CN101896487A

CN101896487A - N-甲基吗啡喃的n-脱甲基化

Info

Publication number: CN101896487A
Application number: CN2008801207736A
Authority: CN
Inventors: 彼得·X·王; 江涛; 加里·L·坎特雷尔; 戴维·W·伯布里克
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 2007-12-17
Filing date: 2008-12-17
Publication date: 2010-11-24
Also published as: CA2709882A1; US20090156815A1; EP2222677A1; WO2009078990A1; JP2011506605A; AU2008338972A1; US7671204B2

Abstract

本发明提供用于N-甲基吗啡喃的N-脱甲基化的合成方法。特别是，本发明提供改善的合成方法用于制备N-脱甲基化的吗啡喃化合物，该N-脱甲基化的吗啡喃化合物可用作原料，例如，通常可得的N-甲基阿片类如东罂粟碱和蒂巴因，和东罂粟碱的C(3)-保护的羟基衍生物。

Description

N-甲基吗啡喃的N-脱甲基化

相关申请的交叉引用

本申请要求2007年12月17日提交的临时申请61/014,086的优先权，其以其整体在此引入作为参考。

技术领域

本发明大体上涉及N-甲基吗啡喃的N-脱甲基化。

背景技术

有商业价值的″纳(nal)″吗啡喃化合物或中间体，如纳曲酮、纳洛酮、纳布啡(nalbuphene)、纳美芬和丁丙诺啡通常从杂环氮原子上没有取代的去甲吗啡喃化合物制备。这些去甲吗啡喃化合物可衍生自天然阿片(opiates)或衍生物，如蒂巴因(thebaine)和东罂粟碱(oripavine)。然而，该方法需要去除N-甲基取代基，该方法可产生产物的复杂混合物。因此，需要改善的合成方法以制备N-脱甲基化的吗啡喃化合物。

发明内容

本发明的多个方面提供改善的合成方法以制备N-脱甲基化的吗啡喃化合物，该化合物可用作原料，例如，通常可得的N-甲基阿片类，如东罂粟碱和蒂巴因，和东罂粟碱的C(3)-保护的羟基衍生物。

本发明的一个方面包括根据以下反应从包括式1的化合物制备包括式2的化合物的方法：

反应方案1

其中：

R¹选自氢、烃基和取代的烃基；

R²、R³和R⁴独立地选自氢、卤素、羟基、{-}OR⁸、烃基和取代的烃基；

R⁶为选自氧和氮的原子；

R⁸选自烃基和取代的烃基；

L为卤素；

Y为选自氧、氮和硫的原子；

Z选自烃基和取代的烃基；和

n为1或2。

本发明另一方面提供包括式2的N-羧酸酯吗啡喃衍生物：

其中：

R₃选自甲基、-C(O)OZ和羟基保护基，和

Z选自烃基和取代的烃基。

本发明的其它方面和叙述在以下更详细描述。

发明详述

已发现用于多种N-甲基吗啡喃化合物的N-脱甲基化的方法。特别是，该方法包括用羧酸酯取代基或甲酰胺取代基替换N-甲基吗啡喃底物(substrate)的N-甲基取代基以分别形成N-羧酸酯吗啡喃衍生物或N-甲酰胺吗啡喃衍生物。然后可将所得N-羧酸酯或N-甲酰胺衍生物转化以得到其它吗啡喃衍生物，例如，阿片拮抗剂、纳曲酮或纳洛酮。

Ⅰ.N-脱甲基化反应

出于解释目的，反应方案1描述了根据本发明一个方面的N-甲基吗啡喃底物(1)的N-脱甲基化和N-取代的吗啡喃衍生物(2)的形成：

反应方案1

其中：

R¹选自氢、烃基和取代的烃基；

R⁶为选自氧和氮的原子；

R⁸选自烃基和取代的烃基；

L为卤素；

Y为选自氧、氮和硫的原子；

Z选自烃基和取代的烃基；和

n为1或2。

在一个优选实施方案中，反应方案1的取代基包括：

R¹选自氢、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基、取代的芳基、酰基、烷氧基羰基、缩醛、醚、硅烷基醚和烷基磺酰基；

R²、R³和R⁴独立地选自氢、卤素、羟基、酰基、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基、取代的芳基和烷氧基羰基；

R⁶选自氧和氮；

L选自氯和溴；

Y为氧；

Z选自烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、芳基、取代的烷基、取代的烯基、取代的烷基芳基、取代的芳烷基和取代的芳基；和

n为1或2。

在该实施方案的进一步描述中，R¹选自氢、甲基、烷基、酰基、烷氧基羰基和烷基磺酰基。在该实施方案的示例性说明中，Z选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、甲氧基甲基、乙烯基和2-氯乙基。

本发明的方法包括用脱甲基化试剂处理N-甲基吗啡喃底物(化合物1)以形成N-取代的吗啡喃(化合物2)。通常，N-脱甲基化反应的底物(化合物1)可为任何N-甲基吗啡喃化合物。在优选的实施方案中，化合物1可为蒂巴因，东罂粟碱，或这些化合物各自的衍生物。当化合物1包括蒂巴因时，R¹为甲基，R²、R³和R⁴各自为氢，且Y为氧。或者当化合物1包括东罂粟碱时，R¹为氢，R²、R³和R⁴各自为氢，且Y为氧。本领域技术人员将理解连接至东罂粟碱或其它N-甲基吗啡喃底物的C(3)的氧可使用氧保护基保护。

所述氧保护基可为烷氧基羰基、酰基、缩醛、醚、酯、硅烷基醚、烷基磺酰基、或芳基磺酰基。示例性氧保护基包括烯丙基、三苯基甲基(三苯甲基或Tr)、苄基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基(PMB)、对甲氧基苯基(PMP)、甲氧基甲基(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氢吡喃基(THP)、乙氧基乙基(EE)、甲基硫基甲基(MTM)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2-三甲基硅烷基乙氧基甲基(SEM)、苯甲酸酯基(benzoate)(Bz)、烯丙基碳酸酯基(allyl carbonate)、2，2，2-三氯乙基碳酸酯基(2，2，2-trichloroethylcarbonate)(Troc)、2-三甲基硅烷基乙基碳酸酯基(2-trimethylsilyl ethylcarbonate)、三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、三苯基硅烷基(TPS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)和叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)。氧的多种保护基以及它的合成可参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，1999年的“Protective Groups in OrganicSynthesis”。

在该方法中，化合物1与脱甲基化试剂接触。通常，该脱甲基化试剂可为卤代甲酸烃基酯或N，N-二烃基甲酰胺。也可使用卤代甲酸烃基酯的混合物或N，N-二烃基卤代甲酰胺和至少一种卤代甲酸烃基酯的混合物。

在一个实施方案中，该N-脱甲基化试剂可为具有式LC(O)OZ的卤代甲酸烃基酯，其中L和Z如上所定义。在一个优选实施方案中使用卤代甲酸烃基酯脱甲基化试剂，L可为氯或溴，且Z可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、甲氧基甲基、乙烯基或2-氯乙基。在一个示例性实施方案中，该卤代甲酸烃基酯可为氯甲酸C1-8烷基酯(例如，C₁至C₈烷基)、氯甲酸苯基酯、氯甲酸苄基酯、或其组合。

在另一实施方案中，所述脱甲基化试剂可为具有式C(O)NZ₂的N，N-二烃基甲酰胺，Z如上定义。在一个示例性实施方案中，该N，N-二烃基甲酰胺可为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二丙基甲酰胺、N，N-二丁基甲酰胺、N，N-二异丁基甲酰胺，等。

为最小化副产物的形成，该脱甲基化试剂优选相对N-甲基吗啡喃底物保持在较低浓度。在一批反应中，例如，这可通过向包含N-甲基吗啡喃底物的反应混合物中递增添加N-脱甲基化试剂而实现。无论反应是否以分批、连续或半连续方式进行，通常优选对于每当量的N-甲基吗啡喃底物，该反应混合物包含少于约1当量至约3当量的脱甲基化试剂。

为促进N-甲基吗啡喃底物的N-脱甲基化，该反应通常在质子受体的存在下进行。通常，该质子受体具有的pKa为约7至约13，优选约8至约10。可使用的代表性质子受体包括，但不限于，硼酸盐(例如，Na₃BO₃)，二元和三元磷酸盐(如，例如，Na₂HPO₄和Na₃PO₄)，碳酸氢盐(如，例如，NaHCO₃，KHCO₃，其混合物，等)，氢氧化物盐(如，例如，NaOH，KOH，其混合物，等)，碳酸盐(如，例如，Na₂CO₃，K₂CO₃，其混合物，等)，有机碱(如，例如，吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，N，N-二甲基氨基吡啶，和其混合物)，有机缓冲剂(如，例如，N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸(ACES)，N-(2-乙酰氨基)-亚氨基二乙酸(ADA)，N，N-二(2-羟基乙基)甘氨酸(BICINE)，3-(环己基氨基)-1-丙磺酸(CAPS)，2-(环己基氨基)乙磺酸(CHES)，4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪丙磺酸(EPPS)，4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸(HEPES)，2-(4-吗啉基)乙磺酸(MES)，4-吗啉丙磺酸(MOPS)，1，4-哌嗪二乙磺酸(PIPES)，[(2-羟基-1，1-二(羟基甲基)乙基)氨基]-1-丙磺酸(TAPS)，2-[(2-羟基-1，1-二(羟基甲基)乙基)氨基]乙磺酸(TES)，其盐和/或其混合物，等)，及其组合。当质子受体为有机缓冲剂时，该有机缓冲剂优选没有羟基-取代的氮原子，因为该取代基可与卤代甲酸烃基酯试剂竞争反应。在一个实施方案中，该质子受体选自NaHCO₃，KHCO₃，K₂CO₃，NaOH，KOH，和其混合物。在一个优选实施方案中，该质子受体为NaHCO₃，KHCO₃，或其组合。

为使该反应以商业期望的速率进行，通常优选对于每当量的N-甲基吗啡喃底物，该反应混合物包含至少约1当量的质子受体。在一个优选实施方案中，该反应混合物每当量N-甲基吗啡喃底物包含约1.5当量至约6当量的质子受体。在一个特别优选的实施方案中，对于每当量N-甲基吗啡喃底物，该反应混合物包含约1.5当量至约3当量的碳酸氢钠或碳酸氢钾，或其组合混合物。

N-脱甲基化反应的溶剂体系优选包括有机溶剂。代表性有机溶剂包括，但不限于，烷烃和取代的烷烃溶剂(包括环烷烃)，芳香烃，酯，醚，酮，其组合，等。可使用的具体有机溶剂包括，例如，乙腈，苯，乙酸丁酯，叔丁基甲基醚，叔丁基甲基酮，氯苯，氯仿，二氯甲烷，环己烷，二氯甲烷，二氯乙烷，乙醚，乙酸乙酯，氟苯，庚烷，己烷，异丁基甲基酮，乙酸异丙酯，甲基乙基酮，甲基四氢呋喃，乙酸戊酯，乙酸正丙酯，四氢呋喃，甲苯，其组合，等。在一个示例性实施方案中，该有机溶剂可为苯，氯仿，乙醚，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，庚烷，己烷，和/或甲苯。

除了有机溶剂，该溶剂体系可另外包含质子溶剂，从而该溶剂体系为两相，有机相/质子相溶剂体系。当使用两相，有机/质子溶剂体系时，该溶剂体系优选包括水作为质子溶剂。通常，水易于抑制不希望的副产物在N-脱甲基化反应中的形成。该溶剂可替代地或另外地包括其它质子溶剂，如醇或其它与水可混溶的溶剂；因此，例如，该质子溶剂相可为水，水/醇混合物，或水/与水可混溶的溶剂混合物。用于水/醇混合物的代表性醇包括，例如，甲醇，乙醇，异丙醇，异丁醇，叔丁醇，正丙醇，正丁醇，及其组合。其它用于水/与水可混溶的溶剂混合物的与水可混溶的溶剂包括，例如，乙腈，1-甲基-2-吡咯烷酮，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，丙酮，四氢呋喃，及其组合。

通常，有机溶剂在溶剂体系的量足以溶解N-甲基吗啡喃底物，导致基本均匀的反应混合物。该反应混合物对于每当量的N-甲基吗啡喃底物通常包含约0.5当量至约20当量的有机溶剂，优选约1当量至约5当量。当使用包含水的两相体系，水通常占总反应体积的约0.1％至约50％，优选约1％至约20％。如果与水组合而存在，醇或与水可混溶的溶剂的体积通常为水体积的约0.05％至约50％，优选约1％至约10％。

为形成反应混合物，在添加N-脱甲基化试剂和质子受体之前通常将N-甲基吗啡喃底物与有机溶剂(或两相溶剂体系)混合。然而，或者可将该溶剂、N-脱甲基化试剂和质子受体混合，然后添加至包含N-甲基吗啡喃底物的反应容器中。

用于N-脱甲基化反应的反应混合物的温度通常在约-40℃至约85℃的范围。更典型地，该反应将在约-25℃至约65℃的温度进行。还更典型地，该反应将在约-20℃至约40℃的温度进行。在一个优选实施方案中，该反应在约-15℃至约40℃的温度进行，例如，0℃至40℃。该反应通常在环境压力下进行，且优选在惰性气氛(例如，氮气或氩气)中。

通常，使该反应进行足够的时间直到反应完全，通过色谱法(例如，HPLC)确定。在本文中，“完全的反应”通常是指相比于反应开始时各物质的量，反应混合物包含显著减少量的底物，和显著增加量的产物。通常，该反应进行约1小时至约24小时，且更典型地，进行约2小时至约8小时。

N-取代的吗啡喃产物(化合物2)可为N-羧酸酯吗啡喃化合物，其中R⁶为氧且n为1。或者该N-取代的吗啡喃产物(化合物2)可为N-甲酰胺吗啡喃化合物，其中R⁶为氮且n为2。化合物2可通过现有技术已知的方法从反应混合物分离，即，例如，通过过滤和/或离心分离。化合物2的纯度通常至少为90％，通过色谱法(例如，HPLC)确定。在示例性实施方案中，化合物3的纯度为至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％，或大于99.5％，通过色谱法确定。化合物2的产率可为约65％至约95％(mol/mol)。

就偏振光的旋转而言，本文所述的方法可用于制备具有(-)或(+)立体化学构型的N-取代的吗啡喃化合物。因此，在一个实施方案中，该N-甲基吗啡喃底物相应于式1(-)且N-取代的吗啡喃产物相应于式2(-)：

其中n，R¹，R²，R³，R⁴，R⁶和Z如上所述。

在另一实施方案中，该N-甲基吗啡喃底物相应于式1(+)且N-取代的吗啡喃产物相应于式2(+)：

其中n，R¹，R²，R³，R⁴，R⁶和Z如上所述。

在另一实施方案中，该N-甲基吗啡喃底物和N-取代的吗啡喃产物可为各个(-)和(+)对映异构体的对映异构体混合物。

而且，化合物的每个手性中心可具有R或S构型。为易于讨论，本文涉及的母核吗啡喃结构的环原子如下编号：

如在母核吗啡喃结构中所述，本发明的方法使用的任一化合物中有四个手性碳，即，碳5，13，14和9。因此，关于C(5)，C(13)，C(14)和C(9)，N-甲基吗啡喃底物和N-取代的吗啡喃产物的构型可为RRRS，RRSS，SRRS，SRSS，RSRR，RSSR，SSRR或SSSR。在一个示例性实施方案中，N-甲基吗啡喃底物和N-取代的吗啡喃产物的构型可为(-)RSRR或(+)SRSS。

Ⅱ.进一步的衍生

本发明的N-取代的吗啡喃产物可本身为最终产物，或可为中间体，该中间体可在一步或多步中进一步衍生化以产生进一步的吗啡喃中间体或最终产物。例如，N-羧酸酯吗啡喃化合物可随后转化为通常使用的去甲吗啡喃中间体，如去甲羟吗啡酮和去甲羟考酮，这些又可以进一步衍生化以形成其它有商业价值的吗啡喃化合物(例如，丁丙诺啡，二氢埃托啡，二丙诺啡，埃托啡，纳布啡，纳美芬，纳洛酮和纳曲酮)。制备该有商业价值的吗啡喃的一般反应方案尤其公开于Rice的美国专利4,368,326中，其整个公开在此引入作为参考。如上所述，用作该进一步的衍生化的原料的N-羧酸酯吗啡喃产物可为(-)对映异构体，(+)对映异构体，或两种的对映异构体混合物。

出于解释目的，反应方案2描述了从N-羧酸酯去甲东罂粟碱(7)制备去甲羟吗啡酮(9)，且反应方案3描述了从N-羧酸酯去甲蒂巴因(4)制备去甲羟考酮(10)，其中R₃₁₁为氧保护基且Z如以上反应方案1定义。

反应方案2

反应方案3

如反应方案2和3所示，步骤A包括氧化N-羧酸酯东罂粟碱(7)或N-羧酸酯去甲蒂巴因(4)以形成α，β-不饱和的吗啡喃-6-酮(8)或(8A)。通常，该氧化包括用氧化剂处理N-羧酸酯东罂粟碱(7)或N-羧酸酯去甲蒂巴因(4)。多种氧化剂可用于该步骤以氧化N-羧酸酯东罂粟碱(7)或N-羧酸酯去甲蒂巴因(4)的C(6)和C(14)位。可使用的氧化剂的实例包括，但不限于，重铬酸盐(例如，重铬酸铵，重铬酸钾，重铬酸钠，等)；溴酸盐(例如，溴酸钡，溴酸镁，溴酸钾，溴酸钠，等)；氯酸盐(例如，氯酸铵，氯酸钡，氯酸钙，氯酸钾，氯酸钠，等)；亚氯酸盐(例如，亚氯酸铜，亚氯酸铅，亚氯酸钾，亚氯酸钠，等)；氯代异氰尿酸(例如，三氯异氰尿酸，等)；铬酸盐(例如，铬酸钾，等)；氧化铬(例如，铬酸酐(三氧化铬))；重铬酸盐(例如，重铬酸钠，重铬酸钾，等)；过氧化氢；次溴酸盐(例如，次溴酸钠，等)；次氯酸盐(例如，次氯酸钙，次氯酸钾，次氯酸钠，等)；次碘酸盐(例如，次碘酸钠，次碘酸钾，等)；无机过氧化物(例如，过氧化钡，过氧化钙，过氧化铯，过氧化锂，过氧化镁，过氧化钾，过氧化铷，过氧化钠，过氧化锶，等)；碘酸盐(例如，碘酸钙，碘酸钾，碘酸钠，碘酸锌，等)；氧化碘(例如，五氧化二碘，等)；氧化铅(例如，二氧化铅，等)；二氧化锰；硝酸盐(例如，硝酸铵，硝酸铈铵，硝酸钡，硝酸钾，硝酸银，硝酸钠，等)；硝酸；亚硝酸盐(例如，亚硝酸钾，亚硝酸钠，等)；高氯酸盐(例如，高氯酸铵，高氯酸钾，高氯酸钠，等)；高碘酸盐(例如，高碘酸钾，高碘酸钠，等)；高碘酸(例如，偏高碘酸，等)；高锰酸盐(例如，高锰酸铵，高锰酸镁，高锰酸钾，高锰酸钠，等)；过硼酸盐(例如，过硼酸铵，等)；高氯酸；过硫酸盐(例如，过硫酸铵，过硫酸钾，等)；过氧酸(例如，过乙酸，过苯甲酸，过甲酸，三氟过乙酸，等)；有机过氧化物(例如，苯甲酰基过氧化物，等)；四氧化物(例如，四氧化锇，四氧化钌，等)；和氧。作为氧源，也可使用空气。在一个特殊实施方案中，该氧化剂为过氧酸；因此，例如，该氧化剂可为过乙酸，过苯甲酸，过甲酸，或三氟过乙酸。通常，使用稍过量的氧化剂。

在反应方案2和3的步骤B中，α，β-不饱和的吗啡喃-6-酮(8)或(8A)被还原以分别形成化合物8R或化合物8AR。通常，进行还原以减少C(7)和C(8)环碳原子之间的α，β-不饱和并从氮原子去除羧酸酯部分(-C(O)OZ)。根据具体的取代基，即，根据R₃₁₁和Z的性质，可用水解剂另外处理化合物以去除羟基保护基，R₃₁₁，和羧酸酯部分，-C(O)OZ。

在步骤B中可使用多种还原方法，包括，例如，化学还原，催化还原，等。用于化学还原的代表性还原剂包括氢化物(例如，碘化氢，硫化氢，氢化铝锂，硼氢化钠，氰基硼氢化钠，等)，或金属(例如，锡，锌，或铁)或金属化合物(例如，氯化铬，乙酸铬，等)与有机或无机酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸，盐酸，等)的组合，碘化钐，以及其它。用于催化还原方法的与氢一起使用的代表性还原剂包括常用的催化剂如，例如，铂催化剂(例如，铂黑，胶体铂，氧化铂，铂板，铂绵(platinum sponge)，铂丝，等)，钯催化剂(例如，钯黑，钯/碳酸钡，钯/硫酸钡，胶体钯，钯/碳，氢氧化钯/碳，氧化钯，钯绵(palladium sponge)，等)，镍催化剂(例如，氧化镍，阮内镍，还原镍，等)，钴催化剂(例如，阮内钴，还原钴，等)，铁催化剂(例如，阮内铁，还原铁，Ullmann铁，等)，以及其它。在一个特殊实施方案中，该α，β-不饱和的吗啡喃-6-酮(8)或(8A)使用催化还原(例如，Pd/C催化转移氢化)还原。

反应方案2和3的步骤C包括水解反应以形成去甲羟吗啡酮(9)或去甲羟考酮(10)。当使用水解剂以辅助去除羟基保护基R₃₁₁和/或羧酸酯部分-C(O)OZ时，可使用多种水性水解剂，条件是所选的具体水解剂不影响吗啡喃上的任何其它位置或键。通常，可使用常规水解剂，如硫酸，磷酸，甲磺酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，三氟甲磺酸，盐酸，或氢溴酸。

本领域技术人员将理解其它N-取代的吗啡喃产物可使用步骤A，B和C衍生化为其它中间体或最终产物，如以上反应方案2和3所述，或使用现有技术已知的其它衍生化方法。

可由反应方案1从N-羧酸酯吗啡喃产物衍生的感兴趣的其它最终产物和中间体吗啡喃包括广泛的阿片受体激动剂和拮抗剂，及其中间体，通常相应于式(100)：

其中-A₆-A₇-A₈-A₁₄-相应于式(S)，(T)，(U)，(V)，(W)，(X)，(Y)，或(Z)：

其中：

R₁₁和R₂₂独立地为氢、取代的和未取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基(carboalkoxy)、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基醚、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟基烷基、羟基、保护的羟基、或硝基；

R₁₄为氢、酰基氧基、羟基、保护的羟基，或与R₆₂或R₆₃一起形成亚乙基桥；

R₁₇为氢、烷基、烷氧基、亚烷基环烷基、烯丙基、烯基、酰基、甲酰基、甲酰基酯、甲酰胺、或苄基；

R_17a和R_17b独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、或苄基；

R₁₈和R₁₉独立地为氢、取代的和未取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、芳基硫基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟基烷基、羟基、或硝基，或R₁₈和R₁₉一起形成酮；

R₃₃为烷氧基、酰基氧基、羟基或保护的羟基；

R₆₁为烷氧基、酰基氧基、羟基或保护的羟基；

R₆₂和R₆₃独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烯丙基、烷氧基、烷基硫基、酰基氧基或芳基，一起形成酮，与它们相连的碳原子一起形成缩酮、二硫代缩酮、或单硫代缩酮，或R₆₂和R₆₃之一与R₁₄一起形成亚乙基桥；

R₇₁和R₈₁独立地为氢、烃基、取代的烃基或卤素；和

X为氧、硫、-S(O)-、-S(O₂)-、-C(R₁₈)(R₁₉)-、-N(R₁₇)-或-N⁺(R_17aR_17b)-。

在一个具体实施方案中，根据本发明制备的产物和中间体用于制备相应于式(100)的吗啡喃化合物，其中X为-N(R₁₇)-或-N⁺(R_17aR_17b)-，且R₁₇，R_17a和R_17b，如果存在的话，如上定义。

出于清楚的目的，分别相应于式(100)的A₆，A₇，A₈和A₁₄的式(S)，(T)，(U)，(V)，(W)，(X)，(Y)和(Z)的碳原子已被确定(通过用箭头指示哪个碳原子相应于每一个)。而且，式(S)，(T)，(U)，(V)，(W)，(X)，(Y)和(Z)包括了波形线以指示与式(100)的多环的连接点。

如之前与反应方案2和3相关的所述，可制备的示例性中间体吗啡喃包括，例如，去甲羟吗啡酮(即，式(100)，其中R₁₁，R₁₇和R₂₂为氢，R₃₃为羟基，X为-N(R₁₇)-，且-A₆-A₇-A₈-A₁₄-相应于式(Y)，其中R₁₄为羟基，R₆₂和R₆₃一起形成酮，且R₇₁和R₈₁为氢)(其相应于下式(101))和去甲羟考酮(即，式(100)，其中R₁₁，R₁₇和R₂₂为氢，R₃₃为甲氧基，X为-N(R₁₇)-，且-A₆-A₇-A₈-A₁₄-相应于式(Y)，其中R₁₄为羟基，R₆₂和R₆₃一起形成酮，且R₇₁和R₈₁为氢)(其相应于下式(102))，及其盐、中间体和类似物。

可由去甲羟吗啡酮、去甲羟考酮，或由反应方案1的N-羧酸酯吗啡喃(2)衍生的示例性最终产物吗啡喃包括，例如，纳布啡、纳美芬、纳洛酮、纳曲酮、纳曲酮甲溴化物、3-O-甲基纳曲酮，及其盐、中间体和类似物。实例在以下表示：

去甲羟吗啡酮(101) 去甲羟考酮(102)

丁丙诺啡(103) 纳布啡(104) 纳美芬(105)

纳洛酮(106) 纳曲酮(107) 纳曲酮甲溴化物(108)

3-O-甲基纳曲酮(109)

定义

术语“酰基”如在此单独使用或作为其它基团的一部分，表示从有机羧酸的COOH基去除羟基形成的部分，例如，RC(O)-，其中R为R₁、R₁O-、R₁R₂N-或R₁S-，R₁为烃基、杂取代的烃基或杂环，且R₂为氢、烃基或取代的烃基。

术语“缩醛”如本文所述，是指以下部分，其中两个键合的氧连接至相同的碳；缩醛碳的其它R基团中的一个为氢。

术语″酰基氧基″如在此单独使用或作为其它基团的一部分，表示如上所述的通过氧连接(O)键合的酰基，例如，RC(O)O-，其中R与术语“酰基”中一样定义。

本文所述的术语“烷基”描述了以下基团，其优选为在主链包含1至8个碳原子的低级烷基，且最高达20个碳原子。它们可为直链或支链的或环状的，且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。

本文所述的术语″烷芳基″或″烷基芳基″描述了以下基团，其优选为具有低级烷基取代基的芳基，如甲苯基、乙基苯基或甲基萘基。

本文所述的术语“烯基”描述了以下基团，其优选为在主链包含2至8个碳原子的低级烯基，且最高达20个碳原子。它们可为直链或支链的或环状的，且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基，等。

本文所述的术语“炔基”描述了以下基团，其优选为在主链包含2至8个碳原子的低级炔基，且最高达20个碳原子。它们可为直链或支链的，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基，等。

本文所述的术语″芳烷基″描述了以下基团，其优选为具有芳基取代基的包含1至8个碳原子的低级烷基，如苄基、苯基乙基、或2-萘基甲基。

术语“芳族”，如在此单独使用或作为其它基团的一部分，表示任选取代的同素环或杂环芳族基团。这些芳族基团优选为在环部分包含6至14个原子的单环、双环或三环基团。术语“芳族”包括以下定义的“芳基”和“杂芳基”。

术语″芳基″，如在此单独使用或作为其它基团的一部分，表示任选取代的同素环芳族基团，优选在环部分包含6至12个碳的单环或双环基团，如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基，取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基为更优选的芳基。

术语“醚”，如本文所述，表示氧原子连接至两个烷基、芳基、取代的烷基或取代的芳基，即，为通式ROR′。

术语″卤素″或″卤″，如在此单独使用或作为其它基团的一部分，是指氯、溴、氟和碘原子。

术语“杂原子”是指除了碳和氢的其它原子。

术语″杂环″或″杂环″，如在此单独使用或作为其它基团的一部分，表示任选取代的，全饱和或不饱和的，单环或双环，芳族或非芳族基团，其在至少一个环具有至少一个杂原子，且优选在每个环有5或6个原子。该杂环基优选在环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，且通过碳或杂原子连接至分子的剩余部分。示例性杂环基包括以下所述的杂芳族。示例性取代基包括一个或多个以下基团：烃基、取代的烃基、羟基、保护的羟基、酰基、酰基氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、卤素、酰胺基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。

术语″杂芳基″，如在此单独使用或作为其它基团的一部分，表示在至少一个环具有至少一个杂原子的任选取代的芳族基，且优选在每个环具有5或6个原子。该杂芳基优选在环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，且通过碳连接至分子的剩余部分。示例性杂芳基包括呋喃基，苯并呋喃基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，异吲哚基，中氮茚基，苯并咪唑基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并哒嗪基，咔唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，咪唑并吡啶基等。示例性取代基包括一个或多个以下基团：烃基，取代的烃基，羟基，保护的羟基，酰基，酰基氧基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳基氧基，卤素，酰胺基，氨基，氰基，缩酮，缩醛，酯和醚。

本文所述的术语″烃″和“烃基”描述了仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。这些部分还包括被其它脂族或环状烃基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基，烯芳基和炔芳基。除非另有所述，这些部分优选包括1至20个碳原子。

本文所述的“取代的烃基”部分为被至少一个非碳原子取代的烃基部分，包括以下部分，其中碳链原子被杂原子如氮，氧，硅，磷，硼，硫，或卤素原子取代。这些取代基包括卤素，杂环，烷氧基，链烯氧基，芳基氧基，羟基，保护的羟基，酰基，酰基氧基，硝基，氨基，酰胺基，硝基，氰基，缩酮，缩醛，酯和醚。

本文所述的术语″氧保护基″表示能保护游离氧原子(即，羟基的氧)的基团，且其在反应(对其进行保护)之后，可被去除而不影响分子的剩余部分。

术语“硅烷基醚”，如本文所述，表示以下部分，其中硅原子共价连接至烷氧基。通式结构为R¹R²R³Si-O-R⁴，其中R4为烷基或芳基，且R¹-R³独立地为烃基或取代的烃基。

当介绍本发明或其优选实施方案的元素时，冠词″一个″，″一种″，″该″和″所述″是指存在一个或多个元素。术语″包含″，″包括″和″具有″理解为包含在内的，且是指可以存在所列元素之外的其它元素。

因为可对上述化合物、产物和方法进行各种改变而不偏离本发明的范围，应理解所有上述说明书和以下实施例中包含的物质应解释为说明性的且不是限制的意思。

实施例

以下实施例解释本发明的不同方面。

实施例1.东罂粟碱与氯甲酸乙酯的反应。

东罂粟碱与三个不同浓度的氯甲酸乙酯(ClCO₂Et)反应。制备三个东罂粟碱样品。对于每个，在搅拌下将0.3g东罂粟碱添加至5mL氯仿(CHCl₃)中。一旦形成溶液，将混合物冷却至约0-5℃。在搅拌下将5mL饱和NaHCO₃添加至各混合物中。将不同量的ClCO₂Et，即，1当量、2当量或3当量的ClCO₂Et(如表1所示)添加至各混合物中。添加氯甲酸乙酯后在室温将各混合物搅拌30分钟，然后取样进行HPLC以确定反应是否完全。

表1.东罂粟碱反应.

样品#	ClCO₂Et	结果
			1	95μL	反应不完全
2	2×95μL	反应不完全
			3	3×95μL	反应完全

如表1所示，当东罂粟碱与3当量的ClCO₂Et(样品#3)反应时反应完全。对于该样品，有机溶液用5％NaHCO₃(9mL)、5％HOAc(9mL)洗涤，然后用水(9mL)洗涤。在部分真空下将有机层浓缩至干得到0.4g固体。

实施例2.蒂巴因与氯甲酸乙酯的反应.

为确定蒂巴因和氯甲酸乙酯的正确比例，进行与实施例1类似的实验。对于各样品，将0.31g蒂巴因溶于5mL CHCl₃中。一旦形成溶液，将混合物冷却至约0-5℃。在搅拌下将5mL饱和NaHCO₃添加至各混合物中。将ClCO₂Et(如表2所示)添加至各混合物中，将其在室温搅拌30分钟，然后取样进行HPLC以确定反应是否完全。

表2.蒂巴因反应.

样品#	ClCO₂Et	结果
			1	95μL	反应不完全
2	2×95μL	反应未完全
			3	3×95μL	反应完全

如表2所示，当蒂巴因与3当量的ClCO₂Et(样品#3)反应时反应完全。该样品如上所述用5％NaHCO₃、5％HOAc和水洗涤。在部分真空下将有机层浓缩至干得到0.4g固体。

Claims

1.根据以下反应从包括式1的化合物制备包括式2的化合物的方法：

其中：

R¹选自氢、烃基和取代的烃基；

R⁶为选自氧和氮的原子；

R⁸选自烃基和取代的烃基；

L为卤素；

Y为选自氧、氮和硫的原子；

Z选自烃基和取代的烃基；且

n为1或2。

2.权利要求1所述的方法，其中：

L选自溴和氯；

Y为氧；且

Z选自烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、芳基、取代的烷基、取代的烯基、取代的烷基芳基、取代的芳烷基和取代的芳基。

3.权利要求1或2中任一项所述的方法，其中R¹选自氢、甲基、烷基、酰基、烷氧基羰基和烷基磺酰基，且Z选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、甲氧基甲基、乙烯基或2-氯乙基。

4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中R¹选自氢、甲基和氧保护基；Y为氧；R²、R³和R⁴各自为氢；且Z选自烷基和苄基。

5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中R⁶为氧且n为1。

6.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中R⁶为氮且n为2。

7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中LC(O)OZ为卤代甲酸烃基酯，其选自氯甲酸C_1-8烷基酯、氯甲酸苯基酯、氯甲酸苄基酯，及其组合。

8.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中C(O)NZ₂为N，N-二烃基甲酰胺，其选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二丙基甲酰胺、N，N-二丁基甲酰胺、N，N-二异丁基甲酰胺，及其混合物。

9.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中LC(O)OZ或C(O)NZ₂与包括式1的化合物的摩尔比为约1∶1至约3∶1；该质子受体具有的pKa大于约7，且选自NaHCO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、NaOH、KOH及其组合；质子受体与包括式1的化合物的摩尔比为约1.5∶1至约6∶1；该反应在约0℃至约40℃的温度范围进行；且包括式2的化合物的产率为约65％至约95％。

10.权利要求1至9中任一项所述的方法，其中该反应在溶剂体系的存在下进行，该溶剂体系包括选自苯、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、庚烷、己烷、甲苯、及其组合的有机溶剂；且有机溶剂与包括式1的化合物的摩尔比为约0.5∶1至约20∶1。

11.权利要求10所述的方法，其中所述溶剂体系还包含选自质子溶剂和与水可混溶的溶剂的溶剂。

12.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中包括式1和2的化合物的光学活性选自(-)对映异构体、(+)对映异构体，及其组合；且包括式1和2的化合物的碳5、13、14和9的构型分别选自RRRS、RRSS、SRRS、SRSS、RSRR、RSSR、SSRR和SSSR。

13.包括式2的N-羧酸酯吗啡喃衍生物：

其中

R₃选自甲基、-C(O)OZ和羟基保护基，和

Z选自烃基和取代的烃基。

14.权利要求13所述的N-羧酸酯吗啡喃衍生物，其中Z选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、甲氧基甲基、乙烯基和2-氯乙基。

15.权利要求13所述的N-羧酸酯吗啡喃衍生物，其中R₃为-C(O)OZ，且Z选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、甲氧基甲基、乙烯基和2-氯乙基。