RU2669555C1 - 6-Оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения - Google Patents
6-Оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2669555C1 RU2669555C1 RU2018102201A RU2018102201A RU2669555C1 RU 2669555 C1 RU2669555 C1 RU 2669555C1 RU 2018102201 A RU2018102201 A RU 2018102201A RU 2018102201 A RU2018102201 A RU 2018102201A RU 2669555 C1 RU2669555 C1 RU 2669555C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenylamino
- phenyl
- oxo
- sodium
- olate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title abstract description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title abstract description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 title abstract description 4
- ZKGQVLLSBAOHQI-UHFFFAOYSA-N [O-]c1cc(=O)n(c(Nc2ccccc2)[nH+]1)-c1ccccc1 Chemical compound [O-]c1cc(=O)n(c(Nc2ccccc2)[nH+]1)-c1ccccc1 ZKGQVLLSBAOHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 10
- OWRCNXZUPFZXOS-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylguanidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=N)NC1=CC=CC=C1 OWRCNXZUPFZXOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract 2
- VIRXQXIVQAZEQK-UHFFFAOYSA-M sodium 2-anilino-6-oxo-1-phenylpyrimidin-4-olate Chemical compound O=C1C=C(N=C(N1C1=CC=CC=C1)NC1=CC=CC=C1)[O-].[Na+] VIRXQXIVQAZEQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FKUYMLZIRPABFK-UHFFFAOYSA-N Plastoquinone 9 Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCC1=CC(=O)C(C)=C(C)C1=O FKUYMLZIRPABFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007428 craniotomy Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- FKUYMLZIRPABFK-IQSNHBBHSA-N plastoquinone-9 Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC1=CC(=O)C(C)=C(C)C1=O FKUYMLZIRPABFK-IQSNHBBHSA-N 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому водорастворимому соединению - 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-оляту натрия формулы I, которое может быть использовано в качестве нейрореабилитационного средства при черепно-мозговой травме.
Изобретение также относится к способу получения соединения формулы I. Способ заключается в том, что 1,3-дифенилгуанидин подвергают взаимодействию с малоновым эфиром в мольном соотношении 2:1 при температуре 145-155°С с последующим охлаждением до 20-25°С, добавлением к продуктам реакции раствора гидроксида натрия и выделением целевого продукта из жидкой фракции. Взаимодействие 1,3-дифенилгуанидина с малоновым эфиром можно осуществлять в среде высококипящего апротонного растворителя (о-ксилола). Для выделения целевого продукта жидкую фракцию отфильтровывают, фильтрат закисляют до рН 3-4 соляной кислотой, образовавшийся осадок отделяют и переводят в раствор гидроксидом натрия, а твердый целевой продукт получают упариванием раствора при температуре 35-40°С. В отличие от ближайшего аналога способ позволяет получить водорастворимое соединение без использования пожаро-взрывобезопасных исходных соединений и условий процесса с выходом 85-88%. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.
Description
Группа изобретений относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новому индивидуальному гетероциклическому соединению - 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-оляту натрия формулы I и способу его получения, которое может быть использовано в органическом синтезе и в медицине в качестве потенциального средства для восстановления после черепно-мозговых травм.
В патентной и научно-технической литературе описан метод синтеза 6-гидрокси-3-фенил-2-(фениламино)пиримидин-4(3H)-она (IV), получаемого взаимодействием 1,3-дифенилгуанидина (II) с малоновым эфиром (III) в присутствии катализатора - этилата калия или натрия [Skinner, G.S. Condensation of monophenyl- and diphenylguanidine with malonates and α-alkyl-α-carbethoxy-γ-butyrolactones / G.S. Skinner, J.M. Reneberger, H.C. Vogt // Journal of American Chemical Society. - 1957. - Vol. 79. - P. 6207-6209].
Получаемое вещество (IV) и способ его получения были выбраны в качестве прототипа предлагаемого изобретения. Недостатком приведенного метода синтеза пиримидиновой системы является применение в качестве катализаторов этилата калия или натрия, которые в промышленности наиболее часто приготавливаются в процессе производства из соответствующих щелочных металлов. Использование чистых металлов - калия или натрия - обуславливает высокую взрыво- и пожароопасность таких методов. Выход соединения (IV) составляет 90% (при использовании калия) и 52% (в случае натрия). В то же время пиримидин (IV) практически нерастворим в воде, что значительно ограничивает его применение в качестве потенциального лекарственного средства. В частности, нерастворимость в воде делает данное вещество неприменимым для приготовления инъекций и инфузий - лекарственных форм, приоритетных при лечении пациентов, находящихся без сознания, например, в терапии черепно-мозговых травм.
Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способ получения нового, заявляемого авторами соединения, ни сама структура.
Задачей предполагаемой группы изобретений является создание нового неописанного в литературе соединения, водорастворимого аналога пиримидина (IV) - 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных средств для восстановления после черепно-мозговых травм.
Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового водорастворимого гетероциклического соединения формулы I, которое потенциально может быть использовано в медицине в качестве нейрореабилитационного средства; разработка простого способа его синтеза.
Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 1,3-дифенилгуанидина (II) с малоновым эфиром (III) без растворителя или в среде высококипящего апротонного растворителя при температуре 145-155°С с последующим получением натриевой соли по схеме:
Способ получения 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I) изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.
По сравнению с прототипным методом синтеза пиримидинового цикла, разработанный метод позволяет отказаться от использования щелочных металлов, обуславливающих высокую взрыво-пожароопасность производства, при сохранении высокого выхода (85-88%). При этом получаемый продукт (I) хорошо растворим в воде (более 1 г на 100 мл воды).
Данные элементного анализа и выход продукта реакции приведены в таблице 1, спектральные характеристики полученного соединения приведены в табл. 2.
Предполагаемая группа изобретений проиллюстрирована схемой и примерами практического осуществления.
Пример 1. Получение 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I) без растворителя
В плоскодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную обратным холодильником, термометром и магнитной мешалкой, загружают 105.6 г (0.5 моль) 1,3-дифенилгуанидина (97.5%, ГОСТ 40-80) и 40.0 г (0.25 моль) малонового эфира (99.0%, производство Acros Organics, арт. 11445). При перемешивании, с помощью масляной бани, реакционную массу нагревают до 145-155°С, при этом смесь гомогенизируется, а через 20-30 минут затвердевает. Колбу охлаждают, приливают к реакционной массе 250 мл 2М раствора гидроксида натрия, перемешивают суспензию в течение 30 минут при температуре 20-25°С и фильтруют от не растворившегося осадка. Фильтрат закисляют до рН 3-4 4М соляной кислотой и отфильтровывают выпавший белый осадок, который промывают двумя порциями по 50 мл воды. Осадок переносят в химический стакан емкостью 1 л и суспендируют его в 300 мл воды. К суспензии порциями добавляют 2М раствор гидроксида натрия до растворения осадка и рН в растворе 9-10. Раствор переносят в круглодонную колбу и упаривают растворитель в вакууме (7-10 мм рт.ст.) при 35-40°С. После отгона воды в колбе остается целевой продукт, представляющий собой белый мелкокристаллический порошок. Выход 66.3 г (88%), температура плавления 354-356°С (с разложением).
Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C16H12N3NaO2. Найдено, %: С - 63.62, Н - 3.94, N - 13.99. Вычислено %: С - 63.79, Н - 4.01, N - 13.95.
Строение синтезированного вещества было доказано методами спектроскопии ЯМР 1Н и 13С.
В спектре ЯМР 1Н раствора исследуемого соединения в ДМСО-d6 в сильном поле присутствуют синглет протона С5Н в области 4,01 м.д. (1Н). В слабом поле спектра находятся сигналы ароматических и NH-протонов (таблица 2).
В спектре ЯМР 13С в слабом поле присутствуют сигналы атомов углерода, связанных с гетероатомами, 139,37, 146,14, 149,44, 163,18, 165,13 м.д., в более сильном поле находится ряд сигналов ароматических атомов углерода. Сигнал в области 74,20 м.д. принадлежит атому углерода в положении 5 пиримидинового кольца.
Пример 2. Получение 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I) в высококипящем апротонном растворителе
В плоскодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную обратным холодильником, термометром и магнитной мешалкой, загружают 105.6 г (0.5 моль) 1,3-дифенилгуанидина (97.5%, ГОСТ 40-80), 40.0 г (0.25 моль) малонового эфира (99.0%, производство Acros Organics, арт. 11445) и 200 мл о-ксилола (99.2%, в.с., ТУ 38.101254-72). При перемешивании реакционную массу нагревают до 145-155°С и дают выдержку в течение 3 часов. Колбу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 50 мл оксилола и 50 мл 2-пропанола, после чего суспендируют в 250 мл 2М раствора гидроксида натрия. Суспензию перемешивают в течение 30 минут при температуре 20-25°С и фильтруют от не растворившегося осадка. Фильтрат закисляют до рН 3-4 4М соляной кислотой и отфильтровывают выпавший белый осадок, который промывают двумя порциями по 50 мл воды. Осадок переносят в химический стакан емкостью 1 л и суспендируют его в 300 мл воды. К суспензии порциями добавляют 2М раствор гидроксида натрия до растворения осадка и рН в растворе 9-10. Раствор переносят в кругло донную колбу и упаривают растворитель в вакууме (7-10 мм рт.ст.) при 35-40°С. После отгона воды в колбе остается целевой продукт, представляющий собой белый мелкокристаллический порошок. Выход 64.0 г (85%).
По элементному составу, температуре плавления и спектральным характеристикам полученный продукт соответствует веществу, синтезированному по примеру 1.
Пример 3. Нейропротекторная активность 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I) на модели черепно-мозговой травмы у крыс
Все эксперименты проводили в соответствии с ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики» и Приказом Минздрава РФ от 01.04.16 г. №199н "Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики". Крыс содержали в стандартных условиях вивария на обычном пищевом рационе, со свободным доступом к воде. Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток.
Исследования выполнены на белых беспородных крысах самцах весом 250-300 г, полученных из питомника «Рапполово» (Ленинградская область). В группе контрольных животных было 20 крыс, по 10 - в опытных группах и 15 - в группе интактных.
Черепно-мозговую травму у крыс моделировали в соответствии с описанной ранее методикой [Isaev, N.K. Mitochondria-targeted plastoquinone antioxidant skqr1 decreases trauma-induced neurological deficit in rat / N.K. Isaev, S.V. Novikova, E.V. Stelmashook et al. // Biochemistry. - 2012. - Vol. 77 (9). P. 996-999]. У наркотизированных хлоралгидратом (400 мг/кг) животных проводили трепанацию черепа в левой лобной части над зоной сенсомоторной коры. Далее по открытой твердой мозговой оболочке наносился дозируемый удар, высверленную пластину возвращали на место, зашивали разрез кожи.
Морфометрический анализ показал, что на 7-е сутки после недельного введения исследуемого вещества I в дозе 2,5 мг/кг крысам, перенесшим ЧМТ, у данных животных объем повреждения головного мозга в 1,6 раза меньше по сравнению с контрольной группой. Введение же клонидина в течение недели не приводило к статистически значимому увеличению выживаемости нервных клеток.
Таким образом, 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия (I) в дозах 2,5 мг/кг и 5 мг/кг положительно влияет на уменьшение объема повреждения нервной ткани после черепно-мозговой травмы у крыс. По фармакологической активности исследуемое соединение I превосходит препарат сравнения - клонидин.
Claims (7)
1. 6-Оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия формулы I
2. Способ получения 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия формулы I
путем взаимодействия 1,3-дифенилгуанидина с малоновым эфиром в мольном соотношении 2:1 при температуре 145-155°С с последующим охлаждением до 20-25°С, добавлением к продуктам реакции раствора гидроксида натрия и выделением целевого продукта из жидкой фракции.
3. Способ получения 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия формулы I по п. 2, отличающийся тем, что для выделения целевого продукта жидкую фракцию отфильтровывают, фильтрат закисляют до рН 3-4 соляной кислотой, образовавшийся осадок отделяют и переводят в раствор гидроксидом натрия, а твердый целевой продукт получают упариванием раствора при температуре 35-40°С.
4. Способ получения 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия формулы I по любому из пп. 2, 3, отличающийся тем, что взаимодействие 1,3-дифенилгуанидина с малоновым эфиром осуществляют в среде высококипящего апротонного растворителя (о-ксилола).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018102201A RU2669555C1 (ru) | 2018-01-19 | 2018-01-19 | 6-Оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018102201A RU2669555C1 (ru) | 2018-01-19 | 2018-01-19 | 6-Оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2669555C1 true RU2669555C1 (ru) | 2018-10-12 |
Family
ID=63862226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018102201A RU2669555C1 (ru) | 2018-01-19 | 2018-01-19 | 6-Оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2669555C1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2738605C1 (ru) * | 2020-03-06 | 2020-12-14 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | 5-Замещённые-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4-(3Н)-оны и способ их получения |
| RU2757391C1 (ru) * | 2021-02-24 | 2021-10-14 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | 1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения |
| RU2785763C1 (ru) * | 2022-04-20 | 2022-12-12 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | 6-Оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновая кислота и способ ее получения |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2260590C1 (ru) * | 2004-04-20 | 2005-09-20 | Тец Виктор Вениаминович | Соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)имино-1,3-пиримидина |
| RU2427373C1 (ru) * | 2010-11-08 | 2011-08-27 | Виктор Вениаминович Тец | Средство для индукции эндогенного интерферона |
| RU2595870C1 (ru) * | 2015-08-04 | 2016-08-27 | Виктор Вениаминович Тец | Средство против грибковых инфекций |
-
2018
- 2018-01-19 RU RU2018102201A patent/RU2669555C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2260590C1 (ru) * | 2004-04-20 | 2005-09-20 | Тец Виктор Вениаминович | Соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)имино-1,3-пиримидина |
| RU2427373C1 (ru) * | 2010-11-08 | 2011-08-27 | Виктор Вениаминович Тец | Средство для индукции эндогенного интерферона |
| RU2595870C1 (ru) * | 2015-08-04 | 2016-08-27 | Виктор Вениаминович Тец | Средство против грибковых инфекций |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| G.S.SKINNER et al., Condesation of monophenyl - and diphenylguanidine with malonates and α-alkyl-α-carbethoxy-γ-butyrolactones, Journal of American Chemical Society, 1957, vol.79, p.6207-6209 (страница 6208, таблица, соединение XVII, колонка 1, пример 1). * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2738605C1 (ru) * | 2020-03-06 | 2020-12-14 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | 5-Замещённые-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4-(3Н)-оны и способ их получения |
| RU2757391C1 (ru) * | 2021-02-24 | 2021-10-14 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | 1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения |
| RU2785763C1 (ru) * | 2022-04-20 | 2022-12-12 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | 6-Оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновая кислота и способ ее получения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103889962B (zh) | 作为受体酪氨酸激酶btk抑制剂的取代的n‑(3‑(嘧啶‑4‑基)苯基)丙烯酰胺类似物 | |
| CN104822663B (zh) | 作为酪氨酸受体激酶btk抑制剂的取代的n‑(3‑(嘧啶‑4‑基)苯基)丙烯酰胺类似物 | |
| CN104822664B (zh) | 作为酪氨酸受体激酶btk抑制剂的取代的n‑(3‑(嘧啶‑4‑基)苯基)丙烯酰胺类似物 | |
| HU227709B1 (en) | Quinoline derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20070007070A (ko) | 다형의 ｇａｂａａ 효능제 | |
| RU2669555C1 (ru) | 6-Оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения | |
| DE2849537C2 (de) | Substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| RU2638928C1 (ru) | Производные 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидина и способ их получения | |
| Serkov et al. | Novel 1, 2, 4-thiadiazoles with an NO-producing fragment. | |
| JPH0696556B2 (ja) | ２−キノロン誘導体 | |
| RU2768824C1 (ru) | 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-дион и способ его получения | |
| EP0304004B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Natriumpurinen | |
| Taylor et al. | A Facile Pyrimidine Ring Cleavage1, 2 | |
| AU2020242652B2 (en) | Crystal form of phosphodiesterase inhibitor, preparation method therefor and use thereof | |
| EP4274559A1 (en) | Modulators of programmed death-ligand-1 | |
| DE2714392A1 (de) | Uracilderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| RU2757391C1 (ru) | 1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения | |
| US3769406A (en) | Treating hyperglycemia with phosphorylated guanidines and biguanidines | |
| DE69029547T2 (de) | Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und Zwischenverbindungen | |
| JP7502997B6 (ja) | フェノキシジアミノピリミジン化合物の新規な合成方法 | |
| JP7502997B2 (ja) | フェノキシジアミノピリミジン化合物の新規な合成方法 | |
| RU2777444C1 (ru) | 1-(Фенил(фенилимино)метил) пирролидин-2,5-дион и способ его получения | |
| US3133066A (en) | X-amino-z- | |
| US2748120A (en) | 2-amino-6-aryl-5, 6-dihydro-4-hydroxy-pyrimidines | |
| US2654753A (en) | 2-sulfanilamido-5-aminopyrimidine and salts thereof |