CN102227434A - 选择性胺化酮吗啡喃的方法 - Google Patents

选择性胺化酮吗啡喃的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102227434A
CN102227434A CN2009801476474A CN200980147647A CN102227434A CN 102227434 A CN102227434 A CN 102227434A CN 2009801476474 A CN2009801476474 A CN 2009801476474A CN 200980147647 A CN200980147647 A CN 200980147647A CN 102227434 A CN102227434 A CN 102227434A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ketone
alkyl
hydrogen
morphinan
replacement
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2009801476474A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102227434B (zh
Inventor
埃德蒙德.C.哈德森
道格拉斯.特拉穆拉
克里斯托弗.W.格罗特
凯瑟琳.E.托马森
加里.L.坎特雷尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Thought hundred Gex Co., Ltd.
Original Assignee
Mallinckrodt Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mallinckrodt Inc filed Critical Mallinckrodt Inc
Publication of CN102227434A publication Critical patent/CN102227434A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102227434B publication Critical patent/CN102227434B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D489/10—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14
    • C07D489/12—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14 the bridge containing only two carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明一般涉及制备酮吗啡喃的方法，包括保持酮基为未保护的和使用氢源和催化剂进行还原胺化。

Description

选择性胺化酮吗啡喃的方法
技术领域
本发明一般涉及合成中间体或最终产物酮吗啡喃的方法。
背景技术
N-烷基化的酮吗啡喃为重要的药物，通常用作镇痛剂、阿片激动剂和拮抗剂。随着这些药物使用的增加，制备这些化合物实际和有效的方法对于合成多种N-烷基取代的酮吗啡喃是至关重要的。
N-烷基化的酮吗啡喃可使用还原性烷基化反应制备。在该类型的反应中，胺的游离碱与醛反应形成亚胺、亚胺
Figure BDA0000064674020000011
盐或希夫碱(Schiff Base)。希夫碱的还原通常通过使用氢转移试剂(hydride transfer agent)完成。然而，之前的还原性烷基化方法需要在还原亚胺前保护酮，然后还原胺化后脱保护以恢复酮基。
还原性烷基化的常规还原剂可包括硼氢化物试剂(例如，硼氢化钠试剂、氰基硼氢化钠)、硼烷和氢化铝试剂(例如，氢化铝锂)。参见，例如，A.F.Abdel-Magid，等人，Reductive Amination of Aldehydes and Ketones by Using  Sodium Triacetoxyborohydride，Tet.Lett.31(39)，pp.5595-98(1990)。这些试剂通常需要以化学计量的量使用，以实现完全还原。该合成方法的困难包括从产物释放硼或铝盐。改善的还原性烷基化操作使用金属催化方法实现还原。参见，例如，WO 2006/035195(N.Goodwin，等人)。过渡金属催化剂存在下的氢气也已用于实现该还原。然而在最近的方法中，如果存在羰基化合物且不加以保护，则该羰基被还原为醇。例如，使用Noyori催化剂(活化配体结合的钌)与氢源将6-酮基还原为相应的α-羟基-差相异构体。
因此，仍然需要以高产率制备N-烷基化的酮吗啡喃的快速和有效的合成方法。特别是，仍然需要制备N-烷基化的酮吗啡喃同时保持酮基未保护的方法。还需要制备N-烷基化的酮吗啡喃同时保持酮基未保护的方法，其中酮吗啡喃中的酮官能团基本不被还原。
发明内容
本发明多个方面之一为制备N-烷基化的酮吗啡喃的方法。本发明的方法可包括保持N-亚胺酮吗啡喃(N-imine ketomorphinan)或半缩醛胺(hemiaminal)酮吗啡喃的酮基，且在氢源和催化剂的存在下还原N-亚胺部分或半缩醛胺部分。通常，该N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃可包括亚胺
Figure BDA0000064674020000021
盐。在一个优选方面，该N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃通过将6-酮去甲吗啡喃与醛反应形成。
因此，简言之，本发明一方面涉及制备包括式(IV)的N-烷基化的酮吗啡喃的方法：
Figure BDA0000064674020000022
该方法包括：保持N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃的酮基为未保护的；和，在氢源和催化剂的存在下还原N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃而基本上不将6-酮官能团还原为醇，该N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃包括式(III)：
Figure BDA0000064674020000023
其中：
R1和R2独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{-}OR15；
R3、R7和R8独立地选自氢、烃基、取代的烃基和{-}OR15；
R9选自氢、酰基、烃基、取代的烃基和杂环；
R14选自氢和羟基；
R15选自氢、烃基、取代的烃基和羟基保护基；
X为杂原子；
Z1选自{-}NCH(OH)(R9)和{-}N+＝CH(R9)；且，
Z2为{-}NCH2R9。
在另一实施方案中，本发明还涉及制备包括式(II)的N-烷基化的酮吗啡喃的方法：
Figure BDA0000064674020000031
该方法包括：
保持N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃的酮基为未保护的；和，在氢源和催化剂的存在下还原N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃而基本上不将6-酮官能团还原为醇，该N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃包括式(I)：
Figure BDA0000064674020000032
其中：
R、R1和R2独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{-}OR15；
R3、R7和R8独立地选自氢、烃基、取代的烃基和{-}OR15；
R9选自氢、酰基、烃基、取代的烃基和杂环；
R14选自氢和羟基；
R15选自氢、烃基、取代的烃基和羟基保护基；
Z1选自{-}NCH(OH)(R9)和{-}N+＝CH(R9)；
Z2为{-}NCH2R9。
其它方面和特征部分是明显的，部分将在下文指出。
发明详述
本发明涉及制备N-烷基化的酮吗啡喃、及其盐、中间体和类似物的改良的合成方法。在本发明一方面，该合成方法包括保持酮基为未保护的且使用催化剂和氢源将酮吗啡喃(有时在此统称为“N-亚胺/半缩醛胺(hemiaminal)酮吗啡喃”)的N-亚胺部分或半缩醛胺部分还原为相应的烷基。不受理论束缚，本发明包括制备N-烷基化的酮吗啡喃的方法，其通过选择性催化氢转移还原酮去甲吗啡喃和醛(例如，烃基醛(hydrocarboxaldehyde))反应形成的亚胺
Figure BDA0000064674020000041
盐达成。本发明的还原胺化反应可称为选择性的，因为其还原N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃而基本上不还原酮官能团，即使酮基保持为未保护的。之前的方法需要在还原亚胺之前保护酮基，然后还原胺化后脱保护以恢复酮基，否则酮基将基本上还原为醇。根据本发明另一方面，如之前所期望，酮吗啡喃中的酮基基本上不还原为醇。在另一方面，本发明不使用或需要附加金属配体(即Noyori催化剂所需的活化配体)。本发明另一出人意料的方面为，已发现一些非活化配体(包括乙醇胺)在还原酮基方面无效，且可与氢源和催化剂组合。因此，本发明的方法可提供更快和更有效的合成方法，以制备N-烷基化的酮吗啡喃。若需要，可将所得N-烷基化的酮吗啡喃进一步在一个或多个其它步骤中衍生化，以形成其它吗啡喃。
作为概述，制备N-烷基化的酮吗啡喃的示例性方法可任选通过两步合成路线进行。在第一步中，6-去甲酮吗啡喃(例如，“去甲”是指氮上没有R基)可与醛反应形成N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃。在下一步骤中，N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃可被还原，以形成N-烷基化的酮吗啡喃而基本上不将6-酮官能团还原为醇。在一方面，任何去甲-阿片样物质可代替6-酮去甲吗啡喃使用。在一示例性方面(iteration)，该两步合成路线根据反应方案1进行：
反应方案1
Figure BDA0000064674020000051
参考反应方案I，包括式(Ia)或(Ib)的化合物分别包括N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃，且包括式(II)的化合物包括根据本发明一个非限制性方面形成的N-烷基化的酮吗啡喃。每个R基团在下文更详细地描述。
在另一示例性方面，该两步合成路线根据反应方案2进行：
反应方案2
Figure BDA0000064674020000061
参考反应方案2，包括式(IIIa)或(IIIb)的化合物分别包括N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃，且包括式(IV)的化合物包括根据本发明另一非限制性方面形成的N-烷基化的酮吗啡喃。每个R基团在下文更详细地描述。
出于讨论的目的，本发明的酮吗啡喃的环原子如下编号和说明。以下阐述的编号的酮吗啡喃(其中氧原子、C-4和C-5组成醚基)不是为了限制。
Figure BDA0000064674020000071
(I)步骤A：形成N-亚胺或N-半缩醛胺酮吗啡喃
任选地，如反应方案1和2所述，该N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃可通过将包括式R9CHO的醛与酮去甲吗啡喃反应而形成。在根据反应方案1的一个实施方案中，该酮去甲吗啡喃包括式(A)：
Figure BDA0000064674020000072
其中：
R、R1和R2独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{-}OR15；
R3、R7和R8独立地选自氢、烃基、取代的烃基和{-}OR15；
R9选自氢、酰基、烃基、取代的烃基和杂环；
R14选自氢和羟基；且
R15选自氢、烃基、取代的烃基和羟基保护基。
在根据反应方案2的另一实施方案中，该酮去甲吗啡喃包括式(B)：
Figure BDA0000064674020000081
其中：
R1、R2、R3、R7、R8、R9、R14和R15如上文对包括式(A)的化合物的定义；且
X为杂原子。在一个示例性实施方案中，该杂原子为氧。
在步骤A中，该反应首先在溶剂的存在下，通过将式(A)或(B)的化合物与包括R9CHO的醛接触而开始。对于其中需要N-烷基化包括式(II)的酮吗啡喃的发明方面，则将化合物(A)与醛接触。或者，对于其中需要N-烷基化包括式(IV)的酮吗啡喃的发明方面，则将化合物(B)与醛接触。
如上所述，所述醛包括R9CHO，其中R9选自氢、酰基、烃基、取代的烃基和杂环。在一个实施方案中，R9为烃基或取代的烃基。在一个示例性实施方案中，所述醛为烃基醛(hydrocarboxaldehyde)。在另一实施方案中，所述醛为取代的乙醛(例如，杂环取代)。在另一实施方案中，所述醛为包括长烷基链的取代的乙醛。示例性烃基醛包括甲醛、乙醛、环丙烷甲醛(cyclopropanealdehyde)、环丁烷甲醛(cyclobutaneadehyde)、苯甲醛、取代的苯甲醛及其组合。通常每当量具有式(A)或(B)的酮吗啡喃引入的所述醛的量为约1.0至约3.0当量，且更优选为约1.0至约2.0当量。
如本领域技术人员所理解，溶剂的选择可以且将会变化，且不偏离本发明的范围。通常，该溶剂包括有机溶剂。代表性的有机溶剂包括，但不限于，烷烃和取代的烷烃溶剂(包括环烷烃)、芳香烃、酯、醚、酮及其组合等。可使用的具体有机溶剂包括例如，乙腈、苯、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、叔丁基甲基酮、氯苯、氯仿、氯甲烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、氟苯、庚烷、己烷、异丁基甲基酮、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、甲基四氢呋喃、乙酸戊酯、乙酸正丙酯、四氢呋喃、甲苯、异丙醇、正丙醇、乙醇、正丁醇及其组合等。在一个示例性实施方案中，该有机溶剂可选自甲醇、乙腈、甲苯、乙酸乙酯或其组合。
通常，该反应可在约10℃至约85℃的温度范围进行足以将相当大部分的包括式(A)或(B)的化合物分别转化为包括式(I)或(III)的化合物的时间。在一个实例中，当异丙醇用作溶剂时，回流可优选在约82℃。在一个优选的实施方案中，反应温度范围可为约10℃至约60℃。如本领域技术人员理解，反应温度将根据使用的溶剂和醛而改变。此外，该反应可优选在环境压力进行，且优选在惰性气氛(例如，氮气或氩气)中。
通常，将该反应进行足够的时间直到反应完成，如通过色谱法(例如，HPLC)确定。在本文中，“完成的反应”通常指相比于反应开始时各物质的量，该反应混合物包含显著减少量的包括式(A)或(B)的化合物和显著增加量的包括式(I)或(III)的化合物。例如，该反应可在约室温(25℃)进行约1至约5小时，通常约3小时。在一个备选实施方案中，该反应可进行约1至约7天。需要的反应时间长短可根据反应混合物的HPLC分析。可添加共沸蒸馏步骤以增加亚胺形成的反应速率。反应完成后，产物(即，包括式(I)或(III)的化合物)可通过本领域公知的方法分离。
(II)步骤B：形成N-烷基化的酮吗啡喃
在步骤B中，该N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃被还原以形成N-烷基化的酮吗啡喃而基本上不将6-酮官能团还原为醇。可以理解该N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃可通过步骤A详述的方法，或通过本领域公知的其它方法形成。无论任一方式，该N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃通常与催化剂和氢源接触以形成N-烷基化的酮吗啡喃。
(a)包括式(II)的N-烷基化的酮吗啡喃
在一个实施方案中，根据反应方案1的一个方面，该N-烷基化的酮吗啡喃可包括式(II)。如反应方案1所述，为形成式(II)的化合物，将包括式(I)的化合物与催化剂和氢源接触。该实施方案的式(I)的N-亚胺和半缩醛胺部分包括：
其中：
R、R1和R2独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{-}OR15；
R3、R7和R8独立地选自氢、烃基、取代的烃基和{-}OR15；
R9选自氢、酰基、烃基、取代的烃基和杂环；
R14选自氢和羟基；
R15选自氢、烃基、取代的烃基和羟基保护基；且
Z1选自{-}NCH(OH)(R9)和{-}N+＝CH(R9)。
在包括式(I)的化合物的一个实施方案中，Z1为＞NCH(OH)(R9)或＞N+＝CH(R9)，R3通常为-OR15，其中R15为氢、烷基、酰基、烷芳基、芳基或羟基保护基。在该实施方案一个实例中，R15为氢、C1-8烷基、芳基、C1-8烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、C1-8烷基-OC(O)-或芳基-OC(O)-。在另一实例中，R15为氢或C1-8烷基；优选氢或甲基。在一个优选实例中，R15为氢。
在包括式(I)的化合物的另一实施方案中，R1、R2、R7和R8为氢。在一个备选实施方案中，R1、R2、R7和R8中至少一个不为氢；例如，R1可为烃基、卤素、或{-}OR15，其中R15为氢、烷基、酰基、烷芳基、芳基或羟基保护基。在另一实例中，R7为取代的烃基；例如，3，3-二甲基丁-2-醇。
根据该实施方案的N-烷基化的酮吗啡喃包括式(II)：
Figure BDA0000064674020000102
其中：
R、R1、R2、R3、R7、R8、R9、R14和R15如上文对包括式(I)的化合物的定义；且
Z2为{-}NCH2R9。
(b)包括式(IV)的N-烷基化的酮吗啡喃
在一个实施方案中，根据反应方案2的一方面，该N-烷基化的酮吗啡喃可包括式(IV)。如反应方案2所述，为形成式(IV)的化合物，将包括式(III)的化合物与催化剂和氢源接触。该实施方案中式(III)的N-亚胺和半缩醛胺部分包括：
Figure BDA0000064674020000111
其中：
R1、R2、R3、R7、R8、R9、R14和R15；且Z1如上文对包括式(I)的化合物的定义；且
X为杂原子。
在包括式(III)的化合物的一个实施方案中，Z1为＞NCH(OH)(R9)或＞N+＝CH(R9)，R3通常为-OR15，其中R15为氢、烷基、酰基、烷芳基、芳基或羟基保护基。在该实施方案一个实例中，R15为氢、C1-8烷基、芳基、C1-8烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、C1-8烷基-OC(O)-或芳基-OC(O)-。在另一实例中，R15为氢或C1-8烷基；优选氢或甲基。在一个优选实例中，R15为氢。
在包括式(III)的化合物的另一实施方案中，R1、R2、R7和R8为氢。在一个备选实施方案中，R1、R2、R7和R8中至少一个不为氢；例如，R1可为烃基、卤素、或{-}OR15，其中R15为氢、烷基、酰基、烷芳基、芳基或羟基保护基。在另一实例中，R7为取代的烃基；例如，3，3-二甲基丁-2-醇。
根据该实施方案N-烷基化的酮吗啡喃包括式(IV)：
Figure BDA0000064674020000121
其中：
R1、R2、R3、R7、R8、R9、R14和R15；以及X如上文对包括式(III)
的化合物的定义；且
Z2为{-}NCH2R9。
在本发明一个实施方案中，该酮吗啡喃可相应于式(IV)或(II)，其中R9为氢，或取代的或未取代的C1-8烷基、C2-8烯基、芳基、杂环或酰基。典型酰基包括，但不限于，酯、酰胺和氨基甲酸酯(carbamates)。在另一实施方案中，R9为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙基甲基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环丁基甲基、苯基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、环丁基羰基或烯丙基；优选地，氢、甲基、乙基、苯基、环丙基或环丁基。在一个优选实例中，R9为环丙基。在另一优选实例中，R9为环丁基。在每个上述实施方案中，X优选为氧。
根据本发明方法制备的示例性酮吗啡喃产物可包括纳布啡酮(nalbuphone)、纳曲酮、纳洛酮及其组合。通常，纳布啡酮还可称为6-酮纳布啡。
(c)反应混合物
反应方案1或反应方案2的步骤2通常通过将包括式(I)或(III)的化合物与催化剂和氢源接触而开始。包括式(I)和(III)的合适的化合物分别详述于部分(Ia)和(Ib)中。通常，对于该类型的反应，N-亚胺酮吗啡喃和半缩醛胺酮吗啡喃(例如，化合物(I)或(III))处于平衡。需注意，C-6的酮官能团在还原反应过程中保持为未保护的。如本文所述，当用氢源和催化剂(例如，钌、铑或铱)处理时，N-亚胺部分选择性地转化为相应的叔氨基且半缩醛胺部分的羟基被去除，从而形成N-烷基化的酮吗啡喃产物(即，化合物(II)或(IV))。尽管还原了亚胺和半缩醛胺部分，但酮官能团基本上不被还原(例如，还原少于约40-50％，更优选少于约30-40％，更优选少于约15-30％，更优选少于约10-15％，更优选少于约5-10％，甚至更优选少于约3-5％)。
一般而言，合适的催化剂将促进半缩醛胺(Z1＝＞NCH(OH)(R9))和/或亚胺(Z1＝＞N+＝CH(R9))部分还原却不将酮官能团(如包括式(I)或(III)的化合物的6-酮官能团)还原为醇。这些催化剂可包括金属来源，由钌络合物、铑络合物、铱络合物或其组合组成。该催化剂可为钌络合物或铑络合物。在另一实例中，所述催化剂包括二氯(芳烃)Ru(II)二聚体(dichloro(arene)Ru(II)dimer)、二氯(五甲基环戊二烯基)Rh  (II)二聚体(dichloro(pentamethylcyclopentadienyl)Rh(II)dimer)、BINAP-Ru(II)二乙酸盐(BINAP-Ru(II)diacetate)、BINAP-Ru(II)二氯化物(BINAP-Ru(II)dichloride)、BINAP-Ru(II)二溴化物(BINAP-Ru(II)dibromide)、BINAP-Ru(II)二碘化物(BINAP-Ru(II)diiodide)、[RuCl((R或S)BINAP)(C6H6)]Cl、二氯(五甲基环戊二烯基)铱(III)二聚体(dichloro(pentamethylcyclopentadienyl)iridium(III)dimer)、三氯化钌(Ru(III)chloride)、RuCl3水合物(RuCl3hydrate)、乙酰基丙酮酸钌(III)(Ru(III)acetylacetonate)、四烷基铵RuCl4(tetraalkylammonium RuCl4)或吡啶RuCl4(pyridinium RuCl4)。在另一方面，本发明不使用或不需要金属辅助的(adjunct)活化配体。参见，例如，Grote，等人的WO 2007/137785，叙述了普通的Noyori活化配体，包括(1S，2S)-(+)-N-4-甲苯磺酰基-1，2-二苯基亚乙基-1，2-二胺、(1R，2R)-(-)-N-4-甲苯磺酰基-1，2-二苯基亚乙基-1，2-二胺、dl-N-甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺、N-甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺、N-甲苯磺酰基-1，2-乙二胺和N-甲苯磺酰基-1，2-二氨基环己烷。特别是，Noyori活化配体会不希望地将6-酮基还原为相应的α-羟基-差相异构体。本发明另一方面为，出人意料地发现一些非活化配体(包括乙醇胺)在还原6-酮基方面无效且可与本发明的氢源和催化剂组合。
所述氢源可包括本领域技术人员已知的任何来源。氢化方法包括原位氢转移和高压氢化。在一个实例中，该氢源为氢气。氢气的一种替代为通过氢转移方法原位产生氢气。在一个示例性实施方案中，所述氢源为质子(protic)化合物。在一个更加限制性的实施方案中，该质子化合物可选自甲酸，甲酸的有机或无机盐、异丙醇、正丙醇、正丁醇及其组合。在其它实施方案中，可使用三乙胺。该氢源还可包括甲酸的有机或无机盐，优选地，甲酸的三乙胺盐。作为非限制性实例，氢源可为约5∶2的甲酸与三乙胺的混合物。在该非限制性实例中，约5∶2的甲酸与三乙胺的反应混合物不被维持(Maintained)。
N-亚胺酮吗啡喃和半缩醛胺酮吗啡喃与催化剂和氢源(即，氢供体)的摩尔比可变化且不偏离本发明的范围。在一个实施方案中，N-亚胺酮吗啡喃和半缩醛胺酮吗啡喃与催化剂和氢源的摩尔比范围可为约1∶0.0001∶1至约1∶0.1∶20。在一个示例性实施方案中，N-亚胺酮吗啡喃和半缩醛胺酮吗啡喃与催化剂和氢源的摩尔比范围可为约1∶0.005∶2至约1∶0.05∶12。在一个优选实施方案中，异丙醇与N-亚胺酮吗啡喃和半缩醛胺酮吗啡喃的相对比例可为约1当量至大量过量。通常，该氢供体可包括甲酸或甲酸盐。
该反应通常在溶剂的存在下进行。该溶剂可为有机溶剂如部分(I)中详述的有机溶剂。在一个备选实施方案中，该溶剂可为腈(例如，乙腈、丙腈)，四氢呋喃(THF)、醇(例如，甲醇、乙醇等)、卤代烃(例如，氯代烷如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或四氯乙烯)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸烷基酯(例如，乙酸乙酯或乙酸丙酯)、苯、水或其组合。在另一实例中，该溶剂可为乙腈、DMAc或乙腈和甲醇的组合。底物与溶剂的比例为约1∶2至约1∶20，优选约1∶4至约1∶5。
该反应可在环境温度(～20℃)至约120℃的温度范围进行。在一个实例中，该反应在约0℃至约100℃，优选约室温(～20℃)至约60℃的温度范围进行。通常，使反应进行足够的时间直到反应完成，如通过色谱法(例如，HPLC)确定。
N-烷基化的酮吗啡喃的产率可变化。通常，N-烷基化的酮吗啡喃的产率范围可为约50％至约99％。在一个实施方案中，N-烷基化的酮吗啡喃的产率范围可为约70％至约80％。在另一实施方案中，N-烷基化的酮吗啡喃的产率范围可为约80％至约90％。在另一实施方案中，N-烷基化的酮吗啡喃的产率可大于90％。
包括任一式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或本文详述的任一中间体对于偏振光的旋转可具有(-)或(+)立体化学构型。更具体地，各手性中心可具有R或S构型。手性中心的数量可以且将会根据化合物而变化。
本文所述的一些化合物，如包括式(I)或(II)的化合物，可具有三个手性中心，即碳13、14和9(C13、C14和C9)。对于这些化合物，C13、C14和C9的立体化学可选自RRR、RSR、RRS、RSS、SRR、SSR、SRS和SSS。在该方面，C15和C16碳都在分子的α面或都在分子的β面。
或者，其它本文所述的化合物，如包括式(III)或(IV)的化合物，可具有四个手性中心，即C-5、C-13、C-14和C-9。对于这些化合物，C-5、C-13、C-14和C-9的立体化学可选自RRRR、RRSR、RRRS、RRSS、RSRR、RSSR、RSRS、RSSS、SRRR、SRSR、SRRS、SRSS、SSRR、SSSR、SSRS和SSSS。在该方面，C15和C16碳都在分子的α面或都在分子的β面。
本发明还包括本文所述的任一化合物的药物可接受盐的用途。药物可接受的阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括，但不限于合适的碱金属盐，碱土金属盐和其它生理可接受的金属离子。示例性离子包括以通常价态的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。优选的有机离子包括质子化的叔胺和季铵阳离子，部分包括，三甲基胺、二乙基胺、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。示例性药物可接受的酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草酰乙酸、富马酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
在另一方面，本发明的方法还可对不具有6-酮基的吗啡喃有效。在该实施方案中，本发明的方法可有效用于进行亚胺还原。因此，在一方面，本发明可为制备N-烷基化的吗啡喃的方法，该方法包括将包含亚胺部分的吗啡喃或包含半缩醛胺部分的吗啡喃与催化剂和氢源接触，使得亚胺部分或半缩醛胺部分被还原以形成N-烷基化的吗啡喃。在另一方面，本发明可为制备N-烷基化的吗啡喃的方法，该方法包括将包含亚胺部分的吗啡喃或包含半缩醛胺部分的吗啡喃与非活化的催化剂(例如，非活化的Noyori催化剂)和氢源接触，使得亚胺部分或半缩醛胺部分被还原以形成N-烷基化的吗啡喃。N-亚胺吗啡喃或半缩醛胺吗啡喃可通过将包括式R9CHO的醛与去甲吗啡喃反应形成。所述醛可选自甲醛、乙醛、环丙烷甲醛、环丁烷甲醛、苯甲醛、取代的苯甲醛及其组合。此外，醛的量可为每当量去甲吗啡喃约1.0至约3.0当量。醛和去甲吗啡喃的反应可在约0℃至约100℃的温度进行。
定义
在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“酰基”，表示从有机羧酸的COOH基团去除羟基形成的部分，例如，RC(O)-，其中R为R1、R1O-、R1R2N-、或R1S-，R1为烃基、杂取代的烃基、或杂环，且R2为氢、烃基或取代的烃基。
在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“酰基氧基”，表示如上所述的通过氧连接基(O)键合的酰基，例如，RC(O)O-，其中R与术语“酰基”中一样定义。
本文所述的术语“烷基”描述了以下基团，其优选为在主链包含1至8个碳原子的低级烷基，其最高达20个碳原子。它们可为直链或支链或环状的，且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。
本文所述的术语“烯基”描述了以下基团，其优选为在主链包含2至8个碳原子的低级烯基，且最高达20个碳原子。它们可为直链或支链或环状的，且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。
本文所述的术语“炔基”描述了以下基团，其优选为在主链包含2至8个碳原子的低级炔基，其最高达20个碳原子。它们可为直链或支链的，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。
在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“芳香”或“Ar”，表示任选取代的同素环(homocyclic)或杂环芳香基团。这些芳香基团优选为在环部分包含6至14个原子的单环、双环或三环基团。术语“芳香”包括以下定义的“芳基”和“杂芳基”。
在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”，表示任选取代的同素环芳香基团，优选在环部分包含6至12个碳的单环或双环基团，如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基，取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基为更优选的芳基。
在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“卤素”或“卤”，是指氯、溴、氟和碘。
术语“杂原子”是指碳和氢以外的原子。
在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环”或“杂环的”，表示任选取代的，全饱和或不饱和的，单环或双环，芳香或非芳香基团，其在至少一个环具有至少一个杂原子，且优选在每个环有5或6个原子。该杂环基优选在环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，且通过碳或杂原子连接至分子的剩余部分。示例性杂环基包括以下所述的杂芳香环。示例性取代基包括一个或多个以下基团：烃基、取代的烃基、羟基、保护的羟基、酰基、酰基氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、卤素、酰胺基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳基”，表示在至少一个环具有至少一个杂原子的任选取代的芳香基，且优选在每个环具有5或6个原子。该杂芳基优选在环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，且通过碳连接至分子的剩余部分。示例性杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、
Figure BDA0000064674020000171
唑基、异
Figure BDA0000064674020000172
唑基、
Figure BDA0000064674020000173
二唑基、苯并唑基、苯并
Figure BDA0000064674020000175
二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性取代基包括一个或多个以下基团：烃基、取代的烃基、羟基、保护的羟基、酰基、酰基氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、卤素、酰胺基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
本文所述的术语“烃”和“烃基”描述了仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。这些部分还包括被其它脂肪族或环状烃基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，如烷基芳基，烯基芳基和炔基芳基。除非另有所述，这些部分优选包括1至20个碳原子。
本文所述的“取代的烃基”部分为被至少一个非碳原子取代的烃基部分，包括以下部分，其中碳链原子被杂原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫、或卤素原子取代。这些取代基包括卤素、杂环基、烷氧基、烯氧基、芳基氧基、羟基、保护的羟基、酰基、酰基氧基、硝基、氨基、酰胺基、硝基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
本文所用的符号“＞”与亚胺氮原子和半缩醛胺氮原子联合使用，其表示将氮原子结合至酮吗啡喃的两个共价键。
当介绍本发明或其优选实施方案的成分(elements)时，冠词“一个”，“一种”，“该”和“所述”是指存在一个或多个成分。术语“包含”，“包括”和“具有”理解为包含其在内的，且是指可以存在所列成分之外的其它成分。
已对本发明进行了详细描述，应理解可进行修饰和修改而不偏离所附权利要求限定的本发明的范围。
实施例
以下实施例描述本发明各个方面。
实施例1：从去甲羟吗啡酮合成纳布啡酮
将去甲羟吗啡酮(3.30g，11.5mmol)与30mL甲醇(MeOH)混合。将约1.93g(23mmol)的环丁烷甲醛(CBCA)添加至该混合物且将浆液在室温搅拌约3小时。此时，将5∶2的98％甲酸/三乙胺的混合物添加至该浆液，该混合物通过将98％甲酸(5.34g，116mmol)添加至三乙胺(4.70g，46.4mmol)在10mL甲醇中的溶液而制备。此外，将9.5mg二氯(对甲基异丙基苯)Ru(II)二聚体(di-μ-chlorobis(ruthenium)(II)dimer)添加至该浆液。该反应用氮气吹洗30分钟，随后反应变均匀。将稳定的氮气流通过该反应。该反应在室温搅拌24小时。蒸发该混合物得到粘稠油状物。添加约10mL甲醇且在室温搅拌1小时，形成沉淀物。过滤移除该沉淀物且用5mL冷(5℃)甲醇洗涤。干燥该沉淀物得到产物。HPLC分析表明该产物包含0.01％纳布啡，80.0％纳布啡酮(6-酮纳布啡)，和0.67％去甲羟吗啡酮，以重量计。
实施例2：从去甲羟吗啡酮和Na2EDTA合成纳布啡酮
将去甲羟吗啡酮(3.30g，11.5mmol)与30mL甲醇(MeOH)混合。将约1.93g(23mmol)环丁烷甲醛(CBCA)添加至该混合物且将浆液在室温搅拌约3小时。此时，将5∶2的98％甲酸/三乙胺的混合物添加至该浆液，该混合物通过将98％甲酸(5.34g，116mmol)添加至三乙胺(4.70g，46.4mmol)在10mL甲醇中的溶液而制备。此外，将9.5mg二氯(对甲基异丙基苯)Ru(II)二聚体和随后的3.76g乙二胺四乙酸二钠(Na2EDTA)添加至该浆液。该反应用氮气吹洗30分钟，随后反应变均匀。将稳定的氮气流通过该反应。该反应在室温搅拌24小时。蒸发该混合物得到粘稠油状物。添加约10mL甲醇且在室温搅拌1小时，形成沉淀物。过滤移除该沉淀物且用5mL冷(5℃)甲醇洗涤。干燥该沉淀物得到产物。HPLC分析表明该产物包含67.7％纳布啡酮和1.3％去甲羟吗啡酮，以重量计。使用稍微少量的水重复该过程，得到产物，其包含0.00％纳布啡，78.2％纳布啡酮(6-酮纳布啡)，和0.82％去甲羟吗啡酮，以重量计。
实施例3：从去甲羟吗啡酮合成纳布啡酮
将去甲羟吗啡酮(3.30g，11.5mmol)与30mL甲醇(MeOH)混合。将约1.93g(23mmol)的环丁烷甲醛(CBCA)添加至该混合物且将浆液在室温搅拌约3小时。此时，将5∶2的98％甲酸/三乙胺的混合物添加至该浆液，该混合物通过将98％甲酸(5.34g，116mmol)添加至三乙胺(4.70g，46.4mmol)在10mL甲醇中的溶液而制备。此外，将9.5mg二氯(对甲基异丙基苯)Ru(II)二聚体添加至该浆液。该反应用氮气吹洗30分钟，随后反应变均匀。将稳定的氮气流通过该反应。该反应在室温搅拌24小时。蒸发该混合物得到粘稠油状物。添加约10mL甲醇且在室温搅拌1小时，形成沉淀物。过滤移除该沉淀物且用5mL冷(5℃)甲醇洗涤。干燥该沉淀物得到产物。HPLC分析表明该产物包含0.01％纳布啡，68.1％纳布啡酮(6-酮纳布啡)，和3.04％去甲羟吗啡酮，以重量计。
实施例4：使用还原的CBCA和回流溶剂从去甲羟吗啡酮合成纳布啡酮
将约30mL甲醇(MeOH)加热至回流保持1小时，然后冷却至室温。将去甲羟吗啡酮(3.30g，11.5mmol)与甲醇混合。将该混合物加热至回流保持1小时，冷却至室温，，然后将1.16g(13.8mmol)环丁烷甲醛(CBCA)添加至该混合物且将浆液在室温搅拌约3小时。该混合物加热至回流保持1小时，冷却至室温，，然后将5∶2的98％甲酸/三乙胺的混合物添加至该浆液，该混合物通过将98％甲酸(5.34g，116mmol)添加至三乙胺(4.70g，46.4mmol)在10mL甲醇中的溶液而制备。此外，将20mg二氯(对甲基异丙基苯)Ru(II)二聚体催化剂添加至该浆液，该混合物加热至回流保持1小时且再次冷却至室温。该反应用氮气吹洗30分钟，随后反应变均匀。将稳定的氮气流通过该反应。该反应在室温搅拌24小时。蒸发该混合物得到粘稠油状物。添加约10mL甲醇且在室温搅拌1小时，形成沉淀物。过滤移除该沉淀物且用5mL冷(5℃)甲醇洗涤。干燥该沉淀物得到产物。HPLC分析表明该产物包含0.1％纳布啡，94.8％纳布啡酮(6-酮纳布啡)，和0.06％去甲羟吗啡酮，以重量计。
实施例5：使用还原的CBCA、回流溶剂和乙醇胺从去甲羟吗啡酮合成纳布啡酮
将约30mL甲醇(MeOH)加热至回流保持1小时，然后冷却至室温。保持该温度，将去甲羟吗啡酮(3.30g，11.5mmol)与甲醇混合。将该混合物加热至回流保持1小时，冷却至室温，然后将1.16g(13.8mmol)环丁烷甲醛(CBCA)添加至该混合物且将浆液在室温搅拌约3小时。该混合物加热至回流保持1小时，冷却至室温，，然后将5∶2的98％甲酸/三乙胺的混合物添加至该浆液，该混合物通过将98％甲酸(5.34g，116mmol)添加至三乙胺(4.70g，46.4mmol)在10mL甲醇中的溶液而制备。此外，20mg二氯(对甲基异丙基苯)Ru(II)二聚体和随后的20g乙醇胺添加至该浆液，该混合物加热至回流保持1小时且再次冷却至室温。该反应用氮气吹洗30分钟，随后反应变均匀。将稳定的氮气流通过该反应。该反应在室温搅拌24小时。蒸发该混合物得到粘稠油状物。添加约10mL甲醇且在室温搅拌1小时，形成沉淀物。过滤移除该沉淀物且用5mL冷(5℃)甲醇洗涤。干燥该沉淀物得到产物。HPLC分析表明该产物包含0.2％纳布啡，84.0％纳布啡酮(6-酮纳布啡)，和0.58％去甲羟吗啡酮，以重量计。重复该过程(除了在室温初始搅拌混合物3小时后添加乙醇胺)，得到产物，其包含0.00％纳布啡，87.6％纳布啡酮(6-酮纳布啡)，和0.0％去甲羟吗啡酮，以重量计。当重复该过程时(使用乙腈(ACN)代替MeOH溶剂且溶剂不回流)，所得产物包含0.00％纳布啡，0.00％纳布啡酮(6-酮纳布啡)，和37.8％去甲羟吗啡酮。
实施例6：使用氢转移制备纳曲酮碱
向圆底烧瓶添加去甲羟吗啡酮(2.00g，0.007摩尔)，三乙胺(3.52g，0.035摩尔，4.85mL)，乙腈(15mL)和环丙烷甲醛(0.98g，0.014摩尔，0.92mL)。将混合物在室温搅拌约5分钟然后滴加＞96％甲酸(4.0g，0.87摩尔，3.28mL)。在室温搅拌混合物15分钟后，添加二氯(对甲基异丙基苯)Ru(II)二聚体(10mg，0.000014摩尔)。然后混合物在室温搅拌约24小时。HPLC指示反应完成。反应混合物蒸发至粘稠油状物，且添加蒸馏水(5.0mL)。使用29％NH3/H2O将pH调节至9.4，其中形成沉淀物。混合物在室温搅拌过夜。过滤该沉淀物，用蒸馏水(10mL)洗涤，且在90℃干燥约24小时。该干燥的沉淀物得到纳曲酮碱(2.28g，95％产率)。
实施例7：使用氢转移制备纳曲酮碱
向圆底烧瓶添加去甲羟吗啡酮(2.19g，0.008摩尔)，环丙烷甲醛(1.07g，0.015摩尔，1.00mL)，甲酸铵(2.40g，0.038摩尔)和异丙醇(20mL，HPLC级)。搅拌约5分钟后，添加氯化钌(III)(10mg)。该混合物在氮气下在室温搅拌约48小时。HPLC指示反应完成。向该深色溶液添加蒸馏水(1mL)，且该混合物在室温搅拌约18小时。整个混合物在减压下蒸发成粘稠膏状物。添加蒸馏水(10mL)且使用29％NH3/H2O将pH从7.0调节至9.4，其中形成沉淀物。过滤该沉淀物，用蒸馏水(10mL)洗涤，且在90℃干燥过夜。该干燥的沉淀物得到纳曲酮碱(2.35g，91％产率)，其为灰白色固体。
实施例8：N-苄基羟吗啡酮的制备
向圆底烧瓶添加去甲羟吗啡酮(6.79g，0.024摩尔)，三乙胺(11.96g，0.118mol，16.47mL)，乙腈(30mL)，和苯甲醛(3.76g，0.035mol，3.93mL)。将混合物在室温搅拌5分钟，然后将＞96％甲酸(13.6g，0.295摩尔，11.15mL)滴加至该混合物。在室温搅拌15分钟后，添加二氯(对甲基异丙基苯)Ru(II)二聚体(72mg，0.000118摩尔)且将所得混合物在室温搅拌16小时。当HPLC指示反应完成后，反应混合物蒸发至粘稠油状物，然后添加蒸馏水(25mL)和甲醇(5mL)。混合物的pH通过滴加29％NH3/H2O调节至9.8，形成沉淀。该混合物在室温搅拌2小时，然后过滤该沉淀物，用蒸馏水(25mL)洗涤，且在70℃干燥24小时，得到N-苄基去甲羟吗啡酮(8.30g，93％产率)。
实施例9：从(-)-去甲羟吗啡酮合成(-)-纳曲酮-反应1
以下流程描述制备(-)-纳曲酮的一个反应：
Figure BDA0000064674020000221
向圆底烧瓶添加去甲羟吗啡酮(2.00g，0.007摩尔)，乙腈(15mL)和环丙烷甲醛(0.98g，0.014摩尔，0.91mL)。搅拌5分钟后，添加三乙胺(3.52g，0.035摩尔，4.85mL)，且随后滴加＞96％甲酸(4.01g，0.087摩尔，3.28mL)。添加二氯(对甲基异丙基苯)Ru(II)二聚体(9mg，0.014毫摩尔)。反应混合物在室温搅拌48小时。HPLC分析指示反应完成。该反应混合物转移至圆底烧瓶，然后在减压下蒸发成粘稠油状物。该粘稠油状物溶于蒸馏水(5mL)。向该溶液添加29％NH3/H2O(～10mL)直到pH达到9.4，此时形成沉淀物。该混合物在室温搅拌16小时。然后，通过过滤分离产物(2.280g，0.0067摩尔，95％产率)，用蒸馏水(25mL)洗涤固体，在重力烘箱(gravity oven)中在90℃干燥24小时。
实施例10：从(-)-去甲羟吗啡酮合成(-)-纳曲酮-反应2
根据以下反应方案合成(-)-纳曲酮：
Figure BDA0000064674020000222
向圆底烧瓶添加去甲羟吗啡酮(2.94g，0.01摩尔)，甲醇(20mL)和环丙烷甲醛(1.43g，0.02摩尔，0.91mL)。添加甲酸铵(2.58g，0.041摩尔)。添加二氯(对甲基异丙基苯)Ru(II)二聚体(63mg，0.10毫摩尔)。反应混合物在室温搅拌24小时。HPLC分析指示反应完成。该反应混合物转移至圆底烧瓶，然后在减压下蒸发得到粘稠油状物。向该粘稠油状物添加蒸馏水(20mL)。向该溶液添加29％NH3/H2O(～10mL)直到pH达到9.6，形成固体。该混合物在室温搅拌48小时。然后，产物(2.52g，0.0074摩尔，72％产率)通过过滤分离，用蒸馏水(25mL)洗涤，在重力烘箱中在90℃干燥24小时。
实施例11：从(-)-去甲羟吗啡酮合成(-)-纳曲酮-反应3
以下反应方案描述合成(-)-纳曲酮的另一反应：
向圆底烧瓶添加去甲羟吗啡酮(2.19g，0.008摩尔)，异丙醇(20mL)和环丙烷甲醛(1.07g，0.02摩尔，0.91mL)。添加甲酸铵(2.40g，0.038摩尔)。向该溶液添加RuCl3(无水)(10mg，0.05毫摩尔)。反应混合物在室温搅拌24小时。HPLC分析指示反应完成。向该反应混合物添加蒸馏水(1.0mL)且将混合物在室温搅拌16小时。然后，该反应混合物转移至圆底烧瓶且在减压下蒸发得到半固体。向该半固体添加蒸馏水(10mL)。向该溶液添加29％NH3/H2O(～5mL)将pH从7.0调节至9.4。形成白色沉淀物。过滤沉淀物，用蒸馏水(10mL)洗涤，且在95℃干燥16小时，得到(-)-纳曲酮(2.35g，0.007摩尔，91％产率)，其为灰白色固体。
实施例12：从(-)-去甲羟吗啡酮合成(-)-N-苄基羟吗啡酮
以下反应方案描述(-)-N-苄基羟吗啡酮的制备：
Figure BDA0000064674020000241
向圆底烧瓶添加去甲羟吗啡酮(6.79g，0.024摩尔)，乙腈(25mL)和苯甲醛(3.76g，0.035摩尔，3.93mL)。搅拌5分钟后，添加三乙胺(11.96g，0.118摩尔，16.47mL)，然后滴加＞96％甲酸(13.60g，0.295摩尔，11.15mL)。添加二氯(对甲基异丙基苯)Ru(II)二聚体(72mg，0.12毫摩尔)。反应混合物在室温搅拌16小时。当HPLC分析指示反应完成时，该反应混合物通过含硅藻土(～1.0g)的玻璃烧结漏斗过滤，且漏斗用乙腈(20mL)冲洗。滤液转移至圆底烧瓶且在减压下去除溶剂，得到粘稠油状物。将粘稠油状物溶于蒸馏水(25mL)和甲醇(5.0mL)。向该溶液添加29％NH3/H2O(～25mL)直到pH达到9.8，形成固体。该混合物在室温搅拌2小时。然后，产物(8.30g，0.022摩尔，93％产率)通过过滤分离，用蒸馏水(25mL)和甲醇(5mL)的混合物洗涤，且在真空烘箱中干燥24小时。
实施例13：从(+)-去甲羟吗啡酮合成(+)-纳曲酮
(+)-纳曲酮根据以下反应方案合成：
Figure BDA0000064674020000242
向圆底烧瓶添加，(+)-去甲羟吗啡酮(1.73g，0.006摩尔)，乙腈(15mL)和环丙烷甲醛(0.63g，0.009摩尔，0.67mL)。搅拌5分钟后，添加三乙胺(3.05g，0.030摩尔，4.20mL)，然后滴加＞96％甲酸(3.46g，0.075摩尔，2.84mL)。添加二氯(对甲基异丙基苯)Ru(II)二聚体(18mg，0.03毫摩尔)。反应混合物在室温搅拌72小时。HPLC分析指示反应完成。该反应混合物转移至圆底烧瓶且在减压下去除溶剂，得到粘稠油状物。该粘稠油状物溶于蒸馏水(10mL)。向该溶液添加29％NH3/H2O(～5mL)直到pH达到9.6，形成固体。该固体(1.21g，0.0035摩尔)通过过滤分离，用蒸馏水(10mL)洗涤，且在重力烘箱中在75℃干燥48小时。滤液使用乙酸乙酯(3x25mL)萃取，合并萃取物，用无水MgSO4干燥，然后蒸发。第二产率的(+)-纳曲酮(0.80g，0.0023摩尔)通过柱色谱法(硅胶G60，70-230目ASTM)分离，用80％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱。两次分离得到的合并产率的(+)-纳曲酮为2.01g，0.0059摩尔，97％产率，其为灰白色固体。

Claims (15)

1.制备包括式(IV)的N-烷基化的酮吗啡喃的方法：
该方法包括：
保持N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃的酮基为未保护的；和，在氢源和催化剂的存在下还原N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃而基本上不将6-酮官能团还原为醇，该N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃包括式(III)：
Figure FDA0000064674010000012
其中：
R1和R2独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{-}OR15；
R3、R7和R8独立地选自氢、烃基、取代的烃基和{-}OR15；
R9选自氢、酰基、烃基、取代的烃基和杂环；
R14选自氢和羟基；
R15选自氢、烃基、取代的烃基和羟基保护基；
X为杂原子；
Z1选自{-}NCH(OH)(R9)和{-}N+＝CH(R9)；且
Z2为{-}NCH2R9。
2.权利要求1所述的方法，其中所述N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃通过将包括式R9CHO的醛与包括以下结构的6-酮去甲吗啡喃反应而形成：
Figure FDA0000064674010000021
其中：
R1和R2独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{-}OR15；
R3、R7和R8独立地选自氢、烃基、取代的烃基和{-}OR15；
R9选自氢、酰基、烃基、取代的烃基和杂环；
R14选自氢和羟基；
R15选自氢、烃基、取代的烃基和羟基保护基；
Z0选自氢；且
X为杂原子。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述醛选自甲醛、乙醛、环丙烷甲醛、环丁烷甲醛、苯甲醛、取代的苯甲醛及其组合；所述6-酮去甲吗啡喃选自去甲羟吗啡酮、去甲羟考酮、去甲氢可酮、去甲蒂巴因、去甲东罂粟碱和去甲氢吗啡酮；且该包括式(IV)的N-烷基化的酮吗啡喃选自纳布啡酮、纳曲酮、纳洛酮及其组合。
4.权利要求1至3任一项的方法，其中包括式(IV)的N-烷基化的酮吗啡喃的旋光性选自(+)、(-)及其组合；且包括式(IV)的N-烷基化的酮吗啡喃的手性碳C-5、C-13、C-14和C-9的构型可选自RRRR、RRSR、RRRS、RRSS、RSRR、RSSR、RSRS、RSSS、SRRR、SRSR、SRRS、SRSS、SSRR、SSSR、SSRS和SSSS；然而，条件是C-15和C-16碳都在分子的α面或都在分子的β面。
5.权利要求1至4任一项的方法，其中所述包括式(III)的N-亚胺或半缩醛胺酮吗啡喃为去甲羟吗啡酮的类似物；所述催化剂包括二氯(对甲基异丙基苯)Ru(II)二聚体；且所述氢源包括甲酸或甲酸盐。
6.权利要求5所述的方法，进一步包括以大于85％的产率制备式(IV)的酮吗啡喃。
7.制备包括式(II)的N-烷基化的酮吗啡喃的方法
Figure FDA0000064674010000031
该方法包括：
保持N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃的酮基为未保护的；和，
在氢源和催化剂的存在下还原N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃而基本上不将6-酮官能团还原为醇，该N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃包括式(I)：
其中：
R、R1和R2独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{-}OR15；
R3、R7和R8独立地选自氢、烃基、取代的烃基和{-}OR15；
R9选自氢、酰基、烃基、取代的烃基和杂环；
R14选自氢和羟基；
R15选自氢、烃基、取代的烃基和羟基保护基；
Z1选自{-}NCH(OH)(R9)和{-}N+＝CH(R9)；和
Z2为{-}NCH2R9。
8.权利要求7所述的方法，其中所述N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃通过将包括式R9CHO的醛与包括以下结构的6-酮去甲吗啡喃反应而形成：
Figure FDA0000064674010000042
其中：
R、R1和R2独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{-}OR15；
R3、R7和R8独立地选自氢、烃基、取代的烃基和{-}OR15；
R9选自氢、酰基、烃基、取代的烃基和杂环；
R14选自氢和羟基；和
R15选自氢、烃基、取代的烃基和羟基保护基；和
Z0为氢。
9.权利要求7或8所述的方法，其中所述醛选自甲醛、乙醛、环丙烷甲醛、环丁烷甲醛、苯甲醛、取代的苯甲醛及其组合；且所述6-酮去甲吗啡喃选自4-甲氧基-6-酮吗啡喃、3，4-二甲氧基酮吗啡喃-6-酮和4-甲氧基-酮吗啡喃-3-醇-6-酮。
10.权利要求7至9任一项的方法，其中包括式(II)的N-烷基化的酮吗啡喃的旋光性选自(+)、(-)及其组合。
11.权利要求1至10任一项的方法，其中醛的量为每当量6-酮去甲吗啡喃约1.0至约3.0当量；且醛和6-酮去甲吗啡喃的反应在约20℃至约60℃的温度范围和在包括有机溶剂的溶剂体系的存在下进行。
12.权利要求11所述的方法，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯及其组合。
13.权利要求1至12任一项的方法，其中酮吗啡喃中的酮官能团少于约5％被还原。
14.权利要求1至13任一项的方法，其中该氢源包括质子化合物，其选自甲酸，甲酸的有机或无机盐、异丙醇、正丙醇、正丁醇及其组合；且该催化剂包括钌、铑或铱。
15.权利要求1至14任一项的方法，其中所述氢源为甲酸；且所述催化剂选自二氯(芳烃)Ru(II)二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)Rh(II)二聚体、BINAP-Ru(II)二乙酸盐、BINAP-Ru(II)二氯化物、BINAP-Ru(II)二溴化物、BINAP-Ru(II)二碘化物、[RuCl((R或S)BINAP)(C6H6)]Cl、二氯(五甲基环戊二烯基)铱(III)二聚体、氯化Ru(III)、RuCl3水合物、乙酰基丙酮酸Ru(III)、四烷基铵RuCl4和吡啶RuCl4。
CN200980147647.4A 2008-09-30 2009-09-29 选择性胺化酮吗啡喃的方法 Active CN102227434B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19469608P 2008-09-30 2008-09-30
US61/194,696 2008-09-30
PCT/US2009/005377 WO2010039222A2 (en) 2008-09-30 2009-09-29 Processes for the selective amination of ketomorphinans

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102227434A true CN102227434A (zh) 2011-10-26
CN102227434B CN102227434B (zh) 2015-02-18

Family

ID=41381615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980147647.4A Active CN102227434B (zh) 2008-09-30 2009-09-29 选择性胺化酮吗啡喃的方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8269006B2 (zh)
EP (1) EP2340253B1 (zh)
CN (1) CN102227434B (zh)
AU (1) AU2009300392B2 (zh)
CA (1) CA2738628C (zh)
ES (1) ES2439015T3 (zh)
NZ (2) NZ607842A (zh)
PL (1) PL2340253T3 (zh)
WO (1) WO2010039222A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110172063A (zh) * 2013-08-02 2019-08-27 庄信万丰股份有限公司 用于制备氢羟吗啡酮的方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
AU2010216150B2 (en) * 2009-02-17 2015-05-14 Mallinckrodt Llc Process for the reductive alkylation of normorphinans
PL2440562T3 (pl) * 2009-06-11 2017-07-31 Mallinckrodt Llc Otrzymywanie 6-alfa-amino-N-podstawionych morfinanów w wyniku katalitycznego przeniesienia wodoru
ES2465066T3 (es) * 2009-06-11 2014-06-05 Mallinckrodt Llc Aminación reductora de 6-ceto-normorfinanos por transferencia de hidrógeno catalítica
WO2011154826A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Rhodes Technologies Process for n-dealkylation of tertiary amines
AU2011263417B2 (en) 2010-06-11 2014-03-27 Rhodes Technologies Transition metal-catalyzed processes for the preparation of N-allyl compounds and use thereof
MX2013013634A (es) 2011-06-09 2013-12-12 Mallinckrodt Llc Aminacion reductiva de 6-ceto-morfinanos por transfrencia catalitica de hidrogeno.
JP2014526467A (ja) 2011-09-08 2014-10-06 マリンクロッド エルエルシー 中間体の単離なしでのアルカロイドの調製

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002008169A1 (en) * 2000-07-24 2002-01-31 Chirotech Technology Limited Ruthenium complexes and their use in asymmetric hydrogenation
CN1231433C (zh) * 1998-09-29 2005-12-14 艾夫西亚有限公司 转移氢化方法
CN101027307A (zh) * 2004-09-30 2007-08-29 约翰逊马西有限公司 通过还原烷基化作用制备鸦片止痛剂

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE922827C (de) 1951-02-08 1955-01-27 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von quartaeren Ammoniumsalzen, die 2 Tetrahydroisochinolinreste enthalten
US2772270A (en) 1954-10-21 1956-11-27 M J Lewenstein 14-hydroxymorphinone and 8, 14-dihydroxydihydromorphinone
US3717643A (en) 1967-05-04 1973-02-20 Sterling Drug Inc N-substituted-norapomorphines
US3763167A (en) 1970-06-24 1973-10-02 Us Army Process of purifying oripavines
US4089855A (en) 1976-04-23 1978-05-16 Cornell Research Foundation, Inc. Process for the stereoselective reduction of 6- and 8-keto morphine and morphinan derivatives with formamidinesulfinic acid and compounds obtained thereby
EP0034480A3 (en) 1980-02-14 1982-01-13 Grigg, Ronald Ernest Alkylation of amines
US4521601A (en) 1981-05-20 1985-06-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Practical total synthesis unnatural enantiomers of opium-derived morphinans
US4795813A (en) 1981-08-17 1989-01-03 The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University Synthesis of derivatives of codeine and other 3-O-alkylmorphines
US4443605A (en) 1982-07-30 1984-04-17 Miles Laboratories, Inc. 7β-Arylalkyl-6α, 7 α-oxymethylene-3-methoxy or 3-hydroxy-4, 5α-epoxy-17 methyl or 17-cycloalkyl-methyl morphinans
US4775759A (en) 1984-11-27 1988-10-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Synthesis and utilization of 17-methyl and 17-cyclopropylmethyl-3,14-dihydroxy-4,5α-epoxy 6β-fluoromorphinans (foxy and cyclofoxy) as (18F)-labeled opioid ligands for position emission transaxial tomography (PETT)
US4673679A (en) 1986-05-14 1987-06-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration
US5668285A (en) 1986-10-31 1997-09-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates
US4912114A (en) 1988-03-18 1990-03-27 Sandoz Ltd. Morphinan derivatives
US4991391A (en) 1989-01-27 1991-02-12 Westinghouse Electric Corp. System for cooling in a gas turbine
US5208338A (en) 1991-06-14 1993-05-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services. Radiolabeled N-substituted-6-iodo-3,14-dihydroxy-4,5α-epoxymorphinans
DE4132159A1 (de) 1991-09-27 1993-04-01 Boehringer Ingelheim Kg 14-hydroxy-n-(2-methoxyethyl)-7,8-dihydromorphin und -norisomorphin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US5633259A (en) 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
JP4040673B2 (ja) 1994-05-31 2008-01-30 マリンクロッド・ケミカル・インコーポレイテッド ベータ−エピマーが低レベルであるナルブフィンの製造
CN1045442C (zh) 1994-07-20 1999-10-06 中国科学院上海药物研究所 左、右旋氯斯库利啉及它的制备方法和用途
EP1300381B1 (en) 1995-12-06 2006-03-08 Japan Science and Technology Agency Process for preparing optically active alcohols
DE19548399A1 (de) 1995-12-22 1997-06-26 Basf Ag Rutheniumkomplexe mit einem chiralen, zweizähnigen Phosphinoxazolin-Liganden zur enantioselektiven Transferhydrierung von prochiralen Ketonen
KR100204659B1 (ko) 1996-05-28 1999-06-15 강재헌 신규한 부프레노핀계 진통제용 화합물
GB9616253D0 (en) 1996-08-01 1996-09-11 Johnson Matthey Plc Preparation of narcotic analgesics
PT102006B (pt) 1997-05-19 2000-06-30 Hovione Sociedade Quimica S A Novo processo de preparacao de azitromicina
CN1233645C (zh) 2001-09-14 2005-12-28 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新的东罂粟碱衍生物及其医药用途
US20030194420A1 (en) 2002-04-11 2003-10-16 Richard Holl Process for loading a drug delivery device
WO2004085058A1 (en) 2003-03-26 2004-10-07 Pharmacia & Upjohn Company Llc Process to produce enantiomerically enriched alcohols and amines
US20060182692A1 (en) 2003-12-16 2006-08-17 Fishburn C S Chemically modified small molecules
SK286047B6 (sk) 2004-04-13 2008-01-07 Zentiva, A. S. Spôsob prípravy derivátov 4,5alfa-epoxy-6-oxomorfínanu
US6887999B1 (en) 2004-05-21 2005-05-03 Acura Pharmaceuticals, Inc. Preparation of dihydrocodeine from codeine
EP1781615A1 (en) 2004-07-23 2007-05-09 Pliva Istrazivanje i Razvoj d.o.o. Novel form of a benzenesulfonamide derivative
RU2415131C2 (ru) 2004-11-05 2011-03-27 Ренссилэйер Политекник Инститьют 4-гидроксибензоморфаны
CN1939920B (zh) 2005-09-29 2011-08-31 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 东罂粟碱类化合物及其医药用途
WO2007137785A2 (en) 2006-05-25 2007-12-06 Alpharma (Bermuda) Investments Ltd Process useful in the preparation of morphinan antagonists
AU2008207580B2 (en) * 2007-05-04 2011-04-14 SpecGx LLC Improved process for the preparation of 6-alpha-hydroxy-N-alkylated opiates

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1231433C (zh) * 1998-09-29 2005-12-14 艾夫西亚有限公司 转移氢化方法
WO2002008169A1 (en) * 2000-07-24 2002-01-31 Chirotech Technology Limited Ruthenium complexes and their use in asymmetric hydrogenation
CN101027307A (zh) * 2004-09-30 2007-08-29 约翰逊马西有限公司 通过还原烷基化作用制备鸦片止痛剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NOBUYUKI UEMATSU，等: ""Asymmetric Transfer Hydrogenation of Imines"", 《J.AM.CHEM.SOC.》 *
欧军，等: "不对称还原亚胺类化合物的研究进展", 《广东化工》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110172063A (zh) * 2013-08-02 2019-08-27 庄信万丰股份有限公司 用于制备氢羟吗啡酮的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2340253B1 (en) 2013-11-13
ES2439015T3 (es) 2014-01-21
NZ607842A (en) 2013-12-20
US20100081817A1 (en) 2010-04-01
PL2340253T3 (pl) 2014-04-30
AU2009300392A1 (en) 2010-04-08
CA2738628A1 (en) 2010-04-08
EP2340253A2 (en) 2011-07-06
CN102227434B (zh) 2015-02-18
US8269006B2 (en) 2012-09-18
NZ592005A (en) 2013-03-28
WO2010039222A2 (en) 2010-04-08
WO2010039222A3 (en) 2010-11-18
CA2738628C (en) 2017-07-04
AU2009300392B2 (en) 2014-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102227434B (zh) 选择性胺化酮吗啡喃的方法
EP2152715B1 (en) Improved process for the preparation of 6-alpha-hydroxy-n-alkylated opiates
EP2440562B1 (en) Preparation of 6-alpha-amino n-substituted morphinans by catalytic hydrogen transfer
EP2167505B1 (en) Preparation of n-alkylated opiates by reductive amination
CN102227433A (zh) 烷基化吗啡喃衍生物的仲胺基团的方法
CN101558043A (zh) 由二氢异喹啉制备六氢异喹啉
CN101541808A (zh) 制备6-α-羟基-N-烷基化的阿片的改进的方法
CN102459274B (zh) 6-酮基去甲吗啡喃通过催化氢转移的还原胺化
US8415474B2 (en) One-pot preparation of hexahydroisoquinolines from dihydroisoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: American Missouri

Applicant after: Mallinckrodt Inc.

Address before: American Missouri

Applicant before: Mallinckrodt Inc.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20180104

Address after: The United States of Missouri, 63119 Webster groves No. 385 Marshall Street

Patentee after: Thought hundred Gex Co., Ltd.

Address before: American Missouri

Patentee before: Mallinckrodt Inc.