CS266942B1 - Způsob výroby N-ethoxykarbonylnorkodeinonu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká výroby N-ethoxykarbonylnorkodeinonu oxidací N-ethoxykarbonylnorkodeinu dichromanem alkalického kovu nebo amonia ve dvoufázovém systému navzájem nemísitelných kapalin v přítomnosti katalyzátorů fázového přenosu, jimiž jsou tetrasubstituované amoniové soli, kde jeden substituent může být alkyl se 4 až 18 atomy uhlíku, nebo benzyl nebo fenyl, zbývající substituenty pak alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku a anion může být atom fluoru, skupina hydrogensíranová nebo metransulfonyloxyskupina, s výhodou hydrogensíran tetrabutylamonia. Reakce se provádí v systému organická fáze—vodná fáze, kde organická fá­ ze je tvořena chlorovanými alkany s 1 nebo 2 atomy uhlíku a 1 až 4 atomy chloru, např. dichlormethanem, 1,2-dichlorethanem nebo chloroformem nebo nižšími aromatickými uhlovodíky např. benzenem nebo toluenem a vodná fáze je tvořena 10 až 35 % hmot. kyselinou sírovou. Oxidace se provádí v rozmezí 0 až 40 °C za míchání. Reakce probíhá rychle a v dobrých výtěžcích. Bez katalyzátorů fázového přenosu se získá za stejných podmínek produkt pouze ve výtěžku 8 % za 24 hodin.

Description

oxidací N-ethoxykarbonylnorkodeinu vzorce II,

dichromanem alkalického kovu nebo amonia v přítomnosti katalyzátorů fázového přenosu, kterými jsou tetrasubstituované amoniové soli obecného vzorce III,

R r_N — R¹ (III)

R kde R znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, R¹ znamená alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, benzyl nebo fenyl a X znamená atom fluoru, skupinu hydrogensíranovou nebo methansulfonyloxyskupinu, s výhodou hydrogensíran tetrabutylamonia.

Sloučenina vzorce I je důležitým meziproduktem při parciálních syntézách řady farmaceuticky cenných látek, zejména silných analgetik nebo antagonistů morfinových narkotik se strukturou morfinanovou např. butorfanolu, naloxonu nebo naltrexonu, při nichž se vychází z přírodních alkaloidů morfinanové řady např. z kodeinu, thebainu, nebo morfinu.

Dříve byla oxidace sekundární hydroxylové skupiny allylového typu ve výchozí látce vzorce II prováděna aktivním oxidem manganičitým v chloroformu (např. Schwartz M. A., Wallace R. A.: J. Med. Chem. 24, 1 565 [1981], nebo Rice K. C., May E. L.: J. Heterocycl. Chem. 14, 665 [1977]). Provedení tohoto způsobu oxidace ve velkém měřítku však naráží na značné obtíže jednak pro nutnost práce s velkým množstvím oxidačního činidla a s pevnou heterofází,

CS 266 942 B1 jednak se značnými objemy rozpouštědla. Při jiném způsobu oxidace Jonesovým činidlem (Lawson J. A., DeGraw J. I., Anbar M.: J. Heterocycl. Chem. 13, 593 [1976]) je nutné chromatografovat surovou reakční směs na velkém množství silikagelu. Kromě toho bylo zjištěno při reprodukci tohoto postupu, že se produkt na sloupci částečně rozkládá a výtěžky klesají pod 65 %.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob výroby N-ethoxykarbonylnorkodeinonu vzorce I oxidací N-ethoxykarbonylnorkodeinu vzorce II podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se oxidace provádí dichromanem alkalického kovu nebo amonia v přítomnosti tetrasubstituovaných amonných solí obecného vzorce III, kde R, R¹ a X znamenají totéž co bylo uvedeno dříve, v systému dvou navzájem nemísitelných kapalin organická fáze — vodná fáze, kde organickou fází se rozumí nižší chlorované alkany s 1 nebo 2 atomy uhlíku a 1 až 4 atomy chloru např. dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chloroform nebo nižší aromatické uhlovodíky, např. benzen nebo toluen a vodnou fází se rozumí 10 až 35 % hmot, kyselina sírová, za přídavku katalyzátorů fázového přenosu v množství 10 až 30 mol %. Reakce se provádí při teplotách v rozmezí 0 až 40 °C, s výhodou při teplotě místnosti a kromě intenzivního míchání nevyžaduje žádné zvláštní zařízení. Oxidace je však přísně podmíněna přítomností katalyzátorů fázového přenosu. Bylo totiž experimentálně zjištěno, že bez přídavku těchto katalyzátorů reakce téměř neprobíhá (za 24 h vzniklo pouze 8 % oxidačního produktu vzorce I), zatím co s jejich použitím bylo dosaženo výtěžků nad 80% za 15 až 60 minut, což dovoluje provést postup podle vynálezu snadno a ekonomicky i v technickém měřítku. Podrobnosti a výhody způsobu podle vynálezu vyplývají z příkladů provedení, které jej dokládají, ale neomezují.

Příklad 1

K roztoku 44,7 g (0,126 molu) N-ethoxykarbonylnorkodeinu ve 450 ml 1,2-dichlorethanu se přidá roztok 16,67 g (0,056 molu) krystalického dichromanu sodného a 15 g (0,044 molu) hydrogensíranu tetra-n-butylamonného v 850 ml 20% kyseliny sírové a směs se intenzívně míchá při teplotě místnosti 30 minut. Po skončení reakce se organická fáze oddělí a vodná fáze se vytřepe třikrát po 100 ml 1,2-dichlorethanu. Spojené organické podíly se vytřepou dvakrát 100 ml vody, jednou 100 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát po 100 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným a 1,2dichlorethan se oddestiluje ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 100 ml benzenu a zfiltruje sloupcem 150 g silikagelu za použití 1 500 ml benzenu jako eluentu. Po oddestilování benzenu ve vakuu se získá 39,2 g (88 %) n-ethoxykarbonylnorkodeinonu ve formě pěny. Produkt je chromatograficky jednotný při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu GF₂₅4 v soustavě toluen—aceton—ethanol—konc. amoniak 50 : 50 :

CS 266 942 Bl

7,5 : 2,5 (detekce v ultrafialovém záření při 254 nm a pak Dragendorffovým činidlem).

Příkl ad 2

K roztoku 35,7 g (0,1 molu) N-ethoxykarbonylnorkodeinu ve 460 ml benzenu byl přidán roztok 12,6 g (0,05 molu) dichromanu amonného a 5,6 g (0,02 molu) methansulfonanu benzyltriethylamonia v 700 ml 15% kyseliny sírové a směs byla intenzívně míchána 60 minut při teplotě 30 °C. Průběh oxidace byl sledován chromatografií na tenké vrstvě. Po skončení reakce byly obě fáze odděleny, vodná fáze byla vytřepána třikrát po 80 ml benzenu, benzenové výtřepy byly spojeny a připojeny k oddělené benzenové vrstvě; benzenové podíly byly vytřepány dvakrát po 80 ml vody, jednou 80 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát po 80 ml vody a po vysušení bezvodým síranem sodným byl benzen oddestilován ve vakuu na objem cca 80 ml a zahuštěný roztok zfiltrován sloupcem 120 g silikagelu. Eluce byla provedena 1 200 ml benzenu. Po oddestilování benzenu ve vakuu bylo získáno 30,17 g (85 %) N-ethoxykarbonylnorkodeinonu ve formě pěny, která byla podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu GF₂₅4 jednotná v soustavě toluen—aceton—ethanol —konc. amoniak 50 : 50 : 7,5 ; 2,5 (detekce v ultrafialovém světle při 254 nm a pak Dragendorffovým činidlem).

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby N-ethoxykarbonylnorkodeinonu vzorce I,

   oxidací N-ethoxykarbonylnorkodeinu vzorce Π,

   vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II oxiduje dichromanem alkalického kovu nebo amonia, s výhodou dichromanem sodným v ky selém prostředí v systému dvou navzájem nemísitelných kapalin za přítomnosti katalyzátorů fázového přenosu, kterými jsou tetrasubstituované amoniové soli obecného vzorce III,

   R

   R—N⁺— R¹

   I

   R (III) ve kterém R znamená nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, R¹ je alkyl se 4 až 18 atomy uhlíku, benzyl nebo fenyl a X znamená atom fluoru, skupinu hydrogensíranovou nebo methansulfonyloxyskupinu, s výhodou hydrogensíran tetrabutylamonia, při teplotě 0 až 40 °C za míchání.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že dvoufázový systém navzájem nemísitelných kapalin je tvořen jednak organickou fází, kterou se rozumí nižší chlorované alkany s 1 nebo 2 atomy uhlíku a 1 až 4 atomy chloru např. dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chloroform, nebo nižší aromatické uhlovodíky, např. benzen nebo toluen, jednak vodnou fází, kterou se rozumí 10 až 35% hmot, kyselina sírová.