CS266942B1 - Method of n-ethoxycarbonylnorcodeinone production - Google Patents

Method of n-ethoxycarbonylnorcodeinone production Download PDF

Info

Publication number
CS266942B1
CS266942B1 CS882912A CS291288A CS266942B1 CS 266942 B1 CS266942 B1 CS 266942B1 CS 882912 A CS882912 A CS 882912A CS 291288 A CS291288 A CS 291288A CS 266942 B1 CS266942 B1 CS 266942B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
phase
carbon atoms
oxidation
formula
alkyl
Prior art date
Application number
CS882912A
Other languages
Czech (cs)
Other versions
CS291288A1 (en
Inventor
Jarmila Rndr Hodkova
Zdenek Ing Csc Vesely
Jan Dr Ing Drsc Trojanek
Original Assignee
Jarmila Rndr Hodkova
Zdenek Ing Csc Vesely
Trojanek Jan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jarmila Rndr Hodkova, Zdenek Ing Csc Vesely, Trojanek Jan filed Critical Jarmila Rndr Hodkova
Priority to CS882912A priority Critical patent/CS266942B1/en
Publication of CS291288A1 publication Critical patent/CS291288A1/en
Publication of CS266942B1 publication Critical patent/CS266942B1/en

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Řešení se týká výroby N-ethoxykarbonylnorkodeinonu oxidací N-ethoxykarbonylnorkodeinu dichromanem alkalického kovu nebo amonia ve dvoufázovém systému navzájem nemísitelných kapalin v přítomnosti katalyzátorů fázového přenosu, jimiž jsou tetrasubstituované amoniové soli, kde jeden substituent může být alkyl se 4 až 18 atomy uhlíku, nebo benzyl nebo fenyl, zbývající substituenty pak alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku a anion může být atom fluoru, skupina hydrogensíranová nebo metransulfonyloxyskupina, s výhodou hydrogensíran tetrabutylamonia. Reakce se provádí v systému organická fáze—vodná fáze, kde organická fá­ ze je tvořena chlorovanými alkany s 1 nebo 2 atomy uhlíku a 1 až 4 atomy chloru, např. dichlormethanem, 1,2-dichlorethanem nebo chloroformem nebo nižšími aromatickými uhlovodíky např. benzenem nebo toluenem a vodná fáze je tvořena 10 až 35 % hmot. kyselinou sírovou. Oxidace se provádí v rozmezí 0 až 40 °C za míchání. Reakce probíhá rychle a v dobrých výtěžcích. Bez katalyzátorů fázového přenosu se získá za stejných podmínek produkt pouze ve výtěžku 8 % za 24 hodin.The present invention relates to the production of N-ethoxycarbonylnorkodeinone by oxidation of N-ethoxycarbonylnorkodeine alkali metal dichromate; \ tor. \ t ammonium in a two-phase system immiscible with each other liquids in the presence of catalysts phase transfer, which are tetrasubstituted ammonium salts wherein one substituent may are C 4 -C 18 alkyl, or benzyl or phenyl, the remaining substituents then alkyl with 1 to 4 carbon atoms and the anion may be an atom fluorine, a hydrogen sulfate or a methanesulfonyloxy group, preferably hydrogen sulfate tetrabutylamonia. The reaction is carried out in the system organic phase — the aqueous phase where the organic phase z is composed of chlorinated alkanes with 1 or 2 carbon atoms and 1 to 4 chlorine atoms, e.g. dichloromethane, 1,2-dichloroethane, or chloroform or lower aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene and the aqueous phase comprises 10 to 35 wt. acid sulfuric acid. The oxidation is carried out in the range 0 to 40 ° C with stirring. The reaction is fast and in good yields. Without phase catalysts transmission is obtained under the same conditions product only in 8% yield over 24 hours.

Description

oxidací N-ethoxykarbonylnorkodeinu vzorce II,oxidation of N-ethoxycarbonylnorcodeine of formula II,

dichromanem alkalického kovu nebo amonia v přítomnosti katalyzátorů fázového přenosu, kterými jsou tetrasubstituované amoniové soli obecného vzorce III,an alkali metal or ammonium dichromate in the presence of phase transfer catalysts which are tetrasubstituted ammonium salts of formula III,

R r_N — R1 (III)R r_N - R 1 (III)

R kde R znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, R1 znamená alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, benzyl nebo fenyl a X znamená atom fluoru, skupinu hydrogensíranovou nebo methansulfonyloxyskupinu, s výhodou hydrogensíran tetrabutylamonia.R wherein R is alkyl of 1 to 4 carbon atoms, R 1 is alkyl of 1 to 18 carbon atoms, benzyl or phenyl and X is fluorine, bisulfate or methanesulfonyloxy, preferably tetrabutylammonium bisulfate.

Sloučenina vzorce I je důležitým meziproduktem při parciálních syntézách řady farmaceuticky cenných látek, zejména silných analgetik nebo antagonistů morfinových narkotik se strukturou morfinanovou např. butorfanolu, naloxonu nebo naltrexonu, při nichž se vychází z přírodních alkaloidů morfinanové řady např. z kodeinu, thebainu, nebo morfinu.The compound of formula I is an important intermediate in the partial syntheses of a number of pharmaceutically valuable substances, especially potent analgesics or morphine narcotics antagonists with morphinan structure such as butorphanol, naloxone or naltrexone, starting from natural alkaloids of the morphinan family such as codeine, thebaine or morphine. .

Dříve byla oxidace sekundární hydroxylové skupiny allylového typu ve výchozí látce vzorce II prováděna aktivním oxidem manganičitým v chloroformu (např. Schwartz M. A., Wallace R. A.: J. Med. Chem. 24, 1 565 [1981], nebo Rice K. C., May E. L.: J. Heterocycl. Chem. 14, 665 [1977]). Provedení tohoto způsobu oxidace ve velkém měřítku však naráží na značné obtíže jednak pro nutnost práce s velkým množstvím oxidačního činidla a s pevnou heterofází,Previously, the oxidation of an allyl-type secondary hydroxyl group in the starting material of formula II was performed with active manganese dioxide in chloroform (e.g., Schwartz MA, Wallace RA: J. Med. Chem. 24, 1565 [1981], or Rice KC, May EL: J Heterocycl. Chem. 14, 665 [1977]). However, carrying out this oxidation process on a large scale encounters considerable difficulties, on the one hand, due to the need to work with a large amount of oxidizing agent and with a solid heterophase,

CS 266 942 B1 jednak se značnými objemy rozpouštědla. Při jiném způsobu oxidace Jonesovým činidlem (Lawson J. A., DeGraw J. I., Anbar M.: J. Heterocycl. Chem. 13, 593 [1976]) je nutné chromatografovat surovou reakční směs na velkém množství silikagelu. Kromě toho bylo zjištěno při reprodukci tohoto postupu, že se produkt na sloupci částečně rozkládá a výtěžky klesají pod 65 %.CS 266 942 B1 on the one hand with considerable volumes of solvent. In another method of oxidation with Jones reagent (Lawson J. A., DeGraw J. I., Anbar M .: J. Heterocycl. Chem. 13, 593 [1976]) it is necessary to chromatograph the crude reaction mixture on a large amount of silica gel. In addition, reproducing this procedure found that the product partially decomposed on the column and yields fell below 65%.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob výroby N-ethoxykarbonylnorkodeinonu vzorce I oxidací N-ethoxykarbonylnorkodeinu vzorce II podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se oxidace provádí dichromanem alkalického kovu nebo amonia v přítomnosti tetrasubstituovaných amonných solí obecného vzorce III, kde R, R1 a X znamenají totéž co bylo uvedeno dříve, v systému dvou navzájem nemísitelných kapalin organická fáze — vodná fáze, kde organickou fází se rozumí nižší chlorované alkany s 1 nebo 2 atomy uhlíku a 1 až 4 atomy chloru např. dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chloroform nebo nižší aromatické uhlovodíky, např. benzen nebo toluen a vodnou fází se rozumí 10 až 35 % hmot, kyselina sírová, za přídavku katalyzátorů fázového přenosu v množství 10 až 30 mol %. Reakce se provádí při teplotách v rozmezí 0 až 40 °C, s výhodou při teplotě místnosti a kromě intenzivního míchání nevyžaduje žádné zvláštní zařízení. Oxidace je však přísně podmíněna přítomností katalyzátorů fázového přenosu. Bylo totiž experimentálně zjištěno, že bez přídavku těchto katalyzátorů reakce téměř neprobíhá (za 24 h vzniklo pouze 8 % oxidačního produktu vzorce I), zatím co s jejich použitím bylo dosaženo výtěžků nad 80% za 15 až 60 minut, což dovoluje provést postup podle vynálezu snadno a ekonomicky i v technickém měřítku. Podrobnosti a výhody způsobu podle vynálezu vyplývají z příkladů provedení, které jej dokládají, ale neomezují.These disadvantages are eliminated by a method of producing N-ethoxykarbonylnorkodeinonu formula I by oxidation of N-ethoxykarbonylnorkodeinu formula II according to the invention whose principle consists in that the oxidation is carried dichromate alkali metal or ammonium, in the presence of tetrasubstituted ammonium salts of formula III wherein R, R 1 and X mean the same as previously stated, in a system of two immiscible liquids organic phase - aqueous phase, where organic phase means lower chlorinated alkanes with 1 or 2 carbon atoms and 1 to 4 chlorine atoms, eg dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform or lower aromatic hydrocarbons, e.g. benzene or toluene, and the aqueous phase means 10 to 35% by weight, sulfuric acid, with the addition of phase transfer catalysts in an amount of 10 to 30 mol%. The reaction is carried out at temperatures in the range of 0 to 40 ° C, preferably at room temperature and does not require any special equipment other than vigorous stirring. However, the oxidation is strictly conditioned by the presence of phase transfer catalysts. Indeed, it has been found experimentally that without the addition of these catalysts the reaction proceeds almost (only 8% of the oxidation product of formula I is formed in 24 hours), while yields above 80% are obtained in 15 to 60 minutes, allowing the process according to the invention to be carried out. easily and economically even on a technical scale. The details and advantages of the method according to the invention result from exemplary embodiments which illustrate but do not limit it.

Příklad 1Example 1

K roztoku 44,7 g (0,126 molu) N-ethoxykarbonylnorkodeinu ve 450 ml 1,2-dichlorethanu se přidá roztok 16,67 g (0,056 molu) krystalického dichromanu sodného a 15 g (0,044 molu) hydrogensíranu tetra-n-butylamonného v 850 ml 20% kyseliny sírové a směs se intenzívně míchá při teplotě místnosti 30 minut. Po skončení reakce se organická fáze oddělí a vodná fáze se vytřepe třikrát po 100 ml 1,2-dichlorethanu. Spojené organické podíly se vytřepou dvakrát 100 ml vody, jednou 100 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát po 100 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným a 1,2dichlorethan se oddestiluje ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 100 ml benzenu a zfiltruje sloupcem 150 g silikagelu za použití 1 500 ml benzenu jako eluentu. Po oddestilování benzenu ve vakuu se získá 39,2 g (88 %) n-ethoxykarbonylnorkodeinonu ve formě pěny. Produkt je chromatograficky jednotný při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu GF254 v soustavě toluen—aceton—ethanol—konc. amoniak 50 : 50 :To a solution of 44.7 g (0.126 mol) of N-ethoxycarbonylnorcodeine in 450 ml of 1,2-dichloroethane was added a solution of 16.67 g (0.056 mol) of crystalline sodium dichromate and 15 g (0.044 mol) of tetra-n-butylammonium bisulfate in 850 ml of 20% sulfuric acid and the mixture was stirred vigorously at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the organic phase is separated off and the aqueous phase is shaken three times with 100 ml of 1,2-dichloroethane each time. The combined organic portions are extracted twice with 100 ml of water, once with 100 ml of 10% sodium bicarbonate solution, three times with 100 ml of water each time, dried over anhydrous sodium sulfate and the 1,2-dichloroethane is distilled off in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of benzene and filtered through a column of 150 g of silica gel using 1500 ml of benzene as eluent. After distilling off the benzene in vacuo, 39.2 g (88%) of n-ethoxycarbonylnorcodeinone are obtained in the form of a foam. The product is chromatographically uniform by thin layer chromatography on silica gel GF 25 4 in a toluene-acetone-ethanol-conc. ammonia 50:50:

CS 266 942 BlCS 266 942 Bl

7,5 : 2,5 (detekce v ultrafialovém záření při 254 nm a pak Dragendorffovým činidlem).7.5: 2.5 (detection in ultraviolet radiation at 254 nm and then with Dragendorff's reagent).

Příkl ad 2Example 2

K roztoku 35,7 g (0,1 molu) N-ethoxykarbonylnorkodeinu ve 460 ml benzenu byl přidán roztok 12,6 g (0,05 molu) dichromanu amonného a 5,6 g (0,02 molu) methansulfonanu benzyltriethylamonia v 700 ml 15% kyseliny sírové a směs byla intenzívně míchána 60 minut při teplotě 30 °C. Průběh oxidace byl sledován chromatografií na tenké vrstvě. Po skončení reakce byly obě fáze odděleny, vodná fáze byla vytřepána třikrát po 80 ml benzenu, benzenové výtřepy byly spojeny a připojeny k oddělené benzenové vrstvě; benzenové podíly byly vytřepány dvakrát po 80 ml vody, jednou 80 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát po 80 ml vody a po vysušení bezvodým síranem sodným byl benzen oddestilován ve vakuu na objem cca 80 ml a zahuštěný roztok zfiltrován sloupcem 120 g silikagelu. Eluce byla provedena 1 200 ml benzenu. Po oddestilování benzenu ve vakuu bylo získáno 30,17 g (85 %) N-ethoxykarbonylnorkodeinonu ve formě pěny, která byla podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu GF254 jednotná v soustavě toluen—aceton—ethanol —konc. amoniak 50 : 50 : 7,5 ; 2,5 (detekce v ultrafialovém světle při 254 nm a pak Dragendorffovým činidlem).To a solution of 35.7 g (0.1 mol) of N-ethoxycarbonylnorcodeine in 460 ml of benzene was added a solution of 12.6 g (0.05 mol) of ammonium dichromate and 5.6 g (0.02 mol) of benzyltriethylammonium methanesulfonate in 700 ml. 15% sulfuric acid and the mixture was stirred vigorously for 60 minutes at 30 ° C. The progress of the oxidation was monitored by thin layer chromatography. After completion of the reaction, the two phases were separated, the aqueous phase was shaken three times with 80 ml of benzene, the benzene extracts were combined and attached to a separate benzene layer; The benzene fractions were shaken twice with 80 ml of water, once with 80 ml of saturated sodium bicarbonate solution and three times with 80 ml of water and dried over anhydrous sodium sulfate. Elution was performed with 1200 ml of benzene. After distilling off the benzene in vacuo to give 30.17 g (85%) of N-ethoxykarbonylnorkodeinonu as a foam, which was by thin layer chromatography on silica gel GF 25 4 uniform in the system toluene-acetone-ethanol terminus. ammonia 50: 50: 7.5; 2.5 (detection in ultraviolet light at 254 nm and then with Dragendorff's reagent).

Claims (2)

PŘEDMĚT VYNÁLEZUOBJECT OF THE INVENTION 1. Způsob výroby N-ethoxykarbonylnorkodeinonu vzorce I,A process for the preparation of N-ethoxycarbonylnorcodeinone of formula I, oxidací N-ethoxykarbonylnorkodeinu vzorce Π,oxidation of N-ethoxycarbonylnorcodeine of formula Π, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II oxiduje dichromanem alkalického kovu nebo amonia, s výhodou dichromanem sodným v ky selém prostředí v systému dvou navzájem nemísitelných kapalin za přítomnosti katalyzátorů fázového přenosu, kterými jsou tetrasubstituované amoniové soli obecného vzorce III,characterized in that the compound of formula II is oxidized with an alkali metal or ammonium dichromate, preferably sodium dichromate in an acidic medium in a system of two immiscible liquids in the presence of phase transfer catalysts which are tetrasubstituted ammonium salts of formula III, RR R—N+— R1 R — N + - R 1 IAND R (III) ve kterém R znamená nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, R1 je alkyl se 4 až 18 atomy uhlíku, benzyl nebo fenyl a X znamená atom fluoru, skupinu hydrogensíranovou nebo methansulfonyloxyskupinu, s výhodou hydrogensíran tetrabutylamonia, při teplotě 0 až 40 °C za míchání.R (III) in which R represents lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R 1 is alkyl having 4 to 18 carbon atoms, benzyl or phenyl and X represents a fluorine atom, a bisulfate group or methanesulfonyloxy group, preferably tetrabutylammonium bisulfate, at a temperature of 0 up to 40 ° C with stirring. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že dvoufázový systém navzájem nemísitelných kapalin je tvořen jednak organickou fází, kterou se rozumí nižší chlorované alkany s 1 nebo 2 atomy uhlíku a 1 až 4 atomy chloru např. dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chloroform, nebo nižší aromatické uhlovodíky, např. benzen nebo toluen, jednak vodnou fází, kterou se rozumí 10 až 35% hmot, kyselina sírová.2. The process according to claim 1, characterized in that the two-phase system of immiscible liquids consists of an organic phase, which means lower chlorinated alkanes having 1 or 2 carbon atoms and 1 to 4 chlorine atoms, e.g. dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, or lower aromatic hydrocarbons, for example benzene or toluene, on the one hand, by the aqueous phase, which means 10 to 35% by weight, sulfuric acid.
CS882912A 1988-04-29 1988-04-29 Method of n-ethoxycarbonylnorcodeinone production CS266942B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS882912A CS266942B1 (en) 1988-04-29 1988-04-29 Method of n-ethoxycarbonylnorcodeinone production

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS882912A CS266942B1 (en) 1988-04-29 1988-04-29 Method of n-ethoxycarbonylnorcodeinone production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS291288A1 CS291288A1 (en) 1989-05-12
CS266942B1 true CS266942B1 (en) 1990-01-12

Family

ID=5367630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS882912A CS266942B1 (en) 1988-04-29 1988-04-29 Method of n-ethoxycarbonylnorcodeinone production

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS266942B1 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS291288A1 (en) 1989-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4062848A (en) Tetracyclic compounds
EP2222678B1 (en) Processes for the production of (+)-'nal' morphinan compounds
JP5824448B2 (en) Preparation of morphinan and morphinone compounds
SU1528320A3 (en) Method of obtaining 2-brom-alpha-ergocryptine or acid-additive salts thereof
EP1161434B1 (en) Pyridopyranoazepine derivatives, preparation and therapeutic use
HU179970B (en) Process for preparing 6-n-propyl-8-methoxy-methyl- or methyl-mercapto-methyl-ergoline derivatives and compounds with similar structure
FR2786770A1 (en) 1,4-DIAZABICYCLO [3.2.2.] NONANE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF
Carroll et al. Palladium‐Catalyzed N‐Demethylation/N‐Acylation of Some Morphine and Tropane Alkaloids
CA3063975A1 (en) Preparation of buprenorphine
Ayer et al. The structure of lycodine
DK160048B (en) PROCEDURE FOR DEALKYLING OF 14-HYDROXY MORPHINANALKALOIDS
Ninan et al. An improved synthesis of noroxymorphone
Kopcho et al. Selective O-demethylation of 7. alpha.-(aminomethyl) 6, 14-endo-ethenotetrahydrothebaine
CS266942B1 (en) Method of n-ethoxycarbonylnorcodeinone production
US3828050A (en) 3-alkoxy-14-acyloxydihydromorphinone derivatives
Beyerman et al. Synthetic neuromuscular‐and ganglion‐blocking agents. N‐Alkylated bipyridyls, bipiperidyls, and their methylene and ethylene “homologues”
CZ308494A3 (en) Derivatives of epi-epibatidin, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
Leland et al. Analgesic narcotic antagonists. 4. 7-Methyl-N-(cycloalkylmethyl)-3-hydroxy morphinan-6-one and-isomorphinan-6-one
WO2016014864A1 (en) Hydroxy-(r)-2,2'-bismethylnal trexones and uses thereof
Tanida et al. Neighboring group participation by pyridine rings and N-oxides. Synthesis and solvolysis of 5, 8-dihydro-5, 8-methanoisoquinoline derivatives
Csutoras et al. An investigation of the N-demethylation of 3-deoxymorphine and the affinity of the alkylation products to μ, δ, and κ receptors
Maksay et al. Synthesis of (nor) tropeine (di) esters and allosteric modulation of glycine receptor binding
SU1189348A3 (en) Method of producing esters of alkoxyvincaminic acid and/or esters of alkoxyapovincaminic acid or their epimers,racemates,optically active isomers or their acid physiologically acceptable salts
Szántay et al. Studies on the Synthesis of Morphine VI
Scapecchi et al. Structure–activity relationships in 2, 2-diphenyl-2-ethylthioacetic acid esters: unexpected agonistic activity in a series of muscarinic antagonists