JP2010531812A - モルヒネ及びトロパンアルカロイドのワンポットｎ−脱メチル化及びｎ−アシル化のための方法 - Google Patents

Abstract

【課題】モルヒネ及びトロパンアルカロイドのワンポットＮ−脱メチル化及びＮ−アシル化のための方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、モルヒネアルカロイドまたはトロパンアルカロイドのような第三級Ｎ−メチル化ヘテロ環のＮ−脱メチル化及び／又はＮ−アシル化のためのワンポット法に関する。スキームＩで例示される該方法は、Ｐｄ触媒存在下、前記第三級Ｎ−メチル化ヘテロ環とアシル化試薬と反応することを含む。
【選択図】なし

Description

本発明は、Ｎ−メチル化合物及びそれらのＮ−脱メチル化のための方法である。特には、本発明は、モルヒネ及びトロパンアルカロイド及びそれらの誘導体並びにそれらのＮ−脱メチル化及びＮ−アシル化のためのワンポット法に関する。

アヘンから誘導される天然産物からの、ナロキソン、下記の化合物５を参照、及びナルトレキソン、下記の化合物６を参照、及びその他医薬に用いられる重要な化合物などの、モルヒネ−誘導アンタゴニストの半合成は、次に炭素原子数１４のヒドロキシ基の導入のための酸化の手順などの手順が続く、脱メチル化のための標準的な手順を慣例として含む。

炭素原子数１４のヒドロキシ化された種の生成のための最も商業的な手順は、Δ_7-8の
不飽和種をうまく利用するが、しかしながら、α，β−不飽和ケトンを含む化合物はそれらのマイケルアクセプターの特性のために、潜在的な遺伝毒性物質であると最近確認されており、そしてそれ故、これらの中間体を避ける、酸素化された誘導体への新しいルートを発見することが望まれている。

それ故、これらの標準的な手順を避けるいずれの方法も、ナロキソン５、ナルトレキソン６、及びその他の医薬に用いられる重要な化合物などの、モルヒネ−誘導アンダゴニストの生成のための多大な商業的可能性を有し得る。

リング−Ｃ（ｒｉｎｇ−Ｃ）飽和モルヒナンのＮ−脱メチル化及びアシル化のための温和な触媒的手順（プロトコル）の開発は、窒素原子に固定された官能基化によって繋がれた分子間作用の潜在的な使用によって、炭素原子数１４の酸素化された誘導体に対する方策を単純化し得る。

モルヒネアルカロイドのＮ−脱メチル化及び／又はＮ−アシル化のための現在の方法は、時間がかかり、費用がかかり、そして危険なものである。したがって、方法の改良への満たされていない要求が存在する。更に生産方法が環境に優しいものであるべきという、高まる要求がある。

モルヒネアルカロイド及びそれらの誘導体、ヒドロコドン３、及びオキシコドン４など
の化学の研究は、モルヒネ誘導体の生産のための新しい方法の必要性に対処する本発明につながる。本発明は、費用効率が高く安全な、モルヒネアルカロイドのワンポット酸化的Ｎ−脱メチル化及びそれに続くＮ−アシル化のための条件を解明する。

本発明は、Ｎ−メチル化化合物、特にはモルヒネアルカロイド及びそれらの誘導体、又はトロパンアルカロイド及びそれらの誘導体の、Ｎ−脱メチル化及びそれに続くアシル化又はカルボキシル化のためのワンポット法を提供する。

好ましいモルヒネ化合物は、テバイン、オリパビン、１４−ヒドロキシコデイン、１４−ヒドロキシモルヒノン、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、ヒドロモルホール及びオキシモルホールを含む。

好ましいトロパン化合物は、トロピノン、トロパン、トロピン、アトロピン、コカイン又はその他のビシクロ−［３．２．１］−アザビサイクリックメチルアミンである。

本発明のこの特徴の特に好ましい実施態様において、ヒドロコドンのＮ−脱メチル化及びそれに続くアシル化のためのワンポット法がある。

本発明の１つの特徴において、該方法は、一般構造：

を有するヘテロ環の、触媒存在下でのアシル化剤との反応を含む。

一つの好ましい実施態様においては、アシル化剤は無水物である。好ましい無水物は、無水酢酸、イソ−酪酸無水物、ｎ−プロパン酸無水物、デカン酸無水物、ドデカン酸無水物、シクロプロピルカルボニル無水物、炭素原子数１ないし１９のカルボン酸から誘導される無水物及びそれらから誘導される混合無水物を含む。

もう一つの好ましい実施態様においては、アシル化剤は、ジカーボネートである。好ましいジカーボネートは、炭素原子数１乃至１９のアルコールから誘導されるカーボネート、ジメチルジカーボネート、ジ−第三アミルジカーボネート、ジ−第三ブチルジカーボネート、ジアリルピロカーボネート、ジベンジルジカーボネート、ジエチルピロカ−ボネート、ジメチルジカーボネート、エリトリトールビス（カーボネート）及び混合カーボネートを含む。

本発明の更にもう一つの特徴において、Ｎ−脱メチル化及び、それに続くモルヒネ又はトロパンアルカロイド及びそれらの誘導体の、対応するカーボネートへのカルボキシル化のためのワンポット法を提供する。前記アシル化剤は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバミン酸無水物、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルバミン酸無水物、ジフェニルカルバミン酸無水物、Ｎ，Ｎ’−ジフェニル炭酸無水物、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルジ炭酸ジアミド、Ｎ，Ｎ’−（オキシジカルボニル）ビスグリシンジメチルエステル、ピロール−１−カルボン酸無水物及びそれらの混合物などの、ジカルバミン酸無水物が好ましい。

本発明の好ましい実施態様において、前記触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ＰｄＣｌ₂，ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₄、ＰｄＢｒ₂，Ｐｄ（ａｃａｃ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、Ｐｄ（ｄｂａ
）₂、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｇ
ｅ、Ｓｎ、Ｏｓ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｐｂから成る群から選択される金属触媒である。

本発明の１つの好ましい実施態様においては、前記方法は、いずれの溶媒の添加も無く、Ｎ−メチル化化合物をパラジウム、少なくとも１種の無水物で処理する段階を含む。好ましい実施態様において、パラジウム源は、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂又はＰｄＣｌ₂の１種であり、無水物は無水酢酸である。より好ましい実施態様において、パラジウム源はＰｄ（ＯＡｃ）₂である。

他の実施態様では、前記方法は、Ｎ−メチル化化合物を触媒、少なくとも１種の溶媒及び少なくとも１種のジカーボネートで処理する段階を含む。該溶媒は、通常はベンゼン、ジオキサン、トルエン又はメタノールである。好ましい実施態様においては、該触媒はＰｄ（ＯＡｃ）₂であり、該溶媒はジオキサンであり、及び該カーボネートはジメチルジカ
ーボネートである。

これら及びその他の本発明の特徴は、添付の図面を参照とする以下の記述からより明らかとなる。

図１は、Ｎ−アセチルヒドロコドンのＸ線構造を示す図である。

ここでは、用語「アシル化」及びその関連する用語「アシル化剤」は、アシル基が化合物に付加するいずれの反応も含包する広い意味において用いられる。これはアシル基がカルボン酸から誘導される反応を含む。それは、例えば、アセチル基の付加もまた含む。本発明で使用され得るアシル化剤の型は、無水物、ジカーボネート、ジカルバミン酸試薬及びその他の公知のアシル化剤を含むが、これらに限定されるものではない。

ここでは、用語「触媒」は、いずれの金属、それらの塩又は他の誘導体に関連して広く使用される。本発明における使用のための触媒は、Ａｌ、Ａｇ、Ａｕ、Ｇｅ、Ｐｂ、Ｌｒ、Ｎｉ、Ｒｕ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｎ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｔｉ、Ｏｓ、Ｃｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ＰｄＣｌ₂、ＰｄＢｒ₂、ＰｄＯ、ＲｈＣｌ₃、ＰｔＯ₂、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃）₃、Ｒｈ／Ａｌ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＣａＣＯ₃／Ｐｂ上のＰｄ、Ｐｄ／Ａｌ、ＰｔＣｌ₂及びＰｔＣｌ₄を含むが、これらに限定されるものではない。

特には、本発明は、Ｎ−メチル化ヘテロ環がモルヒネアルカロイド又はそれらの誘導体又はトロパンアルカロイド又はそれらの誘導体である、触媒Ｎ−脱メチル化及び／又はＮ−アシル化のための方法を提供する。

モルヒネアルカロイド誘導体は好ましくは、テバイン、オリパビン、１４−ヒドロキシコデイノン、１４−ヒドロキシモルヒノン、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、ヒドロモルホール及びオキシモルホールから成る群から選択される。好ましい実施態様では、モルヒネアルカロイド誘導体はヒドロコドンである。

トロパン誘導体は、好ましくは、トロピノン、トロパン、トロピン、アトロピン、コカイン及び他のビシクロ−［３．２．１］−アザビサイクリックメチルアミンから成る群か
ら選択される。

ヒドロコドンがＮ−メチル化ヘテロ環である、典型的な反応を下記に記す。

様々な型のアシル化剤が使用可能である。該反応で得られる生成物は、出発原料及びアシル化剤の選択を通じてカスタマイズされる。

本発明において有用さを示すアシル化剤の１種の型は無水物である。

該アシル化剤は、ＹがＣを表し、ＺがＯを表し及びＸがＣを表す無水物であり、そして該アシル化剤は一般構造：

を有する、請求項１に記載の方法。

本発明における使用のための好ましい無水物は、無水酢酸、イソ−酪酸無水物、ｎ−プロパン酸無水物、デカン酸無水物、ドデカン酸無水物、シクロプロピルカルボニル無水物、シクロブチルカルボニル無水物、炭素原子数１ないし１９のカルボン酸から誘導される無水物及びそれらから誘導される混合無水物である。

ジカーボネートもまた本発明において使用するために有用なアシル化剤である。

好ましいジカーボネートの例は、炭素原子数１乃至１９のアルコールの混合カーボネート誘導体、ジメチルジカーボネート、ジ−第三アミルジカーボネート、ジ−第三ブチルジカーボネート、ジアリルピロカーボネート、ジベンジルジカーボネート、ジエチルピロカ−ボネート、ジメチルジカーボネート、エリトリトールビス（カーボネート）及び混合カーボネートを含む。

代わりに、該アシル化剤は、ＹがＮを表し、ＺがＯを表し及びＸがＮを表すジカルバミン酸無水物であり得、そして、アシル化剤は一般構造：

を有する。

好ましいジカルバミン酸無水物は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバミン酸無水物、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルバミン酸無水物、ジフェニルカルバミン酸無水物、Ｎ，Ｎ’−ジフェニル炭酸無水物、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルジ炭酸ジアミド、Ｎ，Ｎ’−（オキシジカルボニル）ビスグリシンジメチルエステル、ピロール−１−カルボン酸無水物及びそれらの混合物を含む。

本発明で有用な触媒は、元素金属及びそれらの塩を含む金属触媒である。幾つかの例は、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｏｓ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｐｂ、Ｐｄ，Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ＰｄＣｌ₂，ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₄、ＰｄＢｒ₂，Ｐｄ（ａｃａｃ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、Ｐｄ（ｄｂａ）₂、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄である。

本発明において使用するための好ましいパラジウム触媒は、Ｐｄ、ＰｄＣｌ₂、Ｐｄ（
ＯＡｃ）₂、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄及びＰｄ（ｄｂａ）₂などのパラジウム触媒である。好ましい実施態様においてパラジウム触媒はＰｄ（ＯＡｃ）₂である。

触媒のパラジウムの量は好ましくは約０．０１当量乃至１．２当量の範囲内である。好ましくは、触媒のパラジウムの量は、約０．２当量乃至０．５当量の範囲内である。より好ましくは、触媒のパラジウムの量は、約０．２当量である。

本発明の方法／反応は、所望により水、ベンゼン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル及び炭素原子数１乃至４のアルコール又はこれらのいずれかの混合物などの溶媒の添加も含み得る。好ましい実施態様において、溶媒はジオキサンである。添加される溶媒の量は通常はアルカロイドの約０．１乃至１００ｍＬ／グラムの範囲内である。

本発明の１つの典型的な特徴は、下記スキーム１の３として特定される、ヒドロコドンは、Ａｃ₂Ｏ存在下、触媒のＰｄ（ＯＡｃ）₂により処理され、そしてＮ−アセチルヒドロコドン７を単離する。この新規のモルヒネ類似物質のＸ線結晶構造を図１に示す。

本発明のその他の典型的な特徴は、上記スキーム１の３として特定される、ヒドロコドンは、ジメチルジカーボネートの存在下、触媒のＰｄ（ＯＡｃ）₂により処理される。こ
れは、Ｎ−メトキシカルボニルノルヒドロコドン８の生成をもたらす。

化学量論量のパラジウムを使用する初期の実験は、ベンゼンが好ましい溶媒であることを明らかにした。更なる研究はジオキサンが好ましい溶媒であることを示した。約０．２当量投入した触媒の連続的還元は優れた結果を与えた。

（より詳細に下記の実施例１ａ乃至ｊに記載された）全ての条件に共通している興味深い観測結果は、自然の系を支持する３：１の比率で、２種の異性体（７ａ、７ｂ）を単離することである。

Ｎ−脱メチル化−アシル化の手順の成功に基づき、一連の無水物の反応性を調査した。その結果実施例２にさらに詳細に記載されている、新しい範囲のＮ−アシル化ヒドロコドン誘導体が単離された。

本発明の実用性は更に、トロパン及びそれらの誘導体を含む他のＮ−メチル化ヘテロの使用も明らかにした。ケトン及びエステルなどの官能基の範囲に対する該方法の適合性もまた、下記の実施例３に示すように明らかにされた。

上記開示は、本発明を大まかに説明する。前の記載を使用することにより、当業者が前記組成物を作り及び使用することができ、そして本発明の方法を実施することができる。下記の具体的な例を参照することで、より完全に理解することが可能となる。これらの例は、本発明の好ましい実施態様を説明するためにもっぱら記述されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。状況が手段を提案又は提供し得る場合、形態の変更及び当量の置き換えは検討される。他の一般的な構成は当業者には明らかになる。全ての雑誌の記事及びこれに関連した特許又は特許出願などのその他の文書は、先行技術文献欄によって、この文書に取り入れられた。

これらの実施例中において、具体的な用語が使用されているが、これらの用語は、説明上の判断であり、限定することを意図していない。前記開示内容において言及されたが、明確に記載された事項に反する化学の方法、及びこれらの例は、科学的論文中で報告され、及び当業者によく知られている。文献の表を添付し、これら文献は参考文献によってここに取り入れられた。

実施例１．脱メチル化／アシル化のための一般的な手順

ターシャリーアミン（０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水酢酸（１ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。該反応は８０℃で１５
時間加熱し、室温まで冷却し、そして溶離剤として８０：２０：１のＣＨＣｌ₃：ＭｅＯ
Ｈ：ＮＨ₄ＯＨを使用したシリカのプラグを通過させた。揮発性物質を真空で除去し、そ
して残渣をＮａＨＣＯ₃中に懸濁した。水層をＣＨＣｌ₃で抽出し、そして１Ｍの塩酸で洗浄した有機物の抽出物と組み合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥する前に塩水につけ、濾過及び揮発性物質を真空で除去し、アシル生成物を生成した。

上記実施例１の記述が一般的な手順を提供するということは、当業者によって理解されるであろう。下記実施例１ａ乃至１ｊ中で示された例は、上で概要を述べた一般的な手順に従い、そしてスキームＩの化合物３乃至７中に示された例は、適用できる異なるパラジウム源及び異なる量のＰｄ（ＯＡｃ）₂の使用、及び下記の表に示された異なる溶媒の使
用を含む。

実施例１ａ乃至１ｊ．ヒドロコドン（３）のＮ−脱メチル化−アシル化

Ｎ−アセチル−Ｎ−ノルヒドロコドン（７）を、３：１の比率の２種の異性体の混合物として８０％の収率で単離した。

（メジャー異性体）Ｒ_f ０．３（９６：４ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）、ｍｐ（ＣＨＣｌ₃／Ｈｅｘ）９９乃至１００℃、ＦＴＩＲ（ｖ_max ｃｍ^-1）フィルム：２９２９，１７２７
，１６２８，１５０５，１４３６，１３２５，１２７４，１２４１，１１２１，１０６１，１０２６ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６００ＭＨｚ）：６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ、¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５Ｍ
Ｈｚ）：２０６．８，１６９．０，１４５．６，１４３．２，１２６．０，１２４．９，１２０．４，１１５．１，９１．０，５６．８，４７．６，４７．３，４１．２，４０．５，３９．９，３５．５，２８．４，２５．３，２２．１ｐｐｍ、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（％）３２７（２４），２４１（２３），１１７（１０），８７（６８），８６（２１），８５（７２），８４ ９（３１），８３（１００），５７（１２），４９（１３），４８（１２），４７（２８），４３（２３），４１（１０）、ＨＲＭＳ Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＮＯ₄とし
ての計算値：３２７．１４７０，実測値３２７．１４８３。

（マイナー異性体）¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６００ＭＨｚ）：６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ、¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ １２５
ＭＨｚ）：２０６．７，１６８．７，１４５．６，１４３．６，１２６．０，１２３．９，１２０．３，１１５．３，９１．０，５６．８，５３．８，４７．２，４２．１，３９．７，３５．４，３４．７，２９．２，２５．５，２１．９ｐｐｍ ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（％）３２７（２４），２４１（２３），１１７（１０），８７（６８），８６（２１），８５（７２），８４（３１），８３（１００），５７（１２），４９（１３），４８（１２），４７（２８），４３（２３），４１（１０）ＨＲＭＳ Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＮＯ₄としての
計算値：３２７．１４７０， 実測値３２７．１４８３．

実施例２：無水物の系列の反応性
実施例１に概要を述べた一般的な手順に続いて、無水物の系列の反応性を調査した。

下記のスキームＩＶは、上記で概要を述べた実施例２ａ乃至実施例２ｆのそれぞれに由来する、Ｎ−アシル化ノルヒドロコドン誘導体の範囲を示す。

Ｎ−イソ−ブチリル−Ｎ−脱メチルヒドロコドン（１０）を１３：４の比率の２種の異性体の混合物として１３％の収率で単離した。

（メジャー異性体）ＦＴＩＲ （ｖ_max ｃｍ^-1） フィルム：３４４４，２９７０，
２９３３，１７２８，１６４３，１６３４，１５０５，１４３５，１３２７，１２７６，１２６０，１１７７，１１５６，１０３２，９５８，７５４、 ¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ
ｌ₃， ３００ＭＨｚ）： ６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６ −５．３３（ｍ， １Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．９４（Ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８４ （ｍ， １Ｈ），２．７３−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１ Ｈ），２．２８−２．５１（ｍ，３Ｈ），１．８７−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２ （ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）、¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５．５ＭＨｚ）： ２０６．９２，１７５．３５，１４５．５７，１４
３．１８，１２６．１８，１２５．０８，１２０．３６，１１５．１３，９０．９７，５６．７８，４７．６１，４７．３９，４１．３８，３９．９２，３９．３５，３５．８６，３０．４６，２８．４５，２５．３５，１９．６２，１９．０８、ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ（％）： ３５５（３４．５），２４２（１２．５），２４１（３３．７），１１５（９８．６），１００（１２．５），８８（１２．７），８７（１６．０），８６（６５．９）， ８４（１００．０），７２（２３．７），５５（１０．７），４９（１９．５），４７（２３．７），４３（５２．９），４１（１５．１）、ＨＲＭＳ（Ｅｌ）Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＮＯ₄としての計算値： ３５５．１７８４、実測値 ３５５．１７７７。

シクロプロピルカルボニル−脱メチル−ヒドロコドン（９）を３：１の比率の２種の異性体の混合物として７６％の収率で単離した。

ＦＴＩＲ（ｖ_max ｃｍ^-1） フィルム： ３４４８，３００７，２９２９，１７２８
，１６３１，１５０５，１４３８，１３２７，１２７５，１１１５，９６０，７５３（メジャー異性体）¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６００ＭＨｚ）：６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．０９（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．９２（ｍ，２Ｈ）¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃， １５０ＭＨｚ）：２０７．１，１７２．０，１４５．６，１４３．３
，１２６．２， １２５．１，１２０．４，１１５．１，９１．１，６７．１，５６．７，４８．３，４７．４，４２．１，３９．９，３６．２，２９．７，２８．４，１１．５， ８．８，７．６（マイナー異性体） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６００ＭＨｚ）： ６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１８．０， ５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．０９（ｍ，１ Ｈ），０．７４−０．９２（ｍ，２Ｈ）¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１５０ＭＨｚ）： ２０６．９，１７１．９，１４５．５
，１４３．１，１２６．２，１２５．１， １２０．２，１１４．９，９１．０，６７．１，５６．７，４８．３，４７．４， ４１．２，３９．７，３５．７，２９．４，２５．３，１１．５，７．５，７．３ ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ（％）：３５４（１７），３５３（６６），３０１（２８）， ３００（１１），２４２（３０），２４１（５７），２４０（１４），２１３（１１），１９９（１１），１８５（１９），１６４（３０），１４
１（１０），１２９（１６），１２８（１２），１２７（１０），１１５（１５），１１４（１１），１１３（６１），１１２（８２），１１１（２８），１０９（１１），９９（１１），９８（７３），９７（１１），８８（２３），８７（１９），８６（４８），８５（８９），８４（８０），８３（１００），８２（１８），７２（１３），７１（２１），７０（２５），６９（８１），６８（１４），６０（１２），５９（１８），５８（２２），５７（３７），５６（１３），５５（３１），４９（２１），４８（１３），４７（３６），４５（２２），４４（２８），４３（４０），４２（３２），４１（７７） ＨＲＭＳ（Ｅｌ）Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＮＯ₄としての計算値：３５３．１６２７、 実測値３５
３．１６１２。

Ｎ−ｎ−プロピオニル−Ｎ−脱メチルヒドロコドン（１１）を３：１の比率の２種の異性体の混合物として５３％の収率で単離した。

（メジャー異性体）ＦＴＩＲ（ｖ_max ｃｍ^-1）フィルム：３４３６，２９１８，２８
４９，１７２７，１６３４，１５０５，１４３７，１２７６，１１１８，１０３１，９７１ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６００ ＭＨｚ）：６．６８ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｔ，Ｊ＝１３．０， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．４７（ｍ，６Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）、¹³Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）：２０６．９，１７２．３
，１４５．６，１４３．３，１２６．２，１２５．２，１２０．５，１１５．２，９１．１，５６．８， ４７．９，４７．３，４１．４，４０．１，３９．５，３５．９，２８．５，２７．２，２５．４，９．７、 ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ（％）：３４１（３３．１）， ２４２（１２．２），２４１（３０．６），１８８（１１．１），１８５（１１．０），１６７（１０．８），１４９（２８．３），１２９（１３．２），１１３（１０．０），１０２（１１．２），１０１（１００．０），７２（１７．６），７１（１３．６），７０（１３．５），５７（８５．０），５６（１０．７），５５（１９．３），４３（１８．２），４１（１３．８）ＨＲＭＳ（Ｅｌ）Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＮＯ₄としての計算値：３４１
．１６２７、 実測値 ３４１．１６２８。

Ｎ−ｎ−デカノイル−Ｎ−脱メチルヒドロコドン（１２）を３：１の比率の２種の異性体の混合物として３６％の収率で単離した。

（メジャー異性体）ＦＴＩＲ（ｖ_max ｃｍ^-1）フィルム：３４３５，２９２６，２８
５０，１７２６，１６２６，１５０５，１４３６，１１５５，１０３０，８９２，７５３
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６００ ＭＨｚ）：６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１０ １Ｈ），５．１８−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９６ （ｄｔ，Ｊ＝１３．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．４０ （ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３３（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ．２Ｈ），１．１３−１．３３（ｍ，１２），０．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）：２０７．３，１７１．９，１４５
．６，１４３．４，１２６．２，１２４．９，１２０．７，１１５．１，９１．３，５６．７，４７．４，４１．３，３９．９，３９．７，３５．７，３４．０，３３．８，３１．９， ３１．７，２９．５，２９．４，２８．４，２５．６，２５．４，２５．０，２２．７，１４．１、ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ（％）：４３９（１．０），２２４（４１．８）
，１７２（１０．１），１４３（３６．３），１００（１５．８），９９（５６．６），９８（３６．９），８３（１８．２），８２（１１．２），７０（２１．３），６７（１０．４），６１（５２．２），５７（１９．３），５６（１００．０），５５（４３．２），４４（１４．１），４３（４６．５），４１（４２．７）、ＨＲＭＳ （Ｅｌ）Ｃ₂₇Ｈ₃₇ＮＯ₄の計算値：４３９．２７２３、 実測値４３９．２７１９。

Ｎ−ｎ−ドデカノイル−Ｎ−脱メチルヒドロコドン（１３）を３．６：１の比率の２種の異性体の混合物として４３％の収率で単離した。

（メジャー異性体）ＦＴＩＲ（ｖｍａｘ ｃｍ^-1）フィルム：３３３４，２９２６，２８５２，１７２９，１６２７，１５７５，１５０５，１４３８，１２７５，１０３１，９６５ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：６．７７ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．５２（ｍ，３Ｈ），１．８７−２．０４（ｍ，４Ｈ）１．５４−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．４７（ｍ， １５Ｈ），１．０１−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５．５ＭＨｚ）：２０７．
２，１７１．８， １４５．９，１４３．３，１２６．２，１２５．２，１２０．５，１１５．２， ９１．１，５６．８，４９．４，４７．６，４７．４，４１．４，３９．８，３５．９，３５．７，３４．２，３４．０，３２．１，３２．０，２９．７，２９．６，２９．５，２５．８，２５．４，２５．０，２２．８，１４．３、ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ（％）：４６７（２．５），２２４（２１．４），１４３（１７．６），１００（１０．０），９９（２７．０），９８（１７．４），６１（２３．２），５６（１００．０），５５（１９．９），４３（２０．５），４１（１９．１）、ＨＲＭＳ（Ｅｌ）Ｃ₂₉Ｈ₄₁ＮＯ₄の計算値：４６７．３０３６、 実測値４６７．３０３７。

実施例３：トロパンアルカロイドのＮ−アシル化

実施例３で概要を述べた上記手順は、実施例３ａ−３ｅ中で特定される、他のＮ−メチル化ヘテロ環にも適用される。

実施例３ａ−３ｅ

８−アセチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル ２−フェニルアクリレート（２２）

Ｒｆ ０．３ （９６：４ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）、 ｍｐ １０４−１０７℃、 ＦＴＩＲ （ｖ_max ｃｍ^-1） フィルム： ２９５３，２９２２，１７１４，１６３５，１
４９５，１４４５，１４２４，１３２７，１１９６，１１６７，１０７６，１０３４、 ¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：７．２９−７．４２（ｍ，５Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ）， ２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７８−２．１５（ｍ，７
Ｈ）ｐｐｍ、¹³Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，７５．５ＭＨｚ）：１６６．１，１６５．８，１４１．８，１３６．７，１２３．３，１２８．２，１２８．１，１２７．０，６８．３，５４．２，５０．１，３７．３，３５．６，２８．６，２６．９，２１．５ ｐｐｍ、ＭＳ （ＥＩ）ｍ／ｚ（％）２９９（１８），２５７（１６），１６８（１５），１５２（２８），１５１（３２），１３６（１８），１２６（１０），１１１（１４），１１０（１００），１０９（３８），１０８（１７），１０３（３８），９７（１０），８６（２７），８４（４４），８３（１５），８２（１９），８１（２５），８０（２９），７７（２２），７１（１１），６９（３３），６８（３５）６７（２８），５７（１９），５５（１８），４７（１０），４３（６８），４１（２６）、ＨＲＭＳ （ＥＩ） Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＮＯ₃としての計算値：２９９．１５２１ 、 実測値 ２９９．１５１８、 元
素分析， Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＮＯ₃としての計算値： Ｃ， ７２．２２ ％、 Ｈ， ７．０７
％、 実測値： Ｃ，７０．８４％、 Ｈ， ７．１８％．

４−オキソ−４−（３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ブタン酸（２４）

Ｒｆ ０．３ （９６：４：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ）、 ＦＴＩＲ （ｖ_max ｃｍ^-1） フィルム：３４１６，２９５９，２９２４，２８５２，２６４５，１７１
５，１６１８，１４５９，１４１３，１１９９，１１７８、¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ ＭＨｚ）：４．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．００−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．９２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ、¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５．５ ＭＨｚ）：２０７．１，１７６．７，１６８．４，５３
．７，５１．４，４９．４，４９．８，２９．９，２９．０，２８．３，２７．７ ｐｐｍ．

無水物のジメチルジカーボネートとの置換

酒石酸水素ヒドロコドン（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１当量）をベンゼンとジメチルジカーボネートとの混合物、１：１（２ｍｌ）中に懸濁し、そしてＰｄ（ＯＡｃ）₂
を加えた。室温まで冷却する前に、反応混合物を８０℃で１８時間加熱し、そしてセライトのプラグを通してろ過した。溶媒を蒸発し、そして残渣をＣＨＣｌ₃中に取り込み、該
有機層を１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層はＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ、１００：０−＞９０：１
０）で精製し、２５ｍｇの化合物８を、６：４（３３％）の比率の２種の異性体の混合物として、無色の油状物として得た。

Ｒｆ ０．５５（９２：８、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）、ＦＴＩＲ（ｖ_max ｃｍ^-1） フィ
ルム：３０１９，２９５５，２９３４，２８４２，２８０６，１７４４，１６３７，１６１０，１５０６，１４４１，１３２５，１２６３，１１６４，１０４０、¹Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ₃，６００ＭＨｚ）：６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６３−６．
６８（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．８１（ｍ，１ Ｈ），４．６７−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．９８（ｍ，１ Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８２（ｍ， ２Ｈ），２．６８−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．００（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．２８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ、¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２
５ ＭＨｚ）：２０７，２， １５５，９，１５５．５，１４５．５，１４３．１，１２６．１，１２４．９，１２４．７，１２０．４，１２０．３，１１４．９，１１４．８，
９１．２，５６．７，５２．９，５２．８，５０．９，５０．６，４７．２４，４７．１７，４１．５，４１．４，４０．７，３９．９，３９．８，３８．０１， ３７．９７，３５．０，３４．８，２８．９，２８．５，２５．４，２５．３ ｐｐｍ、 ＨＲＭＳ （Ｅｌ） Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＮＯ₅としての計算値： ３４３．１４２０，実測値： ３４３．１
４２１．

化合物９、１５、１７、１９、２０の全ての分析データは、論文で報告されたものと一致している。

化合物１０、１１、１２及び１３に加え、構造２２及び２４もまた新規の化合物である。

一種以上の、現在における好ましい実施態様を、実施例に記述した。請求の範囲により定義された本発明の範囲から逸脱することなく、多くの変形及び修正が作られ得ることは、当業者にとって明らかになることである。

ハーゲマン，エイチ．エー．著 オーガ． リアクト． １９５３年、７巻、１９８頁（Ｈａｇｅｍａｎ， Ｈ． Ａ． Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ． １９５３， ７， １９８） フォン ブラウン，ジェイ．著 ケム． ベリ． １９００年、３３巻、１４３８頁（Ｖｏｎ Ｂｒａｕｎ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９００， ３３， １４３８） ユ， エイチ．、プリシンザノ，ティー．、デルシュ，シー．エム．、マーカス，ジェイ．、ロスマン，アール．ビー．、ヤコブセン，エー．イー．、ライス，ケー．シー．著 バイオオーガ．メド．ケム．レット．２００２年、１２巻、１６５頁。（Ｙｕ， Ｈ．； Ｐｒｉｓｉｎｚａｎｏ， Ｔ．； Ｄｅｒｓｃｈ， Ｃ． Ｍ．； Ｍａｒｃｕｓ， Ｊ．； Ｒｏｔｈｍａｎ， Ｒ． Ｂ．； Ｊａｃｏｂｓｅｎ， Ａ． Ｅ．； Ｒｉｃｅ， Ｋ． Ｃ． Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２００２， １２， １６５．） コーレイ，ジェイ．エイチ．、エヴァイン，イー．ジェイ．著 シンセシス １９８９年，１ （Ｃｏｏｌｅｙ， Ｊ． Ｈ．； Ｅｖａｉｎ， Ｅ． Ｊ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８９， １） ホブソン，ジェイ．ディー．、マッククラスキー，ジェイ．ジー．著 ジェイ．ケム．ソク．１９６７年、２０１５（Ｈｏｂｓｏｎ， Ｊ． Ｄ．、 ＭｃＣｌｕｓｋｅｙ， Ｊ． Ｇ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９６７， ２０１５）、 モンツカ，ティー．エイ．、マチスケラ，ジェイ．ディー．、パーティカ，アール．エイ．著 テトラヘドロン レット．１９７４年、第１５巻、１３２５頁（Ｍｏｎｔｚｋａ， Ｔ． Ａ．； Ｍａｔｉｓｋｅｌｌａ， Ｊ． Ｄ．； Ｐａｒｔｙｋａ， Ｒ． Ａ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７４， １５， １３２５） ライス，ケー．シー．著 ジェイ．オーガ．ケム．１９７５年、 第４０巻、 １８５０頁 （Ｒｉｃｅ， Ｋ． Ｃ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７５， ４０， １８５０） オロフソン，アール．エイ．、シュヌール，アール．シー．、ブネス，エル．、ペペ，ジェイ．ピー．著 テトラヘドロン レット． １９７７年，１５６７（Ｏｌｏｆｓｏｎ， Ｒ． Ａ．； Ｓｃｈｎｕｒ， Ｒ． Ｃ．； Ｂｕｎｅｓ， Ｌ．； Ｐｅｐｅ， Ｊ． Ｐ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７７， １５６７） カペナン，エイチ．、チャールズ，ジー．著 テトラヘドロン レット．１９８３年，第２４巻，３２３３頁（Ｋａｐｎａｎｇ， Ｈ．； Ｃｈａｒｌｅｓ， Ｇ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９８３， ２４， ３２３３） オロフソン，アール．エイ．、マルツ，ジェイ．ティー．、セネット，ジェイ．−ピー．、ピテュー，エム．、マルフルート，ティー．著 ジェイ．オーガ．ケム．１９８４年，第４９巻，２０８１頁（Ｏｌｏｆｓｏｎ， Ｒ． Ａ．； Ｍａｒｔｚ， Ｊ． Ｔ．； Ｓｅｎｅｔ， Ｊ．−Ｐ．； Ｐｉｔｅａｕ， Ｍ．； Ｍａｌｆｒｏｏｔ， Ｔ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８４， ４９， ２０８１） グレイナー，イー．、スペティー，エム．、クラッシング，アール．、シェルナー，エフ．、アセト，エム．、ハリス，エル．エス．、トライナー，ジェイ．アール．、ウッズ，ジェイ．エイチ．、コープ，エイ．、シュムッドハマー，エイチ．著 ジェイ．メド．ケム．２００３年，第４６巻，１７５８頁（Ｇｒｅｉｎｅｒ， Ｅ．； Ｓｐｅｔｅａ， Ｍ．； Ｋｒａｓｓｎｉｇ， Ｒ．； Ｓｃｈｕｌｌｎｅｒ， Ｆ．； Ａｃｅｔｏ， Ｍ．； Ｈａｒｒｉｓ， Ｌ． Ｓ．； Ｔｒａｙｎｏｒ， Ｊ． Ｒ．； Ｗｏｏｄｓ， Ｊ． Ｈ．； Ｃｏｏｐ， Ａ．； Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ， Ｈ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００３， ４６， １７５８） ハミルトン，ジー．エル．、バッケス，ビー．ジェイ．著 テトラヘドロン レット． ２００６年，第４７巻，２２２９頁（Ｈａｍｉｌｔｏｎ， Ｇ． Ｌ．； Ｂａｃｋｅｓ， Ｂ． Ｊ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２００６， ４７， ２２２９ リッパー，ジェイ．エイ．、ティーキンク，イー．アール．ティー．、スカンメルス，ピー．著 ジェイ．バイオオーガ．メド．ケム．レット ２００１年，第１１巻，４４３頁 （Ｒｉｐｐｅｒ， Ｊ． Ａ．； Ｔｉｅｋｉｎｋ， Ｅ． Ｒ． Ｔ．； Ｓｃａｍｍｅｌｌｓ， Ｐ． Ｊ． Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２００１ ， １１， ４４３） スカンメルス，ペーター、ギャザグッド，ニコラス、リッパージャスティン． Ｎ−メチルモルヒナンの脱メチル化のための方法 ＰＣＴ国際出願（２００２年），２５ｐｐ．コーデン： ＰＩＸＸＤ２ 国際公開 ２００２０１６３６７パンフレット Ａ１ ２００２０２２８ ＣＡＮ １３６：２００３３１ ＡＮ ２００２：１５７７７８ ＣＡＰＬＵＳ（Ｓｃａｍｍｅｌｌｓ， Ｐｅｔｅｒ； Ｇａｔｈｅｒｇｏｏｄ， Ｎｉｃｋｏｌａｓ； Ｒｉｐｐｅｒ， Ｊｕｓｔｉｎ． Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｉｎａｎｓ． ＰＣＴ Ｉｎｔ． Ａｐｐｌ． （２００２）， ２５ ｐｐ． ＣＯＤＥＮ： ＰＩＸＸＤ２ ＷＯ ２００２０１６３６７ Ａ１ ２００２０２２８ ＣＡＮ １３６：２００３３１ ＡＮ ２００２：１５７７７８ ＣＡＰＬＵＳ） マッカメリー，クリスティー、リッパー，ジャスティン エイ．、シンガー，ロバート ディー．、スカンメルス，ペーター ジェイ．著 「最適化された非古典的なポロノフスキー反応を用いるオピエートアルカロイドの効果的なＮ−脱メチル化」 ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（２００３年），６８（２５），９８４７頁−９８５０頁 コーデン：ＪＯＣＥＡＨ ＩＳＳＮ：００２２−３２６３． ＣＡＮ １４０：７７２８８ ＡＮ ２００３：８８７１４２ ＣＡＰＬＵＳ（ＭｃＣａｍｌｅｙ， Ｋｒｉｓｔｙ； Ｒｉｐｐｅｒ， Ｊｕｓｔｉｎ Ａ．； Ｓｉｎｇｅｒ， Ｒｏｂｅｒｔ Ｄ．； Ｓｃａｍｍｅｌｌｓ， Ｐｅｔｅｒ Ｊ． Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｎ−Ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｐｉａｔｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｎｏｎｃｌａｓｓｉｃａｌ Ｐｏｌｏｎｏｖｓｋｉ Ｒｅａｃｔｉｏｎ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２００３）， ６８（２５）， ９８４７− ９８５０． ＣＯＤＥＮ： ＪＯＣＥＡＨ ＩＳＳＮ：００２２−３２６３． ＣＡＮ １４０：７７２８８ ＡＮ ２００３：８８７１４２ ＣＡＰＬＵＳ） シャウドフリ，エヌ．ケー．，サーバンド，オー．，マークス，ビー．，ガリンカー，アイ．，サン，エム−エス．，ジェイ．インディアン ケム．ソク．第６２巻（１９８５年）８９９頁−９０３頁（Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ， Ｎ． Ｋ．， Ｓｅｒｖａｎｄｏ， Ｏ．， Ｍａｒｋｕｓ， Ｂ．， Ｇａｌｙｎｋａｒ， Ｉ．， Ｓｕｎｇ， Ｍ−Ｓ．， Ｊ． Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， ６２， （１９８５） ８９９ − ９０３．）

Claims (42)

1. 触媒存在下で、Ｎ−メチル化ヘテロ環基質をアシル化反応剤と反応させてモルヒネ誘導体生成物を得ることを含む、ターシャリーＮ−メチル化ヘテロ環のＮ−脱メチル化及びＮ−アシル化のためのワンポット法。
2. 前記Ｎ−メチル化ヘテロ環基質は、（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）：
   

   

   （式中、ＥはＨ、ＣＨ₃、ＣＯＲ又はＣＯＯＲを表し、ＧはＯ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＲ、又
   はＯＣＯＲを表し、及びＪはＯＨ、ＯＲ、ＯＣＲ、又はＯＣＯＲを表す。）
   で表される化合物から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 前記Ｎ−メチル化ヘテロ環はモルヒネアルカロイド、トロパンアルカロイド及びそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
4. 前記モルヒネアルカロイドはテバイン、オリパビン、１４−ヒドロキシコデイノン、１４−ヒドロキシモルヒノン、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、ヒドロモルホール及びオキシモルホールから成る群から選択される、請求項３に記載の方法。
5. 前記モルヒネアルカロイドはヒドロコドンである、請求項４に記載の方法。
6. 前記トロパンアルカロイド及びそれらの誘導体はトロピノン、トロパン、トロピン、アトロピン、コカイン及び他のビシクロ−［３．２．１］−アザビサイクリックメチルアミンから成る群から選択される、請求項４に記載の方法。
7. 前記アシル化剤は一般構造：
   

   

   （式中：
   ＸはＣ、ＣＨ、ＣＨ₂、ＣＦ₂、Ｎ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂を表し、
   ＹはＣ、ＣＨ、ＣＨ₂、ＣＦ₂、Ｎ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂を表し、
   Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ’、Ｒ’₁、Ｒ’₂はＨ、ＳＲ、ＯＲ、ＳｉＲＲ₁Ｒ₂、ＮＲ₁Ｒ₂、Ｂｒ
   、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、炭素原子数１乃至１９、ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、アリール基、
   ヘテロ環基を表し、
   ＺはＯ、Ｎ、Ｓを表す。）
   を有する、請求項１に記載の方法。
8. 前記アシル化剤は、ＹがＣを表し、ＺがＯを表し、及びＸがＣを表す無水物であり、そして一般構造：
   

   

   を有する、請求項１に記載の方法。
9. 前記無水物は、無水酢酸、イソ−酪酸無水物、ｎ−プロパン酸無水物、デカン酸無水物、ドデカン酸無水物、シクロプロピルカルボニル無水物、シクロブチルカルボニル無水物、炭素原子数１ないし１９のカルボン酸から誘導される無水物及びそれらから誘導される混合無水物から成る群より選択される、請求項８に記載の方法。
10. 前記無水物は無水酢酸である請求項９に記載の方法。
11. 前記反応剤は、ＹがＣＯを表し、ＺがＯを表し、及びＸがＣＯを表し、そして一般構造：
    

    

    を有するジカーボネートである、請求項７に記載の方法。
12. 前記ジカーボネートは、炭素原子数１乃至１９のアルコールの混合カーボネート誘導体である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記ジカーボネートは、ジメチルジカーボネート、ジ−第三アミルジカーボネート、ジ−第三ブチルジカーボネート、ジアリルピロカーボネート、ジベンジルジカーボネート、ジエチルピロカーボネート、ジメチルジカーボネート、エリトリトールビス（カーボネート）及び混合カーボネートから成る群から選択される、請求項１１に記載の方法。
14. 前記ジカーボネートはジメチルジカーボネートである、請求項１３に記載の方法。
15. 前記ジカーボネートはジ−第三ブチルジカーボネートである、請求項１３に記載の方法。
16. 前記アシル化剤は、ＹがＮを表し、ＺがＯを表し及びＸがＮを表すジカルバミン酸無水物であり、そして該アシル化剤は一般構造：
    

    

    を有する請求項７に記載の方法。
17. 前記ジカルバミン酸無水物は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバミン酸無水物、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルバミン酸無水物、ジフェニルカルバミン酸無水物、Ｎ，Ｎ’−ジフェニル炭酸無水物、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルジ炭酸ジアミド、Ｎ，Ｎ’−（オキシジカルボニル）ビスグリシンジメチルエステル、ピロール−１−カルボン酸無水物及びそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記ジカルバミン酸無水物はＮ，Ｎ’−ジメチルカルバミン酸無水物である、請求項１７に記載の方法。
19. 前記ジカルバミン酸無水物はＮ，Ｎ’−ジエチルカルバミン酸無水物である、請求項１７に記載の方法。
20. 前記ジカルバミン酸無水物は、ジフェニルカルバミン酸無水物である、請求項１７に記載の方法。
21. 前記ジカルバミン酸無水物は、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルジ炭酸ジアミドから成る群から選択される請求項１７に記載の方法。
22. 前記ジカルバミン酸無水物は、Ｎ，Ｎ’−（オキシジカルボニル）ビスグリシンジメチルエステルである、請求項１７に記載の方法。
23. 前記ジカルバミン酸無水物は、ピロール−１−カルボン酸無水物である請求項１７に記載の方法。
24. 前記金属触媒はＰｄ，Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ＰｄＣｌ₂、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₄、ＰｄＢｒ₂、Ｐｄ（ａｃａｃ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、Ｐｄ（ｄｂａ）₂、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｏｓ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、及びＰｂから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
25. 前記触媒は、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｇｅ及びＳｎから成る群から選択される、請求項２４に記載の方法。
26. 前記触媒は、Ｏｓ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、及びＰｂから成る群から選択される請求項２４に記載の方法。
27. 前記触媒は、Ｐｄ，Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ＰｄＣｌ₂，ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₄、ＰｄＢｒ₂，Ｐｄ（ａｃａｃ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、Ｐｄ（ｄｂａ）₂、及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄から成る群から選択されるパラジウム触媒である、請求項２６に記載の方法。
28. 前記パラジウム触媒はＰｄ（ＯＡｃ）₂である請求項２７に記載の方法。
29. 前記触媒は約０．０１当量乃至１．２当量の範囲で存在する、請求項１に記載の方法。
30. 前記触媒は約０．０１当量乃至０．５当量の範囲で存在する、請求項２９に記載の方法。
31. 前記触媒は約０．２当量にて存在する、請求項２９に記載の方法。
32. 前記反応は、少なくとも一種の溶媒存在下で行われる請求項１に記載の方法。
33. 前記溶媒は、水、ベンゼン、ジオキサン、トルエン、低級（炭素原子数１乃至４）アルコール及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項３２に記載の方法。
34. 前記少なくとも一種の溶媒はジオキサンである、請求項３３に記載の方法。
35. 前記生成物は、
    

    

    （式中、ＥはＨ、ＣＨ₃、ＣＯＲ又はＣＯＯＲを表し、ＧはＯ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＲ又は
    ＯＣＯＲを表し、ＪはＯＨ、ＯＲ、ＯＣＲ、又はＯＣＯＲを表し、Ｘ及びＹはＣ、ＣＨ、ＣＨ₂、ＣＦ₂、Ｎ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂を表し、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂，Ｒ’、Ｒ’₁、Ｒ’₂はＨ、ＳＲ、ＯＲ、ＳｉＲＲ₁Ｒ₂、ＮＲ₁Ｒ₂、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、炭素原子数１乃至１９、ＣＨＯ，ＣＯＲ，ＣＯＯＲ、アリール基、ヘテロ環基を表す。）から成る群から選択される構造を有する、請求項１に記載の方法。
36. 請求項１乃至請求項３５のいずれか一項の方法に従い得られるノルヒドロコドン誘導体。
37. 下記の群：
    

    

    より選択される構造を含む、請求項３６に記載のノルヒドロコドン誘導体。
38. ＲがＣＨ₃を表す、請求項３７に記載の誘導体。
39. ＲがＣＨ（ＣＨ₃）₂を表す、請求項３７に記載の誘導体。
40. ＲがＣＨ₂ＣＨ₃を表す、請求項３７に記載の誘導体。
41. Ｒが（ＣＨ₂）₈ＣＨ₃を表す、請求項３７に記載の誘導体。
42. Ｒが（ＣＨ₂）₁₀ＣＨ₃を表す、請求項３７に記載の誘導体。

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