J＝12.5，5.1Hz，1H)，1.89-2.00(m，1H)，1.81-1.83(m，1H)，1.57-1.65(m，1H)，1.18-1.36(m，1H)，0.96-1.09(m，1H)，0.74-0.92(m，2H)13C NMR(CDCl3，150MHz)：206.9，171.9，145.5，143.1，126.2，125.1，120.2，114.9，91.0，67.1，56.7，48.3，47.4，41.2，39.7，35.7，29.4，25.3，11.5，7.5，7.3MS(EI)m/z(％)：354(17)，353(66)，301(28)，300(11)，242(30)，241(57)，240(14)，213(11)，199(11)，185(19)，164(30)，141(10)，129(16)，128(12)，127(10)，115(15)，114(11)，113(61)，112(82)，111(28)，109(11)，99(11)，98(73)，97(11)，88(23)，87(19)，86(48)，85(89)，84(80)，83(100)，82(18)，72(13)，71(21)，70(25)，69(81)，68(14)，60(12)，59(18)，58(22)，57(37)，56(13)，55(31)，49(21)，48(13)，47(36)，45(22)，44(28)，43(40)，42(32)，41(77)HRMS(EI)对于C21H23NO4的计算值：353.1627；实测值：353.1612。
所分离的N-正丙酰基-N-脱甲基氢可酮(11)为比率为3∶1的两种异构体的混合物，并且收率为53％。
(主要异构体)FTIR(vmax cm-1)膜：3436，2918，2849，1727，1634，1505，1437，1276，1118，1031，971 1H NMR(CDCl3，600MHz)：6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，6.59(d，J＝8.3Hz，1H)，5.17-5.22(m，1H)，4.60(s，1H)，3.85(s，3H)，3.62(dd，J＝13.4，5.0Hz，1H)，2.96(dt，J＝13.0，3.8Hz，1H)，2.83(dd，J＝18.6，6.0Hz，1H)，2.56(d，J＝8.5Hz，1H)，2.20-2.47(m，6H)，1.81-1.93(m，3H)，1.10(t，J＝7.7Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：206.9，172.3，145.6，143.3，126.2，125.2，120.5，115.2，91.1，56.8，47.9，47.3，41.4，40.1，39.5，35.9，28.5，27.2，25.4，9.7；MS(EI)m/z(％)：341(33.1)，242(12.2)，241(30.6)，188(11.1)，185(11.0)，167(10.8)，149(28.3)，129(13.2)，113(10.0)，102(11.2)，101(100.0)，72(17.6)，71(13.6)，70(13.5)，57(85.0)，56(10.7)，55(19.3)，43(18.2)，41(13.8)HRMS(EI)对于C20H23NO4的计算值：341.1627；实测值：341.1628。
所分离的N-正癸酰基-N-脱甲基氢可酮(12)为比率为3∶1的两种异构体的混合物，并且收率为36％。
(主要异构体)FTIR(vmax cm-1)膜：3435，2926，2850，1726，1626，1505，1436，1155，1030，892，7531H NMR(CDCl3，600MHz)：6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，101H)，5.18-5.21(m，1H)，4.60(s，1H)，3.84(s，3H)，3.62(dd，J＝13.5，4.6Hz，1H)，3.38(m，1H)，2.96(dt，J＝13.1，3.8Hz，1H)，2.83(dd，J＝18.6，6.1Hz，1H)，2.55(d，J＝18.4Hz，1H)，2.34-2.40(m，1H)，2.20-2.33(m，3H)，1.81-1.93(m，2H)，1.59-1.65(m，2H)，1.49-1.58(m.2H)，1.13-1.33(m，12)，0.81(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：207.3，171.9，145.6，143.4，126.2，124.9，120.7，115.1，91.3，56.7，47.4，41.3，39.9，39.7，35.7，34.0，33.8，31.9，31.7，29.5，29.4，28.4，25.6，25.4，25.0，22.7，14.1；MS(EI)m/z(％)：439(1.0)，224(41.8)，172(10.1)，143(36.3)，100(15.8)，99(56.6)，98(36.9)，83(18.2)，82(11.2)，70(21.3)，67(10.4)，61(52.2)，57(19.3)，56(100.0)，55(43.2)，44(14.1)，43(46.5)，41(42.7)；HRMS(EI)对于C27H37NO4的计算值：439.2723；实测值：439.2719。
所分离的N-正十二烷酰基-N-脱甲基氢可酮(13)为比率为3.6∶1的两种异构体的混合物，并且收率为43％。
(主要异构体)FTIR(vmax cm-1)膜：3334，2926，2852，1729，1627，1575，1505，1438，1275，1031，9651H NMR(CDCl3，300MHz)：6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.67(d，J＝8.5Hz，1H)，5.24-5.32(m，1H)，4.69(s，1H)，3.93(s，3H)，3.66-3.76(m，1H)，3.42-3.58(m，1H)，2.98-3.11(m.1H)，2.91(dd，J＝18.6，6.1Hz，1H)，2.63(d，J＝18.5Hz，1H)，2.23-2.52(m，3H)，1.87-2.04(m，4H)1.54-1.79(m，4H)，1.20-1.47(m，15H)，1.01-1.20(m，3H)，0.89(t，J＝6.5Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)：207.2，171.8，145.9，143.3，126.2，125.2，120.5，115.2，91.1，56.8，49.4，47.6，47.4，41.4，39.8，35.9，35.7，34.2，34.0，32.1，32.0，29.7，29.6，29.5，25.8，25.4，25.0，22.8，14.3；MS(EI)m/z(％)：467(2.5)，224(21.4)，143(17.6)，100(10.0)，99(27.0)，98(17.4)，61(23.2)，56(100.0)，55(19.9)，43(20.5)，41(19.1)；HRMS(EI)对于C29H41NO4的计算值：467.3036；实测值：467.3037。
实施例3：托烷生物碱的N-酰化
还将上文的实施例3所述的方法应用于其它N-甲基化的杂环，并示于下文的实施例3a-3e中。
实施例3a-3e
8-乙酰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基2-苯基丙烯酸酯(22)
Rf 0.3(96∶4 DCM∶MeOH)；mp 104-107℃；FTIR(vmax cm-1)膜：2953，2922，1714，1635，1495，1445，1424，1327，1196，1167，1076，1034；1HNMR(CDCl3，300MHz)：7.29-7.42(m，5H)，6.37(s，1H)，5.89(s，1H)，5.25(t，J＝4.8Hz，1H)，4.59-4.68(m，1H)，4.04-4.13(m，1H)，2.22(dt，J＝15.3，4.3Hz，1H)，2.05(s，3H)，1.78-2.15(m，7H)ppm；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)：166.1，165.8，141.8，136.7，123.3，128.2，128.1，127.0，68.3，54.2，50.1，37.3，35.6，28.6，26.9，21.5ppm；MS(EI)m/z(％)299(18)，257(16)，168(15)，152(28)，151(32)，136(18)，126(10)，111(14)，110(100)，109(38)，108(17)，103(38)，97(10)，86(27)，84(44)，83(15)，82(19)，81(25)，80(29)，77(22)，71(11)，69(33)，68(35)，67(28)，57(19)，55(18)，47(10)，43(68)，41(26)；HRMS(EI)对于C18H21NO3的计算值：299.1521；实测值299.1518；分析：对于C18H21NO3的计算值：C，72.22％；H，7.07％；实测值：C，70.84％；H，7.18％。
4-氧代-4-(3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)丁酸(24)
Rf 0.3(96∶4∶1DCM∶MeOH∶AcOH)；FTIR(vmax cm-1)膜：3416，2959，2924，2852，2645，1715，1618，1459，1413，1199，1178；1H NMR(CDCl3，300MHz)：4.95(t，J＝5.8Hz，1H)，4.52(t，J＝5.7Hz，1H)，2.65-2.94(m，6H)，2.43(t，J＝16.5Hz，2H)，2.00-2.29(m，2H)，1.65-1.92(m，2H)ppm；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)：207.1，176.7，168.4，53.7，51.4，49.4，49.8，29.9，29.0，28.3，27.7ppm。
用二甲基二碳酸酯代替酐
将酒石酸氢氢可酮(100mg，0.22mmol，1eq.)悬浮于1∶1的苯和二甲基二碳酸酯的混合物(2ml)中，并添加Pd(OAc)2。将反应混合物加热至80℃，持续18小时，然后将其冷却至室温并通过硅藻土塞过滤。蒸发溶剂，用CHCl3溶解残留物，并将有机层用1N HCl洗涤。将有机层用MgSO4干燥，蒸发溶剂并且通过快速柱色谱(CHCl3∶MeOH；100∶0-＞90∶10)纯化该残留物以获得25mg化合物8，所述化合物8是比率为6∶4(33％)的2种异构体的混合物并且是无色的油。
Rf 0.55(92∶8；DCM∶MeOH)；FTIR(vmax cm-1)膜：3019，2955，2934，2842，2806，1744，1637，1610，1506，1441，1325，1263，1164，1040；1HNMR(CDCl3，600MHz)：6.75(d，J＝8.2Hz，2H)，6.63-6.68(m，2H)，4.77-4.81(m，1H)，4.67-4.70(m，2H)，4.60-4.64(m，1H)，4.10(dd，J＝13.5，5.0Hz，1H)，3.93-3.98(m，1H)，3.92(s，6H)，3.80-3.88(m，2H)，3.76(s，3H)，3.73(s，3H)，2.83-2.91(m，2H)，2.75-2.82(m，2H)，2.68-2.74(m，2H)，2.42-2.48(m，4H)，2.34-2.41(m，2H)，1.82-2.00(m，4H)，1.18-1.28(m，2H)ppm；13C NMR(CDCl3，125MHz)：207，2，155，9，155.5，145.5，143.1，126.1，124.9，124.7，120.4，120.3，114.9，114.8，91.2，56.7，52.9，52.8，50.9，50.6，47.24，47.17，41.5，41.4，40.7，39.9，39.8，38.01，37.97，35.0，34.8，28.9，28.5，25.4，25.3ppm；HRMS(EI)对于C19H21NO5的计算值：343.1420，实测值：343.1421。
化合物9、15、17、19、20的所有分析数据与文献中报道的分析数据一致。
除了化合物10、11、12和13，结构22和24也是新化合物。
已经通过实施例描述了一个或多个目前的优选实施方案。对本领域的技术人员显而易见的是，能做出许多变化和修饰而不偏离权利要求书所限定的本发明的范围。
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Claims (13)
1.用于叔N-甲基化杂环的N-脱甲基化和N-酰化的一锅法方法，所述方法包括使N-甲基化的杂环底物与酰化剂反应物在钯催化剂的存在下反应，所述酰化剂反应物选自酐和二碳酸酯，其中
所述叔N-甲基化杂环为蒂巴因、东罂粟碱、14-羟基可待因酮、14-羟基吗啡酮、吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、羟考酮、氢吗啡酚、羟吗啡酚、托品酮、托烷、托品、阿托品或可卡因；
所述酐选自乙酸酐、异丁酸酐、正丙酸酐、癸酸酐、十二酸酐、环丙基羰基酸酐和环丁基羰基酸酐；并且
所述二碳酸酯选自二甲基二碳酸酯、二叔戊基二碳酸酯、二叔丁基二碳酸酯和二乙基焦碳酸酯。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述叔N-甲基化杂环是氢可酮。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述酐是乙酸酐。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述二碳酸酯是二甲基二碳酸酯。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述二碳酸酯是二叔丁基二碳酸酯。
6.如权利要求1-5中任一权利要求所述的方法，其中所述钯催化剂选自Pd、 Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(PPh3)4、PdBr2、Pd(acac)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2和Pd(PPh3)4。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(OAc)2。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述钯催化剂的量为0.01当量至1.2当量。
9.如权利要求6所述的方法，其中所述钯催化剂的量为0.01当量至0.5当量。
10.如权利要求6所述的方法，其中所述钯催化剂的量为0.2当量。
11.如权利要求1-5中任一权利要求所述的方法，其中所述反应在至少一种溶剂的存在下发生。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述溶剂选自水、苯、二噁烷、甲苯、C1-C4醇和它们的混合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述至少一种溶剂是二噁烷。
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