RU2790399C1 - Способ получения 4-галоген-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2Н)-дионов - Google Patents

Способ получения 4-галоген-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2Н)-дионов Download PDF

Info

Publication number
RU2790399C1
RU2790399C1 RU2022121357A RU2022121357A RU2790399C1 RU 2790399 C1 RU2790399 C1 RU 2790399C1 RU 2022121357 A RU2022121357 A RU 2022121357A RU 2022121357 A RU2022121357 A RU 2022121357A RU 2790399 C1 RU2790399 C1 RU 2790399C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyridine
pyrrolo
diones
halogen
preparation
Prior art date
Application number
RU2022121357A
Other languages
English (en)
Inventor
Сергей Владимирович Федосеев
Олег Вячеславович Ершов
Константин Владимирович Липин
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова"
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова"
Application granted granted Critical
Publication of RU2790399C1 publication Critical patent/RU2790399C1/ru

Links

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов общей формулы (1), где X=Cl, R1=R2=СН3; X=Br, R1=R2=СН3; X=Cl, R1+R2=(СН2)3; X=Cl, R1=СН3, R2=Ph. Способ заключается во взаимодействии соответствующих 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с 95%-ной серной кислотой при температуре 30-60°С в течение 24-30 ч, разбавлении реакционной массы водой, фильтровании осадка и очистке продукта колоночной хроматографией. Техническим результатом является разработка способа получения ранее неописанных в литературе 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов с выходом 78-97%. 4 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, а именно к области получения производных 1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов, конкретно, 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов общей формулой (1)
Figure 00000001
где X=Cl, R1=R2=СН3; X=Br, R1=R2=СН3; X=Cl, R1+R2=(СН2)3; X=Cl, R1=СН3, R2=Ph, которые могут найти применение в качестве агонистов GPR119, ингибиторов интегразы ВИЧ-1, ингибиторов альдозоредуктазы, как анальгетические, противотуберкулезные, противоопухолевые средства, а также веществ, снижающих уровень глюкозы в крови.
Авторы [Kondrat'eva G.Y., Aitzhanova М.А., Bogdanov V.S., Stashina G.A., Sedishev LP. Products from heterodiene synthesis and 1,3-cycloaddition in the reaction of N,N-disubstituted 2-aminooxazoles with maleimide / Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2000, 36 (5), 584-592. doi:10.1007/bf02290850] описывают способ получения N,N-дизамещенных 4-амино-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов взаимодействием N,N-дизамещенных оксазол-2-аминов с 1H-пиррол-2,5-дионом в диэтиловом эфире при 20°С в течение 5 дней. Недостатками данного метода являются длительность процесса, низкие выходы продукта реакции (20-66%), наличие побочных продуктов реакции - N,N-дизамещенных 4-амино-7-гидрокси-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов и 1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3,4(2H,5H)-трионов.
Известен способ получения 7-амино-4,6-диметил-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-диона, заключающийся в кипячении этил 2-ацетамидо-2-цианоацетата с 1H-пиррол-2,5-дионом и трифторуксусной кислотой в качестве катализатора в дихлорэтане в течение 3 дней [Van der Westhuyzen R., Winks S., Wilson C.R., Boyle G.A., Gessner R.K., Soares de Melo C, Taylor D., De Kock C., Njoroge M., Brunschwig C., Lawrence N., Rao S.P.S., Sirgel F., Van Helden P., Seldon R., Moosa A., Warner D.F., Arista L., Manjunatha U.H., Smith P.W., Street L.J., Chibale K. Pyrrolo [3,4-c]pyridine-1,3(2H)-diones: A Novel Antimycobacterial Class Targeting Mycobacterial Respiration / Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58 (23), 9371-9381. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01542]. Недостатками данного метода является длительность процесса и невозможность получения 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов.
Авторами [Ershov O.V., Maksimova V.N., Ievlev M.Y., Belikov M.Y., Khayarov K.R., Nasakin O.E. Synthesis of 2-methoxypyridine-3,4-dicarbonitriles and 4-methoxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4]pyridine-1,3-diones / Russian Journal of Organic Chemistry, 2015, 51 (11), 1668-1670. doi:10.1134/s1070428015110275] предлагается способ получения 4-метокси-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов кипячением 2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилов с 20%-м водным раствором гидроксида натрия в метаноле в течение 30-60 минут с последующей нейтрализацией реакционной массы 5%-м водным раствором хлористого водорода для осаждения продукта. Недостатками данного метода является дополнительная стадия нейтрализации реакционной массы и невозможность получения 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов.
В работе [Vasiliev A.N., Lyshchikov A.N., Nasakin О.Е., Kayukov Y.S. Interaction of Methyl 5,6-Dialkyl-2-amino-3-cyanopyridine-4-carboxylates with Primary Amines / Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2004, 40(4), 460-464. doi:10.1023/b:cohc.0000033538.61820.31] описывается способ получения 4-амино-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов взаимодействием метил 2-амино-3-циано-изоникотината с раствором аммиака в пропан-2-оле при 50°С в течение 12 часов. Недостатками данного метода является сложность получения раствора аммиака в пропан-2-оле и невозможность получения 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов.
Наиболее близким к заявленному является способ получения 4-амино-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов взаимодействием метил 2-амино-3-циано-изоникотината с концентрированной серной кислотой при 20°С с последующей нейтрализацией реакционной массы концентрированным раствором гидрокарбоната натрия [Vasiliev A.N., Kayukov Y.S., Lyshchikov A.N., Nasakin O.E., Kayukova O.V. Interaction of Alkyl 5,6-Dialkyl-2-amino-3-cyano-4-pyridinecarboxylates with O-Nucleophiles. Synthesis of 6,7-Dialkyl-4-amino-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-l,3-diones / Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2003, 39 (9), 1182-1187. doi:10.1023/b:cohc.0000008263.05381.67]. Недостатками данного метода является дополнительная стадия нейтрализации реакционной массы, а также невозможность получения 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов.
Задачей данного изобретения является разработка способа получения 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов, которые могут найти применение в качестве агонистов GPR119, ингибиторов интегразы ВИЧ-1, ингибиторов альдозоредуктазы, как анальгетические, противотуберкулезные, противоопухолевые средства, а также веществ, снижающих уровень глюкозы в крови.
Техническим результатом является разработка способа получения ранее неописанных в литературе 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов с выходом 78-97%.
Технический результат достигается тем, что способ получения 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов общей формулой (1)
Figure 00000002
где X=Cl, R1=R2=СН3; X=Br, R1=R2=СН3; X=Cl, R1+R2=(СН2)3; X=Cl, R1=СН3, R2=Ph, согласно изобретению, включает взаимодействие 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрила с 95%-й серной кислотой при температуре 30-60°С в течение 24-30 ч, разбавление реакционной массы водой, фильтрование осадка и очистку продукта колоночной хроматографией.
Сопоставительный анализ заявляемого решения с известными показывает, что способ получения 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов отличается тем, что выделение продуктов реакции осуществляется разбавлением реакционной массы водой и выдерживании при +5°С в течение 12 часов.
Сущность изобретения заключается в описанном способе получения: 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрил выдерживают в 95%-й серной кислоте в течение 24-30 ч при температуре 30-60°С. Реакционную массу разбавляют водой, выдерживают при +5°С в течение 12 часов и фильтруют, сушат в вакуум-эксикаторе над CaCl2. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией (элюент - этилацетат/гексан = 1/1 по объему).
Ниже приведены примеры осуществления изобретения.
Пример 1. Способ получения 6,7-диметил-4-хлор-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-диона.
К 0.191 г (1 ммоль) 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрила добавляют 10 мл 95%-й серной кислоты и перемешивают реакционную массу в течение 24-30 ч при температуре 60°С. Далее реакционную массу разбавляют водой, выдерживают при +5°С в течение 12 часов и фильтруют, сушат в вакуум-эксикаторе над CaCl2. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией (элюент - этилацетат/гексан = 1/1 по объему). Выход 0.164 г (78%), т.пл. 216-217°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6): δ 2.52 с (3Н, СН3), 2.55 с (3Н, СН3), 11.63 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6): 8 12.30, 22.28, 39.94, 121.26, 129.46, 139.38, 140.67, 165.77, 166.46, 167.75. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 210 [М, 35Cl]+(100), 212 [М, 37Cl]+(33). Найдено, %: С 51.47, Н 3.46, N 13.40. C9H7ClN2O2. Вычислено, %: С 51.32, Н 3.35, N 13.30. М210.62.
Пример 2. Способ получения 5-бром-6,7-диметил-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-диона.
Способ осуществляют аналогично способу 1, отличающийся тем, что вместо 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрила используют 2-бром-5,6-диметилпиридин-3,4-дикарбонитрил. Выход 0.212 г (83%), т.пл. 224-225°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6): δ 2.51 с (3Н, СН3), 2.56 с (3Н, СН3), 11.64 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6): δ 12.33, 22.25, 123.54, 129.60, 130.74, 139.00, 166.09, 166.63, 167.49. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 254 [М, 79Br]+(100), 256 [М, 81Br]+(95). Найдено, %: С 42.84, Н 2.91, N 10.81. C9H7BrN2O2. Вычислено, %: С 42.38, Н 2.77, N 10.98. М255.07.
Пример 3. Способ получения 4-хлор-7,8-дигидроциклопента[b]пирроло[3,4-d]пиридин-1,3(2H,6H)-диона.
Способ осуществляют аналогично способу 1, отличающийся тем, что вместо 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрила используют 2-хлор-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-3,4-дикарбонитрил. Выход 0.194 г (87%), т.пл. 252-254°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6): δ 2.19 пентет (2Н, J=7.7 Hz, СН2), 3.00 т (2Н, J=7.8 Hz, СН2), 3.09 т (2Н, J=7.5 Hz, СН2), 11.63 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6): δ 22.69, 27.61, 33.36, 121.05, 133.07, 137.66, 143.03, 166.42, 167.16, 175.19. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 222 [М, 35Cl]+(100), 224 [М, 37Cl]+(33). Найдено, %: С 54.65, Н 3.32, N 15.71. C10H7ClN2O2. Вычислено, %: С 53.95, Н 3.17, N 15.92. М 222.63.
Пример 4. Способ получения 7-метил-6-фенил-4-хлор-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-диона.
Способ осуществляют аналогично способу 1, отличающийся тем, что вместо 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрила используют 5-метил-6-фенил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрил. Выход 0.264 г (97%), т.пл. 258-260 (разл.)°С. Спектр ЯМР 1H (500.13 МГц, DMSO-d6): δ 2.58 м (3Н, СН3), 7.51-7.56 м (3Н, Ph), 7.58-7.63 м (2Н, Ph), 11.76 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6): δ 14.17, 122.30, 128.33, 128.64, 129.01, 129.23, 129.47, 137.11, 141.27, 165.12, 165.72, 167.55. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 272 [М, 35Cl]+(51), 274 [М, 37Cl]+(16). Найдено, %: С 61.91, Н 3.59, N 10.09. C14H9ClN2O2. Вычислено, %: С 61.69, Н 3.33, N 10.27. М272.69.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить производные 1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2Р)-дионов, которые могут найти применение в качестве агонистов GPR119, ингибиторов интегразы ВИЧ-1, ингибиторов альдозоредуктазы, как анальгетические, противотуберкулезные, противоопухолевые средства, а также веществ, снижающих уровень глюкозы в крови.

Claims (3)

  1. Способ получения 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов общей формулы (1)
  2. Figure 00000003
    ,
  3. где X=Cl, R1=R2=СН3; X=Br, R1=R2=СН3; X=Cl, R1+R2=(СН2)3; X=Cl, R1=СН3, R2=Ph, включающий взаимодействие соответствующих 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с 95%-ной серной кислотой при температуре 30-60°С в течение 24-30 ч, разбавление реакционной массы водой, фильтрование осадка и очистку продукта колоночной хроматографией.
RU2022121357A 2022-08-04 Способ получения 4-галоген-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2Н)-дионов RU2790399C1 (ru)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2790399C1 true RU2790399C1 (ru) 2023-02-17

Family

ID=

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1784402B1 (en) * 2004-09-03 2011-08-03 Yuhan Corporation PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF
RU2613967C1 (ru) * 2016-04-25 2017-03-22 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" 1-имино-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3,4-дионов

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1784402B1 (en) * 2004-09-03 2011-08-03 Yuhan Corporation PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF
RU2613967C1 (ru) * 2016-04-25 2017-03-22 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" 1-имино-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3,4-дионов

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YU M. ET AL, Discovery and optimization of N-(3-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yloxy)phenyl)benzenesulfonamides as novel GPR119 agonists, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2014, 24(1), pp. 156-160; doi:10.1016/j.bmcl.2013.11.053. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Daluge et al. An efficient, scalable synthesis of the HIV reverse transcriptase inhibitor Ziagen®(1592U89)
AU2015243005A1 (en) Method for producing methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate and its purification for use thereof as pharmaceutical substance
SU1447284A3 (ru) Способ получени производного @ 3Н @ -имидазо- @ 5,1- @ -1,2,3,5-тетразин-4-она
Adcock et al. Diversity oriented synthesis: substitution at C5 in unreactive pyrimidines by Claisen rearrangement and reactivity in nucleophilic substitution at C2 and C4 in pteridines and pyrido [2, 3-d] pyrimidines
CA2820448A1 (en) 2-amino-4-arylthiazole compounds as trpa1 antagonists
CN107602591A (zh) 一种Janus激酶3抑制剂
Elfahham et al. Activated nitriles in heterocyclic synthesis. A novel synthesis of pyrazolo [1, 5‐a] pyrimidines and pyrano [2, 3‐c] pyrazoles
Taylor et al. Pteridines. 48. Utilization of 3, 3-dimethoxy-2-pyrrolidinopropene for the synthesis of folic acid, N2'-acetyl-7-folic acid, and 5-deaza-7-folic acid
JPS6024117B2 (ja) 新規なるヌクレオシド化合物
CN104557938B (zh) 一类N‑取代吡唑并[3,4‑d]嘧啶酮类化合物及其应用
RU2790399C1 (ru) Способ получения 4-галоген-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2Н)-дионов
Senda et al. Pyrimidine derivatives and related compounds. 31. A new photochemical transformation of 6-azido-1, 3-dimethyluracil to 6-alkylamino-5-amino-1, 3-dimethyluracils and its application to one-step synthesis of lumazines and fervenulins
Moustafa et al. New fused quinoxalines: Synthesis and reactions of pyrimidothienoquinoxaline and oxadizolylthienoquinoxalines
NAGAMATSU et al. Syntheses of 4-Methyl-s-triazolo [4, 3-a] purin-9 (4H)-ones and Tetrazolo-[1, 5-a] purin-9 (4H)-ones as Aza Analogs of" Y" Bases
Hehir et al. Synthesis of dimethyl substituted benzimidazoles containing cyclopropane fused onto five to eight membered [1, 2-a] alicyclic rings and influence of methyl group substituents on cytotoxicity of benzimidazolequinones
Temple Jr et al. Synthesis of imidazo [4, 5-b] pyridines and v-triazolo [4, 5-b] pyridines. Preparation of 1-deaza-6-thioguanine analogs
Wang et al. Synthesis and properties of novel pyrazolopyrimidine derivatives containing sulfur atom
Blanco et al. Synthesis and Antiviral and Cytostatic Activities of Carbocyclic Nucleosides Incorporating a Modified Cyclopentane Ring. I: Guanosine Analogues
IL176471A (en) Process for the preparation of 2-amino [1,2,4] triazole a – 5,1]] pyrimidine derivatives
Dauzonne et al. A Convenient Procedure for the Preparation of 5, 6-Dihydro-6-nitro-5-phenylfuro [2, 3-d] pyrimidin-4 (3H)-ones and 5-Phenylfuro [2, 3-d] pyrimidin-4 (3H)-ones
CN115124464B (zh) 一种喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体及其制备方法和应用
CN1321120C (zh) 吩噁嗪酮类化合物及其制备方法和制药用途
CN115232134B (zh) 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用
Maity et al. Intramolecular Ullmann-type C− N coupling for the synthesis of substituted benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyrrolo [3, 4-c] pyridines
EP2948454A1 (en) Triazine compounds and a process for preparation thereof