SU1189348A3 - Method of producing esters of alkoxyvincaminic acid and/or esters of alkoxyapovincaminic acid or their epimers,racemates,optically active isomers or their acid physiologically acceptable salts - Google Patents
Method of producing esters of alkoxyvincaminic acid and/or esters of alkoxyapovincaminic acid or their epimers,racemates,optically active isomers or their acid physiologically acceptable salts Download PDFInfo
- Publication number
- SU1189348A3 SU1189348A3 SU823481850A SU3481850A SU1189348A3 SU 1189348 A3 SU1189348 A3 SU 1189348A3 SU 823481850 A SU823481850 A SU 823481850A SU 3481850 A SU3481850 A SU 3481850A SU 1189348 A3 SU1189348 A3 SU 1189348A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- treated
- esters
- optically active
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
где R имеет указанное значение, подве)гают взаимодействию со сложным эфиром акриловой кислоты общей формулы СНг СН - COORf где R - С,- С алкил, в среде галогенированного углеводорода , после чего обрабатывают неорганической кислотой НВ, с получение сложного эфира алкоксигексагидроиндолохинолизиниума общей формулы Vwhere R has the indicated value, is reacted with an acrylic ester of the general formula CHg CH - COORf where R is C, - C alkyl, in a halogenated hydrocarbon medium, and then treated with an inorganic acid HB to form an alkoxyhexahydroindoloquinolysinium ester of general formula V
где R и R имеют указанные значени ;where R and R have the indicated meanings;
В - кислотный остаток, который далее насьпцают у N-двойной св зи с помощью борогвдрида натри в среде низшего алифатического спирта и полученный сложный эфир алкоксиоктагидроиндолохинолизина общей формулы YI .B is an acid residue, which is then pinned off by an N-double bond with sodium borogvridrida in a lower aliphatic alcohol medium and the alkoxyoctohydroindoloquinolizine ester obtained of the general formula YI.
, B OOC-CH -CH k ., B OOC-CH -CH k.
где R и R имеют указанные значени , в виде соли обрабатывают сильным органическим основанием в среде ароматического углеводорода и полученньй алкоксигомоебурнан общей формулы VIIwhere R and R have the indicated meanings, in the form of a salt, are treated with a strong organic base in an aromatic hydrocarbon medium and the resulting alkoxygomemburnan of the general formula VII
оМгomg
где R имеет указанные значени , оксимируют в среде ароматического углеводорода и полученный алкоксигомоебурнаноксим общей формулы VIII ИК-спектр (KBr): 3250, 1620, 1565, 1540, 1260 . Пример 2. 1-Этил-1-(2-метоксикарбонил-этил )-10-метокси-1 ,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а)хинолизиниум-перхлорат. 121 мг (0,3 ммоль) 1-ЭТИЛ-10-мето1 си-1 ,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н -индоло(2,3-а)хинолизиниум-перхлора ( пример 1) перемешивают при комнатн температуре в течение 10 мин в смес состо щей в 7,5 мл воды, 0,5 мл 10%-ного водного натрового щелока и 3 мл дихлорметана. Затем отдел ют органическую фазу, сушат с помощью твердого безводного карбоната кали фильтруют. Фильтрат перемешивают с Gf2 мл сложного эфира метилакрилово кислоты и затем отстаивают в течени 20 ч, Перенасьпценный реактив и раст воритель отгон ют в вакууме. 125 мг масла, полученного после выпаривани раствор ют в 1 мл метанола и подвер гают реакции с 70%-ной водной перхлорноватой кислотой до получени перхлората. Получают 52 мг (37%) продукта, т.пл. 125-127 С. ИК-спектр. (КВГ): 3280, 1720, 1580, 1520, 1355, 1080 . Пример 3. (+)-1к-Этил-1 - (2 -метоксикарбонил-этил)-10-метокси-1 ,2,3,4,6,7,12,12Ьй-октагидроиндоло (2,3-а)хинолизин и (±)-1й -этил-1/3-(2-метоксикарбонил-этил )-10-метокси-1,2,3,4,6,7,12, 12ЬЙ оксагидроиндоло(2,3-а)хинолизин . 52 мг (Ojll ммоль) 1-этил-1-(2-метоксикарбонил-этил )-10-метокси-1 ,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоЛо (2,3-а)хинолизиниум-перхлората (пример 2) раствор ют в 10 мл мета нола. К раствору добавл ют при ОС 8 мг натрий боргидрида. Смесь пере мещивают в течение 30 мин и после добавлени одной капли уксусной кислоты метанол отгон ют. Остаток распредел ют между 3,5 мл дихлорме на и 1 мл 10%-ного водного раствор натрий карбоната. Органическую фазу . высушивают с помощью безводного . сульфата магни и затем выпаривают Остаток после выпаривани состоит 50,3 мг смеси, которую с помощью препаративной хроматографии раздел ют на компоненты а и Ь (R.( а бол ше, чем RJ Ь , бензол и меТанол в соотношении 8:2). В качестве вещества а получают 9,6 мг (23%) (±)-1о(-этил-1/3-(2-метоксикарбонил-этил )-10-метокси-. -1,2,3,4,6,7,12,12Ър -октагидроиндоло (2,3-а)хинолизина, т.пл.120-123 0. ИК-спектр (КВг): 1710, 1,630, 1460, 1 440, 1 256, 1150, 1030 . MS, m/e (%) : 370(м , 59), 369(61), 297(100), 227(23), 215(10), 199(20) , 107(16). В качестве вещества Ь получают 13 мг (29%) (+)-10 -этил-1/5-(2-метоксикарбонил-э тил)-10-метокси-1,2,3,4, 6,7,12,12bot -сжтагидро- индоло (2,3-а) хинолизин-гидрохлорида, т.пл. 195196®С . Пример 4. (-)-1а,-Этил-1/3- (2 -метоксикарбоншт-этил)-8-метокси ,3,4,6,7,12,12Ь/}-октагидроиндоло (2,3-а)хинолизин. 0,30 г (13,0 ммоль) металлического натри раствор ют при отсутствии влажности в потоке азота в 3,7 мл абсолютного метанола, затем добавл ют при посто нном перемешивании последовательно 6,25 мл абсолютного диметилформамцда, 0,625 г (3,28ммоль) свежеприготовленного йодида меди (Т) и 0,50 г (1,3 ммоль) (+)-3(S), 17 (S)-9-6poM-14-oKco-E -гомоебурнана Реакционна смесь находитс в атмосфере азота в течение 20 мин в ванне при 110°С. После охлаждени реакционную смесь доливают до 25 мл лед ной водой, встр хивают с 15 мл этилацетата, выделившиес неорганические вещества отфильтровывают и промывают на фильтре 10 мл этилацетата. Фильтрат вновь экстрагируют 4x8 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 10 мл воды, сушат с помощью сульфата магни и выпаривают в вакууме. Получают 0,54 мг масл нистого продукта. Этот продукт раствор ют в 2,5 мл ацетонитрила , раствор довод т сол нокислым метанолом до рН 5, вьщеливгаеес вещество отфильтровывают и промывают 1 мл ацетонитрила. Получают 0,25 г (48,7%) продукта, т.пл. 241-242 С (ацетонитрил). Из части гидрохлорида высвобождают основание следующим образом. Гидрохлорид раствор ют в дихлорметане и раствор встр хивают с 5%-нын раствором натри гидрокарбоната. Органическую фазу отдел ют, сушат и освобождают от растворител . Полученное масл нистое вещество кристаллизуют из метанола. Основание плавитс при 160-162 С. оwhere R has the indicated values, the aromatic hydrocarbon medium is oximeted and the alkoxy-derived turbulence of the general formula VIII obtained is the IR spectrum (KBr): 3250, 1620, 1565, 1540, 1260. Example 2. 1-Ethyl-1- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -10-methoxy-1, 2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo (2,3-a) quinolizinium-perchlorate. 121 mg (0.3 mmol) of 1-ethyl-10-method 1 si-1, 2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indol (2,3-a) quinolizinium-perchlore (example 1) is stirred at room temperature for 10 minutes in a mixture of 7.5 ml of water, 0.5 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution and 3 ml of dichloromethane. The organic phase is then separated, dried with anhydrous solid potassium carbonate, filtered. The filtrate is stirred with Gf2 ml of methyl acrylic ester and then allowed to stand for 20 hours. Transfer the valuable reagent and solvent to the solvent and evaporate in vacuo. 125 mg of the oil obtained after evaporation is dissolved in 1 ml of methanol and reacted with 70% aqueous perchloric acid to obtain perchlorate. Obtain 52 mg (37%) of the product, so pl. 125-127 C. IR spectrum. (KVG): 3280, 1720, 1580, 1520, 1355, 1080. Example 3. (+) - 1k-Ethyl-1- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -10-methoxy-1, 2,3,4,6,7,12,12 lb-octahydroindolo (2,3-a) quinolizin and (±) -1 y-ethyl-1 / 3- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -10-methoxy-1,2,3,4,6,7,12, 12ÜX oxhydroindolo (2,3-a) quinolizin. 52 mg (Ojll mmol) 1-ethyl-1- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -10-methoxy-1, 2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoLo (2,3-a) quinolizinium- perchlorate (Example 2) is dissolved in 10 ml of methanol. At this time, 8 mg of borohydride sodium is added to the solution. The mixture was stirred for 30 minutes and after adding one drop of acetic acid, methanol was distilled off. The residue is partitioned between 3.5 ml of dichlorome and 1 ml of a 10% aqueous solution of sodium carbonate. Organic phase. dried with anhydrous. magnesium sulfate and then evaporated. The residue after evaporation consists of 50.3 mg of a mixture, which is divided into components a and b by preparative chromatography (R. (and more than RJ b, benzene and methanol in a ratio of 8: 2). B as substance a, 9.6 mg (23%) (±) -1o (-ethyl-1 / 3- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -10-methoxy-. -1,2,3,4,6,7 , 12,12m-octagidroindolo (2,3-a) quinolysin, mp 120-123 0. IR spectrum (KBr): 1710, 1.630, 1460, 1 440, 1 256, 1150, 1030. MS, m / e (%): 370 (m, 59), 369 (61), 297 (100), 227 (23), 215 (10), 199 (20), 107 (16). As a substance b, 13 mg is obtained (29%) (+) - 10-ethyl-1 / 5- (2-methoxycarbonyl-e-tyl) -10-methoxy-1,2,3,4, 6,7,12,12bot -crypt idroindolo (2,3-a) quinolizine hydrochloride, mp 195196® C. Example 4. (-) - 1a, -ethyl-1 / 3- (2-methoxycarbon-ethyl) -8-methoxy, 3,4,6,7,12,12Ь /} - octahydroindolo (2,3-a) quinolysin. 0.30 g (13.0 mmol) of metallic sodium is dissolved in the absence of moisture in a stream of nitrogen in 3.7 ml of absolute methanol, then, with constant stirring, successively 6.25 ml of absolute dimethylformamdda, 0.625 g (3.28 mmol) of freshly prepared copper iodide (T) and 0.50 g (1.3 mmol) (+) - 3 (S), 17 (S) -9-6poM-14-oKco-E -moyoburnan The reaction mixture is under nitrogen for 20 minutes in a bath at 1 10 ° C. After cooling, the reaction mixture is made up to 25 ml with ice water, shaken with 15 ml of ethyl acetate, the separated inorganic substances are filtered off and washed on the filter with 10 ml of ethyl acetate. The filtrate is again extracted with 4x8 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 10 ml of water, dried with magnesium sulfate and evaporated in vacuo. 0.54 mg of an oily product is obtained. This product is dissolved in 2.5 ml of acetonitrile, the solution is brought to pH 5 with hydrochloric acid methanol, and the material is filtered and washed with 1 ml of acetonitrile. Obtain 0.25 g (48.7%) of the product, so pl. 241-242 C (acetonitrile). From the hydrochloride portion, release the base as follows. The hydrochloride is dissolved in dichloromethane and the solution is shaken with 5% sodium bicarbonate solution. The organic phase is separated, dried and freed from solvent. The oily substance obtained is crystallized from methanol. The base melts at 160-162 C. o
W -111, oi, -133,6 (,01, дихлорметан).W –111, oi, –133.6 (, 01, dichloromethane).
ИК-спектр (КВГ): 3500(индол-ЫН), 1725 (сложйьй эфир-СО), 1608, 1580 (аром.) см .IR spectrum (HBG): 3500 (indole-HH), 1725 (complex ether-CO), 1608, 1580 (arom.) See
MS, m/e (%): 370(М,С2г ,, 72), 369(76), 355(9), 339(9), 327(0,8), 311(1,5), 207(100), 283(3) 281(3), 267(3), 251(1,5), 241(3),MS, m / e (%): 370 (M, C2g ,, 72), 369 (76), 355 (9), 339 (9), 327 (0.8), 311 (1.5), 207 ( 100), 283 (3) 281 (3), 267 (3), 251 (1.5), 241 (3),
227(22), 215(11), 200(29), 185(9).227 (22), 215 (11), 200 (29), 185 (9).
Пример 5. 3(S), 17(S)-11-Метокси-14-оксо-Е-гомоебурнан , 0,76, г (1,87 ммоль) (-)-1 К-этил-1/5- (2 -метоксикарбонил-этил)-10-метокс -1,2,3,4,6,7,12,12Ьо(;-октагидроиндоло (2,3-а)-хинолизин-гидрохлорида (пример А) перемешивают в 15 мл абсолютного толуола в атмосфере азота при комнатной температуре с 0,72 г (7,42 ммоль) натрий-втор.-бутилата в течение 5ч. Затем реакционную сме разбавл ют раствором 0,8 г в 10 мл воды и перемешивают в течение 5 мин. Органическую фазу отдел ют, а водную фазу вновь экстрагируют 4x5 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы просушивают с помощью твердого безводного сульфата магни , фильтруют и фильтрат освобож дают от растворител в вакууме.Example 5. 3 (S), 17 (S) -11-Methoxy-14-oxo-E-homoburnan, 0.76, g (1.87 mmol) (-) - 1 K-ethyl-1 / 5- ( 2-methoxycarbonyl-ethyl) -10-methox -1,2,3,4,6,7,7,12,12 Lo (; - octahydroindolo (2,3-a) -quinolizin-hydrochloride (example A) is stirred in 15 ml of absolute toluene under nitrogen at room temperature with 0.72 g (7.42 mmol) of sodium-sec-butylate for 5 hours. Then the reaction mixture was diluted with a solution of 0.8 g in 10 ml of water and stirred for 5 minutes. the phase is separated and the aqueous phase is re-extracted with 4x5 ml of dichloromethane. The combined organic phases are dried with a solid anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate is freed from the solvent in vacuo.
Масл нистый остаток (0,60 г) кристаллизуют из 2 мл метанола. Выделившиес кристаллы отфильтровывают промывают 5 мл метанола и затем просушивают; Получают 267 мг продукта.The oily residue (0.60 g) is crystallized from 2 ml of methanol. The crystals that separated were filtered out, washed with 5 ml of methanol and then dried; 267 mg of product are obtained.
Из маточного раствора могут быть выделены путем препаративной хроматорафии (силикагель Рр254+Эбб бензол:метанол 14:3, Rf исходного вещества меньше, чем Rf конечного продукта, про вление элюированием с ацетоном) дополнительные 65 мг продукта .From the mother liquor, preparative chromium chromatography (silica gel Rp254 + Ebb benzene: methanol 14: 3, Rf of the starting material less than Rf of the final product, developing by elution with acetone) can be recovered by an additional 65 mg of product.
Общий выход 332 мг (52,5%), т.пл, 138-l40°C (из метанола). Total yield: 332 mg (52.5%), mp, 138-140 ° C (from methanol).
ИК-спектр (КДг): 1685 (амид-СО), 1600 (аром.) смIR spectrum (CDG): 1685 (amide-CO), 1600 (arom.) Cm
М+, m/e (%): 338 (М, .N-O-, 100), 337(82), 323(2), 310(11), 309(16), 296(8), 295(5), 282(18), 281(20), 267(9), 168(10).M +, m / e (%): 338 (M, .NO-, 100), 337 (82), 323 (2), 310 (11), 309 (16), 296 (8), 295 (5) , 282 (18), 281 (20), 267 (9), 168 (10).
Пример 6. C+)-3(S), 17(S)-11-Метокси-14-оксо-15-гидроксимино-Е-гомоебурнан .Example 6. C +) - 3 (S), 17 (S) -11-Methoxy-14-oxo-15-hydroximino-E-homoeburnan.
К раствору, состо щему из 0,34 г (1,00 ммоль) 3(8), 17(8)-11-метокси-14-оксо-Е-гомоебурнана (пример 5) в 4,6 мл толуола, добавл ют в атмосфере азота 0,92 мл втор.-бутилнитрита иО,29 г калий-трет.-бутилата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин.To a solution consisting of 0.34 g (1.00 mmol) 3 (8), 17 (8) -11-methoxy-14-oxo-E-homoeburnane (Example 5) in 4.6 ml of toluene, is added in a nitrogen atmosphere, 0.92 ml of sec-butyl nitrite IO, 29 g of potassium tert-butylate. The reaction mixture is stirred at room temperature for 20 minutes.
Затем к смеси добавл ют 0,77 г хлорида аммони в 5 мл воды. После температурного перемешивани органическую фазу отдел ют а водную фазу экстрагируют 3x5 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивают с помощью сульфата магни и фильтруют. Из фильтрата отгон ют растворитель в вакууме. Масл нистый остаток (0,34г) раствор ют в 3 мл ацетонитрила, значение рН раствора довод т до 4 сол нокислым метанолом и выпавший в осадок гидрохлорид отфильтровывают. Продукт промывают 1 мл ацетонитрила и сушат.Then, 0.77 g of ammonium chloride in 5 ml of water is added to the mixture. After temperature stirring, the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 3x5 ml of dichloromethane. The combined organic phases are dried with magnesium sulfate and filtered. The solvent was removed from the filtrate in vacuo. The oily residue (0.34 g) is dissolved in 3 ml of acetonitrile, the pH of the solution is adjusted to 4 with hydrochloric acid methanol and the precipitated hydrochloride is filtered off. The product is washed with 1 ml of acetonitrile and dried.
Получают 185 мл (46%) продукта т.пл. 228-230с (из ацетонитрила разложение).Get 185 ml (46%) of the product so pl. 228-230s (from acetonitrile decomposition).
ИК-спектр (КБ,)): 3400(ОН), 1700(амид-СО), 1630() ,1610 (аром .IR spectrum (KB)): 3400 (OH), 1700 (amide-CO), 1630 (), 1610 (arom.
М, m/e (%): 367(М ,,0,, 100), 366(62), 351(19), 350(28), 338(26), 337(78), 323(19i 320(62), 310(10), 295(10), 295(10), 293(14), 281(18), 267(16), 200(9,4), 199(13)M, m / e (%): 367 (M ,, 0 ,, 100), 366 (62), 351 (19), 350 (28), 338 (26), 337 (78), 323 (19i 320 ( 62), 310 (10), 295 (10), 295 (10), 293 (14), 281 (18), 267 (16), 200 (9.4), 199 (13)
W -Ы25, Hf - ,9 (с 0,82, дихлорметан).W —Y25, Hf -, 9 (c 0.82, dichloromethane).
Пример 7. (-)-loi -ЭТШ1-1Л- (2-метоксикарбонил-2 -гидроксиминоэтил ) -10-метокси-1,2,3,4,6,7., 12,12hD-октагидроиндоло (2,3-а)хинолизин.Example 7. (-) - loi-ETSh1-1L- (2-methoxycarbonyl-2-hydroximinoethyl) -10-methoxy-1,2,3,4,6,7., 12,12 hD-octahydroindolo (2,3- a) quinolysin.
0,40 г (1,08 ммоль) (f)-3CS) , 7(S)-11-метокси-14-оксо-15-гидроксимино-Е-гомоебурнана: (пример 6) кип т т в 5 мл абсолютного метанола в присутствии 0,13 г натри метилата в отсутствии влажности в течение 1 ч.0.40 g (1.08 mmol) (f) -3CS), 7 (S) -11-methoxy-14-oxo-15-hydroximino-E-homoburnane: (Example 6) is boiled in 5 ml of absolute methanol in the presence of 0.13 g of sodium methylate in the absence of moisture for 1 h.
После охлаждени натрий метилат разлагают уксусной кислотой и раствор выпаривают в вакууме до сухого состо ни . Остаток разбавл ют 2 мл воды и значение рН раствора с помощью разбавленного в соотношении 1:1 водного аммиака довод т до 8. Раствор экстрагируют 3x5 мл дихлорметана . Органическую фазу сушат с помощью твердого безводного сульфата магни , фильтруют и фильтрат выпаривают . Масл нистый остаток (0,35 г) раствор ют в 1 мл метанола, Значение рН раствора довод т до 4 сол нокислы метанолом. Выделившийс гидрохлорид отфильтровывают, промывают сначала ) 0,5 мл метанола, а затем 1 мл эфира и сушат. Получают 225 мг (47,8%) продукта, т.пл. 221-222 С (метанол). ИК-спектр (KB): 3300 (NH, ОН); 1720 (сложный эфир-СО), 1618(аром.) смГ MS, m/e (%) : 399 (М ,,, 100), 398(57), 384(15), 383(30), 382(56), 372(6,9), 370(16), 368(9,2) 340(25),. 328(13), 322(24), 308(8,9), 297(36), 267(13). Оптическа активность основани : аМ1,° -95,2°;M|J, -121,1° . (с 0,64, хлороформ). Пример 8. (-)-1оС-Этил-1/ - (2 -метоксикарбонил-2 -гидроксимино этил) -10-метокси-1,2,3,4,6,7,12,1 2Ьс6 -октагидроиндоло-(2,3-а)хинолизин. 61 г (26,5 ммоль) металлического натри раствор ют в отсутствии влажности в потоке азота в 765 мл абсолютного метанола к раствору добавл ю последовательно 6,75 мг абсолютного диметилформамида, 1,275 г (0,63 ммол свежеприготовленного иодвда меди (1) и раствор 0,93 г (2,24 ммоль) (+)-3(S), 17(S)-11-бpoм-4-oкco-15-гидpoкcиминo-E-гoмoeбypнaнa в 6 мл абсолютного диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 110 С в течение 3ч. После охлаждени в смесь доливают до 25 мл лед ную воду. Значение рН раствора довод т уксусной кислотой до 8. Раствор встр хивают с 25 мл этилацетата, выпавшие в осадок неорганические вещества удал ют путем фильтровани . Органическую фазу отдел ют , а водную фазу экстрагируют 3x10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 2x15 мл воды, сушат с помощью твердого безводного сульфата магни , фильтруют и выпаривают в вакууме . Масл нистый оста ток (0,59 г) раствор ют в 2 мл метанола раствор довод т до рН 4 (метанол, НС1), вьщелившеес вещество отфильтровывают , промывают 0,5 мл метанола и затем сушат. Получают 0,38 г (38,7%) гидрохлорида , т.пл. 221-222С (метанол). ИК-спектр (КВГ): 3300(Ш, ОН), 1720 (сложный эфир-СО), 1618(аром.) см , m/ti (%): 399(М ,С2гНг9М,04, 100), 398(57), 384(15), 383(20), 382(56), 372(6,9), 370(16) , 368(9,2); 340(9,2), 340(25), 323(1), 322(24), 308(8,9), 290(36), 267(13). Ulb -95, ;.;;, -121,1° (с 0,64, хлороформ). Пример 9. 1ог-Этил-1/3-(2-метоксикарбонил-2 -гидроксимино-этил )-1р-бром-1,2,3,4,6,7,12,12Ь(;-октагидроиндоло (2,3-а)хин6лизин. 0,20 г (0,48 ммоль) (+)-3(S), 17(S)-11-бром-14-оксо-15-гидроксимино-Е-гомоебурнана кип т т в 2 мл абсолютного метанола в присутствии 60 мл натри метилата в отсутствии влажности в течение 1ч. Натрий метилат разлагают уксусной кислотой () и растворитель отгон ют в вакууме. Масло, получившеес после выпаривани в качестве остатка, раствор ют в 5 мл дихлорметана и раствор экстрагируют 1 мл 5%-ного водного раствора карбэната натри . Органическую фазу отдел ют, сушат с помощью твердого безводного сульфата магни , фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Полученный масл нистый остаток (0,16 г) кристаллизуют 1 мл метанола. Получают 0.12 г (56%) продукта, т.пл. 191-193 С (метанол). ИК-спектр (KB): 3400 (NH, ОН), 1698 сложный эфир-СО) см . Пример 10. 1с -Этил-1/(2-метоксикарбонил-2 -гидроксимино-этил )-10-метокси-1,2,3,4,6,7,12, 1 2Ьа(,-октагидроиндоло ( 2,3-а) хинолизин . 84 мг (3,65 ммоль) металлического натри раствор ют в отсутствии влажности в потоке азота в 1 мл абсолютного метанола, к раствору добавл ют последовательно 1,8 мл абсолютного диметилформамида, 0,176 г (0,91 ммоль) йодида меди (1) и 0,14 г (0,31 ммоль) 1о(,-этил-1Д-(2 -метоксикарбонил-2 гидроксимино-этил )-10-бром-1,2,3,4, 6,7,12,1 2Ьо6-октагидроиндоло (2,3-а) хинолизина (пример 9). Реакционную смесь в атмосфере азота перемешивают при 110°С в течение 3,5 ч. Затем смесь доливают до 10 мл водой уксусной кислотой довод т значение рН раствора до 8 и смесь разбавл ют 5 мл этилацетата. Выпавшее в осадок неорганическое вещество удал ют путем фильтровани . Из фильтрата отдел ют органическую фазу, водную фазу вновь экстрагируют 3x2 мл этилацетата и объединенные органические фазы промывают 1 мл воды, сушат твердым безводным сульфатом магни , фильтруют и выпаривают в. вакууме. Полученное масло (70 мг) раствор ют в 0,5 МП метанола, значение рН раствора довод т сол нокис лым метанолом до 4, выпавший в осад гидрохлорид отфильтровывают, промывают 0,2 .мл метанола, затем 1 мл эфира и высушивают. Получают 40 мг (33%) продукта, физические и химические свойства ко торого соответствуют свойствам продукта , полученного согласно примерам 7 и 8. Пример 11 . (+)-3(S) ,17(5)-Винц и (+)-3(S), 17(8)-аповинцин. Приготовленный с 1 мл уксусной кислоты и 16 мл 5%-ной водной серно кислоты раствор 0,24 г (0,55 ммоль) (-) - 1«(.-этил-1 ft- ( 2 -метоксикарбонил-2-гидроксимино-этил )-10-метокси-1 ,2,3,4,6,7,12,12Ьо6-октагидроиндол ( 2,3-а)хинолизин-гидрохлорида (примеры 7, 8 или 10) вьщерживают в теч нии 3 ч при 110°С. При охлаждении льдом значение рН раствора довод т до 8 концентрированным водным аммиаком и основной раствор экстрагирую 3x5 мл дихлбрметана. Объединенные органические фазы сушат с помощью твердого безводного сульфата маг.ни затем фильтруют и освобождают от растворит1ел в вакууме. Масло, полу ченное в качестве остатка (0,23 г), выкристаллизовывают из 1 мл метанол в течение 24 ч. Кристаллы отфильтро вывают, промывают 0,4 мл холодного метанола и затем сушат. Получают 68 мг (32%) (+)-винцина который по своим химическим и физическим свойствам соответствует этал ну, выделенному из растений. Т.пл. 212с. Плав щийс также при 212 С эталон не показывает никакого пониж ни температуры плавлени при смешивании с продуктом. ИК-спектр (КВГ): 3400(ОН), 1730 (сложный Эфир-СО), 1618 (аром.) см -38°;М|,% .42° (с 1,03, пиридин). Метиловый маточный раствор очищают посредством препаративной хроматографии (силикагель бензол: метанол 14:3, растворитель - ацетон). Из зоны с дважды увеличенньм значением Rf вьщел етс 45 мг (21%) (+)-аповинцина в виде масл нистого вещества и идентифицируетс в форме D-тартрата. Тартрат кристаллизуют из 0,5 мл смеси, состо щей из ацетона и этилацетата. Продукт совпадает по своим физическим и химическим свойствам- с аповинцинтартратом растительного происхождени . Т.пл. 111 С (ацетон-этилацетат). ИК-спектр (KBг): 3400(ОН), 1718 (сложный эфир-СО), 1630(), 1605 (аром.) см . M,,° 170,1%WJ°, -.62.6 (с 0,6 пиридин) . Из следующей зоны вьщел ют дополнительно 5 мл (+)-винцина. Из зоны с самым низким значением Rf возвращают обратно 10 мг не вступившего в реакцию исходного вещества. Пример 12. (+)-3(S), 17(S)-Аповинцин . 44 мг (0,10 ммоль) (-)-1о -этил-1 - (2-метоксикарбонш1-2 -гндроксимино-э тил)-10-метокск-1,2,3,4, 6,7,12,1 2Ьо -октагидроиндоло(2,3-а) хинолизин-гнщрохлорида (пример 7 или 9) раствор ют в предварительно приготовленной смеси из 3,75мл метанола и 1,35 мл концентрированной серной кислоты. Раствор подогревают в течение 1 ч в вод ной ванне. После охлаждени смесь доливают до 10 мл лед ной водой, при наружном охлаждении смесь подщелачивают концентрированным водным аммиаком и затем экстрагируют 3x5 мл дихлорметана . Объединенные органические фазы подсушивают твердым безводным сульфатом магни , фильтруют и из фильтрата удал ют растворитель в вакууме. Масл нистый остаток (43 мг) очищают посредством препаративной хроматографии (силикагель бензол:метанол 14:3, растворитель ацетон ).After cooling, sodium methylate is decomposed with acetic acid and the solution is evaporated in vacuo to a dry state. The residue is diluted with 2 ml of water and the pH of the solution is adjusted to 8 with a diluted 1: 1 ratio of aqueous ammonia. The solution is extracted with 3x5 ml of dichloromethane. The organic phase is dried with anhydrous magnesium sulphate, filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue (0.35 g) is dissolved in 1 ml of methanol. The pH of the solution is adjusted to 4 hydrochloric acids with methanol. The hydrochloride which is separated out is filtered off, washed first with 0.5 ml of methanol and then with 1 ml of ether and dried. Get 225 mg (47.8%) of the product, so pl. 221-222 C (methanol). IR spectrum (KB): 3300 (NH, OH); 1720 (ester-CO), 1618 (arom.) CmH MS, m / e (%): 399 (M ,, 100), 398 (57), 384 (15), 383 (30), 382 (56 ), 372 (6.9), 370 (16), 368 (9.2) 340 (25) ,. 328 (13), 322 (24), 308 (8.9), 297 (36), 267 (13). Optical activity of the base: AM1, ° -95.2 °; M | J, -121.1 °. (from 0.64, chloroform). Example 8. (-) - 1 ° C-Ethyl-1 / - (2-methoxycarbonyl-2-hydroximino ethyl) -10-methoxy-1,2,3,4,6,7,7,12,1 2Hc6-octagidroindolo- (2 , 3-a) quinolysin. 61 g (26.5 mmol) of metallic sodium are dissolved in the absence of moisture in a stream of nitrogen in 765 ml of absolute methanol. To the solution is added successively 6.75 mg of absolute dimethylformamide, 1.275 g (0.63 mmol of freshly prepared copper iodide (1) and a solution 0.93 g (2.24 mmol) of (+) - 3 (S), 17 (S) -11-bromo-4-okso-15-hydroxyimino-E-goma-borane in 6 ml of absolute dimethylformamide. The reaction mixture is stirred in an atmosphere nitrogen at 110 ° C for 3 hours. After cooling, ice water is added to the mixture to 25 ml. The pH of the solution is adjusted to 8 with acetic acid. The solution is shaken from 25 The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 3x10 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 2x15 ml of water, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. the residue (0.59 g) was dissolved in 2 ml of methanol, the solution was adjusted to pH 4 (methanol, HCl), the resulting substance was filtered, washed with 0.5 ml of methanol and then dried. Obtain 0.38 g (38.7%) of hydrochloride, so pl. 221-222C (methanol). IR spectrum (KVG): 3300 (W, OH), 1720 (ester-CO), 1618 (arom.) Cm, m / ti (%): 399 (M, C2HNG9M, 04, 100), 398 (57 ), 384 (15), 383 (20), 382 (56), 372 (6.9), 370 (16), 368 (9.2); 340 (9.2), 340 (25), 323 (1), 322 (24), 308 (8.9), 290 (36), 267 (13). Ulb -95,;. ;;, -121.1 ° (c 0.64, chloroform). Example 9. 1-Ethyl-1 / 3- (2-methoxycarbonyl-2-hydroximino-ethyl) -1 p-bromo-1,2,3,4,6,7,7,12,12 (; - octahydroindolo (2,3 -a) quin-lysine 0.20 g (0.48 mmol) (+) - 3 (S), 17 (S) -11-bromo-14-oxo-15-hydroxy-minimo-E-homoburnane is boiled in 2 ml absolute methanol in the presence of 60 ml of sodium methylate in the absence of moisture for 1 hour Sodium methylate is decomposed with acetic acid () and the solvent is distilled off in vacuo. The oil obtained after evaporation as a residue is dissolved in 5 ml of dichloromethane and the solution is extracted with 1 ml. % aqueous solution of sodium carbenate. The organic phase from gels, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate evaporated in vacuo.The resulting oily residue (0.16 g) was crystallized with 1 ml of methanol to give 0.12 g (56%) of product, mp 191-193 ° C (methanol). IR spectrum (KB): 3400 (NH, OH), 1698 ester-CO) see Example 10. 1c-Ethyl-1 / (2-methoxycarbonyl-2-hydroximino-ethyl) -10-methoxy-1,2,3,4,6,7,12, 1 2La (, - octahydroindolo (2,3- a) quinolysin 84 mg (3.65 mmol) of metallic sodium are dissolved in the absence of moisture in a stream of nitrogen in 1 ml of absolute methanol, 1.8 ml of absolute dimethylformamide, 0.176 g (0.91 mmol) of copper iodide are added successively to the solution (1) and 0.14 g (0.31 mmol) 1 ° (, ethyl 1D- (2-methoxycarbonyl-2 hydroximino-ethyl) -10-bromo-1,2,3,4, 6,7,12 , 1 2HO6-octahydroindolo (2,3-a) quinolysin (Example 9). The reaction mixture was stirred under nitrogen at 110 ° C for 3.5 hours. Then see The mixture is made up to 10 ml with water and acetic acid, the solution is adjusted to pH 8 and the mixture is diluted with 5 ml of ethyl acetate. The inorganic substance precipitated is removed by filtration. The organic phase is separated from the filtrate, the aqueous phase is extracted again with 3x2 ml of ethyl acetate and the combined organic the phases are washed with 1 ml of water, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered, and evaporated. vacuum. The resulting oil (70 mg) is dissolved in 0.5 MP of methanol, the pH of the solution is adjusted to 4 with hydrochloric methanol, the precipitated hydrochloride is filtered off, washed with 0.2 ml of methanol, then 1 ml of ether, and dried. 40 mg (33%) of the product are obtained, the physical and chemical properties of which correspond to the properties of the product obtained according to examples 7 and 8. Example 11. (+) - 3 (S), 17 (5) -Vinc, and (+) - 3 (S), 17 (8) -apovincin. A solution prepared with 1 ml of acetic acid and 16 ml of 5% aqueous sulfuric acid is 0.24 g (0.55 mmol) of (-) - 1 "(. Ethyl 1 ft- (2-methoxycarbonyl-2-hydroxy-hydroxymethyl) ethyl) -10-methoxy-1, 2,3,4,6,7,12,12Lo6-octahydroindole (2,3-a) quinolizine hydrochloride (examples 7, 8 or 10) is held for 3 hours at 110 ° C. Under ice cooling, the pH of the solution was adjusted to 8 with concentrated aqueous ammonia and the basic solution was extracted with 3x5 ml of dichloro methane. The combined organic phases were dried with solid anhydrous magnesium sulphate and then filtered and freed from solvent The oil obtained as a residue (0.23 g) is crystallized from 1 ml of methanol for 24 hours. The crystals are filtered, washed with 0.4 ml of cold methanol and then dried. 68 mg (32%) is obtained (+ -vincin which, according to its chemical and physical properties, corresponds to the standard isolated from the plants. Mp 212c The standard, also melting at 212 C, shows no lower melting point when mixed with the product. IR spectrum (HBG): 3400 (OH), 1730 (complex Efir-CO), 1618 (arom.) Cm -38 °; M |,% .42 ° (s 1.03, pyridine). Methyl mother liquor is purified by preparative chromatography (silica gel benzene: methanol 14: 3, solvent - acetone). From the zone with twice the Rf value, 45 mg (21%) of (+) - apovincine is given in the form of an oily substance and is identified in the form of D-tartrate. The tartrate is crystallized from 0.5 ml of a mixture consisting of acetone and ethyl acetate. The product is identical in its physical and chemical properties with vegetable apovincinthartrate. M.p. 111 C (acetone-ethyl acetate). IR (KBg): 3400 (OH), 1718 (ester-CO), 1630 (), 1605 (arom.) See M ,, ° 170.1% WJ °, -.62.6 (with 0.6 pyridine). An additional 5 ml of (+) - vincine was taken from the next zone. From the zone with the lowest Rf value, 10 mg of unreacted starting material is returned. Example 12. (+) - 3 (S), 17 (S) -Apovintsin. 44 mg (0.10 mmol) (-) - 1o-ethyl-1 - (2-methoxycarbonyl-1-2-gndroximino-ethyl) -10-methox-1,2,3,4, 6,7,12,1 2Bo-octahydroindolo (2,3-a) quinolizin-gnidrochloride (example 7 or 9) is dissolved in a previously prepared mixture of 3.75 ml of methanol and 1.35 ml of concentrated sulfuric acid. The solution is heated for 1 hour in a water bath. After cooling, the mixture is made up to 10 ml with ice water, with external cooling, the mixture is alkalinized with concentrated aqueous ammonia and then extracted with 3x5 ml of dichloromethane. The combined organic phases are dried with anhydrous magnesium sulphate, filtered, and the solvent is removed from the filtrate in vacuo. The oily residue (43 mg) is purified by preparative chromatography (silica gel, benzene: methanol 14: 3, solvent acetone).
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU812436A HU185305B (en) | 1981-08-23 | 1981-08-23 | Process for preparing vincine and apovincine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1189348A3 true SU1189348A3 (en) | 1985-10-30 |
Family
ID=10959339
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU823481850A SU1189348A3 (en) | 1981-08-23 | 1982-08-23 | Method of producing esters of alkoxyvincaminic acid and/or esters of alkoxyapovincaminic acid or their epimers,racemates,optically active isomers or their acid physiologically acceptable salts |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4429129A (en) |
JP (1) | JPS5890585A (en) |
AR (1) | AR231639A1 (en) |
AT (1) | AT389513B (en) |
AU (1) | AU551185B2 (en) |
BE (1) | BE894154A (en) |
CA (1) | CA1194022A (en) |
DD (1) | DD208805A5 (en) |
DE (1) | DE3231301A1 (en) |
DK (1) | DK377582A (en) |
ES (2) | ES8403123A1 (en) |
FI (1) | FI75161C (en) |
FR (1) | FR2511677B1 (en) |
GB (2) | GB2105718B (en) |
GR (1) | GR77237B (en) |
HU (1) | HU185305B (en) |
IL (1) | IL66621A0 (en) |
IT (1) | IT1191210B (en) |
NL (1) | NL8203289A (en) |
NO (1) | NO822864L (en) |
NZ (1) | NZ201675A (en) |
PT (1) | PT75438B (en) |
SE (1) | SE8204791L (en) |
SU (1) | SU1189348A3 (en) |
ZA (1) | ZA826121B (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
FR2591225B1 (en) * | 1985-12-05 | 1988-07-01 | Yves Langlois | NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF VINCAMINE AND ITS DERIVATIVES |
DE19840955B4 (en) * | 1998-09-08 | 2008-04-10 | Volkswagen Ag | Adjustment device for facilities of passenger vehicles |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
BE765427A (en) * | 1971-04-07 | 1971-08-30 | Omnium Chimique Sa | PROCESS FOR PREPARING NATURAL VINCINE FROM (-) MEHTOXY-11-TABERSONIN AND NEW INDOLIC DERIVATIVES. |
DK139358B (en) * | 1973-12-18 | 1979-02-05 | Sandoz Ag | Analogous process for the preparation of vincamine derivatives or acid addition salts thereof. |
FR2389625B1 (en) * | 1977-05-06 | 1980-04-18 | Roussel Uclaf | |
US4315011A (en) * | 1978-07-12 | 1982-02-09 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | 1-Alkyl-9-bromohexahydroindolo quinolizium salts and use thereof to increase blood flow |
HU181939B (en) * | 1979-10-15 | 1983-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing halogeno-apovincaminic acid ester derivatives |
HU181484B (en) * | 1979-10-30 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 11-bromo-15-hydroxyimino-e-homo-eburnane derivatives |
DE2944036C2 (en) * | 1979-10-31 | 1986-11-06 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T., Budapest | Process for the preparation of apovincaminic acid esters |
HU180930B (en) * | 1979-12-28 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing ester-derivatives of halogenovincaminic acid |
-
1981
- 1981-08-23 HU HU812436A patent/HU185305B/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-08-17 IT IT68021/82A patent/IT1191210B/en active
- 1982-08-18 PT PT75438A patent/PT75438B/en unknown
- 1982-08-20 US US06/410,052 patent/US4429129A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-20 SE SE8204791A patent/SE8204791L/en not_active Application Discontinuation
- 1982-08-20 FR FR8214382A patent/FR2511677B1/en not_active Expired
- 1982-08-20 BE BE1/10574A patent/BE894154A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 ZA ZA826121A patent/ZA826121B/en unknown
- 1982-08-23 DK DK377582A patent/DK377582A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-08-23 AR AR290390A patent/AR231639A1/en active
- 1982-08-23 SU SU823481850A patent/SU1189348A3/en active
- 1982-08-23 FI FI822925A patent/FI75161C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 AT AT0317482A patent/AT389513B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 DE DE19823231301 patent/DE3231301A1/en not_active Withdrawn
- 1982-08-23 ES ES515170A patent/ES8403123A1/en not_active Expired
- 1982-08-23 AU AU87506/82A patent/AU551185B2/en not_active Ceased
- 1982-08-23 GB GB08224182A patent/GB2105718B/en not_active Expired
- 1982-08-23 CA CA000409930A patent/CA1194022A/en not_active Expired
- 1982-08-23 NO NO822864A patent/NO822864L/en unknown
- 1982-08-23 JP JP57146042A patent/JPS5890585A/en active Pending
- 1982-08-23 NL NL8203289A patent/NL8203289A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-08-23 DD DD82242710A patent/DD208805A5/en unknown
- 1982-08-23 GR GR69085A patent/GR77237B/el unknown
- 1982-08-23 NZ NZ201675A patent/NZ201675A/en unknown
- 1982-08-23 IL IL66621A patent/IL66621A0/en unknown
-
1983
- 1983-11-29 ES ES527630A patent/ES527630A0/en active Granted
-
1985
- 1985-02-18 GB GB08504116A patent/GB2152932B/en not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент DE № 2458164, кл. С 07 D 519/04, опублйк. 1975. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
USRE32518E (en) | Camptothecin derivatives | |
SU613724A3 (en) | Method of obtaining 8-thiomethyl-ergolines or salts thereof | |
JP2992575B2 (en) | Method for producing ginkgolide B from ginkgolide C | |
PL82316B1 (en) | ||
US2883384A (en) | Production of reserpine and analogs thereof | |
SU719499A3 (en) | Method of preparing 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 b alpha-h-benzo(alpha)-quinolysin derivatives or their salts | |
JPH0742290B2 (en) | Method for aroylating 5-position of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-α] pyrrole-1-carboxylic acid ester | |
US4232157A (en) | Process for preparing lysergol derivatives | |
US4228079A (en) | Dialkoxy monorden derivatives | |
SU1189348A3 (en) | Method of producing esters of alkoxyvincaminic acid and/or esters of alkoxyapovincaminic acid or their epimers,racemates,optically active isomers or their acid physiologically acceptable salts | |
SU1282818A3 (en) | Method of producing orthocondensed derivatives of pyrrole | |
JPH0569111B2 (en) | ||
SU558644A3 (en) | The method of obtaining imidazoles or their salts | |
JPH0517474A (en) | Preparation of hydroxyiminooctahydroindole(2,3-a) quinolidine derivative | |
IL38023A (en) | Isoindoline derivatives and process for their preparation | |
FR2496666A1 (en) | NOVEL CEPHALOSPORINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME | |
US4355166A (en) | Quinuclidinic ester and derivatives of phenoxycarboxylic acids | |
US2926167A (en) | Process of esterifying ib-hydroxy | |
JPS59116285A (en) | 15-halo-e-homoeburnane derivative and manufacture | |
US4737502A (en) | Compounds having antiplatelet aggregation activity, and pharmaceutical compositions containing them | |
SU728718A3 (en) | Method of preparing triazolothieno-diazepin-1-ones | |
CN100408577C (en) | Process for the preparation of imidazo(1,2-A)pyridine-3-acetamides | |
JPS585199B2 (en) | Method for producing substituted penicillins | |
CA2287566A1 (en) | 9,10-diazatricyclo¬4.2.1.12,5|decane and 9,10-diazatricyclo¬3.3.1.12,6|decane derivatives having analgesic activity | |
WO1996016959A1 (en) | A process for the preparation of benzimidazole derivatives |