KR20100052464A - 모르핀 및 트로판 알칼로이드의 ｎ-탈메틸화 방법 - Google Patents

모르핀 및 트로판 알칼로이드의 ｎ-탈메틸화 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 3차 N-메틸화 이종고리, 특히, 모르핀 또는 트로판 알칼로이드 또는 이들의 유도체의 N-탈메틸화 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 산소 또는 과황산 암모늄 등 산화제의 존재 하에 3차 N-메틸화 이종고리와 금속 촉매 (예를 들면, Pd(OAc)2 또는 Cu(OAc)2)를 반응시키는 단계를 포함한다.

Description

모르핀 및 트로판 알칼로이드의 Ｎ-탈메틸화 방법{METHODS FOR N-DEMETHYLATION OF MORPHINE AND TROPANE ALKALOIDS}
본 발명은 N-메틸화 화합물과 이것의 N-탈메틸화 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 모르핀과 트로판 알칼로이드, 이들의 유도체 및 이들의 N-탈메틸화 방법에 관한 것이다.
오피움 유도 천연 제품을 통한 날록손 (하기 화합물 5 참조), 날트렉손 (하기 화합물 6 참조) 및 기타 약물에 중요한 화합물 등 모르핀-유도 길항제의 중간합성은 통상적으로 일반적인 탈메틸화 공정과 C-14 히드록시기를 도입하기 위한 산화 공정 등 추후 공정을 수반한다.
Figure pct00001
C-14 히드록시화류의 가장 상업적인 제조 공정은 Δ7-8 불포화류를 이용하지만, α,β-불포화 케톤을 함유하는 화합물은 미가엘(Michael) 수용 특성으로 인해 최근 우수한 제노톡신으로 인지되어, 산화된 유도체로의 경로는 이들 중간체를 피해야만 한다.
그러므로, 이러한 표준 공정을 피하는 방법은 날록손 5, 날트렉손 6 및 기타 약물에 중요한 화합물 등 모르핀-유도 길항제의 상업적 제조를 가능하게 할 수 있다.
고리-C 포화 모르피난의 N-탈메틸화를 위한 온화한 촉매 프로토콜의 개발은 질소 원자에 고정되는 사슬 관능화에 의한 중간분자 공정을 이용하여 C-14 산화 유도체로에 대한 방법을 간단하게 해 준다.
모르핀형 알칼로이드의 N-탈메틸화는 널리 연구되어 왔다. 모르피난 유도 화합물을 포함하는 물질의 표준 N-탈메틸화 공정은 브롬화 시안의 이용 (본 브라운 (von Braun) 반응), 광화학 탈메틸화 공정뿐만 아니라, 3차 아민과 클로로포름산의 반응 후 가수분해를 포함한다. 탈메틸화에 영향을 미치는 다른 방법으로는 폴로노브스키형(Polonovski-type) 반응이 있다. 화학량론적 양의 Pd/C를 이용한 Pd-촉매 산화 탈메틸화 공정은 Chaudhuri 논문에 개시되었다.
Chaudhuri 방법은 실온에서 MeOH 중 물질 1g당 Pd/C 1g을 이용한 3차 아민의 탈알킬화를 기술한다. 경우에 따라, 그는 소량의 N-포르밀기가 분리되는 점을 강조한다. 이는 그의 방법론에 있어 원치않는 부반응이다. 이 논문에 설명된 조건을 하이드로돈에 적용하면 N-탈메틸화가 발생하지 않는다. 회수한 유일한 생성물은 N-포르밀 하이드로코돈뿐이었다. 따라서, 실용적인 탈메틸화 모르핀 유도체의 제조 방법이 필요하다.
하이드로코돈 3 및 옥시코돈 4 등 모르핀 알칼로이드와 이들의 유도체의 화학 연구를 통해 원-포트 산화 N-탈메틸화 방법을 포함하는 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 일 양태에 있어, N-메틸화 화합물의 원-포트 N-탈메틸화 방법이 제공된다.
본 발명은 산화제 존재 하에 N-메틸화 이종고리와 금속 촉매를 혼합하는 단계를 포함하는 N-메틸화 이종고리의 원-포트 N-탈메틸화 방법을 제공한다.
바람직한 일 실시예에서, N-메틸화 이종고리는 모르핀 알칼로이드, 트로판 알칼로이드 및 이들의 유도체로 구성되는 군으로부터 선택된다. 모르핀 알칼로이드는 테바인, 오리파빈, 14-하이드록시코데이논, 14-하이드록시모르피논, 모르핀, 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시모르폰, 옥시코돈, 하이드로모르폴 및 옥시모르폴로 구성되는 군으로부터 선택된다. 바람직한 모르핀 알칼로이드는 하이드로코돈이다. 바람직하게는, 트로판 알칼로이드는 트로피논, 트로판, 트로핀, 아트로핀, 코카인 또는 다른 바이사이클로-[3.2.1]-아자바이사이클릭 메틸아민으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에 있어, 금속 촉매는 산화제로 작용할 수도 있다.
본 발명의 다른 실시예에 있어, 산화제는 산소, 과황산 암모늄, 과산화수소, m-CPBA, 과초산, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트; 팔라듐, 아세트산 팔라듐 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된다. 바람직한 일 실시예에 있어, 산화제는 아세트산 팔라듐 또는 과황산 암모늄이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어, 촉매는 CuCl, CuI, CuOAc2, CuCO3, CuSO4, CuCl2, CuO, Pd(OAc)2, PdCl2, PdCl2(PPh3)4, PdBr2, Pd(acac)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4, Fe 분진, Cu, Fe, Ru, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Ge, Sn, Os, Ag, Au, Pb로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에 있어, 촉매는 Cu, CuCl, CuI, Cu(OAc)2, CuCO3, CuSO4, CuCl2, 및 CuO로 구성되는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직한 실시예에 있어, 촉매는 Cu(OAc)2이다.
다른 실시예에 있어, 바람직한 촉매는 Pd(OAc)2, PdCl2, PdCl2(PPh3)4, PdBr2, Pd(acac)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4로 구성되는 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 Pd(OAc)2이다.
촉매의 함량은 약 0.1 당량 내지 약 5.0 당량이 바람직하고, 약 1.0 당량 내지 2.5 당량이 보다 바람직하며, 약 2.5 당량이 가장 바람직하다.
바람직한 실시예에 있어, 촉매의 함량은 약 1.0 당량 내지 2.5 당량이고 산화제의 함량은 2.0 당량 내지 4.0 당량이다.
보다 바람직한 실시예에 있어, 촉매는 구리염이고, 산화제는 과황산 암모늄이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 반응 혼합물에 적어도 하나의 용매를 첨가한다.
용매는 물, 벤젠, 디옥산, 톨루엔, 아세토니트릴, C1-C4 알콜 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된다. 바람직한 용매는 아세토니트릴과 물의 혼합물(약 5:1 비율)이다.
본 발명의 다른 양태에 있어, 본 발명의 방법으로 얻은 탈메틸화 생성물도 본 발명의 범주에 포함된다.
모르피난 알칼로이드를 N-탈메틸화하기 위한 Pd 또는 Cu 촉매 매개 탈메틸화법의 개발은 노르모르핀 생성물을 얻기 위한 매우 실용적인 방법을 제공한다.
본 발명은 N-메틸화 이종고리의 촉매성 원-포트 N-탈메틸화 방법을 제공한다. 상기 방법은 매우 바람직한 생성물을 부여하는 모르핀 알칼로이드 또는 트로판 알칼로이드의 탈메틸화에 매우 유용하다. 본 방법은 재현성과 효율성이 우수하다.
간단히 말해, 본 방법은 산화제 존재하에 알칼로이드 물질을 금속 촉매와 반응시키는 단계를 포함한다. 경우에 따라, 금속 자체가 산화제로 작용할 수도 있다. 공기 중 산소가 산화제로 작용할 수도 있다. 산화제가 별도로 첨가되는 경우도 있다.
오리파빈, 모르핀, 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시모르폰, 옥시코돈, 트로피논, 트로판, 트로핀, 아트로핀, 코카인, 및 바이사이클로-[3.2.1]-아자바이사이클릭 메틸아민 등 다양한 종류의 알칼로이드는 본 발명의 방법을 이용하여 탈메틸화될 수 있다.
바람직한 모르핀 알칼로이드 유도체는 하이드로코돈이고 실시예는 하이드로코돈의 탈메틸화를 중심으로 이루어지나, 다른 알칼로이드도 본 방법으로 탈메틸화될 수 있음은 자명하다.
다양한 종류의 촉매도 디메틸화 생성물을 얻는 데 이용될 수 있다. PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4 및 Pd(dba)2와 같은 팔라듐계 촉매는 실제 유용한 것으로 나타났다. 특히, Pd(OAc)2는 우수한 수율의 생성물을 얻을 수 있다.
구리계 촉매도 본 방법에 이용할 수 있는 우수한 촉매인 것으로 나타났다. 특히 효과적인 촉매는 Cu(OAc)2이다.
특정 조건하에 용매를 포함하는 것이 바람직하다. 용매는 전형적으로 물, 벤젠, 디옥산, 톨루엔, 아세토니트릴, C1-C4 알콜 또는 이들의 혼합물이다.
일반적으로 하기 조건이 이용되지만, 이에 제한되는 것이 아니다.
(a) 물질은 용매에 녹이고,
(b) 촉매를 가하고,
(c) 산화제를 가하고,
(d) 반응은 약 8 내지 40 시간 진행하고, 선택적으로, 실온에서, 선택적으로 가온에서 진행하고,
(e) 용매를 제거하고,
(f) 잔사를 수용성 염기 매체에 재현탁하고,
(g) 수상을 추출, 건조 및 여과하고,
(h) 남은 휘발성 물질을 제거한다.
본 발명의 기본적인 단계는 일정하지만, 탈메틸화의 최적 조건은 출발 물질, 사용한 촉매, 사용한 용매, 반응 시간 및 반응 온도에 따라 달라질 수 있다.
앞서 말한 바와 같이, 다양한 종류의 물질, 촉매 및 산화제를 이용할 수 있다. 반응 시간은 촉매와 온도에 따라 전형적으로 약 8 내지 40 시간 범위에서 변할 수 있다. 탈메틸화 화합물은 실온 내지 약 90' 범위의 반응 온도에서 회수되어 왔다. 예를 들면, 아세트산 팔라듐을 벤젠의 존재 하에 하이드로코돈의 탈메틸화 촉매로 이용하는 경우, 반응물을 약 80'로 가열하면 최적 수율을 얻을 수 있다. 한편, 촉매인 Cu(OAc)2와 산화제인 (NH4)2S2O8의 조합은 실온에서 9 시간의 반응 후에 매우 효과적인 것으로 나타났다. 물질, 촉매 및 산화제의 상대적인 양도 수율에 영향을 미친다.
전형적으로, 알칼로이드는 용매 1 g당 약 0.01 - 100 mL의 농도로 소규모 반응에 이용된다.
촉매량 범위는 전형적으로 약 1 당량 내지 4 당량이고, 보다 바람직하게는 약 2.0 당량 내지 2.5 당량이고, 가장 바람직하게는 약 2.5 당량이다.
디옥산, 벤젠 및 아세토니트릴은 바람직한 용매이다. 특히, 아세토니트릴과 물(약 5:1 비율)이 효과적이다.
후술하는 실시예에 대표적인 공정들을 나타내었다. 이들 실시예는 하이드로코돈과 코데인의 탈메틸화를 중점으로 이루어지지만, 일반적인 화학이 다른 모르핀과 트로판 알칼로이드에 적용될 수도 있고, 특정 실시예에 사용된 것과 유사한 방법으로 작용하는 다른 촉매와 산화제도 본 발명에 이용될 수 있다.
상술한 기재는 일반적으로 본 발명을 설명한다. 앞서 기술한 내용을 이용하여 본 기술분야의 당업자는 본 발명의 조성물을 제조하고 이를 이용하여 본 발명의 방법을 수행할 수 있을 것으로 여겨진다. 특정 실시예를 참조로 보다 구체적인 이해가 가능할 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 바람직한 실시 형태를 예시하기 위한 목적으로만 기술되었을 뿐, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 상황이 마련되거나 유리하다면, 형태 변화와 등가물의 치환이 고려될 수 있다. 다른 일반적인 배치는 본 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다. 모든 잡지의 논문과 본문에서 언급한 특허 또는 특허 출원 등의 문헌은 참조문헌으로서 편입된다.
실시예
특정 용어가 이들 실시예에 사용되었으나, 이러한 용어는 설명하기 위한 것으로 의도되었을 뿐, 제한을 목적으로 하는 것은 아니다. 본 명세서와 이들 실시예에서 명백하게 기술되지 않은 분자생물학, 생화학 및 화학 방법은 과학 논문에 보고되어 있고, 본 기술분야의 당업자는 이를 주지하고 있다.
실시예 1: 아세트산 팔라듐을 이용한 일반적인 탈메틸화 공정
벤젠 (1 ml)에 3차 아민(O.1 mmol, 1.0 eq.)을 녹이고, Pd(OAc)2 (0.25 mmol, 2.5 eq.)를 가한다. 반응물을 36시간 환류 가열하고, 실온으로 냉각하고, 용리제로서 CHCl3:MeOH:NH4OH 80:20:1를 이용하여 실리카 플러그에 통과시켰다. 휘발성 물질을 진공 제거하고, 잔사를 NaHCO3 포화 수용액에 현탁하였다. 수상은 CHCl3로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 제거하였다. 조 생성물을 관 크로마토그래피 (실리카 겔;CHCl3:MeOH:NH4OH 96:4:1)하여 분석학적으로 순수한 탈메틸화물을 얻었다.
Figure pct00002
중타르타르산 하이드로코돈 3의 N-탈메틸화
항목 조건 (달리 기재하지 않는 한 15 시간) 7의 수율%
1 Cu(OAc)2 (1.2 eq.), 벤젠 80℃ 20% (70% rec. SM)
2 Cu(OAc)2 (2.5 eq.), 벤젠 80℃, 36시간 40% (55% rec. SM)
실시예 2. 아세트산 구리 ( ll )를 이용한 일반적인 탈메틸화 공정
CH3CN : H2O (5 : 1)에 3차 아민 (O.1 mmol, 1.0 eq.)을 녹이고, Cu(OAc)2 (0.2 mmol, 2.0 eq.)과 (NH4)2S2O8 (0.4 mmol, 4.0 eq.)를 가하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 10 % Na2S2O3 수용액을 첨가하여, 반응 혼합물을 급냉하였다. 유기 용매를 진공 제거하고, 잔사를 진한 NH4OH 수용액을 이용하여 pH 9로 염기화하였다. 수상을 DCM으로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 제거하였다. 조 생성물을 관 크로마토그래피 (실리카 겔;CHCl3:MeOH:NH4OH 96:4:1)하여 분석학적으로 순수한 탈메틸화 생성물을 얻었다.
Figure pct00003
항목 촉매 산화제 조건 노르하이드로코돈 (7) 부산물 하이드로코돈
1 Cu(OAc)2
0.5 eq.		 (NH4)2S2O8
(2 eq.)		 20% AcOH, rt (4 시간)-> 80℃, 16시간 다양한 부산물 75%
2 Cu(OAc)2
0.5 eq.		 (NH4)2S2O8
(2 eq.)		 Na2S2O3/H2O;5:1; rt 20% 8% 64%
촉매와 산화제 당량의 변화:
모든 반응은 용매로 CH3CN 및 H2O (5 : 1)를 이용하고 실온, 공기 중에서 9 시간 수행하였다.
항목 Cu(OAc)2 (NH4)2S2O8 노르하이드로코돈 (7) 부산물 하이드로코돈
1 0.5 eq. 2 eq. 20% 8% 64%
2 1 eq. 2 eq. 36% 7% 46%
3 2 eq. 4 eq. 64% 20% 10%
4 1 eq. 4 eq. 36% 12% 38%
5 0.5 eq. 4 eq. 24% 7% 55%
반응 온도 5O℃
항목 Cu(OAc)2 (NH4)2S2O8 노르하이드로코돈 (7) 부산물 하이드로코돈
1 0.5 eq. 2 eq. 42% 10% 32%
다양한 분위기
반응 조건: 2 eq. Cu(OAc)2, 4 eq. (NH)4S2O8, CH3CN : H2O; 5 : 1, 실온, 16 시간
항목 분위기 노르하이드로코돈 (7) 부산물 하이드로코돈
1 산소 53% 23% 15%
2 아르곤 50% 18% 18%
용매 스크리닝
반응 조건: 2 eq. Cu(OAc)2, 4 eq. (NH)4S2O8, 실온, 16 시간
항목 분위기 노르하이드로코돈 (7) 부산물 하이드로코돈
1 CH3CN : H2O
5 : 1		 64% 20% 10%
2 CH3CN 30% 미량 56%
3 CH3CN : H2O
1 : 1		 45% 34% 18%
실시예 3. 코데인의 탈메틸화
다음 조건하에 코데인을 탈메틸화하였다: 2 eq. Cu(OAc)2, 4 eq. (NH)4S2O8, CH3CN:H2O; 5:1, 실온, 16 시간.
Figure pct00004
화합물의 모든 분석 데이타는 문헌에 보고된 바와 같다.
하나 이상의 바람직한 실시 형태는 실시에를 통해 설명하였으나, 특허 청구 범위에서 정의한 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 범위에서 여러 변형 형태와 치환 형태가 가능함은 본 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다.

Claims (33)

  1. 산화제의 존재 하에 N-메틸화 이종고리와 금속 촉매를 혼합하는 단계를 포함하는 N-메틸화 이종고리의 원-포트 N-탈메틸화 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 금속 촉매와 산화제는 동일한 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 산화제는 산소, 과황산 암모늄, 과산화수소, m- CPBA, 과초산, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트; 팔라듐, 아세트산 팔라듐 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 산화제는 산소인 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 산화제는 아세트산 팔라듐인 방법.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 산화제는 과황산 암모늄인 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 촉매는 CuCl, CuI, CuOAc2, CuCO3, CuSO4, CuCl2, CuO, Pd(OAc)2, PdCl2, PdCl2(PPh3)4, PdBr2, Pd(acac)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4 , Fe 분진, Cu, Fe, Ru, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Ge, Sn, Os, Ag, Au, Pb로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 촉매는 Os, Ag, Au, Pb로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 촉매는 Cu, Fe, Ru, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Ge, Sn으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  10. 제 7항에 있어서, 상기 촉매는 CuCl, CuI, CuOAc2, CuCO3, CuSO4, CuCl2, CuO, Pd(OAc)2, PdCl2, PdCl2(PPh3)4, PdBr2, Pd(acac)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4, Fe 분진으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 촉매는 팔라듐 촉매인 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 촉매는 PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 and Pd(dba)2으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제 11항에 있어서, 상기 촉매는 Pd(OAc)2인 방법.
  14. 제 7항에 있어서, 상기 금속 촉매는 구리 촉매인 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 촉매는 Cu, CuCl, CuI, Cu(OAc)2, CuCO3, CuSO4, CuCl2, 및 CuO로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 촉매는 Cu(OAc)2인 방법.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 촉매의 함량은 약 0.1 당량 내지 약 5.0 당량인 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 촉매의 함량은 약 0.1 당량 내지 약 2.5 당량인 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 촉매의 함량은 약 2.5 당량인 방법.
  20. 제 1항에 있어서, 상기 촉매의 함량은 약 0.1 당량 내지 약 5.0 당량이고, 상기 산화제의 함량은 약 1.0 당량 내지 8.0 당량인 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 촉매의 함량은 약 0.1 당량 내지 약 2.5 당량이고, 상기 산화제의 함량은 약 2.0 당량 내지 4.0 당량인 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 촉매는 구리 염이고, 상기 산화제는 과황산 암모늄인 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 구리 염의 함량은 약 2.0 당량이고, 상기 과황산 암모늄의 함량은 4.0 당량인 방법.
  24. 제 1항에 있어서, 상기 N-메틸화 이종고리는 모르핀 알칼로이드, 트로판 알칼로이드 및 이들의 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 모르핀 알칼로이드는 테바인, 오리파빈, 14-하이드록시코데이논, 14-하이드록시모르피논, 모르핀, 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시모르폰, 옥시코돈, 하이드로모르폴 및 옥시모르폴로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 모르핀 알칼로이드는 하이드로코돈인 방법.
  27. 제 24항에 있어서, 상기 트로판 알칼로이드는 트로피논, 트로판, 트로핀, 아트로핀, 코카인 및 다른 바이사이클로-[3.2.1]-아자바이사이클릭 메틸아민으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  28. 제 1항에 있어서, 적어도 하나의 용매를 첨가하는 단계를 더 포함하는 방법에 있어서, 상기 용매는 물, 벤젠, 디옥산, 톨루엔, 아세토니트릴, C1-C4 알콜 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 적어도 하나의 용매는 디옥산인 방법.
  30. 제 28항에 있어서, 상기 적어도 하나의 용매는 아세토니트릴인 방법.
  31. 제 28항에 있어서, 상기 용매는 아세토니트릴과 물을 포함하는 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 아세토니트릴과 물의 비는 약 10:0.5인 방법.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 용매는 아세토니트릴과 물을 약 5:1의 비로 포함하는 방법.
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