RU2785763C1 - 6-Оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновая кислота и способ ее получения - Google Patents
6-Оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновая кислота и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2785763C1 RU2785763C1 RU2022110819A RU2022110819A RU2785763C1 RU 2785763 C1 RU2785763 C1 RU 2785763C1 RU 2022110819 A RU2022110819 A RU 2022110819A RU 2022110819 A RU2022110819 A RU 2022110819A RU 2785763 C1 RU2785763 C1 RU 2785763C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxo
- tetrahydropyrimidine
- phenyl
- phenylamino
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- -1 6-oxo-3-phenyl-2-(phenylamino)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- OWRCNXZUPFZXOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylguanidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=N)NC1=CC=CC=C1 OWRCNXZUPFZXOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N Maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 18
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 8
- 210000002683 Foot Anatomy 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N Benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical group C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMDXVKGJYQQFRJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-methylsulfanyl-6-pyridin-4-yl-1H-pyrimidin-4-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C=1C(=O)NC(SC)=NC=1C1=CC=NC=C1 AMDXVKGJYQQFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCVXXWUDEWXSSG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-anilino-1-phenylpyrimidin-4-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(N)=CC(=O)N=C1NC1=CC=CC=C1 CCVXXWUDEWXSSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N Guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- VUWPIBNKJSEYIN-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-benzylidenepropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)=CC1=CC=CC=C1 VUWPIBNKJSEYIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBBMKLYVHVMJST-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-6-oxo-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1 IBBMKLYVHVMJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Substances CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- CFGHSRDNTILIGJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-6-pyridin-4-yl-2-sulfanylidene-1H-pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)NC(=S)NC1=O CFGHSRDNTILIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IASBSODUOZHNEN-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-methylsulfanyl-1-phenylpyrimidin-4-one Chemical compound CSC1=NC(=O)C=C(N)N1C1=CC=CC=C1 IASBSODUOZHNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N Dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Diethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000789 Guanidine Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIRXQXIVQAZEQK-UHFFFAOYSA-M O=C1C=C(N=C(N1C1=CC=CC=C1)NC1=CC=CC=C1)[O-].[Na+] Chemical compound O=C1C=C(N=C(N1C1=CC=CC=C1)NC1=CC=CC=C1)[O-].[Na+] VIRXQXIVQAZEQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N Thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKGQVLLSBAOHQI-UHFFFAOYSA-N [O-]c1cc(=O)n(c(Nc2ccccc2)[nH+]1)-c1ccccc1 Chemical compound [O-]c1cc(=O)n(c(Nc2ccccc2)[nH+]1)-c1ccccc1 ZKGQVLLSBAOHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agents Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940095076 benzaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 229940042406 direct acting antivirals Neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- HIMSOLORGBMBAH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC=NC=C1 HIMSOLORGBMBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMWJHHAOVXQCLE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 VMWJHHAOVXQCLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCRPKBUFXAKDKI-UHFFFAOYSA-N ethyl pyridine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=NC=C1 MCRPKBUFXAKDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229950000257 metamizole Drugs 0.000 description 1
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000362 metamizole sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к 6-оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоте формулы I и к способу ее получения. Способ осуществляется взаимодействием дифенилгуанидина с ангидридом малеиновой кислоты в мольном соотношении 1:1,17 соответственно в среде хлористого метилена в течение 15 мин. Техническим результатом является получение нового химического соединения, которое обладает анальгезирующей и противовоспалительной активностью. 2 н.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к 6-оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоте формулы I и к способу ее получения. Технический результат - получение нового химического соединения, которое может быть использовано в медицине в качестве потенциального анальгезирующего и противовоспалительного средства.
В патентной и научно-технической литературе описан способ синтеза 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-ола (IV), который осуществляется путем взаимодействия дифенилгуанидина (II) с малоновым эфиром (III) без растворителя или в среде высококипящего апротонного растворителя - ДМФА, при температуре 145-155°С с последующим получением натриевой соли (V). Полученный 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия (V) обладает нейропротекторным действием [Патент РФ №2018102201, 19.01.2018. 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения / Патент РФ №2669555. 2018. Бюл. №29 // Юсковец В.Н., Чернов Н.М., Яковлев И.П. и др.]:
Описан метод синтеза 2-N-замещенных-5-(4-фторфенил)-6-(4-пиридил)пиримидин-4(3Н)-онов. Смесь этил-(4-фторфенил)ацетата (VI), этилизоникотиноата (VII) и натриевой стружки нагревают при температуре 90-95°С в среде аргона в течение 2,5 часов. Затем смесь нейтрализуют и проводят экстрацию дихлорметаном с последующим флэш-хроматографированием. Выделенный в виде масла этил-2-(4-фторфенил)-3-оксо-3-(4-пиридил)пропионат (VIII) нагревают при температуре 190°С с тиомочевиной (IX) в течение 40 минут в среде аргона и получают 5-(4-фторфенил)-6-(4-пиридил)-2-тиоурацил (X), который затем алкилируют йодистым метилом в среде N,N-диметилформамида с добавлением карбоната калия. Полученный 5-(4-фторфенил)-2-метилтио-6-(4-пиридил)пиримидин-4(3Н)-он (XI) смешивают с замещенным амином и нагревают при температуре 180°С в течение 2-х часов. Синтезированные 2-N-замещенные-2-амино-5-(4-фторфенил)-6-(4-пиридил)пиримидин-4(3Н)-оны (XII) могут быть использованы для лечения заболеваний или состояний, связанных с воспалением [Патент US 6096753 A, 01.08.2000. Appl. No.: 08/985,346. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use. Spohr U.D., Malone M.J., Mantlo N.B.]:
Описан метод получения 6-амино-2-фениламино-1-фенил-1Н-пиримидин-4-она (XV), осуществляемый путем нагревания 6-амино-2-метилтио-1-фенил-1Н-пиримидин-4-она (XIII) с анилином (XIV) с добавлением катализируемых количеств соляной кислоты при 120-140°С в течение 7 часов. Получаемое соединение проявляет противовоспалительную активность [Патент WO 2003084936 А2, 16.10.2003. Nouveaux derives de pyrimidinone amino-substitues. Appl. No. PCT/IB2003/001305 Agarwal, S.K., Tadiparthi R., Aggarwal, P., Shivakumar S.]:
Описан метод получения этил-2-(ацетамино)-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (XX), осуществляемый в три стадии. На первой стадии проводят реакцию бензальдегида (XVI) и диэтилмалоната (III) в среде безводного толуола с добавлением уксусной кислоты и пиперидина при кипячении в течение 16 часов. На второй стадии диэтил-2-бензилиденмалонат (XVII) кипятят в среде этилового спирта и этилата натрия с гидрохлоридом гуанидина (XVIII) в течении 12 часов. Полученный этил-2-амино-4-фенил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат (XIX) с уксусным ангидридом (катализ 4-диметиламинопиридином (DMAP)) в среде дихлорметана при комнатной температуре (8 часов) дает этил 2-(ацетамино)-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат (XX). [Lou J. Design and synthesis of 6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate derivatives as neuraminidase inhibitors / J. Lou, X. Yang, Z. Rao, W. Qi, J. Li, H.Wang, Y. Li, J. Li, Z. Wang, X. Hu, P. Liu, X. Hong // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2014. - Vol.83.- P. 466-473]:
Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способ получения нового, заявляемого авторами соединения, ни сама структура.
Задачей предполагаемой группы изобретений является синтез нового неописанного в литературе соединения - 6-оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоты (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных анальгезирующих и противовоспалительных средств.
Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового гетероциклического соединения формулы I; разработка простого способа его синтеза.
Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия дифенилгуанидина (II) с малеиновым ангидридом (XXI) по схеме:
Способ получения 6-оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоты (I) изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье, ж
Предлагаемая группа изобретений проиллюстрирована Фиг. и примерами практического осуществления.
На Фиг. представлен общий вид молекулы 6-оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоты (I).
Пример 1. Получение 6-оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоты (I).
В плоскодонную колбу объемом 250 мл помещают 0,5 г (2,4 ммоль) дифенилгуанидина (II), 50 мл хлористого метилена и добавляют 0,33 г (2,8 ммоль) ангидрида малеиновой кислоты (XXI). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут, затем отфильтровывают полученный осадок и сушат. Получают продукт белого цвета, выход составляет 0,69 г, 93,0% от теоретического из расчета на дифенилгуанидин (II).
Температура плавления 210-212°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в этаноле с использованием в качестве элюента этилового спирта, Rf=0,22. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C17H15N3O3.
Найдено %: С - 65.89; Н - 4.92; N - 13.53.
Вычислено %: С - 66.01; Н - 4.89; N - 13.58.
Строение полученного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и 13С, масс-спектрометрией.
В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 400 МГц присутствуют сигналы протонов бензольных колец δ 7.62 - 7.53 (m, 4Н); 7.51-7.46 (т, 2Н); 7.44 (dd, 2Н, J=7.8, 6.1 Гц); 7.28 (t, 1Н, J=7.3 Гц), а также сигналы протонов тетрагидропиримидинового цикла 5.11 (t, 1H, J=3.8 Гц), 2.91 (dd, 1Н, J=17.5, 3.2 Гц), 2.68 (dd, 1Н, J=17.4,4.7 Гц) (табл. 1).
Спектр ЯМР 13С этого соединения характеризуется сигналами ядер углерода бензольных колец (137.11, 132.86, 129.83, 129.32, 128.61, 126.02, 124.64 м.д.), карбонильных атомов углерода (171.31, 171.23 м.д.), углерода имино группы (154.27 м.д.) и сигналами ядер атомов углерода тетрагидропиримидинового цикла (58.15, 58.03, 34.19 м.д.) (табл. 2).
Масс-спектрометрия высокого разрешения HRMS-ESI: m/z [М+Н]+ вычислено для C17H15N3O3: 310.11; найдено: 310.32.
Пример 2. Соединение I обладает анальгезирующей активностью.
Все эксперименты на животных были проведены в соответствии с Приказом Минздрава РФ от 01.04.16 г. №199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики» и Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики». Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток. Лабораторных животных содержали в стандартных условиях центра экспериментальной фармакологии. Все проводимые манипуляции с лабораторными животными были рассмотрены и одобрены на заседании биоэтической комиссии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России.
Для моделирования уксуснокислых «корчей» использовали белых аутбредных мышей-самцов массой 18-22 грамм, из которых были сформированы 3 группы по 5 особей в каждой. Судороги у животных вызывали при помощи внутрибрюшинного введения 0.5% раствора уксусной кислоты. Соединение I растворяли в воде для инъекций и вводили внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг. Препарат сравнения - метамизол натрия, вводили тем же путем в дозе 168.57 мг/кг. Животные первой опытной группы внутрибрюшинно получали соединение I за 40 минут до начала эксперимента. Животные второй опытной группы внутрибрюшинно получали препарат сравнения за 40 минут до начала эксперимента. Особям контрольной группы внутрибрюшинно вводили только раствор 0.5% уксусной кислоты. Регистрировали время начала судорог и их количество в течение 20 минут. Анальгезирующую активность исследуемого соединения оценивали по достоверному уменьшению числа корчей в получавшей препарат группе относительно контрольной группы. Показателем эффективности являлся коэффициент угнетения болевой реакции (УБР), который рассчитывался по формуле:
Исследование показало, что соединение I обладает выраженной анальгезирующей активностью, действуя при боли, вызванной химическими раздражителями-альгогенами (модель перитовисцеральной боли). Исследуемое соединение находится на одном уровне с препаратом сравнения. Результаты оценки анальгезирующей активности представлены в табл. 3.
Пример 3. Соединение I обладает противовоспалительной активностью.
Все эксперименты проводили в соответствии с Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики», Приказом Минздрава РФ от 01.04.16 г. №199 н "Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики". Лабораторных животных содержали в стандартных условиях центра экспериментальной фармакологии: обычный пищевой рацион, свободный доступ к питьевой воде. Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток. Лабораторных животных содержали в стандартных условиях центра экспериментальной фармакологии. Все проводимые манипуляции с лабораторными животными были рассмотрены и одобрены на заседании биоэтической комиссии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России.
Для экспериментальной оценки противовоспалительной активности была использована модель «формалиновый отек лап мышей».
Для моделирования «формалинового отека» брали белых мышей-самцов массой 18-22 грамм, из которых были сформированы 3 группы по 10 особей в каждой. Особям контрольной группы вводили только 2% формалин. Животные опытных групп получали исследуемое соединение и препарат сравнения, которые вводили внутрибрюшинно за 1 час до начала эксперимента. Острый отек вызывали субплантарным введением (под подошвенный апоневроз) 2% раствора формалина в количестве 0,5 мл каждому животному. Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в дозе 13 мг/кг. Препарат сравнения - диклофенак вводили тем же путем в дозе 12.6 мг/кг. Выраженность отека оценивали по изменению толщины лапки (мм) с помощью электронного микрометра до и через 1, 2, 24 и 48 часов после введения раствора формалина. Противовоспалительную активность исследуемого соединения выражали в % угнетения воспаления по формуле:
где S1 - толщина лапки, измеренной через определенный промежуток времени после введения формалина у животного, получавшего исследуемый препарат; S2 - толщина лапки, измеренной до введения формалина у животного, получавшего исследуемый препарат; S3 - толщина лапки, измеренной через определенный промежуток времени после введения формалина у контрольного животного; S4 - толщина лапки до введения формалина у контрольного животного (табл. 4).
Claims (3)
1. 6-Оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновая кислота формулы I
2. Способ получения 6-оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоты формулы I по п. 1 путем взаимодействия дифенилгуанидина с ангидридом малеиновой кислоты в мольном соотношении 1:1,17 соответственно, реакционную массу перемешивают в среде хлористого метилена в течение 15 мин, после чего отфильтровывают кристаллы целевого продукта.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2785763C1 true RU2785763C1 (ru) | 2022-12-12 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003084936A2 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-16 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Amino substituted pyrimidinone derivatives useful in the treatment of inflammation and immunological |
| RU2669555C1 (ru) * | 2018-01-19 | 2018-10-12 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | 6-Оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003084936A2 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-16 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Amino substituted pyrimidinone derivatives useful in the treatment of inflammation and immunological |
| RU2669555C1 (ru) * | 2018-01-19 | 2018-10-12 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | 6-Оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SYSOEV Yu. I. ET AL., Pharmacokinetics of Intravenously and Intraperitoneally Administered Mafedine Sodium in Mice, PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL, 2021, vol. 54, 12, pp. 1193 - 1197. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mariappan et al. | Synthesis and bioactivity evaluation of pyrazolone derivatives | |
| Alagarsamy et al. | Synthesis, analgesic and anti-inflammatory activities of some novel 2, 3-disubstituted quinazolin-4 (3H)-ones | |
| JP4631703B2 (ja) | ピリミジン−４−オン化合物の製造方法 | |
| RU1836344C (ru) | Способ получени птеридин-4(3Н)-онов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами | |
| US20210347763A1 (en) | Biaryl piperidine amide compounds and methods of use thereof | |
| WO2014135096A1 (zh) | Ivacaftor 的制备方法及其中间体 | |
| Sathe et al. | Screening of in vitro anti-inflammatory activity of some newly synthesized fluorinated benzothiazolo imidazole compounds | |
| Noroozi Pesyan et al. | 4‐Methyl morpholinium bis‐(thio) barbiturates: Synthesis, structure, anticancer evaluation, and CoMFA study | |
| RU2785763C1 (ru) | 6-Оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновая кислота и способ ее получения | |
| Hayallah et al. | Design and synthesis of new pyrido [2, 3-d] pyrimidine-1, 4-dione derivatives as anti-inflammatory agents | |
| Mohamed et al. | New theopyrimidine derivatives of expected antiinflammatory activity | |
| CN103880822A (zh) | 含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物、制备方法及其应用 | |
| Elgohary et al. | Green and efficient synthesis of some pyrido [2, 3-d] pyrimidin-4 (3h)-one derivatives via iodine catalyst in aqueous media and evaluation the synthesized compounds as anticancer | |
| RU2604060C1 (ru) | Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов | |
| RU2502738C2 (ru) | 1,6'-ДИАРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-1',3'-ДИМЕТИЛСПИРО[ПИРРОЛ-2,5'-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН]-2',4',5(1Н,1'Н,3'Н)-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| Şener et al. | Synthesis and some reactions of 4‐(ethoxycarbonyl)‐1, 5‐diphenyl‐1H‐pyrazole‐3‐carboxylic acid | |
| US4348403A (en) | 2-Amino-4-(4-benzyloxyphenyl)thiazoles, and their use in hyperlipemia | |
| RU2768824C1 (ru) | 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-дион и способ его получения | |
| RU2777444C1 (ru) | 1-(Фенил(фенилимино)метил) пирролидин-2,5-дион и способ его получения | |
| CA2878138A1 (en) | Dihydropyrimidin-2(1h)-ones and dihydropyrimidin-2(1h)-thiones as inhibitors of sodium iodide symporter | |
| RU2800863C1 (ru) | 1,3-Диоксо-N,N'-дифенилизоиндолин-2-карбоксимидамид, способ его получения и анальгезирующее средство | |
| JP7011638B2 (ja) | テトラヒドロピラニルアミノ－ピロロピリミジノンおよびその使用の方法 | |
| Kovalenko et al. | Synthesis of 5‐methyl‐4‐oxo‐2‐(coumarin‐3‐yl)‐N‐aryl‐3, 4‐dihydrothieno [2, 3‐d]‐pyrimidine‐6‐carboxamides | |
| CN114787166B (zh) | 噻吩并[2,3-c]哒嗪-4(1H)-酮类化合物的晶型及其制备方法和应用 | |
| CN113582971B (zh) | 一种小分子免疫抑制剂、其制备方法及其应用 |