ES2442496T3 - Inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa - Google Patents

Inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa Download PDF

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Abstract

Compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)pirrolidina-2,5-diona, o una salfarmacéuticamente aceptable del mismo; 4-(3-(1,4-diazepan-1-ilcarbonil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona, o una sal farmacéuticamenteaceptable del mismo.

Description

Inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa, a formas de prepararlos y a métodos de tratamiento de pacientes usando los mismos.
10 Antecedentes de la invención
La poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) es esencial para facilitar la reparación del ADN, controlar la transcripción del ARN, mediar la muerte celular y regular la respuesta inmune. Esta actividad hace de los inhibidores de PARP objetivos para numerosos trastornos. Los inhibidores de PARP también muestran utilidad para el tratamiento de 15 enfermedades tales como lesión por isquemia reperfusión, enfermedad inflamatoria, infecciones retrovirales, lesión por isquemia reperfusión, infarto de miocardio, apoplejía y otros traumas neuronales, transplante de órganos, reperfusión del ojo, riñón, intestino y músculo esquelético, artritis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación del SNC tal como MS y encefalitis alérgica, sepsis, shock séptico, shock hemorrágico, fibrosis pulmonar, y uveítis, diabetes y enfermedad de Parkinson, toxicidad hepática seguida de sobredosis de acetaminofeno, 20 toxicidad cardiaca y renal debida a doxorrubicina y agentes antineoplásicos basados en platino y lesiones en la piel provocadas por mostazas de azufre. También se ha mostrado que los inhibidores de PARP potencian la radiación y la quimioterapia aumentando la muerte celular de células cancerosas, limitando el crecimiento tumoral, disminuyendo la metástasis, y prolongando la supervivencia de los animales con tumores. El documento de Patente US 2002/0183325 A1 describe derivados de ftalazinona como inhibidores de PARP. El documento de Patente US 25 2004/0023968 A1 describe derivados de ftalazinona como inhibidores de PARP. El documento Patente US 2005/0085476 A1 describe derivados de piridazina condensada como inhibidores de PARP. El documento Patente US 2005/0059663 A1 describe derivados de ftalazinona como inhibidores de PARP. El documento Patente US 2006/0063767 A1 describe derivados de ftalazinona como inhibidores de PARP. El documento Patente US 2006/0142293 A1 describe derivados de ftalazinona como inhibidores de PARP. El documento Patente US
30 2006/0149059 A1 describe derivados de ftalazinona como inhibidores de PARP. El documento Patente US 2007/0093489 A1 describe derivados de ftalazinona como inhibidores de PARP.
Existe por lo tanto la necesidad en la técnica terapéutica de inhibidores de PARP. Tales compuestos se pueden usar para tratar sujetos que padecen de cáncer, y pueden ampliar más la diversidad de opciones de tratamiento 35 disponible para tales sujetos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere, por lo tanto, a compuestos que inhiben la actividad de la poli (ADP-ribosa) 40 polimerasa y que se seleccionan entre:
1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)pirrolidina-2,5-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
45 4-(3-(1,4-diazepan-1-ilcarbonil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
R5 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4 o alquilo C5; cada uno de los cuales está sustituido con R10, y además sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de OR10, NHR10, N(R10)2, SR10, S(O)R10, SO2R10 o CF3 50 seleccionados independientemente;
donde cada R10 es R10A, R10B o R10C; cada uno de los cuales debe estar unido a un átomo de carbono;
R10A
es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, 55 heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10B
es
cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, 5 heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10C
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o 10 heterocicloalqueno;
donde cada R10 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, NHR11, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NR11C(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NR11C(O)OR11, NHSO2NH2, NHSO2NHR11, NHSO2N(R11)2,
15 SO2NH2, SO2NHR11, SO2N(R11)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR11, NHC(O)N(R11)2, NR11C(O)N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)H, C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
donde cada R11 es R12, R13, R14 o R15;
R12
20 es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R13 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, 25 heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R14
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o 30 heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno,
cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, NHC(O)R16, 35 NR16C(O)R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
donde cada R16 es R17 o R17A;
R17 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R18, 40 C(O)OH, NH2, NHR18 o N(R18)2, C(O)R18, C(O)NH2, C(O)NHR18, C(O)N(R18)2, NHC(O)R18, NR18C(O)R18, F, Cl, Br
o I seleccionados independientemente;
R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano 45 o heterocicloalqueno;
donde cada R18 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
donde cada uno de los restos representados por R12, R13, R14, R17A, y R18 está independientemente sin sustituir o 50 sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, S(O)R19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, OC(O)R19, OC(O)OR19, NH2, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NR19C(O)R19, NHS(O)2R19, NR19S(O)2R19, NHC(O)OR19,
NR19C(O)OR19, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR19, NHC(O)N(R19)2, NR19C(O)NHR19, NR19C(O)N(R19)2, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19 )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR19, C(O)NHSO2R19, C(O)NR19SO2R19, SO2NH2, SO2NHR19, SO2N(R19)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR19, C(N)N(R19)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
5 donde cada R19 es R20, R21, R22 o R23;
R20
es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, 10 heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R21 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R22
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
20 R23 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R24, OR24, SR24, S(O)2R24, C(O)OH, NH2, NHR24 N(R24)2 seleccionados independientemente. Aún otra realización comprende composiciones farmacéuticas que comprenden uno de los compuestos anteriores y un excipiente.
25 Aún otra realización comprende los compuestos anteriores para su uso en la inhibición de PARP en un mamífero que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de dichos compuestos.
Aún otra realización comprende los compuestos anteriores para su uso en el tratamiento de cáncer en un mamífero que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de dichos compuestos.
30 R5 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4 o alquilo C5; cada uno de los cuales está sustituido con R10, y además sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de OR10, NHR10, N(R10)2, SR10, S(O)R10, SO2R10 o CF3 seleccionados independientemente;
35 donde cada R10 es R10A, R10B o R10C; cada uno de los cuales debe estar unido a un átomo de carbono;
R10A
es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno,
heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno,
heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10B
es
cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, 45 heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10C
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o 50 heterocicloalqueno;
donde cada R10 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de R11, OR11,SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, NHR11, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NR11C(O)R11, NHSO2R11,NR11SO2R11, NHC(O)OR11,NR11C(O)OR11, NHSO2NH2, NHSO2NHR11, NHSO2N(R11)2, SO2NH2, SO2NHR11, SO2N(R11)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR11, NHC(O)N(R11)2, NR11C(O)N(R11)2, NO2, OH, (O),
5 C(O)H, C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
donde cada R11 es R12, R13, R14 o R15;
R12
es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno,
heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno,
heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R13 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno,
15 heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R14
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
25 donde cada R16 es R17 o R17A;
R17 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R18, C(O)OH, NH2, NHR18 o N(R18)2, C(O)R18, C(O)NH2, C(O)NHR18, C(O)N(R18)2, NHC(O)R18, NR18C(O)R18, F, Cl, Br
o I seleccionados independientemente;
R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano
o heterocicloalqueno;
35 donde cada R18 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
donde cada uno de los restos representados por R12, R13, R14, R17A, y R18 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, S(O)R19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, OC(O)R19, OC(O)OR19, NH2, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NR19C(O)R19, NHS(O)2R19, NR19S(O)2R19, NHC(O)OR19, NR19C(O)OR19, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR19, NHC(O)N(R19)2, NR19C(O)NHR19, NR19C(O)N(R19)2, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR19, C(O)NHSO2R19, C(O)NR19SO2R19, SO2NH2, SO2NHR19, SO2N(R19)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR19, C(N)N(R19)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
45 donde cada R19 es R20, R21, R22 o R23;
R20
es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno,
heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno,
heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R21 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R22
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R23 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R24, OR24, SR24, S(O)2R24, C(O)OH, NH2, NHR24 N(R24)2 seleccionados independientemente.
Aún otra realización comprende los compuestos anteriores para su uso en la disminución del volumen tumoral en un 65 mamífero que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de dichos compuestos.
Aún otra realización comprende el uso de uno de los compuestos anteriores para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
Aún otra realización comprende los compuestos anteriores para su uso en el tratamiento de leucemia, cáncer de 5 colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de mama o carcinomas cervicales en un mamífero que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de dichos compuestos.
Aún otra realización comprende el uso de los compuestos anteriores para la preparación de un medicamento para el tratamiento de leucemia, cáncer de colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de mama o carcinomas cervicales.
Aún otra realización comprende los compuestos anteriores para su uso en la potenciación de terapia citotóxica de cáncer en un mamífero que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de dichos compuestos.
15 Aún otra realización comprende los compuestos anteriores para su uso en la potenciación de terapia de radiación en un mamífero que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de dichos compuestos.
La invención comprende los compuestos
1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)pirrolidina-2,5-diona; 4-(3-(1,4-diazepan-1-ilcarbonil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; y sales, profármacos, ésteres, amidas, sales de profármacos, sales de ésteres y sales de amidas terapéuticamente aceptables de los mismos.
Descripción detallada de la invención
Los restos variables de los compuestos en el presente documento se representan mediante identificadores (letras mayúsculas con superíndices numéricos y/o alfabéticos) y se pueden incorporar específicamente.
En el presente documento se pretende que se entienda que las valencias apropiadas se mantienen para todas las combinaciones, teniendo los restos monovalentes más de un átomo que está unido a través de sus extremos restantes.
35 También se pretende que se entienda que una realización específica de un resto variable puede ser igual o diferente que otra realización específica que tiene el mismo identificador.
Las abreviaturas que se han usado en las descripciones de los esquemas y de los ejemplos que siguen a continuación son:
BOC es dicarbonato de di-terc-butilo C-18 es dimetil-octadecilsilano DCI para ionización química por introducción directa, DME para 1,2-dimetoxietano,
45 DMSO para dimetilsulfóxido, ESI para ionización por electronebulización, HATU para hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, HPLC para cromatografía líquida de alto rendimiento, MS para espectrometría de masas, TFA para ácido trifluoroacético, Como se usa por referencia a RMN 1H, el símbolo "!" se refiere al desplazamiento químico de RMN 1H. Como se usa por referencia a RMN 1H, la abreviatura "a" se refiere a una señal ancha de RMN 1H. Como se usa por referencia a RMN 1H, la abreviatura "d" se refiere a un pico doblete de RMN 1H. Como se usa por referencia a RMN 1H, la abreviatura "dd" se refiere a un pico doblete de dobletes de RMN 1H.
55 Como se usa por referencia a RMN 1H, la abreviatura "m" se refiere a un pico multiplete de RMN 1H. Como se usa por referencia a RMN 1H, la abreviatura "c" se refiere a un pico cuadruplete de RMN 1H. Como se usa por referencia a RMN 1H, la abreviatura "s" se refiere a un pico singlete de RMN 1H. Como se usa por referencia a RMN 1H, la abreviatura "t" se refiere a un pico triplete de RMN 1H.
El término "alquenilo”, como se usa en el presente documento, significa restos hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada que tienen uno o más de un doble enlace carbono-carbono, tales como alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5, alquenilo C6 y similares.
El término "alquilo”, como se usa en el presente documento, significa restos hidrocarburo monovalente de cadena 65 lineal o ramificada, tales como alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, alquilo C6 y similares.
El término "alquinilo”, como se usa en el presente documento, significa restos hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada que tienen uno o más de un triple enlace carbono-carbono, tales como alquinilo C2, alquinilo C3, alquinilo C4, alquinilo C5, alquinilo C6 y similares.
5 El término "cicloalcano”, como se usa en el presente documento, significa restos hidrocarburo saturado cíclico o bicíclico, tales como cicloalcano C4, cicloalcano C5, cicloalcano C6, cicloalcano C7, cicloalcano C8, cicloalcano C9, cicloalcano C10, cicloalcano C11, cicloalcano C12 y similares.
El término "cicloalquilo”, como se usa en el presente documento, significa restos hidrocarburo saturado cíclico y bicíclico monovalente, tales como cicloalquilo C3, cicloalquilo C4, cicloalquilo C5, cicloalquilo C6, cicloalquilo C7, cicloalquilo C8, cicloalquilo C9, cicloalquilo C10, cicloalquilo C11, cicloalquilo C12 y similares.
El término "cicloalqueno”, como se usa en el presente documento, significa restos hidrocarburo cíclico y bicíclico que tienen uno o más de un doble enlace carbono-carbono, tales como cicloalqueno C5, cicloalqueno C6, cicloalqueno
15 C7, cicloalqueno C8, cicloalqueno C9, cicloalqueno C10, cicloalqueno C1, cicloalqueno C12 y similares.
El término "cicloalquenilo”, como se usa en el presente documento, significa restos hidrocarburo cíclico monovalente que tienen uno o más de un doble enlace carbono-carbono, tales como cicloalquenilo C4, cicloalquenilo C5, cicloalquenilo C6, cicloalquenilo C7, cicloalquenilo C8, cicloalquenilo C9, cicloalquenilo C10, cicloalquenilo C11, cicloalquenilo C12 y similares.
El término "heteroareno”, como se usa en el presente documento, significa furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, 1,3,4-tiadiazol, tiofeno, triazina y 1,2,3-triazol.
25 El término "heteroarilo”, como se usa en el presente documento, significa furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiofenilo, triazinilo y 1,2,3-triazolilo.
El término "heterocicloalcano”, como se usa en el presente documento, significa cicloalcano que tiene uno o dos o tres restos CH2 reemplazados con O, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o más restos CH sin reemplazar o reemplazados con N y también significa cicloalcano que tiene uno o dos o tres restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH
35 reemplazados con N.
El término "heterocicloalqueno”, como se usa en el presente documento, significa cicloalqueno que tiene uno o dos o tres restos CH2 reemplazados con O, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N y también significa cicloalqueno que tiene uno o dos o tres restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH reemplazados con N.
El término "heterocicloalquilo”, como se usa en el presente documento, significa cicloalquilo que tiene uno o dos o tres restos CH2 reemplazados con O, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH
45 sin reemplazar o reemplazados con N y también significa cicloalquilo que tiene uno o dos o tres restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH reemplazados con N.
El término "heterocicloalquenilo”, como se usa en el presente documento, significa cicloalquenilo que tiene uno o dos
o tres restos CH2 reemplazados con O, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N y también significa cicloalquenilo que tiene uno o dos o tres restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH reemplazados con N.
55 El término "restó cíclico”, como se usa en el presente documento, significa benceno, cicloalcano, cicloalquilo, cicloalqueno, cicloalquenilo, heteroareno, heteroarilo, heterocicloalcano, heterocicloalquilo, heterocicloalqueno, heterocicloalquenilo y fenilo.
Los compuestos de la presente invención pueden contener átomos de carbono sustituidos asimétricamente en la configuración R o S, donde los términos "R" y "S" son como se definen en Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente con cantidades iguales de las configuraciones R y S son racémicos en estos átomos. Los átomos que tienen un exceso de una configuración con respecto a la otra se asignan a la configuración en exceso, preferentemente un exceso de aproximadamente un 85 % -90 %, más preferentemente un exceso de aproximadamente un 95 % -99 %, y aún más preferentemente un
65 exceso mayor de aproximadamente un 99 %. Por lo tanto, la presente invención pretende incluir mezclas racémicas, diastereoisómeros relativos y absolutos y los compuestos de los mismos.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-nitrógeno en la configuración Z o E, en la que el término "Z" representa los dos sustituyentes más voluminosos en el mismo lado del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno y el término "E" representa los dos sustituyentes más voluminosos en lados opuestos del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Los
5 compuestos de la presente invención también pueden existir en forma de una mezcla de isómeros "Z" y "E".
Los compuestos de la presente invención que contienen restos NH, C(O)H, C(O)OH, C(O)NH2, OH o SH puede tener unidos a los mismos restos formadores de profármacos. Los restos formadores de profármacos se retiran mediante procesos metabólicos y liberan los compuestos que tienen NH, C(O)H, C(O)OH, C(O)NH2, OH o SH libres in vivo. Los profármacos son útiles para ajustar propiedades farmacocinéticas de los compuestos tales como solubilidad y/o hidrofobicidad, absorción en el tracto gastrointestinal, biodisponibilidad, penetración tisular, y velocidad de eliminación. Los metabolitos de los compuestos de la presente invención producidos mediante procesos metabólicos in vitro o in vivo, también pueden tener utilidad para tratar enfermedades causadas o agravadas debido a la falta de regulación o
15 a la sobreexpresión de poli (ADP-ribosa) polimerasa.
Ciertos compuestos precursores de los compuestos de la presente invención se pueden metabolizar in vitro o in vivo para formar los compuestos de la presente invención y de ese modo también pueden tener utilidad para tratar enfermedades causadas o agravadas debido a la falta de regulación o a la sobreexpresión de poli (ADP-ribosa) polimerasa.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de sales de adición de ácido, sales de adición básica o zwitteriones. Las sales de los compuestos de la presente invención se preparan durante su aislamiento o después de su purificación. Sales de adición de ácido son las que derivan de la reacción de un compuesto que tiene
25 Fórmula I con un ácido. Por lo tanto, se pretende que las sales que incluyen las sales de acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, canforsufonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, para-toluenosulfonato y undecanoato de los compuestos de de la presente invención queden incluidas en la presente invención. Las sales de adición básica de los compuestos son las derivan de la reacción de los compuestos que tienen Fórmula I con el bicarbonato, carbonato, hidróxido, o fosfato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio.
35 Los compuestos de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, por vía bucal, oftálmica, oral, osmótica, parenteral (intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, intravenosa, subcutánea), rectal, atópica, transdérmica y vaginal.
Las cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de la presente invención dependen del receptor del tratamiento, la enfermedad tratada y la gravedad de la misma, la composición que comprende al mismo, el tiempo de administración, la vía de administración, la duración del tratamiento, la concentración, la velocidad de eliminación y de si se administra otro fármaco conjuntamente o no. La cantidad de un compuesto de la presente invención que se usa para preparar una composición que se administra diariamente a un paciente en una dosis individual o en dosis divididas es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de
45 dosificación individual contienen estas cantidades o una combinación de submúltiplos de las mismas.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, por ejemplo, encapsuladores y aditivos tales como aceleradores de absorción, antioxidantes, aglutinantes, tampones, agentes de revestimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes disgregantes, emulgentes, expansores, cargas, agentes aromatizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservantes, propelentes, agentes de liberación, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes humectantes y mezclas de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden radiomarcar con un isótopo radiactivo tal como carbono (es
55 decir 13C), hidrógeno (es decir 3H), nitrógeno (es decir 15N), fósforo (es decir 32P), azufre (es decir 35S), yoduro (es decir 125I) y similares. Los isótopos radiactivos se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención por reacción del mismo y un agente derivatizado radiactivo o por incorporación de un producto intermedio radiomarcado en su síntesis. Los compuestos radiomarcados de la presente invención son útiles para aplicaciones tanto de pronóstico como de diagnóstico y para formación de imágenes in vivo e in vitro.
Los compuestos de la presente invención se pueden incorporar en dispositivos tales como, pero no limitados a, injertos arteriovenosos, endoprótesis biliares, injertos de derivación, catéteres, derivaciones del sistema nervioso central, endoprótesis coronarias, globos de suministro de fármaco, endoprótesis periféricas y endoprótesis uretrales, cada uno de los cuales se puede usar en áreas tales como, pero no limitadas a, la vasculatura para la introducción 65 de un compuesto que tiene Fórmula I en tejidos u órganos del cuerpo humano seleccionados. Una medida de la eficacia de los compuestos que tienen Fórmula I es la reducción o eliminación de trombos asociados al dispositivo y
complicaciones asociadas con el mismo.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar como radiosensibilizadores que aumentan la eficacia de la radioterapia. Ejemplos de radioterapia incluyen, pero no se limitan a, radioterapia de haz externo, teleterapia, 5 braquiterapia y radioterapia de fuentes selladas y sin sellar.
Excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención para administrarse por vía oral incluyen, por ejemplo, goma de agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1,3-butilenglicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, crospovidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laurato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácidos grasos, gelatina, aceite de germen de trigo, glucosa, glicerol, aceite de cacahuete, hidroxipropilmetil celulosa, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuete, sales de fosfato de potasio, almidón de patata, povidona, propilenglicol, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de 15 sésamo, carboximetil celulosa sódica, sales de fosfato de sodio, lauril sulfato sódico, sorbitol sódico, aceite de soja, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, tensioactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, agua y las mezclas de los mismos. Excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención para administrarse por vía oftálmica u oral incluyen, por ejemplo, 1,3butilenglicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, aceite de germen de trigo, aceite de cacahuete, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de sésamo, agua y las mezclas de los mismos. Excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención para administrarse por vía osmótica incluyen, por ejemplo, clorofluoro-hidrocarburos, etanol, agua y las mezclas de los mismos. Excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención para administrarse por vía
25 parenteral incluyen, por ejemplo, 1,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen de trigo, aceite de cacahuete, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuete, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, solución isotónica o U.S.P. de cloruro sódico, agua y las mezclas de los mismos. Excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención para administrarse por vía rectal o vaginal incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, cera y las mezclas de los mismos.
Los compuestos de la presente invención también se espera que sean útiles cuando se usan con agentes alquilantes, inhibidores de la angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, inhibidores de aurora quinasa, inhibidores de Bcr-Abl quinasa, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores de quinasa
35 dependiente de ciclina, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, inhibidores del receptor homólogo del oncogén de la leucemia viral (ErbB2), inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores de proteína de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, agentes inmunológicos, antibióticos de intercalación, inhibidores de quinasas, inhibidores de diana de rapamicina en células de mamífero, inhibidores de quinasas reguladas por señal extracelular activadas por mitógeno, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), compuestos de quimioterapia de platino, inhibidores de quinasa de tipo polo, inhibidores del proteasoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de tirosina quinasa receptora, retinoides/deltoides, alcaloides de plantas, inhibidores de topoisomerasa y similares.
Agentes alquilantes incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apazicuona, bendamustina, brostalicina, busulfán,
45 carbocuona, carmustina (BCNU), clorambucil, Cloretazina™ (VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalán, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostaza nitrogenada, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfán, trofosfamida y similares.
Inhibidores de la angiogénesis incluyen inhibidores de la tirosina quinasa receptora específica endotelial (Tie-2), inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores del factor de crecimiento insulínico de tipo 2 (IGFR-2), inhibidores de la metaloproteinasa de matriz 2 (MMP-2), inhibidores de la metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9), inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos de trombospondina, inhibidores de la tirosina quinasa receptora del factor del crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y
55 similares.
Inhibidores de aurora quinasa incluyen AZD-1152, MLN-8054, VX-680 y similares.
Inhibidores de Bcr-Abl quinasa incluyen DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) y similares.
Inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 y similares.
Inhibidores de la COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070,
65 CELEBREX™ (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381,
SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) y similares.
Inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFr, vacuna de EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib u OSI-774), TP-38, proteína de fusión 5 de EGFR, TYKERB® (lapatinib) y similares.
Inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724-714, CI-1033 (canertinib), Herceptin® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafamib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna de HER2), APC-8024 (vacuna de HER-2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2IgG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 y similares.
Inhibidores de la histona desacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxina, ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), TSA, ácido valproico y similares.
15 Inhibidores de HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB®, NCS-683664, PU24FCl, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 y similares.
Inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 y similares.
Inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus y similares.
Fármacos antiinflamatorios no esteroideos incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (ketoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam) ibuprofeno en crema,
25 ALEVE® y NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetina), LODINE® (etodolac), TORADOL® (ketorolac), DAYPRO® (oxaprozina) y similares.
Inhibidores de PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP-868596 y similares.
Compuestos quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatino, ELOXATIN® (oxaliplatino) eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, PARAPLATIN® (carboplatino), satraplatino y similares.
Inhibidores de la quinasa de tipo polo incluyen BI-2536 y similares.
35 Análogos de trombospondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Inhibidores de VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™, axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, Macugen (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW786034), (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), trampa de VEGF, vatalanib, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474) y similares.
Antimetabolitos incluyen ALIMTA® (premetrexed disódico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, citosina arabinósido, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR, enocitabina, etilcitidina, fludarabina, hidroxiurea, 5-fluorouracilo (5
45 FU) solo o en combinación con leucovorina, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN® (melfalán), mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribósido, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y similares.
Antibióticos incluyen los antibióticos de intercalación aclarrubicina, actinomicina D, amrrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorrubicina, CAELYX® o MYOCET® (doxorrubicina), elsamitrucina, epirrubucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarrubicina), mitomicina C, nemorrubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, estimalámero, estreptozocina, VALSTAR® (valrrubicina), zinostatina y similares.
55 Inhibidores de la topoisomerasa incluyen aclarrubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarina, belotecán, BN-80915, CAMPTOSAR® (clorhidrato de irinotecán), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecán, edotecarina, ELLENCE® o PHARMORUBICIN® (epirrubicina), etopósido, exatecán, 10hidroxicamptotecina, gimatecán, lurtotecán, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecán, sobuzoxano, SN-38, taflupósido, topotecán y similares.
Anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos específicos de CD40, chTNT-1/B, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticuerpos específicos de IGF1R, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab y similares.
65 Terapias hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL®, (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), fadrozol, FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA®, (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® o RENAGEL® (doxercalciferol), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno), PLENAXIS™ (abarelix), predisona, PROPECIA® (finasterida), rilostano,
5 SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH)), vantas, VETORYL®, (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) y similares.
Deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® (aliretinoina), ATRAGEN® (tretinoina liposomal), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550 y similares.
Alcaloides de plantas incluyen, pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.
Inhibidores del proteasoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.
15 Ejemplos de agentes inmunológicos incluyen interferones y otros agentes de potenciación inmune. Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1a, ACTIMMUNE® (interferón gamma-1b), o interferón gamma-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONE®, BAM-002, BEROMUN® (tasonermina), BEXXAR® (tositumomab), CamPath® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno de linfocito citotóxico 4), decarbazina, denileuquina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, interferón alfa de leucocito, imiquimod, MDX-010, vacuna de melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicina), NE-UPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OvaRex® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), PROVENGE®, sargaramostim, sizofilan, teceleuquina, TheraCys®, ubenimex, VIRULIZIN®, Z-100, WF-10, PROLEUKIN® (aldesleuquina), ZADAX-IN® (timalfasin), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-Ibritumomab tiuxetano) y similares.
25 Los modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o las respuestas biológicas, tales como supervivencia, crecimiento, o diferenciación de las células de los tejidos para dirigirlas a una actividad antitumoral e incluyen krestina, lentinano, sizofirano, picibanil PF3512676 (CpG-8954), ubenimex y similares.
Análogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C), citosina arabinósido, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXATYL™ (triacetiluridina troxacitabina) y similares.
35 Análogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURINETHOL® (mercaptopurina).
Agentes antimitóticos incluyen batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4metoxibencenosulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881, vinflunina, ZK-EPO y similares.
También se pretende que los compuestos de la presente invención se usen como un radiosensibilizador que aumente la eficacia de la radioterapia. Ejemplos de radioterapia incluyen, pero no se limitan a, radioterapia de haz externo, teleterapia, braquiterapia y radioterapia de fuentes selladas y sin sellar.
45 Además, los compuestos que tienen formula I se pueden combinar con otros agentes quimioterapéuticos tales como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de la farnesil transferasa), ADVEXIN®, ALTOCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli I : poli C12U, ARN sintético), APTOSYN™ (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabina, L-asparaginasa, atamestano (1-metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062, BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis tumoral), canvaxina (vacuna), CeaVac™ (vacuna de cáncer), CELEUK® (celmoleuquina), CEPLENE® (diclorhidrato de histamina), CERVARIX™ (vacuna del papilomavirus humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMYCIN® (hidroxidoxorrubicina); O: Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CyPat™, combrestatina A4P, DAB(389)EGF o TransMID-107R™ (toxinas de difteria), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), eniluracilo, EVIZON™ (lactato de escualamina), DIMERICINE® (T4N5 loción de liposomas), discodermolida, DX-8951f (mesilato de
55 exatecán), enzastaurina, EP0906, GARDASIL® (vacuna recombinante de papilomavirus humano cuadrivalente (tipos 6, 11, 16, 18)), gastrinmune, genasense, GMK (vacuna conjugada de gangliósido), GVAX® (vacuna de cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredequina besudotox), IL-13-exotoxina de pseudomonas, interferón-∀, interferón-#, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN® (glucuronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (enzima ribonucleasa), ONCOPHAGE® (tratamiento de vacuna de melanoma), OncoVAX (vacuna de IL-2), ORATHECIN™ (rubitecán), OSIDEM® (fármaco celular basado en anticuerpos), OvaRex® MAb (anticuerpo monoclonal murino), paditaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglicona del ginseng que comprenden 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna del cáncer en investigación), pegaspargasa,
65 PEG Interferón A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreótido), SORIATANE® (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), Taxoprexin® (DHA-paclitaxel), TELCYTA™ (TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), timitaq (diclorhidrato de 2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFerade™ (adenovector: portador del ADN que contiene el gen del factor de necrosis tumoral-∀), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentano), tretinoína
5 (Retin-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido de arsénico), VIRULIZIN®, ukraína (derivado de alcaloides de la planta celidonia mayor), vitaxina (anticuerpo anti-alfavbeta3), XCYTRIN® (motexafin gadolinio), XINLAY™ (atrasentán), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS™ (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), zometa (ácido zolendrónico), zorrubicina y similares.
En una realización, los compuestos de la presente invención se usan en un método para el tratamiento de cáncer en un mamífero que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un agente quimioterapéutico seleccionado entre temozolomida, dacarbazina, ciclofosfamida, carmustina, melfalán, lomustina, carboplatino, cisplatino, 5-FU +/-leucovorina, gemcitabina, metotrexato, bleomicina, irinotecán, camptotecina, o topotecán.
15 Se espera que los compuestos de la presente invención también podrían inhibir el crecimiento de células derivadas de un cáncer o neoplasma pediátrico incluyendo rabdomiosarcoma embrional, leucemia linfoblástica pediátrica aguda, leucemia mielógena pediátrica aguda, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplásico pediátrico, linfoma macrocítico anaplásico pediátrico, meduloblastoma anaplásico pediátrico, tumor teratoide/rabdoide atípico del sistema nervioso central pediátrico, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma de Burkitt pediátrico, cánceres pediátricos de la familia de los tumores de Ewing tales como tumores neuroectodermales primitivos, tumor de Wilm anaplásico difuso pediátrico, tumor de Wilm de histología favorable pediátrico, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis pediátrica derivada de neuroblastoma, cánceres pediátricos de pre-células B (tal como leucemia), psteosarcoma pediátrico, tumor renal
25 rabdoide pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico, y cánceres pediátricos de células T tales como linfoma y cáncer de piel y similares (documento de Solicitud de Patente de Estados Unidos del mismo solicitante con número de serie 10/988,338), Cáncer Res., 2000, 60, 6101-10); y trastornos autoinmunes que incluyen, síndrome de enfermedad de inmunodeficiencia adquirida, síndrome linfoproliferativo autoinmune, anemia hemolítica, enfermedades inflamatorias, trombocitopenia y similares (Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3:378-384; Br. J. Haematol. septiembre de 2000; 110(3): 584-90; Blood, 15 de febrero de 2000;95(4):1283-92; y New England Journal of Medicine, septiembre de 2004; 351(14): 1409-1418).
Ensayo de inhibición enzimática de PARP
35 Se adquirieron perlas de nicotinamida[2,5’,8-3H]adenina dinucleótido y estreptavidina SPA en Amersham Biosiences. Se adquirió poli (ADP-Ribosa) polimerasa (PARP) humana recombinante, purificada de E. coli y 6biotina-17-NAD+, en Trevigen. Se adquirieron NAD+, histona, aminobenzamida, 3-aminobenzamida y ADN de timo de ternera (ADNcd) en Sigma. Se adquirió oligonucleótido con estructura de horquilla (stem loop) que contiene la secuencia MCAT en Qiagen. Los oligos se disolvieron hasta 1 mM en tampón de anillamiento que contenía Tris HCl 10 mM a pH 7,5, EDTA 1 mM, y NaCl 50 mM, se incubaron durante 5 minutos a 95 °C, y se anillaron a 45 °C durante 45 minutos. Se adquirió histona H1 (95 % pura electroforéticamente) en Roche. Se preparó histona H1 biotinilada por tratamiento de la proteína con Sulfo-NHS-LC-Biotina de Pierce. La reacción de biotinilación se llevó a cabo mediante la adición lenta e intermitentemente de 3 equivalentes de Sulfo-NHS-LC-Biotina 10 mM a Histona H1 100 mM en tampón salino fosfato, pH 7,5, a 4 °C con agitación vorticial suave durante 1 minuto seguido de incubación
45 posterior a 4 °C durante 1 hora. Se adquirieron microplacas revestidas con estreptavidina (Placas Flash Plus) en Perkin Elmer.
El ensayo de PARP1 se llevó a cabo en tampón de ensayo de PARP que contenía Tris 50 mM a pH 8,0, DTT 1 mM, y MgCl2 4 mM. Las reacciones de PARP contenían [3H]-NAD+ 1,5 ∃M (1,6 uCi/mmol), histona H1 biotinilada 200 nM, 200 nM ADNsl (ADN stem loop ,con estructura de horquilla), y enzima PARP 1 nM. Las autorreacciones utilizando detección basada en perlas de SPA se llevaron a cabo en volúmenes de 100 ∃l en placas blancas de 96 pocillos. Las reacciones se iniciaron por adición de 50 ∃l de mezcla de sustrato NAD+ 2x a 50 ∃l de mezcla de enzima 2x que contenía PARP y ADN. Estas reacciones se terminaron mediante la adición de 150 ∃l de benzamida 1,5 mM (%1000 veces por encima de su CI50). Se transfirieron 170 ∃l de las mezclas de reacción a las placas Flash de
55 estreptavidina, se incubaron durante 1 hora, y se contaron usando un contador de centelleo de microplaca TopCount. Los valores de CE50 para los compuestos de ejemplo de la presente invención se proporcionan en la Tabla 1.
Ensayo celular de PARP:
Se trataron células C41 con un compuesto de la presente invención durante 30 minutos en una placa de 96 pocillos. A continuación se activó la PARP dañando el ADN con H2O2 1 mM durante 10 minutos. A continuación se lavaron las células una vez con PBS enfriado en hielo y se fijaron con una mezcla pre-enfriada de metanol:acetona (7:3) a 20 °C durante 10 minutos. Después de secarse al aire, las placas se rehidrataron con PBS y se bloquearon con 65 leche seca no grasa al 5 % en PBS-TWEEN20® (Sigma, St. Louis, MO) (0,05 %) (solución de bloqueo) durante 30
minutos a temperatura ambiente. Las células se incubaron con anticuerpo anti-PAR 10H (1:50) en solución de bloqueo a 37 °C durante 60 minutos seguido de lavado 5 veces con PBS-TWEEN20®, e incubación con anticuerpo de cabra anti-ratón acoplado con 5(6)-isotiocianato de fluoresceína (1:50) y 1 ∃g/ml de 4’,6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) en solución de bloqueo a 37 °C durante 60 minutos. Después de lavar 5 veces con PBS-TWEEN20®, se
5 llevó a cabo el análisis usando un lector de microplaca de fluorescencia (FMAX FLUORESCENCE MICROPLATE READER®, Molecular Devices, Sunnyvalle, CA), ajustado a la longitud de onda de excitación de 490 nm y la longitud de onda de emisión de 528 nm del 5(6)-isotiocianato de fluoresceína (FITC) o a una longitud de onda de excitación de 355 nm y una longitud de onda de emisión de 460 nm (DAPI). La actividad de PARP (señal de FITC) se normalizó con los números celulares (DAPI).
10 El ensayo celular mide la formación de poli ADP-ribosa mediante la PARP dentro de las células y demuestra que los compuestos de la presente invención penetran las membranas celulares e inhiben la PARP en células intactas. Debido a la variabilidad en el ensayo celular, se procesó 2-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-benzoimidazol-4-carboxamida como comparador en cada ensayo y los datos se informan como la relación entre el valor de CE50 del compuesto de
15 ensayo con respecto al valor de CE50 de la 2-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-benzoimidazol-4-carboxamida obtenidos en ese ensayo particular. El valor medio de CE50 de la 2-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-benzoimidazol-4-carboxamida para todos los ensayos llevados a cabo fue de 0,0032 ∃M (n = 270) y varió generalmente de 0,001 a 0,013 ∃M. (relación CE50 = CE50 del compuesto del ensayo/CE50 del compuesto comparador). Los datos de CE50 (nM) se muestran en la Tabla 1.
20 TABLA 1 Inhibición de PARP por los compuestos de la invención
Ejemplo
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50, nM
1
91
2
44
3
3
>300
4
1,5 0,5
5
1,1 17
6
108
7
534
8
862
9
319
10
411
11
1489
12
963
13
225
14
173
15
390
16
307
17
283
Ejemplo
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50, nM
18
83
19
75 278
20
480
21
14,8
22
372
23
562
24
794
25
1610
26
1720
27
2110
28
682
29
516
30
766
31
700
32
1960
33
347
34
1030
25 Los Ejemplos 1-3 y 6-491 son ejemplos comparativos y no son parte de la invención que se reivindica.
Ejemplo
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50, nM
35
1820
36
2130
37
673
38
6 75
39
48 >300
40
23 >300
41
1010
42
20 13
43
8 2,3
44
2 13
45
14 >300
46
42
47
1,2 1,2
48
0,7 49
49
20 59
50
19 >300
51
47
52
13 15
53
10 15
54
205
55
1 15
56
5 >300
57
60
58
51 373
59
24 69
60
3 6,9
61
6 12
62
42
63
23 >1000
Ejemplo
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50, nM
64
40 11
65
82
66
87 >1000
67
50 700
68
351
69
40 43
70
101
71
639
72
144
73
86
74
102
75
56 >1000
76
473
77
195
78
165
79
18 121
80
47 570
81
123
82
691
83
126
84
617
85
396
86
390
87
56
88
96
89
111
90
68
91
70
92
167
Ejemplo
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50, nM
93
840
94
856
95
1260
96
2610
97
390
98
286
99
44 179
100
39 110
101
21 162
102
26 148
103
1050
104
1230
105
725
106
290
107
216
108
576
109
609
110
372
111
12 61
112
136
113
6 662
114
65 286
115
157
116
578
117
477
118
2030
119
703
120
626
121
776
Ejemplo
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50, nM
122
644
123
121
125
47 798
126
286
127
14 13
128
43
129
41 53
130
24 57
131
32
132
1040
133
724
134
133
135
16
136
76
137
69
138
22 62
139
206
140
60
141
77
142
11 41
143
78
144
125
145
57
146
678
147
41
148
74
149
22 262
150
16 140
151
531
Ejemplo
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50, nM
152
741
153
6 95
154
56
155
126
156
25
157
124
158
1590
159
4 30
160
11 40
161
64
162
51
163
35
164
28 98
165
14 244
166
5 40
167
56
168
127
169
99
170
1700
171
56
172
3 5
173
2 32
174
655
175
21 215
176
43
177
156
178
462
179
238
180
159
Ejemplo
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50, nM
181
212
182
292
183
166
184
154
185
250
186
160
187
1250
188
185
189
175
190
263
191
31 143
192
43
193
100
194
61
195
177
196
286
197
146
198
403
199
196
200
158
201
570
202
93
203
103
204
203
205
176
206
18 212
208
22 423
209
395
210
Ejemplo
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50, nM
211
98
212
65
213
82
214
7 238
215
85
216
82
217
5 44
218
86
219
9 38
220
14 137
221
1540
222
248
223
206
224
9220
225
41
226
40 >1000
227
60
228
98
229
49
230
96
231
110
232
12 >1000
233
158
234
57
235
198
236
4 >1000
237
68
238
47
239
554
Ejemplo
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50, nM
240
285
241
1450
242
610
243
92
244
2340
245
963
246
52
247
48
248
2 43
249
85
250
210
251
446
252
19 >1000
253
229
254
4120
255
335
256
346
257
2280
258
1770
259
91
260
243
261
556
262
304
263
144
264
662
265
58 >1000
266
19 >1000
267
534
268
638
Ejemplo
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50, nM
269
1050
270
487
271
1140
272
204
273
257
274
222
275
471
276
943
277
436
278
185
279
467
280
303
281
309
282
1710
283
442
284
2210
285
150
286
58 >1000
287
771
288
431
289
0,7 16
290
1 6
291
0,7 0,2
292
116
293
338
294
204
295
912
296
683
297
1440
Ejemplo
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50, nM
298
2 2,7
299
4 5,5
300
2 1,2
301
6 26
302
2 2,6
303
0,8 0,4
304
17 26
305
3 4
306
6 23
307
2 4
308
30
309
29
310
26
311
58
312
131
313
95
314
32
315
23 10
316
34
317
25 39
318
28
319
94
320
165
321
223
322
556
323
237
324
131
325
5 36
326
70
Ejemplo
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50, nM
327
1630
328
7 48
329
789
330
99
331
140
332
635
333
892
334
191
335
122
336
363
337
124
338
136
339
120
340
279
341
154
342
134
343
87
344
194
345
149
346
33 158
347
337
348
259
349
55
350
143
351
277
352
154
353
59
354
363
355
92
Ejemplo
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50, nM
356
180
357
402
358
66
359
151
360
94
361
76
362
185
363
132
364
316
365
120
366
23 105
367
45
368
56
369
4210
370
4310
371
14 51
372
1570
373
22 211
374
27
375
51
376
173
377
42
378
28
379
20 173
380
71
381
67
382
79
383
44
384
40
Ejemplo
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50, nM
385
42
386
33
387
44
388
88
389
48
390
31
391
44
392
30
393
70
394
22
395
38
396
83
397
50
398
82
399
65
400
22
401
48
402
86
403
56
404
55
405
19 135
406
42
407
22 659
408
69
409
33
410
242
411
8 4,6
412
324
413
18 51
Ejemplo
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50, nM
414
119
415
3200
418
34
419
16 2,1
420
21
421
68
422
105
423
120
424
31
426
14 28
427
22 132
428
5 14
429
19
430
5 226
434
6 6,3
435
20 13
436
10 1,8
437
4
438
3 6,4
439
8 9,4
440
3 3,4
441
3 2
442
0,8 0,9
443
16 14
444
4
445
6 2,3
446
10 16
447
10 4
448
694
Ejemplo
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50, nM
449
103
450
122
451
56
452
2 2,5
453
14
454
16
455
1,3 0,9
456
5 14
457
0,7 0,2
458
2490
459
3 7
460
580
461
404
462
163
463
1880
464
5 3,1
465
3,5 13
467
116
468
249
470
18 10
471
51
472
9 25
473
2 106
474
1,4 4
475
1,4 13
476
12 30
477
4 6
478
2 15
479
1,3 3,5
Ejemplo
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50, nM
481
12 33
483
5 16
484
14 18
485
14 53
486
15 9,6
487
10 41
490
0,7 0,7
491
191
Se procesaron compuestos seleccionados de Fórmula I donde A1 es R1, donde R1 es ciclohexano sin sustituir que está sin condensar, y A2 es R5, R5 es alquilo C1, en el ensayo de inhibición enzimática de PARP y en el ensayo celular de PARP que se han descrito anteriormente. También se procesaron compuestos que no son de Fórmula I, donde en el lugar de la posición de A2 hay un enlace, en el ensayo de inhibición enzimática de PARP y en el ensayo celular de PARP que se han descrito anteriormente. Los resultados de los ensayos se describen a continuación en la Tabla 2:
TABLA 2
A2 es R5, donde R5 es alquilo C1
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50 Sin A2 PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50
6 16,4 291
1,2 0,85 191
Se procesaron compuestos seleccionados de Fórmula I donde A1 es R1, donde R1 es ciclohexano sin sustituir que 10 está sin condensar, y A2 es R5, R5 es alquilo C1 donde R5 está sustituido con R10, donde R10 es fenilo, con un F sustituido en para, como se muestra en la Fórmula (Is):
15 o sin un F sustituido en para, en el ensayo de inhibición enzimática de PARP y en el ensayo celular de PARP que se han descrito anteriormente.
Análogos hidrogenados
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50 Análogos fluorados PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50
12 22,5 2,9 5,8
Análogos hidrogenados
PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50 Análogos fluorados PARP-1 (Ki, nM) Células, relación CE50
6,3 246 0,7 34,4
1,9 20,9 0,7 2,6
39,6 40,9 1,2 0,85
2 1,7 1,1 0,19
3,2 3,2 0,6 0,34
9 14,1 15,8 17,6
280 18,4 5,6
0,8
0,93 0,7 0,3
Como inhibidores de PARP, los compuestos de la presente invención tienen numerosas aplicaciones terapéuticas relacionadas con lesión por isquemia reperfusión, enfermedades inflamatorias, enfermedades degenerativas, protección de efectos adversos de compuestos citotóxicos, y potenciación de terapia citotóxica de cáncer. En particular, compuestos de la presente invención potencian la radiación y la quimioterapia aumentando la muerte celular de células cancerosas, limitando el crecimiento tumoral, disminuyendo la metástasis, y prolongando la supervivencia de los mamíferos con tumores. Los compuestos que tienen fórmula I pueden tratar leucemia, cáncer de colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de mama, y carcinomas cervicales.
Otras aplicaciones terapéuticas incluyen infección retroviral, artritis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino,
5 inflamación del SNC, esclerosis múltiple, encefalitis alérgica, sepsis, shock séptico, shock hemorrágico, fibrosis pulmonar, uveítis, diabetes, enfermedad de Parkinson, infarto del miocardio, apoplejía, otros traumas neuronales, transplante de órganos, reperfusión del ojo, reperfusión del riñón, reperfusión del intestino, reperfusión de músculo esquelético, toxicidad hepática después de sobredosis de acetaminofeno, toxicidad cardíaca y renal debida a doxorrubicina y agentes antineoplásicos basados en platino, y daños en la piel debidos a mostazas de azufre. (G.
10 Chen et al. Cáncer Chemo. Pharmacol. 22 (1988), 303; C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 679-683 D. Weltin et al. Int. J. Immunopharmacol. 17 (1995), 265-271; H. Kröger et al. Inflammation 20 (1996), 203215; W. Ehrlich et al. Rheumatol. Int. 15 (1995), 171-172; C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 3867-3872; S. Cuzzocrea et al. Eur. J. Pharmacol. 342 (1998), 67-76; V. Burkhart et al., Nature Medicine (1999), 5314-19).
15 R2A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
A2 es OR4, NHR4, N(R4)2, SR4, S(O)R4, SO2R4 o R5;
20 donde cada R4 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3; cada uno de los cuales está sustituido con R10;
R5 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4 o alquilo C5; cada uno de los cuales está sustituido con R10, y además sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de OR10, NHR10, N(R10)2, SR10, S(O)R10, SO2R10 o CF3 seleccionados independientemente;
25 donde cada R10 es R10A, R10B o R10C; cada uno de los cuales debe estar unido a un átomo de carbono;
R10A
es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, 30 heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10B
es
35 cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10C
40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
donde cada R10 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de R11, OR11, SR11,
45 S(O)R11, SO2R11, NH2, NHR11, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NR11C(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NR11C(O)OR11, NHSO2NH2, NHSO2NHR11, NHSO2N(R11)2, SO2NH2, SO2NHR11, SO2N(R11)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR11, NHC(O)N(R11)2, NR11C(O)N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)H, C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
50 donde cada R11 es R12, R13, R14 o R15;
R12
es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno,
heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno,
heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R13 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R14
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
donde cada R16 es R17 o R17A;
R17 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R18, C(O)OH, NH2, NHR18 o N(R18)2, C(O)R18, C(O)NH2, C(O)NHR18, C(O)N(R18)2, NHC(O)R18, NR18C(O)R18, F, Cl, Br
o I seleccionados independientemente;
R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano
o heterocicloalqueno;
donde cada R18 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
donde cada uno de los restos representados por R12, R13, R14, R17A, y R18 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, S(O)R19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, OC(O)R19, OC(O)OR19, NH2, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NR19C(O)R19, NHS(O)2R19, NR19S(O)2R19, NHC(O)OR19, NR19C(O)OR19, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR19, NHC(O)N(R19)2, NR19C(O)NHR19, NR19C(O)N(R19)2, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR19, C(O)NHSO2R19, C(O)NR19SO2R19, SO2NH2, SO2NHR19, SO2N(R19)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR19, C(N)N(R19)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
donde cada R19 es R20, R21, R22 o R23;
R20
es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R21 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R22
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R23 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R24, OR24, SR24, S(O)2R24, C(O)OH, NH2, NHR24 N(R24)2, C(O)R24, C(O)NH2, C(O)NHR24, C(O)N(R24)2, NHC(O)R24, NR24C(O)R24, NHC(O)OR24, NR24C(O)OR24, NHS(O)2R24, NR24S(O)2R24, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
donde cada R24 es R24A o R24B;
R24A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano
o heterocicloalqueno;
R24B es alquilo, alquenilo o alquinilo cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R25, OR25, SR25, S(O)2R25, C(O)OH, NH2, NHR25N(R25)2, C(O)R25, C(O)NH2, C(O)NHR25, C(O)N(R25)2, NHC(O)R25, NR25C(O)R25, NHC(O)OR25, NR25C(O)OR25, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
donde cada R25 es alquilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH u OCH3;
donde cada uno de los restos representados por R20, R21, R22, y R24A está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o dos de R26, OR26, alquenilo, alquinilo, fenilo, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y
5 R26 es alquilo.
Realizaciones de la Fórmula I
Las subclases seleccionadas de compuestos de interés que están dentro del ámbito de los compuestos de fórmula I
10 se muestran en las diversas realizaciones que se describen a continuación, donde A1, R1, RA, R1A, R2, R2A, A2, R4, R5, R10, R10A R 10B, R10C, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17A, R18, R19, R20, R21, R22,R23, R24, R24A, R24B, R25 y R26 pueden ser como se han definido para los compuestos de Fórmula I y como se definen en las diversas realizaciones que se describen en la presente memoria descriptiva.
15 Realizaciones de A1
En una realización de la fórmula I, A1 es R1 o R2, donde R1 es un cicloalcano sin condensar y R2 es un heterocicloalcano sin condensar, donde A1 está sin sustituir o está sustituido con uno o dos OH, CN, alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, cicloalcano, ORA o NRARA; donde RA es H o alquilo. En otra realización
20 de la fórmula I, A1 es R1 o R2, donde R1 es ciclohexano y R2 es piperidinilo, donde A1 está sin sustituir o está sustituido con uno o dos alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3. En otra realización de la fórmula I, A1 es R1 o R2, donde R1 es ciclohexano sin sustituir y R2 es piperidinilo sin sustituir. En otra realización de la fórmula I, A1 es R1, y R1 es ciclohexano sin sustituir, como se muestra en la fórmula (Ia):
Realizaciones de A2
En una realización de la fórmula I, A2 es OR4, NHR4, N(R4)2, SR4, S(O)R4, SO2R4 o R5; donde cada R4 es alquilo C1,
30 alquilo C2 o alquilo C3; cada uno de los cuales está sustituido con R10 como se describe en la Fórmula I; y R5 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3 donde R5 está sustituido como se describe en la fórmula I. En otra realización de la fórmula I, A2 es R5, y R5 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3 donde R5 está sustituido como se describe en la fórmula
I. En otra realización de la fórmula I, A2 es R5, donde R5 es alquilo C1, que está sustituido con R10, y además sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de NHR10, N(R10)2, SR10, S(O)R10, SO2R10 o CF3 seleccionados
35 independientemente, donde R10 es como se describe en la fórmula I. En otra realización de la fórmula I, A2 es R5, donde R5 es alquilo C1, sustituido con R10 como se describe en la Fórmula I y además sin sustituir como se muestra en la fórmula (Ib):
En otra realización de la fórmula I, A2 es R5, donde R5 es alquilo C2, sustituido con R10 como se describe en la Fórmula I y además sin sustituir como se muestra en las fórmulas (Ic) y (Id):
En otra realización de la fórmula I, A2 es R5, donde R5 es alquilo C3, sustituido con R10 como se describe en la Fórmula I y además sin sustituir. En otra realización de la fórmula I, A2 es R5, donde R5 es alquilo C1 o alquilo C2; 5 cada uno de los cuales está sustituido con R10 como se describe en la Fórmula I y además sustituido con CF3.
Realizaciones de R10
En una realización de la fórmula I, R10 es R10A, R10B o R10C, donde R10A es fenilo que está sin condensar o 10 condensado con heterocicloalcano, que es heterocicloalcano condensado, R10B es
y R10C es heterocicloalquilo, que está sin condensar, donde R10 está opcionalmente sustituido como se describe en 15 la Fórmula I. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, R10B o R10C, donde R10A es fenilo que está sin condensar
o condensado con heterocicloalcano, que es heterocicloalcano condensado, R10B es
20 y R10C es heterocicloalquilo, que está sin condensar; donde R10 está sustituido con F y además sin sustituir o sustituido con uno o dos de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br seleccionados independientemente, donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, R10B o R10C, donde R10A es fenilo que está sin condensar o condensado con heterocicloalcano,
25 que es heterocicloalcano condensado, R10B es
y R10C es heterocicloalquilo, que está sin condensar; donde R10 está sustituido con F y además sin sustituir o
30 sustituido con uno o dos de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br seleccionados independientemente; donde cada R11 es R12, R13, R14 o R15; donde R12 es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R13 es heteroarilo, que está sin condensar; R14 es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin
35 condensar o condensado con benceno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno; y R15 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente, donde R16 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, R10B o R10C, donde R10A es fenilo que está sin condensar o condensado con heterocicloalcano,
que es heterocicloalcano condensado, R10B es
5 y R10C es heterocicloalquilo, que está sin condensar; donde R10 está sustituido con F y además sin sustituir o sustituido con uno o dos de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br seleccionados independientemente; donde cada R11 es R12, R13, R14 o R15; donde R12 es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R13 es heteroarilo, que
10 está sin condensar; R14 es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno; y R15 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo que está sin sustituir o
15 sustituido con R18; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno o heterocicloalcano; y R18 es fenilo o heterocicloalquilo, que está sin condensar; donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A, y R18 están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados
20 independientemente, donde R19 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A,
R10B
o R10C, donde R10A es fenilo que está sin condensar o condensado con heterocicloalcano, que es heterocicloalcano condensado, R10B es
25 y R10C es heterocicloalquilo, que está sin condensar; donde R10 está sustituido con F y además sin sustituir o sustituido con uno o dos de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br seleccionados independientemente; donde cada R11 es R12, R13, R14 o R15; donde R12 es fenilo que está sin
30 condensar o condensado con benceno, heteroareno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R13 es heteroarilo, que está sin condensar;
R14
es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno; y R15 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R16,
35 OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R18; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno o heterocicloalcano; R18 es fenilo o heterocicloalquilo, que está sin condensar; donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A, y R18 están independientemente sin sustituir o
40 sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está sin condensar; R21 es heteroarilo, que está sin condensar; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno; y R23 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH, donde
45 R24 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, R10B o R10C, donde R10A es fenilo que está sin condensar o condensado con heterocicloalcano, que es heterocicloalcano condensado, R10B es
50 y R10C es heterocicloalquilo, que está sin condensar; donde R10 está sustituido con F y además sin sustituir o sustituido con uno o dos de R11, OR11, SR11, S(O)R11,SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br seleccionados independientemente; donde cada R11 es R12, R13, R14 o R15; donde R12 es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R13 es heteroarilo, que está sin condensar;
R14
5 es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno; y R15 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo que está sin sustituir o sustituido
10 con R18; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno o heterocicloalcano; R18 es fenilo o heterocicloalquilo, que está sin condensar; donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A, y R18 están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
15 donde cada R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está sin condensar; R21 es heteroarilo, que está sin condensar; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno; y R23 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH; donde cada R24 es R24A o R24B; R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, que está sin condensar
o condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o I;
20 R25 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con NH2; donde los restos representados por R20, R21, R22, y R24A están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o dos de R26, OR26 (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, R10B o R10C, donde R10A es
donde R10 está opcionalmente sustituido como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la fórmula I, R10 es
35 R10A, donde R10A es fenilo que está sin condensar, donde R10 está opcionalmente sustituido como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, donde R10A es fenilo que está sin condensar, donde R10 está sustituido con F y además sin sustituir o sustituido con uno o dos de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br seleccionados independientemente; donde cada R11 es R12, R13,
40 R14 o R15; donde R12 es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R13 es heteroarilo, que está sin condensar;
R14
es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno; y R15 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R16,
45 OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R18; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno o heterocicloalcano; R18 es fenilo o heterocicloalquilo, que está sin condensar; donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A, y R18 están independientemente sin sustituir o
50 sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está sin condensar; R21 es heteroarilo, que está sin condensar; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno; y R23 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH; donde cada R24 es R24A o R24B; R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, que está sin condensar
o condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o I;
5 R25 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con NH2; donde los restos representados por R20, R21, R22, y R24A están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o dos de R26, OR26 (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, donde R10A es fenilo que está sin condensar, donde R10 está sustituido con F y además sustituido con NHC(O)R11 donde R11 es R15, donde R16 está opcionalmente sustituido como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, donde R10A es fenilo que está sin condensar, donde R10 está sustituido con F y además sustituido con R11, donde R11 es R12 o R14, donde R14 es heterocicloalquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente, donde R19 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, donde R10A es fenilo que está sin
15 condensar, donde R10 está sustituido con F y además sustituido con R11, donde R11 es fenilo, pirrolidinilo, azabiciclo(3.1.0)hexanilo, hexahidro-1H-isoindolilo, oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiazinilo, azetidinilo, tetrahidropirimidinilo, o azabiciclo(2.2.1)hept-2-ilo; cada uno de los cuales está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente, donde R19 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, donde R10A es fenilo que está sin condensar, donde R10 está sustituido con F y además sustituido con R11, donde R11 es fenilo, pirrolidinilo, azabiciclo(3.1.0)hexanilo, hexahidro-1H-isoindolilo, oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiazinilo, azetidinilo, tetrahidropirimidinilo, o azabiciclo(2.2.1)hept2-ilo; cada uno de los cuales está independientemente sustituido con uno o dos (O). En otra realización de la fórmula
25 I, R10 es R10A, donde R10A es fenilo que está sin condensar, donde R10 está sustituido con F y además sustituido con R11, donde R11 es R14, donde R14 es heterocicloalquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos (O). En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, donde R10A es fenilo que está sin condensar, donde R10 está sustituido con F y además sustituido con R11, donde R11 es R14, donde R14 es pirrolidinilo que está sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente, donde R19 es como se describe en la Fórmula I y donde R14 está sustituido con al menos un (O). En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, donde R10A es fenilo que está sin condensar, donde R10 está sustituido con F y además sustituido con R11, donde R11 es R14, donde R14 es pirrolidinilo que está sustituido con uno o dos (O).
35 Realizaciones de sustituyentes múltiples
Las siguientes son realizaciones adicionales de los compuestos de Fórmula I. A menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes son como se describen en la Fórmula I.
En una realización de la Fórmula I, R1 es cicloalcano, que está sin condensar; R2 es heterocicloalcano, que está sin condensar, y A2 es R5.
Realizaciones donde A1 es ciclohexano, A2 es R5
45 En una realización de la Fórmula I, A1 es R1, donde R1 es ciclohexano sin sustituir que está sin condensar, y A2 es R5, que es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula I, A1 es R1, donde R1 es ciclohexano sin sustituir que está sin condensar, y A2 es R5, R5 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3 donde R5 está sustituido como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula I, A1 es R1, donde R1 es ciclohexano sin sustituir que está sin condensar, y A2 es R5, R5 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3 donde R10 es R10A, donde R10A es fenilo
R15
que está sin condensar y sustituido con F, y además sustituido con NHC(O)R11, donde R11 es . En otra realización de la Fórmula I, A1 es R1, donde R1 es ciclohexano sin sustituir que está sin condensar, y A2 es R5, R5 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3 donde R10 es R10A, donde R10A es fenilo que está sin condensar y sustituido con F, y además sustituido con NHC(O)R11, donde R11 es R15 donde R15 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, 55 NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R18 seleccionados independientemente; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno o heterocicloalcano; donde cada R18 es fenilo o heterocicloalquilo; donde cada uno de los restos representados por R17A y R18 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo que está sin condensar; R21 es heteroarilo que está sin condensar; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno; R23 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH seleccionados
R24A
65 independientemente; donde cada R24 es o R24B; R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo sin sustituir cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con heterocicloalcano;
R24B es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de OR25 u OH seleccionados independientemente; donde cada R25 es alquilo sin sustituir o sustituido con NH2; donde cada R20 está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R26, OR26, (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo. En otra realización de la Fórmula I, A1 es R1, donde R1 es ciclohexano sin sustituir que está sin condensar, y A2 es R5, R5 es alquilo C1, 5 alquilo C2 o alquilo C3 donde R10 está sustituido con F, y además sustituido con R14 donde cada R10 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, NHR11, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NR11C(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NR11C(O)OR11, NHSO2NH2, NHSO2NHR11, NHSO2N(R11)2, SO2NH2, SO2NHR11, SO2N(R11)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR11, NHC(O)N(R11)2, NR11C(O)N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)H, C(O)OH, CN, 10 CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde R14 es pirrolidinilo, azetidinilo, pirrolilo, 1,3-oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropirimidin(2H)-ilo, azabiciclo(2.2.1)heptilo o 1,6dihidropiridazilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y donde el resto 15 representado por R14 está sustituido con uno o dos sustituyentes (O). En otra realización de la Fórmula I, A1 es R1, donde R1 es ciclohexano sin sustituir que está sin condensar, y A2 es R5, R5 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3 donde R5 está sustituido con R10, y además sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de NHR10, N(R10)2, SR10, S(O)R10, SO2R10 o CF3 seleccionados independientemente, donde R10 es como se describe en formula I. En otra realización de la Fórmula I, A1 es R1, donde R1 es ciclohexano sin sustituir que está sin condensar, y A2 es R5, R5 es
20 alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3 donde R5 está sustituido con R10, y además sin sustituir o sustituido con un CF3, donde R10 es como se describe en formula I. En otra realización de la Fórmula I, A1 es R1, donde R1 es ciclohexano sin sustituir que está sin condensar, y A2 es R5 seleccionado entre las siguientes Fórmulas (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) o (Ij):
En una realización de la Fórmula (Ii), R10 es R10A, R10B o R10C; cada uno de los cuales debe estar unido a un átomo de carbono; R10A es fenilo que está sin condensar o condensado con heterocicloalcano, que está condensado con 30 heterocicloalcano; R10B es
R10C es heterocicloalquilo, que está sin condensar; donde R10 está sustituido con C(O)R11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2
35 o NHC(O)R11, y está además sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R11 es R12, R13,
R14
o R15; R12 es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, heterocicloalcano o
heterocicloalqueno; R13 es heteroarilo, que está sin condensar; R14 es cicloalquilo, heterocicloalquilo o 40 heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, cicloalcano,
heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno; R15 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R16,OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con R18; R17A es fenilo, heteroarilo, 5 cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno o heterocicloalcano; R18 es fenilo o heterocicloalquilo, que está sin condensar; donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A, y R18 están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R19 es R20, R21, 10 R22 o R23; R20 es fenilo, que está sin condensar; R21 es heteroarilo, que está sin condensar; R22 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno; R23 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R24, OH, F, Cl, Br o I seleccionados
R24A
independientemente; donde cada R24 es o R24B; R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo 15 que está sin sustituir o sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o I; R25 es alquilo cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con NH2; donde los restos representados por R20, R21, R22, y R24A están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o dos de R26, OR26, (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo. En otra realización de la Fórmula I, A1 es R1, donde R1 es ciclohexano sin sustituir que está sin condensar, y A2 es R5, R5 es alquilo C1 donde R5 está sustituido con R10, donde R10 es como se describe en fórmula I, como se describe en la
20 Fórmula (Ie)
En otra realización de la Fórmula I, A1 es R1, donde R1 es ciclohexano sin sustituir que está sin condensar, y A2 es 25 R5,R5 es alquilo C2 sin ramificar donde R5 está sustituido con R10, donde R10 es como se describe en la fórmula I, como se describe en la Fórmula (If)
30 Realizaciones de la Fórmula (Ie)
En una realización de la Fórmula (Ie), R10 es R10A, R10B o R10C, donde R10A es fenilo que está sin condensar o condensado con heterocicloalcano, que es heterocicloalcano condensado, R10B es
y R10C es heterocicloalquilo, que está sin condensar; donde R10 está sustituido como se describe en la fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Ie), R10 es R10A, R10B o R10C, donde R10A es fenilo que está sin condensar o condensado con heterocicloalcano, que es heterocicloalcano condensado, R10B es
y R10C es heterocicloalquilo, que está sin condensar; donde R10 está sustituido con uno o dos de R11, OR11, SR11,
10 S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br seleccionados independientemente; donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Ie), R10 es R10A, R10B o R10C, donde R10A es fenilo que está sin condensar o condensado con heterocicloalcano, que es heterocicloalcano condensado, R10B es
15 y R10C es heterocicloalquilo, que está sin condensar; donde R10 está sustituido con F y además sin sustituir o sustituido con uno o dos de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br
20 seleccionados independientemente; donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la R10A, R10B o R10C
Fórmula (Ie), R10 es , donde R10A es fenilo que está sin condensar o condensado con heterocicloalcano, que es heterocicloalcano condensado, R10B es
25 y R10C es heterocicloalquilo, que está sin condensar; donde R10 está sustituido con F y además sin sustituir o sustituido con uno o dos de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br seleccionados
30 independientemente; donde R11 es R12, R13, R14 o R15; R12 es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R13 es heteroarilo, que está sin condensar; R14 es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno; R15 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16,
35 S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R18; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno o heterocicloalcano; R18 es fenilo o heterocicloalquilo, que está sin condensar; donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A, y R18 están independientemente sin sustituir o
40 sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está sin condensar; R21 es heteroarilo, que está sin condensar; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno; R23 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH; donde cada R24 es R24A o R24B; R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, que está sin condensar
5 o condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o I; R25 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con NH2; donde los restos representados por R20, R21, R22, y R24A están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o dos de R26, OR26 (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (Ie), R10 es R10A, R10B o R10C, donde R10A es fenilo que está sin condensar,
R10B
es
y R10C
es
donde R10 está opcionalmente sustituido como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Ie), R10 es R10A, R10B o R10C como se describe en las Fórmulas (Ik), (Il), (Im), (In), (Io) o (Ip)
donde R101, R102, R103, R104, y R105, se seleccionan independientemente entre R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N (R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br; donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Ie), R10 es R10A o R10B, como se describe en las Fórmulas (Ik), (Il), (Im), (In), (Io) o (Ip). En otra realización de la Fórmula (Ie), R10 es fenilo, como se muestra en la Fórmula (Ik):
donde R101, R102, R103, R104, y R105, se seleccionan independientemente entre H, R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11,
10 NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br; donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Ik), al menos uno de R101, R102, R103, R104, y R105 es F, y al menos uno es R11, donde R11 es fenilo, pirrolilo, azabiciclo(3.1.0)hexanilo, hexahidro-1H-isoindolilo, 1,3-oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiazinilo, azetidinilo, 1,6-dihidropiridazilo, tetrahidropirimidin(2H)-ilo o
15 azabiciclo(2.2.1)hept-2-ilo; cada uno de los cuales está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está sin condensar; R21 es heteroarilo, que está sin condensar; R22 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno; R23 es
20 alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R19, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R24 es R24A o R24B; R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo que está sin sustituir o sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o I; R25 es alquilo cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con NH2; donde los restos representados por R20, R21, R22, y R24A están independientemente sin sustituir o
25 sustituidos con uno o dos de R26, OR26, (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (Ik), R101, R104 y R105 son H, y R102 es R11, donde R11 se selecciona entre pirrolidinilo, oxazolilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, y azepanilo, donde R102 está sustituido con uno o dos sustituyentes (O). En otra realización de la Fórmula (Ik), R101, R104 y R105 son H, y R102 es R11, donde R11 es pirrolidinilo.
Realizaciones adicionales de la Fórmula (Ik)
En una realización de la Fórmula (Ik), R102 es NHC(O)R11, como se describe en la Fórmula (Iq):
35 donde R101, R103, R104 y R105 se seleccionan independientemente entre H, R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br; donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En una
40 realización de la Fórmula (Iq), R11 es R15, donde R16 está opcionalmente sustituido como se describe en la Fórmula I y R101, R103, R104 y R105 son como se describen en la Fórmula (Iq). En otra realización de la Fórmula (Iq), R103 es F, y R101, R104 y R105
se seleccionan independientemente entre H, R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2,
C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br; y R11 es R15, donde R16 está opcionalmente sustituido como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Iq), uno de R101, R103, R104 y R105 es F, R11 es R15, donde R16 está opcionalmente sustituido como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Iq), R101, R104 y R105 5 son F. En otra realización de la Fórmula (Iq), R103 es F. En otra realización de la Fórmula (Iq), uno de R101, R103, R104 y R105 es F, R11 es R15, donde R16 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O) NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R18 seleccionados independientemente; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o 10 heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno o heterocicloalcano; donde cada R18 es fenilo o heterocicloalquilo; donde cada uno de los restos representados por R17A y R18 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo que está sin 15 condensar; R21 es heteroarilo que está sin condensar; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno; R23 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R24, OR24, NHR24 N (R24)2, NHS(O)2R24 u OH seleccionados independientemente; donde cada R24 es R24A o R24BA;
R24A
es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo sin sustituir cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de 20 OR25 u OH seleccionados independientemente; donde cada R25 es alquilo sin sustituir o sustituido con NH2; donde cada R20 está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R26, OR26, (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (Iq), R103 es F, y R101, R104 y R105 son cada uno H, R11 es R15, donde R16 está opcionalmente sustituido como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Iq), R11 es R12 o R14, donde R14 es heterocicloalquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos o 25 tres o cuatro de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde R19 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Iq), R11 se selecciona entre fenilo, pirrolidinilo, azabiciclo(3.1.0)hexanilo, hexahidro-1H-isoindolilo, oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiazinilo, azetidinilo, tetrahidropirimidinilo o azabiciclo(2.2.1)hept-2-ilo; cada uno de los cuales está
30 independientemente sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde R19 es como se describe en la Fórmula I.
En una realización de la Fórmula (Ik), R102 es R11, donde R11 es pirrolidinilo como se describe en la Fórmula (Ir): 35
donde R101, R103, R104, y R105, se seleccionan independientemente entre H, R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N 40 (R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br; donde R11 es como se describe en la Fórmula I, y R201, R202, R203, y R204 son independientemente H, R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I; donde R19 es como se describe en la Fórmula I. En una realización de la Fórmula (Ir), R103 es F, y R101, R104, y R105 son H, donde R201, R202, R203, y R204 son independientemente H, R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19,
45 C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I; donde R19 es como se describe en la Fórmula I. En una realización de la Fórmula (Ir), uno o dos de R201, R202, R203, y R204 son (O). En otra realización de la Fórmula (Ir), dos de R201, R202, R203, y R204 son (O). En otra realización de la Fórmula (Ir), R201 y R204 son (O) y R202 y R203 son H, como se describe en la Fórmula (Ir1):
En una realización de la Fórmula (Ir1), R103 es F y R101, R104, y R105, se seleccionan independientemente entre H, R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br; donde R11 es como se describe en la Fórmula I.
En una realización de la Fórmula (Ik), R103 es F, como se describe en la Fórmula (Is):
donde R101, R102, R104, y R105, se seleccionan independientemente entre H, R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br; donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En otra 15 realización de la Fórmula (Is), R101, R102, R104, y R105, se seleccionan independientemente entre H, R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br; donde cada R11 es R12, R13, R14 o R15; donde R12 es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R13 es heteroarilo, que está sin condensar; R14 es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de 20 los cuales está sin condensar o condensado con benceno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno; y R15 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16 , NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R18; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, 25 cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno o heterocicloalcano; R18 es fenilo o heterocicloalquilo, que está sin condensar; donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A, y R18 están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está sin condensar; R21 30 es heteroarilo, que está sin condensar; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno; y R23 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R24, OR24, NHR24
R24A o R24B; R24A
N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH; donde cada R24 es es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, que está sin condensar o condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o I; R25 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con NH2; donde los 35 restos representados por R20, R21, R22, y R24A están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o dos de R26, OR26 (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (Is), R11 se selecciona entre fenilo, pirrolidinilo, azabiciclo(3.1.0)hexanilo, hexahidro-1H-isoindolilo, oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiazinilo, azetidinilo, tetrahidropirimidinilo o azabiciclo(2.2.1)hept-2ilo; cada uno de los cuales está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, 40 OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde R19 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Is), R102 es R11, donde R11 se selecciona entre pirrolidinilo, oxazolilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y azepanilo, donde R102 está sustituido con uno o dos sustituyentes (O). En otra realización de la Fórmula (Is), R102 es R11, donde R11 se selecciona entre pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes (O). En otra realización de la Fórmula (Is), R101, R104 y R105 son H, 5 y R102 se selecciona entre R11, OR11, NHC(O)R11, o C(O)NHR11; donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Is), donde R101, R104 y R105 son H, y R102 se selecciona entre R11, OR11, NHC(O)R11, o C(O)NHR11; donde R11 es fenilo, pirrolidinilo, azabiciclo(3.1.0)hexanilo, hexahidro-1H-isoindolilo, oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiazinilo, azetidinilo, tetrahidropirimidinilo, o azabiciclo(2.2.1)hept2-ilo; cada uno de los cuales está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente, donde R19 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Is), donde R101, R104 y R105 son H, y R102 se selecciona entre R11, OR11, NHC(O)R11, o C(O)NHR11; donde R11 es fenilo, pirrolidinilo, azabiciclo(3.1.0)hexanilo, hexahidro-1Hisoindolilo, oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiazinilo, azetidinilo, tetrahidropirimidinilo, 15 o azabiciclo(2.2.1)hept-2-ilo; cada uno de los cuales está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O) NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente, donde R19 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Is), donde R101, R104 y R105 son H, y R102 se selecciona entre R11, OR11, NHC(O)R11, o C(O)NHR11; donde R11 es R15 y R15 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R18; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno o heterocicloalcano; R18 es fenilo o heterocicloalquilo, que está sin condensar; donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A, y R18 están 25 independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está sin condensar; R21 es heteroarilo, que está sin condensar; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno; y R23 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R24, OR24, NHR24
R24A
N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH; donde cada R24 es o R24B; R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, que está sin condensar o condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o I; R25 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con NH2; donde los restos representados por R20, R21, R22, y R24A están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o dos de R26, OR26 (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo.
35 En una realización, el compuesto de Fórmula (Is) se selecciona entre:
ácido 2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoico; 4-(3-amino-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; ácido 4-((2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)amino)-4-oxobutanoico; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)pirrolidina-2,5-diona; 4-(3-(1,4-diazepan-1-ilcarbonil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-(aminometil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((dimetilamino)metil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-((isopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona;
45 4-(3-((ciclohexilamino)metil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-((tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-((metil((1-metilpirrolidin-3-il)metil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-((metil(((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-pirimidin-2-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-piridin-3-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-piridin-4-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N,N-dietil-2’-fluoro-5’-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1,1’-bifenil-2-carboxamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-piperidin-1-ilpropanamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida;
55 2-amino-N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida; 3-ciclohexil-N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piperidina-3-carboxamida; 4-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)azetidina-3-carboxamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-morfolin-4-ilacetamida; N-(2’-fluoro-5’-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1-1’-bifenil-3-il)acetamida; 4-((6-fluoro-3’-(metilsulfonil)-1-1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((6-fluoro-3’-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((6-fluoro-4’-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona;
65 N,N-dietil-2’-fluoro-5’-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil),1-1’-bifenil-3-carboxamida; 2’-fluoro-N,N-dimetil-5’-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1,1’-bifenil-4-carboxamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanamida; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3,4-dimetil-1H-pirrol-2,5-diona; 3-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-azabiciclo(3.1.0)hexano-2,4-diona; 2-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona;
5 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3,3-dimetilpirrolidina-2,5-diona; 4-(4-fluoro-3-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxoazepan-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piperidina-2,6-diona;
10 4-(4-fluoro-3-(2-oxoimidazolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxopiperidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona;
15 4-(4-fluoro-3-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-(3-terc-butil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-((1S,4R)-3-oxo-2-azabiciclo(2.2.1)hept-2-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-N-metilmetanosulfonamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida;
20 (3aS,4R,7S,7aR)-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2,2-dimetiltetrahidro-4,7-metano(1,3)dioxolo(4,5-c)piridin-6(3aH)-ona; 4-(3-(1,1-dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida;
25 N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-5-oxohexanamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-metoxipropanamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-N’-fenilpentanodiamida; 4-(4-fluoro-3-((4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; o 4-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona.
30 En otra realización, el compuesto de Fórmula (Is) se selecciona entre
ácido 4-((2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)amino)-4-oxobutanoico; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)pirrolidina-2,5-diona;
35 4-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida; 3-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-azabiciclo(3.1.0)hexano-2,4-diona; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3,3-dimetilpirrolidina-2,5-diona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona;
40 4-(4-fluoro-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxoazepan-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piperidina-2,6-diona; 4-(3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxopiperidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; o
45 4-(4-fluoro-3-((4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona.
En una realización de la Fórmula (Ik), R102 es C(O)R11, como se describe en la Fórmula (It):
donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En una realización de la Fórmula (It), R101, R103, R104 y R105 son H. En otra realización de la Fórmula (It), R103 es F y R101, R104 y R105 son H. En otra realización de la Fórmula (It), R11 es R15 y R15 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados 55 independientemente; donde cada R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R18; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno o heterocicloalcano; R18 es fenilo o heterocicloalquilo, que está sin condensar; donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A, y R18 están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, 5 C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está sin condensar; R21 es heteroarilo, que está sin condensar; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno; y R23 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH; donde cada R24 es R24A o R24B; R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, que está sin condensar o condensado con 10 heterocicloalcano; R24B es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o I; R25 es alquilo, que
R24A
está sin sustituir o sustituido con NH2; donde los restos representados por R20, R21, R22, y están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o dos de R26, OR26 (O), F, Cl, Br o I seleccionados
R26 R11
independientemente; yes alquilo. En otra realización de la Fórmula (It), es fenilo, pirrolidinilo, azabiciclo(3.1.0)hexanilo, hexahidro-1H-isoindolilo, oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo,
15 tiazinilo, azetidinilo, tetrahidropirimidinilo, o azabiciclo(2.2.1)hept-2-ilo; cada uno de los cuales está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente, donde R19 es como se describe en la Fórmula I.
20 En una realización de la Fórmula (Ik), R102 es C(O)NHR11, como se describe en la Fórmula (Iu)
donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En una realización de la Fórmula (Iu), R101, R103, R104 y R105 son H.
25 En otra realización de la Fórmula (Iu), R103 es F y R101, R104 y R105 son H. En otra realización de la Fórmula (Iu), R11 es R15 y R15 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R18; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o
30 condensado con benceno o heterocicloalcano; R18 es fenilo o heterocicloalquilo, que está sin condensar; donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A, y R18 están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está sin condensar; R21 es heteroarilo, que está sin condensar; R22 es cicloalquilo o
35 heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno; y R23 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH; donde cada R24 es R24A o R24B; R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, que está sin condensar o condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o I; R25 es alquilo, que
R24A
está sin sustituir o sustituido con NH2; donde los restos representados por R20, R21, R22, y están
40 independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o dos de R26, OR26 (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (Iu), R11 es fenilo, pirrolidinilo, azabiciclo(3.1.0)hexanilo, hexahidro-1H-isoindolilo, oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiazinilo, azetidinilo, tetrahidropirimidinilo, o azabiciclo(2.2.1)hept-2-ilo; cada uno de los cuales está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19,
45 N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente, donde R19 es como se describe en la Fórmula I.
En una realización de la Fórmula (Ik), R102 es fenilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, S(O)R19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, OC(O)R19, OC(O)OR19, NH2, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19,
50 NR19C(O)R19, NHS(O)2R19, NR19S(O)2R19, NHC(O)OR19, NR19C(O)OR19, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR19, NHC(O)N(R19)2, NR19C(O)NHR19, NR19C(O)N(R19)2, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR19, C(O)NHSO2R19, C(O)NR19SO2R19, SO2NH2, SO2NHR19, SO2N(R19)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR19, C(N)N(R19)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde R19 es como se describe en la Fórmula I.
En una realización de la Fórmula (Ik), R102 es heterocicloalquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, S(O)R19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, OC(O)R19, OC(O)OR19, NH2, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NR19C(O)R19, NHS(O)2R19, NR19S(O)2R19, NHC(O)OR19, NR19C(O)OR19, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR19,
5 NHC(O)N(R19)2, NR19C(O)NHR19, NR19C(O)N(R19)2, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR19, C(O)NHSO2R19, C(O)NR19SO2R19, SO2NH2, SO2NHR19, SO2N(R19)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR19, C(N)N(R19)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde R19 es como se describe en la Fórmula I.
10 Realizaciones donde A1 es piperidina, A2 es R5
En una realización de la Fórmula (I) A1 es R2, donde R2 es piperidina sin sustituir que está sin condensar, y A2 es R5, que es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula I, A1 es R2, donde R2 es piperidina sin sustituir que está sin condensar, y A2 es R5, R5 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3 donde R5 está sustituido con R10, 15 y además sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de NHR10, N(R10)2, SR10, S(O)R10, SO2R10 o CF3 seleccionados independientemente, donde R10 es como se describe en fórmula I. En otra realización de la Fórmula I, A1 es R2, donde R2 es piperidina sin sustituir que está sin condensar, y A2 es R5, R5 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3 donde R5 está sustituido con R10, y además sin sustituir o sustituido con un CF3, donde R10 es como se describe en fórmula I. En otra realización de la Fórmula I, A1 es R2, donde R2 es piperidina sin sustituir que está sin
20 condensar, A2 es alquilo C1,y R10 es fenilo, como se muestra en la Fórmula (Iv):
donde R101, R102, R103, R104, y R105, se seleccionan independientemente entre H, R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11,
25 NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br; donde cada R11 es R12, R13, R14 o R15; R12 es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R13 es heteroarilo que está sin condensar o
30 condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno,
35 heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R18, C(O)OH, NH2,
40 NHR18 o N(R18)2, C(O)R18, C(O)NH2, C(O)NHR18, C(O)N(R18)2, NHC(O)R18, NR18C(O)R18, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde cada R18 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; donde cada uno de los restos representados por R12, R13, R14, R17A, y R18
45 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, S(O)R19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, OC(O)R19, OC(O)OR19, NH2, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NR19C(O)R19, NHS(O)2R19, NR19S(O)2R19, NHC(O)OR19, NR19C(O)OR19, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR19, NHC(O)N(R19)2, NR19C(O)NHR19, NR19C(O)N(R19)2, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR19, C(O)NHSO2R19, C(O)NR19SO2R19, SO2NH2, SO2NHR19, SO2N(R19)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR19, C(N)N(R19)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O),
50 CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con
benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R22 es cicloalquilo, cicloalquenilo, 5 heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R23 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno
o dos de R24, OR24, SR24, S(O)2R24, C(O)OH, NH2, NHR24 N(R24)2, C(O)R24, C(O)NH2, C(O)NHR24, C(O)N(R24)2, 10 NHC(O)R24, NR24C(O)R24, NHC(O)OR24, NR24C(O)OR24, NHS(O)2R24, NR24S(O)2R24, OH, F, Cl, Br o I seleccionados
R24A o R24B; R24A
independientemente; donde cada R24 es es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24B es alquilo, alquenilo o alquinilo cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R25, OR25, SR25, S(O)2R25, C(O)OH, NH2,
15 NHR25N(R25)2, C(O)R25, C(O)NH2, C(O)NHR25, C(O)N(R25)2, NHC(O)R25, NR25C(O)R25, NHC(O)OR25, NR25C(O) OR25, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R25 es alquilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH u OCH3; donde cada uno de los restos representados por R20, R21, R22, y R24A está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o dos de R26, OR26, alquenilo, alquinilo, fenilo, OH, (O),
20 C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo. En otra realización, el compuesto de Fórmula (Iv) se selecciona entre 8-(4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; 8-(4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; 8-(3-cloro-4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona
25 8-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; 2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)benzoato de metilo; 8-(3-amino-4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; ácido 2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)benzoico; N-etil-2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)benzamida;
30 N-ciclobutil-2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)benzamida; 2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida; 8-(4-fluoro-3-((4-(morfolin-4-ilcarbonil)piperazin-1-il)carbonil)bencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-N’-fenilpentanodiamida; 1-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)pirrolidina-2,5-diona;
35 N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-3-metoxipropanamida; N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-5-oxohexanamida; N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-3-fenoxipropanamida; N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-4-oxo-4-fenilbutanamida;
40 Esquemas
Los materiales de partida que se usan en el presente documento están disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante métodos de rutina bien conocidos por los expertos habituales en la materia. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando los métodos que se ilustran en los esquemas sintéticos generales y
45 procedimientos experimentales que se detallan a continuación. Los esquemas sintéticos generales se presentan con fines de ilustración y no se pretende que sean limitantes.
Esquema 1
Como se muestra en el Esquema 1, el anhídrido bicíclico (1) se puede reducir al alcohol (2) usando un agente
5 reductor tal como, pero no limitado a, borohidruro sódico. La reacción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano desde una temperatura inferior a la ambiente hasta la de reflujo. La conversión de (2) en la sal de fosfonio (3) se puede llevar a cabo por reacción del anterior con una trialquil fosfina tal como, pero no limitada a, tri-n-butil fosfina en presencia de ácido bromhídrico. La reacción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente tal como, pero no limitado a, ácido acético a reflujo. La reacción de (3) con el
10 nitrobenzaldehído de Fórmula (4), donde R11A es un sustituyente en R10 como se describe el presente documento, en presencia de una base tal como, pero no limitada a, trietilamina proporcionará la lactona de Fórmula (5). La reacción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente tal como, pero no limitado a, diclorometano a temperatura ambiente. La reducción del grupo nitro del compuesto de Fórmula (5) con un agente reductor tal como, pero no limitado a, hierro en polvo y NH4Cl proporcionará la correspondiente anilina de Fórmula (6). La reacción se lleva a
15 cabo habitualmente en un disolvente tal como, pero no limitado a, etanol a reflujo. La reacción de la anilina de Fórmula (6) con hidrazina proporcionará la tetrahidroftalazinona de Fórmula (7). La reacción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente tal como, pero no limitado a, etanol a una temperatura elevada. La reacción del compuesto de Fórmula (7) con el anhídrido de Fórmula (8) o con el ácido de Fórmula (11) en condiciones convencionales de acoplamiento de péptidos conocidas por los expertos en la materia y ampliamente disponibles en
20 la bibliografía proporcionará los compuestos de Fórmulas (9) y (12), respectivamente. Se puede modificar adicionalmente el ácido de Fórmula (9) a la imida de Fórmula (10) usando condiciones convencionales de acoplamiento de péptidos que incluyen el uso de 1,1’-carbonildiimidazol (CDI) como agente de acoplamiento.
Esquema 2
De forma alternativa, como se muestra en el Esquema 2, la sal de fosfonio (3) se puede hacer reaccionar con el
5 cianobenzaldehído de Fórmula (13) para proporcionar la lactona de Fórmula (14). La reacción se lleva a cabo habitualmente en condiciones básicas en un disolvente tal como, pero no limitado a, diclorometano a temperatura ambiente. La hidrólisis del nitrilo de Fórmula (14) en el correspondiente ácido, seguido de la adición de hidrazina proporcionará la tetrahidroftalazinona de Fórmula (15). La etapa de la hidrólisis se lleva a cabo habitualmente con una base acuosa tal como, pero no limitada a, hidróxido sódico a temperatura elevadas. La segunda etapa también
10 se lleva a cabo en condiciones acuosas a temperatura elevadas. El acoplamiento del ácido de Fórmula (15) con la amina de Fórmula (16), donde cada R11 es como se describe en la Fórmula I en el presente documento o es H o es una amina heterocíclica R14, en condiciones convencionales de acoplamiento de péptidos conocidas por los expertos en la materia y ampliamente disponibles en la bibliografía, proporcionará la amida de Fórmula (17). De forma alternativa, se puede convertir el compuesto de Fórmula (14) en una tetrahidroftalazinona usando hidrazina como se
15 ha descrito previamente, seguido de reducción a la amina primaria de Fórmula (18) en condiciones convencionales de reducción con níquel Raney. El tratamiento de los compuestos de Fórmula (18) en condiciones convencionales de aminación reductora con un aldehído R16CHO o una cetona R16C(O)R16 y a continuación opcionalmente con un segundo aldehído R16CHO o cetona R16C(O)R16, proporcionará las aminas secundarias o terciarias de Fórmula (19) (donde cada R16 puede ser H o como se define en la Fórmula (I)).
Esquema 3
De forma similar al procedimiento que se ha descrito en el Esquema 1, se puede hacer reaccionar la sal de fosfonio
25 (3) con el benzaldehído de Fórmula (20), donde R11B es alquilo tal como, pero no limitado a, etilo y R11A es como se ha definido anteriormente en el Esquema 1. La reacción del compuesto de Fórmula (21) con hidrazina como se describe en el Esquema 1, seguido de hidrólisis usando un ácido acuoso tal como, pero no limitado a, ácido sulfúrico proporcionará el compuesto de Fórmula (22). La reacción se lleva a cabo habitualmente a temperaturas elevadas en un disolvente tal como, pero no limitado a, etanol. La reacción del compuesto de Fórmula (22) con la amina de
30 Fórmula (23) en condiciones de aminación reductora conocidas por los expertos en la materia y ampliamente disponibles en la bibliografía proporcionará la tetrahidroftalazinona de Fórmula (19).
Esquema 4
5 Como se muestra en el Esquema 4, la sal de fosfonio (3) se puede hacer reaccionar con el bromobenzaldehído de Fórmula (24) para proporcionar el compuesto de Fórmula (25) usando las condiciones que se han descrito en el Esquema 1. La reacción del compuesto de Fórmula (25) con hidrazina como se describe en el Esquema 1 proporcionará la tetrahidroftalazinona de Fórmula (26), que se puede acoplar con el estannano de Fórmula (27) oel borato de Fórmula (28) para proporcionar el compuesto de Fórmula (29) donde R11 es fenilo o heteroarilo sustituido o
10 sin sustituir. Las condiciones de acoplamiento incluyen las conocidas por los expertos en la materia y ampliamente disponibles en la bibliografía para acoplamientos de tipo Suzuki y Stille.
Esquema 5
Se puede convertir el bromuro bencílico de Fórmula (30) donde R11 es como se describe en el presente documento,
5 en un reactivo de Grignard y añadirse a continuación el diéster (31) para obtener el cetoéster de Fórmula (32) como se muestra en el Esquema 5. La adición del reactivo de Grignard se lleva a cabo habitualmente a temperaturas bajas, antes de calentar la reacción a temperatura ambiente. La reacción lleva a cabo habitualmente en un disolvente tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano, éter y similares, o las mezclas de los mismos. El reactivo de Grignard se puede adquirir comercialmente o se puede preparar a partir de Mg usando condiciones convencionales
10 disponibles en la bibliografía. La adición de hidrazina al compuesto de Fórmula (32) en las condiciones que se han descrito en el Esquema 1 a temperatura ambiente proporcionará la ftalazinona de Fórmula (33). El bromuro se puede convertir en el éster de Fórmula (34) en condiciones de carboxilación catalizada con paladio. La transformación requiere habitualmente el uso de un catalizador de paladio y una base, tal como, pero no limitada a, trietilamina, además de monóxido de carbono y metanol. Catalizadores de paladio habituales incluyen [1,1’
15 bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) diclorometano y similares. La reacción se lleva a cabo habitualmente a temperatura elevadas y puede requerir el uso de un disolvente tal como, pero no limitado a, N,N-dimetilformamida. El éster de Fórmula (34) se puede convertir en la amida primaria de Fórmula (35) usando amoníaco, seguido de una transposición de Hoffman con bromo e hidróxido potásico acuoso para proporcionar la anilina de Fórmula (36). La primera etapa requiere habitualmente una temperatura elevada, y la segunda etapa requiere habitualmente un
20 descenso de temperatura para las adiciones, seguido de calentamiento. El anillo de piridina se puede reducir en condiciones catalíticas, tales como, pero no limitadas a, el uso de gas hidrógeno y platino sobre carbono para proporcionar el compuesto de Fórmula (37). La formación de amida usando un cloruro de ácido de Fórmula R11C(O)Cl o un ácido de Fórmula R11C(O)OH en condiciones convencionales de acoplamiento de péptidos conocidas por los expertos en la materia y ampliamente disponibles en la bibliografía proporcionará los compuestos
25 de Fórmula (38). De forma alternativa, se puede reducir el éster de Fórmula (34) al compuesto de Fórmula (39) usando las condiciones que se han descrito anteriormente, seguido de hidrólisis para proporcionar el ácido de Fórmula (40). Las condiciones habituales de hidrólisis incluyen, pero no se limitan a, el uso de una base acuosa tal como hidróxido de litio a temperatura elevadas. La formación de amida usando una amina primaria o secundaria de Fórmula NH2R11 o NH(R11)2 empleando condiciones convencionales de acoplamiento de péptidos conocidas por los expertos en la materia y ampliamente disponibles en la bibliografía, proporcionará la amida de Fórmula (41).
5 Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar la que se cree que es la descripción más útil y fácilmente comprensible de los procedimientos y aspectos conceptuales de la presente invención. Los compuestos que se muestran a modo de ejemplo se nombraron usando ACD/ChemSketch versión 5.06 (5 de junio de 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), excepto para los Ejemplos 160, 320 y 487, que se nombraron usando ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Los productos intermedios se nombraron usando
10 las reglas de la IUPAC. Los Ejemplos 1-3 y 6-491 son ejemplos comparativos y no son parte de la invención que se reivindica.
EJEMPLO 1
15 Ácido 2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoico
EJEMPLO 1A
3-Hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-2-benzofuran-1(3H)-ona
20 A una solución de anhídrido 1-ciclohexeno-1,2-dicarboxílico (25,2 g) en tetrahidrofurano (125 ml) a 0 °C se añadió borohidruro sódico (1,51 g). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió, se trató con ácido clorhídrico 1 N y se concentró. El concentrado se repartió entre acetato de etilo y salmuera, y la fase orgánica se lavó con salmuera y agua y se concentró. El concentrado se purificó por
25 cromatografía ultrarrápida con 50 % de acetato de etilo en hexano.
EJEMPLO 1B
Bromuro de tributil(3-oxo-1,3,4,5,6,7-hexahidro-2-benzofuran-1-il)fosfonio
30 Una solución del Ejemplo 1A (3 g) en ácido acético (10 ml) a temperatura ambiente se trató con tri-n-butil fosfina (4,81 ml) y ácido bromhídrico al 33 % en ácido acético (3,34 ml), se calentó a reflujo durante 21 horas, se enfrió y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10 % de metanol en diclorometano.
35 EJEMPLO 1C
2-Fluoro-5-((3-oxo-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzonitrilo
40 A una solución del Ejemplo 1B (3,05 g) en diclorometano (30 ml) se añadió 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo (1,08 g) y trietilamina (1,02 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró. El concentrado se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 50 % de acetato de etilo en hexano.
45 EJEMPLO 1D
Ácido 2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoico
A una suspensión del Ejemplo 1C (1,46 g) en agua (15 ml) se añadió hidróxido sódico al 50 %. La mezcla se calentó
50 a 90 °C durante 1 hora. Después de enfriar a 70 °C, se añadió monohidrato de hidrazina (0,54 ml), y la solución se agitó a 70 °C durante 17 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico 6 N. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. RMN 1H (DMSO-d6) ! 1,55-1,69 (m, 4H), 2,312,42 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 7,24 (dd, J = 10,8, 8,5 Hz, 1H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 1H), 12,61 (s, 1H), 13,22 (s a, 1H).
55 EJEMPLO 2
4-(3-Amino-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
60 EJEMPLO 2A
3-(4-Fluoro-3-nitrobenciliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
Este ejemplo se preparó como se describe en el Ejemplo 1C sustituyendo 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído por 2-fluoro65 5-formilbenzonitrilo.
EJEMPLO 2B
3-(3-Amino-4-fluorobenciliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
5 Una solución del Ejemplo 2A (2,25 g) y cloruro de amonio (0,83 g) en etanol (35 ml) y agua (25 ml) a 70 °C se trató con hierro en polvo (4,35 g), se agitó durante 3 horas y se filtró a través de tierra de diatomeas (CELITE®, World Minerals, Santa Barbara, CA) con etanol caliente. El filtrado se concentró, y el concentrado se agitó con agua durante 30 minutos y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó.
EJEMPLO 2C
4-(3-Amino-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una solución del Ejemplo 2B (1,42 g) en etanol (10 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (0,27 ml). La mezcla se
15 agitó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a 0 °C, y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó. RMN 1H (CD3OD) ! 1,63-1,75 (m, 4H), 2,36-2,45 (m, 2H), 2,46-2,53 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 6,42-6,49 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 11,2, 8,1 Hz, 1H).
EJEMPLO 3
Ácido 4-((2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)amino)-4-oxobutanoico
A una solución del Ejemplo 2 (872 mg) en acetonitrilo se añadió anhídrido succínico (370 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas, se enfrió y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material
25 de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %). RMN 1H (DMSO-d6) ! 1,53-1,66 (m, 4H), 2,30-2,43 (m, 4H), 2,55-2,67 (m, 2H), 3,26-3,31 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,85-6,99 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 10,8, 8,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 9,70 (s a, 1H), 12,09 (s a, 1H), 12,61 (s, 1H).
EJEMPLO 4
1-(2-Fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)pirrolidina-2,5-diona
Al Ejemplo 3 (905 mg) en diclorometano (30 ml) y N,N-dimetilformamida (6 ml) se añadió 1,1’-carbonildiimidazol (785
35 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %). RMN 1H (DMSO-d6): ! 1,57-1,69 (m, 4H), 2,32-2,42 (m, 4H), 2,78-2,89 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,32-7,33 (m, 1H), 7,34 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 12,62 (s, 1H).
EJEMPLO 5
4-(3-(1,4-Diazepan-1-ilcarbonil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 5A
45 4-(2-Fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo
Al Ejemplo 1 (294 mg) en N,N-dimetilformamida/piridina 1:1 (6 ml) se añadió 1,1’-carbonildiimidazol (166 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se añadió 1-homopiperazina carboxilato de terc-butilo (189 ∃l). La mezcla se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 % de metanol en acetato de etilo.
EJEMPLO 5B
55 4-(3-(1,4-Diazepan-1-ilcarbonil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una solución del Ejemplo 5A (330 mg) en diclorometano (8 ml) a 0 °C se añadió ácido trifluoroacético (8 ml). La solución se calentó a temperatura ambiente, y se añadió acetonitrilo. La mezcla se concentró. El concentrado se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %). El producto se disolvió en metanol/diclorometano y se trató con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico y se filtró para obtener el compuesto del título en forma de la sal de clorhidrato. RMN 1H (CD3OD) ! 1,70-1,76 (m, 4H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,52 (d, J = 27,5 Hz, 4H), 3,32-3,36 (m, 2H), 3,40-3,46 (m, 2H), 3,51 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,95-4,01 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 7,19 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,36-7,41 (m, 1H).
65 EJEMPLO 6
4-(3-(Aminometil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
5 EJEMPLO 6A
Este ejemplo se preparó como se describe en el Ejemplo 2C sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 2B.
EJEMPLO 6B
4-(3-(Aminometil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una solución del Ejemplo 6A (1,5 g) en amoníaco al 20 % en metanol (150 ml) se añadió níquel Raney (15 g). La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (60 psi, 414 kPa) a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró, y se
15 concentró. El concentrado se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %) para obtener el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato. RMN 1H (CD3OD) ! 1,55-1,65 (m, 4H), 2,33-2,41 (m, 4H), 3,90 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,20-8,27 (s a, 2H).
EJEMPLO 7
4-(3-((Dimetilamino)metil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una solución del Ejemplo 6 (75 mg) en metanol (8 ml) se añadió formaldehído al 37 % del peso en agua (39 ∃l) y
25 trietilamina (36 ∃l). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro sódico (49 mg) y cloruro de cinc (35 mg), y la mezcla se agitó durante 60 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en ácido trifluoroacético/metanol y se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %). El producto se disolvió en metanol/diclorometano y se trató con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico para obtener el compuesto del título en forma de la sal de clorhidrato. RMN 1H (CD3OD) ! 1,68-1,80 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 4H), 2,88 (s, 6H), 4,10 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 1H).
EJEMPLO 8
35 4-(4-Fluoro-3-((isopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 7 sustituyendo acetona por formaldehído. RMN 1H (CD3OD) ! 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,68-1,77 (m, 4H), 2,43-2,59 (m, 4H), 3,41-3,50 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H).
EJEMPLO 9
4-(3-((Ciclohexilamino)metil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
45 Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 7 sustituyendo ciclohexanona por formaldehído. RMN 1H (CD3OD) ! 1,32-1,46 (m, 4H), 1,68-1,81 (m, 6H), 1,84-1,94 (m, 2H), 2,132,22 (m, 2H), 2,43-2,61 (m, 4H), 3,08-3,18 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,40-7,43 (m, 1H).
EJEMPLO 10
4-(4-Fluoro-3-((tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 7 sustituyendo tetrahidro
55 4H-piran-4-ona por formaldehído. RMN 1H (CD3OD) ! 1,66-1,76 (m, 6H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,40-2,57 (m, 4H), 3,403,51 (m, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,05 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
EJEMPLO 11
4-(4-Fluoro-3-((metil((1-metilpirrolidin-3-il)metil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una solución del Ejemplo 6 (75 mg) en metanol (8 ml) se añadieron éster de terc-butilo del ácido 3-formilpirrolidina-1-carboxílico (104 mg) y trietilamina (36 ∃l). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. 65 Se añadieron cianoborohidruro sódico (49 mg) y cloruro de cinc (35 mg). La mezcla se agitó durante 60 horas y se
añadió ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó durante una hora y se concentró. El concentrado se disolvió en agua/ acetonitrilo y se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %). El residuo se trató como se ha descrito anteriormente con formaldehído al 37 % en peso en agua (39 ∃l), seguido de tratamiento con ácido clorhídrico 1 M
5 en éter dietílico para obtener el compuesto del título en forma de la sal de HCl. RMN 1H (CD3OD) ! 1,69-1,74 (m, 6H), 1,80-1,88 (m, 3H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,44-2,58 (m, 6H), 3,10 (dd, J = 11,4, 7,5 Hz, 2H), 3,22-3,26 (m, 1H), 3,34-3,38 (m, 2H), 3,52-3,56 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 1H).
10 EJEMPLO 12
4-(4-Fluoro-3-((metil(((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 11 sustituyendo N-(terc
15 butoxicarbonil)-D-prolina por éster de terc-butilo del ácido 3-formil-pirrolidina-1-carboxílico. RMN 1H (CD3OD) ! 1,741,83 (m, 4H), 1,95-2,07 (m, 1H), 2,10-2,28 (m, 2H), 2,52-2,70 (m, 5H), 2,91 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,21-3,29 (m, 1H), 3,63-3,69 (m, 1H), 3,73-3,81 (m, 1H), 3,90-4,00 (m, 1H), 4,05-4,13 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,50-4,62 (m, 2H), 7,27 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,64 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
20 EJEMPLO 13
4-(3-((Ciclopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 13A
25 3-(3-(Dietoximetil)benciliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
Este ejemplo se preparó como se describe en el Ejemplo 1C sustituyendo 3-(dietoximetil)benzaldehído por 2-fluoro5-formilbenzonitrilo.
30 EJEMPLO 13B
4-(3-(Dietoximetil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
35 Este ejemplo se preparó como se describe en el Ejemplo 2C sustituyendo el Ejemplo 13A por el Ejemplo 2B.
EJEMPLO 13C
3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzaldehído
40 A una solución del Ejemplo 13B (681 mg) en una mezcla 1:1 de etanol/agua (20 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,4 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se concentró, y el concentrado se trituró con bicarbonato sódico saturado. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó.
45 EJEMPLO 13D
4-(3-((Ciclopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Una solución del Ejemplo 13C (80 mg) y ciclopropilamina (51 mg) en metanol (8 ml) se agitó a temperatura ambiente
50 durante 1 hora. Se añadió cianoborohidruro sódico (57 mg), y la solución se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en metanol/ácido trifluoroacético y se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %). El producto se disolvió en metanol/diclorometano y se trató con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico y se concentró para obtener el compuesto del título en forma de la sal de clorhidrato. RMN 1H (CD3OD) ! 0,82-0,92 (m,
55 4H), 1,65-1,77 (m, 4H), 2,41-2,60 (m, 4H), 2,69-2,79 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 7,31 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,41-7,45 (m, 1H).
EJEMPLO 14
60 4-(3-((Isopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13 sustituyendo isopropilamina por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,68-1,79 (m, 4H), 2,41-2,65 (m, 4H), 3,38-3,48 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 7,31 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H),
65 7,41-7,46 (m, 1H).
EJEMPLO 15
4-(3-(Morfolin-4-ilmetil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
5 Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13 sustituyendo morfolina por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 1,67-1,78 (m, 4H), 2,39-2,57 (m, 4H), 3,13-3,24 (m, 2H), 3,32-3,39 (m, 2H), 3,71-3,80 (m, 2H), 4,03 (dd, J = 13,3, 3,2 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,37 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H).
10 EJEMPLO 16
4-(3-(Pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13 sustituyendo pirrolidina
15 por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 1,67-1,79 (m, 4H), 1,95-2,07 (m, 2H), 2,11-2,24 (m, 2H), 2,44-2,65 (m, 4H), 3,09-3,26 (m, 2H), 3,41-3,54 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,39-7,47 (m, 3H).
EJEMPLO 17
20 4-(3-((Ciclohexilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13 sustituyendo ciclohexilamina por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) !1,20-1,27 (m, 1H), 1,31-1,45 (m, 4H), 1,66-1,78 (m, 5H), 1,85-1,93 (m, 2H), 2,12-2,20 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 4H), 3,08 (dd, J = 14,6, 7,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 4,19 (s, 2H),
25 7,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H).
EJEMPLO 18
4-(3-((Metilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
30 Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13 sustituyendo metilamina 2 M en metanol por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 1,69-1,78 (m, 4H), 2,45-2,59 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,4 Hz, 1H).
35 EJEMPLO 19
4-(3-((Etilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13 sustituyendo etilamina
40 2 M en metanol por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,66-1,80 (m, 4H), 2,42-2,62 (m, 4H), 3,10 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 7,31 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,38-7,40 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H).
EJEMPLO 20
45 4-(3-((4-Metilpiperidin-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13 sustituyendo 4-metilpiperidina por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,39-1,54 (m, 2H), 1,67-1,76 (m, 5H),
50 1,83-1,95 (m, 2H), 2,44-2,63 (m, 4H), 2,92-3,04 (m, 2H), 3,35-3,46 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,44-7,47 (m, 1H).
EJEMPLO 21
55 4-(3-(((2-(4-(Trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13 sustituyendo 3(trifluorometil)fenetilamina por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 1,64-1,72 (m, 4H), 2,40-2,57 (m, 4H), 3,06-3,14 (m, 2H), 3,27-3,29 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H),
60 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H).
EJEMPLO 22
4-(3-((Ciclohexil(metil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona 65 Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13 sustituyendo N-metil ciclohexilamina por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 1,23-1,40 (m, 3H), 1,53-1,65 (m, 2H), 1,67-1,79 (m, 5H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,02-2,18 (m, 2H), 2,40-2,49 (m, 2H), 2,49-2,58 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 3,16-3,28 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,17 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,34-7,36 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,43-7,49
5 (m, 1H). EJEMPLO 23 4-(3-((2-Etilpirrolidin-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13 sustituyendo 2
etilpirrolidina por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,52-1,63 (m, 1H), 1,69-1,77 (m, 4H), 1,78-1,87 (m, 2H), 1,91-2,04 (m, 1H), 2,05-2,17 (m, 1H), 2,31-2,44 (m, 1H), 2,45-2,64 (m, 4H), 3,19-3,28 (m, 1H), 3,34-3,47 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,21 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,40-7,44 (m,
15 2H), 7,44-7,48 (m, 1H). EJEMPLO 24 4-(4-((Ciclopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 24A 3-(4-(Dietoximetil)benciliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
25 Este ejemplo se preparó como se describe en el Ejemplo 1C sustituyendo 4-(dietoximetil)benzaldehído por 2-fluoro5-formilbenzonitrilo. EJEMPLO 24B 4-(4-(Dietoximetil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Este ejemplo se preparó como se describe en el Ejemplo 2C sustituyendo el Ejemplo 24A por el Ejemplo 2B. EJEMPLO 24C 35 4-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzaldehído Este ejemplo se preparó como se describe en el Ejemplo 13C sustituyendo el Ejemplo 24B por el Ejemplo 13B. EJEMPLO 24D 4-(4-((Ciclopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13D sustituyendo el
45 Ejemplo 24C por el Ejemplo 13C. RMN 1H (CD3OD) ! 0,82-0,88 (m, 2H), 0,89-0,94 (m, 2H), 1,62-1,77 (m, 4H), 2,352,44 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
EJEMPLO 25 4-(4-((Isopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13D sustituyendo el
Ejemplo 24C por el Ejemplo 13C y 2-propilamina por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 55 1,65-1,72 (m, 4H), 2,37-2,45 (m, 2H), 2,46-2,52 (m, 2H), 3,39-3,50 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H). EJEMPLO 26
4-(4-(Morfolin-4-ilmetil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13D sustituyendo el Ejemplo 24C por el Ejemplo 13C y morfolina por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 1,65-1,76 (m, 4H), 2,43-2,48 (m, 2H), 2,49-2,58 (m, 2H), 3,13-3,24 (m, 2H), 3,33-3,37 (m, 2H), 3,36-3,41 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,99-4,03 (m,
65 1H), 4,06 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
EJEMPLO 27
4-(4-(Pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
5 Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13D sustituyendo el Ejemplo 24C por el Ejemplo 13C y pirrolidina por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 1,63-1,76 (m, 4H), 1,94-2,06 (m, 2H), 2,10-2,24 (m, 2H), 2,37-2,46 (m, 2H), 2,46-2,55 (m, 2H), 3,11-3,23 (m, 2H), 3,38-3,58 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
10 EJEMPLO 28
4-(4-((Ciclohexilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13D sustituyendo el
15 Ejemplo 24C por el Ejemplo 13C y ciclohexilamina por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 1,21-1,29 (m, 1H), 1,331,43 (m, 4H), 1,64-1,75 (m, 5H), 1,86-1,93 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, 2H), 2,37-2,44 (m, 2H), 2,49 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,05-3,16 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
EJEMPLO 29
20 4-(4-((4-Fenilpiperidin-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13D sustituyendo el Ejemplo 24C por el Ejemplo 13C y 4-fenilpiperidina por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 1,64-1,76 (m, 4H), 1,93
25 2,03 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,40-2,49 (m, 2H), 2,48-2,55 (m, 2H), 2,81-2,94 (m, 1H), 3,10-3,23 (m, 2H), 3,543,64 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 2H).
EJEMPLO 30
30 4-(4-((Metilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13D sustituyendo el Ejemplo 24C por el Ejemplo 13C y metilamina 2 M en metanol por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 1,64-1,73
35 (m, 4H), 2,38-2,44 (m, 2H), 2,47-2,54 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
EJEMPLO 31
40 4-(4-((Etilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13D sustituyendo el Ejemplo 24C por el Ejemplo 13C y etilamina 2 M en metanol por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 1,32 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,64-1,72 (m, 4H), 2,37-2,44 (m, 2H), 2,45-2,52 (m, 2H), 3,10 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,15 (s, 2H),
45 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
EJEMPLO 32
4-(4-((4-Metilpiperidin-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
50 Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13D sustituyendo el Ejemplo 24C por el Ejemplo 13C y 4-metilpiperidina por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,33-1,48 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 5H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H), 2,48-2,57 (m, 2H), 2,90-3,05 (m, 2H), 3,44 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
55 EJEMPLO 33
4-(4-(((2-(3-(Trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
60 Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13D sustituyendo el Ejemplo 24C por el Ejemplo 13C y 3-(trifluorometil)fenetilamina por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 1,62-1,72 (m, 4H), 2,38-2,44 (m, 2H), 2,46-2,52 (m, 2H), 3,06-3,14 (m, 2H), 3,27-3,35 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53-7,57 (m, 2H), 7,57-7,62 (m, 2H).
65 EJEMPLO 34
4-(4-((Ciclohexil(metil)amino)etil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
5 Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13D sustituyendo el Ejemplo 24C por el Ejemplo 13C y N-metilciclohexilamina por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 1,20-1,31 (m, 1H), 1,32-1,44 (m, 2H), 1,54-1,63 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 5H), 1,91-2,01 (m, 2H), 2,05-2,18 (m, 2H), 2,39-2,46 (m, 2H), 2,47-2,53 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 3,23-3,29 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,13 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43-7,46 (m, 2H).
EJEMPLO 35
4-(4-((2-Metilpirrolidin-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
15 Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13D sustituyendo el Ejemplo 24C por el Ejemplo 13C y 2-metilpirrolidina por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,66-1,78 (m, 5H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,29-2,38 (m, 1H), 2,39-2,45 (m, 2H), 2,47-2,53 (m, 2H), 3,15-3,27 (m, 1H), 3,34-3,40 (m, 1H), 3,51-3,62 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,09-4,17 (m, 1H), 4,43-4,55 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
EJEMPLO 36
4-(4-((4-Metil-1,4-diazepan-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
25 Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13D sustituyendo el Ejemplo 24C por el Ejemplo 13C y 1-metilhomopiperazina por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 1,68-1,79 (m, 4H), 2,29-2,42 (m, 2H), 2,46-2,53 (m, 2H), 2,53-2,62 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,35-3,44 (m, 1H), 3,47-3,65 (m, 2H), 3,67-3,96 (m, 5H), 4,11 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
EJEMPLO 37
4-(3-((4-Metil-1,4-diazepan-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 13D sustituyendo 1
35 metilhomopiperazina por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) ! 1,68-1,81 (m, 4H), 2,29-2,41 (m, 2H), 2,44-2,53 (m, 2H), 2,55-2,64 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,33-3,40 (m, 1H), 3,40-3,56 (m, 2H), 3,58-3,72 (m, 1H), 3,73-3,97 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
EJEMPLO 38
4-(4-Fluoro-3-pirimidin-2-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 38A
45 3-(3-Bromo-4-fluorobenciliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
Este ejemplo se preparó como se describe en el Ejemplo 1C sustituyendo 3-bromo-4-fluorobenzaldehído por 2fluoro-5-formilbenzonitrilo.
EJEMPLO 38B
4-(3-Bromo-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó como se describe en el Ejemplo 2D sustituyendo el Ejemplo 38A por el Ejemplo 2B.
55 EJEMPLO 38C
4-(4-Fluoro-3-pirimidin-2-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Al Ejemplo 38B (75 mg) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se añadieron 2-tributilestannilpirimidina (81 mg), tris(dibencilidinacetona)dipaladio (0) (20 mg), tri-o-tolilfosfina (20 mg) y trietilamina (92 ∃l). La mezcla se agitó a 70 °C durante 17 horas. Después de un período de refrigeración, la mezcla se filtró, y el filtrado se concentró. El concentrado se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %). El producto se disolvió en 65 metanol/diclorometano y se trató con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico y se concentró para proporcionar el
compuesto del título en forma de la sal de clorhidrato. RMN 1H (CD3OD) ! 1,69-1,78 (m, 4H), 2,48-2,60 (m, 4H), 4,11 (s, 2H), 7,27 (dd, J = 10,8, 8,5 Hz, 1H), 7,43-7,50 (m, 1H), 7,61 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,1, 2,4 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 5,1 Hz, 2H).
5 EJEMPLO 39
4-(4-Fluoro-3-piridin-3-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Al Ejemplo 38B (75 mg), ácido 3-piridinaborónico (54 mg) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (28 mg) en 1,2dimetoxietano/agua/etanol 7:3:2 (3 ml) se añadió carbonato sódico 2 M (0,22 ml). La mezcla se agitó en un reactor de microondas CEM Explorer® (Matthews, NC) durante 10 minutos a 150 °C. Después de un período de refrigeración, la mezcla se filtró, y el filtrado se concentró. El concentrado se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %). El producto se disolvió en metanol/diclorometano y se trató con ácido clorhídrico 1 M en 15 éter dietílico y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de clorhidrato. RMN 1H (CD3OD) ! 1,70-1,80 (m, 4H), 2,50-2,62 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,2, 5,8 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H).
EJEMPLO 40
4-(4-Fluoro-3-piridin-4-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 39 sustituyendo ácido 4piridinaborónico por ácido 3-piridinaborónico. RMN 1H (CD3OD) ! 1,68-1,84 (m, 4H), 2,46-2,64 (m, 4H), 4,15 (s, 2H),
25 7,35 (dd, J = 11,0, 8,5 Hz, 1H), 7,48-7,53 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,91 (d, J = 6,7 Hz, 2H).
EJEMPLO 41
N,N-Dietil-2’-fluoro-5’-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1,1’-bifenil-2-carboxamida
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 39 sustituyendo ácido (2(N,N-dietilaminocarbonil)fenil)borónico por ácido 3-piridinaborónico. RMN 1H (CD3OD) ! 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,72-1,83 (m, 4H), 2,51-2,66 (m, 4H), 2,73-3,01 (m, 2H), 3,02-3,25 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 7,13
35 7,17 (m, 1H), 7,17-7,19 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H).
EJEMPLO 42
N-(2-Fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-piperidin-1-ilpropanamida
A ácido 3-(1-piperidinil)propiónico (28 mg) en diclorometano (3 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (24 ∃l) y una gota de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El concentrado se disolvió en diclorometano (3 ml) y se añadió a una solución del Ejemplo 2C (50 mg) en tetrahidrofurano (3 ml). También se añadió trietilamina (31 ∃l). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró.
45 El concentrado se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %). El producto se disolvió en metanol/diclorometano y se trató con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de clorhidrato. RMN 1H (CD3OD) ! 1,50-1,59 (m, 1H), 1,68-1,75 (m, 4H), 1,761,87 (m, 3H), 1,92-2,01 (m, 2H), 2,41-2,57 (m, 4H), 2,94-2,98 (m, 2H), 2,98-3,03 (m, 2H), 3,45 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,57 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 10,4, 8,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H).
EJEMPLO 43
55 N-(2-Fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 42 sustituyendo ácido 3(4-metilpiperazin-1-il)propiónico por ácido 3-(1-piperidinil)propiónico. RMN 1H (CD3OD) ! 1,65-1,79 (m, 4H), 2,382,58 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 3,07 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,60-3,65 (m, 2H), 3,65-3,68 (m, 3H), 3,70-3,89 (m, 4H), 3,97-4,06 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H).
EJEMPLO 44
2-Amino-N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida 65
Una solución del Ejemplo 2 (50 mg) y éster de N-hidroxisuccinimida de Boc-L-glicina (54 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró. A este sólido en diclorometano (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara,
5 CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato. RMN 1H (CD3OD) ! 1,65-1,74 (m, 4H), 2,38-2,55 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,09-7,16 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,4, 2,1 Hz, 1H).
EJEMPLO 45
3-Ciclohexil-N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida
Este ejemplo se preparó como se describe en el Ejemplo 42 sustituyendo ácido ciclohexanopropiónico por ácido 3(1-piperidinil)propiónico. RMN 1H (CD3OD) ! 0,90-1,00 (m, 2H) 1,16-1,33 (m, 4H) 1,53-1,61 (m, 2H) 1,63-1,68 (m,
15 1H) 1,70-1,74 (m, 5H) 1,74-1,82 (m, 3H) 2,39-2,46 (m, 4H) 2,48-2,51 (m, 2H) 3,94 (s, 2H) 6,96-7,01 (m, 1H) 7,07 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H) 7,69 (dd, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H).
EJEMPLO 46
N-(2-Fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piperidina-3-carboxamida
Este ejemplo se preparó en forma de la sal trifluoroacetato como se describe en el Ejemplo 42 sustituyendo ácido 1(terc-butoxicarbonil)-3-piperidinacarboxílico por ácido 3-(1-piperidinil)propiónico. RMN 1H (CD3OD) ! 1,66-1,76 (m, 4H), 1,79-1,87 (m, 1H), 1,89-2,03 (m, 2H), 2,12 (dd, J = 9,3, 4,9 Hz, 1H), 2,38-2,56 (m, 4H), 2,96-3,04 (m, 1H), 3,08
25 3,15 (m, 1H), 3,17-3,25 (m, 2H), 3,33-3,35 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 6,99-7,06 (m, 1H), 7,07-7,15 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H).
EJEMPLO 47
4-(4-Fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una solución del Ejemplo 2 (200 mg) en diclorometano (5 ml) se añadió cloruro de 4-clorobutanoílo (103 mg) y trietilamina (0,12 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en etanol (2 ml) y se añadió a una solución de etóxido sódico al 21 % en peso en etanol (0,47 ml). La
35 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se trató con ácido clorhídrico 2 M (1 ml) y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %). RMN 1H (CD3OD) ! 1,66-1,77 (m, 4H), 2,152,27 (m, 2H), 2,40-2,51 (m, 4H), 2,51-2,58 (m, 2H), 3,78-3,86 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,16-7,19 (m, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H).
EJEMPLO 48
N-(2-Fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)azetidina-3-carboxamida
45 Este ejemplo se preparó en forma de la sal trifluoroacetato como se describe en el Ejemplo 42 sustituyendo ácido 1(terc-butoxicarbonil)-3-azetidinacarboxílico por ácido 3-(1-piperidinil)propiónico. RMN 1H (CD3OD) ! 1,64-1,78 (m, 4H), 2,40-2,49 (m, 2H), 2,47-2,55 (m, 2H), 3,81-3,93 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 4,20-4,33 (m, 4H), 6,99-7,06 (m, 1H), 7,07-7,15 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1H).
EJEMPLO 49
N-(2-(Isopropilamino)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida
EJEMPLO 49A
55 3-((3-Oxo-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoato de metilo
Este ejemplo se preparó como se describe en el Ejemplo 1C sustituyendo 3-formilbenzoato de metilo por 2-fluoro-5formilbenzonitrilo.
EJEMPLO 49B
Ácido 3-((3-oxo-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoico
65 Se trató el Ejemplo 49A (6,09 g) en tetrahidrofurano/agua 1:1 (60 ml) a temperatura ambiente con monohidrato de hidróxido de litio (1,8 g) y se agitó durante 16 horas. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró, y el concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo.
5 EJEMPLO 49C
Ácido 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoico
Este ejemplo se preparó como se describe en el Ejemplo 2C sustituyendo el Ejemplo 49B por el Ejemplo 2B.
EJEMPLO 49D
N-(2-(Isopropilamino)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida
15 A una solución del Ejemplo 49C (75 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió N-isopropiletilendiamina (27 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (50 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (35 mg) y trietilamina (0,11 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se repartió entre salmuera y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se concentraron. El concentrado se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato. RMN1H (CD3OD) ! 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,65-1,74 (m, 4H), 2,37-2,44 (m, 2H), 2,47-2,54 (m, 2H), 3,23 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,39-3,47 (m, 1H), 3,67 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,71-7,74 (m, 2H).
EJEMPLO 50
25 N-(2-Fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-morfolin-4-ilacetamida
Este ejemplo se preparó en forma de la sal trifluoroacetato como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo ácido morfolin-4-il-acético por ácido 3-(1-piperidinil)propiónico. RMN 1H (CD3OD) ! 1,65-1,73 (m, 4H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,46-2,52 (m, 2H), 3,34-3,52 (m, 4H), 3,90-4,03 (m, 6H), 4,19 (s, 2H), 7,03-7,09 (m, 1H), 7,10-7,17 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,3, 2,1 Hz, 1H).
EJEMPLO 51
35 N-(2-Morfolin-4-iletil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida
EJEMPLO 51A
Ácido 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1 sustituyendo 3formilbenzonitrilo por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo en el Ejemplo 1C. MS (DCI/NH3) m/z 285 (M+H)+.
EJEMPLO 51B
45 N-(2-Morfolin-4-iletil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida
A una solución del Ejemplo 51A (75 mg, 0,26 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) se añadieron 4-(2aminoetil)morfolina (68 mg, 0,52 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (271 mg, 0,52 mmol), y N,N’-diisopropiletilamina (0,18 mmol, 1,04 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentró. El residuo se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+; RMN1H (500 MHz, CD3OD): ! 1,64 -1,75 (m, 4H), 2,37 -2,45 (m, 2H), 2,45 -2,55 (m, 2H), 3,15 -3,27 (m, 2H), 3,40 (t, J =
55 5,80 Hz, 2H), 3,63 -3,71 (m, 2H), 3,74 -3,81 (m, 4H), 4,02 -4,13 (m, 4H), 7,42 -7,46 (m, 2H), 7,71 -7,75 (m, 2H).
EJEMPLO 52
3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 51 sustituyendo 1-(2-aminoetil)pirrolidina por 4-(2-aminoetil)morfolina. MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD): ! 1,65 -1,74 (m, 4H), 1,97 -2,08 (m, 2H), 2,13 -2,22 (m, 2H), 2,39 -2,45 (m, 2H), 2,46 -2,54 (m, 2H), 3,10 -3,20 (m, 2H), 3,42 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5,95 Hz, 2H), 3,75 -3,82 (m, 2H), 4,05 (s,
65 2H), 7,42 -7,46 (m, 2H), 7,70 -7,74 (m, 2H).
EJEMPLO 53
4-(3-((2-Metilpirrolidin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
5 El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 51 sustituyendo 2-metilpirrolidina por 4-(2-aminoetil)morfolina. MS (DCI/NH3) m/z 352 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD): ! 0,86 (d, J = 6,41 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 6,41 Hz, 2H), 1,60 -1,67 (m, 2H), 1,70 (d, J = 2,75 Hz, 3H), 1,73 -1,80 (m, 1H), 1,90 -1,99 (m, 1H), 2,11 -2,22 (m, 1H), 2,39 -2,47 (m, 2H), 2,46 -2,56 (m, 2H), 3,43 -3,51 (m, 1H), 3,57 -3,67 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,21 -4,28 (m, 1H), 7,24 -7,33 (m, 2H), 7,33 -7,36 (m, 1H), 7,37 -7,42 (m, 1H).
EJEMPLO 54
N-Azepan-1-il-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida
15 El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 51 sustituyendo 1-aminohomopiperidina por 4-(2-aminoetil)morfolina. MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD): ! 1,68 -1,74 (m, 4H), 1,73 -1,81 (m, 4H), 1,92 -2,01 (m, 4H), 2,41 -2,46 (m, 2H), 2,48 -2,54 (m, 2H), 3,53 -3,60 (m, 4H), 4,06 (s, 2H), 7,45 -7,50 (m, 2H), 7,70 -7,73 (m, 2H).
EJEMPLO 55
4-(3-(Piperazin-1-ilcarbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
25 Ejemplo 55A
4-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 51 sustituyendo 1piperazinacarboxilato de terc-butilo por 4-(2-aminoetil)morfolina. MS (DCI/NH3) m/z 453 (M+H)+.
EJEMPLO 55B
4-(3-(Piperazin-1-ilcarbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
35 A una solución del Ejemplo 55A (480 mg, 1,76 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (5 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD): ! 1,68 -1,74 (m, 4H), 2,43 -2,48 (m, 2H), 2,48 -2,54 (m, 2H), 3,19 3,29 (m, 3H), 3,67 -3,97 (m, 5H), 4,04 (s, 2H), 7,30 -7,33 (m, 1H), 7,33 -7,36 (m, 1H), 7,36 -7,39 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,48 Hz, 1H).
EJEMPLO 56
45 N-Azetidin-3-il-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 55 sustituyendo 3-amino-1-N-Boc-azetidina por 1-piperazinacarboxilato de terc-butilo. MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD): ! 1,63 -1,76 (m, 4H), 2,37 -2,45 (m, 2H), 2,46 -2,55 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,28 -4,37 (m, 4H), 4,76 -4,82 (m, 1H), 7,41 -7,45 (m, 2H), 7,69 -7,74 (m, 2H).
EJEMPLO 57
55 3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-piperidin-3-ilbenzamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 55 sustituyendo (+/-)-3-amino-1-N-Boc-piperidina por 1-piperazinacarboxilato de terc-butilo. MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD): ! 1,68 -1,72 (m, 4H), 1,72 -1,77 (m, 1H), 1,80 -1,89 (m, 1H), 2,02 2,15 (m, 2H), 2,37 -2,46 (m, 2H), 2,47 -2,54 (m, 2H), 2,85 -3,00 (m, 2H), 3,33 -3,39 (m, 1H), 3,52 (dd, J = 12,21, 4,27 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 4,18 -4,26 (m, 1H), 7,40 -7,43 (m, 2H), 7,66 -7,71 (m, 2H).
EJEMPLO 58
65 N-(4-(Dimetilamino)fenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 51 sustituyendo N,N-dimetil-1,4-fenilendiamina por 4-(2-aminoetil)morfolina. MS (DCI/NH3) m/z 403 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD): ! 1,67 -1,73 (m, 4H), 2,42 -2,48 (m, 2H), 2,47 -2,55 (m, 2H), 3,28 (s, 6H), 4,08 (s, 2H), 7,43 -7,45 (m, 1H), 7,45 -7,49 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,77 -7,80 (m, 1H), 7,79 -7,82 (m,
5 1H), 7,89 -7,93 (m, 2H).
EJEMPLO 59
N-(2-(4-Metilpiperazin-1-il)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida
10 El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 51 sustituyendo 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilamina por 4-(2-aminoetil)morfolina. MS (DCI/NH3) m/z 410 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD): ! 1,67 -1,73 (m, 4H), 2,41 -2,46 (m, 2H), 2,48 -2,54 (m, 2H), 2,82 (t, J = 6,41 Hz, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,89 -3,09 (m, 3H), 3,17 -3,26 (m, 2H), 3,33 -3,41 (m, 1H), 3,57 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 4,04 (s,
15 2H), 4,72 -4,83 (m, 2H), 7,39 -7,44 (m, 2H), 7,63 -7,66 (m, 1H), 7,66 -7,69 (m, 1H).
EJEMPLO 60
4-(3-((4-(Isoxazol-5-ilcarbonil)piperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
20 Una solución de ácido isoxazol-5-carboxílico (32 mg, 0,28 mmol) en una mezcla de N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml) y piridina (2 ml) se trató con 1,1’-carbonildiimidazol (48 mg, 0,30 mmol) a 40 °C durante 2 horas. Se añadió el Ejemplo 55 (50 mg, 0,14 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3 horas. Después de un período de refrigeración, la mezcla de reacción se concentró en un rotavapor y el residuo se purificó por HPLC (Zorbax® C
25 18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD): ! 1,65 -1,76 (m, 4H), 2,41 -2,47 (m, 2H), 2,48 -2,56 (m, 2H), 3,51 -3,66 (m, 3H), 3,66 -3,79 (m, 3H), 3,79 -3,94 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,27 -7,30 (m, 1H), 7,32 -7,35 (m, 1H), 7,36 -7,39 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,61 -7,66 (m, 1H), 7,86 -7,91 (m, 1H).
30 EJEMPLO 61
4-(3-((4-Fenilpiperidin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
35 El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 51 sustituyendo 4-fenilpiperidina por 4-(2-aminoetil)morfolina. MS (DCI/NH3) m/z 428 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD): ! 1,54 -1,65 (m, 1H), 1,64 -1,71 (m, 4H), 1,72 -1,82 (m, 2H), 1,91 -1,99 (m, 1H), 2,40 -2,45 (m, 2H), 2,49 -2,51 (m, 2H), 2,80 -2,89 (m, 1H), 2,89 -2,98 (m, 1H), 3,15 -3,26 (m, 1H), 3,71 -3,82 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 4,72 -4,81 (m, 1H), 7,16 -7,20 (m, 1H), 7,22 -7,26 (m, 3H), 7,27 -7,30 (m, 2H), 7,30 -7,32 (m, 1H), 7,34 (d, J =
40 7,93 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,63 Hz, 1H).
EJEMPLO 62
3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(piperidin-2-ilmetil)benzamida
45 El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 55 sustituyendo 2-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo por 1-piperazinacarboxilato de tercbutilo. MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD): ! 1,46 -1,56 (m, 2H), 1,60 -1,78 (m, 6H), 1,79 1,93 (m, 2H), 2,38 -2,47 (m, 2H), 2,47 -2,55 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 13,27, 4,42 Hz, 2H), 3,46 -3,52 (m, 1H), 3,55
50 3,64 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 4,91 -5,05 (m, 1H), 7,27 -7,32 (m, 1H), 7,35 -7,40 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,48 Hz, 1H).
EJEMPLO 63
3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(piperidin-4-ilmetil)benzamida
55 El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 55 sustituyendo éster de terc-butilo del ácido 4-aminometil-piperidina-1-carboxílico por 1piperazinacarboxilato de terc-butilo. MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD): ! 1,40 -1,52 (m, 2H), 1,64 -1,74 (m, 4H), 1,91 -2,03 (m, 3H), 2,37 -2,47 (m, 2H), 2,47 -2,55 (m, 2H), 2,93 -3,02 (m, 2H), 3,32 -3,36
60 (m, 2H), 3,37 -3,44 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,38 -7,43 (m, 2H), 7,65 -7,69 (m, 2H).
EJEMPLO 64
3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida 65 El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 51 sustituyendo 2-(piperidin-1-il)etanamina por 4-(2-aminoetil)morfolina. MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD): ! 1,50 -1,58 (m, 1H), 1,67 -1,73 (m, 4H), 1,76 -1,88 (m, 3H), 1,97 (d, J = 14,34 Hz, 2H), 2,38 -2,47 (m, 2H), 2,46 -2,54 (m, 2H), 2,93 -3,04 (m, 2H), 3,32 -3,37 (m, 2H), 3,68 (d, J = 12,21 Hz, 2H), 3,74
5 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 7,42 -7,45 (m, 2H), 7,70 -7,74 (m, 2H).
EJEMPLO 65
N-(1-Metilazetidin-3-il)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida
A una solución del Ejemplo 56 (25 mg, 0,07 mmol) en metanol (2 ml) se añadieron formaldehído (37 % en agua, 16 ∃l, 0,21 mmol) y trietilamina (10 ∃l, 0,07 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de añadir cianoborohidruro sódico (13 mg, 0,21 mmol) y cloruro de cinc (10 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de acetonitrilo y
15 agua, y se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD): ! 1,63 -1,74 (m, 4H), 2,36 -2,45 (m, 2H), 2,46 -2,53 (m, 2H), 3,01 (d, J = 17,70 Hz, 3H), 4,06 (d, J = 10,68 Hz, 2H), 4,21 -4,28 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 11,44, 8,70 Hz, 1H), 4,56 -4,66 (m, 2H), 5,51 (s, 1H), 7,41 -7,44 (m, 1H), 7,44 -7,48 (m, 1H), 7,70 -7,78 (m, 2H).
EJEMPLO 66
4-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxilato de metilo
25 EJEMPLO 66A
3-((2-Bromopiridin-4-il)metilen)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1C, sustituyendo 2bromopiridina-4-carbaldehído por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H)+.
EJEMPLO 66B
4-((2-Bromopiridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
35 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2C sustituyendo el Ejemplo 66A por el Ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+.
EJEMPLO 66C
4-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxilato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 66B (800 mg, 2,5 mmol), dicloro(1,1’-ferrocenilbis(difenilfosfina))paladio (II) diclorometano (125 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (1 ml) en una mezcla de metanol (40 ml) y N,N-dimetilformamida (16 ml) se
45 calentó a 110 °C en un recipiente de presión a 30 psi (207 kPa) de monóxido de carbono durante 16 horas. Después de un período de refrigeración, el material sólido se retiró por filtración, y el filtrado se concentró. El sólido residual se lavó con metanol, y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+.
EJEMPLO 67
N-Metil-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida
Una solución del Ejemplo 66 (100 mg, 0,33 mmol) en metanol (5 ml) se trató con metilamina (2,0 N en metanol, 2 ml) a 50 °C durante 24 horas, y se concentró. El residuo se lavó con metanol, y se secó para proporcionar el compuesto
55 del título. MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H)+.
EJEMPLO 68
4-((2-(Metiltio)pirimidin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 68A
3-((2-(Metiltio)pirimidin-4-il)metilen)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
65 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1C, sustituyendo 2-metiltio-4pirimidina-carboxialdehído por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 275 (M+H)+.
EJEMPLO 68B
4-((2-(Metiltio)pirimidin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2C, sustituyendo el Ejemplo 68A por el Ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+.
EJEMPLO 69
10 4-((2-(Metilsulfonil)pirimidin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una suspensión del Ejemplo 68 (280 mg, 1 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió ácido mcloroperoxibenzoico (256 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se concentró. El sólido residual se separó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (80 % de acetato de etilo
15 en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CD3OD): ! 1,61 -1,89 (m, 4 H), 2,37 -2,71 (m, 4 H), 3,32 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 7,65 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 5,43 Hz, 1 H).
EJEMPLO 70 20 4-((2-(Metilsulfinil)pirimidin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se aisló como producto secundario en el Ejemplo 69. MS (ESI) m/z 305 (M+H)+.
25 EJEMPLO 71
4-((3-Bromopiridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 71 A 30 3-((3-Bromopiridin-4-il)metilen)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1C, sustituyendo 3bromoisonicotinaldehído por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+. 35 EJEMPLO 71B
4-((3-Bromopiridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
40 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2C, sustituyendo el Ejemplo 71A por el Ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+.
EJEMPLO 72
45 4-((6-Bromopiridin-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 72A
3-((6-Bromopiridin-3-il)metilen)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
50 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1C, sustituyendo 6bromonicotinaldehído por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+.
EJEMPLO 72B 55 4-((6-Bromopiridin-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2C, sustituyendo el Ejemplo 72A por el Ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+. 60 EJEMPLO 73
4-((2-Bromopiridin-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
65 EJEMPLO 73A
3-((2-Bromopiridin-3-il)metilen)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1C, sustituyendo 2bromonicotinaldehído por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+. EJEMPLO 73B 4-((2-Bromopiridin-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2C, sustituyendo el Ejemplo 72A
por el Ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+. EJEMPLO 74 6-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxilato de metilo EJEMPLO 74A 3-((6-Bromopiridin-2-il)metilen)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1C, sustituyendo 6-bromo
piridina-2-carbaldehído por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+. EJEMPLO 74B 4-((6-Bromopiridin-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2C, sustituyendo el Ejemplo 74A
por el Ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+. EJEMPLO 74C 6-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)picolinato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 66C, sustituyendo el Ejemplo
74B por el Ejemplo 66B. MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+. EJEMPLO 75 N-Etil-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 67, sustituyendo etilamina por
metilamina. MS (ESI) m/z 313 (M+H)+. EJEMPLO 76 N-Isopropil-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 67, sustituyendo isopropilamina
por metilamina. MS (ESI) m/z 327 (M+H)+. EJEMPLO 77 N-Ciclohexil-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 67, sustituyendo
ciclohexanamina por metilamina. MS (ESI) m/z 367 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,23 -1,45 (m,
6 H), 1,60 -1,64 (m, 4 H), 1,65 -1,86 (m, 5 H), 2,30 -2,40 (m, 4 H), 4,03 (s, 2 H), 7,41 (dd, J = 4,92, 1,86 Hz, 1 H),
7,86 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 12,64 (s, 1 H).
EJEMPLO 78
N-Metil-N-((1-metilpiperidin-2-il)metil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 65, sustituyendo el Ejemplo 62 por el Ejemplo 56. MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD): ! 1,47 -1,57 (m, 1H), 1,58 -1,67 (m, 1H), 1,67 -1,77 (m, 6H), 1,77 -1,87 (m, 1H), 1,85 -1,95 (m, 1H), 2,43
-
2,51 (m, 2H), 2,53 -2,63 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,26 (dd, J = 13,73, 3,36 Hz, 2H), 3,51 -3,61 (m, 1H), 3,95 (dd, J = 13,27, 11,44 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 5,11 -5,24 (m, 1H), 7,35 -7,40 (m, 2H), 7,41 -7,47 (m, 2H). EJEMPLO 79 N-((1-Metilpiperidin-4-il)metil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para
el Ejemplo 65, sustituyendo el Ejemplo 63 por el Ejemplo 56. MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD): ! 1,49 -1,61 (m, 2H), 1,69 -1,78 (m, 4H), 1,90 -1,98 (m, 1H), 1,97 -2,08 (m, 2H), 2,43 -2,53 (m, 2H), 2,54 -2,65 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,95 -3,04 (m, 2H), 3,32 -3,38 (m, 2H), 3,53 (dd, J = 10,53, 1,98 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 7,39 -7,41 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,70 -7,73 (m, 1H).
EJEMPLO 80 N-Metil-6-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 67, sustituyendo el Ejemplo 74
por el Ejemplo 66. MS (ESI) m/z 299 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CD3OD): ! 1,61 -1,81 (m, 4 H), 2,38 -2,61 (m, 4 H), 2,95 (s, 3 H), 4,22 (s, 2 H), 7,41 (dd, J = 7,46, 1,36 Hz, 1 H), 7,88 (t, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,91 -7,98 (m, 1 H). EJEMPLO 81
N-Etil-6-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 67, sustituyendo el Ejemplo 74 por el Ejemplo 66, y etilamina por metilamina. MS (ESI) m/z 313 (M+H)+.
EJEMPLO 82 N-Isopropil-6-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 67, sustituyendo el Ejemplo 74
por el Ejemplo 66, e isopropilamina por metilamina. MS (ESI) m/z 327 (M+H)+. EJEMPLO 83 N-Ciclopropil-6-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 67, sustituyendo el Ejemplo 74
por el Ejemplo 66, y ciclopropilamina por metilamina. MS (ESI) m/z 325 (M+H)+. EJEMPLO 84 N-Ciclohexil-6-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 67, sustituyendo el Ejemplo 74
por el Ejemplo 66, y ciclohexilamina por metilamina. MS (ESI) m/z 367 (M+H)+. EJEMPLO 85 3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 66C, sustituyendo el Ejemplo
73B por el Ejemplo 66B. MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+. EJEMPLO 86 5-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 66C, sustituyendo el Ejemplo 72B por el Ejemplo 66B. MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+. EJEMPLO 87 4-((5-Bromotiofen-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 87A
3-((5-Bromotiofen-2-il)metilen)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1C, sustituyendo 5bromotiofeno-2-carbaldehído por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 312 (M+H)+.
EJEMPLO 87B 4-((5-Bromotiofen-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2C, sustituyendo el Ejemplo 87A
por el Ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+. EJEMPLO 88 4-((3-Bromotiofen-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 88A 3-((3-Bromotiofen-2-il)metilen)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1C, sustituyendo 3
bromotiofeno-2-carbaldehído por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 312 (M+H)+. EJEMPLO 88B 4-((3-Bromotiofen-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2C sustituyendo el Ejemplo 88A
por el Ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+. EJEMPLO 89 4-(3-Aminobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2, sustituyendo 3
nitrobenzaldehído por 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído en el Ejemplo 2A. MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CD3OD): ! 1,62 -1,75 (m, 4H), 2,37 -2,44 (m, 2H), 2,46 -2,54 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 6,46 -6,54 (m, 2H), 6,57 (dd, J = 7,93, 1,98 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,73 Hz, 1H).
EJEMPLO 90 4-(3-Bromobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2C, sustituyendo 3
bromobenzaldehído por 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído. MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CD3OD): ! 1,64 -1,77 (m, 4H), 2,37 -2,46 (m, 2H), 2,47 -2,55 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 7,13 -7,18 (m, 1H), 7,18 -7,24 (m, 1H), 7,35 -7,40 (m, 2H).
EJEMPLO 91 4-(Tien-2-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Una mezcla del Ejemplo 87 (100 mg, 0,31 mmol) y acetamida (1 g) se agitó a 180 °C durante una noche. Después
de un período de refrigeración, la mezcla se disolvió en metanol, y se separó por HPLC (Zorbax® con material de relleno C-8 [Agilent Technologies, Santa Clara, CA] ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 247 (M+H)+. EJEMPLO 92 5-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 66C, sustituyendo el Ejemplo 87 por el Ejemplo 66B. MS (DCI/NH3) m/z 305 (M+H)+.
EJEMPLO 93
N-Metil-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 67, sustituyendo el Ejemplo 86 por el 66. MS (ESI) m/z 299 (M+H)+, RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,51 -1,73 (m, 4 H), 2,40 (d, J = 14,92 Hz, 4 H), 2,81 (d, J = 5,09 Hz, 3 H), 4,02 (s, 2 H), 7,75 (dd, J = 7,97, 2,20 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 8,70 (d, J = 4,75 Hz, 1 H), 12,60 (s, 1 H).
EJEMPLO 94
N-Etil-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 67, sustituyendo el Ejemplo 86 por el Ejemplo 66, y etilamina por metilamina. MS (ESI) m/z 313 (M+H)+.
EJEMPLO 95
N-Metil-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 67, sustituyendo el Ejemplo 85 por el 66. MS (ESI) m/z 299 (M+H)+, RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) ! 1,53 -1,79 (m, 4 H), 2,29 -2,44 (m, 4 H), 2,73 (d, J = 5,16 Hz, 3 H), 4,35 (s, 2 H), 7,50 (dd, J = 7,73, 4,56 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 7,93, 1,59 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J = 4,36, 1,59 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 5,16 Hz, 1 H), 12,35 (s, 1 H).
EJEMPLO 96
N-Etil-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 67, sustituyendo el Ejemplo 85 por el Ejemplo 66, y etilamina por metilamina. MS (ESI) m/z 313 (M+H)+.
EJEMPLO 97
N,N-Dimetil-N’-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)sulfamida
A una solución del Ejemplo 89 (50 mg, 02 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió cloruro de dimetilsulfamoílo (31 mg, 0,22 mmol) y piridina (17 ml, 0,22 mol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentró. El residuo se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ! 1,64 -1,76 (m, 4H), 2,37 2,46 (m, 2H), 2,47 -2,54 (m, 2H), 2,72 (s, 6H), 3,95 (s, 2H), 6,91 -6,96 (m, 1H), 7,02 -7,06 (m, 2H), 7,19 -7,24 (m, 1H).
EJEMPLO 98
N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-piperidin-1-ilpropanamida
A una solución de ácido 3-(piperidin-1-il)propanoico (31 mg) en diclorometano anhidro (2 ml) se añadió cloruro de oxalilo (25,7 ∃l) y una gota de N,N-dimetilformamida. La solución se agitó durante 1 hora, y se concentró. El residuo se redisolvió en diclorometano anhidro (2 ml), y se añadió rápidamente a una solución del Ejemplo 89 (50 mg) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml). Se añadió trietilamina (32,8 ∃l), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El sólido residual se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+H)+; RMN1H (400 MHz, CD3OD): ! 1,48 -1,60 (m, 1H), 1,65 -1,71 (m, 4H), 1,73 -1,87 (m, 3H), 1,92 -2,01 (m, 2H), 2,38 -2,45 (m, 2H), 2,46 -2,53 (m, 2H), 2,87 (t, J = 6,60 Hz, 2H), 2,93 -3,03 (m, 2H), 3,44 (t, J = 6,75 Hz, 2H), 3,57 (d, J = 12,58 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,95 -7,00 (m, 1H), 7,26 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,36 -7,39 (m, 1H), 7,41 -7,48 (m, 1H).
EJEMPLO 99
4-Cloro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)butanamida
Una solución del Ejemplo 89 (150 mg, 0,59 mmol) y cloruro de 4-clorobutanoílo (83 mg, 0,59 mmol) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se concentró para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 360 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ! 1,66 -1,73 (m, 4H), 2,07 -2,15 (m, 2H), 2,40 -2,46 (m, 2H), 2,48 -2,51 (m, 2H), 2,50 -2,56 (m, 2H), 3,63 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 6,93 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 7,21 -7,26 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,38 -7,46 (m, 1H).
EJEMPLO 100
4-(3-(2-Oxopirrolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Una suspensión del Ejemplo 90 (150 mg, 0,47 mmol), pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,94 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O) (43 mg, 0,05 mmol), Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) (41 mg, 0,07 mmol) y carbonato de cesio (214 mg, 0,66 mmol) en dioxano anhidro (2 ml) se calentó en un reactor de microondas CEM Explorer® (Matthews, NC) a 200 °C durante 30 minutos. Después de un período de refrigeración, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ! 1,65 -1,75 (m, 4H), 2,11 -2,23 (m, 2H), 2,41 -2,47 (m, 2H), 2,48 -2,53 (m, 2H), 2,57 (t, J = 7,98 Hz, 2H), 3,83 -3,92 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 7,01 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,98 Hz, 1H), 7,38 -7,42 (m, 1H), 7,51 (t, J = 1,69 Hz, 1H).
EJEMPLO 101
4-((2-(2-Oxoazetidin-1-il)piridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Un tubo de microondas se cargó con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (5,4 mg, 0,006 mmol), Xantphos (4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) (5,4 mg, 0,01 mmol), Ejemplo 103 (50 mg, 0,16 mmol), azetidin-2-ona (53 mg, 0,62 mmol) y Cs2CO3 (70 mg, 0,21 mmol). Se añadió dioxano anhidro, y la suspensión se calentó en un reactor de microondas CEM Explorer® (Matthews, NC) a 200 °C durante 30 minutos. Después de concentración, el residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se concentró. El sólido residual se separó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (100 % de acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 311 (M+H)+.
EJEMPLO 102
4-((2-(2-Oxopirrolidin-1-il)piridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 101, sustituyendo pirrolin-2-ona por azetidin-2-ona. MS (ESI) m/z 339 (M+H)+.
EJEMPLO 103
4-((2-Bromopiridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 66B. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+.
EJEMPLO 104
4-((6-(2-Oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 101, sustituyendo el Ejemplo 72 por el Ejemplo 103, y pirrolin-2-ona por azetidin-2-ona. MS (ESI) m/z 325 (M+H)+.
EJEMPLO 105
4-((6-(2-Oxoazetidin-1-il)piridin-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 101, sustituyendo el Ejemplo 72 por el Ejemplo 103. MS (ESI) m/z 311 (M+H)+.
EJEMPLO 106
N-(5-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-il)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 101, sustituyendo el Ejemplo 72 por el Ejemplo 103, y benzamida por azetidin-2-ona. MS (ESI) m/z 361 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido
d6): ! 1,48 -1,70 (m, 4 H), 2,41 (d, J = 17,29 Hz, 4 H), 3,92 (s, 2 H), 7,86 (t, J = 1,86 Hz, 3 H), 7,86 -7,90 (m, 2 H), 7,99 -8,06 (m, 1 H), 8,12 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 10,72 (s, 1 H) 12,60 (s, 1 H). EJEMPLO 107 N-(5-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-il)isonicotinamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 101, sustituyendo el Ejemplo 72
por el Ejemplo 103, e isonicotinamida por azetidin-2-ona. MS (ESI) m/z 362 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,65 (d, J = 5,09 Hz, 4 H), 2,41 (d, J = 16,28 Hz, 4 H), 3,93 (s, 2 H), 7,68 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 1 H), 7,90 -8,00 (m, 2 H), 8,11 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 8,76 -8,82 (m, 2 H), 11,12 (s, 1 H), 12,60 (s, 1 H).
EJEMPLO 108 N-(5-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-il)nicotinamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 101, sustituyendo el Ejemplo 72
por el Ejemplo 103, y nicotinamida por azetidin-2-ona. MS (ESI) m/z 362 (M+H)+. EJEMPLO 109 4-((5’-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-2,2’-bipiridin-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título fue un producto secundario del Ejemplo 108. MS (ESI) m/z 481 (M+H)+. EJEMPLO 110 N-Metil-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)tiofeno-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 67, sustituyendo el Ejemplo 92
por el 66. MS (ESI) m/z 304 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,63 (d, J = 3,05 Hz, 4 H), 2,29 -2,46 (m, 4 H), 2,72 (d, J = 4,41 Hz, 3 H), 4,09 (s, 2 H), 6,88 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 4,41 Hz, 1 H), 12,66 (s, 1 H).
EJEMPLO 111 N1-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)glicinamida Una solución del Ejemplo 89 (50 mg, 0,2 mmol) y 2-(terc-butoxicarbonilamino)acetato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (59
mg, 0,22 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentró. El sólido residual se disolvió en diclorometano (4 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+; RMN1H (300 MHz, CD3OD): ! 1,64 -1,75 (m, 4H), 2,36 -2,45 (m, 2H), 2,46 -2,54 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 7,00 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,37 -7,40 (m, 1H), 7,42 -7,47 (m, 1H).
EJEMPLO 112 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)azetidina-2-carboxamida EJEMPLO 112A 2-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenilcarbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 98, sustituyendo ácido 1-(terc
butoxicarbonil)azetidina-2-carboxílico por ácido 3-(piperidin-1-il)propanoico. MS (DCI/NH3) m/z 439 (M+H)+.
EJEMPLO 112B
N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)azetidina-2-carboxamida
Una solución del Ejemplo 112A (64 mg) en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CD3OD): ! 1,64 -1,73 (m, 4H), 2,36 -2,44 (m, 2H), 2,46 -2,53 (m, 2H), 2,57 2,69 (m, 1H), 2,81 -2,93 (m, 1H), 3,94 -4,04 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 4,08 -4,20 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 9,49, 7,80 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 1,70 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,97, 1,53 Hz, 1H).
EJEMPLO 113
N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)azetidina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 112, sustituyendo ácido 1-(tercbutoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico por ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidina-2-carboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CD3OD): ! 1,62 -1,75 (m, 4H), 2,36 -2,44 (m, 2H), 2,46 -2,54 (m, 2H), 3,69 -3,83 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 4,17 -4,33 (m, 4H), 7,00 (dd, J = 7,14, 1,19 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 1,59 Hz, 1H), 7,45 -7,51 (m, 1H).
EJEMPLO 114
N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 97, sustituyendo cloruro de metanosulfonilo por cloruro de dimetilsulfamoílo. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxidod6): ! 1,53 -1,67 (m, 4H), 2,29 -2,42 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 6,92 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 7,93, 1,22 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 9,68 (s a, 1H), 12,63 (s a, 1H).
EJEMPLO 115
N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propano-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 97, sustituyendo cloruro de propano-2-sulfonilo por cloruro de dimetilsulfamoílo. MS (DCI/NH3) m/z 362 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,19 (d, J = 7,02 Hz, 6H), 1,53 -1,66 (m, 4H), 2,25 -2,33 (m, 2H), 2,34 -2,41 (m, 2H), 3,08 3,22 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 6,88 -6,91 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,24, 1,22 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 9,68 (s a, 1H), 12,64 (s a, 1H).
EJEMPLO 116
N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 97, sustituyendo cloruro de bencenosulfonilo por cloruro de dimetilsulfamoílo. MS (DCI/NH3) m/z 396 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,48 -1,60 (m, 4H), 2,10 -2,21 (m, 2H), 2,29 -2,39 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 6,83 -6,87 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8,09, 1,37 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,78 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,64 7,69 (m, 2H), 10,24 (s a, 1H), 12,64 (s a, 1H).
EJEMPLO 117
N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piridina-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 97, sustituyendo clorhidrato de cloruro de piridina-3-sulfonilo por cloruro de dimetilsulfamoílo. MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,50 -1,61 (m, 4H), 2,12 -2,21 (m, 2H), 2,33 -2,40 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,93, 1,22 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,09, 4,73 Hz, 1H), 8,02 8,06 (m, 1H), 8,75 (dd, J = 4,88, 1,53 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 10,43 (s a, 1H), 12,63 (s a, 1H).
EJEMPLO 118
N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)furan-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 97, sustituyendo cloruro de furan-2-sulfonilo por cloruro de dimetilsulfamoílo. MS (DCI/NH3) m/z 386 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxidod6): ! 1,52 -1,63 (m, 4H), 2,19 -2,28 (m, 2H), 2,32 -2,40 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 3,66, 1,83 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,95 -6,99 (m, 1H), 7,04 (d, J = 3,36 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,83, 0,92 Hz, 1H), 10,60 (s a, 1H), 12,65 (s a, 1H).
EJEMPLO 119
1-Metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1H-imidazol-4-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 97, sustituyendo cloruro de 1metil-1H-imidazol-4-sulfonilo por cloruro de dimetilsulfamoílo. MS (DCI/NH3) m/z 400 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,55 -1,61 (m, 4H), 2,24 -2,32 (m, 2H), 2,32 -2,40 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 8,09, 1,37 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,22 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,22 Hz, 1H), 10,15 (s a, 1H), 12,64 (s a, 1H).
EJEMPLO 120
N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 97, sustituyendo cloruro de tiofeno-2-sulfonilo por cloruro de dimetilsulfamoílo. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,41 -1,64 (m, 4H), 2,18 -2,24 (m, 2H), 2,34 -2,40 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 6,90 -6,94 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 5,03, 3,81 Hz, 1H), 7,17 -7,24 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 3,81, 1,37 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5,03, 1,37 Hz, 1H), 10,36 (s a, 1H), 12,65 (s a, 1H).
EJEMPLO 121
4-Ciano-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 97, sustituyendo cloruro de 4cianobenceno-1-sulfonilo por cloruro de dimetilsulfamoílo. MS (DCI/NH3) m/z 421 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,49 -1,62 (m, 4H), 2,14 -2,20 (m, 2H), 2,31 -2,39 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,93, 1,22 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 10,52 (s a, 1H), 12,65 (s a, 1H).
EJEMPLO 122
N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)naftaleno-1-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 97, sustituyendo cloruro de naftaleno-1-sulfonilo por cloruro de dimetilsulfamoílo. MS (DCI/NH3) m/z 421 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,41 -1,47 (m, 2H), 1,47 -1,56 (m, 2H), 2,00 -2,10 (m, 2H), 2,30 -2,39 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 6,75 -6,80 (m, 2H), 6,83 -6,89 (m, 1H), 7,07 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,50 -7,56 (m, 1H), 7,64 (t, J = 7,02 Hz, 1H), 7,67 7,72 (m, 1H), 8,04 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 8,06 -8,10 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 10,65 (s a, 1 H), 12,64 (s a, 1H).
EJEMPLO 123
4-((6-Bromopiridin-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 74B. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+.
EJEMPLO 125
4-((6-(2-Oxopirrolidin-1-il)piridin-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 101, sustituyendo el Ejemplo 123 por el Ejemplo 103, y pirrolin-2-ona por azetidin-2-ona. MS (ESI) m/z 325 (M+H)+.
EJEMPLO 126
N-(6-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-il)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 101, sustituyendo el Ejemplo 123 por el Ejemplo 103, y bencilamida por azetidin-2-ona. MS (ESI) m/z 361 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,63 (m, 4 H), 2,40 (m, 4 H), 4,02 (s, 2 H), 6,95 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,38 -7,54 (m, 2 H), 7,50 -7,62 (m, 1 H), 7,67 -7,84 (m, 1 H), 7,90 -8,12 (m, 3 H), 10,69 (s, 1 H), 12,61 (s, 1 H).
EJEMPLO 127 4-((3’-((Isopropilamino)metil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 127A 3’-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)bifenil-3-carbaldehído Una suspensión del Ejemplo 90 (500 mg, 1,57 mmol), ácido 3-formilfenilborónico (352 mg, 2,35 mmol),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (112 mg, 0,16 mmol) y carbonato sódico (solución 2 M, 3,13 mmol, 1,6 ml) en una mezcla 7/3/3 de 1,2-dimetoxietano/agua/etanol (23 ml) se purgó con nitrógeno, y se calentó a 70 °C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró en un rotavapor. El sólido en bruto se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 345 (M+H)+.
EJEMPLO 127B 4-((3’-((Isopropilamino)metil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para
el Ejemplo 65, sustituyendo el Ejemplo 127A por formaldehído, y propan-2-amina por el Ejemplo 56. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD): ! 1,41 (d, J = 6,71 Hz, 6H), 1,64 -1,76 (m, 4H), 2,43 -2,48 (m, 2H), 2,48 -2,53 (m, 2H), 3,42 -3,52 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 7,22 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,45 -7,50 (m, 2H), 7,51 -7,56 (m, 2H), 7,64 -7,69 (m, 1H), 7,71 -7,74 (m, 1H).
EJEMPLO 128 4-((3’-((Ciclopentilamino)metil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para
el Ejemplo 65, sustituyendo el Ejemplo 127A por formaldehído, y ciclopentanamina por el Ejemplo 56. MS (DCI/NH3) m/z 414 (M+H)+. EJEMPLO 129
4-((3’-((2-Metilpirrolidin-1-il)metil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 65, sustituyendo el Ejemplo 127A por formaldehído y 2-metilpirrolidina por el Ejemplo 56. MS (DCI/NH3) m/z 414 (M+H)+.
EJEMPLO 130 4-((3’-((Ciclopropilamino)metil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para
el Ejemplo 65, sustituyendo el Ejemplo 127A por formaldehído, y ciclopropanamina por el Ejemplo 56. MS (DCI/NH3) m/z 386 (M+H)+. EJEMPLO 131
4-((3’-((Ciclobutilamino)metil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 65, sustituyendo el Ejemplo 127A por formaldehído, y ciclobutanamina por el Ejemplo 56. MS (DCI/NH3) m/z 400 (M+H)+.
EJEMPLO 132 4-((2-Bromo-1-oxidopiridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Una solución del Ejemplo 103 (100 mg, 0,31 mmol) en diclorometano (15 ml) se trató con ácido metacloroperoxibenzoico (100 mg, 0,58 mmol) a temperatura ambiente durante una noche, y se concentró. El residuo se disolvió en metanol, y se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 336 (M+H)+.
EJEMPLO 133 4-((1-Oxido-2-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 132, sustituyendo el Ejemplo
102 por el Ejemplo 103. MS (ESI) m/z 341 (M+H)+. EJEMPLO 134 5-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo EJEMPLO 134A 3-((4-Bromotiofen-2-il)metilen)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1C, sustituyendo 5
bromotiofeno-2-carbaldehído por 2-fluoro-5-formil-benzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 312 (M+H)+. EJEMPLO 134B 4-((4-Bromotiofen-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2C sustituyendo el Ejemplo
134A por el Ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+. EJEMPLO 134C 5-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 66, sustituyendo el Ejemplo
134B por el Ejemplo 66B. MS (DCI/NH3) m/z 305 (M+H)+. EJEMPLO 135 4-(3-((4-(2-(2-(2-Aminoetoxi)etoxi)etil)-1,4-diazepan-1-il)carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 135A 2-(2-(2-(4-(2-Fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoil)-1,4-diazepan-1-il)etoxi)etoxi)
etilcarbamato de terc-butilo A una solución de bromuro de 2-(2-(-t-Boc-aminoetoxi)etoxi)etilo (Toronto, 137 mg, 0,44 mmol) en N,Ndimetilformamida (4 ml) se añadió el Ejemplo 5 (84 mg, 0,22 mmol) y carbonato potásico (91 mg, 0,66 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 35 °C durante una noche, y se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se concentró. El residuo se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], columna de 250 x 2,54, fase móvil A: ácido trifluoroacético al
0,1 % en H2O; B: ácido trifluoroacético al 0,1 % en CH3CN; 0-100 % de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 612 (M+H)+. EJEMPLO 135B 4-(3-((4-(2-(2-(2-Aminoetoxi)etoxi)etil)-1,4-diazepan-1-il)carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona A una suspensión del Ejemplo 135A (43 mg, 0,06 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1
ml) a temperatura ambiente. La solución permaneció a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], columna de 250 x 2,54, fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0,1 % en H2O; B: ácido trifluoroacético al 0,1 % en CH3CN; 0-100 % de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno y metanol, y se trató con solución 1 M de HCl en éter. La retirada de los compuestos volátiles proporcionó el compuesto del título en forma de la sal de HCl. MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+.
EJEMPLO 136
1-Metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)ciclopropanocarboxamida
Una solución del Ejemplo 89 (20 mg, 0,08 mmol), ácido 1-metilciclopropanocarboxílico (10 mg, 0,096 mmol), HATU (hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio metanaminio) (38 mg, 0,1 mmol) y trietilamina (20 mg, 0,2 mmol) en dimetilacetamida (2,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de dimetilsulfóxido/metanol, y se separó por HPLC (Waters Sunfire® columna analítica C-8 [Milford, MA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/agua/CH3CN) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 0,57 -0,69 (m, 2H), 1,02 -1,10 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,57 -1,65 (m, 4H), 2,29 -2,44 (m, 4H), 3,87 (s, 2H), 6,89 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,24 Hz, 1H).
EJEMPLO 137
2-Metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)ciclopropanocarboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2metilciclopropanocarboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+.
EJEMPLO 138
3-Etoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3etoxipropanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! RMN 1H (500 MHz, disolvente) ! 1,08 (t, J = 7,02 Hz, 3H), 1,54 -1,64 (m, 4H), 2,32 -2,42 (m, 4H), 2,51 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 3,43 (c, J = 7,02 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 6,90 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 139
5-Oxo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-L-prolinamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido (S)-5oxopirrolidina-2-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! RMN 1H (500 MHz, disolvente) ! 1,56 -1,66 (m, 4H), 1,93 -2,03 (m, 1H), 2,14 -2,27 (m, 2H), 2,32 -2,43 (m, 5H), 3,96 (s, 2H), 4,19 (dd, J = 8,70, 4,42 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 140
5-Oxo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-D-prolinamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido (R)-5oxopirrolidina-2-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,56 -1,66 (m, 4H), 1,93 -2,02 (m, 1H), 2,13 -2,25 (m, 2H), 2,32 -2,42 (m, 5H), 3,89 (s, 2H), 4,18 (dd, J = 8,70, 4,42 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,24 Hz, 1H).
EJEMPLO 141
N’-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 1carbamoilciclopropanocarboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,35 -1,44 (m, 4H), 1,55 -1,67 (m, 4H), 2,31 -2,44 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 6,91 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 142
2-(Benciloxi)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2(benciloxi)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,56 -1,64 (m, 4H), 2,32 -2,42 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,93 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,31 -7,34 (m, 1H), 7,36 -7,42 (m, 5H), 7,50 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 143 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-fenilpropanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3
fenilpropanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,55 -1,65 (m, 4H), 2,32 -2,42 (m, 4H), 2,60 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 6,89 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,17 Hz, 1H), 7,21 -7,26 (m, 3H), 7,28 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,24 Hz, 1H).
EJEMPLO 144 3-(2,5-Dimetoxifenil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3-(2,5
dimetoxi-fenil)propanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+. EJEMPLO 145 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1-fenilciclopropanocarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 1
fenilciclopropanocarboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 400 (M+H)+. EJEMPLO 146 (2S)-N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-fenilbutanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido (S)-2
fenilbutanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+. EJEMPLO 147 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-fenilbutanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4
fenilbutanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+. EJEMPLO 148 2-(3-Metilfenoxi)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2-(m
toliloxi)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+. EJEMPLO 149 2-(2-Metilfenoxi)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2-(o
toliloxi)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+. EJEMPLO 150 2-(4-Metilfenoxi)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2-(p
toliloxi)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,56 -1,65 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,33 -2,44 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,24 Hz, 1H).
EJEMPLO 151
(2R)-2-Metoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-fenilacetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido (R)-2metoxi-2-fenilacético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/ dimetilsulfóxido-d6): ! 1,53 -1,66 (m, 4H), 2,29 -2,44 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,33 -7,36 (m, 1H), 7,39 (t, J = 7,17 Hz, 2H), 7,45 -7,49 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,24 Hz, 1H).
EJEMPLO 152
(2S)-2-Metoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-fenilacetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido (S)-2metoxi-2-fenilacético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,53 -1,66 (m, 4H), 2,30 -2,42 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,32 -7,36 (m, 1H), 7,39 (t, J = 7,17 Hz, 2H), 7,44 -7,49 (m, 3H), 7,51 (d, J = 8,24 Hz, 1H).
EJEMPLO 153
N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-fenoxipropanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3fenoxipropanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+.
EJEMPLO 154
N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-tien-2-ilbutanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4(tiofen-2-il)butanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 408 (M+H)+.
EJEMPLO 155
1-Acetil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piperidina-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 1acetilpiperidina-4-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,36 -1,46 (m, 1H), 1,52 -1,67 (m, 5H), 1,79 (t, J = 14,19 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,30 -2,43 (m, 4H), 2,56 -2,63 (m, 1H), 3,06 (t, J = 12,97 Hz, 1H), 3,85 -3,90 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,39 (d, J = 13,43 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,24 Hz, 1H).
EJEMPLO 156
2-(3,5-Difluorofenil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2-(3,5difluorofenil)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 410 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,53 -1,67 (m, 4H), 2,31 -2,42 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 6,91 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 6,41 Hz, 1H), 7,07 -7,13 (m, 1H), 7,25 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,24 Hz, 1H).
EJEMPLO 157
N2-Acetil-N1-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-L-leucinamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido (S)-2acetamido-4-metilpentanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 0,88 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,43 -1,53 (m, 2H), 1,56 -1,66 (m, 5H), 1,87 (s, 3 H), 2,29 -2,43 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 4,39 (dd, J = 9,61, 5,34 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,24 Hz, 1H).
EJEMPLO 158 N1-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-N2,N2-dipropil-L-alaninamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido (S)-2(dipropilamino)propanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+. EJEMPLO 159 4-Oxo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-fenilbutanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4-oxo-4
fenilbutanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,55 -1,66 (m, 4H), 2,31 -2,42 (m, 4H), 2,70 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 6,88 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 6,41 Hz, 2H).
EJEMPLO 160 N-(2-Oxo-2-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenilamino)etil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2
benzamidoacético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 417 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,55 -1,66 (m, 4H), 2,31 -2,40 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 6,92 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,49 -7,54 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,85 -7,90 (m, 2H).
EJEMPLO 161 3-(3-Metoxifenil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3-(3
metoxifenil)propanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+. EJEMPLO 162 3-(4-Metoxifenil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3-(4
metoxifenil)propanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+. EJEMPLO 163 2-(3,4-Dimetilfenoxi)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2-(3,4
dimetilfenoxi)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+. EJEMPLO 164 (2R)-2-Hidroxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-fenilbutanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido (R)-2
hidroxi-4-fenilbutanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,55 -1,65 (m, 4H), 1,80 -1,90 (m, 1H), 1,95 -2,03 (m, 1H), 2,31 -2,44 (m, 4H), 2,69 (t, J = 7,93 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,96 (s, 1H), 4,01 (dd, J = 8,09, 4,12 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,17 -7,23 (m, 3H), 7,25 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 165 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-fenoxibutanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4
fenoxibutanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,55 -1,67 (m, 4H), 1,96 -2,06 (m, 2H), 2,31 -2,42 (m, 4H), 2,47 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,99 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 6,87 -6,91 (m, 2H), 6,91 -6,96 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,26 -7,30 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,24 Hz, 1H).
EJEMPLO 166
4-Oxo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-tien-2-ilbutanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4-oxo-4(tiofen-2-il)butanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,55 -1,65 (m, 4H), 2,32 -2,42 (m, 4H), 2,69 (t, J = 6,41 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 6,41 Hz, 2H),
3,87 (s, 2H), 6,88 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,25 -7,29 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,75 Hz, 1H). EJEMPLO 167 2-((4-Metilpirimidin-2-il)tio)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2-(4
metilpirimidin-2-iltio)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+. EJEMPLO 168 3-(2-Clorofenil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3-(2
clorofenil)propanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+. EJEMPLO 169 3-(4-Clorofenil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3-(4
clorofenil)propanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+. EJEMPLO 170 3-Metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-fenilpentanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3-metil
2-fenilpentanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 430 (M+H)+. EJEMPLO 171 2-(4-Cloro-2-metilfenoxi)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2-(4
cloro-2-metilfenoxi)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 438 (M+H)+. EJEMPLO 172 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-N’-fenilpentanodiamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 5-oxo-5
(fenilamino)pentanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 445 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz,
D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,55 -1,65 (m, 4H), 1,84 -1,94 (m, 2H), 2,31 -2,42 (m, 8H), 3,87 (s, 2H), 6,89 (d, J = 7,63
Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,09 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,24
Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,63 Hz, 2 H).
EJEMPLO 173
4-(4-Metoxifenil)-4-oxo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)butanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4-(4
metoxifenil)-4-oxobutanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+H)+. EJEMPLO 174 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2,2-difenilacetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2,2difenilacético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 450 (M+H)+. EJEMPLO 175
N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-(fenilsulfonil)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, ácido sustituyendo 3(fenilsulfonil)propanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 452 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/ dimetilsulfóxido-d6): ! 1,52 -1,70 (m, 4H), 2,29 -2,42 (m, 4H), 2,66 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 6,90 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,20 -7,26 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 7,74 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,32 Hz, 2H).
EJEMPLO 176
N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-(3-fenoxifenil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2-(3
fenoxifenil)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 466 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz,
D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,54 -1,65 (m, 4H), 2,29 -2,42 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 6,86 -6,92 (m, 2H),
6,98 -7,03 (m, 3H), 7,10 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,32 -7,37 (m, 2H),
7,38 -7,42 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,24 Hz, 1H).
EJEMPLO 177
4-Etil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4
etilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+. EJEMPLO 178 3-Fluoro-2-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3-fluoro
2-metilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+. EJEMPLO 179 5-Fluoro-2-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 5-fluoro
2-metilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+. EJEMPLO 180 3-Fluoro-4-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3-fluoro
4-metilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+. EJEMPLO 181 2,3-Difluoro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2,3
difluorobenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 396 (M+H)+. EJEMPLO 182 2,4-Difluoro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2,4
difluorobenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 396 (M+H)+.
EJEMPLO 183
2,5-Difluoro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2,5difluorobenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 396 (M+H)+. EJEMPLO 184 3,5-Difluoro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3,5
difluorobenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 396 (M+H)+. EJEMPLO 185 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-propilbenzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4
propilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+. EJEMPLO 186 4-Isopropil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4
isopropilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+. EJEMPLO 187 2-Etoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4
etoxibenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+. EJEMPLO 188 4-Isopropoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4
isopropoxibenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,30 (d, J = 6,10 Hz, 6H), 1,53 -1,67 (m, 4H), 2,33 -2,46 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 4,67 -4,80 (m, 1H), 6,94 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,85 Hz, 2H).
EJEMPLO 189 4-(Dietilamino)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4
(dietilamino)benzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 431 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,11 (t, J = 7,02 Hz, 6H), 1,57 -1,66 (m, 4H), 2,34 -2,44 (m, 4H), 3,45 (c, J = 7,02 Hz, 4H), 3,91 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,85 Hz, 2H).
EJEMPLO 190 4-Butoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4
butoxibenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+. EJEMPLO 191 2-Fluoro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2-fluoro5-(trifluorometil)benzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+H)+. EJEMPLO 192
2-Cloro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2-cloro5-(trifluorometil)benzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 461 (M+H)+.
EJEMPLO 193
N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-furamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido furano
2-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+. EJEMPLO 194 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-furamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido furano
3-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+. EJEMPLO 195 2,5-Dimetil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-furamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2,5
dimetilfurano-3-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 378 (M+H)+. EJEMPLO 196 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)tiofeno-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido tiofeno
2-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+. EJEMPLO 197 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)tiofeno-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido tiofeno
3-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/
dimetilsulfóxido-d6): ! 1,54 -1,66 (m, 4H), 2,32 -2,44 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 6,96 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,93
Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,59 -7,65 (m, 3H), 8,31 (dd, J = 2,75, 1,53 Hz, 1H).
EJEMPLO 198
3-Metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3
metiltiofeno-2-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 380 (M+H)+. EJEMPLO 199 5-Metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)tiofeno-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 5
metiltiofeno-2-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 380 (M+H)+. EJEMPLO 200 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido pirrol-3carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 349 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,56 -1,66 (m, 4H), 2,33 -2,44 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 6,18 (dd, J = 3,51, 2,29 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,03 -7,07 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 201
1-Metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 1-metil
1H-pirrol-2-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)+. EJEMPLO 202 2,5-Dimetil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2,5
dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+. EJEMPLO 203 1,2,5-Trimetil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 1-metil
1H-pirrol-3-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)+. EJEMPLO 204 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1,3-tiazol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido tiazol-2
carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+. EJEMPLO 205 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido tiazol-4
carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+. EJEMPLO 206 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1,3-tiazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido tiazol-5
carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz,
D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,54 -1,67 (m, 2H), 2,32 -2,44 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 7,00 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,32 (t, J =
7,93 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,27 (s, 1H).
EJEMPLO 208
N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)isoxazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido
isoxazol-5-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz,
D2O/ dimetilsulfóxido-d6): ! 1,54 -1,68 (m, 4H), 2,33 -2,45 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 7,03 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,22 (d, J
= 2,14 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,83 Hz, 1H).
EJEMPLO 209
3,5-Dimetil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3,5
dimetilisoxazol-4-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+H)+.
EJEMPLO 210
N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)nicotinamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido nicotínico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 361 (M+H)+. EJEMPLO 211 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)isonicotinamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido
isonicotínico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 361 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,57 -1,68 (m, 4H), 2,33 -2,45 (m, 4H), 3,94 (s, 2H), 7,04 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 6,41 Hz, 2H), 8,90 (d, J = 6,10 Hz, 2H).
EJEMPLO 212 3-Hidroxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piridina-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3
hidroxipicolínico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+. EJEMPLO 213 2-Hidroxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)nicotinamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2
hidroxinicotínico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+. EJEMPLO 214 6-Hidroxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)nicotinamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 6
hidroxinicotínico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,53 -1,65 (m, 4H), 2,32 -2,43 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 6,45 (d, J = 10,07 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,76, 2,75 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,14 Hz, 1H).
EJEMPLO 215 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-piridin-2-ilacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2
(piridin-2-il)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 375 (M+H)+. EJEMPLO 216 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-piridin-3-ilacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2
(piridin-3-il)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 375 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,54 -1,66 (m, 4H), 2,30 -2,42 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 6,94 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,93, 5,80 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,49 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H).
EJEMPLO 217 5-Metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 5
metilpirazina-2-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 376 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/ dimetilsulfóxido-d6): ! 1,54 -1,69 (m, 4H), 2,34 -2,46 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 7,00 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,09 Hz, 1H), 7,68 -7,74 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 9,13 (d, J = 1,22 Hz, 1H).
EJEMPLO 218 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1H-indol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 1H
indol-3-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 399 (M+H)+. EJEMPLO 219 5-Metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 5-metil
1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 440 (M+H)+. EJEMPLO 220 6-Cloro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2H-cromeno-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 6-cloro
2H-cromeno-3-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+. EJEMPLO 221 N3,N3-Dimetil-N1-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-beta-alaninamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3
(dimetilamino)propanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,55 -1,66 (m, 4H), 2,30 -2,43 (m, 4H), 2,77 -2,93 (m, 10H), 3,93 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,90 (dd, J = 8,09, 1,37 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,78 Hz, 1H).
EJEMPLO 222 4-(2-(3-Bromofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 222A 2-(3-Bromofenil)-N-metoxi-N-metilacetamida A una solución de ácido 2-(3-bromofenil)acético (4,4 g, 20,56 mmol) en N,N-dimetilformamida (125 ml) se añadieron
sucesivamente N,O-dimetilhidroxiamina (4,5 g, 46,26 mmol), trietilamina (10 ml), clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilamino-propil)carbodiimida (8,9 g, 46,26 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (6,24 g, 46,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (50 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+.
EJEMPLO 222B 2-(3-Bromofenil)acetaldehído Una solución del Ejemplo 222A (2,5 g, 9,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se trató con LiAlH4 (0,37 g, 9,7
mmol) a 0 °C durante 10 minutos, y se inactivó con agua. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y cloruro de amonio saturado. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+.
EJEMPLO 222C 3-(2-(3-Bromofenil)etiliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1C, sustituyendo el Ejemplo
222B por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)+. EJEMPLO 222D 4-(2-(3-Bromofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2C, sustituyendo el Ejemplo 222C por el Ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 333 (M+H)+. EJEMPLO 223 4-(2-(3-Bromo-4-fluorofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 223A
2-(3-Bromo-4-fluorofenil)acetaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 222, sustituyendo ácido 2-(3bromo-4-fluorofenil)acético por ácido 2-(3-bromofenil)acético en el Ejemplo 223B. MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+H)+.
EJEMPLO 223B
4-(2-(3-Bromo-4-fluorofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1C, sustituyendo el Ejemplo
223A por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H)+. EJEMPLO 224 4-(2,2,2-Trifluoro-1-feniletil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 224A 3-(2,2,2-Trifluoro-1-feniletiliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1C, sustituyendo 2,2,2-trifluoro
1-feniletanona por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 295 (M+H)+. EJEMPLO 224B 4-(2,2,2-Trifluoro-1-feniletil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2C, sustituyendo el Ejemplo
224A por el Ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+H)+. EJEMPLO 225 2-Hidroxi-4-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2
hidroxi-4-metilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+H)+. EJEMPLO 226 4-Acetil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4
acetilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz,
D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,54 -1,69 (m, 4H), 2,34 -2,46 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 6,99 (d, J = 7,63 Hz,
1H), 7,32 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 8,01 -8,05 (m, 2H), 8,05 -8,10 (m, 2H).
EJEMPLO 227
3-Metoxi-4-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3
metoxi-4-metilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+. EJEMPLO 228 4-Etoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4etoxibenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+. EJEMPLO 229
3-Fluoro-4-metoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3-fluoro4-metoxibenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 408 (M+H)+.
EJEMPLO 230
N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1-naftamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 1
naftoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 410 (M+H)+. EJEMPLO 231 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-naftamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2
naftoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 410 (M+H)+. EJEMPLO 232 5-Cloro-2-hidroxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2
hidroxi-5-metilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+H)+. EJEMPLO 233 4-terc-Butil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4-terc
butilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+. EJEMPLO 234 4-(Acetilamino)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4
acetamidobenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 417 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz,
D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,53 -1,68 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,33 -2,44 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 6,95 (d, J = 7,93 Hz,
1H), 7,30 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,85 Hz,
2H).
EJEMPLO 235
N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-propoxibenzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4
propoxibenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+. EJEMPLO 236 1-Hidroxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-naftamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 1
hidroxi-2-naftoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 426 (M+H)+. EJEMPLO 237 2-Cloro-5-(metiltio)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2-cloro5-(metiltio)benzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 440 (M+H)+. EJEMPLO 238
3,4-Dietoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3,4dietoxibenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+.
EJEMPLO 239
2-Bencil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2
bencilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 450 (M+H)+. EJEMPLO 240 2-Anilino-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para
el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2-(fenilamino)benzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3)
m/z 451 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,55 -1,68 (m, 4H), 2,31 -2,45 (m, 4H), 3,91 (s, 2H),
6,91 -6,99 (m, 3H), 7,13 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,27 -7,34 (m, 4H), 7,38 -7,42 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,85
Hz, 1H), 7,71 -7,75 (m, 1H).
EJEMPLO 241
2-Benzoil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2
benzoilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 464 (M+H)+. EJEMPLO 242 N-(3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-(2-feniletil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2
fenetilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 464 (M+H)+. EJEMPLO 243 5-Bromo-2-cloro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 5
bromo-2-clorobenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 472 (M+H)+. EJEMPLO 244 2-(4-Metilbenzoil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2-(4
metilbenzoil)benzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 478 (M+H)+. EJEMPLO 245 2-Yodo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2
yodobenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 486 (M+H)+. EJEMPLO 246 3-Yodo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3yodobenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 486 (M+H)+.
EJEMPLO 247
4-Yodo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4yodobenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 486 (M+H)+.
EJEMPLO 248
N-(2’-Fluoro-5’-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1,1’-bifenil-3-il)acetamida
El compuesto del título se preparó en forma de la base libre de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 39, sustituyendo ácido 3-acetamidofenilborónico por ácido 3-piridinaborónico, pero eliminando la última etapa de formación de la sal de HCl. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,58 -1,67 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,33 -2,39 (m, 2H), 2,40 -2,46 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 7,16 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,18 -7,21 (m, 1H), 7,22 -7,27 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 7,63, 2,14 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 10,04 (s a, 1H), 12,61 (s a, 1H).
EJEMPLO 249
4-((6-Fluoro-3’-(metilsulfonil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la base libre de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 39, sustituyendo ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico por ácido 3-piridinaborónico, pero eliminando la última etapa de formación de la sal de HCl. MS (DCI/NH3) m/z 413 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,57 -1,73 (m, 4H), 2,34 -2,41 (m, 2H), 2,41 -2,48 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 7,24 -7,28 (m, 1H), 7,28 -7,33 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 7,63, 2,14 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,96 -8,00 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 12,61 (s a, 1H).
EJEMPLO 250
4-((6-Fluoro-3’-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la base libre de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 39, sustituyendo ácido 3-(pirrolidina-1-carbonil)fenilborónico por ácido 3-piridinaborónico, pero eliminando la última etapa de formación de la sal de HCl. MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+.
EJEMPLO 251
4-((6-Fluoro-4’-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la base libre de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 39, sustituyendo ácido 4-(pirrolidina-1-carbonil)fenilborónico por ácido 3-piridinaborónico, pero eliminando la última etapa de formación de la sal de HCl. MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,57 -1,68 (m, 4H), 1,78 -1,93 (m, 4H), 2,32 -2,39 (m, 2H), 2,40 -2,47 (m, 2H), 3,39 -3,53 (m, 4H), 3,95 (s, 2H), 7,21 -7,24 (m, 1H), 7,24 -7,31 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 7,63, 1,86 Hz, 1H), 7,55 -7,59 (m, 2H), 7,60 -7,64 (m, 2H), 12,60 (s a, 1H).
EJEMPLO 252
2’-Fluoro-5’-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó en forma de la base libre de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 39, sustituyendo ácido 3-carbamoilfenilborónico por ácido 3-piridinaborónico, pero eliminando la última etapa de formación de la sal de HCl. MS (DCI/NH3) m/z 378 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,55 -1,72 (m, 4H), 2,33 -2,41 (m, 2H), 2,41 -2,47 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 7,19 -7,24 (m, 1H), 7,24 -7,30 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 7,63, 2,14 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,56 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,88 -7,92 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 12,61 (s, 1H).
EJEMPLO 253
2’-Fluoro-N,N-dimetil-5’-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1,1’-bifenil-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó en forma de la base libre de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 39, sustituyendo ácido 4-(dimetilcarbamoil)fenilborónico por ácido 3-piridinaborónico, pero eliminando la última etapa de formación de la sal de HCl. MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,56 -1,69 (m, 4H), 2,31 -2,40 (m, 2H), 2,40 -2,47 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 7,20 -7,24 (m, 1H), 7,24 -7,30 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 7,48, 1,98 Hz, 1H), 7,49 -7,52 (m, 1H), 7,56 -7,59 (m, 2H), 7,60 -7,65 (m, 1H), 12,61 (s a, 1H).
EJEMPLO 254
4-(3,3,3-Trifluoro-2-fenilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 254A
3-(1,1,1-Trifluoro-3-fenilpropan-2-iliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1C, sustituyendo 1,1,1-trifluoro
3-fenilpropan-2-ona por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+H)+. EJEMPLO 254B 4-(3,3,3-Trifluoro-2-fenilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2C, sustituyendo el Ejemplo
254A por el Ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H)+. EJEMPLO 255 4-(2-Feniletil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó como producto secundario de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 101,
sustituyendo el Ejemplo 222 por el Ejemplo 103. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+H)+. EJEMPLO 256 4-(2-(3-Bromofenil)propil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 256A 2-(3-Bromofenil)-N-metoxi-N-metilpropanamida Una solución del Ejemplo 222A (3,5 g, 13,56 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se trató con solución 1 N de
dicianamida sódica en tetrahidrofurano (16 ml, 16,27 mmol) a -78 °C durante 1 hora. Se añadió yodometano (3,85 g,
27,1 mmol) a través de una jeringa, y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla se concentró, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se concentró, el
residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (30 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar
el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 273 (M+H)+.
EJEMPLO 256B
2-(3-Bromofenil)propanal
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 222B, sustituyendo el Ejemplo
256A por el Ejemplo 222A. MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)+. EJEMPLO 256C 3-(2-(3-Bromofenil)propiliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1C, sustituyendo 256B por 2
fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+. EJEMPLO 256D 4-(2-(3-Bromofenil)propil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2C, sustituyendo el Ejemplo
256C por el Ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+.
EJEMPLO 257
2-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo EJEMPLO 257A 2-(Metoxi(metil)carbamoil)piperazina-1,4-dicarboxilato de 4-bencilo y 1-terc-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 222A, sustituyendo ácido 4
(benciloxicarbonil)-1-(terc-butoxicarbonil)piperazina-2-carboxílico por ácido 2-(3-bromofenil)acético. MS (DCI/NH3) m/z 408 (M+H)+. EJEMPLO 257B
2-Formilpiperazina-1,4-dicarboxilato de 4-bencilo y 1-terc-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 222B, sustituyendo el Ejemplo 257A por el Ejemplo 222A. MS (DCI/NH3) m/z 349 (M+H)+.
EJEMPLO 257C
2-((3-Oxo-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)piperazina-1,4-dicarboxilato de 4-bencilo y 1-terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1C, sustituyendo el Ejemplo
257B por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 469 (M+H)+. EJEMPLO 257D 2-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piperazina-1,4-dicarboxilato de 4-bencilo y 1-terc-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2C, sustituyendo el Ejemplo
257C por el Ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 483 (M+H)+. EJEMPLO 257E 2-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo Una solución del Ejemplo 257D (0,77 g, 1,6 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se trató con paladio al 10 % sobre
carbono (85 mg, 0,8 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (globo) durante una noche. El
catalizador se retiró por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
(gradiente de 0-15 % de metanol en CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 349
(M+H)+.
EJEMPLO 258
2-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metilpiperazina-1,4-dicarboxilato de 4-bencilo y 1-terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 257D. MS (DCI/NH3) m/z 483 (M+H)+.
EJEMPLO 259
4-(2-(3-Nitrofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 259A
N-Metoxi-N-metil-2-(3-nitrofenil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 222A, sustituyendo ácido 3
nitrobenzoico por ácido 2-(3-bromofenil)acético. MS (DCI/NH3) m/z 225 (M+H)+. EJEMPLO 259B 2-(3-Nitrofenil)acetaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 222B, sustituyendo el Ejemplo
259A por el Ejemplo 222A.
EJEMPLO 259C
3-(2-(3-Nitrofenil)etiliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1C, sustituyendo el Ejemplo 259B por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 286 (M+H)+.
EJEMPLO 259D
4-(2-(3-Nitrofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2C, sustituyendo el Ejemplo 259C por el Ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+.
EJEMPLO 260
4-(2-(3-Aminofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Una suspensión del Ejemplo 259 (110 mg, 0,17 mmol) en metanol (20 ml) se trató con níquel Raney (20 mg) a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (globo) durante una noche. El material sólido se retiró por filtración, y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 270 (M+H)+.
EJEMPLO 261
4-(Piperazin-2-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Una solución del Ejemplo 258 (35 mg, 0,1 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 249 (M+H)+.
EJEMPLO 262
4-(2-(3-(2-Oxopirrolidin-1-il)fenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una solución del Ejemplo 260 (100 mg, 0,37 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se añadieron cloruro de 4clorobutirilo (52,3 mg, 0,37 mmol) y trietilamina (0,12 ml, 0,45 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y se concentró. El residuo se disolvió en etanol absoluto (5 ml), y se trató con etóxido sódico (0,2 ml, 21 % en peso en etanol) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió 1 ml de HCl 2 N, y la mezcla se concentró. El residuo se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+.
EJEMPLO 263
N-(3-(2-(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)fenil)-2-fenoxiacetamida
Una solución de ácido 2-fenoxiacético (28 mg, 0.186 mmol) en diclorometano anhidro (3 ml) se trató con cloruro de oxalilo (35,3 mg, 0,186 mmol) y una gota de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró. El residuo se redisolvió en diclorometano anhidro (5 ml). A continuación se añadió una suspensión del Ejemplo 260 (50 mg, 0,186 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,60 -1,70 (m, 4 H), 2,35 -2,39 (m, 2 H), 2,42 -2,50 (m, 2 H), 2,66 -2,93 (m, 4 H), 4,68 (s, 2 H), 6,82 -7,09 (m, 4 H), 7,23 (t, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,24 -7,38 (m, 2 H), 7,40 -7,60 (m, 2 H), 10,01 (s, 1 H) 12,54 (s, 1 H).
EJEMPLO 264
4-(2-(6-Fluoro-3’-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,1’-bifenil-3-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Un vial de microondas cargado con el Ejemplo 223 (50 mg, 0,14 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (10 mg, 0,014 mmol), ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico (40 mg, 0,17 mmol), una mezcla de DME(7)/agua(3) /etanol(2) (3 ml), y solución de carbonato sódico (2 M, 0,1 ml) se calentó en un reactor de microondas CEM Explorer® (Matthews, NC) a 150 °C durante 15 minutos. Después de un período de refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con metanol (20 ml), y se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 462 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,60 -1,67 (m, 4 H), 2,35 -2,39 (m, 2 H), 2,44 -2,50 (m, 2 H), 2,75 -3,01 (m, 4 H), 3,44 -3,73 (m, 8 H), 7,17 -7,28 (m, 1 H), 7,27 -7,34 (m, 1 H), 7,38 -7,47 (m, 1 H), 7,50 -7,67 (m, 4 H), 12,55 (s, 1 H).
EJEMPLO 265 3-(2-(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 66, sustituyendo el Ejemplo 222
por el Ejemplo 66B. MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+. EJEMPLO 266 3-(1-Metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 66, sustituyendo el Ejemplo 256
por el Ejemplo 66B. MS (DCI/NH3) m/z 237 (M+H)+. EJEMPLO 267 4-(2-(6-Fluoro-4’-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,1’-bifenil-3-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264, sustituyendo ácido 4
(morfolina-4-carbonil)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 462 (M+H)+. EJEMPLO 268 4-(2-(6-Fluoro-2’-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1’-bifenil-3-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264 sustituyendo ácido 2
(pirrolidina-1-carbonil)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+H)+. EJEMPLO 269 4-(2-(6-Fluoro-3’-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1’-bifenil-3-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264, sustituyendo ácido 3
(pirrolidina-1-carbonil)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): ! 1,64 -1,81 (m, 4 H), 1,83 -2,03 (m, 4 H), 2,43 -2,47 (m, 2 H), 2,56 -2,59 (m, 2 H), 2,76 -2,88 (m, 2 H), 2,93 -3,06 (m, 2 H), 3,48 (t, J = 6,54 Hz, 2 H), 3,67 (t, J = 6,74 Hz, 2 H), 7,01 -7,11 (m, 1 H), 7,11 -7,21 (m, 1 H), 7,29 (dd, J = 7,54, 2,38 Hz, 1 H), 7,39 -7,54 (m, 2 H), 7,55 -7,62 (m, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 10,10 (s, 1 H).
EJEMPLO 270 N-Ciclopropil-2’-fluoro-5’-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264, sustituyendo ácido 3
(ciclopropil-carbamoil)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+. EJEMPLO 271 N-(2-(Dimetilamino)etil)-2’-fluoro-5’-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264, sustituyendo ácido 3-(2
(dimetil-amino)etilcarbamoil)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 463 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): ! 2,28 -2,39 (m, 2 H), 2,35 (m, 3 H), 2,45 (s, 6 H), 2,60 -2,69 (m, 2 H), 2,73 2,82 (m, 2 H), 2,87 (t, J = 7,14 Hz, 2 H), 3,01 (t, J = 7,14 Hz, 2 H), 3,54 -3,64 (m, 1 H), 3,69 (c, J = 5,29 Hz, 2 H), 6,95 -7,10 (m, 1 H), 7,10 -7,20 (m, 1 H), 7,35 -7,53 (m, 2 H), 7,65 -7,80 (m, 2 H), 7,79 -7,88 (m, 1 H).
EJEMPLO 272 2’-Fluoro-5’-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264, sustituyendo ácido 3carbamoilfenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, piridina-d5): ! 1,54 (s, 4 H), 2,27 (s, 2 H), 2,70 (s, 2 H), 2,76 -2,95 (m, 2 H), 2,98 -3,21 (m, 2 H), 7,19 -7,27 (m, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 14,05 (s, 1 H).
EJEMPLO 273
N-(2’-Fluoro-5’-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-il)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264, sustituyendo ácido 3(metilsulfonamido)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 442 (M+H)+; RMN1H (300 MHz, CDCl3): ! 2,31 -2,48 (m, 4 H), 2,59 (m, 4 H), 2,77 -2,96 (m, 4 H), 3,02 (t, J = 7,80 Hz, 3 H), 6,92 -7,03 (m, 1 H), 7,02 -7,12 (m, 1 H), 7,10 -7,22 (m, 2 H), 7,27 -7,33 (m, 1 H), 7,32 -7,47 (m, 2 H), 10,96 (s, 1 H).
EJEMPLO 274
N-(2’-Fluoro-5’-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264, sustituyendo ácido 3acetamidofenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): ! 2,06 -2,21 (m, 4 H), 2,25 (s, 3 H), 2,34 (m, 2 H), 2,58 (m, 2 H), 2,80 -2,94 (m, 2 H), 2,92 -3,06 (m, 2 H), 6,93 -7,10 (m, 2 H), 7,10 -7,19 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 4,36 Hz, 1 H), 7,27 -7,33 (m, 1 H), 7,38 (t, J = 7,73 Hz, 1 H), 7,67 -7,76 (m, 1 H), 11,25 (s, 1 H).
EJEMPLO 275
4-(2-(6-Fluoro-3’-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,1’-bifenil-3-il)propil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264 sustituyendo el Ejemplo 293 por el Ejemplo 223. MS (DCI/NH3) m/z 476 (M+H)+.
EJEMPLO 276
4-(2-(6-Fluoro-3’-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1’-bifenil-3-il)propil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264 sustituyendo el Ejemplo 293 por el Ejemplo 223, y ácido 3-(pirrolidina-1-carbonil)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 460 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): ! 1,36 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,61 -1,78 (m, 4 H), 1,76 -2,06 (m, 4 H), 2,26 -2,45 (m, 2 H), 2,49 -2,67 (m, 2 H), 2,84 (m, 2 H), 3,21 -3,36 (m, 1 H), 3,40 -3,57 (m, 2 H), 3,59 3,83 (m, 2 H), 7,13 -7,23 (m, 1 H), 7,36 (t, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,40 -7,51 (m, 3 H), 7,55 -7,64 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H) 9,98 (s, 1 H).
EJEMPLO 277
N-Ciclopropil-2’-fluoro-5’-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264, sustituyendo el Ejemplo 293 por el Ejemplo 223, y ácido 3-(ciclopropilcarbamoil)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+H)+.
EJEMPLO 278
4-(3-Amino-4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2, sustituyendo 4-cloro-3nitrobenzaldehído por 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído. MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
EJEMPLO 279
4-(3-Amino-4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2, sustituyendo 4-metoxi-3nitrobenzaldehído por 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído. MS (DCI/NH3) m/z 286 (M+H)+.
EJEMPLO 280
4-(3-Amino-4-hidroxibencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2, sustituyendo 4-hidroxi-3nitrobenzaldehído por 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído. MS (DCI/NH3) m/z 272 (M+H)+. EJEMPLO 281 4-(3-Amino-4-metilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2, sustituyendo 4-metil-3
nitrobenzaldehído por 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído. MS (DCI/NH3) m/z 270 (M+H)+. EJEMPLO 282 N-(2-(Dimetilamino)etil)-3’-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264, sustituyendo el Ejemplo
256 por el Ejemplo 223, y ácido 3-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 459 (M+H)+. EJEMPLO 283
3’-(1-Metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264, sustituyendo el Ejemplo 256 por el Ejemplo 223, y ácido 3-carbamoilfenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CD3OD): ! 1,40 (d, J = 7,14 Hz, 3 H), 1,53 -1,81 (m, 4 H), 2,25 -2,59 (m, 4 H), 2,91 (d, J = 7,14 Hz, 2 H), 3,31 -3,41 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 7,54 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,42 7,51 (m, 2 H), 7,50 -7,59 (m, 1 H), 7,73 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,79 -7,91 (m, 1 H), 8,09 (s, 1 H).
EJEMPLO 284 N-(3’-(1-Metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-il)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264, sustituyendo el Ejemplo
256 por el Ejemplo 223, y ácido 3-acetamidofenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CD3OD): ! 1,40 (d, J = 7,12 Hz, 3 H), 1,50 -1,78 (m, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 2,36 -2,53 (m, 4 H), 2,83 (m, 1 H), 2,88 (d, J = 7,46 Hz, 2 H), 7,16 -7,23 (m, 1 H), 7,22 -7,29 (m, 1 H), 7,29 7,36 (m, 2 H), 7,36 -7,45 (m, 2 H), 7,47 -7,67 (m, 1 H), 7,72 (t, J = 1,86 Hz, 1 H).
EJEMPLO 285 3’-(1-(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida EJEMPLO 285A 1-Bromo-3-(1-bromoetil)benceno Una solución de 3-bromoetilbenceno (2 g, 11 mmol), N-bromosuccinimida (91,9 g, 11 mmol) y azobisisobutironitrilo
(10 mg, 0,06 mmol) en cloroformo (30 ml) se agitó a 65 °C en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Después de un período de refrigeración, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se concentró. El residuo se separó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 262 (M+H)+.
EJEMPLO 285B Bromuro de (1-(3-bromofenil)etil)trifenilfosfonio Una solución del Ejemplo 285A (1,0 g, 3,8 mmol) y trifenilfosfina (1,1 g, 4,2 mmol) en tolueno (15 ml) se calentó a
120 °C en atmósfera de nitrógeno durante tres días. Después de enfriar a temperatura ambiente, el material sólido se recogió por filtración, se lavó con tolueno, y se secó para proporcionar el compuesto del título. EJEMPLO 285C 3-(1-(3-Bromofenil)etiliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
Una suspensión del Ejemplo 285B (1,88 g, 3,4 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se trató con t-butóxido potásico (solución 1 N en tetrahidrofurano, 3,4 ml, 3,4 mmol) a -78 °C durante 1 hora, y se dejó calentar hasta 0 °C durante 30 minutos. A continuación se añadió una solución de 4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1,3-diona (0,54 g, 3,4 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante un período adicional de 4 horas. Después de inactivar con agua, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se concentró. El residuo se separó por cromatografía ultrarrápida (20 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.
EJEMPLO 285D
4-(1-(3-Bromofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2C, sustituyendo el Ejemplo 285C por el Ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
EJEMPLO 285E
3’-(1-(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264, sustituyendo el Ejemplo 285D por el Ejemplo 223, y ácido 3-carbamoilfenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 374 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CD3OD): ! 1,59 (d, J = 7,12 Hz, 3 H), 1,61 -1,81 (m, 4 H), 2,10 -2,22 (m, 1H), 2,39 -2,55 (m, 2 H), 2,61 -2,73 (m, 1H), 4,32 (c, J = 6,78 Hz, 1 H), 7,08 -7,21 (m, 1 H), 7,35 -7,43 (m, 1 H), 7,48 -7,59 (m, 3 H), 7,75 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,80 -7,87 (m, 1 H), 8,06 -8,11 (m, 1 H).
EJEMPLO 286
N-(3’-(1-(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264, sustituyendo el Ejemplo 285D por el Ejemplo 223, y ácido 3-acetamidofenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CD3OD): ! 1,58 (d, J = 7,12 Hz, 3 H), 1,60 -1,82 (m, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 2,10 -2,23 (m, 1H), 2,47 -2,55 (m, 2 H), 2,60 -2,73 (m, 1H), 4,30 (c, J = 6,78 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,23 -7,30 (m, 1 H), 7,31 -7,40 (m, 2 H), 7,41 -7,47 (m, 1 H), 7,47 -7,56 (m, 1 H), 7,56 -7,69 (m, 1 H), 7,77 (t, J = 1,86 Hz, 1 H).
EJEMPLO 287
N-(2-(Dimetilamino)etil)-3’-(1-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264, sustituyendo el Ejemplo 285D por el Ejemplo 223, y ácido 3-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 445 (M+H)+.
EJEMPLO 288
Ácido 3-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)benzoico
Una solución del Ejemplo 266 (50 mg, 0,16 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se trató con una solución de LiOH•H2O (100 mg, 4 mmol) en agua (4 ml) a 50 °C durante una noche. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+.
EJEMPLO 289
N-(2-Fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanamida
A una solución de ácido 4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoico (29 mg, 0,14 mmol) en dioxano (1,5 ml) se añadieron hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio metanaminio (HATU) (42 mg) y N,N’diisopropiletilamina (32 ∃l). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y se añadió el Ejemplo 2 (25 mg, 0,091 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentró. La mezcla en bruto se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 464 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,53 -1,66 (m, 4H), 2,29 -2,40 (m, 4H), 2,74 (t, J = 6,41 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 6,56 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,88 -6,96 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,12 -7,20 (m, 1H), 7,74 (d, J = 6,41 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 9,75 (s a, 1H), 12,60 (s a, 1H).
EJEMPLO 290
1-(2-Fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3,4-dimetil-1H-pirrol-2,5-diona
A una solución del Ejemplo 2 (100 mg, 0,37 mmol) en ácido acético (8 ml) se añadió 3,4-dimetilfuran-2,5-diona (46 mg, 0,37 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 horas, y se concentró. El residuo se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 382 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,56 -1,68 (m, 4H), 1,98 (s, 6H), 2,30 -2,43 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 7,18 (dd, J = 7,02, 1,53 Hz, 1H), 7,31 -7,35 (m, 2H), 12,63 (s a, 1H).
EJEMPLO 291
3-(2-Fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-azabiciclo(3.1.0)hexano-2,4-diona
A una suspensión del Ejemplo 2 (210 mg, 0,77 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se añadió 3-oxabiciclo(3.1.0)hexano-2,4diona (95 mg, 0,85 mmol) y se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró en un rotavapor. El sólido residual se disolvió en dioxano (4 ml), y se trató con O-(benzotriazol-1-ilo, hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametiluronio (380 mg, 0,99 mmol) y N,N’-diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,69 mmol) a temperatura ambiente durante un período adicional de 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, y se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 368 (N4+H)+; RMN 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,57 -1,64 (m, 4H), 1,66 -1,72 (m, 2H), 2,32 -2,41 (m, 4H), 2,75 (dd, J = 7,82, 3,22 Hz, 2H), 3,91 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,36 Hz, 1H), 7,27 -7,29 (m, 1H), 7,29 -7,32 (m, 1H), 12,61 (s a, 1H).
EJEMPLO 292
4-((4-(Fenoxiacetil)piperazin-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Una solución del Ejemplo 258 (138 mg, 0,29 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) a 40 °C durante 2 horas, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de TFA. MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)+.
EJEMPLO 293
4-(2-(3-Bromo-4-fluorofenil)propil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 293A
2-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N-metoxi-N-metilacetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 222A, sustituyendo ácido 2-(3bromo-4-fluorofenil)acético por ácido 2-(3-bromofenil)acético. MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+H)+.
EJEMPLO 293B
2-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N-metoxi-N-metilpropanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 256A, sustituyendo el Ejemplo 293A por el Ejemplo 222A. MS (DCI/NH3) m/z 291 (M+H)+.
EJEMPLO 293C
2-(3-Bromo-4-fluorofenil)propanal
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 256B, sustituyendo el Ejemplo 293B por el Ejemplo 256A. MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+.
EJEMPLO 293D
3-(2-(3-Bromo-4-fluorofenil)propiliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1C, sustituyendo 293C por 2fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 352 (M+H)+. EJEMPLO 293E 4-(2-(3-Bromo-4-fluorofenil)propil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2C, sustituyendo el Ejemplo
293D por el Ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+. EJEMPLO 294 4-Oxo-N-(3-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)fenil)-4-fenilbutanamida Una mezcla de ácido 4-oxo-4-fenilbutanoico (50 mg, 0,28 mmol), hexafluorofosfato(V) de 2-(3H-(1,2,3)triazolo(4,5
b)piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (106 mg, 0,28 mmol) y base de Hunig (120 mg, 0,9 mmol) en N,Ndimetilformamida anhidra (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se añadió el Ejemplo 260 (50 mg, 0,18 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un período adicional de 1 hora, y se diluyó con 5 ml de metanol. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con metanol, y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 430 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,54 -1,77 (m, 4 H), 2,30 -2,42 (m, 2 H), 2,42 -2,49 (m, 2 H), 2,65 -2,79 (m, 4 H), 2,79 -2,89 (m, 2 H), 3,30 -3,38 (m, 2 H), 6,90 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,19 (t, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,38 -7,49 (m, 2 H), 7,54 (t, J = 7,46 Hz, 2 H), 7,61 -7,69 (m, 1 H), 7,99 (t, J = 6,61 Hz, 2 H), 9,96 (s, 1 H), 12,52 (s, 1 H).
EJEMPLO 295 2’-Fluoro-5’-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264, sustituyendo el Ejemplo
293 por el Ejemplo 223, y ácido 3-carbamoilfenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)+. EJEMPLO 296
N-(2’-Fluoro-5’-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-il)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264, sustituyendo el Ejemplo 293 por el Ejemplo 223, y ácido 3-acetamidofenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 420 (M+H)+.
EJEMPLO 297 N-((2’-Fluoro-5’-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-il)metil) metanosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264, sustituyendo el Ejemplo
293 por el Ejemplo 223, y ácido 3-(metilsulfonamidometil)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 470 (M+H)+. EJEMPLO 298
2-(2-Fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 291, sustituyendo hexahidroisobenzofuran-1,3-diona por oxabiciclo(3.1.0)hexano-2,4-diona. MS (DCI/NH3) m/z 410 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,31 -1,53 (m, 5H), 1,57 -1,68 (m, 4H), 1,66 -1,78 (m, 3H), 1,76 -1,92 (m, 2H), 2,29 -2,43 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 7,12 -7,17 (m, 1H), 7,28 -7,33 (m, 1H), 7,33 -7,37 (m, 1H), 12,63 (s a, 1H).
EJEMPLO 299 1-(2-Fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3,3-dimetilpirrolidina-2,5-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 291, sustituyendo 3,3
dimetildihidrofuran-2,5-diona por oxabiciclo(3.1.0)hexano-2,4-diona. MS (DCI/NH3) m/z 384 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,31 (s, 6H), 1,54 -1,70 (m, 4H), 2,30 -2,44 (m, 4H), 2,78 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 7,19 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,30 -7,33 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 12,62 (s a, 1H).
EJEMPLO 300 4-(4-Fluoro-3-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H)-ona EJEMPLO 300A 4-Fluoro-3-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)benzaldehído Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (1,0 g, 4,93 mmol),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (450 mg, 0,493 mmol), Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) (428 mg, 0,739 mmol) y carbonato de cesio (2,4 g, 7,39 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno, y se añadieron dioxano anhidro (15 ml), y 5-metilpirrolidinona (0,586 g, 5,91 mmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno, y se calentó a 100 °C durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se separó por cromatografía ultrarrápida (50 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+H)+.
EJEMPLO 300B 4-(4-Fluoro-3-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Una solución del Ejemplo 1B (486 mg, 1,16 mmol), el Ejemplo 300A (265 mg) y trietilamina (0,16 ml) en
diclorometano (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en etanol (5 ml) y se trató con monohidrato de hidrazina (0,11 ml) a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar y el sólido precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,02 (d, J = 6,14 Hz, 3H), 1,57 -1,63 (m, 4H), 1,64 -1,72 (m, 1H), 2,27 2,34 (m, 1H), 2,34 -2,40 (m, 4H), 2,41 -2,46 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,08 (c, J = 6,44 Hz, 1H), 7,10 -7,14 (m, 1H), 7,14 -7,18 (m, 1H), 7,20 -7,27 (m, 1H), 12,61 (s, 1H).
EJEMPLO 301 4-(4-Fluoro-3-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 301A 4-Fluoro-3-(2-oxooxazolidin-3-il)benzaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300A, sustituyendo oxazolidin-2
ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 210 (M+H)+. EJEMPLO 301B 4-(4-Fluoro-3-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300B, sustituyendo el Ejemplo
301A por el Ejemplo 300A. MS (DCI/NH3) m/z 344 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,55 -1,75 (m, 4H), 2,30 -2,45 (m, 4H), 3,90 (s, 2H), 3,98 (t, J = 7,93 Hz, 2H), 4,45 (dd, J = 8,72, 7,14 Hz, 2H), 7,11 -7,17 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 10,91, 8,53 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,54, 2,38 Hz, 1H), 12,61 (s a, 1H).
EJEMPLO 302 4-(4-Fluoro-3-(2-oxoazepan-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 302A 4-Fluoro-3-(2-oxoazepan-1-il)benzaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300A, sustituyendo azepan-2
ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 236 (M+H)+.
EJEMPLO 302B
4-(4-Fluoro-3-(2-oxoazepan-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300B, sustituyendo el Ejemplo 302A por el Ejemplo 300A. MS (DCI/NH3) m/z 370 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,54 -1,65 (m,
4H), 1,65 -1,80 (m, 6H), 2,32 -2,45 (m, 4H), 2,54 -2,63 (m, 2H), 3,57 -3,72 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 7,04 -7,12 (m, 2H), 7,13 -7,22 (m, 1H), 12,61 (s a, 1H). EJEMPLO 303 1-(2-Fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piperidina-2,6-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 291, sustituyendo dihidro-2H
piran-2,6(3H)-diona por oxabiciclo(3.1.0)hexano-2,4-diona. MS (DCI/NH3) m/z 370 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,53 -1,69 (m, 4H), 1,84 -1,97 (m, 1H), 1,98 -2,11 (m, 1H), 2,29 -2,42 (m, 4H), 2,75 (t, J = 6,44 Hz, 4H), 3,90 (s, 2H), 7,04 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,26 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 12,63 (s, 1H).
EJEMPLO 304 4-(4-Fluoro-3-(2-oxoimidazolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 304A 4-Fluoro-3-(2-oxoimidazolidin-1-il)benzaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300A, sustituyendo imidazolidin
2-ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 209 (M+H)+. EJEMPLO 304B 4-(4-Fluoro-3-(2-oxoimidazolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300B, sustituyendo el Ejemplo
304A por el Ejemplo 300A. MS (DCI/NH3) m/z 343 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,55 -1,69 (m, 4H), 2,31 -2,44 (m, 4H), 3,39 (t, J = 7,97 Hz, 2H), 3,75 -3,83 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 6,86 (s a, 1H), 6,94 -7,03 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 11,19, 8,48 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,63, 2,20 Hz, 1H), 12,61 (s a, 1H).
EJEMPLO 305 4-(3-(1,1-Dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona A una solución del Ejemplo 2 (150 mg, 0,55 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió cloruro de 3-cloropropano-1
sulfonilo (97 mg, 0,55 mmol), y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el sólido residual se disolvió en dioxano (3 ml). A continuación se añadió etóxido sódico (0,14 ml, 21 % en peso en alcohol etílico), y la solución se calentó a 80 °C durante 16 horas. Después de un período de refrigeración, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la base libre. MS (DCI/NH3) m/z 378 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,56 -1,70 (m, 4H), 2,33 -2,47 (m, 6H), 3,40 (t, J = 7,29 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 3,90 (s, 2H), 7,09 -7,16 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,25 -7,28 (m, 1H), 12,61 (s a, 1H).
EJEMPLO 306 4-(4-Fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Ejemplo 306A 4-Fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)benzaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300A, sustituyendo azetidin-2
ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 194 (M+H)+. EJEMPLO 306B 4-(4-Fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300B, sustituyendo el Ejemplo 306A por el Ejemplo 300A. MS (DCI/NH3) m/z 328 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,55 -1,68 (m, 4H), 2,31 -2,43 (m, 4H), 3,11 (t, J = 4,58 Hz, 2H), 3,82 (c, J = 4,41 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 6,86 -6,94 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 11,87, 8,48 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,63, 2,20 Hz, 1H), 12,60 (s a, 1H).
EJEMPLO 307 4-(4-Fluoro-3-(2-oxopiperidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 307A 4-Fluoro-3-(2-oxopiperidin-1-il)benzaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300A, sustituyendo piperidin-2
ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+H)+. EJEMPLO 307B 4-(4-Fluoro-3-(2-oxopiperidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300B, sustituyendo el Ejemplo
307A por el Ejemplo 300A. MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): ! 1,54 -1,67 (m, 4H), 1,77 -1,93 (m, 4H), 2,31 -2,44 (m, 6H), 3,44 -3,53 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 7,10 -7,14 (m, 1H), 7,15 (d, J = 6,35 Hz, 1H), 7,17 -7,23 (m, 1H), 12,62 (s, 1H).
EJEMPLO 308 N-(3-Furilmetil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida EJEMPLO 308A 3-((3-Oxo-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoato de metilo Una solución del Ejemplo 1B (25,8 g, 61,5 mmol), 3-formilbenzoato de metilo (10,01 g, 61,0 mmol) y trietilamina (8,7
ml, 62,4 mmol) en diclorometano (125 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentró. El residuo se agitó con una mezcla de acetato de etilo y agua. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 285 (M+H)+.
EJEMPLO 308B Ácido 3-((3-oxo-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoico Una solución del Ejemplo 308A (9,9 g, 35 mmol) en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano/agua (100 ml) se trató con
monohidrato de hidróxido de litio (2,93 g, 70 mmol) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se lavó con HCl 2 M (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 271 (M+H)+.
EJEMPLO 308C Ácido 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoico Una solución del Ejemplo 308B (9,0 g, 33,33 mmol) en etanol absoluto (120 ml) se calentó con monohidrato de
hidrazina (3,3 ml, 66,66 mmol) a 80 °C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido precipitado se filtró, y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 285 (M+H)+. EJEMPLO 308D
Cloruro de 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoílo Una solución del Ejemplo 308C (2,73 g, 9,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se trató con cloruro de oxalilo (1,3 ml, 14,4 mmol) y un par de gotas de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante 10 minutos y a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+.
EJEMPLO 308E
N-(3-Furilmetil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida Una solución del Ejemplo 308D (19 mg, 0,06 mmol), furan-3-ilmetanamina (0,07 mmol) y trietilamina (14,6 mg, 0,14 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de dimetilsulfóxido/metanol y se purificó por HPLC (Waters Sunfire® columna analítica C-8 [Milford, MA] ácido trifluoroacético al 0,1 %/agua/100 % de CH3CN) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): !
1,54 -1,69 (m, 4H), 2,32 -2,45 (m, 4H), 3,96 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,41 -6,49 (m, 1H), 7,32 -7,37 (m, 1H), 7,41 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,52 -7,60 (m, 2H), 7,64 -7,72 (m, 2H). EJEMPLO 309 3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(tien-2-ilmetil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo tiofen-2
ilmetanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 380 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,56 -1,70 (m, 4H), 2,32 -2,43 (m, 4H), 3,97 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,97 (dd, J = 5,03, 3,51 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,34 -7,39 (m, 2H), 7,42 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 310 3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(tien-3-ilmetil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo tiofen-3
ilmetanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 380 (M+H)+. EJEMPLO 311 3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo piridin-3
ilmetanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 375 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,53 -1,70 (m, 4H), 2,31 -2,45 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,37 -7,41 (m, 1H), 7,45 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,93, 5,49 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 5,19 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H).
EJEMPLO 312 3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo piridin-4
ilmetanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 375 (M+H)+. EJEMPLO 313 N-(2-(Dimetilamino)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo N1,N1
dimetiletano-1,2-diamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,56 -1,66 (m, 4H), 2,33 -2,44 (m, 4H), 2,84 (s, 6H), 3,26 (t, J = 5,95 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,95 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 7,38 -7,41 (m, 1H), 7,45 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 314 N-(3-(Dimetilamino)propil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo N1,N1
dimetilpropano-1,3-diamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)+. EJEMPLO 315 3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 3-(pirrolidin-1il)propan-1-amina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+H)+. EJEMPLO 316
3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(3-piperidin-1-ilpropil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 3-(piperidin-1il)propan-1-amina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)+.
EJEMPLO 317 N-(3-Morfolin-4-ilpropil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 3
morfolinopropan-1-amina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,56 -1,68 (m, 4H), 1,87 -1,97 (m, 2H), 2,31 -2,45 (m, 4H), 3,08 (t, J = 12,05 Hz, 2H), 3,11 -3,17 (m, 2H), 3,33 (t, J = 6,71 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 12,51 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 12,05 Hz, 2H), 3,96 -4,02 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 7,35 -7,39 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 318 N-(2-(1H-Indol-3-il)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(1H-indol-3
il)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 427 (M+H)+. EJEMPLO 319 3-((4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo tiazol-2-amina
por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): ! 1,59 -1,68 (m, 4H), 2,35 -2,46 (m, 4H), 4,01 (s, 2H), 7,28 (d, J = 3,66 Hz, 1H), 7,45 -7,48 (m, 1H), 7,50 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3,66 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,63 Hz, 1H).
EJEMPLO 320 2-Oxo-2-(3-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)fenilamino)etilcarbamato de bencilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 294, sustituyendo ácido 2
(benciloxicarbonilamino)acético por ácido 4-oxo-4-fenilbutanoico. MS (DCI/NH3) m/z 461 (M+H)+. EJEMPLO 321 4-Oxo-N-(3-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)fenil)-4-(4-fenoxifenil)butanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 294, sustituyendo ácido 4-oxo-4
(4-fenoxifenil)butanoico por ácido 4-oxo-4-fenilbutanoico. MS (DCI/NH3) m/z 522 (M+H)+. EJEMPLO 322 3-[({3-[2-(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil]fenil}amino)carbonil]piperidina-1-carboxilato de bencilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 294, sustituyendo ácido 1
(benciloxicarbonil)piperidina-3-carboxílico por ácido 4-oxo-4-fenilbutanoico. MS (DCI/NH3) m/z 515 (M+H)+. EJEMPLO 323 2-(4-Metilfenoxi)-N-{3-[2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil]fenil}acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 294, sustituyendo ácido 2-(p
toliloxi)acético por ácido 4-oxo-4-fenilbutanoico. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+. EJEMPLO 324 2-(4-Metoxifenoxi)-N-(3-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)fenil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 294, sustituyendo ácido 2-(4metoxifenoxi)acético por ácido 4-oxo-4-fenilbutanoico. MS (DCI/NH3) m/z 434 (M+H)+. EJEMPLO 325 4-[4-Fluoro-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 325A 4-Fluoro-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)benzaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300A, sustituyendo 1
metilimidazolidin-2-ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 223 (M+H)+. EJEMPLO 325B 4-[4-Fluoro-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300B, sustituyendo el Ejemplo
325A por el Ejemplo 300A. MS (DCI/NH3) m/z 357 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,54 -1,69 (m, 4H), 2,32 -2,43 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 3,39 -3,44 (m, 2H), 3,67 -3,76 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 6,97 -7,05 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 11,19, 8,48 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,63, 2,20 Hz, 1H), 12,60 (s, 1H).
EJEMPLO 326 4-[4-Fluoro-3-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 326A 4-Fluoro-3-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)benzaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300A, sustituyendo
tetrahidropirimidin-2(1H)-ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 223 (M+H)+. EJEMPLO 326B 4-[4-Fluoro-3-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300B, sustituyendo el Ejemplo
326A por el Ejemplo 300A. MS (DCI/NH3) m/z 357 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,57 -1,68 (m, 4H), 1,87 -2,00 (m, 2H), 2,33 -2,43 (m, 4H), 3,23 (t, J = 5,76 Hz, 2H), 3,44 -3,52 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,00 7,07 (m, 1H), 7,09 -7,18 (m, 2H), 12,61 (s, 1H).
EJEMPLO 327 4-[3-(3-terc-Butil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-fluorobencil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 327A 3-(3-terc-Butil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-fluorobenzaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300A, sustituyendo 1-terc
butilimidazolidin-2-ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 265 (M+H)+. EJEMPLO 327B 4-[3-(3-terc-Butil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-fluorobencil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300B, sustituyendo el Ejemplo
327A por el Ejemplo 300A. MS (DCI/NH3) m/z 399 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,3 (s, 9H), 1,53 -1,68 (m, 4H), 2,31 -2,45 (m, 4H), 3,43 -3,48 (m, 2H), 3,58 -3,69 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 6,95 -7,02 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,46, 2,03 Hz, 1H), 12,59 (s, 1H).
EJEMPLO 328
4-{4-Fluoro-3-[(1S,4R)-3-oxo-2-azabiciclo[2,2,1]hept-2-il]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 328A 4-Fluoro-3-((1S,4R)-3-oxo-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)benzaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300A, sustituyendo (1S,4R)-2
azabiciclo[2,2,1]heptan-3-ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)+. EJEMPLO 328B 4-{4-Fluoro-3-[(11S,4R)-3-oxo-2-azabiciclo[2,2,1]hept-2-il]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300B, sustituyendo el Ejemplo
328A por el Ejemplo 300A. MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,49 -1,56 (m, 2H), 1,57
-
1,65 (m, 4H), 1,69 -1,76 (m, 1H), 1,79 -1,86 (m, 1H), 1,89 -1,96 (m, 1H), 1,97 -2,03 (m, 1H), 2,32 -2,45 (m, 4H),
2,74 -2,82 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 4,25 (s, 1H), 7,01 -7,08 (m, 1H), 7,16 -7,23 (m, 1H), 7,23 -7,28 (m, 1H), 12,59 (s
a, 1H).
EJEMPLO 329
N-(2-Etilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-etilanilina
por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+. EJEMPLO 330 N-(3-Etilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 3-etilanilina
por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+. EJEMPLO 331 N-(4-Etilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 4-etilanilina
por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+. EJEMPLO 332 3-[(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-(2-propilfenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-propilanilina
por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+. EJEMPLO 333 N-(2-Isopropilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2
isopropilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+. EJEMPLO 334 N-(4-Isopropilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 4
isopropilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/DMSO-d6): ! 1,20
(d, J = 7,02 Hz, 6H), 1,55 -1,72 (m, 4H), 2,34 -2,47 (m, 4H), 2,82 -2,96 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 7,23 (d, J = 8,24 Hz,
2H), 7,39 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,93 Hz,
1H).
EJEMPLO 335
N-(3-terc-Butilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 3-tercbutilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+. EJEMPLO 336 N-(4-terc-Butilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 4-terc
butilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+. EJEMPLO 337 N-1,1’-Bifenil-4-il-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo bifenil-4
amina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 436 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/DMSO-d6): ! 1,57 -1,70
(m, 4H), 2,34 -2,48 (m, 4H), 4,02 (s, 2H), 7,36 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,45 -7,48 (m, 2H),
7,49 -7,52 (m, 1H), 7,66 -7,71 (m, 4H), 7,78 (s, 1H), 7,81 -7,87 (m, 3H).
EJEMPLO 338
N-(2-Fluoro-4-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-fluoro-4
metilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+. EJEMPLO 339 N-(3-Fluoro-4-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 3-fluoro-4
metilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+. EJEMPLO 340 N-(4-Fluoro-2-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 4-fluoro-2
metilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+. EJEMPLO 341 N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 4-fluoro-3
metilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+. EJEMPLO 342 N-(3-Cloro-4-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 3-cloro-4
metilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 408 (M+H)+. EJEMPLO 343 N-(4-Cloro-3-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 4-cloro-3
metilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 408 (M+H)+.
EJEMPLO 344
N-(3-Bromo-4-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 3-bromo-4metilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 452 (M+H)+. EJEMPLO 345 N-(4-Bromo-3-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 4-bromo-3
metilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 452 (M+H)+. EJEMPLO 346 N-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 3-fluoro-4
metoxianilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 408 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/DMSO-d6): ! 1,55
1,69 (m, 4H), 2,33 -2,49 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 7,16 (t, J = 9,31 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,44
7,50 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 13,58, 2,59 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 347
N-[3-Metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 3-metoxi-5
(trifluorometil)anilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 458 (M+H)+. EJEMPLO 348 N-(2-Hidroxi-6-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-amino-3
metilfenol por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+H)+. EJEMPLO 349 N-(3-Hidroxi-2-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 3-amino-2
metilfenol por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+H)+. EJEMPLO 350 N-(3-Hidroxi-4-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-amino-5
metilfenol por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+H)+. EJEMPLO 351 N-(2-Metoxi-5-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-metoxi-5
metilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+. EJEMPLO 352 N-(3-Metoxi-4-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 5-metoxi-2
metilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+.
EJEMPLO 353
N-(3-Hidroxi-4-metoxifenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 5-amino-2metoxifenol por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)+. EJEMPLO 354 N-(2-Etoxifenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-etoxianilina
por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+. EJEMPLO 355 3-[(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-(4-propoxifenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 4
propoxianilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+. EJEMPLO 356 N-(5-terc-Butil-2-metoxifenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 5-terc-butil-2
metoxianilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+H)+. EJEMPLO 357 N-[5-(Acetilamino)-2-metoxifenil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo N-(3-amino-4
metoxifenil)acetamida por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 447 (M+H)+. EJEMPLO 358 N-2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2,3
dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz,
D2O/DMSO-d6): ! 1,56 -1,68 (m, 4H), 2,34 -2,48 (m, 4H), 4,00 (s, 2H), 4,15 -4,32 (m, 4H), 6,84 (d, J = 8,85 Hz, 1H),
7,16 (dd, J = 8,85, 2,44 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,72
(s, 1H), 7,77 (d, J = 7,63 Hz, 1H).
EJEMPLO 359
N-(5-Cloro-2,4-dimetoxifenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 5-cloro-2,4
dimetoxianilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 454 (M+H)+. EJEMPLO 360 N-[3-(Metiltio)fenil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 3
(metiltio)anilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)+. EJEMPLO 361 N-[4-(Metiltio)fenil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 4
(metiltio)anilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)+.
EJEMPLO 362
3-[(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-(4-piperidin-1-ilfenil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 4-(piperidin-1il)anilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 443 (M+H)+. EJEMPLO 363 N-(4-Morfolin-4-ilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 4
morfolinoanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 445 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/DMSO-d6): ! 1,57 -1,68 (m, 4H), 2,34 -2,46 (m, 4H), 3,15 -3,23 (m, 4H), 3,79 -3,82 (m, 4H), 4,01 (s, 2H), 7,10 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,45 -7,50 (m, 1H), 7,66 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 7,72 -7,77 (m, 1H), 7,80 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 364 N-(2-Anilinofenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo N1
fenilbenceno-1,2-diamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 451 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/DMSOd6): ! 1,54 -1,69 (m, 4H), 2,31 -2,44 (m, 4H), 3,95 (s, 2H), 6,78 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,02 7,09 (m, 1H), 7,15 -7,23 (m, 3H), 7,28 -7,32 (m, 1H), 7,35 -7,39 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,63 Hz, 1H).
EJEMPLO 365 N-{4-[(4-Metoxifenil)amino]fenil}-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo N1-(4
metoxifenil)benceno-1,2-diamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 481 (M+H)+. EJEMPLO 366 3-[(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-quinolin-6-ilbenzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo quinolin-7
amina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/DMSO-d6): ! 1,57 -1,72 (m, 4H), 2,36 -2,49 (m, 4H), 4,04 (s, 2H), 7,44 -7,50 (m, 1H), 7,54 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 8,24, 5,19 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 9,15, 2,14 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 4,88 Hz, 1H).
EJEMPLO 367 N-(5-Hidroxi-1-naftil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 5
aminonaftalen-1-ol por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 426 (M+H)+. EJEMPLO 368 N-1H-Indazol-6-il-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 1H-indazol-6
amina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 400 (M+H)+. EJEMPLO 369 8-(4-Fluorobencil)pirido[3,2-d]piridazin-5(6H)-ona EJEMPLO 369A 2-(2-(4-Fluorofenil)acetil)nicotinato de metilo
A una solución de piridina-2,3-dicarboxilato de dimetilo (1,0 g, 5,1 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió cloruro de (4-fluorobencil)magnesio (0,25 M en tetrahidrofurano, 20 ml, 5,1 mmol) a través de una jeringa a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y se inactivó por adición de agua. Después de calentar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (15 % de acetato de etilo en hexano) para obtener el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 274 (M+H)+.
EJEMPLO 369B 8-(4-Fluorobencil)pirido[3,2-d]piridazin-5(6H)-ona Una solución del Ejemplo 369A (0,46 g, 1,68 mmol) en etanol (20 ml) se trató con hidrazina (108 mg, 3,37 mmol) a
temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 5 ml. El sólido se recogió por filtración, se lavó con etanol y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+H)+.
EJEMPLO 370 8-(3-Cloro-4-fluorobencil)pirido[3,2-d]piridazin-5(6H)-ona EJEMPLO 370A 2-(2-(3-Cloro-4-fluorofenil)acetil)nicotinato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 369A, sustituyendo cloruro de
(2-cloro-4-fluorobencil)magnesio por cloruro de (4-fluorobencil)magnesio. MS (DCI/NH3) m/z 308 (M+H)+. EJEMPLO 370B 8-(3-Cloro-4-fluorobencil)pirido[3,2-d]piridazin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 369B, sustituyendo el Ejemplo
370A por el Ejemplo 369A. MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+. EJEMPLO 371 1 (3aR)-8-[(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazin-1-ona EJEMPLO 371A (R)-1-Oxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-benzo[b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazina-8-carbaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300A, sustituyendo (R)-5
(hidroximetil)pirrolidin-2-ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+. EJEMPLO 371B (3aR)-8-[(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazin-1-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300B, sustituyendo el Ejemplo
371A por el Ejemplo 300A. MS (DCI/NH3) m/z 352 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,54 -1,63 (m, 4H), 1,64 -1,72 (m, 1H), 2,13 -2,22 (m, 1H), 2,23 -2,31 (m, 1H), 2,33 -2,44 (m, 4H), 2,54 -2,64 (m, 1H), 3,72 (t, J = 10,17 Hz, 1H), 3,78 -3,84 (m, 2H), 3,91 -4,05 (m, 1H), 4,48 (dd, J = 10,51, 3,05 Hz, 1H), 6,77 -6,82 (m, 1H), 6,84 -6,89 (m, 1H), 8,26 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 12,58 (s a, 1H).
EJEMPLO 372 N-{2-Fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-N-metilmetanosulfonamida EJEMPLO 372A N-(2-Fluoro-5-formilfenil)-N-metilmetanosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300A, sustituyendo N
metilmetanosulfonamida por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+.
EJEMPLO 372B
N-{2-Fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-N-metilmetanosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300B, sustituyendo el Ejemplo 372A por el Ejemplo 300A. MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,57 -1,71 (m, 4H), 2,34
-
2,47 (m, 4H), 3,13 (s, 6H), 3,93 (s, 2H), 7,25 (dd, J = 8,33, 1,98 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 12,62 (s a, 1H). EJEMPLO 373 N-{2-Fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-2-hidroxi-2-metilpropanamida EJEMPLO 373A N-(2-Fluoro-5-formilfenil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300A, sustituyendo 5,5
dimetiloxazolidina-2,4-diona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 226 (M+H)+. EJEMPLO 373B N-{2-Fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-2-hidroxi-2-metilpropanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300B, sustituyendo el Ejemplo
373A por el Ejemplo 300A. MS (DCI/NH3) m/z 360 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,34 (s, 6H), 1,53 -1,70 (m, 4H), 2,29 -2,45 (m, 4H), 3,87 (s, 2H), 6,85 -7,02 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 10,91, 8,53 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,54, 1,98 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H), 12,62 (s, 1H).
EJEMPLO 374 (3aS)-8-[(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazin-1-ona Ejemplo 374A (S)-1-Oxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-benzo[b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazina-8-carbaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300A, sustituyendo (S)-5
(hidroximetil)pirrolidin-2-ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+. EJEMPLO 374B (3aS)-8-[(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazin-1-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300A, sustituyendo el Ejemplo
374A por el Ejemplo 300B. MS (DCI/NH3) m/z 352 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,54 -1,62 (m, 4H), 1,63 -1,76 (m, 1H), 2,13 -2,22 (m, 1H), 2,23 -2,31 (m, 2H), 2,32 -2,40 (m, 4H), 3,72 (t, J = 10,31 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,90 -4,04 (m, 1H), 4,48 (dd, J = 10,71, 3,17 Hz, 1H), 6,77 -6,83 (m, 1H), 6,84 -6,91 (m, 1H), 8,26 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 12,58 (s a, 1H).
EJEMPLO 375 3-[(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-(2-feniletil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2
feniletanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/DMSO-d6): ! 1,56 1,69 (m, 4H), 2,33 -2,45 (m, 4H), 2,84 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 3,43 -3,51 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 7,21 (t, J = 7,17 Hz, 1H), 7,23 -7,26 (m, 2H), 7,27 -7,32 (m, 2H), 7,32 -7,36 (m, 1H), 7,40 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 376 N-[2-(2-Metilfenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-o
toliletanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+.
EJEMPLO 377 N-[2-(3-Metilfenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-m
toliletanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+. EJEMPLO 378 N-[2-(4-Metilfenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-p
toliletanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+. EJEMPLO 379 3-[(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(piridin-2
il)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 389 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/DMSO-d6): ! 1,57
1,68 (m, 4H), 2,31 -2,43 (m, 4H), 3,24 (t, J = 6,56 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 6,41 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 7,33 -7,37 (m, 1H),
7,40 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,86 -7,89 (m, 1H), 7,90 -7,94 (m, 1H), 8,40 -8,49
(m, 1H), 8,75 (d, J = 4,88 Hz, 1H).
EJEMPLO 380
3-[(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-(2-piridin-3-iletil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 3-(piridin-2
il)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 389 (M+H)+. EJEMPLO 381 3-[(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-(2-piridin-4-iletil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 4-(piridin-2
il)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 389 (M+H)+. EJEMPLO 382 N-[2-(2-Metoxifenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(2
metoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+. EJEMPLO 383 N-[2-(3-Metoxifenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 3-(2
metoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+. EJEMPLO 384 N-[2-(4-Metoxifenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 4-(2
metoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/DMSO-d6):
! 1,55 -1,68 (m, 4H), 2,32 -2,45 (m, 4H), 2,77 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 3,37 -3,47 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,96 (s, 2H),
6,83 -6,88 (m, 2H), 7,14 -7,20 (m, 2H), 7,32 -7,36 (m, 1H), 7,40 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,63
Hz, 1H).
EJEMPLO 385
N-[2-(2-Fluorofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(2fluorofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)+. EJEMPLO 386
N-[2-(3-Fluorofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(3fluorofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)+.
EJEMPLO 387
N-[2-(4-Fluorofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(4
fluorofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)+. EJEMPLO 388 N-[2-(2-Clorofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(2
clorofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+. EJEMPLO 389 N-[2-(3-Clorofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(3
clorofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+. EJEMPLO 390 N-[2-(4-Clorofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(4
clorofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+. EJEMPLO 391 N-[2-(3-Bromofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(3
bromofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 467 (M+H)+. EJEMPLO 392 N-[2-(4-Bromofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(4
bromofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 467 (M+H)+. EJEMPLO 393 N-[2-(1,1’-Bifenil-4-il)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(bifenil-4
il)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 464 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/DMSO-d6): ! 1,54
1,67 (m, 4H), 2,30 -2,44 (m, 4H), 2,89 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 7,33 -7,37 (m, 4H),
7,41 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,44 -7,50 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,64 -7,68 (m, 2H).
EJEMPLO 394
3-[(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(3(trifluorometil)fenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 456 (M+H)+. EJEMPLO 395
3-[(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(4(trifluorometil)fenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 456 (M+H)+.
EJEMPLO 396
3-[(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-[2-(4-fenoxifenil)etil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(4
fenoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 480 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/DMSO-d6):
! 1,55 -1,66 (m, 4H), 2,32 -2,43 (m, 4H), 2,83 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 6,91 -6,94
(m, 2H), 6,96 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,32 -7,35 (m, 1H), 7,35 -7,38
(m, 2H), 7,38 -7,43 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,63 Hz, 1H).
EJEMPLO 397
N-[2-(3,4-Dimetilfenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(3,4
dimetilfenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+. EJEMPLO 398 N-[2-(2,4-Dimetilfenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(2,4
dimetilfenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+. EJEMPLO 399 N-[2-(2,5-Dimetilfenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(2,5
dimetilfenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+. EJEMPLO 400 N-[2-(3-Etoxi-4-metoxifenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(3-etoxi-4
metoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 462 (M+H)+. EJEMPLO 401 N-[2-(4-Etoxi-3-metoxifenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(4-etoxi-3
metoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 462 (M+H)+. EJEMPLO 402 N-[2-(2,3-Dimetoxifenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(2,3
dimetoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+. EJEMPLO 403 N-[2-(2,4-Dimetoxifenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(2,4dimetoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+. EJEMPLO 404
N-[2-(2,5-Dimetoxifenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(2,5dimetoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+.
EJEMPLO 405
N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(3,4
dimetoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+. EJEMPLO 406 N-[2-(3,5-Dimetoxifenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(3,5
dimetoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+. EJEMPLO 407 N-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2
(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz,
D2O/DMSO-d6): ! 1,54 -1,72 (m, 4H), 2,32 -2,44 (m, 4H), 2,75 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,96 (s,
2H), 5,94 (s, 2H), 6,70 (dd, J = 7,93, 1,53 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,81 -6,83 (m, 1H), 7,32 -7,36 (m, 1H), 7,40 (t, J =
7,63 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 408
N-[2-(2,3-Diclorofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(2,3
diclorofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 457 (M+H)+. EJEMPLO 409 N-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(3,4
diclorofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 457 (M+H)+. EJEMPLO 410 N-[2-(2,6-Diclorofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(2,6
diclorofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 457 (M+H)+. EJEMPLO 411 (3aS,4R,7S,7aR)-5-{2-Fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-2,2-dimetiltetrahidro-4,7-
metano[1,3]dioxolo[4,5-c]piridin-6(3aH)-ona EJEMPLO 411 A 3-[(3aS,4R,7S,7aR)-2,2-Dimetil-6-oxotetrahidro-4,7-metano[1,3]dioxolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il]-4-fluorobenzaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300A, sustituyendo
(1S,2R,6S,7R)-4,4-dimetil-3,5-dioxa-8-azatriciclo[5.2.1.0(2,6)]decan-9-ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+. EJEMPLO 411B (3aS,4R,7S,7aR)-5-{2-Fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-2,2-dimetiltetrahidro-4,7-
metano[1,3]dioxolo[4,5-c]piridin-6(3aH)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300B, sustituyendo el Ejemplo 411A por el Ejemplo 300B. MS (DCI/NH3) m/z 440 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,29 -1,34 (m, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,55 -1,67 (m, 4H), 2,01 -2,11 (m, 1H), 2,12 -2,21 (m, 1H), 2,32 -2,45 (m, 4H), 2,77 -2,84 (m, 1H), 3,88 (s,
2H), 4,16 -4,24 (m, 1H), 4,58 -4,64 (m, 1H), 4,64 -4,69 (m, 1H), 7,02 -7,09 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 11,19, 8,48 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,46, 2,03 Hz, 1H), 12,59 (s, 1H). EJEMPLO 412 4-(1-(3-Bromo-4-fluorofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 412A 1-(3-Bromo-4-fluorofenil)etanol Una solución de 1-(3-bromo-4-fluorofenil)etanona (15,0 g, 69 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se trató con
borohidruro sódico (5,3 g, 138 mmol) a 0 °C. Después de la adición, el baño de hielo se retiró, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a reflujo durante una noche. Después de un período de refrigeración, se añadió lentamente HCl 1 N (10 ml) y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con agua, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (30 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+.
EJEMPLO 412B 2-Bromo-4-(1-bromoetil)-1-fluorobenceno A una solución del Ejemplo 412A (1,5 g, 6,8 mmol) y trifenilfosfina (1,9 g, 7,2 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se
añadió bromo (1,1 g, 6,8 mmol) a través de una jeringa. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un período adicional de 15 minutos, y se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (2,6 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H)+.
EJEMPLO 412B Bromuro de (1-(3-bromo-4-fluorofenil)etil)trifenilfosfonio El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 285B, sustituyendo el Ejemplo
412A por el Ejemplo 285A. EJEMPLO 412C 3-(1-(3-Bromo-4-fluorofenil)etiliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 285C, sustituyendo el Ejemplo
412B por el Ejemplo 285B. MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+. EJEMPLO 412D 4-(1-(3-Bromofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2C, sustituyendo el Ejemplo
412C por el Ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 352 (M+H)+. EJEMPLO 413 4-(1-(4-Fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 101, sustituyendo el Ejemplo
412 por el Ejemplo 103, y pirrolin-2-ona por azetidin-2-ona. MS (ESI) m/z 356 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):
! 1,42 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,46 -1,70 (m, 4 H), 1,93 -2,16 (m, 4 H), 2,29 -2,67 (m, 6 H), 4,25 (c, J = 6,74 Hz, 1 H), 7,07 -7,15 (m, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,19 -7,29 (m, 1 H), 12,70 (s, 1 H). EJEMPLO 414
8-(4-Fluorobencil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]piridazin-5(6H)-ona Una mezcla del Ejemplo 369 (150 mg, 0,6 mmol), platino al 5 % sobre carbono (30 mg), HCl acuoso concentrado (50 ∃l) y dimetilformamida (5 ml) en un recipiente de presión se agitó a temperatura ambiente a 50 psi (345 kPa) de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró. El sólido residual se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], TFA al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el producto del título en forma de la sal de TFA. MS (ESI) m/z 260 (M+H)+.
EJEMPLO 415 8-(3-Bromo-4-fluorobencil)pirido[3,2-d]piridazin-5(6H)-ona EJEMPLO 415A 2-(2-(3-Bromo-4-fluorofenil)acetil)nicotinato de metilo Una mezcla de virutas de magnesio (880 mg, 37 mmol) y 2-bromo-4-(bromometil)-1-fluorobenceno (1,0 g, 3,7 mmol)
en éter dietílico anhidro (15 ml) se trató con yodo. A continuación la mezcla se calentó a reflujo suave hasta que desapareció el color de la mezcla, después de lo cual el calentamiento continuó durante un período adicional de hora. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió a través de una cánula a una solución de piridina-2,3-dicarboxilato de dimetilo (1,0 g, 5,1 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se mantuvo a la misma temperatura durante 30 minutos, y se inactivó por adición de agua. Después de calentamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (15 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+.
EJEMPLO 415B 8-(3-Bromo-4-fluorobencil)pirido[3,2-d]piridazin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 369B sustituyendo el Ejemplo
415A por el Ejemplo 369A. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+. EJEMPLO 418 N-[2-(Dimetilamino)etil]-N-etil-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo N1-etil-N2,N2
dimetiletano-1,2-diamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)+. EJEMPLO 419 N-[2-(Dietilamino)etil]-N-metil-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo N1,N1-dietil
N2-metiletano-1,2-diamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+. EJEMPLO 420 N-Bencil-N-etil-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo N
benciletanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/piridina-d5): ! 0,97 -1,11 (m, 3H), 1,36 -1,57 (m, 4H), 2,22 -2,30 (m, 2H), 2,50 -2,66 (m, 2H), 3,27 -3,45 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,61 -4,74 (m, 2H), 7,26 -7,31 (m, 1H), 7,32 -7,40 (m, 6H), 7,42 -7,47 (m, 1H), 7,52 (s, 1H).
EJEMPLO 421 N-Bencil-N-isopropil-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo Nbencilpropan-2-amina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+. EJEMPLO 422
N-Bencil-N-butil-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo Nbencilbutan-1-amina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 430 (M+H)+.
EJEMPLO 423 N,N-Dibencil-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo dibencilamina
por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 464 (M+H)+. EJEMPLO 424 N-Bencil-N-(2-hidroxietil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2
(bencilamino)etanol por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/piridina-d5): ! 1,40 -1,54 (m, 4H), 2,21 -2,33 (m, 2H), 2,50 -2,61 (m, 2H), 3,62 -3,78 (m, 2H), 3,89 -4,02 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,82 -4,97 (m, 2H), 7,25 -7,29 (m, 1H), 7,30 -7,36 (m, 5H), 7,36 -7,43 (m, 1H), 7,43 -7,47 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,32 Hz, 1H).
EJEMPLO 426 N-Metil-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo N-metil-2
(piridin-2-il)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 403 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/piridina-d5): ! 1,42 -1,52 (m, 4H), 2,24 -2,34 (m, 2H), 2,51 -2,62 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,07 -3,21 (m, 2H), 3,83 -3,94 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 7,32, 5,49 Hz, 1H), 7,14 -7,20 (m, 1H), 7,28 -7,32 (m, 2H), 7,32 -7,37 (m, 1H), 7,37 -7,45 (m, 1H), 7,57 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 3,66 Hz, 1H).
EJEMPLO 427 N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-N-metil-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(3,4
dimetoxifenil)-N-metiletanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 462 (M+H)+. EJEMPLO 428 4-{3-[(4-Hidroxipiperidin-1-il)carbonil]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo piperidin-4-ol
por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/piridina-d5): ! 1,42 -1,52 (m, 4H), 1,63 -1,75 (m, 2H), 1,87 -1,98 (m, 2H), 2,27 -2,35 (m, 2H), 2,54 -2,62 (m, 2H), 3,25 -3,40 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,01 -4,04 (m, 2H), 4,05 -4,07 (m, 1H), 7,35 (t, J = 7,17 Hz, 1H), 7,37 -7,40 (m, 1H), 7,40 -7,44 (m, 1H), 7,51 (s, 1H).
EJEMPLO 429 1-{3-[(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzoil}piperidina-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo piperidina-3
carboxamida por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+H)+. EJEMPLO 430 1-{3-[(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzoil}piperidina-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo piperidina-4carboxamida por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/piridina-d5): ! 1,41 1,55 (m, 4H), 1,82 -1,97 (m, 4H), 2,27 -2,37 (m, 2H), 2,54 -2,61 (m, 2H), 2,63 -2,73 (m, 1H), 2,94 -3,06 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,16 -4,32 (m, 2H), 7,32 -7,36 (m, 1H), 7,36 -7,40 (m, 2H), 7,48 -7,51 (m, 1H).
EJEMPLO 434 4-(3-{[4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 1-(piperidin-4
il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 484 (M+H)+. EJEMPLO 435 4-{3-[(4-Metilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 1
metilpiperazina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/piridina-d5): ! 1,46 -1,52 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,29 -2,34 (m, 2H), 2,37 -2,42 (m, 4H), 2,54 -2,62 (m, 2H), 3,61 -3,73 (m, 4H), 4,02 (s, 2H), 7,35 -7,39 (m, 1H), 7,39 -7,43 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).
EJEMPLO 436 4-{3-[(4-Etilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 1
etilpiperazina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+. EJEMPLO 437 4-{3-[(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzoil}piperazina-1-carbaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo piperazina-1
carbaldehído por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+. EJEMPLO 438 4-{3-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 1-(piperazin
1-il)etanona por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/piridina-d5): ! 1,44 1,57 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,28 -2,39 (m, 2H), 2,51 -2,66 (m, 2H), 3,39 -3,73 (m, 8H), 4,03 (s, 2H), 7,36 -7,39 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,02 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H).
EJEMPLO 439 4-(3-{[4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(piperazin
1-il)etanol por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/piridina-d5): ! 1,42 1,55 (m, 4H), 2,27 -2,37 (m, 2H), 2,50 -2,62 (m, 6H), 2,69 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 3,54 -3,75 (m, 4H), 3,89 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 7,35 -7,38 (m, 1H), 7,39 -7,43 (m, 2H), 7,50 (s, 1H).
EJEMPLO 440 4-{3-[(4-Fenilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 1
fenilpiperazina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 429 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/piridina-d5): ! 1,44 -1,57 (m, 4H), 2,27 -2,42 (m, 2H), 2,52 -2,66 (m, 2H), 3,08 -3,20 (m, 4H), 3,68 -3,83 (m, 4H), 4,04 (s, 2H), 6,91 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,28 -7,34 (m, 2H), 7,37 -7,41 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,46 7,49 (m, 1H), 7,57 (s, 1H).
EJEMPLO 441 4-{3-[(4-Piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 1-(piridin-2il)piperazina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 430 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/piridina-d5): ! 1,46 1,55 (m, 4H), 2,29 -2,40 (m, 2H), 2,52 -2,65 (m, 2H), 3,53 -3,63 (m, 4H), 3,64 -3,78 (m, 4H), 4,03 (s, 2H), 6,66 (dd,
J = 6,71, 4,58 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,37 -7,41 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,45 -7,48 (m, 1H), 7,49 -7,54 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 4,88, 1,22 Hz, 1H). EJEMPLO 442 4-{3-[(4-Pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(piperazin
1-il)pirimidina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 431 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/piridina-d5): ! 1,42 1,59 (m, 4H), 2,26 -2,40 (m, 2H), 2,50 -2,66 (m, 2H), 3,62 -3,74 (m, 4H), 3,82 -3,91 (m, 4H), 4,03 (s, 2H), 6,55 (t, J = 4,73 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,80 Hz, 1H), 7,40 -7,45 (m, 1H), 7,45 -7,49 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,38 (d, J = 4,88 Hz, 2H).
EJEMPLO 443 4-[3-({4-[2-(2-Hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}carbonil)bencil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(2
(piperazin-1-il)etoxi)etanol por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 441 (M+H)+. EJEMPLO 444 4-(3-{[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 1-(2
fluorofenil)piperazina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 447 (M+H)+. EJEMPLO 445 4-(3-{[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 1-(4
fluorofenil)piperazina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 447 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/piridina-d5): ! 1,44 -1,56 (m, 4H), 2,30 -2,39 (m, 2H), 2,53 -2,63 (m, 2H), 3,02 -3,12 (m, 4H), 3,68 -3,81 (m, 4H), 4,05 (s, 2H), 6,93 -6,97 (m, 2H), 7,04 -7,09 (m, 2H), 7,37 -7,41 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,46 -7,51 (m, 1H), 7,57 (s, 1H).
EJEMPLO 446 4-(3-{[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]carbonil}bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 1-(2
clorofenil)piperazina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 463 (M+H)+. EJEMPLO 447 4-{3-[(4-Metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 1-metil-4
(piperazin-1-il)azepano por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, D2O/piridinad5): ! 1,44 -1,48 (m, 1H), 1,48 -1,51 (m, 4H), 1,92 -2,01 (m, 2H), 2,28 -2,36 (m, 2H), 2,51 -2,55 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,64 (t, J = 5,65 Hz, 1H), 2,84 -2,94 (m, 2H), 3,64 -3,71 (m, 3H), 3,88 -3,92 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 7,33 -7,39 (m, 1H), 7,39 -7,41 (m, 1H), 7,41 -7,45 (m, 1H), 7,51 (s, 1H).
EJEMPLO 448 4-[3-(1,1-Dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-4-fluorobencil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 448A 3-(1,1-Dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-4-fluorobenzaldehído
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300A, sustituyendo 1,4butanosultam por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+. EJEMPLO 448B
4-[3-(1,1-Dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-4-fluorobencil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300B, sustituyendo el Ejemplo 448A por el Ejemplo 300A. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,57 -1,71 (m, 4H), 1,75 -1,87 (m, 2H), 2,13 -2,24 (m, 2H), 2,34 -2,46 (m, 4H), 3,16 -3,28 (m, 2H), 3,46 -3,58 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 7,23 (dd, J = 8,13, 2,18 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 12,61 (s a, 1H).
EJEMPLO 449 8-[4-Fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)bencil]pirido[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 101, sustituyendo el Ejemplo
415 por el Ejemplo 103, MS (ESI) m/z 325 (M+H)+. EJEMPLO 450 8-(3-Cloro-4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido[2,3-d]piridazin-5(1H)-ona El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 414,
sustituyendo el Ejemplo 370 por el Ejemplo 369, MS (ESI) m/z 294 (M+H)+. EJEMPLO 451 4-(1-(4-Fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)fenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 101, sustituyendo el Ejemplo
412 por el Ejemplo 103. MS (ESI) m/z 342 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 1,41 (d, J = 7,12 Hz, 3 H), 1,44 1,67 (m, 4 H), 1,84 -2,08 (m, 1 H), 2,34 (m, 2 H), 2,53 -2,74 (m, 1 H), 3,11 (t, J = 4,58 Hz, 2 H), 3,72 -3,88 (m, 2 H), 4,22 (c, J = 6,78 Hz, 1 H), 6,81 -6,95 (m, 1 H), 7,18 (dd, J = 11,87, 8,48 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 7,46, 2,37 Hz, 1 H), 12,70 (s, 1 H).
EJEMPLO 452 1-{3-[(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}pirrolidina-2,5-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para los Ejemplos 2, 3 y 4, sustituyendo 3
nitrobenzaldehído por 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído. MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+H)+. EJEMPLO 453 N-{2-Fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136,
sustituyendo el Ejemplo 2 por el Ejemplo 89, y ácido 2-(2-oxopirrolidin-1-il)acético por ácido 1metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+H)+. MS (DCI/NH3) m/z 399 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,53 -1,67 (m, 4H), 1,89 -2,06 (m, 2H), 2,26 (t, J = 7,97 Hz, 2H), 2,31 -2,43 (m, 4H), 3,39 -3,47 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 6,93 -6,99 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 10,85, 8,48 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,46, 2,03 Hz, 1H), 9,82 (s a, 1H), 12,61 (s a, 1H).
EJEMPLO 454 N-{2-Fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136,
sustituyendo el Ejemplo 2 por el Ejemplo 89, y ácido 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico por ácido 1metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+H)+. MS (DCI/NH3) m/z 458 (M+H)+. EJEMPLO 455 N-{2-Fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-5-oxohexanamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo el Ejemplo 2 por el Ejemplo 89, y ácido 5-oxohexanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 386 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,53 -1,65 (m, 4H), 1,67 -1,80 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,28 -2,34 (m, 2H), 2,34 -2,41 (m, 4H), 2,42 -2,49 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,82 -6,96 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 10,85, 8,48 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,46, 1,70 Hz, 1H), 9,60 (s a, 1H), 12,61 (s a, 1H).
EJEMPLO 456
N-{2-Fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-3-metoxipropanamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo el Ejemplo 2 por el Ejemplo 89, y ácido 3-metoxipropanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 360 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,55 -1,66 (m, 4H), 2,30 -2,43 (m, 4H), 2,60 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,59 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 6,85 -6,99 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 10,85, 8,48 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,46, 1,70 Hz, 1H), 9,64 (s a, 1H), 12,61 (s a, 1H).
EJEMPLO 457
N-{2-Fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-N’-fenilpentanodiamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo el Ejemplo 2 por el Ejemplo 89, y ácido 5-oxo-5-(fenilamino)pentanoico por ácido 1metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 463 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,55 -1,67 (m, 4H), 1,83 -1,94 (m, 2H), 2,31 -2,40 (m, 6H), 2,40 -2,45 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,89 -6,96 (m, 1H), 6,98 -7,06 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 10,85, 8,48 Hz, 1H), 7,24 -7,32 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,46 Hz, 2H), 7,71 (dd, J = 7,97, 1,53 Hz, 1H), 9,67 (s a, 1H), 9,88 (s a, 1H), 12,62 (s a, 1H).
EJEMPLO 458
2-(Dimetilamino)-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenilcarbamato de bencilo
EJEMPLO 458A
4-(Dimetilamino)-N-metoxi-N-metil-3-nitrobenzamida
A una solución de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (5 g, 27,0 mmol) en dimetilformamida (100 ml) se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (5,93 g, 60,8 mmol) y trietilamina (17,0 ml, 122 mmol). Se añadieron clorhidrato de 1-etil3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (11,65 g, 60,8 mmol) e hidroxibenzotriazol (9,31 g, 60,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y salmuera (150 ml). Los extractos orgánicos se concentraron en un rotavapor y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 40 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto del título. MS (DCI/NH3) m/z 254 (M+H)+.
EJEMPLO 458B
3-Amino-4-(dimetilamino)-N-metoxi-N-metilbenzamida
Una solución del Ejemplo 458A (2,34 g, 9,24 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se trató con Ni Raney (2,0 g, Raney 2800, suspensión en agua) a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (globo) durante 16 horas. El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se usó la etapa siguiente sin purificación adicional.
EJEMPLO 458C
2-(Dimetilamino)-5-(metoxi(metil)carbamoil)fenilcarbamato de bencilo
A una solución del Ejemplo 458B en una mezcla de tetrahidrofurano (20 ml) y agua (20 ml) se añadió carbonato de cesio (6,02 g, 18,58 mmol) y cloroformiato de bencilo (1,5 ml, 10,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y salmuera (75 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, y se concentró. El aceite residual se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 40 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto del título. MS (DCI/NH3) m/z 358 (M+H)+.
EJEMPLO 458D
2-(Dimetilamino)-5-formilfenilcarbamato de bencilo Una solución del Ejemplo 458C (2,89 g, 8,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se trató con hidruro de litio y aluminio (solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 8,1 ml, 8,1 mmol) a 0 °C durante 10 minutos. La reacción se interrumpió con agua, y la mezcla se repartió entre acetato de etilo y solución diluida de HCl. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se concentró en un rotavapor. El aceite residual se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 20 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto del título. MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H)+.
EJEMPLO 458E
2-(Dimetilamino)-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenilcarbamato de bencilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 300B, sustituyendo el Ejemplo 458D por el Ejemplo 300A. MS (DCI/NH3) m/z 433 (M+H)+.
EJEMPLO 459
8-(4-Fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]piridazin-5(6H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 414, sustituyendo el Ejemplo 449 por el Ejemplo 369. MS (ESI) m/z 329 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,61 -1,76 (m, 2 H), 2,33 (t, J = 6,35 Hz, 2 H), 3,12 (t, J = 4,56 Hz, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 3,77 (s, 2 H), 3,81 (c, J = 4,36 Hz, 2 H), 6,32 (s, 1 H), 6,87 7,01 (m, 1 H), 7,17 (dd, J = 11,90, 8,33 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 7,54, 2,38 Hz, 1 H), 11,80 (s, 1 H).
EJEMPLO 460
4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 460A
3-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3-metoxi-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
A una solución de 2-bromo-1-fluoro-4-yodobenceno (13,23 g, 44 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se añadió cloruro de isopropilmagnesio (solución 2,0 M en tetrahidrofurano, 24,18 ml, 48,4 mmol) a -20 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 horas, y se añadió a una solución de anhídrido 3,4,5,6tetrahidroftálico (6,08 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 2 horas, y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, que se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió sulfato de magnesio anhidro a la mezcla de reacción, y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (10,4 ml, 142 mol) a metanol (40 ml) a -10 °C, y la solución se agitó a 0 °C durante 30 minutos. A continuación se añadió a la solución de cloruro de tionilo el residuo del filtrado en metanol anhidro (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y se concentró. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (40 ml), y se trató con trietilamina (5,58 ml) a 0 °C durante 1 hora. Se añadió agua, y la mezcla se lavó con bicarbonato sódico y salmuera y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se separó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de 10-35 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 341, 343 (M+H)+.
EJEMPLO 460B
4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Una solución del Ejemplo 460A (9,5 g, 27,8 mmol) y monohidrato de hidrazina (1,76 ml, 36,2 mmol) en etanol (70 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con etanol y se secaron para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 323, 325 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6): ! 1,57 -1,65 (m, 2 H), 1,66 -1,74 (m, 2 H), 2,34 (t, J = 5,75 Hz, 2 H), 2,45 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 7,45 (t, J = 8,72 Hz, 1 H), 7,49 -7,55 (m, 1 H), 7,80 (dd, J = 6,74, 2,38 Hz, 1 H), 12,85 (s a, 1H).
EJEMPLO 461
4-[4-Fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)fenil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 461A
2-(Benciloximetil)-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una solución del Ejemplo 460 (2,0 g, 6,19 mmol) en dimetilformamida anhidra (30 ml) se añadió t-butóxido potásico (solución 1 M en tetrahidrofurano, 6,50 ml, 6,5 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se añadió bencil clorometil éter (1,163 g, 7,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de inactivar con agua, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, y se concentró. El residuo se separó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de 20-60 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 443 (M+H)+.
EJEMPLO 461B
2-(Benciloximetil)-4-(4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Un tubo reactor de microondas se cargó con el Ejemplo 461A (137 mg, 0,309 mmol), tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) (28,3 mg, 0,031 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (26,9 mg, 0,046 mmol), 2azetidinona (44 mg, 0,619 mmol) y fosfato potásico tribásico (98 mg, 0,464 mmol). Se añadió dioxano anhidro (3 ml). La suspensión se purgó con nitrógeno, y se tapó con un septo de microondas. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas CEM Explorer® (Matthews, NC) a 200 °C durante 50 minutos. Después de un período de refrigeración, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con agua, y se concentró. El residuo se separó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de 20-70 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 434 (M+H)+.
EJEMPLO 461C
4-[4-Fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)fenil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una solución del Ejemplo 461B (140 mg, 0,323 mmol) en metanol (10 ml) se añadió hidróxido de paladio al 20 % sobre carbono (80 mg) en atmósfera de nitrógeno. Esta suspensión se purgó con hidrógeno, y se agitó en atmósfera de hidrógeno (globo) a 50 °C durante 4 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se recristalizó en metanol (4 ml) para proporcionar el compuesto del título. Las aguas madres se separaron por HPLC (Zorbax® C18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], columna de 250 x 2,54, Fase móvil A: TFA al 0,1 % en H2O; B: TFA al 0,1 % en CH3CN; gradiente de 0-100 %) para proporcionar una cantidad adicional del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), ! 1,57 -1,63 (m, 2 H), 1,67 1,74 (m, 2 H), 2,33 (t, J = 5,83 Hz, 2 H), 2,45 (t, J = 6,14 Hz, 2 H), 3,14 -3,18 (m, 2 H), 3,86 -3,90 (m, 2 H), 7,16 7,21 (m, 1 H), 7,34 (dd, J = 11,66, 8,59 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 7,52, 2,30 Hz, 1 H), 12,89 (s, 1 H).
EJEMPLO 462
2-Fluoro-5-[(5-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]benzamida
EJEMPLO 462A
2-Fluoro-5-((5-oxo-5,6-dihidropirido[3,2-d]piridazin-8-il)metil)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 66C, sustituyendo el Ejemplo 415 por el Ejemplo 66B. MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+.
EJEMPLO 462B
2-Fluoro-5-[(5-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]benzamida
Una solución del Ejemplo 462A (1 g, 3,2 mmol) en amoníaco 7 N en metanol (5 ml) se calentó a 70 °C durante una noche y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración, se lavó con metanol y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H)+.
EJEMPLO 463
8-(3-Amino-4-fluorobencil)pirido[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona
Una mezcla de solución acuosa 1,5 N de KOH (2 ml) y 3 g de hielo se trató con bromo (80 mg, 0,5 mmol) a -10 °C durante 10 minutos. Se añadió el Ejemplo 462 (100 mg, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante un período adicional de 10 minutos, y a continuación se dijo calentar hasta 65 °C durante 1 hora. Después de un período de refrigeración, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se concentró hasta aproximadamente 10 ml. El sólido se recogió por filtración, se lavó con metanol, y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 271 (M+H)+.
EJEMPLO 464
8-[4-Fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-2,3,4,6-tetrahidropirido[2,3-d]piridazin-5(1H)-ona EJEMPLO 464A
6-(Benciloximetil)-8-(3-bromo-4-fluorobencil)pirido[3,2-d]piridazin-5(6H)-ona
Una solución del Ejemplo 415 (1 g, 3 mmol) en dimetilformamida anhidra (100 ml) se trató con t-butóxido potásico (solución 1 N en tetrahidrofurano, 3 ml, 3 mmol) a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se añadió benciloxiclorometano (0,6 g, 3,6 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de inactivar con agua, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (85 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 454 (M+H)+.
EJEMPLO 464B
6-(Benciloximetil)-8-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)pirido[3,2-d]piridazin-5(6H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 101, sustituyendo el Ejemplo 464A por el Ejemplo 103. MS (ESI) m/z 459 (M+H)+.
EJEMPLO 464C
8-[4-Fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-2,3,4,6-tetrahidropirido[2,3-d]piridazin-5(1H)-ona
Una mezcla del Ejemplo 464B (130 mg, 0,28 mmol), platino al 5 % sobre carbono (25 mg), Pd(OH)2 al 5 % sobre carbono (25 mg), HCl concentrado acuoso (66 ∃l) y dimetilformamida (10 ml) se agitó en un recipiente de presión a temperatura ambiente a 40 psi (276 kPa) de hidrógeno durante 48 horas. Los componentes volátiles se retiraron, el residuo se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], TFA al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el producto del título en forma de la sal de TFA. MS (ESI) m/z 343 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,57 -1,81 (m, 2 H), 2,01 -2,18 (m, 2 H), 2,26 -2,46 (m, 4 H), 3,17 (m, 2 H), 3,72 (t, J = 6,94 Hz, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 7,16 -7,19 (m, 1 H), 7,18 -7,25 (m, 1 H), 7,29 (dd, J = 7,54, 1,98 Hz, 1 H), 11,89 (s, 1 H).
EJEMPLO 465
2-Fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 414, sustituyendo el Ejemplo 462A por el Ejemplo 369. MS (ESI) m/z 318 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,61 1,75 (m, 2 H), 2,34 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,84 (s, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 7,27 (dd, J = 10,91, 8,53 Hz, 1 H), 7,46 -7,56 (m, 1 H), 7,76 (dd, J = 7,14, 2,38 Hz, 1 H), 11,84 (s, 1 H).
EJEMPLO 467
8-(3-Amino-4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido[2,3-d]piridazin-5(1H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 414, sustituyendo el Ejemplo 463 por el Ejemplo 369. MS (ESI) m/z 275 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 1,62 1,74 (m, 2 H), 2,35 (t, J = 6,27 Hz, 2 H), 3,10 -3,23 (m, 2 H), 3,69 (s, 2 H), 4,91 (s, 2 H), 6,25 (s, 1 H), 6,45 -6,54 (m, 1 H), 6,64 (dd, J = 8,82, 2,03 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 11,53, 8,48 Hz, 1 H), 11,93 (s, 1 H).
EJEMPLO 468
Ácido 2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]benzoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 288, sustituyendo el Ejemplo 465 por el Ejemplo 266. MS (ESI) m/z 304 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,61 -1,77 (m, 2 H), 2,34 (t, J = 6,10 Hz, 2 H), 3,06 -3,25 (m, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 6,36 (s, 1 H), 7,22 (dd, J = 10,85, 8,48 Hz, 1 H), 7,39 -7,52 (m, 1 H), 7,73 (dd, J = 7,12, 2,37 Hz, 1 H), 11,82 (s, 1 H) 13,19 (s, 1 H).
EJEMPLO 470
N-Etil-2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 48, sustituyendo el Ejemplo 468 por el Ejemplo 48C, y etilamina por 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. MS (ESI) m/z 331 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 1,09 (t, J = 7,14 Hz, 3 H), 1,58 -1,74 (m, 2 H), 2,34 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 3,12 -3,20 (m, 2 H), 3,20 -3,29 (m, 2 H), 3,82 (s, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 7,19 (dd, J = 10,31, 8,33 Hz, 1 H), 7,30
7,38 (m, 1 H), 7,47 (dd, J = 6,74, 2,38 Hz, 1 H), 8,17 -8,29 (m, 1 H), 11,88 (s, 1H). EJEMPLO 471 N-Ciclobutil-2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 48,
sustituyendo el Ejemplo 468 por el Ejemplo 48C, y ciclobutanamina por 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. MS (ESI) m/z 357 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,56 -1,77 (m, 4 H), 1,90 -2,10 (m, 2 H), 2,12 -2,28 (m, 2 H), 2,33 (t, J = 6,35 Hz, 2 H), 3,05 -3,25 (m, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 4,27 -4,45 (m, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 7,18 (dd, J = 10,31, 8,33 Hz, 1 H), 7,26 -7,37 (m, 1 H), 7,42 (dd, J = 6,74, 2,38 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 7,54 Hz, 1 H), 11,84 (s, 1 H).
EJEMPLO 472 2-Fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 48,
sustituyendo el Ejemplo 468 por el Ejemplo 48C, y 2-(pirrolidin-1-il)etanamina por 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida. MS (ESI) m/z 400 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,63 -1,76 (m, 2 H), 1,76 -1,93 (m, 2 H), 1,93 -2,10 (m, 2 H), 2,34 (t, J = 6,10 Hz, 2 H), 2,61 -2,76 (m, 2 H), 2,96 -3,12 (m, 2 H), 3,12 -3,22 (m, 2 H), 3,25 -3,40 (m, 2 H), 3,52 -3,68 (m, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 6,35 (s, 1 H,) 7,25 (dd, J = 10,85, 8,48 Hz, 1 H), 7,33 -7,49 (m, 1 H), 7,57 (dd, J = 7,12, 2,37 Hz, 1 H), 8,31 -8,50 (m, 1 H), 11,84 (s, 1 H).
EJEMPLO 473 8-(4-Fluoro-3-{[4-(morfolin-4-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}bencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido[2,3-d]piridazin-5(1H)-ona El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 48,
sustituyendo el Ejemplo 468 por el Ejemplo 48C, y morfolino(piperazin-1-il)metanona por 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida. MS (ESI) m/z 485 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,60 -1,78 (m, 2 H), 2,35 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 3,05 -3,28 (m, 12 H), 3,51 -3,58 (m, 4 H), 3,60 -3,70 (m, 2 H), 3,82 (s, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 7,16 -7,29 (m, 2 H), 7,29 -7,37 (m, 1 H), 11,92 (s, 1 H).
EJEMPLO 474 N-{2-Fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]fenil}-N’-fenilpentanodiamida El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136,
sustituyendo el Ejemplo 467 por el Ejemplo 89, y ácido 5-oxo-5-(fenilamino)pentanoico por ácido 1metilciclopropanocarboxílico. MS (ESI) m/z 464 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,62 -1,75 (m, 2 H), 1,81 1,96 (m, 2 H), 2,34 (t, J = 7,12 Hz, 4 H), 2,42 (t, J = 8,14 Hz, 2 H), 3,09 -3,22 (m, 2 H), 3,77 (s, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 6,93 -7,07 (m, 1 H), 7,14 (dd, J = 10,85, 8,48 Hz, 1 H), 7,22 -7,34 (m, 3 H), 7,59 (d, J = 7,80 Hz, 2 H), 7,68 -7,77 (m, 1 H), 9,62 (s, 1 H), 9,87 (s, 1 H), 11,82 (s, 1 H).
EJEMPLO 475 1-{2-Fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]fenil}pirrolidina-2,5-diona EJEMPLO 475A Ácido 4-(2-fluoro-5-((5-oxo-5,6-dihidropirido[3,2-d]piridazin-8-il)metil)fenilamino)-4-oxobutanoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 3, sustituyendo el Ejemplo 463
por el Ejemplo 2. MS (ESI) m/z 371 (M+H)+. EJEMPLO 475B 1-(2-Fluoro-5-((5-oxo-5,6-dihidropirido[3,2-d]piridazin-8-il)metil)fenil)pirrolidina-2,5-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 4, sustituyendo el Ejemplo 475A
por el Ejemplo 3. MS (ESI) m/z 353 (M+H)+. EJEMPLO 475C 1-{2-Fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]fenil}pirrolidina-2,5-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 414, sustituyendo el Ejemplo 475B por el Ejemplo 369. MS (ESI) m/z 357 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,58 -1,78 (m, 2 H), 2,33 (t, J = 6,27 Hz, 2 H), 2,72 -2,90 (m, 4 H), 3,07 -3,23 (m, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 6,34 (s, 1 H), 7,13 (dd, J = 6,95, 2,20 Hz, 1 H), 7,27 -7,37 (m, 1H), 7,37 -7,43 (m, 1 H), 11,83 (s, 1 H).
EJEMPLO 476
N-{2-Fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]fenil}-3-metoxipropanamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo el Ejemplo 467 por el Ejemplo 89, y ácido 3-metoxipropanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (ESI) m/z 361 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,63 -1,74 (m, 2 H), 2,33 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 2,60 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 3,09 -3,21 (m, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 3,59 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 3,77 (s, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 6,93 -7,05 (m, 1 H), 7,14 (dd, J = 10,91, 8,53 Hz, 1 H), 7,69 -7,80 (m, 1 H), 9,63 (s, 1 H), 11,85 (s, 1H).
EJEMPLO 477
N-{2-Fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]fenil}-5-oxohexanamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo el Ejemplo 467 por el Ejemplo 89, y ácido 5-oxohexanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (ESI) m/z 387 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 1,64 -1,80 (m, 4 H), 2,08 (s, 3 H), 2,27 -2,39 (m, 4 H), 2,42 2,50 (m, 2 H), 3,10 -3,23 (m, 2 H), 3,77 (s, 2 H), 6,34 (s, 1 H), 6,94 -7,04 (m, 1 H), 7,13 (dd, J = 10,85, 8,48 Hz, 1 H), 7,66 -7,71 (m, 1 H), 9,58 (s, 1 H), 11,86 (s, 1 H).
EJEMPLO 478
N-{2-Fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]fenil}-3-fenoxipropanamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo el Ejemplo 467 por el Ejemplo 89, y ácido 3-fenoxipropanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (ESI) m/z 423 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,55 -1,74 (m, 2 H), 2,33 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 2,84 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 3,08 -3,21 (m, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 4,24 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 6,36 (s, 1 H), 6,88 -6,96 (m, 3 H), 6,97 7,05 (m, 1 H), 7,16 (dd, J = 10,91, 8,53 Hz, 1 H), 7,25 -7,31 (m, 2 H), 7,77 (dd, J = 7,54, 1,98 Hz, 1 H), 9,79 (s, 1 H), 11,89 (s, 1 H).
EJEMPLO 479
N-{2-Fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]fenil}-4-oxo-4-fenilbutanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo el Ejemplo 467 por el Ejemplo 89, y ácido 4-oxo-4-fenilbutanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (ESI) m/z 435 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,63 -1,73 (m, 2 H), 2,32 (t, J = 5,95 Hz, 2 H), 2,75 -2,79 (m, 2 H), 3,08 3,19 (m, 2 H), 3,27 -3,36 (m, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 6,27 (s, 1 H), 6,91 -7,04 (m, 1 H), 7,14 (dd, J = 10,91, 8,53 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 7,54 Hz, 2 H), 7,59 -7,69 (m, 1 H), 7,70 -7,77 (m, 1 H), 7,94 -8,03 (m, 2 H), 9,74 (s, 1 H), 11,78 (s, 1 H).
EJEMPLO 481
2-[4-(Benciloxi)fenoxi]-N-{2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]fenil} acetamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo el Ejemplo 467 por el Ejemplo 89, y ácido 2-(4-(benciloxi)fenoxi)acético por ácido 1metilciclopropanocarboxílico. MS (ESI) m/z 515 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,53 -1,81 (m, 2 H), 2,22 2,39 (m, 2 H), 3,07 -3,21 (m, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 5,04 (s, 2 H), 6,34 (s, 1 H), 6,83 -6,99 (m, 4 H), 7,02 7,10 (m, 1 H), 7,14 -7,23 (m, 1 H), 7,30 -7,37 (m, 2 H), 7,37 -7,46 (m, 3 H), 7,65 (dd, J = 7,54, 1,98 Hz, 1 H), 9,77 (s, 1 H), 11,84 (s, 1 H).
EJEMPLO 483
N-{2-Fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]fenil}-2-(4-metoxifenoxi)acetamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo el Ejemplo 467 por el Ejemplo 89, y ácido 2-(4-metoxifenoxi)acético por ácido 1metilciclopropanocarboxílico. MS (ESI) m/z 438 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,63 -1,75 (m, 2 H), 2,33 (t, J = 6,27 Hz, 2 H), 3,08 -3,24 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,79 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 6,35 (s, 1 H), 6,84 -6,96 (m, 4 H), 7,01 -7,11 (m, 1 H), 7,18 (dd, J = 10,85, 8,48 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 7,63, 2,20 Hz, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 11,85 (s, 1 H).
EJEMPLO 484
N-Ciclopropil-2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 48, sustituyendo el Ejemplo 468 por el Ejemplo 48C, y ciclopropanamina por 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. MS (ESI) m/z 343 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 0,44 -0,59 (m, 2 H), 0,63 -0,76 (m, 2 H), 1,60 -1,78 (m, 2 H), 2,34 (t, J = 6,35 Hz, 2 H), 2,74 -2,90 (m, 1 H), 3,09 -3,22 (m, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 7,03 -7,25 (m, 1 H), 7,25 -7,37 (m, 1 H), 7,42 (dd, J = 6,74, 2,38 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 3,97 Hz, 1 H), 11,89 (s, 1 H).
EJEMPLO 485
8-(3-{[4-(2-Etoxietil)piperazin-1-il]carbonil}-4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido[2,3-d]piridazin-5(1H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 48, sustituyendo el Ejemplo 468 por el Ejemplo 48C, y 1-(2-etoxietil)piperazina por 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida. MS (ESI) m/z 444 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,09 (t, J = 9,0 Hz, 3 H), 1,61 -1,76 (m, 2 H), 2,56 -2,69 (m, 2 H), 3,01 -3,11 (m, 2 H), 3,11 -3,24 (m, 4 H), 3,35 -3,43 (m, 4 H), 3,43 -3,61 (m, 4 H), 3,82 (s, 2 H), 6,35 (s, 1 H), 7,18 -7,26 (m, 1 H), 7,28 -7,34 (m, 1 H), 7,34 -7,41 (m, 1 H), 11,84 (s, 1 H).
EJEMPLO 486
2-Fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 48, sustituyendo el Ejemplo 468 por el Ejemplo 48C, y 2-(piperidin-1-il)etanamina por 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. MS (ESI) m/z 414 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,33 -1,49 (m, 2 H), 1,50 -1,64 (m, 4 H), 1,62 -1,75 (m, 2 H), 2,33 (t, J = 6,35 Hz, 2 H), 2,54 -2,82 (m, 4 H), 3,10 -3,20 (m, 2 H), 3,20 -3,35 (m, 2 H), 3,37 -3,55 (m, 2 H), 3,82 (s, 2 H), 6,35 (s, 1 H), 7,20 (dd, J = 10,51, 8,53 Hz, 1 H), 7,33 -7,44 (m, 1 H), 7,53 (dd, J = 7,14, 2,38 Hz, 1 H), 8,51 (dd, J = 4,36, 1,59 Hz, 1 H,) 11,83 (s, 1 H).
EJEMPLO 487
2-Fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[3,2-d]piridazin-8-ilmetil)-N-(2-oxo-2-(piperidin-1-il)etil) benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 48, sustituyendo el Ejemplo 468 por el Ejemplo 48C, y 2-amino-1-(piperidin-1-il)etanona por 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. MS (ESI) m/z 428 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,44 (m, 2 H), 1,48 -1,65 (m, 4 H), 1,65 -1,79 (m, 2 H), 2,33 (t, J = 6,27 Hz, 2 H), 3,10 -3,24 (m, 2 H), 3,34 -3,42 (m, 2 H), 3,41 -3,50 (m, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 4,13 (d, J = 5,09 Hz, 2 H), 6,00 -6,50 (m, 1 H), 7,05 -7,28 (m, 1 H), 7,32 -7,53 (m, 1 H), 7,63 (dd, J = 7,12, 2,37 Hz, 1 H), 8,17 (c, J = 5,09 Hz, 1 H), 11,82 (s, 1 H).
EJEMPLO 490
4-{4-Fluoro-3-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una solución del Ejemplo 1 (100 mg, 0,33 mmol) en dimetilacetamida (5 ml) se añadieron hexafluorofosfato de 2(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio metanaminio (HATU) (126 mg, 0,33 mmol) y trietilamina (92 ∃l, 0,66 mmol) y se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añadió diclorhidrato de (piperazin-1-il)pirimidina (78 mg, 0,33 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de concentración, el aceite residual se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], TFA al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el producto del título. MS (DCI/NH3) m/z 449 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! 1,53 -1,71 (m, 4H), 2,32 -2,44 (m, 4H), 3,24 -3,39 (m, 2H), 3,67 -3,78 (m, 4H), 3,79 -3,88 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 6,67 (t, J = 4,75 Hz, 1H), 7,21 -7,23 (m, 1H), 7,24 -7,28 (m, 1H), 7,30 -7,35 (m, 1H), 8,39 (d, J = 4,75 Hz, 2H), 12,62 (s a, 1H).
EJEMPLO 491
4-(4-Fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 461, sustituyendo 2-pirrolidinona por 2-azetidinona en el Ejemplo 461B. MS (DCI/NH3) m/z 328 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ! 1,73 -1,79 (m, 2 H), 1,83 -1,90 (m, 2 H), 2,22 -2,29 (m, 2 H), 2,55 -2,60 (m, 4 H), 2,69 (t, J = 5,83 Hz, 2 H), 3,91 (t, J = 7,06 Hz, 2 H), 7,35 -7,41 (m, 1 H), 7,48 -7,52 (m, 1 H), 7,60 -7,64 (m, 1 H).
Se pretende que lo expuesto anteriormente sea ilustrativo de la invención y no se pretende que se limite a las realizaciones desveladas. Se pretende que las variaciones y los cambios evidentes para un experto en la materia entren dentro del ámbito y la naturaleza de la invención como se definen en las reivindicaciones anexas.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
    5 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)pirrolidina-2,5-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 4-(3-(1,4-diazepan-1-ilcarbonil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    10 2. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  2. 3. Compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de cáncer en un mamífero por administración al
    mismo de una cantidad terapéuticamente aceptable de dicho compuesto. 15
  3. 4.
    El compuesto de la reivindicación 3 para su uso en combinación con radioterapia.
  4. 5.
    El compuesto de la reivindicación 3 para su uso con un agente quimioterapéutico seleccionado entre
    temozolomida, dacarbazina, ciclofosfamida, carmustina, melfalán, lomustina, carboplatino, cisplatino, 5-FU +/20 leucovorina, gemcitabina, metotrexato, bleomicina, irinotecán, camptotecina, o topotecán.
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