ES2584028T3

ES2584028T3 - Métodos para N-desmetilación de alcaloides de morfina y tropano

Info

Publication number: ES2584028T3
Application number: ES08772839.0T
Authority: ES
Inventors: Robert Carroll; Hannes Leisch; Tomas Hudlicky
Original assignee: Brock University
Current assignee: Brock University
Priority date: 2007-06-29
Filing date: 2008-06-30
Publication date: 2016-09-23
Anticipated expiration: 2028-06-30
Also published as: JP2010531814A; CA2692433C; CN101801977A; IL202995A; NZ582676A; KR20100052464A; MX2010000073A; EP2170898A4; EP2170898A1; EP2170898B1; WO2009003272A1; US7935820B2; JP5370865B2; AU2008271864B2; US20090005564A1; CN101801977B; AU2008271864A1; CA2692433A1

Abstract

Un método de un solo tubo para la N-desmetilación de un heterociclo N-metilado seleccionado del grupo que consiste de un alcaloide de morfina y un alcaloide de tropano que comprende mezclar el heterociclo N- metilado con un catalizador de metal en la presencia de un agente de oxidación, en donde el catalizador de metal se selecciona de CuCl, CuI, Cu(OAc)2, CuCO3, CuSO4, CuCl2, CuO, Pd(OAc)2, PdCl2, PdCl2(PPh3)4, PdBR2, Pd(acac)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2 y Pd(PPh3)4.

Description

DESCRIPCION

Metodos para N-desmetilacion de alcaloides de morfina y tropano Campo de la Invencion

La presente invencion se relaciona con compuestos N-metilados y metodos para N-desmetilacion de los mismos. En 5 particular la presente invencion se relaciona con alcaloides de morfina y de tropano y sus derivados y metodos para N- desmetilacion de los mismos.

Antecedentes de la Invencion

La semislntesis de los antagonistas derivados de morfina, tales como naloxona, vease el compuesto 5 adelante, y naltrexona vease el compuesto 6 adelante, y otros compuestos medicinalmente importantes, a partir de productos 10 naturales derivados del opio tradicionalmente implica procedimientos estandar para la desmetilacion seguida de procedimientos posteriores tales como procedimientos oxidativos para la introduccion de un grupo hidroxilo C-14.

imagen1

1 R » R morfina

!R* Me, codeina

ft2- ,

3 R1 * H hidrocodona

nab*on a

na trexona

4R1- OH, oxicodona

La mayorla de los procedimientos comerciales para la production de especies C-14 hidroxiladas tienen la ventaja de especies insaturadas A7-8, sin embargo, recientemente se han identificado compuestos que contienen cetonas a, p15 insaturadas como genotoxinas potenciales debido a su caracter aceptor de Michael, y por lo tanto las rutas a los derivados oxigenados deben evitar estos productos intermedios.

Por lo tanto, cualquier metodo que evite estos procedimientos estandar puede contener inmenso potencial comercial para la produccion de antagonistas derivados de morfina, tales como naloxona 5, naltrexona 6, y otros compuestos medicinalmente significativos.

20 El desarrollo de un protocolo catalltico leve para la N-desmetilacion de morfinanos saturados de anillo C simplificarla las estrategias hacia derivados oxigenados de C-14 a traves del uso potencial de un proceso intramolecular mediante funcionalizacion atada y anclada en el atomo de nitrogeno.

Se ha estudiado ampliamente la N-desmetilacion de alcaloides del tipo de morfina. Los procedimientos estandar para la N-desmetilacion de sustratos, que incluyen compuestos derivados de morfinano incluyen el uso de bromuro de 25 cianogeno (la reaction Braun von), la reaction de una amina terciaria con cloroformiatos seguido por hidrolisis, as! como un procedimiento de desmetilacion fotoqulmica. Otros metodos que se han utilizado para efectuar la desmetilacion incluyen, entre otros, reacciones de tipo Polonovski. Precedente a un procedimiento de desmetilacion oxidativa catalizada por Pd que utiliza cantidades estequiometricas de Pd/C, aparece en un solo informe por Chaudhuri.

El metodo de Chaudhuri describe el uso de Pd/C (1 g/1 g de sustrato) en MeOH a temperatura ambiente para 30 desalquilar aminas terciarias. En ocasiones se observa que se aislaron pequenas cantidades de especies N-formilo. Esta fue una reaccion secundaria no deseada por su metodologla. La aplicacion de las condiciones descritas en este documento a hidrocodona no resulta en N-desmetilacion. El unico producto recuperado era N-formil hidrocodona. Por lo tanto, subsiste la necesidad de un metodo verdaderamente practico para la produccion de derivados de morfina desmetilados.

35 Resumen de la Invencion

Una investigation de la qulmica de alcaloides de morfina y sus derivados, como hidrocodona 3, y oxicodona 4, condujo a la presente invencion, que involucra un metodo para una N-desmetilacion oxidativa de un solo tubo.

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De acuerdo con la presente invencion se proporciona un metodo de un solo tubo para la N-desmetilacion de un heterociclo N-metilado seleccionado del grupo que consiste de un alcaloide de morfina y un alcaloide de tropano que comprende mezclar el heterociclo N-metilado con un catalizador de metal en la presencia de un agente de oxidacion, en donde el catalizador de metal se selecciona de CuCl, Cul, Cu(OAc)2, CuCO3, CuSO4, CuCl2, CuO, Pd(OAc)2, PdCl2, PdCl2(PPh3)4, PdBR2, Pd(acac)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2 y Pd(PPh3)4.

En algunas realizaciones el catalizador de metal y el agente de oxidacion son los mismos.

En algunas realizaciones el agente de oxidacion se selecciona del grupo que consiste de oxlgeno, persulfato de amonio, peroxido de hidrogeno, m-CPBA, acido peracetico, mono peroxiftalato de magnesio; paladio, acetato de paladio y combinaciones de los mismos y preferiblemente en donde el agente de oxidacion se selecciona de oxlgeno, acetato de paladio y persulfato de amonio.

En algunas realizaciones en donde el catalizador se selecciona del grupo que consiste de PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 y Pd(dba)2 y mas preferiblemente el catalizador es Pd(OAc)2.

En algunas realizaciones en donde el catalizador se selecciona del grupo que consiste de CuCl, Cul, Cu(OAc)2, CuCO3, CuSO4, CuCl2, y CuO y mas preferiblemente en donde el catalizador es Cu(OAc)2. Preferiblemente el catalizador esta presente en el rango de aproximadamente 0.1 equivalentes a aproximadamente 5.0 equivalentes, preferiblemente en el rango de aproximadamente 1.0 equivalentes a 2.5 equivalentes y mas preferiblemente in aproximadamente 2.5 equivalentes.

En algunas realizaciones el catalizador esta presente en el rango de aproximadamente 0.1 equivalentes a 5.0 equivalentes y el agente de oxidacion esta presente en el rango de aproximadamente 1.0 equivalentes a 8.0 equivalentes. Preferiblemente el catalizador esta presente en el rango de aproximadamente 1.0 equivalentes a 2.5 equivalentes y el agente de oxidacion esta presente en el rango de 2.0 equivalentes a 4.0 equivalentes.

En algunas realizaciones preferidas el agente de oxidacion es persulfato de amonio y preferiblemente en donde el catalizador esta presente en aproximadamente 2.0 equivalentes y el persulfato de amonio esta presente en 4.0 equivalentes.

En algunas realizaciones el alcaloide de morfina se selecciona del grupo que consiste de: tebalna, oripavina, 14- hidroxicodeinona, 14-hidroximorfinona, morfina, codelna, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, hidromorfol y oximorfol y en particular en donde el alcaloide de morfina es hidrocodona, y especialmente en donde el alcaloide de tropano se selecciona del grupo que consiste de tropinona, tropano, tropina, atropina, cocalna y cualesquier otras biciclo-[3.2.1]-azabiclclico metilaminas.

En algunas realizaciones el metodo comprende adicionalmente la adicion de por lo menos un solvente en donde dicho solvente se selecciona del grupo que consiste de agua, benceno, dioxano, tolueno, acetonitrilo, alcoholes C1 a C4 y mezclas de los mismos. Preferiblemente el solvente comprende acetonitrilo y agua, mas preferiblemente el acetonitrilo y agua estan presentes en una relacion de aproximadamente 10:0.5, y especialmente el solvente comprende una relacion de acetonitrilo: agua de aproximadamente 5:1.

El desarrollo de un catalizador de Pd o Cu medidado por el metodo de desmetilacion para la N-desmetilacion de alcaloide de morfinano proporciona una forma muy practica para obtener productos de normorfina.

Descripcion detallada

La presente invencion proporciona un metodo de un solo tubo para N-desmetilacion catalizada de heterociclos N- metilado seleccionados a partir de alcaloide de morfinas o alcaloides de tropano para proporcionar productos altamente deseados. El metodo de la invencion es altamente reproducible y eficiente.

En resumen, el metodo comprende hacer reaccionar un sustrato de alcaloide con un catalizador de metal en la presencia de un agente de oxidacion. En algunos casos, el metal en si mismo puede actuar como un agente de oxidacion. El oxlgeno atmosferico tambien puede actuar como un agente de oxidacion. En otros casos, se agrega un agente de oxidacion adicional.

Se pueden desmetilar diversos tipos de alcaloides tal como oripavina, morfina, codelna, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, tropinona, tropano, tropina, atropina, cocalna, y biciclo-[3.2.1]-azabiclclico metilaminas utilizando los metodos de la invencion.

Mientras que un derivado de alcaloide de morfina preferido es hidrocodona y los ejemplos se enfocan sobre la desmetilacion de hidrocodona, es evidente que otros alcaloides de morfina o alcaloides de tropano tambien se pueden desmetilar por los presentes metodos.

Se pueden utilizar diversos tipos de catalizador para obtener productos desmetilados. Se ha mostrado que el catalizador a base de paladio tal como PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4 y Pd(dba)2 es particularmente util. El Pd(OAc)2 en particular, resulta en rendimientos significativos del producto.

Tambien se ha mostrado que los catalizadores a base de cobre sor excelentes catalizadores para el uso en el metodo. 5 Un catalizador particularmente efectivo es Cu(OAc)2.

Bajo ciertas condiciones, es deseable incluir un solvente. El solvente normalmente es agua, benceno, dioxano, tolueno, acetonitrilo, alcoholes Ci a C4 o una mezcla de cualquiera de estos.

Sin estar limitado, frecuentemente se utilizan las siguientes condiciones:

(a) El sustrato se disuelve en un solvente;

10 (b) Se agrega un catalizador;

(c) Se agrega un oxidante;

(d) La reaccion se desarrolla desde aproximadamente 8 hasta 40 horas, opcionalmente a temperatura ambiente, opcionalmente a una temperatura elevada;

(e) Se elimina el solvente;

15 (f) El residuo se resuspende en un medio basico acuoso;

(g) La fase acuosa se extrae, se seca y se filtra, y

(h) Se eliminan las sustancias volatiles restantes.

Mientras que las etapas basicas de los metodos se mantienen constantes, las condiciones optimas para la desmetilacion varlan, dependiendo del substrato de partida, catalizador usado, solvente utilizado, duracion de la 20 reaccion y temperatura de la reaccion. Como se discutio anteriormente, se pueden utilizar varios tipos de sustrato, catalizador y oxidantes. Los tiempos de reaccion varlan normalmente de aproximadamente 8 a 40 horas dependiendo del catalizador y la temperatura. Los compuestos desmetilados se han recuperado a temperaturas de reaccion que varlan desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 90'. Por ejemplo, cuando se utiliza acetato de paladio como catalizador para la desmetilacion de hidrocodona en presencia de benceno, se consigue un rendimiento optimo 25 cuando la reaccion se calienta a aproximadamente 80' y la reaccion transcurre durante 36 horas. Por otra parte, se ha mostrado que la combinacion de Cu(OAc)2 como catalizador con (NH4)2S2O8 con agente oxidante es altamente eficiente despues de un tiempo de reaccion de 9 horas a temperatura ambiente. Las cantidades relativas del sustrato, el catalizador y el oxidante tambien afectan el rendimiento.

Normalmente se utilizan concentraciones de aproximadamente 0.01 a 100 ml de solvente/gramo de alcaloide en una 30 reaccion a pequena escala.

Normalmente la cantidad de catalizador esta en el rango de aproximadamente 1 equivalente a 4 equivalentes, mas preferiblemente aproximadamente 2.0 equivalentes a 2.5 equivalentes, aun mas preferiblemente aproximadamente 2.5 equivalentes.

Los solventes preferidos son dioxano, benceno y acetonitrilo. En particular es efectiva una relacion de aproximadamente 35 5:1 acetonitrilo a agua.

Se muestran unos pocos procedimientos de ejemplo en los Ejemplos a continuacion. Aunque estos ejemplos se centran en la desmetilacion de hidrocodona y codelna, es evidente que se puede aplicar la qulmica general a otros alcaloides de morfina y tropano y que otros catalizadores y oxidantes que funcionan de una manera similar a aquellos utilizados en los ejemplos especlficos tambien son utiles en la invencion.

40 La divulgacion anterior describe en general la presente invencion. Se considera que un experto en la tecnica puede, utilizando la description precedente, hacer y utilizar las composiciones y practicar los metodos de la presente invencion. Un entendimiento mas completo se puede obtener mediante referencia a los siguientes ejemplos especlficos. Estos ejemplos solo se describen para ilustrar realizaciones preferidas de la presente invencion y no pretenden limitar el alcance de la invencion. Los cambios en la forma y sustitucion de equivalentes que se contemplan como circunstancias 45 que se pueden sugerir o hacerse convenientes. Otras configuraciones genericas seran evidentes para un experto

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comun en la tecnica. Todos los artlcuios de revistas y otros documentos tales como patentes o solicitudes de patentes mencionadas aqul se incorporan como referencia.

EJEMPLOS

Aunque se han utilizado terminos especlficos en estos ejemplos, dichos terminos estan destinados en un sentido descriptivo y no con propositos de limitacion. Los metodos de biologla molecular, bioqulmica y qulmica hacen referencia pero no se describen expllcitamente en la descripcion y se reportan estos ejemplos en la bibliografla cientlfica y son bien conocidos por aquellos expertos en la tecnica.

Ejemplo 1. Procedimiento general para desmetilacion utilizando acetato de paladio

La amina terciaria (0.1mmol, 1.0 eq.) se disuelve en benceno (1ml) y se agrega Pd(OAc)2 (0.25 mmol, 2.5 eq.). La reaccion se calienta a reflujo durante 36 horas, se enfrla a temperatura ambiente y se pasa a traves de un tapon de sllice utilizando CHCl3:MeOH:NH4OH 80:20:1 como eluyente. Los volatiles se eliminan en vaclo, y el residuo se suspende en una solucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrae con CHCh, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y los volatiles se eliminan en vaclo. La cromatografla de columna (gel de sllice; CHCh:MeOH:NH4OH 96:4:1) del material crudo proporciona producto desmetilado anallticamente puro.

imagen2

Tabla 1: N-desmetilacion de bitartrato de hidrocodona 3

Entrada: Condiciones (15 hrs, a menos que se indique lo contrario) rendimiento de 7 (%)

1: Pd(OAc)2 (1.2 equiv.), benceno, 80° C 20% (70% rec. SM)

2: Pd(OAc)2 (2.5 equiv.), benceno, 80° C, 36 hrs 40% (55% rec. SM)

Ejemplo 2. Procedimiento general para desmetilacion utilizando acetato de cobre (II)

La amina terciaria (0.1 mmol, 1.0 eq.) se disuelve en CH3CN : H2O; 5 : 1 y se agregan Cu(OAc)2 (0.2 mmol, 2.0 eq.) y (NH4)2S2O8 (0.4 mmol, 4.0 eq.). La reaccion se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reaccion se detiene mediante adicion de solucion de Na2S2O3 al 10% acuosa. El solvente organico se elimina en vaclo, y el residuo se basifica a pH 9 utilizando NH4OH acuoso concentrado. La fase acuosa se extrae con DCM, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y los volatiles se eliminan en vaclo. La cromatografla de columna (gel de sllice; CHCl3:MeOH:NH4OH 96:4:1) del material crudo proporciona producto desmetilado anallticamente puro.

imagen3

Entrada: Catalizador Oxidante Condiciones Norhidrocodona (7) Subproducto Hidrocodona

1: Cu(OAc)2 0.5 eq. (NH4)2S2O8 2 eq. 20% AcOH, rt (4 hrs) -> 80°C (16 hrs) varios subproductos 75 %

2: Cu(OAc)2 0.5 eq. (NH4)2S2O8 2 eq. CH3CN/H2O; 5:1; rt 20 % 8 % 64 %

Variacion de catalizador y carga de oxidante:

Se llevan a cabo todas las reacciones a temperatura ambiente y bajo una atmosfera de aire, utilizando CH3CN : H2O 5 : 5 1 como solvente y tiempo de reaccion 9 horas.

Entrada: Cu(OAc)2 (NH4)2S2O8 Norhidrocodona (7) Subproducto Hidrocodona

1: 0.5 eq. 2 eq. 20 % 8 % 64 %

2: 1 eq. 2 eq. 36 % 7 % 46 %

3: 2 eq. 4 eq. 64 % 20 % 10 %

4: 1 eq. 4 eq. 36 % 12 % 38 %

5: 0.5 eq. 4 eq. 24 % 7 % 55 %

Temperatura de reaccion 50° C

Entrada: Cu(OAc)2 (NH4)2S2O8 Norhidrocodona (7) Subproducto Hidrocodona

1: 0.5 eq. 2 eq. 42 % 10 % 32 %

10

Diversas Atmosferas

Condiciones de reaccion: 2 eq. Cu(OAc)2, 4 eq. (NH)4S2O8, CH3CN : H2O; 5 :1, RT, 16 hrs

Entrada: Atmosfera Norhidrocodona (7) Subproducto Hidrocodona

1: Oxlgeno 53 % 23 % 15 %

2: Argon 50 % 18 % 18 %

15 Cribado de solvente

Condiciones de reaccion: 2 eq. Cu(OAc)2, 4 eq. (NH)4S2O8, RT, 16 hrs.

Entrada: Solvente Norhidrocodona Subproducto Hidrocodona

1: CH3CN : H2O 5:1 64 % 20 % 10 %

2: CH3CN 30 % Trazas 56 %

3: CH3CN: H2O 1 : 1 45 % 34 % 18 %

Ejemplo 3. Desmetilacion de codelna

5 Se desmetila la codelna utilizando las siguientes condiciones: 2 eq. Cu(OAc)2, 4 eq. (NH)4S2O8, CH3CN : H2O; 5 :1, RT, 16 hrs.

imagen4

Todos los datos anallticos para los compuestos estan de acuerdo con lo reportado en la bibliografla.

Se han descrito a modo de ejemplo una o mas realizaciones actualmente preferidas. Sera evidente para aquellos 10 expertos en la tecnica que se puede realizar un numero de variaciones y modificaciones sin apartarse del alcance de la invencion tal como se define en las reivindicaciones.

Claims

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Reivindicaciones

1. Un metodo de un solo tubo para la N-desmetilacion de un heterociclo N-metilado seleccionado del grupo que consiste

de un alcaloide de morfina y un alcaloide de tropano que comprende mezclar el heterociclo N- metilado con un catalizador de metal en la presencia de un agente de oxidacion, en donde el catalizador de metal se selecciona de CuCl, Cul, Cu(OAc)2, CuCO3, CuSO4, CuCl2, CuO, Pd(OAc)2, PdCl2, PdCl2(PPh3)4, PdBR2, Pd(acac)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2 y

Pd(PPh3)4.
2. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1 en donde el catalizador de metal y el agente de oxidacion son los mismos.
3. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1 en donde el agente de oxidacion se selecciona del grupo que consiste de oxlgeno, persulfato de amonio, peroxido de hidrogeno, m-CPBA, acido peracetico, mono peroxiftalato de magnesio, paladio, acetato de paladio y combinaciones de los mismos.
4. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 3 en donde el agente de oxidacion se selecciona de oxlgeno, acetato de paladio y persulfato de amonio.
5. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el catalizador se selecciona del grupo que consiste de PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 y Pd(dba)2.
6. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde el catalizador es Pd(OAc)2.
7. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el catalizador se selecciona del grupo que consiste de CuCl, Cul, Cu(OAc)2, CuCO3, CuSO4, CuCl2, y CuO.
8. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde el catalizador es Cu(OAc)2.
9. El metodo de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en donde el catalizador esta presente en el rango de aproximadamente 0.1 equivalentes a aproximadamente 5.0 equivalentes.
10. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 9 en donde el catalizador esta presente en el rango de aproximadamente 1.0 equivalentes a 2.5 equivalentes.
11. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 9 en donde el catalizador esta presente en aproximadamente 2.5 equivalentes.
12. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el catalizador esta presente en el rango de aproximadamente 0.1 equivalentes a 5.0 equivalentes y el agente de oxidacion esta presente en el rango de aproximadamente 1.0 equivalentes a 8.0 equivalentes.
13. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde el catalizador esta presente en el rango de aproximadamente 1.0 equivalentes a 2.5 equivalentes y el agente de oxidacion esta presente en el rango de 2.0 equivalentes a 4.0 equivalentes.
14. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 7 o 8, en donde el agente de oxidacion es persulfato de amonio.
15. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 14, en donde el catalizador esta presente en aproximadamente 2.0 equivalentes y el persulfato de amonio esta presente en 4.0 equivalentes.
16. El metodo de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en donde el alcaloide de morfina se selecciona del grupo que consiste de tebalna, oripavina, 14-hidroxicodeinona, 14-hidroximorfinona, morfina, codelna, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, hidromorfol y oximorfol.
17. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 16 en donde el alcaloide de morfina es hidrocodona.
18. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el alcaloide de tropano se selecciona del grupo que consiste de tropinona, tropano, tropina, atropina, cocalna y cualesquier otras bi ciclo-[3.2.1 ]- azabiclclico metilaminas.
19. El metodo de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, que comprende adicionalmente la adicion de por lo menos un solvente en donde dicho solvente se selecciona del grupo que consiste de agua, benceno, dioxano, tolueno, acetonitrilo, alcoholes C1 a C4 y mezclas de los mismos.
20. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 19, en donde el solvente comprende acetonitrilo y agua.
21. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 19 en donde el acetonitrilo y agua estan presentes en una relacion de aproximadamente 10:0.5.
22. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 19 en donde el solvente comprende una relacion de acetonitrilo: agua de 5 aproximadamente 5:1.