CN1271072C - 14－羟基去吗啡酮衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备通式Ⅳ的14-羟基去吗啡酮衍生物的方法，所述方法包括在温和碱以及用作助氧化剂的空气或氧的存在下，使通式Ⅲ的化合物与钴(Ⅱ)氧化剂反应；其中R1为任选被一个或多个氯取代的(1C-7C)烷基、丁烯基、乙烯基、苄基、苯基或萘基；并且R2为苄基或被一个或多个(1C-6C)烷氧基取代的苄基或被一个或多个卤素取代的苄基。本方法非常适合制备去氧吗啡酮。

Description

14-羟基去吗啡酮衍生物的制备方法
本发明涉及一种制备14-羟基去吗啡酮(normorphinone)衍生物的方法，一种制备去氧吗啡酮(noroxymorphone)的新合成路线，以及在所述路线中得到的新的中间体。
对生产重要的医用镇静剂如环丙甲羟二羟吗啡酮和烯丙羟吗啡酮来说，去氧吗啡酮是一种重要的中间体。生产这些镇静剂的通用原料为二甲基吗啡，由这种二甲基吗啡很容易合成这些镇静剂。然而，二甲基吗啡仅在罂粟头和鸦片中有低的自然含量。因为二甲基吗啡的供应是有限的并且其需求是增长的，已经提出了许多替代方法来制备14-羟基吗啡衍生物。例如参见EP 0,158,476、US 5,922,876、以及其中引用的参考文献。
另外，在试图摆脱对二甲基吗啡的需求(其制备)的过程中，Coop.等(Tetrahedron 55(1999)，11429-11436；WO 00/66588)最近描述了一种氧化方法用来由可待因酮以51％的产率生产14-羟基可待因酮，所述方法在室温下在乙酸中应用Co(OAc)3作为金属氧化剂。根据Coop的描述，用金属氧化剂的其它氧化条件，如在其它条件下的Co(OAc)3、FeCl3、与几种助氧化剂组合的Co(OAc)2、RuO4、Mn(OAc)3、Cu(OAc)2、以及其它物质，均被证实不是非常有用。
尽管有了Coop.的发现，现在还是令人惊奇地发现在由通式III的化合物制备通式IV的14-羟基去吗啡酮衍生物的过程中，当反应在温和碱的存在下进行并且氧或空气用作助氧化剂时，钴(II)盐可以用作有效的氧化剂。因此，本发明涉及一种制备通式IV的14-羟基去吗啡酮衍生物的方法：
Figure C0281635200061
所述方法包括在温和碱以及用作助氧化剂的空气或氧的存在下使通式III的化合物与钴(II)氧化剂反应；
Figure C0281635200062
其中R1为任选被一个或多个氯取代的(1-7C)烷基(例如1，1，1-三氯乙基)、丁烯基、乙烯基、苄基、苯基或萘基；
并且R2为苄基或被一个或多个(1-6C)烷氧基取代的苄基或被一个或多个卤素取代的苄基。
本发明的氧化方法是一种具有很好产率的有效方法，与Coop等所描述的方法相比，该方法得到了显著改进。
本发明的钴(II)氧化剂可以选自多种钴(II)盐，如CoF2、CoCl2、CoBr2、Co(II)硫酸盐、Co(II)硝酸盐、Co(II)乙酸盐、Co(II)丙酸盐等，以及它们的混合物。在本发明方法中优选的氧化剂为Co(OAc)2，优选的助氧化剂为空气。本氧化方法的反应混合物为非均相体系；所述氧化剂在所应用的有机溶剂中仅以小量溶解。所应用的钴(II)盐的量不是非常关键，只要系统是非均相的即可，并且熟练技术人员将会知道选择其足够的量。在搅拌的条件下通过使助氧化剂鼓泡通过溶液而向反应混合物中加入助氧化剂。
本领域的熟练技术人员明白术语温和碱指什么类型的碱，但是优选的碱为乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠和磷酸钾。最优选为乙酸钠。
R1优选为(1-7C)烷基，并且最优选为乙基。对R2来说，苄基是最优选的。
本发明的氧化方法在非常适合溶解这类化合物的有机溶剂中进行，优选为(1-4C)醇或其混合物。优选为乙醇。
反应温度通常比室温高，并且可依据所应用的溶剂的沸点而进行选择。但是为了保持在溶液中有足够的氧，温度可能不能高于约100℃。
在术语(1-7C)烷基、(1-6C)烷氧基和(1-4C)醇中，烷基分别为含有1到7、1到6或1到4个碳原子的支链或非支链烷基，如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、庚基等。
通式III的化合物可以适当地通过本领域公知的方法进行制备。制备通式III的化合物的方法优选包括使通式II的吗啡衍生物与氧化剂反应性地接触，
Figure C0281635200071
所述氧化剂有效氧化烯丙基(allylic)羟基形成酮基，其中制备了通式III的吗啡酮化合物。所述氧化剂优选为重铬酸钠。R1优选为乙基。对R2来说，苄基是最优选的。
本发明的新方法可以方便地用于生产去氧吗啡酮。因此本发明的另一个方面是生产去氧吗啡酮的方法，该方法包括一个反应步骤，其中通式III的吗啡酮化合物被氧化为通式IV的14-羟基去吗啡酮衍生物。特别优选的是该方法进一步包括按上文所述将通式II的吗啡衍生物氧化为通式III的化合物。
特别优选的是一种制备去氧吗啡酮的方法，包括如下步骤：
(a)通过与具有通式X-C(＝O)OR1的卤代甲酸酯反应转化具有通式I的吗啡：
Figure C0281635200072
其中R1如前面所定义，并且X为卤素(F、Cl、Br或I，优选为Cl)，
然后通过与R2-X反应，其中X(优选为Cl)和R2如前面所定义，从而形成通式II的吗啡衍生物；
(b)按照前述方法氧化通式II的吗啡，从而形成通式III的吗啡酮衍生物；
(c)按照前述方法氧化通式III的吗啡酮衍生物，从而形成通式IV的14-羟基去吗啡酮衍生物；
(d)应用本领域用于这类反应的公知方法，例如应用氢和钯-碳作催化剂，使通式IV的14-羟基去吗啡酮衍生物的3-位解除保护，并且(同时)还原7，8位的双键，从而形成通式V的3，14-羟基去吗啡酮衍生物，
Figure C0281635200081
(e)应用本领域用于这类水解的公知方法，例如应用硫酸，使通式V的3，14-羟基去吗啡酮衍生物水解为通式VI的去氧吗啡酮，
在生产去氧吗啡酮的方法中，通式II、III和IV的新中间体形成了本发明的其它各个方面。当R1为乙基时，通式II、III和IV的中间体是特别优选的。当R2为苄基时，通式II、III和IV的中间体也是优选的。当R1为乙基并且R2为苄基时，通式II、III和IV的中间体是最优选的。
通过如下实施例进一步描述本发明。
实施例1
带下划线的数字指机理I的结构的编号。(Bn＝苄基)
(5α，6α)-3-(苄氧基)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-6-羟基吗啡喃-17-羧酸乙 基酯(2)
在80ml甲苯中溶解吗啡(1,8g)，并且溶液通过水的共沸精馏而干燥。加入碳酸钠(15g)和碳酸氢钠(6g)，并且溶液再一次通过共沸精馏干燥。在78℃下约4h的时间间隔内慢慢分成几份加入氯代甲酸乙酯(30g)。用TLC检测反应是否完成。通过加入水而溶解过量的反应物和盐。分离各层并用水洗涤甲苯层。甲苯溶液被蒸发至干燥，并且残余物在70ml的乙醇中溶解。在55℃下用6g氢氧化钾(溶解在18ml乙醇中)和5g碳酸钾皂化3-羧酸乙基酯基团。检测其pH(在水中以1∶1进行稀释)，并且其大于11。向该碱性溶液中加入5g苄基氯，并使反应在75℃进行4h。通过加入水(70ml)而使产品沉积、过滤、用水洗涤并且干燥。产品(2)的产量为10g。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.29(m，3H)、1.92(m，2H)、2.52(s，1H)、2.72(m，2H)、2.85(m，1H)、3.01(m，1H)、4.01(m，1H)、4.17(m，3H)、4.87(d，1H)、4.89(d，1H)、5.09(d，1H)、5.18(d，1H)、5.29(t，1H)、5.72(t，1H)、6.53(d，1H)、6.75(d，1H)、7.37(m，5H)。
(5α)-3-(苄氧基)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-6-氧代吗啡喃-17-羧酸乙基 酯(3)
通过在22ml水和6ml硫酸中溶解7.5g重铬酸钠·2H2O而制备Jones反应物的溶液。化合物(2)(7.5g)溶解于60ml三氯乙烯中，并加入28ml水。用硫酸调节pH值为5。在回流的条件下加热混合物，并且在1h的时间间隔内慢慢加入Jones反应物。在回流的条件下氧化继续进行另外的1.5h。用6ml 2-丙醇破坏过量的氧化剂。分离各层，用10％的碳酸氢钠溶液和水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。溶液蒸发至干燥，并且在乙醇中溶解残余物。产率：～9g产品(3)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.28(m，3H)、1.92(m，2H)、2.8(m，2H)、2.9(m，1H)、3.05(m，1H)、4.02(m，1H)、4.19(m，2H)、4.72(s，1H)、5.03(m，1H)、5.18(s，2H)、6.12(dd，1H)、6.57(d，1H)、6.64(m，1H)、6.74(d，1H)、7.34(m，5H)。
(5α)-3-(苄氧基)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-14-羟基-6-氧代吗啡喃-17- 羧酸乙基酯(4)
将产品(3)的乙醇溶液(9g溶解于135ml中)加热至60℃，加入2.6g乙酸钴(II)和0.5g乙酸钠，并且在剧烈搅拌的条件下使空气鼓泡通过溶液。用TLC示踪反应。反应完成后，溶液用木炭(0.3g)处理，并且过滤。对溶液进行精馏，并将这种浓缩的溶液(6.3g(4)处于53ml乙醇中)输送至下一步中。
4的1H NMR(360MHz，CH3OH-d4)δ1.28(m，3H)、1.55(m，1H)、2.52(m，1H)、2.74(m，1H)、2.92(m，2H)、4.05(m，1H)、4.15(m，2H)、4.64(m，1H)、4.72(s，1H)、4.85(m，1H)、5.1(s，2H)、6.05(d，1H)、6.6(d，1H)、6.76(d，1H)、6.91(m，1H)、7.3(m，5H)。
(5α)-4，5-环氧-3，14-二羟基-6-氧代吗啡喃-17-羧酸乙基酯(5)
向上步的溶液中加入6ml乙酸。在20℃和常压条件下用氢和钯-碳(5％)催化剂(0.9g)还原产品(4)。过滤和蒸发乙醇后，得到5.4g粗产品(5)。由2份(w/v)乙酸乙酯对产品进行重结晶得到4.7g产品(5)。
(5α)-4，5-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6-单(去氧吗啡酮)(6)
产品( 5)(4.7g)溶解于28ml水和5.6ml硫酸中，并且回流约24h。在pH＝9的条件下通过用水稀释而使产品沉积，过滤和干燥后得到4.6g粗产品(6)。通过以下步骤纯化产品：在乙醇中溶解，在pH＝2时从该溶剂中沉积、在水中溶解、用木炭处理，并在pH＝9时沉积。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(m，1H)、1.41(m，1H)、1.72(m，1H)、2.07(m，1H)、2.29(m，1H)、2.36(m，1H)、2.62(m，1H)、3.9(m，4H)、4.68(s，1H)、6.52(d，1H)、6.56(d，1H)。
机理1

Claims (17)

1.一种制备具有通式IV的14-羟基去吗啡酮衍生物的方法：
Figure C028163520002C1
所述方法包括在温和碱以及用作助氧化剂的空气或氧的存在下使通式III的化合物与钴(II)氧化剂反应；
其中R1为任选被一个或多个氯取代的(1C-7C)烷基、丁烯基、乙烯基、苄基、苯基或萘基；
并且R2为苄基或被一个或多个(1C-6C)烷氧基取代的苄基或被一个或多个卤素取代的苄基。
2.权利要求1的方法，其中所述氧化剂为Co(OAc)2。
3.权利要求1或2的方法，其中所述助氧化剂为氧。
4.权利要求1或2的方法，其中所述温和碱为乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠或磷酸钾。
5.权利要求4的方法，其中所述温和碱为乙酸钠。
6.权利要求1或2的方法，其中R1为(1-7C)烷基。
7.权利要求6的方法，其中R1为乙基。
8.权利要求1或2的方法，其中R2为苄基。
9.一种权利要求1所述的通式III的吗啡酮衍生物。
10.权利要求9的吗啡酮衍生物，其中R1为乙基。
11.权利要求9或10的吗啡酮衍生物，其中R2为苄基。
12.一种制备通式III的化合物的方法，所述方法包括使通式II的吗啡衍生物与氧化剂反应性地接触：
Figure C028163520003C1
其中所述氧化剂有效氧化烯丙基羟基形成酮基，其中制备权利要求1所述的通式III的化合物，其中R1和R2按权利要求1所定义。
13.权利要求12的方法，其中氧化剂为重铬酸钠。
14.权利要求12或13的方法，其中R1为乙基，R2为苄基。
15.权利要求1的方法，其为制备去氧吗啡酮的一个中间反应步骤。
16.权利要求15的方法，进一步包括氧化权利要求12所定义的通式II的化合物，从而形成权利要求1中所定义的通式III的吗啡酮衍生物。
17.权利要求15的方法，其中吗啡被转化为去氧吗啡酮，包括：
(a)使具有通式I的吗啡与具有通式X-C(＝O)OR1的卤代甲酸酯反应：
其中R1如权利要求1所定义，并且X为卤素，
然后与R2-X反应，其中X和R2如权利要求1所定义，从而形成权利要求12中所定义的通式II的吗啡衍生物；
(b)按照权利要求12中所述的方法氧化通式II的吗啡，从而形成权利要求1所定义的通式III的吗啡酮衍生物；
(c)按照权利要求1中所述的方法氧化通式III的吗啡酮衍生物，从而形成权利要求1所定义的通式IV的14-羟基去吗啡酮衍生物；
(d)使通式IV的14-羟基去吗啡酮衍生物的3-位解除保护并且还原7，8位的双键，从而形成通式V的3，14-羟基去吗啡酮衍生物，其中R1如权利要求1所定义，
Figure C028163520004C1
(e)使通式V的3，14-羟基去吗啡酮衍生物水解为通式VI的去氧吗啡酮，
Figure C028163520004C2
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