CN101801977B - 吗啡生物碱和托烷生物碱的n-脱甲基化的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及叔N-甲基化的杂环的N-脱甲基化的方法，具体地，吗啡或托烷生物碱或其衍生物的N-脱甲基化的方法。该方法包括使叔N-甲基化的杂环与诸如Pd(OAc)2或Cu(OAc)2的金属催化剂在诸如氧或过硫酸铵的氧化剂的存在下反应。

Description

吗啡生物碱和托烷生物碱的N-脱甲基化的方法
发明领域
本发明涉及N-甲基化的化合物及其N-脱甲基化的方法。具体地，本发明涉及吗啡生物碱和托烷生物碱及其衍生物和它们的N-脱甲基化的方法。
发明背景
来自鸦片衍生的天然产物的吗啡衍生的拮抗剂的半合成传统地包括脱甲基化的标准方法以及诸如引入C-14羟基的氧化方法的后续方法，所述吗啡衍生的拮抗剂例如纳洛酮，参见下文的化合物5，和纳曲酮，参见下文的化合物6，以及其它重要的医药化合物。
大部分制备C-14羟基化的化合物的商业方法利用Δ7-8不饱和化合物，然而，含有α，β-不饱和酮的化合物由于其Michael受体特征最近被确定为潜在的基因毒素，因此氧代衍生物的路线必须避免这些中间体。
因此，避免这些标准方法的任何方法可以具有制备诸如纳洛酮5、纳曲酮6和其它重要的医药化合物的吗啡衍生的拮抗剂的巨大商业潜力。
开发环-C饱和的吗啡喃的N-脱甲基化的温和催化方案将经由锚定于氮原子的受限官能化通过分子内方法的潜在使用简化形成C-14氧代衍生物的路线。
已经充分地研究了吗啡类生物碱的N-脱甲基化。包括吗啡喃衍生的化合物在内的底物的N-脱甲基化的标准方法包括溴化氰的使用(vonBraun反应)、叔胺与氯甲酸酯的反应然后水解以及光化学脱甲基化的方法。此外，用于实现脱甲基化的其它方法包括Polonovski型反应。利用化学计算量的Pd/C的Pd-催化的氧化脱甲基化方法的先例出现在Chaudhuri的一个报道中。
Chaudhuri的方法描述了在室温下使用含Pd/C(1g/1g底物)的MeOH以使叔胺脱烷基化。有时，他注意到分离了少量的N-甲酰化合物。这是他的方法的不期望的副反应。将这篇论文所述的条件应用于氢可酮没有产生N-脱甲基化。仅有的回收产物是N-甲酰氢可酮。因此，仍然需要制备脱甲基化的吗啡衍生物的确实可行的方法。
发明概述
本发明产生自诸如氢可酮3和羟考酮4的吗啡生物碱及其衍生物的化学研究，所述发明包括氧化N-脱甲基化的一锅法。
在一方面，本发明提供了N-甲基化的化合物的N-脱甲基化的一锅法。
本发明提供了N-甲基化的杂环的N-脱甲基化的一锅法，所述方法包括在氧化剂的存在下将N-甲基化的杂环与金属催化剂混合。
在优选的实施方案中，N-甲基化的杂环选自吗啡生物碱、托烷生物碱及其衍生物。吗啡生物碱选自蒂巴因、东罂粟碱、14-羟基可待因酮、14-羟基吗啡酮、吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、羟考酮、氢吗啡酚(hydromorphol)和羟吗啡酚(oxymorphol)。优选的吗啡生物碱是氢可酮。优选地，托烷生物碱选自托品酮、托烷、托品、阿托品、可卡因或任何其它二环-[3.2.1]-氮杂双环甲胺。
在本发明的一实施方案中，金属催化剂还能充当氧化剂。
在本发明的另一实施方案中，氧化剂选自氧、过硫酸铵、过氧化氢、m-CPBA、过乙酸、单过氧邻苯二甲酸镁、钯、乙酸钯和它们的组合。在另一优选实施方案中，氧化剂是乙酸钯或过硫酸铵。
在本发明的优选实施方案中，催化剂选自CuCl、CuI、CuOAc2、CuCO3、CuSO4、CuCl2、CuO、Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(PPh3)4、PdBr2、Pd(acac)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4、Fe粉、Cu、Fe、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Ge、Sn、Os、Ag、Au、Pb。
在另一优选的实施方案中，催化剂是选自以下的铜催化剂：Cu、CuCl、CuI、Cu(OAc)2、CuCO3、CuSO4、CuCl2以及CuO。在另一优选的实施方案中，催化剂是Cu(OAc)2。
在另一实施方案中，优选催化剂选自Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(PPh3)4、PdBr2、Pd(acac)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4、，最优选Pd(OAc)2。
催化剂的量优选为约0.1当量至约5.0当量，更优选约1.0当量至2.5当量，最优选约2.5当量。
在优选的实施方案中，催化剂的量为约1.0当量至2.5当量并且氧化剂的量为2.0当量至4.0当量。
在另一优选的实施方案中，催化剂是铜盐并且氧化剂是过硫酸铵。
在另一方面，将至少一种溶剂添加至反应混合物中。溶剂选自水、苯、二噁烷、甲苯、乙腈、C1至C4的醇和它们的混合物。一种优选的溶剂是比率为约5∶1的乙腈∶水。
在本发明的另一方面，本发明还包含通过本发明的方法获得的脱甲基化的产物。
Pd或Cu催化剂介导的用于吗啡喃生物碱的N-脱甲基化的脱甲基化方法的开发提供了获得去甲吗啡产物的非常实用的方法。
发明详述
本发明提供了N-甲基化的杂环的催化N-脱甲基化的一锅法。所述方法具体地用于将吗啡生物碱或托烷生物碱脱甲基化以提供高度期望的产物。本发明的方法是高度可重复和有效的。
简言之，该方法包括使生物碱底物与金属催化剂在氧化剂的存在下反应。在某些情况下，金属自身能充当氧化剂。大气氧也能充当氧化剂。在其它情况下，添加额外的氧化剂。
能利用本发明的方法将不同类型的生物碱脱甲基化，例如东罂粟碱、吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、羟考酮、托品酮、托烷、托品、阿托品、可卡因和二环-[3.2.1]-氮杂双环甲胺。
尽管优选的吗啡生物碱衍生物是氢可酮并且实施例集中于氢可酮的脱甲基化，但是显而易见的是，也能通过本发明方法将其它生物碱脱甲基化。
能使用各种类型的催化剂以获得脱甲基化产物。诸如PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4和Pd(dba)2的钯基催化剂已被证实是特别有用的。具体地，Pd(OAc)2获得了产物的显著收率。
铜基催化剂也已被证实是用于本发明方法的优秀催化剂。特别有效的催化剂是Cu(OAc)2。
在某些条件下，期望包括溶剂。溶剂通常是水、苯、二噁烷、甲苯、乙腈、C1至C4的醇或任何这些的混合物。
不作为限制，通常使用下述条件：
(a)将底物溶于溶剂中；
(b)添加催化剂；
(c)添加氧化剂；
(d)任选地在室温下，任选地在升高的温度下，使反应进行约8小时至40小时；
(e)除去溶剂；
(f)将残留物再悬浮于水性碱性介质中；
(g)萃取水相，将其干燥并过滤，以及
(h)除去任何剩余的挥发物。
尽管该方法的基本步骤保持不变，但是脱甲基化的最优条件根据起始底物、所用的催化剂、所用的溶剂、反应时长和反应温度而变化。如上文所讨论的那样，能使用各种类型的底物、催化剂和氧化剂。取决于催化剂和温度，反应时间通常为约8小时至40小时。在室温至约90’的反应温度下回收脱甲基化的化合物。例如，当在苯的存在下使用乙酸钯作为氢可酮的脱甲基化的催化剂时，将反应加热至约80’并且反应进行36小时时获得最佳的收率。另一方面，以Cu(OAc)2作为催化剂与以(NH4)2S2O8作为氧化剂的结合在室温下反应9小时后表现出高效率。底物、催化剂和氧化剂的相对量也影响收率。
在小规模反应中，通常使用的浓度为约0.01mL溶剂/克生物碱至100mL溶剂/克生物碱。
催化剂的量通常为约1当量至4当量，更优选约2.0当量至2.5当量，最优选约2.5当量。
二噁烷、苯和乙腈是优选的溶剂。具体地，比率为约5∶1的乙腈和水是有效的。
下文的实施例中示出一些示例性的方法。尽管这些实施例集中于氢可酮和可待因的脱甲基化，但是显而易见的是，能够将一般化学应用于其它吗啡生物碱和托烷生物碱，并且以与具体实施例所用的催化剂和氧化剂类似的方式起作用的其它催化剂和氧化剂也能用于本发明。
上文的公开一般地描述了本发明。应当相信，利用前述的描述，本领域技术人员能制备和使用所述组成并实施本发明的方法。参照下文的具体实施例能获得更完整的理解。描述这些实施例仅用于说明本发明的优选实施方案，并不意图限制本发明的范围。考虑了形式的变化和等同物的取代，因为情况可能建议或提供方便。其它通用组合对本领域的技术人员是显而易见的。本文引用的所有期刊论文和诸如专利或专利申请的其它文件都在此通过参考并入本文。
实施例
尽管这些实施例中使用了具体的术语，但是这些术语旨在表示描述的意义而不用于限制的目的。科学文献中报道了本公开和这些实施例中引用但未明确描述的分子生物学、生物化学和化学方法并且这些方法对本领域的技术人员是熟知的。
实施例1利用乙酸钯进行脱甲基化的一般方法
将叔胺(0.1mmol，1.0eq.)溶于苯(1ml)中，并添加Pd(OAc)2(0.25mmol，2.5eq.)。将反应加热回流，保持36小时，冷却至室温并利用CHCl3∶MeOH∶NH4OH 80∶20∶1作为洗脱剂通过硅石塞。在真空下除去挥发物，并将残留物悬浮于NaHCO3的饱和水溶液中。用CHCl3萃取水相，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下除去挥发物。粗产物通过柱色谱(硅胶；CHCl3∶MeOH∶NH4OH 96∶4∶1)得到分析纯的脱甲基化产物。
表1：二酒石酸氢可酮3的N-脱甲基化
  条目   条件(除非另外指出，否则15小时)   7的收率(％)
  1   Pd(OAc)2(1.2当量)，苯，80℃   20％(70％rec.SM)
  2   Pd(OAc)2(2.5当量)，苯，80℃，36小时   40％(55％rec.SM)
实施例2利用乙酸铜(II)进行脱甲基化的一般方法
将叔胺(0.1mmol，1.0eq.)溶于5∶1的CH3CN∶H2O中，并添加Cu(OAc)2(0.2mmol，2.0eq.)和(NH4)2S2O8(0.4mmol，4.0eq.)。将反应在室温下搅拌12小时。添加10％的Na2S2O3水溶液以猝灭反应混合物。在真空下除去有机溶剂并用浓氨水将残留物碱化至pH为9。用DCM萃取水相，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下除去挥发物。粗产物通过柱色谱(硅胶；CHCl3∶MeOH∶NH4OH 96∶4∶1)得到分析纯的脱甲基化产物。
催化剂和氧化剂加载量的变化
在室温和空气气氛下，用CH3CN∶H2O 5∶1作为溶剂进行所有的反应，并且反应时间为9小时。
  条目   Cu(OAc)2   (NH4)2S2O8  去甲氢可酮(7)   副产物   氢可酮
  1   0.5eq.   2eq.   20％   8％   64％
  2   1eq.   2eq.   36％   7％   46％
  3   2eq.   4eq.   64％   20％   10％
  4   1eq.   4eq.   36％   12％   38％
  5   0.5eq.   4eq.   24％   7％   55％
反应温度50℃
  条目   Cu(OAc)2   (NH4)2S2O8  去甲氢可酮(7)   副产物   氢可酮
1 0.5eq. 2eq. 42％ 10％ 32％
不同的气氛
反应条件：2eq.Cu(OAc)2，4eq.(NH4)2S2O8，CH3CN∶H2O；5∶1，RT，16小时
  条目   气氛  去甲氢可酮(7)   副产物   氢可酮
  1   氧   53％   23％   15％
  2   氩   50％   18％   18％
溶剂筛选
反应条件：2eq.Cu(OAc)2，4eq.(NH)4S2O8，RT，16小时
  条目   溶剂   去甲氢可酮   副产物   氢可酮
  1   CH3CN∶H2O5∶1   64％   20％   10％
  2   CH3CN   30％   痕量   56％
  3   CH3CN∶H2O1∶1   45％   34％   18％
实施例3可待因的脱甲基化
使用下述条件进行可待因的脱甲基化：2eq.Cu(OAc)2，4eq.(NH)4S2O8，CH3CN∶H2O；5∶1，RT，16小时
化合物的所有分析数据与文献中报道的分析数据一致。
已经通过实施例描述了一个或多个目前的优选实施方案。对本领域的技术人员显而易见的是，能做出许多变化和修饰而不偏离权利要求书所限定的本发明的范围。

Claims (19)

1.N-甲基化的杂环的N-脱甲基化的一锅法方法，所述方法包括在氧化剂的存在下将所述N-甲基化的杂环与金属催化剂混合，其中所述金属催化剂选自CuCl、CuI、Cu(OAc)2、CuCO3、CuSO4、CuCl2、CuO、Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(PPh3)4、PdBr2、Pd(acac)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2和Pd(PPh3)4，其中所述N-甲基化的杂环选自蒂巴因、东罂粟碱、14-羟基可待因酮、14-羟基吗啡酮、吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、羟考酮、氢吗啡酚和羟吗啡酚，所述氧化剂选自氧、过硫酸铵、过氧化氢、m-CPBA、过乙酸、单过氧邻苯二甲酸镁和它们的组合，所述方法还包括添加至少一种溶剂，所述溶剂选自苯、二噁烷、甲苯、乙腈、C1至C4的醇和它们的混合物，或者所述溶剂为乙腈和水。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述氧化剂是氧。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述氧化剂是过硫酸铵。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述催化剂选自PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3和Pd(dba)2。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述催化剂是Pd(OAc)2。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述催化剂选自CuCl、CuI、Cu(OAc)2、CuCO3、CuSO4、CuCl2和CuO。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述催化剂是Cu(OAc)2。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述催化剂的量为0.1当量至5.0当量。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述催化剂的量为1.0当量至2.5当量。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述催化剂的量为2.5当量。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述催化剂的量为0.1当量至5.0当量并且所述氧化剂的量为1.0当量至8.0当量。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述催化剂的量为1.0当量至2.5当量并且所述氧化剂的量为2.0当量至4.0当量。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述催化剂选自CuCl、CuI、Cu(OAc)2、CuCO3、CuSO4、CuCl2和CuO并且所述氧化剂是过硫酸铵。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述催化剂的量为2.0当量并且所述过硫酸铵的量为4.0当量。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述吗啡生物碱是氢可酮。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种溶剂是二噁烷。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种溶剂是乙腈。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述乙腈和水的比率为10∶0.5。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂为比率为5∶1的乙腈∶水。
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