JP5370865B2 - モルヒネ及びトロパンアルカロイドのｎ−脱メチル化方法 - Google Patents

Description

本発明は、Ｎ−メチル化化合物及びそのＮ−脱メチル化方法に関する。詳細には、本発明は、モルヒネ及びトロパンアルカロイド及びそれらの誘導体、並びにそのＮ−脱メチル化方法に関する。

アヘン由来の天然物からの、ナロキソン、以下の化合物５参照、及びナルトレキソン、以下の化合物６参照、のようなモルヒネ由来のアンタゴニスト及びその他の医学的に重要な化合物の半合成は、伝統的に、Ｃ−１４水酸基の導入のための脱メチル化の標準的な手順に次ぐ酸化手順のような次の手順を含む。

Ｃ−１４水酸化種の製造のための最も商業的な手順は、Δ_7-8不飽和種をうまく利用し
たものであるが、α，β−不飽和ケトンを含む化合物は、最近ではそのマイケル受容体特性のために遺伝毒性物質の可能性があると見なされ、それゆえに当該酸化誘導体への経路はこれらの中間体を避けなければならない。

したがって、これらの標準的な手順を避ける如何なる方法も、ナロキソン５、ナルトレキソン６のようなモルヒネ由来のアンタゴニスト、及びその他の医学的に重要な化合物の製造にとって多大な商業的将来性を有している。

炭素環が飽和したモルフィナンのＮ−脱メチル化のための緩やかな触媒のプロトコルの開発は、窒素原子で固定されたテザー官能化（ｔｅｔｈｅｒｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｓａｔｉｏｎ）による分子内過程の潜在的使用を経て、Ｃ−１４位酸化体へ導く方法を簡素化するものである。

モルヒネ型のアルカロイドのＮ−脱メチル化は、広く研究されてきた。モルフィナン由来の化合物を含む基質のＮ−脱メチル化の標準的手順は、臭化シアンの使用（ｖｏｎ Ｂｒａｕｎ 反応）、３級アミンとクロロホルメートとの反応に次いで加水分解を行う反応、並びに光化学的脱メチル化の手順を含む。脱メチル化をもたらすために使用されてきた他の方法は、特に、Ｐｏｌｏｎｏｖｓｋｉ型の反応を含む。化学量論的な量のＰｄ／Ｃを使用した、Ｐｄ触媒された酸化的脱メチル化方法の前例は、Ｃｈａｕｄｈｕｒｉによる報告書の一つにおいて見られる。

Ｃｈａｕｄｈｕｒｉの方法は、第３級アミンを脱アルキル化するために、ＭｅＯＨ中、室温においてＰｄ／Ｃ（１ｇ／１ｇ基質）を使用することが記載されている。しばしば、彼は、少量のＮ−ホルミル種が単離されることについて言及している。これは、彼の方法にとって望ましくない副反応であった。この論文中に記載された該条件などをヒドロコド
ンへ適用することは、Ｎ−脱メチル化を全くもたらさない。回収された唯一の生成物は、Ｎ−ホルミルヒドロコドンであった。このように、脱メチル化モルヒネ誘導体の製造のためのまさに実用的な方法の必要性が残されている。

ヒドロコドン３、及びオキシコドン４のようなモルヒネアルカロイド及びその誘導体の化学の研究は、ワンポットの酸化的Ｎ−脱メチル化の方法を含む本発明を導いた。

本発明の一つは、Ｎ−メチル化化合物のＮ−脱メチル化のためのワンポットの方法（ｏｎｅ ｐｏｔ ｍｅｔｈｏｄ）を提供することにある。

本発明は、酸化剤の存在下で金属触媒を用いてＮ−メチル化複素環を混合することを含む、Ｎ−メチル化複素環のＮ−脱メチル化のためのワンポットの方法（ｏｎｅ ｐｏｔ ｍｅｔｈｏｄ）を提供する。

好ましい実施態様において、前記Ｎ−メチル化複素環は、モルヒネアルカロイド、トロパンアルカロイド及びその誘導体からなる群より選ばれる。前記モルヒネアルカロイドは、以下の群：テバイン、オリパビン、１４−ヒドロキシコデイノン、１４−ヒドロキシモルフィノン、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、オキシコドン、ヒドロモルフォール及びオキシモルフォールから選ばれる。好ましいモルヒネアルカロイドは、ヒドロコドンである。前記トロパンアルカロイドは、好ましくは、トロピノン、トロパン、トロピン、アトロピン、コカイン又はその他のビシクロ−［３．２．１］−アザビシクロメチルアミンからなる群より選ばれる。

本発明の一つの実施態様において、金属触媒はまた、酸化剤としても作用し得る。

本発明のその他の実施態様において、前記酸化剤は、酸素、過硫酸アンモニウム、過酸化水素、ｍ−ＣＰＢＡ、過酢酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム；パラジウム、酢酸パラジウム及びその組み合わせからなる群より選ばれる。さらに好ましい実施態様において、前記酸化剤は、酢酸パラジウム又は過硫酸アンモニウムである。

本発明の好ましい実施態様において、前記触媒は、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＡｃ） ₂ 、ＣｕＣＯ₃、ＣｕＳＯ₄、ＣｕＣｌ₂、ＣｕＯ、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ＰｄＣｌ₂、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₄、ＰｄＢｒ₂、Ｐｄ（ａｃａｃ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、Ｐｄ（ｄｂａ）₂、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｆｅ粉末、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｏｓ、Ａｇ、Ａｕ、Ｐｂからなる群より選ばれる。

その他の実施態様において、前記触媒は銅触媒であって、Ｃｕ，ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＡｃ）₂、ＣｕＣＯ₃、ＣｕＳＯ₄、ＣｕＣｌ₂及びＣｕＯからなる群より選ばれる。さらに好ましい実施態様において、前記触媒はＣｕ（ＯＡｃ）₂である。

さらにその他の実施態様において、前記触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ＰｄＣｌ₂、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₄、ＰｄＢｒ₂、Ｐｄ（ａｃａｃ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、Ｐｄ（ｄｂａ）₂、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄からなる群より選ばれ、最も好ましくはＰｄ（ＯＡｃ）₂である。

前記触媒は、約０．１当量乃至約５．０当量の範囲、より好ましくは約１．０当量乃至２．５当量の範囲、最も好ましくは約２．５当量の範囲で存在する。

好ましい実施態様において、前記触媒は、約１．０当量乃至２．５当量の範囲で存在し
、そして、前記酸化剤が、２．０当量乃至４．０当量の範囲で存在する。

さらに好ましい実施態様において、前記触媒は銅塩であり、そして前記酸化剤は過硫酸アンモニウムである。

その他の特徴において、少なくとも１種の溶媒が反応混合物に添加される。前記溶媒は、水、ベンゼン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、炭素原子数１乃至４のアルコール及びその混合物からなる群より選ばれる。一つの好ましい溶媒は、約５：１の比率におけるアセトニトリル：水である。

本発明のその他の特徴において、本発明の方法により得られる脱メチル化された生成物はまた、本発明の範囲に包含される。

モルフィナンアルカロイドのＮ−脱メチル化のためのＰｄ又はＣｕ触媒を介した脱メチル化方法の開発は、モルヒネ生成物を得るための非常に実際的な方法を提供する。

詳細な説明
本発明は、Ｎ−メチル化複素環の、触媒されたＮ−脱メチル化のワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）方法を提供する。当該方法は、モルヒネアルカロイド又はトロパンアルカロイドの脱メチル化に特に有用であり、大変望ましい生成物を提供する。本発明の当該方法は、高い再生産性と効率を有している。

簡潔に言えば、当該方法は、酸化剤の存在下で金属触媒とアルカロイド基質を反応させることを含む。幾つかの場合において、金属それ自身は、酸化剤として作用し得る。大気中の酸素もまた、酸化剤として作用する。その他の場合において、更なる酸化剤が添加される。

オリパビン、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、オキシコドン、トロピノン、トロパン、トロピン、アトロピン、コカイン及びビシクロ−［３．２．１］−アザビシクロメチルアミンのような種々のアルカロイドが、本発明の方法を用いて脱メチル化され得る。

好ましいモルヒネアルカロイド誘導体は、ヒドロコドンであり、そしてその例はヒドロコドンの脱メチル化に焦点を合わせたものである一方、その他のアルカロイドもまた本発明の方法により脱メチル化され得ることは明らかである。

種々の型の触媒が、脱メチル化された生成物を得るために使用され得る。ＰｄＣｌ₂，
Ｐｄ（ＯＡｃ）₂，Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄及びＰｄ（ｄｂａ）₂のようなパラジウムをベースとした触媒が特に有用であること示されている。Ｐｄ（ＯＡｃ）₂は特に飛躍的な生成物の
収率をもたらす。

銅ベースの触媒はまた、当該方法において使用される有用な触媒であると見られる。特に有効な触媒はＣｕ（ＯＡｃ）₂である。

一定の条件下において、溶媒を含むことが望ましい。該溶媒は、典型的には、水、ベンゼン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、炭素原子数１乃至４のアルコール又はこれらの任意の混合物である。

限定することなしに、以下の条件が通常用いられる：
（ａ）基質を溶媒に溶解する；
（ｂ）触媒を添加する；
（ｃ）酸化剤を添加する；
（ｄ）反応を約８乃至４０時間、所望により室温、所望により昇温させた温度で、進める；
（ｅ）溶媒を除去する；
（ｆ）残渣を水溶性塩基性溶媒中に再懸濁させる；
（ｇ）水層を抽出し、乾燥しそして濾過し、そして
（ｈ）少しの残留揮発性物質をも除去する。

該方法の基本的な段階は一定のままであるが、脱メチル化の最適な条件は、出発基質、使用する触媒、使用する溶媒、反応の長さ及び反応温度に依存して変化する。上記で議論したように各種の基質、触媒及び酸化剤が使用され得る。反応時間は、触媒及び温度に依存して約８乃至４０時間で変化する。脱メチル化された化合物は、室温乃至約９０℃の範囲の反応温度において回収されてきた。例えば、酢酸パラジウムがベンゼンの存在下でヒドロコドンの脱メチル化の触媒として使用される場合、その反応は、約８０℃まで加熱し、そして反応が３６時間続行した場合に最適な収率が達成される。他方、触媒としてのＣｕ（ＯＡｃ）₂と酸化剤としての（ＮＨ₄）₂Ｓ₂Ｏ₈との組み合わせは、室温において９時
間の反応時間の後に非常に有効であることが示された。基質、触媒及び酸化剤の相対量もまた、収率に影響する。

アルカロイドの約０．０１乃至１００ｍＬ溶媒／グラムの濃度が小規模の反応において典型的に使用される。

触媒の量は典型的には、約１当量乃至４当量の範囲、より好ましくは約２．０当量乃至２．５当量、最も好ましくは約２．５当量である。

ジオキサン、ベンゼン及びアセトニトリルが好ましい溶媒である。特にアセトニトリル対水の約５：１の比率が効果的である。

幾つかの典型的な手順を以下の実施例において示す。これらの実施例は、ヒドロコドン及びコデインの脱メチル化に焦点をあてているが、他のモルヒネ及びトロパンアルカロイドに一般化学を適用し得ること、さらに特定の実施例において使用されているものと同じような方法で作用する他の触媒及び酸化剤も、本発明において有用であることは明白である。

上記開示は本発明を一般的に記載するものである。当業者は、前記の記載を用いて、組成物を作成しそして使用し、そして本発明の方法を実施し得ることを確信する。以下の具体例を参照することにより、より完全な理解が得られ得る。これらの実施例は、本発明の好ましい実施態様を例証するためにのみ記載されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。条件が提案され得る余地があり、又は、手段が提供され得るように、形態における変化及び同等物の置き換えなどが熟考される。その他の一般的な形態は、当業者にとり明白であろう。ここに言及した全ての学術論文及び特許又は特許出願のようなその他の文献は、参照としてここに取り込まれる。

特定の用語がこれらの実施例において使用されるが、このような用語は記述的な意味上、使用するものであってそして、限定を目的とするものではない。本開示及びこれらの実施例において言及されているが明確に記載されていない分子生物学、生化学及び化学的方法は、特定の文献中に報告されそして当業者に良く知られている。

実施例１．酢酸パラジウムを使用した脱メチル化の一般的な手順
３級アミン（０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をベンゼン（１ｍｌ）に溶解し、そしてＰｄ（ＯＡｃ）₂（０．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応を、還流させながら
３６時間加熱し、室温に冷却し、そして溶離液としてＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ ８０：２０：１を用いてシリカプラグを通した。揮発性物質を真空下で除去し、そして残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に懸濁させた。水層をＣＨＣｌ₃で抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過しそして揮発性物質を真空下で除去した。粗生成物のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ ９６：４：１）で、分析的に純粋な脱メチル化生成物を得た。

表１：酒石酸水素ヒドロコドン３のＮ−脱メチル化

実施例２．酢酸銅（ＩＩ）を用いたＮ−脱メチル化の一般的な手順
３級アミン（０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ；５：１に溶解し、そしてＣｕ（ＯＡｃ）₂（０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）及び（ＮＨ₄）₂Ｓ₂Ｏ₈（０．４ｍ
ｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応を、室温において１２時間攪拌した。反応混合物を、１０％ Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液を加えることによって反応を停止した。有機溶媒を真空
下で除去し、そして残渣を濃ＮＨ₄ＯＨ水溶液を用いてｐＨ９まで塩基性にした。水層を
ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして揮発性物質を真空下で除去した。粗生成物のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ ９６：４：１）で、分析的に純粋な脱メチル化生成物を得た。

使用した触媒及び酸化剤の変化：
全ての反応は、室温及び空気雰囲気下で、溶媒としてＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ；５：１を用いそして９時間の反応時間で行った。

反応温度５０℃

種々の雰囲気下
反応条件：２当量のＣｕ（ＯＡｃ）₂、４当量の（ＮＨ₄）Ｓ₂Ｏ₈ 、ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ；５：１、室温、１６時間

溶媒のスクリーニング
反応条件：２当量のＣｕ（ＯＡｃ）₂、４当量の（ＮＨ₄）Ｓ₂Ｏ₈ 、室温、１６時間

実施例３：コデインの脱メチル化
コデインを以下の反応条件を用いて脱メチル化した：２当量のＣｕ（ＯＡｃ）₂、４当
量の（ＮＨ₄）Ｓ₂Ｏ₈ 、ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ；５：１、室温、１６時間

化合物の全ての分析データは、文献において報告されているものと一致した。

これまで、一以上の好ましい実施態様を実施例の方法により記載してきた。特許請求の範囲に定義される本発明の要旨を逸脱しない範囲で多くの種々の変化及び変形を行い得ることは当業者にとり明白であろう。

Claims (26)

1. モルヒネアルカロイド及びトロパンアルカロイドからなる群より選ばれるＮ−メチル化複素環のＮ−脱メチル化のためのワンポットの方法（ｏｎｅ ｐｏｔ ｍｅｔｈｏｄ）であって、
   酸化剤の存在下で該Ｎ−メチル化複素環を金属触媒と混合することを含み、
   該金属触媒がＣｕＣｌ、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＡｃ） ₂ 、ＣｕＣＯ ₃ 、ＣｕＳＯ ₄ 、ＣｕＣｌ ₂ 、ＣｕＯ、Ｐｄ（ＯＡｃ） ₂ 、ＰｄＣｌ ₂ 、ＰｄＣｌ ₂ （ＰＰｈ ₃ ） ₄ 、ＰｄＢｒ ₂ 、Ｐｄ（ａｃａｃ） ₂ 、Ｐｄ ₂ （ｄｂａ） ₃ 、Ｐｄ（ｄｂａ） ₂ 及びＰｄ（ＰＰｈ ₃ ） ₄ からなる群より選ばれる、方法。
2. 前記金属触媒及び酸化剤が同じである、請求項１に記載の方法。
3. 前記酸化剤が、酸素、過硫酸アンモニウム、過酸化水素、ｍ−ＣＰＢＡ、過酢酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム、パラジウム、酢酸パラジウム及びその組み合わせからなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
4. 前記酸化剤が酸素である、請求項３に記載の方法。
5. 前記酸化剤が、酢酸パラジウムである、請求項３又は請求項４に記載の方法。
6. 前記酸化剤が、過硫酸アンモニウムである、請求項３又は請求項４に記載の方法。
7. 前記金属触媒が、ＰｄＣｌ₂、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃及びＰｄ（ｄｂａ）₂からなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
8. 前記金属触媒がＰｄ（ＯＡｃ）₂である、請求項７に記載の方法。
9. 前記金属触媒が、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＡｃ）₂、ＣｕＣＯ₃、ＣｕＳＯ₄、Ｃｕ
   Ｃｌ₂及びＣｕＯからなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
10. 前記金属触媒が、Ｃｕ（ＯＡｃ）₂である、請求項９に記載の方法。
11. 前記金属触媒が、０．１当量乃至５．０当量の範囲で存在する、請求項１乃至請求項１０の何れか１項に記載の方法。
12. 前記金属触媒が、１．０当量乃至２．５当量の範囲で存在する、請求項１１に記載の方法。
13. 前記金属触媒が２．５当量で存在する、請求項１２に記載の方法。
14. 前記金属触媒が、０．１当量乃至５．０当量の範囲で存在し、そして、前記酸化剤が、１．０当量乃至８．０当量の範囲で存在する、請求項１に記載の方法。
15. 前記金属触媒が、１．０当量乃至２．５当量の範囲で存在し、そして、前記酸化剤が、２．０当量乃至４．０当量の範囲で存在する、請求項１４に記載の方法。
16. 前記酸化剤が過硫酸アンモニウムである、請求項９又は請求項１０に記載の方法。
17. 前記金属触媒が２．０当量で存在し、そして前記過硫酸アンモニウムが４．０当量で存在する、請求項１６に記載の方法。
18. 前記モルヒネアルカロイドがテバイン、オリパビン、１４−ヒドロキシコデイノン、１４−ヒドロキシモルフィノン、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、オキシコドン、ヒドロモルフォール及びオキシモルフォールからなる群より選ばれる、請求項１乃至請求項１７の何れか１項に記載の方法。
19. 前記モルヒネアルカロイドがヒドロコドンである、請求項１８に記載の方法。
20. 前記トロパンアルカロイドが、トロピノン、トロパン、トロピン、アトロピン、コカイン及びその他のビシクロ−［３．２．１］−アザビシクロメチルアミンからなる群より選ばれる、請求項１乃至請求項１７の何れか１項に記載の方法。
21. 溶媒が、水、ベンゼン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、炭素原子数１乃至４のアルコール及びその混合物からなる群より選ばれるところの少なくとも１種の溶媒の添加をさらに含む、請求項１乃至請求項２０の何れか１項に記載の方法。
22. 前記少なくとも１種の溶媒がジオキサンである、請求項２１に記載の方法。
23. 前記少なくとも１種の溶媒がアセトニトリルである、請求項２１に記載の方法。
24. 前記溶媒がアセトニトリル及び水を含む、請求項２１に記載の方法。
25. 前記アセトニトリル及び水が１０：０．５の比率で存在する、請求項２４に記載の方法。
26. 前記アセトニトリル及び水が５：１の比率で存在する、請求項２５に記載の方法。