RU2803146C1 - Способ получения 5-амино-3-цианометил-1Н-пиразол-4-карбонитрила - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к химической промышленности, конкретно к методу получения 5-амино-3-цианометил-1Н-пиразол-4-карбонитрила формулы 1, являющегося промежуточным продуктом в синтезе биологически активных соединений и реагентом для синтеза полиазотсодержащих гетероциклических соединений. Способ получения 5-амино-3-цианометил-1Н-пиразол-4-карбонитрила характеризуется тем, что калиевую соль димера малононитрила вводят в реакцию с сульфатом гидразиния в воде при нагревании 90°С при перемешивании в течение 2 ч. Техническим результатом изобретения является сокращение числа стадий синтеза и увеличение выхода целевого продукта в расчете на исходный малононитрил. 1 табл., 1 пр.

Description

Изобретение относится к способу получения 5-амино-3-цианометил-1Н-пиразол-4-карбонитрила формулы 1:

являющегося:

- промежуточным продуктом в синтезе биологически активных соединений [Metwally N. H., Mohamed M. S., Deeb E. A. Synthesis, anticancer evaluation, CDK2 inhibition, and apoptotic activity assessment with molecular docking modeling of new class of pyrazolo[1,5-a]pyrimidines // Research on Chemical Intermediates. 2021. Vol. 47. № 12. P. 5027-5060; Anafi M. et al. Tyrphostin-induced differentiation of mouse erythroleukemia cells // FEBS letters. 1993. Vol. 330. № 3. P. 260-264; Metwally N. H., Mohamed M. S., Ragb E. A. Design, synthesis, anticancer evaluation, molecular docking and cell cycle analysis of 3-methyl-4,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as potent histone lysine demethylases (KDM) inhibitors and apoptosis inducers // Bioorganic Chemistry. 2019. Vol. 88. N 102929; Naik N. S. et al. Synthesis of Polyfunctionalized Fused Pyrazolo-Pyridines: Characterization, Anticancer Activity, Protein Binding and Molecular Docking Studies // ChemistrySelect. 2019. Vol. 4. № 1. P. 285-297; Патенты EP1396493 (2004); CN112538082 (2021); CN113135918 (2021); Sophie M. Bertrand, Nicolas Ancellin, Benjamin Beaufils, Ryan P. Bingham, Jennifer A. Borthwick, Anne-Bénédicte Boullay, Eric Boursier, Paul S. Carter, Chun-wa Chung, Ian Churcher, Nerina Dodic, Marie-Hélène Fouchet, Charlène Fournier, Peter L. Francis, Laura A. Gummer, Kenny Herry, Andrew Hobbs, Clare I. Hobbs, Paul Homes, Craig Jamieson, Edwige Nicodeme, Stephen D. Pickett, Iain H. Reid, Graham L. Simpson, Lisa A. Sloan, Sarah E. Smith, Donald O’N. Somers, Claus Spitzfaden, Colin J. Suckling, Klara Valko, Yoshiaki Washio, and Robert J. Young. The Discovery of in Vivo Active Mitochondrial Branched-Chain Aminotransferase (BCATm) Inhibitors by Hybridizing Fragment and HTS Hits // J. Med. Chem. 2015, 58, 18, 7140-7163];

- реагентом для синтеза полиазотсодержащих гетероциклических соединений [Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Семенова A.M. Реакции гетероциклизации с участием димера малононитрила (2-аминопропен-1,1,3-трикарбонитрила) // Химия гетероциклических соединений. 2018. Т. 54. № 11. С. 989-1019; Semenova A.M., Gadzhiakhmedova Y.R., Bespalov A.V., Dotsenko V.V., Aksenov N.A., Aksenova I.V. New Heterocyclisation Reactions of 5-Amino-3-(cyanomethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile with Some 1,3-Dielectrophilic Agents // Russian Journal of General Chemistry. 2022. Vol. 92. № 3. P. 367-382; Semenova A.M., Oganesyan R.V., Dotsenko V.V., Chigorina E.A., Aksenov N.A., Aksenova I.V., Netreba E.E. Reaction of 5-Amino-3-(cyanomethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile with Hydroxycyclohexanones // Russian Journal of General Chemistry. 2019. Vol. 89. № 1. P. 19-24].

Известен способ получения 5-амино-3-цианометил-1Н-пиразол-4-карбонитрила формулы 1 реакцией малононитрила с гидразин-гидратом в этаноле или метаноле при кипячении [Sato T. Reaction of hydrazine hydrate and phenylhydrazine with malononitrile // Journal of Organic Chemistry. 1959. Vol. 24. № 7. P. 963-966; Taylor E.C., Hartke K.S. The Reaction of Malononitrile with Hydrazine // Journal of the American Chemical Society. 1959. Vol. 81. № 10. P. 2452-2455; патенты WO2004/58781 (2004); CN104024246 (2016); WO2009/111028 (2009)]:

Недостатком этого способа является необходимость работы с летучим и высокотоксичным гидразин-гидратом, колеблющиеся и непостоянные выходы 5-амино-3-цианометил-1Н-пиразол-4-карбонитрила 1 (20-61%), образование побочных продуктов и связанная с этим необходимость очистки.

Наиболее близким аналогом (прототипом) к предлагаемому техническому решению является способ получения 5-амино-3-цианометил-1Н-пиразол-4-карбонитрила 1 реакцией димера малононитрила (2-аминопропен-1,1,3-трикарбонитрила) 2 с гидразин-гидратом в воде или этаноле при нагревании [Carboni R.A., Coffman D.D., Howard E.G. Cyanocarbon chemistry. XI. Malononitrile dimer // Journal of the American Chemical Society. 1958. Vol. 80. № 11. P. 2838-2840; Taylor E.C., Hartke K.S. The Reaction of Malononitrile with Hydrazine // Journal of the American Chemical Society. 1959. Vol. 81. № 10. P. 2452-2455; Ragab E.A., Metwally N.H., Mohamed M. S. Synthesis of some novel pyrazolo[1,5-a]quinazolines and their fused derivatives // Synthetic Communications. 2017. Vol. 47. № 2. P. 148-158; Metwally N.H., Mohamed M.S., Ragb E.A. Design, synthesis, anticancer evaluation, molecular docking and cell cycle analysis of 3-methyl-4,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as potent histone lysine demethylases (KDM) inhibitors and apoptosis inducers // Bioorganic Chemistry. 2019. Vol. 88. N 102929; Metwally N.H., Ragab E.A., Mohamed M.S. Synthesis of some novel N5-sulfonylated and N1-alkyated pyrazole derivatives and their antimicrobial activity in conjunction with molecular docking study // Journal of Heterocyclic Chemistry. 2020. Vol. 57. № 4. P. 1698-1713; Metwally N.H., Mohamed M.S., Deeb E.A. Synthesis, anticancer evaluation, CDK2 inhibition, and apoptotic activity assessment with molecular docking modeling of new class of pyrazolo[1,5-a]pyrimidines // Research on Chemical Intermediates. 2021. Vol. 47. № 12. P. 5027-5060; патент WO2010/144338 (2010)], при этом выходы соединения 1 по описываемым методикам колеблются в пределах 68-75%:

Недостатком этого способа является необходимость работы с летучим и высокотоксичным гидразин-гидратом, побочное образование летучего и токсичного аммиака, а также необходимость предварительного получения димера малононитрила 2.

Наиболее эффективным и приводящим к максимальному выходу димера малононитрила 2 (83-87% в расчете на малононитрил) является двустадийный способ, описанный в работе Мартина Миттельбаха [Mittelbach M. An improved and facile synthesis of 2-amino-1,1,3-tricyanopropene // Monatshefte für Chemie. 1985. Vol. 116. № 5. P. 689-691], и заключающийся в обработке малононитрила раствором КОН в этаноле с выделением калиевой соли димера малононитрила 3, последующим ее растворением в минимальном объеме воды и подкислении концентрированной соляной кислотой до рН 4:

Полученный димер малононитрила 2 обычно требует дополнительной очистки через перекристаллизацию из воды. Калиевая соль димера малононитрила 3 может быть выделена по этому способу количественно (с выходом более 95%).

Задачей изобретения является усовершенствование способа получения 5-амино-3-цианометил-1Н-пиразол-4-карбонитрила 1.

Техническим результатом изобретения является сокращение числа стадий синтеза и увеличение выхода целевого продукта в расчете на исходный малононитрил.

Технический результат предлагаемого изобретения достигается путем реакции калиевой соли димера малононитрила 3 с сульфатом гидразиния в воде при нагревании. При этом сокращается число стадий для получения 5-амино-3-цианометил-1Н-пиразол-4-карбонитрила 1, так как отсутствует необходимость выделения димера малононитрила 2 в индивидуальном виде. Калиевая соль димера малононитрила 3 и сульфат гидразиния образуют исходные реагенты (димер малононитрила и гидразин) в условиях синтеза.

Дополнительным преимуществом предлагаемого решения является отсутствие необходимости работать с летучим и высокотоксичным гидразином. В отличие от гидразина, сульфат гидразиния (гидразин сернокислый, ⁺NH₃NH₂ HSO₄-) нелетуч и существенно менее токсичен, используется в фармакологической практике - является действующим веществом противоопухолевого препарата Сигразин (Сегидрин).

Дополнительным преимуществом предлагаемого решения является также то, что выделяющийся в ходе реакции аммиак связывается высвобождающейся серной кислотой и остается в растворе в виде соли аммония. Таким образом, в ходе реакции не образуется летучих и токсичных побочных продуктов.

Оптимальным растворителем для реакции является вода, поскольку сульфат гидразиния и калиевая соль димера малононитрила 3 легко в ней растворимы, тогда как продукт 1 в холодной воде растворим плохо. Проведение реакции в этаноле дает неудовлетворительный результат из-за низкой растворимости исходных реагентов. Оптимальное время реакции составляет 2 ч. Увеличение или уменьшение времени реакции приводит к незначительному (5-10%) снижению выхода целевого продукта 1 (Таблица 1).

Таблица 1. Зависимость выходов 5-амино-3-цианометил-1Н-пиразол-4-карбонитрила 1 от времени реакции*
Время реакции, ч	Выход соединения 1, %
0,5	44
1,0	62
1,5	65
2,0	77
3,0	70
4,0	62
5,0	67
6,0	64
*Реакцию проводили при загрузках 1,462 ммоль сульфата гидразиния и 1,462 ммоль калиевой соли 3, объем растворителя (дистиллированная вода) - 15 мл, внутренняя температура реакционной смеси 90°С.

Реакция протекает следующим образом:

Общими признаками предлагаемого способа и прототипа являются:

- использование воды в качестве растворителя;

- проведение реакции при нагревании;

Отличительными признаками являются:

- использование сульфата гидразиния и калиевой соли димера малононитрила в качестве исходных реагентов;

Пример 1. Получение 5-амино-3-цианометил-1Н-пиразол-4-карбонитрила 1.

В термостойкий химический стакан объемом 50 мл помещают 2,50 г (1,462 ммоль) калиевой соли димера малононитрила 3, 1,90 г (1,462 ммоль) сульфата гидразиния и 15 мл дистиллированной воды. Раствор выдерживают при 90°C в течение 2 ч при постоянном перемешивании (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент - этилацетат-гексан 1:1). Затем смесь охлаждают при -12°С в течение 24 ч, осадок соединения 1 отфильтровывают, промывают ледяной дистиллированной водой (25 мл), высушивают при 60°C. Получают 5-амино-3-цианометил-1H-пиразол-4-карбонитрил в виде светло-коричневого порошка в аналитически чистом виде (ТСХ), выход 77%. ИК-спектр, ν, см^-1: 3389 с, 3352 с, 3315 сл, 3238 ср, 3165 уш (N-H), 2266 сл (C≡N), 2222 с (C≡N). ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ_H, м.д.: 3.93 с (2Н, СН₂), 6.50 уш.с (2Н, NH₂), 12.00 (уш. с, 1H, NH). ЯМР ¹³C (101 МГц, ДМСО-d₆), δ_C, м.д.: 16.3 (CH₂), 71.3 (С⁴ пиразол), 114.4 (C≡N), 116.9 (C≡N), 143.4 (C³ пиразол), 154.0 (C⁵ пиразол). Найдено, %: C 48.90; H 3.57; N 47.53. C₆H₅N₅ (М 147.14). Вычислено, %: C 48.98; H 3.43; N 47.60.

Как видно из приведенного примера конкретного выполнения, выходы 5-амино-3-цианометил-1Н-пиразол-4-карбонитрила 1 возрастают и число стадий сокращается при введении в реакцию калиевой соли димера малононитрила 3 с сульфатом гидразиния в воде при нагревании.

5-Амино-3-цианометил-1Н-пиразол-4-карбонитрил 1 находит применение в синтезе биологически активных соединений, в частности, ингибиторов аминотрансфераз 4, пригодных для лечения липидемии и ожирения [Sophie M. Bertrand, Nicolas Ancellin, Benjamin Beaufils, Ryan P. Bingham, Jennifer A. Borthwick, Boullay, Eric Boursier, Paul S. Carter, Chun-wa Chung, Ian Churcher, Nerina Dodic, Fouchet, Charlène Fournier, Peter L. Francis, Laura A. Gummer, Kenny Herry, Andrew Hobbs, Clare I. Hobbs, Paul Homes, Craig Jamieson, Edwige Nicodeme, Stephen D. Pickett, Iain H. Reid, Graham L. Simpson, Lisa A. Sloan, Sarah E. Smith, Donald O’N. Somers, Claus Spitzfaden, Colin J. Suckling, Klara Valko, Yoshiaki Washio, and Robert J. Young. The Discovery of in Vivo Active Mitochondrial Branched-Chain Aminotransferase (BCATm) Inhibitors by Hybridizing Fragment and HTS Hits // J. Med. Chem. 2015, 58, 18, 7140-7163]:

5-Амино-3-цианометил-1Н-пиразол-4-карбонитрил 1 был ранее использован для получения противоопухолевых соединений 5 [Metwally N. H., Mohamed M. S., Ragb E. A. Design, synthesis, anticancer evaluation, molecular docking and cell cycle analysis of 3-methyl-4,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as potent histone lysine demethylases (KDM) inhibitors and apoptosis inducers // Bioorganic Chemistry. 2019. Vol. 88. N 102929]:

5-Амино-3-цианометил-1Н-пиразол-4-карбонитрил 1 также находит применение как исходный реагент в тонком органическом синтезе для синтеза разнообразных полиазотсодержащих гетероциклических соединений 6-13 [Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Семенова A.M. Реакции гетероциклизации с участием димера малононитрила (2-аминопропен-1,1,3-трикарбонитрила) // Химия гетероциклических соединений. 2018. Т. 54. № 11. С. 989-1019; Semenova A.M., Gadzhiakhmedova Y.R., Bespalov A.V., Dotsenko V.V., Aksenov N.A., Aksenova I.V. New Heterocyclisation Reactions of 5-Amino-3-(cyanomethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile with Some 1,3-Dielectrophilic Agents // Russian Journal of General Chemistry. 2022. Vol. 92. № 3. P. 367-382]:

На основании изложенного следует вывод, что предлагаемое техническое решение является новым, обладает отличительными признаками и может быть масштабировано для использования в тонком органическом синтезе.

Claims (3)

1. Способ получения 5-амино-3-цианометил-1Н-пиразол-4-карбонитрила формулы 1:

,

отличающийся тем, что калиевую соль димера малононитрила вводят в реакцию с сульфатом гидразиния в воде при нагревании 90°С при перемешивании в течение 2 ч.