KR20100054784A - 모르핀 및 트로판 알칼로이드의 원 포트 ｎ-탈메틸화/-ｎ아실화 방법 - Google Patents

모르핀 및 트로판 알칼로이드의 원 포트 ｎ-탈메틸화/-ｎ아실화 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 3차 N-메틸화 이종고리 (모르핀 또는 트로판 알칼로이드 등)의 원-포트(one-pot) N-탈메틸화 및/또는 N-아실화 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 반응식 1에서 예시한 바와 같이, Pd 금속 촉매의 존재 하에 3차 N-메틸화 이종고리와 아실화제를 반응시키는 단계를 포함한다.

Description

모르핀 및 트로판 알칼로이드의 원 포트 Ｎ-탈메틸화/-Ｎ아실화 방법{METHODS FOR ONE-POT N-DEMETHYLATION/N-ACYLATION OF MORPHINE AND TROPANE ALKALOIDS}
본 발명은 N-메틸화 화합물과 이것의 N-탈메틸화 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 모르핀과 트로판 알칼로이드 및 이들의 유도체와, 이들의 원-포트(one-pot) N-탈메틸화 및 N-아실화 방법에 관한 것이다.
오피움 유도 천연 제품을 통한 날록손 (하기 화합물 5 참조), 날트렉손 (하기 화합물 6 참조) 및 기타 약물에 중요한 화합물 등 모르핀-유도 길항제의 중간합성은 통상적으로 일반적인 탈메틸화 공정과 C-14 히드록시기를 도입하기 위한 산화 공정 등 추후 공정을 수반한다.
Figure pct00001
C-14 히드록시화류의 가장 상업적인 제조 공정은 Δ7-8 불포화류를 이용하지만, α,β-불포화 케톤을 함유하는 화합물은 미가엘(Michael) 수용 특성으로 인해 최근 우수한 제노톡신으로 인지되어, 이들 중간체를 피하기 위한 산화된 유도체로의 경로를 찾는 것이 바람직하다.
그러므로, 이러한 표준 공정을 피하는 방법은 날록손 5, 날트렉손 6 및 기타 약물에 중요한 화합물 등 모르핀-유도 길항제의 상업적 제조를 가능하게 할 수 있다.
고리-C 포화 모르피난의 N-탈메틸화와 N-아실화를 위한 온화한 촉매 프로토콜의 개발은 질소 원자에 고정되는 사슬 관능화에 의한 중간분자 공정을 이용하여 C-14 산화 유도체로에 대한 방법을 간단하게 해 준다.
현행의 모르핀 알칼로이드의 N-탈메틸화와 N-아실화 방법은 시간이 많이 소요되고, 비용이 많이 들며 해롭다. 따라서, 개선된 방법에 대한 만족 되지 않은 요구가 있었다. 게다가, 친환경적인 제조 방법이 절실하게 요구된다.
하이드로코돈 3 및 옥시코돈 4 등 모르핀 알칼로이드와 이들의 유도체의 화학 연구를 통해 모르핀 유도체의 새로운 제조 방법의 요구를 충족시키는 본 발명을 완성하였다. 본 발명은 비용이 저렴하고 안전한 모르핀 알칼로이드의 원-포트(one-pot) 산화성 N-탈메틸화와 추후 N-아실화 조건을 설명한다.
본 발명은 N-메틸화 화합물(특히, 모르핀 알칼로이드와 이들의 유도체, 또는 트로판 알칼로이드와 이들의 유도체)의 원-포트 N-탈메틸화와 추후 아실화 또는 카르복시화 방법을 제공한다.
바람직한 모르핀 화합물은 테바인, 오리파빈, 14-하이드록시코데이논, 14-하이드록시모르피논, 모르핀, 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시모르폰, 옥시코돈, 하이드로모르폴 및 옥시모르폴을 포함한다.
바람직한 트로판 화합물은 트로피논, 트로판, 트로핀, 아트로핀, 코카인 또는 다른 바이사이클로-[3.2.1]-아자바이사이클릭 메틸아민이다.
본 발명의 일 양태의 특히 바람직한 실시예에 있어서, 하이드로코돈의 원-포트 N-탈메틸화와 추후 아실화 방법이 제공된다.
본 발명의 일 양태에 있어, 본 방법은 촉매의 존재 하에 하기 구조식을 갖는 이종 고리와 아실화제를 반응시키는 단계를 포함한다.
Figure pct00002
바람직한 일 실시예에 있어, 아실화제는 무수물이다.
바람직한 무수물은 아세트산 무수물, 이소부티르산 무수물, n-프로파노산 무수물, 데칸산 무수물, 도데칸산 무수물, 사이클로프로필카르보닐 무수물, 카르복시산 C1-C19 유래 무수물 및 이들로부터 유래된 혼합 무수물을 포함한다.
다른 바람직한 실시예에 있어, 아실화제는 디카보네이트이다.
바람직한 디카보네이트는 C1-C19 알콜 유래 카보네이트, 디메틸 디카보네이트, 디-tert-아밀 디카보네이트, 디-tert-부틸 디카보네이트, 디알릴 피로카보네이트, 디벤질 디카보네이트, 디에틸 피로카보네이트, 디메틸 디카보네이트, 에리스리톨 비스(카보네이트) 및 이들로부터 유래된 혼합 카보네이트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어, 모르핀 또는 트로판 알칼로이드와 이들의 유도체의 대응 카보네이트로의 원-포트 N-탈메틸화 및 추후 카르복시화 방법이 제공된다. 아실화제는 바람직하게는 N,N'-디메틸카르밤산 무수물, N,N'-디에틸카르밤산 무수물, 디페닐카르밤산 무수물 등 디카르밤산 무수물, N,N'-디페닐카르본산 무수물, N,N'-디페닐디카르본산 디아미드, N,N'-(옥시디카르보닐)비스글리신 디메틸에스테르, 피롤-1-카르복시산 무수물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어, 촉매는 Pd(OAc)2, PdCl2, PdCl2(PPh3)4, PdBr2, Pd(acac)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4, Cu, Fe, Ru, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Ge, Sn, Os, Cu, Ag, Au, Pb로 구성되는 군으로부터 선택되는 금속 촉매이다.
바람직한 일 실시예에서, 본 방법은 N-메틸화 화합물을 용매를 첨가하지 않고, 팔라듐과 적어도 하나의 무수물로 처리하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시예에 있어, 팔라듐 소스는 Pd(OAc)2 또는 PdCl2 중 하나이고, 무수물은 아세트산 무수물이다. 보다 바람직한 실시예에서, 팔라듐 소스는 Pd(OAc)2이다.
다른 실시예에 있어, 상기 방법은 N-메틸화 화합물을 촉매, 적어도 하나의 용매 및 적어도 하나의 디카보네이트로 처리하는 단계를 포함한다. 용매는 전형적으로 벤젠, 디옥산, 톨루엔 또는 메탄올이다. 바람직한 실시예에서, 촉매는 Pd(OAc)2이고, 용매는 디옥산이고, 디카보네이트는 디메틸디카보네이트이다.
본 발명의 특징은 첨부 도면을 참조로 하여 후술하는 기재로부터 더욱 명백할 것이다.
도 1은 N-하이드로코돈의 X선 구조를 나타낸다.
본 발명에 사용된 "아실화(acylation)"와 이와 관련되는 "아실화제"라는 용어는 화합물에 아실기가 부가되는 반응을 포함하는 가장 넓은 개념으로 이용된다. 이는 아실기 카르복시산으로부터 아실기가 유래되는 반응을 포함한다. 또한, 이는 예컨대, 아세틸기의 부가 반응을 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 아실화제의 종류로 무수물, 디카보네이트, 디카르밤산제 및 기타 공지된 아실화제를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 사용된 "촉매(catalyst)"라는 용어는 금속, 이들의 염이나 다른 유도체를 일컫는 데 널리 사용된다. 본 발명에 사용되는 촉매는 Al, Ag, Au, Ge, Pb, Lr, Ni, Ru, Zn, Fe, Sn, Ru, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Ti, Os, Cu, Rh, Pd, Pd(OAc)2, PdCl2, PdBr2, PdO, RhCl3, PtO2, RhCl(PPh3)3, Rh/Al, Pd/C, Pt/C, CaCOa/Pb 중 Pd, Pd/AI, PtCl2 and PtCl4를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
특히, 본 발명은 촉매성 N-탈메틸화 및/또는 N-아실화 방법으로서, N-메틸화 이종고리는 모르핀 알칼로이드 또는 이것의 유도체이거나 트로판 알칼로이드 또는 이것의 유도체인 방법을 제공한다.
모르핀 알칼로이드 유도체는 바람직하게는 테바인, 오리파빈, 14-하이드록시코데이논, 14-하이드록시모르피논, 모르핀, 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시모르폰, 옥시코돈, 하이드로모르폴 및 옥시모르폴로 구성되는 군으로부터 선택된다. 바람직한 일 실시예에서, 모르핀 알칼로이드 유도체는 하이드로코돈이다.
바람직하게는, 트로판 유도체는 트로피논, 트로판, 트로핀, 아트로핀, 코카인 또는 다른 바이사이클로-[3.2.1]-아자바이사이클릭 메틸아민으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
이제부터, 하이드로코돈이 N-메틸화 이종고리인 대표적인 반응을 나타낸다.
Figure pct00003
(상기 식에서,
X = C, CH, CH2, CF2, N, NR, O, S, SO, SO2
Y = C, CH, CH2, CF2, N, NR, O, S, SO, SO2
R, R1, R2, R', R'1, R'2 = H, SR, OR, SiRR1R2, NR1R2, Br, Cl, F, CF3, C1-C19, CHO, COR, COOR, 아릴, 이종고리
Z = O, N, S)
다양한 종류의 아실화제가 이용될 수 있다. 반응에 의해 얻어지는 생성물은 출발 물질과 아실화제의 선택에 따라 조절될 수 있다.
본 발명에 사용가능한 것으로 확인된 아실화제는 무수물이다.
제 1항에 따른 방법에 있어, 아실화제는 Y는 C이고, Z는 O이고, X는 C인 무수물루서 하기 구조식을 갖는다.
Figure pct00004
본 발명에 사용하기에 바람직한 무수물은 아세트산 무수물, 이소부티르산 무수물, n-프로파노산 무수물, 데칸산 무수물, 도데칸산 무수물, 사이클로프로필카르보닐 무수물, 사이클로부틸카르보닐 무수물, C1-C19 카르복시산 유래 무수물 및 이들로부터 유래된 혼합 무수물을 포함한다.
디카보네이트도 본 발명에 사용될 수 있는 아실화제이다.
바람직한 디카보네이트의 예로는 C1-C19 알콜의 혼합 카보네이트 유도체, 디메틸 디카보네이트, 디-tert-아밀 디카보네이트, 디-tert-부틸 디카보네이트, 디알릴 피로카보네이트, 디벤질 디카보네이트, 디에틸 피로카보네이트, 디메틸 디카보네이트, 에리스리톨 비스(카보네이트) 및 혼합 카보네이트를 포함한다.
다른 경우로서, 아실화제는 Y는 N이고, Z는 O이고, X는 N인 디카르밤산 무수물로서, 하기 구조식을 갖는다.
Figure pct00005
바람직한 디카르밤산 무수물은 N,N'-디메틸카르밤산 무수물, N,N'-디에틸카르밤산 무수물, 디페닐카르밤산 무수물, N,N'-디페닐카르본산 무수물, N,N'-디페닐디카르본산 디아미드, N,N'-(옥시디카르보닐)비스글리신 디메틸에스테르, 피롤-1-카르복시산 무수물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 유용한 촉매는 금속 원소와 이들의 염을 포함한 금속 촉매이다. 이들의 예로는 Cu, Fe, Ru, Co, Rh, Ir, Ni, Pt, Ge, Sn, Os, Cu, Ag, Au, Pb, Pd, Pd(OAc)2, PdCl2, PdCl2(PPh3)4, PdBr2, Pd(acac)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4를 들 수 있다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 촉매는 Pd, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4 및 Pd(dba)2 등의 Pd 촉매이다. 바람직한 실시예에 있어, 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2이 다.
팔라듐 촉매량은 약 0.01 당량 내지 약 1.2 당량이 바람직하다. 팔라듐 촉매량은 약 0.2 당량 내지 약 0.5 당량이 바람직하다. 팔라듐 촉매량은 약 0.2 당량이 보다 바람직하다.
본 발명의 방법/반응은 선택적으로 물, 벤젠, 디옥산, 톨루엔, 아세토니트릴 및 C1-C4 알콜 또는 이들의 혼합물 등 용매의 첨가를 포함한다. 바람직한 실시예에 있어, 용매는 디옥산이다. 용매의 첨가량은 알칼로이드 g 당 약 0.1-100 mL이다.
본 발명의 일 실시 양태에 있어, 하기 반응식 1에서 나타내는 하이드로코돈 3을 Ac2O 존재 하에 Pd(OAc)2 촉매 처리하고, N-아세틸 노르하이드로코돈 7을 분리하였다. 이러한 새로운 모르핀 유사체의 X선 결정 구조를 도 1에 나타내었다.
반응식 I
Figure pct00006
7 3 8
본 발명의 다른 실시 양태에 있어, 반응식 1에 나타낸 하이드로코돈 3은 디메틸디카보네이트 존재 하에 Pd(OAc)2 촉매 처리하였다. 이 결과로서, N-메톡시카르보닐 노르하이드로코돈 8이 제조되었다.
화학정량적인 양의 팔라듐을 이용한 초기 실험을 통해 벤젠이 효과적인 용매임이 증명되었다. 디옥산은 바람직한 용매이다. 촉매 첨가량을 약 0.2 당량으로 지속적으로 감소하여 우수한 결과를 얻었다.
모든 조건 (하기 실시예 1a-j에서 상세하게 기술함)에 공통적으로 관찰한 결과, 천연물에 유리한 두 이성질체 (7a, 7b)를 3:1의 비로 분리하였다.
Figure pct00007
N-탈메틸화-아실화 공정의 성공을 토대로, 일련의 무수물의 반응성을 연구하였다. 이 결과로서, 추후 실시예 2에서 기술되는 새로운 영역의 N-아실화 하이드로코돈 유도체가 분리되었다.
본 발명의 유용성은 트로판과 이들의 유도체를 포함한 다른 N-메틸화 이종고리를 이용하여 더욱 증명되었다. 케톤과 에스테르 등 관능기 영역까지 본 발명이 상용될 수 있음은 하기 실시예 3에서 나타낸 바와 같이 증명되었다.
상술한 기재는 일반적으로 본 발명을 설명한다. 앞서 기술한 내용을 이용하여 본 기술분야의 당업자는 본 발명의 조성물을 제조하고 이를 이용하여 본 발명의 방법을 수행할 수 있을 것으로 여겨진다. 특정 실시예를 참조로 보다 구체적인 이해가 가능할 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 바람직한 실시 형태를 예시하기 위한 목적으로만 기술되었을 뿐, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 상황이 마련되거나 유리하다면, 형태 변화와 등가물의 치환이 고려될 수 있다. 다른 일반적인 배치는 본 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다. 모든 잡지의 논문과 본문에서 언급한 특허 또는 특허 출원 등 문헌은 참조문헌으로 편입된다.
실시예
특정 용어가 이들 실시예에 사용되었으나, 이러한 용어는 설명하기 위한 것으로 의도되었을 뿐, 제한을 목적으로 하는 것은 아니다. 본 명세서와 이들 실시예에서 명백하게 기술되지 않은 분자생물학, 생화학 및 화학 방법은 과학 논문에 보고되어 있고, 본 기술분야의 당업자는 이를 잘 알고 있다.
참조 문헌 리스트를 첨부하였고, 이들 참조 문헌은 참고 자료로서, 본 발명에 편입된다.
실시예 1. 일반적인 탈메틸화 / 아실화 공정
3차 아민 (O.1 mmol, 1.0 eq.)을 아세트산 무수물 (1 ml)에 녹이고, Pd(OAc)2 (0.01 mmol, 0.1 eq.)를 가하였다. 반응물을 80℃에서 15 시간 가열하고, 실온으로 냉각하고, 용리제로 CHCl3:MeOH:NH4OH 80:20:1를 이용하여 실리카 플러그에 통과시켰다. 휘발성 물질을 진공 제거하고, 잔사를 NaHCO3에 현탁하였다. 수상을 CHCl3로 추출하고, 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하기 전에 1M HCl과 브라인으로 세척하고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 제거하여 아실 생성물을 얻었다.
상기 실시예 1의 내용은 일반적인 공정으로 제시된 것임을 본 기술 분야의 당업자는 이해할 것이다. 하기 실시예 1a-1j에 나타낸 실시예는 상술한 개략적인 일반적인 공정과 화합물 3 내지 7의 반응식 1에 나타낸 바를 따르지만, 이용된 팔라듐 소스와 Pd(OAc)2 량이 다르며, 적용될 수 있는 경우, 하기 표에 나타낸 바와 같이, 다른 용매를 이용한다.
실시예 1a-i. 하이드로코돈 (3)의 N- 탈메틸화 - 아세틸화 .
실시예 조건 (달리 언급하지 않는 한 15시간) (7)의 수율%
1a Pd(OAc)2 (1.2 eq.), MeCN, Ac2O, 80℃ <5%
1b PdCl2 (1.2 eq.), 벤젠, Ac2O, 80℃ 50%
1c Pd(OAc)2 (0.2 eq.), 벤젠, Ac2O, 80℃ 67%
1d Pd(dba)2 (0.5 eq.), 벤젠, Ac2O, 80℃ 76%
1e Pd(OAc)2 (0.2 eq.), 디옥산 (건조), Ac2O, 80℃ 80%
1f Pd(OAc)2 (0.2 eq.), 디옥산 (습윤), Ac2O, 80℃ 80%
1g Pd(OAc)2 (0.2 eq.), 톨루엔, Ac2O, 80℃ 67%
1h Pd(OAc)2 (0.2 eq.), MeOH, Ac2O, 80℃ 15%
1i PdCl2 (0.2 eq.), 디옥산, Ac2O, 80℃ 17.1%
1j Pd(PPh3)4 (0.2 eq.), 디옥산, Ac2O, 80℃ 76%
1k Pd(dba)2 (0.2 eq.), 디옥산, Ac2O, 80℃ 72%
N-아세틸-N-노르하이드로코돈 (7)은 두 이성질체의 혼합물(3:1, 80% 수율)로 분리되었다.
(주 이성질체) Rf 0.3 (96:4 DCM:MeOH); mp (CHCl3/Hex) 99-100℃; FTIR (vmax cm-1) 필름: 2929, 1727, 1628, 1505, 1436, 1325, 1274, 1241 , 1121 , 1061 , 1026 1H NMR (CDCl3, 600 MHz): 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.25 - 5.28 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1 H), 3.09 (dt, J = 13.2, 4.0 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J = 18.6, 6.1 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 2.32 - 2.51 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.91 - 2.02 (m, 3H), 1.20 - 1.32 (m, 1H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 206.8, 169.0, 145.6, 143.2, 126.0, 124.9, 120.4, 115.1 , 91.0, 56.8, 47.6, 47.3, 41.2, 40.5, 39.9, 35.5, 28.4, 25.3, 22.1 ppm; MS (El) m/z (%) 327 (24), 241 (23), 117 (10), 87 (68), 86 (21), 85 (72), 84 9 (31), 83 (100), 57 (12), 49 (13), 48 (12), 47 (28), 43 (23), 41 (10); HRMS calc. for C19H21NO4: 327.1470, found 327.1483.
(부 이성질체) 1H NMR (CDCl3, 600MHz): 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.56 (dt, J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 4.27 - 4. 31 (m, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1 H), 3.09 (dt, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 18.2, 5.8 Hz, 1 H), 2.76 (d, J = 18.1 Hz, 1 H), 2.53 - 2.61 (m, 1H) 2.32 - 2.51 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.91 - 2.02 (m, 2H), 1.20 - 1.32 (m, 1H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 206.7, 168.7, 145.6, 143.6, 126.0, 123.9, 120.3, 115.3, 91.0, 56.8, 53.8, 47.2, 42.1, 39.7, 35.4, 34.7, 29.2, 25.5, 21.9 ppm MS (El) m/z (%) 327 (24), 241 (23), 117 (10), 87 (68), 86 (21), 85 (72), 84 (31), 83 (100), 57 (12), 49 (13), 48 (12), 47 (28), 43 (23), 41 (10) HRMS calc. for C19H21NO4: 327.1470, found 327.1483.
실시예 2: 일련의 무수물의 반응성
실시예 1에서 개략적으로 설명한 일반적인 공정을 따라 일련의 무수물의 반응성을 조사하였다.
실시예 무수물 시간 ( hrs ) 수율 (%) 생성물
2a 아세트산 무수물 15 80 7
2b 사이클로프로판카르복시산무수물 24 76 9
2c 이소부티르산 무수물 24 13 10
2d n-프로파노산 무수물 24 53 11
2e 데칸산 무수물 120 36 12
2f 도데칸산 무수물 120 43 13
하기 반응식 4는 앞서 개략적으로 설명한 실시예 2a-2f로부터 얻은 N-아실화 노르하이드로코돈 유도체 범위를 나타낸다.
반응식 4
Figure pct00008
R = CH3 (7)
R = 사이클로프로필 (9)
R = CH(CH3)2 (10)
R = CH2CH3 (11)
R = (CH2)8CH3 (12)
R = (CH2)1 OCH3 (13)
N-이소-부티릴-N-탈메틸하이드로코돈 (10)은 두 이성질체의 혼합물 (13:4, 수율: 13%)로 분리되었다.
(주 이성질체) FTIR (vmax cm-1) 필름: 3444, 2970, 2933, 1728, 1643,
1634, 1505, 1435, 1327, 1276, 1260, 1177, 1156, 1032, 958, 754; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 6.77 (d, J=8.2Hz , 1H), 6.68 (d, J=8.6Hz, 1H), 5.26 -5.33 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.94 (S, 3H), 3.74 - 3.84 (m, 1H), 2.73 - 3.12 (m, 3H), 2.62 (d, J=18.5 Hz, 1H), 2.28 - 2.51 (m, 3H), 1.87 - 2.06 (m, 3H), 1.20 - 1.30 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.12 (d, J=7.02 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz): 206.92, 175.35, 145.57, 143.18, 126.18, 125.08, 120.36, 115.13, 90.97, 56.78, 47.61 , 47.39, 41.38, 39.92, 39.35, 35.86, 30.46, 28.45, 25.35, 19.62, 19.08 ; MS (El) m/z (%): 355 (34.5), 242 (12.5), 241 (33.7), 115 (98.6), 100 (12.5), 88 (12.7), 87 (16.0), 86 (65.9), 84 (100.0), 72 (23.7), 55 (10.7), 49 (19.5), 47 (23.7), 43 (52.9), 41 (15.1); HRMS (El) calcd for C21H25NO4: 355.1784; found 355.1777.
사이클로프로필카르보닐-탈메틸-하이드로코돈 (9)은 두 이성질체의 혼합물 (3:1, 수율: 76%)로 분리되었다.
FTIR (vmax cm-1) 필름: 3448, 3007, 2929, 1728, 1631, 1505, 1438, 1327, 1275, 1115, 960, 753 (주 이성질체) 1H NMR (CDCl3, 600 MHz): 6.76 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.64 - 6.70 (m, 1H), 5.22 - 5.26 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.09 (dd, J=13.7, 4.6Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.12 (dt, J=13.2, 3.7 Hz, 1H), 2.89 (dd, J=18.3, 6.2Hz, 1 H), 2.65 (d, J=18.5Hz, 1H), 2.31 - 2.63 (m, 5H), 2.04 (dt, J=12.5, 5.1Hz, 1 H), 1.89 - 2.00 (m, 1 H), 1.70 - 1.78 (m, 1H), 1.18 - 1.36 (m, 1H), 0.96 - 1.09 (m, 1H), 0.74 - 0.92 (m, 2H) 13C NMR (CDCl3, 150 MHz): 207.1 , 172.0, 145.6, 143.3, 126.2, 125.1, 120.4, 115.1 , 91.1 , 67.1 , 56.7, 48.3, 47.4, 42.1 , 39.9, 36.2, 29.7, 28.4, 11.5, 8.8, 7.6 (부 이성질체) 1H NMR (CDCl3, 600 MHz): 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.70 (m, 1H), 4.73 - 4.77 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.50 (dd, J=13.9, 3.6Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.99 (dd, J=18.0, 5.7Hz, 1H), 2.80 (d, J=18.1Hz, 1H), 2.31 - 2.63 (m, 5H), 2.04 (dt, J=12.5, 5.1 Hz, 1H), 1.89 - 2.00 (m, 1H), 1.81 - 1.83 (m, 1H), 1.57 - 1.65 (m, 1H), 1.18 - 1.36 (m, 1H), 0.96 - 1.09 (m, 1H), 0.74 - 0.92 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz): 206.9, 171.9, 145.5, 143.1, 126.2, 125.1 , 120.2, 114.9, 91.0, 67.1 , 56.7, 48.3, 47.4, 41.2, 39.7, 35.7, 29.4, 25.3, 11.5, 7.5, 7.3 MS (El) m/z (%): 354 (17), 353 (66), 301 (28), 300 (11), 242 (30), 241 (57), 240 (14), 213 (11 ), 199 (11 ), 185 (19), 164 (30), 141 (10), 129 (16), 128 (12), 127 (10), 115 (15), 114 (11), 113 (61), 112 (82), 111 (28), 109 (11), 99 (11), 98 (73), 97 (11), 88 (23), 87 (19), 86 (48), 85 (89), 84 (80), 83 (100), 82 (18), 72 (13), 71 (21), 70 (25), 69 (81), 68 (14), 60 (12), 59 (18), 58 (22), 57 (37), 56 (13), 55 (31), 49 (21), 48 (13), 47 (36), 45 (22), 44 (28), 43 (40), 42 (32), 41 (77); HRMS (El) calcd for C21H23NO4: 353.1627; found 353.1612.
N-n-프로피오닐-N-탈메틸하이드로코돈 (11)은 두 이성질체의 혼합물 (3:1, 수율: 53%)로 분리되었다.
(주 이성질체) FTIR (vmax cm-1) 필름: 3436, 2918, 2849, 1727, 1634,
1505, 1437, 1276, 1118, 1031, 971 1H NMR (CDCl3, 600 MHz): 6.68 (d, J=8.2Hz,1 H), 6.59 (d, J=8.3Hz,1H), 5.17 - 5.22 (m, 1 H), 4.60 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (dd, J=13.4, 5.0Hz, 1H), 2.96 (dt, J=13.0, 3.8Hz, 1H), 2.83 (dd, J=18.6, 6.0 Hz, 1 H), 2.56 (d, J=8.5Hz, 1 H), 2.20 - 2.47 (m, 6H), 1.81 - 1.93 (m, 3H), 1.10 (t, J=7.7Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 206.9, 172.3, 145.6, 143.3, 126.2, 125.2, 120.5, 115.2, 91.1 , 56.8, 47.9, 47.3, 41.4, 40.1 , 39.5, 35.9, 28.5, 27.2, 25.4, 9.7; MS (El) m/z (%): 341 (33.1), 242 (12.2), 241(30.6), 188 (11.1 ), 185 (11.0), 167 (10.8), 149 (28.3), 129 (13.2), 113 (10.0), 102 (11.2), 101 (100.0), 72 (17.6), 71 (13.6), 70 (13.5), 57 (85.0), 56 (10.7), 55 (19.3), 43 (18.2), 41 (13.8); HRMS (El) calcd for C20H23NO4: 341.1627; found 341.1628.
N-n-데카노일-N-탈메틸하이드로코돈 (12)은 두 이성질체의 혼합물 (3:1, 수율: 36%)로 분리되었다.
(주 이성질체) FTIR (vmax cm-1) 필름: 3435, 2926, 2850, 1726, 1626, 1505, 1436, 1155, 1030, 892, 753 1H NMR (CDCl3, 600 MHz): 6.68 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.0Hz, 10 1 H), 5.18 - 5.21 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (dd, J=13.5, 4.6 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.96 (dt, J=13.1, 3.8 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=18.6, 6.1 Hz, 1H), 2.55 (d, J=18.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.40 (m, 1H), 2.20 - 2.33 (m, 3H), 1.81 - 1.93 (m, 2H), 1.59 - 1.65 (m, 2H), 1.49 - 1.58 (m. 2H), 1.13 - 1.33 (m, 12), 0.81 (t, J=6.8Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 207.3, 171.9, 145.6, 143.4, 126.2, 124.9, 120.7, 1 15.1 , 91.3, 56.7, 47.4, 41.3, 39.9, 39.7, 35.7, 34.0, 33.8, 31.9, 31.7, 29.5, 29.4, 28.4, 25.6, 25.4, 25.0, 22.7, 14.1 ; MS (El) m/z (%): 439 (1.0), 224 (41.8), 172 (10.1), 143 (36.3), 100 (15.8), 99 (56.6), 98 (36.9), 83 (18.2), 82 (11.2), 70 (21.3), 67 (10.4), 61 (52.2), 57 (19.3), 56 (100.0), 55 (43.2), 44 (14.1), 43 (46.5), 41 (42.7); HRMS (El) calcd for C27H37NO4: 439.2723; found 439.2719.
N-n-도데카노일-N-탈메틸하이드로코돈 (13)은 두 이성질체의 혼합물 (3.6:1, 수율: 43%)로 분리되었다.
(주 이성질체) FTIR (vmax cm-1) 필름: 3334, 2926, 2852, 1729, 1627,
1575, 1505, 1438, 1275, 1031, 965 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.24 - 5.32 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.66 - 3.76 (m, 1H), 3.42 - 3.58 (m, 1H), 2.98 - 3.11 (m. 1H), 2.91 (dd, J=18.6, 6.1 Hz, 1H), 2.63 (d, J=18.5Hz, 1H), 2.23 - 2.52 (m, 3H), 1.87 - 2.04 (m, 4H)1 1.54 - 1.79 (m, 4H), 1.20 - 1.47 (m, 15H), 1.01 - 1.20 (m, 3H), 0.89 (t, J=6.5Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz): 207.2, 171.8, 145.9, 143.3, 126.2, 125.2, 120.5, 115.2, 91.1 , 56.8, 49.4, 47.6, 47.4, 41.4, 39.8, 35.9, 35.7, 34.2, 34.0, 32.1, 32.0, 29.7, 29.6, 29.5, 25.8, 25.4, 25.0, 22.8, 14.3; MS (El) m/z (%): 467 (2.5), 224 (21.4), 143 (17.6), 100 (10.0), 99 (27.0), 98 (17.4), 61 (23.2), 56 (100.0), 55 (19.9), 43 (20.5), 41 (19.1 ); HRMS (El) calcd for C29H41NO4: 467.3036; found 467.3037.
실시예 3: 트로판 알칼로이드의 N- 아실화
실시예 3에 간략하게 기술한 공정은 실시예 3a-3e에서 후술하는 바와 같이, 다른 N-메틸화 이종고리에도 적용할 수 있다.
실시예 3a-3e
실시예 물질 Pd ( OAc ) 2 (0.2 eq .) 조건 분리 수율 (%)
( GCMS 변환율 %)
3a
Figure pct00009
 a) Ac2O만, 80℃, 14 시간

b) PhH, Ac2O, 80℃, 60 시간
Figure pct00010
3b
Figure pct00011
 Ac2O만, 80℃, 14 시간
Figure pct00012
3c
Figure pct00013
 Ac2O만, 80℃, 14 시간
Figure pct00014
3d
Figure pct00015


Figure pct00016
 벤젠, Ac2O, 80℃, 14 시간
Figure pct00017

Figure pct00018
3e
Figure pct00019
 10 당량, 숙신산 무수물, 벤젠, 80℃, 60 시간
(사용한 Pd(OAc)2의 1 당량)
Figure pct00020
8-아세틸-8- 아자 - 바이사이클로 [3.2.1l옥탄-3-일 2- 페닐아크릴레이트 ( 22 )
Rf 0.3 (96:4 DCM:MeOH); mp 104-107℃; FTIR (vmax cm-1) 필름: 2953, 2922, 1714, 1635, 1495, 1445, 1424, 1327, 1196, 1167, 1076, 1034; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.29 - 7.42 (m, 5H), 6.37 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.25 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.68 (m, 1H), 4.04 - 4.13 (m, 1 H), 2.22 (dt, J = 15.3, 4.3 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.78 - 2.15 (m, 7H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz): 166.1 , 165.8, 141.8, 136.7, 123.3, 128.2, 128.1 , 127.0, 68.3, 54.2, 50.1 , 37.3, 35.6, 28.6, 26.9, 21.5 ppm; MS (El) m/z (%) 299 (18), 257 (16), 168 (15), 152 (28), 151 (32), 136 (18), 126 (10), 111 (14), 110 (100), 109 (38), 108 (17), 103 (38), 97 (10), 86 (27), 84 (44), 83 (15), 82 (19), 81 (25), 80 (29), 77 (22), 71 (11 ), 69 (33), 68 (35) 67 (28), 57 (19), 55 (18), 47 (10), 43 (68), 41 (26); HRMS (El) calcd for C18H21NO3: 299.1521 ; found 299.1518; Anal, calcd for C18H21NO3: C, 72.22 %; H, 7.07%; found: C, 70.84%; H, 7.18%.
4-옥소-4-(3-옥소-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8-일)부탄산 ( 24 )
Rf 0.3 (96:4:1 DCM:MeOH:AcOH); FTIR (vmax cm-1) 필름: 3416, 2959, 2924, 2852, 2645, 1715, 1618, 1459, 1413, 1199, 1 178; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): 4.95 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.65 - 2.94 (m, 6H), 2.43 (t, J = 16.5 Hz, 2H), 2.00 - 2.29 (m, 2H), 1.65 - 1.92 (m, 2H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz): 207.1, 176.7, 168.4, 53.7, 51.4, 49.4, 49.8, 29.9, 29.0, 28.3, 27.7 ppm.
디메틸디카보네이트로 무수물 치환
중타르타르산 하이드로코돈 (100 mg, 0.22 mmol, 1 eq.)을 벤젠과 디메틸디카보네이트 혼합물(1 : 1, 2 ml)에 현탁하고 Pd(OAc)2를 가하였다. 실온으로 냉각하고 셀라이트 플러그로 여과하기 전에 반응 혼합물을 80℃로 18시간 가열하였다. 용매를 증류하고, 잔사를 CHCl3로 포집하고, 유기층을 1N HCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 용매를 증류하고, 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3: MeOH; 100 : 0 -> 90 : 10)하여 두 이성질체의 혼합물 (6 : 4, 수율: 33%, 무색 오일)로서 화합물 8 (25 mg)을 얻었다.
Rf 0.55 (92 : 8; DCM : MeOH) ; FTIR (vmax cm-1) 필름: 3019, 2955, 2934, 2842, 2806, 1744, 1637, 1610, 1506, 1441 , 1325, 1263, 1164, 1040; 1H NMR (CDCl3, 600MHz): 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.63 - 6.68 (m, 2H), 4.77-4.81 (m, 1 H), 4.67 - 4.70 (m, 2H), 4.60 - 4.64 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1 H), 3.93 - 3.98 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.80 - 3.88 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.83 - 2.91 (m, 2H), 2.75 - 2.82 (m, 2H), 2.68 - 2.74 (m, 2H), 2.42 - 2.48 (m, 4H), 2.34 - 2.41 (m, 2H), 1.82 - 2.00 (m, 4H), 1.18 - 1.28 (m, 2H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 207, 2, 155, 9, 155.5, 145.5, 143.1 , 126.1 , 124.9, 124.7, 120.4, 120.3, 114.9, 114.8, 91.2, 56.7, 52.9, 52.8, 50.9, 50.6, 47.24, 47.17, 41.5, 41.4, 40.7, 39.9, 39.8, 38.01 , 37.97, 35.0, 34.8, 28.9, 28.5, 25.4, 25.3 ppm; HRMS (El) calc. for C19H21NO5: 343.1420, found: 343.1421.
화합물 9, 15, 17, 19, 20의 모든 분석 데이타는 문헌에 보고된 바와 같다.
화합물 10, 11, 12 및 13뿐만 아니라, 구조식 22 및 24도 신규 화합물이다.
하나 이상의 바람직한 실시 형태는 실시에를 통해 설명하였으나, 특허 청구 범위에서 정의한 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 범위에서 여러 변형 형태와 치환 형태가 가능함은 본 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다.
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Claims (42)

  1. 촉매의 존재 하에 N-메틸화 이종고리 물질과 아실화제 반응물을 반응시켜 모르핀 유도체 생성물을 얻는 단계를 포함하는 3차 N-메틸화 이종고리의 원-포트 N-탈메틸화 및 N-아실화 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 N-메틸화 이종고리 물질은 화합물 (I), (II) 및 (III)로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
    Figure pct00021

    (상기 식에서,
    E은 H, CH3, COR 또는 COOR이고; G는 O, OH, OR, OCR 또는 OCOR이고; J는 OH, OR, OCR 또는 OCOR이다)
  3. 제 1항에 있어서, 상기 N-메틸화 이종고리는 모르핀 알칼로이드, 트로판 알칼로이드 및 이들의 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 모르핀 알칼로이드는 테바인, 오리파빈, 14-하이드록시코데이논, 14-하이드록시모르피논, 모르핀, 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시모르폰, 옥시코돈, 하이드로모르폴 및 옥시모르폴로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 모르핀 알칼로이드는 하이드로코돈인 방법.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 트로판 알칼로이드와 이것의 유도체는 트로피논, 트로판, 트로핀, 아트로핀, 코카인 및 다른 바이사이클로-[3.2.1]-아자바이사이클릭 메틸아민으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 아실화제는 하기 구조식을 갖는 방법.
    Figure pct00022

    (상기 식에서,
    X는 C, CH, CH2, CF2, N, NR, O, S, SO 또는 SO2이고,
    Y는 C, CH, CH2, CF2, N, NR, O, S, SO 또는 SO2이고,
    R, R1, R2, R', R'1, R'2는 H, SR, OR, SiRR1R2, NR1R2, Br, Cl, F, CF3, C1-C19, CHO, COR, COOR, 아릴 또는 이종고리이고,
    Z는 O, N 또는 S이다)
  8. 제 1항에 있어서, 상기 아실화제는 Y는 C이고, Z는 O이고, X는 C인 무수물이므로, 아실화제는 하기 구조식을 갖는다.
    Figure pct00023
  9. 제 8항에 있어서, 상기 무수물은 아세트산 무수물, 이소부티르산 무수물, n-프로파노산 무수물, 데칸산 무수물, 도데칸산 무수물, 사이클로프로필카르보닐 무수물, 사이클로부틸카르보닐 무수물, 카르복시산 C1-C19 유래 무수물 및 이들로부터 유래된 혼합 무수물로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 무수물은 아세트산 무수물인 방법.
  11. 제 7항에 있어서, 상기 반응물은 Y는 CO이고, Z는 O이고 X는 CO인 디카보네이트로서, 하기 구조식을 갖는 방법.
    Figure pct00024
  12. 제 11항에 있어서, 상기 디카보네이트는 C1-C19 알콜의 혼합 카보네이트 유도체인 방법.
  13. 제 11항에 있어서, 상기 디카보네이트는 디메틸 디카보네이트, 디-tert-아밀 디카보네이트, 디-tert-부틸 디카보네이트, 디알릴 피로카보네이트, 디벤질 디카보네이트, 디에틸 피로카보네이트, 디메틸 디카보네이트, 에리스리톨 비스(카보네이트) 및 혼합 카보네이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 디카보네이트는 디메틸디카보네이트인 방법.
  15. 제 13항에 있어서, 상기 디카보네이트는 디-tert-부틸 디카보네이트인 방법.
  16. 제 7항에 있어서, 상기 아실화제는 Y는 N이고, Z는 O이고 X는 N인 디카르밤산 무수물로서, 하기 구조식을 갖는 방법.
    Figure pct00025
  17. 제 16항에 있어서, 상기 디카르밤산 무수물은 N,N'-디메틸카르밤산 무수물, N,N'-디에틸카르밤산 무수물, 디페닐카르밤산 무수물, N,N'-디페닐카르본산 무수물, N,N'-디페닐디카르본산 디아미드, N,N'(옥시디카르보닐)비스글리신 디메틸에스테르, 피롤-1-카르복시산 무수물 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 디카르밤산 무수물은 N,N'-디메틸 카르밤산 무수물인 방법.
  19. 제 17항에 있어서, 상기 디카르밤산 무수물은 N,N'-디에틸 카르밤산 무수물인 방법.
  20. 제 17항에 있어서, 상기 디카르밤산 무수물은 디페닐 카르밤산 무수물인 방법.
  21. 제 17항에 있어서, 상기 디카르밤산 무수물은 N,N'-디페닐디카르본산 디아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 제 17항에 있어서, 상기 디카르밤산 무수물은 N,N'(옥시디카르보닐)비스글리신 디메틸에스테르인 방법.
  23. 제 17항에 있어서, 상기 디카르밤산 무수물은 피롤-1-카르복시산 무수물인 방법.
  24. 제 1항에 있어서, 상기 금속 촉매는 Pd, Pd(OAc)2, PdCl2, PdCl2(PPh3)4, PdBr2, Pd(acac)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4, Cu, Fe, Ru, Co, Rh, Ir, Ni, Pt, Ge, Sn, Os, Cu, Ag, Au, 및 Pb으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 촉매는 Cu, Fe, Ru, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Ge, 및 Sn으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제 24항에 있어서, 상기 촉매는 Os, Cu, Ag, Au, 및 Pb으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 촉매는 Pd, Pd(OAc)2, PdCl2, PdCl2(PPh3)4, PdBr2, Pd(acac)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2, 및 Pd(PPh3)4으로 구성되는 군으로부터 선택되는 팔라듐 촉매인 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2인 방법.
  29. 제 1항에 있어서, 상기 촉매의 함량은 약 0.01 당량 내지 약 1.2 당량인 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 상기 촉매의 함량은 약 0.01 당량 내지 약 0.5 당량인 방법.
  31. 제 29항에 있어서, 상기 촉매의 함량은 약 0.2 당량인 방법.
  32. 제 1항에 있어서, 상기 반응은 적어도 하나의 용매의 존재 하에 일어나는 방법.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 용매는 물, 벤젠, 디옥산, 톨루엔, 저급 (C1-C4) 알콜 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 상기 적어도 하나의 용매는 디옥산인 방법.
  35. 제 1항에 있어서, 상기 생성물은 하기 구조로 구성되는 군으로부터 선택되는 구조를 갖는 방법.
    Figure pct00026

    (상기 식에서,
    E는 H, CH3, COR 또는 COOR이고,
    G는 O, OH, OR, OCR, 또는 OCOR이고,
    J는 OH, OR, OCR, 또는 OCOR이고,
    X 및 Y는 C, CH, CH2, CF2, N, NR, O, S, SO 또는 SO2이고,
    R, R1, R2, R', R'1 및 R'2는 H, SR, OR, SiRR1R2, NR1R2, Br, Cl, F, CF3, C1-C19, CHO, COR, COOR, 아릴 및 이종고리이다)
  36. 제 1항 내지 제 35항 중 어느 한 항의 방법에 따라 얻은 노르하이드로코돈 유도체.
  37. 제 36항에 있어서, 하기 구조로 구성되는 군으로부터 선택되는 노르하이드로코돈 유도체.
    Figure pct00027

    상기 식에서,
    R = CH3 (7)
    R = CH(CH3)2 (10)
    R = CH2CH3 (11)
    R = (CH2)8CH3 (12)
    R = (CH2)1 OCH3 (13)
  38. 제 37항에 있어서, R은 CH3인 노르하이드로코돈 유도체.
  39. 제 37항에 있어서, R은 CH(CH3)2인 노르하이드로코돈 유도체.
  40. 제 37항에 있어서, R은 CH2CH3인 노르하이드로코돈 유도체.
  41. 제 37항에 있어서, R은 (CH2)8CH3인 노르하이드로코돈 유도체.
  42. 제 37항에 있어서, R은 (CH2)1 OCH3인 노르하이드로코돈 유도체.
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