MX2008013265A - Derivados de diceto-piperazina y piperidina como agentes antiviricos. - Google Patents

Derivados de diceto-piperazina y piperidina como agentes antiviricos.

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MX2008013265A
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Tao Wang
Zhongxing Zhang
Zhiwei Yin
Alicia Regueiro-Ren
Nicholas A Meanwell
Jacob Swidorski
Ying Han
David J Carini
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Abstract

Esta descripción proporciona compuestos de la Fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables; (I) en donde: A se selecciona del grupo que consiste de: (II) que tienen propiedades de fármacos y bio-afectantes, sus composiciones farmacéuticas y métodos de uso. En particular, la descripción concierne a derivados de diceto piperazina y piperidina que poseen actividad antivírica única. Más particularmente, la presente descripción se refiere a compuestos útiles para el tratamiento del VIH y SIDA.

Description

DERIVADOS DE DICETO-PIPERAZINA Y PIPERIDINA COMO AGENTES ANTIVIRICOS CAMPO DE LA INVENCION Esta descripción proporciona compuestos que tienen propiedades de fármaco y bio-afectantes , sus composiciones farmacéuticas y método de uso. En particular, la descripción concierne a derivados de diceto piperazina y piperidina que poseen actividad antivirica única. Más particularmente, la presente descripción se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de VIH y SIDA. ANTECEDENTES DE LA INVENCION La infección por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana 1) sigue siendo un problema médico principal, con un estimado de 40 millones de personas infectadas por todo el mundo al final de 2005. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) se ha elevado rápidamente. En 2005, se reportaron aproximadamente 5.0 millones de nuevas infecciones, y 3.1 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de VIH incluyen inhibidores de transcriptasa inversa (RT, por sus siglas en inglés) nucleósido o combinaciones aprobadas de pildora sencilla: zidovudina (o AZT o Retrovir®) , didanosina (o Videx®) , estavudina (o Zerit®) , lamivudina (o 3TC o Epivir®) , zalcitabina (o DDC o Ref.: 197340 Hivid®) , succinato de abacavir (o Ziagen®) , sal Tenofovir disoproxil fumarato (o Viread®) , emtricitabina (o FTC) , Combivir® (que contiene -3TC más AZT) , Trizivir® (contiene abacavir, lamivudina, y zidovudina) , Epzicom© (que contiene abacavir y lamivudina), Truvada® (contiene Viread® y emtricitabina) ; inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósido: nevirapina (o Viramune®) , delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®) , e inhibidores de proteasa pept idomimét icos o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfiavir, amprenavir, lopinavir, y Kaletra® (lopinavir y Ritonavir) . Cada uno de estos fármacos puede solamente reprimir transitoriamente r ep 1 i ca c i one s víricas si se usan solos. Sin embargo, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un efecto profundo en la viremia y avance de enfermedad. De hecho, las reducciones importantes en los índices de mortalidad entre pacientes con SIDA recientemente han sido documentadas como una consecuencia de la amplia aplicación de la terapia de combinación. Sin embargo, a pesar de estos resultados impresionantes, de 30 hasta 50% de pacientes fallan al final en las terapias de fármaco de combinación. Las limitaciones de potencia de fármaco insuficiente, no acatamiento, la penetración de tejido restringido y limitaciones especificas de fármaco con de ciertos tipos de células (por ejemplo la mayoría de los análogos de nucleósido no se fosforilan en células en reposo) pueden contar para la supresión incompleta de c virus sensibles. Adicionalmente, la relación de alta o replicación y el cambio rápido del VIH-1 combinado con la incorporación frecuente de mutaciones, lleva a la aparición de variantes resistentes al fármaco y fallas en el tratamiento cuando se presentan concentraciones de fármaco sub-óptimas. Por lo tanto, los agentes anti-VIH novedosos que exhiben patrones de resistencia distintos, y f a rma c o c i n é t i c a favorable así como perfiles de seguridad, son necesarios para proporcionar más opciones de tratamiento. Los ^ inhibidores de fusión del VIH y antagonistas del co- receptor de entrada del VIH mejorados, son dos ejemplos de nuevas clases de agentes anti-VIH actualmente estudiados por un número de investigadores . 2Q Las propiedades de una clase de inhibidores de entrada de VIH llamados inhibidores de enlace de VIH han sido mejoradas en un esfuerzo para obtener compuestos con máxima utilidad y eficacia como agentes antivíricos. Una descripción que describe índoles de los cuales la estructura mostrada 2^ abajo para B S-705 es representativa, se ha descrito [Derivados de Indoloxoacetil Piperazina Antiviricos] acetilo BMS-705 Otros dos compuestos , que se refieren en la literatura como BMS-806 y BMS-043 se han descrito tanto en la técnica académica como de patente: BMS-806 BMS-043 Alguna descripción de sus propiedades en ensayos clínicos humanos se ha descrito en la literatura. Se deberá notar que en todas estas tres estructuras, una piperazina amida (en estas tres estructuras una piperazina fenil amida) está presente y este grupo se enlaza directamente a una porción de oxoacetilo. El grupo oxoacetilo se enlaza en la posición 3 de 4-Fluoro indol en BMS-705 y a la posición 3 de azaindoles substituidos en BMS-806 y BMS-043. En un esfuerzo para obtener compuestos anti-VIH mejorados, las últimas publicaciones describen en parte, patrones de substitución modificados en los índoles y azaindoles. Los ejemplos de tales esfuerzos incluyen: (1) derivados de piperazina indoloxoacético substituidos novedosos, (2) derivados piperaziniloxoacetilindol substituidos, y (3) derivados piperazina azaindoloxoacético substituidos . El reemplazo de estos grupos con otros heteroaromáticos o heteroaromáticos substituidos o hidrocarburos bicíclicos también se muestra que es posible. Los ejemplos incluyen: (1) indol, azaindol y derivados de amidopiperazina heterocíclicos relacionados; (2) derivados antivíricos 4.4.0 bicíclicos; y (3) derivados de diazaindol. Algunos cuantos reemplazos seleccionados para la porción piperazina amida de las moléculas se han descrito también en la técnica y entre estos ejemplos son (1) algunos alquenos de piperidina; (2) algunas pirrolidin amidas; (3) algunas N-aril o heteroaril piperazinas; (4) algunas piperazinil ureas; y (5) algunos compuestos que contienen carbolina . Los métodos para preparar profármacos para esta clase de compuestos se describieron en Prodrugs of Piperazine and Substituted Piperidina Antivírica Agents (Ueda y otros, solicitud no provisional de E.U.A No. de serie 11/066,745, presentada el 25/02/2005 o US20050209246A1 o WO2005090367 Al) .
La solicitud de patente PCT publicada WO2003103607A1 (11 Junio 2003) describe un ensayo útil para evaluar algunos inhibidores de VIH. Diversas solicitudes de patentes publicadas describen estudios de combinación con inhibidores de piperazina benzamida, por ejemplo, US20050215543 ( O2005102328A1) , US20050215544 (WO20051O2391Al ) , y US20050215545 (WO2005102392A2 ) . Una publicación sobre nuevos compuestos en esta clase de inhibidores de enlace (Jinsong ang y otros Org. Biol. Chem. 2005, 3, 1781-1786) y una solicitud de patente en algunos compuestos más remotamente relacionados han aparecido WO2005/016344 publicada el 24 de Febrero de 2005. Las solicitudes de patentes publicadas WO2005/016344 y WO2005/121094 también describen derivados de piperazina que son inhibidores del VIH. Los compuestos descritos en estas solicitudes son estructuralmente distintos de los compuestos de la presente descripción. Nada en estas referencias se puede construir para describir o sugerir los compuestos novedosos de esta descripción y su uso para inhibir la infección de VIH. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente descripción se refiere a compuestos de Fórmula I, sus sales y/o solvatos farmacéuticamente ptables (por ejemplo, hidratos), sus formulaciones farmacéuticas, y su uso en pacientes que padecen o son susceptibles a un virus tal como VIH. Los compuestos de la Fórmula I, sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables son agentes antiviricos efectivos, particularmente como inhibidores de VIH. Estos son útiles para el tratamiento de VIH y SIDA. Una modalidad de la presente descripción se dirige a un compuesto de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde representa un enlace de carbono-carbono o no existe; R1 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, o fluoroalquilo de Ci-C4; R2 es hidrógeno; R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, fluoroalquilo de Ci~ C4, 0Ra, NRdRb, COORa, y Grupo B; Ra y Rb son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C4, y Grupo B; R4 es 0, o no existe; Y se selecciona del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo monociclico de C5-C7, arilo biciclico de C9-C10, heteroarilo biciclico de C9-C10, heteroaliciclico de C4-C7, y cicloalquilo de C5-C7 en donde el heteroarilo o heteroaliciclico contienen desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de 0, N, y S y con la condición de que cuando Y es un heteroarilo biciclico tanto X como Y se enlazan a un anillo común en donde el arilo, heteroarilo, y heteroaliciclico están opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres subst ituyentes iguales o diferentes seleccionados de oxo, hidroxilo, alquilo de i~C6l -NR55R56, -Oalquilo de C1-C3, -S-Ri,-S (0) 2Ri, CF3, CN,; en donde el alquilo de Ci-C6 puede estar opcionalmente substituido con el Grupo B; Z se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, cicloalquilo de C3_7, -C00R3, anillo de N-lactama cíclico de 4, 5, ó 6 miembros, -C ( 0 ) NR42R43 , -C(0)R57 en donde R57 está opcionalmente substituido con CN o Grupo B; -NR R , arilo y heteroarilo; en el cual el arilo es fenilo; el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo , pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y heteroarilo biciclico de C9-C10 con 1-4 heteroátomos ; el arilo o heteroarilo está opcionalmente substituido con uno o dos del mismo o diferentes miembros seleccionados del grupo que consiste de amino, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi de Ci_6, -C(0)NH2, alquilo de Ci_6, -NHC(0)CH3, halógeno, trifluorometilo y Grupo B; El Grupo B se selecciona del grupo que consiste de -C (O) NR 0R41, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico , C(0)R3, C alquilo de C1- 6 COOR8b; en donde el arilo, heteroarilo, y heteroaliciclico están opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres subst ituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; en donde arilo es naftilo o fenilo substituido; en donde heteroarilo es un sistema mono o biciclico que contiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo para un sistema mono cíclico y hasta 12 átomos en un sistema biciclico fusionado, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos; en donde el heteroaliciclico es un anillo monocíclico de 3 hasta 7 miembros que puede estar parcialmente insaturado y puede substituirse por 1 ó dos grupos oxo y puede contener desde 1 hasta 2 heteroátomos en el esqueleto del anillo y que puede fusionarse al anillo de benceno o piridina; o el Grupo B es alquilo de Ci-6 y alquenilo de 2-6! en donde el alquilo de Ci_6 y alquenilo de C2-6 están de forma independiente opcionalmente substituidos con un miembro seleccionado del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo o -C (O) NR55R56; o de uno hasta tres halógenos iguales o diferentes; en donde el heteroarilo es un sistema monociclico que contiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; el Grupo F se selecciona del grupo que consiste de oxo, alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3_7, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi de C1-6, ariloxi, tioalcoxi de C1-6, ciano, halógeno, nitro, -C(0)R57, bencilo, -NR42C(0)-alquilo de Ci_6, -NR42C(0)- cicloalquilo de C3-6, -NR42C(0)-arilo, -NR42C (O) -heteroarilo, -NR42C (O) -heteroaliciclico, una N-lactama de anillo cíclico de 4, 5, ó 6 miembros, NR42S (O) 2-alquilo de Ci_6, -NR42S (O) 2-cicloalquilo de C3_7, -NR42S (O) 2-arilo, -NR42S (O) 2-heteroarilo, -NR42S(0)2-heteroalicíclico, S (O) alquilo de Ci_6, S(0)2arilo, -S (O) 2 NR42R43, NR42R43, alquilo de Ci_6 C(0)NR42R43, C(0)NR42R43, NHC (O) NR42R43, OC (O) NR42R43, NHC(0)OR54, alquilo de Ci_6 NR42R43, COOR54, y alquilo de Ci-6 COOR54; en donde el alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3_7, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, alcoxi de C1-6, y ariloxi, están opcionalmente substituidos con uno hasta nueve halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta cinco substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo G; en donde arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monociclico que contiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; heteroaliciclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina ; el Grupo G se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi de Ci_6, ariloxi, ciano, halógeno, nitro, -C(0)R57, bencilo, heterociclico no aromático con 1-2 heteroátomos, -NR48C(0)- alquilo de Ci_6, -NR8C(0)-cicloalquilo de C3-6, -NR48C (0) -arilo, -NR48C (0) -heteroarilo, -NR48C (0) -heteroaliciclico, una N-lactama de anillo cíclico de 4, 5, ó 6 miembros, -NR8S(0)2- alquenilo de C2_6, -NR8S(0)2, cicloalquilo de C3_6, -NR48S (0) 2-arilo, -NR48S(0)2-heteroarilo, -NR48S (0) 2-heteroalicíclico, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamida, NR8R49, alquilo de d-.6C (0) NR48R49, C(0)NR49R49, NHC (0) NR8R49, OC (0) NR48R49, NHC(0)OR54', alquilo de Ci-6 NR48R49, COOR54, y alquilo de Ci-6 COOR54; en donde arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monociclico que contiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos; heteroaliciclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina ; R se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-C4, arilo, heteroarilo, y heteroaliciclico; en donde el alquilo de C1-C4, arilo, heteroarilo, y heteroaliciclico están opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o con desde uno hasta tres subst ituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; en donde para R3, R8, R8a, R8b arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema mono o biciclico que contiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo para sistemas mono cíclico y hasta 10 átomos en un sistema biciclico, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; en donde heteroaliciclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de 2-6, cicloalquenilo de C3-7, alquinilo de C?-6 arilo, heteroarilo, y heteroaliciclico; en donde el alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6, cicloalquenilo de C3-7, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, y heteroaliciclico están opcionalmente substituidos con uno hasta seis halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta cinco substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; R8a es un miembro seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heteroaliciclico; en donde cada miembro está independientemente substituido opcionalmente con uno hasta seis halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta cinco substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; R8b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-6 y fenilo; R9 , R10, R11, R12, R13, R14 , R15 , R16 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-6; en donde el alquilo de Ci_6 está opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un hidroxi o un 0 alquilo de Ci-6 o un NR55R56. 0 unQ de R9^ Rio 0 uno de Rn^ Ri2 pueden formarse respectivamente con uno de R15, R16 o uno de R13, R14a uno, dos o tres átomos puenteados que comprenden de átomos de alquilo o nitrógeno; X es N o CH, (cuando X es CH la configuración en el centro X puede ser racémica o (R) pura o configuración (S) pura) ; U se selecciona del grupo que consiste de NH o NCH3, 0, y S; R40 y R41 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de (a) hidrógeno; (b) alquilo de Ci-6 substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes (c) alcoxi de Ci_6, arilo, heteroarilo o heteroaliciclico; o R40 y R41 tomados junto con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un miembro seleccionado del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina, y morfolina; y en donde el arilo, heteroarilo, y heteroaliciclico están opcionalmente substituidos con uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados de alquilo de C1-C3, halógeno, hidroxilo, -OR55, -NR55R56; -C (0) NR55R56; en donde para R40 y R41 arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monociclico que contiene desde 3 hasta 6 átomos en el anillo, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; heteroaliciclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano , tetrahidropirano, azepina, y morfolina; R42 y R43 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci_6, alilo, alcoxi de Ci_6, cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo y heteroaliciclico; o R42 y R43 tomados junto con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un miembro seleccionado del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina (opcionalmente substituido con Grupo B) , 4-NMe piperazina, piperidina, azepina, y morfolina; y en donde el alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci- 6 , cicloalquilo de C3_7, arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico están opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo G; en donde para R42 y R43 arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monociclico que contiene desde 3 hasta 6 átomos en el anillo, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; heteroalicíclico es un miembro seleccionado del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina; R46 se selecciona del grupo que consiste de H, OR57, y NR55R56; R47 se selecciona del grupo que consiste de H, amino, halógeno, fenilo, y alquilo de Ci-6; R48 y R49 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-6 y fenilo; R50 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C -7, y bencilo; en donde cada uno de los alquilo de CX - 6 , cicloalquilo de C3-7 y bencilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres mismos o diferentes halógeno, amino, OH, CN o NO2; R54 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci_6; R54' es alquilo de Ci_6; R y R son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de i- ; y R57 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci_ 6 y fenilo; y con la condición de que el compuesto de la Fórmula En una modalidad preferida, R es H. En una modalidad preferida, R5 es H. En una modalidad preferida, R4N no existe. En una modalidad preferida, R4 es halógeno u 0Ra. En una modalidad preferida, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 R16 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C4 y fluoroalquilo de C1-C4. En una modalidad preferida, A es En una modalidad preferida, Y es fenilo. En una modalidad preferida, Y es heteroarilo monociclico de C5-C7. En una modalidad preferida, Y es arilo bicíclico de C9-C10. En una modalidad preferida, Y es heteroarilo bicíclico de C9-Ci0. En una modalidad preferida, Y es heteroalicíclico de C4-C7. En una modalidad preferida, Y es cicloalquilo de c5-c7. En una modalidad preferida, Y es tetrazol, triazol, pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, o piridazina . Otra modalidad de la presente descripción es un método para tratar mamíferos infectados con un virus, especialmente en donde el virus es VIH, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva antivírica de un compuesto de la Fórmula I, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente , el compuesto de la Fórmula I se puede administrar en combinación con una cantidad efectiva antivírica de un agente para tratamiento contra el SIDA seleccionado del grupo que consiste de: (a) un agente antivírico para SIDA; (b) un agente anti-infeccioso ; (c) un inmunomodulador ; y (d) inhibidores de entrada de VIH. Otra modalidad de la presente descripción es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva antivírica de un compuesto de la Fórmula I y uno o más portadores, excipientes, diluyentes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente en combinación con una cantidad efectiva antivirica de un agente para tratamiento contra el SIDA seleccionado del grupo que consiste de: (a) un agente antivirico para SIDA; (b) un agente ant i-infeccioso ; (c) un inmunomodulador ; y (d) inhibidores de entrada de VIH. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Ya que los compuestos de la presente descripción pueden poseer centros asimétricos y por lo tanto se presentan como mezclas de diaestereómeros y enant iómeros , la presente descripción incluye las formas individuales diaestereoisoméricas y enantioméricas de los compuestos de la Fórmula I además de las mezclas del mismo. Definiciones El término "alquilo de Ci_6" como se usa en la presente y en las reivindicaciones (a menos que se especifique de otra manera) significa grupos alquilo de cadena recta o ramificada tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares . "Halógeno" se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor. Un grupo "arilo" se refiere a todos los grupos policiclicos (esto es, anillos que portan pares adyacentes de átomos de carbono) de anillo fusionado o monociclicos de carbono, que tienen un sistema de electrón pi conjugado completamente. Los ejemplos, sin limitación, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede ser substituido o no substituido. Cuando se substituye, los grupos substituyentes son preferiblemente uno o más seleccionados de alquilo, cicloalquilo , arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heteroalicicloxi , tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi , tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, 0-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, 0-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NRXRY, en donde Rx y RY son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxi, sulfonilo, trihalometilo, y, combina, un anillo heteroaliciclico de cinco o seis miembros. Como se usa en la presente, un grupo "heteroarilo" se refiere a un grupo de anillo fusionado (esto es, anillos que portan un par adyacente de átomos) o monociclico que tiene en los anillos uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre y, además, que tienen un sistema de electrón pi conjugado completamente. A menos que se indique de otra manera, el grupo heteroarilo se puede enlazar en ya sea un átomo de carbono o de nitrógeno dentro del grupo heteroarilo. Se deberá notar que el término heteroarilo se pretende que abarque un óxido N del heteroarilo precursor si tal óxido N es químicamente posible como se conoce en la técnica. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo son furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, c tiadiazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, o isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, diazinilo, pirazina, triazinilo, tetrazinilo, y tetrazolilo. Cuando se substituye, los grupos substituyentes son preferiblemente uno o más seleccionados de alquilo, cicloalquilo , arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heteroalicicloxi , tioalcoxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi , tioheteroalicicloxi , ciano, halógeno, nitro, carbonilo, 0- carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, 0- carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino, y -NRXRY, en donde R y RY son como se describe Q arriba. Como se usa en la presente, un grupo "heteroalicíclico" se refiere a un grupo de anillo monocíclico o fusionado que tiene en los anillos uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, ^ oxígeno y azufre. Los anillos se seleccionan de aquellos que proporcionan configuraciones estables de enlace y no se pretende que abarquen sistemas que no podrían existir. Los anillos pueden también tener uno o más enlaces dobles. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrón pi conjugado completamente. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroalicíclico son azetidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolinilo , tiazolidinilo, 3-pirrolidin-l-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo. Cuando se substituye, los grupos substituyentes son preferiblemente uno o más seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heteroalicicloxi , tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi , tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometansulfonamido, trihalometansulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRXRY, en donde Rx y RY son como se definieron arriba. Un grupo "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena recta y cadena ramificada. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene 1 hasta 20 átomos de carbono (cada vez que un rango numérico; por ejemplo, "1-20", se establece en la presente, esto significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbono). Más preferiblemente, esto es un alquilo de tamaño medio que tienen 1 hasta 10 átomos de carbono. Más preferiblemente, esto es un alquilo inferior que tiene 1 hasta 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser substituido o no substituido. Cuando se substituye, los grupos substituyentes son preferiblemente uno o más seleccionados individualmente de trihaloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heteroalicicloxi , tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi , tioheteroalicicloxi , ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, 0-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, 0-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometansul fonamido , trihalometansul fonilo, y se combina, un anillo heteroaliciclico de cinco o seis miembros. Un grupo "cicloalquilo" se refiere a todos los grupos de anillo fusionado (esto es, anillos que portan pares adyacentes de átomos de carbono) o monociclico de carbono, en donde uno o más anillos no tienen un sistema de electrón pi conjugado completamente. Los ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo son ciclopropano , ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexadieno, cicloheptano, cicloheptatrieno y adaraantano. Un grupo cicloalquilo puede ser substituido o no substituido. Cuando se substituye, los grupos substituyentes son preferiblemente uno o más seleccionados individualmente de alquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heteroalicicloxi , tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi , tioheteroalicicloxi , ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalo-metansulfonamido, trihalometansulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRXRY con Rx y RY como se define arriba. Un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono. Un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono. Un grupo "hidroxi" se refiere a un grupo -OH. Un grupo "alcoxi" se refiere a ambos un grupo -0-alquilo y un grupo -O-cicloalquilo de Como se define en la presente . Un grupo "ariloxi" se refiere a ambos un grupo -0-arilo y un grupo -O-heteroarilo, como se define en la presente . Un grupo "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-O- con heteroarilo como se define en la presente. Un grupo "heteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroalicíclico-O- con heteroaliciclico de Como se define en la presente. Un grupo "tiohidroxi" se refiere a un grupo -SH. Un grupo "tioalcoxi" se refiere a ambos un grupo S-alquilo y un grupo -S-cicloalquilo, como se define en la presente . Un grupo "tioariloxi" se refiere a ambos un grupo -S-arilo y un grupo -S-heteroarilo, como se define en la presente . Un grupo "tioheteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-S- con heteroarilo como se define en la presente. Un grupo "tioheteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroaliciclico-S- con heteroaliciclico de Como se define en la presente. Un grupo "carbonilo" se refiere a un grupo -C(=0)-R", donde R" se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un anillo de carbono) y heteroaliciclico (enlazado a través de un anillo de carbono), como cada uno se define en la presente. Un grupo "aldehido" se refiere a un grupo carbonilo donde R" es hidrógeno. Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(=S)-R", con R" como se define en la presente. Un grupo "Ceto" se refiere a un grupo -CC(=0)C- en donde el carbono en cualquiera o ambos lados del C=0 puede ser alquilo, cicloalquilo, arilo o un carbono de un grupo heteroarilo o heteroaliacíclico . Un grupo "trihalometancarbonilo" se refiere a un grupo Z3CC(=0)- con el Z siendo un halógeno. Un grupo "C-carboxi" se refiere a un grupo -C(=0)0-R", con R" como se define en la presente. Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo R"C(-0)0-, con R" como se define en la presente. Un grupo "ácido carboxilico" se refiere a un grupo C-carboxi en el cual R" es hidrógeno. Un grupo "trihalometilo" se refiere a un grupo -CZ3, en donde Z es un grupo halógeno como se define en la presente . Un grupo "trihalometansulfonilo" se refiere a grupos Z3CS(=0)2~ con Z como se define arriba. Un grupo "trihalometansulfonamido" se refiere a un grupo Z3CS (=0) 2NRX- con Z como se define arriba y Rx siendo H o alquilo de Ci-6. Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo -S(=0)-R", con R" siendo alquilo de Ci_6.
Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo S(=0)2R" con R" siendo alqui lo de Ci-6 · Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un -S(=0)2NRxRY, con Rx y RY independientemente siendo H o alquilo de Ci-6. Un grupo "N-Sulfonamido" se refiere a un grupo R"S (=0) 2NRx-, con Rx siendo H o alquilo (Ci_6) . Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo -0C (=0) NRXRY, con Rx y RY independientemente siendo H o alquilo de Ci-6. Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo Rx0C(=0)NRY, con Rx y RY independientemente siendo H o alquilo de Ci-6. Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -0C (=S) NRXRY, con Rx y RY independientemente siendo H o alquilo de Ci-6. Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo R0C ( =S ) NRY- , con Rx y RY independientemente siendo H o alquilo de Ci-6- Un grupo "amino" se refiere a un grupo -NH2. Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo -C(=0)NRxRY, con Rx y RY independientemente siendo H o alquilo de Ci_6- Un grupo "C-tioamido" se refiere a un grupo -C(=S)NRXRY, con Rx y RY independientemente siendo H o alquilo de Ci-6. Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo RxC(=0)NRY, con Rx y RY independientemente siendo H o alquilo de Ci-6. Un grupo "ureido" se refiere a un grupo -NRXC (=0) NRyRy2, con Rx, Ry, y Ry2 independientemente siendo H o alquilo de Ci_6. Un grupo "guanidino" se refiere a un grupo -RXNC (=N) NRyRy2, con Rx, Ry, y Ry2 independientemente siendo H o alquilo de Ci-6. Un grupo "guanilo" se refiere a un grupo RxRyNC-(=N)-, con Rx y Ry independientemente siendo H o alquilo de Cl- 6 · Un grupo "ciano" se refiere a un grupo -CN. Un grupo "sililo" se refiere a un -Si(R")3, con R" siendo alquilo de Ci- 6 o fenilo. Un grupo "fosfonilo" se refiere a un P(=0) (0RX)2 con Rx siendo alquilo de Ci_6. Un grupo "hidrazino" se refiere a un grupo -NRxNRyRy2, con Rx, Ry, y Ry2 independientemente siendo H o alquilo de Ci_6. Un grupo "anillo cíclico N-lactama de 4, 5, ó 6 miembros se refiere a Cualquiera de los dos grupos adyacentes R pueden combinarse para formar adicionalmente un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclico fusionado al anillo que inicialmente porta aquellos grupos R. Se conoce en la técnica que los átomos de nitrógeno en sistemas heteroarilo pueden "participar en un enlace doble de anillo heteroarilo", y este se refiere a la forma de enlaces dobles en las dos estructuras tautoméricas que comprenden grupos heteroarilo de anillo de cinco miembros. Esto dicta si los nitrógenos pueden ser substituidos como se entiende por los químicos en la técnica. La descripción y reivindicaciones de la presente descripción se basan en los principios generales conocidos de enlaces químicos. Se entenderá que las reivindicaciones no abarcan estructuras conocidas para ser inestables o no capaces de existir con base en la literatura. Las sales y profármacos fisiológicamente aceptables de los compuestos descritos en la presente están dentro del alcance de esta descripción. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente y en las reivindicaciones se pretende que incluya sales de adición base no tóxica. Las sales apropiadas incluyen aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfónico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido furaárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido itálico, y similares. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente se pretende también que incluya sales de grupos ácidos, tal como un carboxilato, con tales contraiones como amonio, sales de metal alcalino, particularmente sodio o potasio, sales de metal alcalinotérreo , particularmente calcio o magnesio, y sales con bases orgánicas apropiadas tales como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina , y similares) o con alquilaminas inferiores substituidas (por ejemplo, alquilaminas substituidas con hidroxilo tal como dietanolamina , trietanolamina o tris (hidroximetil ) -aminometano) , o con bases tales como piperidina o morfolina. En el método de la presente descripción, el término "cantidad antivírica efectiva" significa la cantidad total de cada componente activo del método que es suficiente para mostrar un beneficio significativo al paciente, esto es, sanar condiciones agudas, caracterizadas por la inhibición de infección de VIH. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado solo, el término se refiere al ingrediente solo. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que resultan en el efecto terapéutico, si se administra en combinación, en serie o simultáneamente.
Los términos "tratar, tratado, tratamiento" como se usa en la presente y en las reivindicaciones significa prevenir o aliviar enfermedades asociadas con infección de VIH. La presente descripción se dirige también a combinaciones de los compuestos con uno o más agentes útiles en el tratamiento contra el SIDA. Por ejemplo, los compuestos de esta descripción se pueden administrar efectivamente, ya si en los periodos de pre-exposición y/o post-exposición, en combinación con cantidades efectivas de los antiviricos para SIDA, inmunomoduladores , antiinfección, o vacunas, tal como aquellos en la siguiente tabla. ANTIVIRICOS Nombre del fármaco Fabricante Indicación 097 Hoechst/Bayer Infección de VIH, SIDA, ARC (inhibidor (RT) ) de transcriptasa inversa sin nucleósido Amprenavir 141 W94 Glaxo Wellcome Infección de VIH, GW 1 1 SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) Abacavir (1592U89) Glaxo Wellcome Infección por VIH, GW 1592 SIDA, ARC (inhibidor RT) Acemannan Carrington Labs (Irving, TX) Aciclovir Burroughs Wellcome Infección por VIH, SIDA, en combinación con AZT AD-439 Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, ARC AD-519 Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, ARC Adefovir dipivoxil Gilead Sciences Ethigen Infección por VIH ARC, AL-721 (Los Angeles, CA) PGL VIH positivo, SIDA Alfa Interferón Glaxo Wellcome Sarcoma de Kaposi, VIH en combinación c/Retrovir Ansamicina LM 427 Adria Laboratories ARC (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) Anticuerpo que Advanced Biotherapy SIDA, ARC neutraliza el pH Concepts (Rockville, MD) Interferón aberrante alfa inestable AR177 Aronex Pharm Infección por VIH, SIDA, ARC Beta-fluoro-ddA Nat'l Cáncer Institute Enfermedades asociadas con SIDA BMS-232623 Bristol-Myers Squibb/ Infección de VIH, (CGP-73547) Novartis SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) BMS-234475 Bristol-Myers Squibb/ Infección por VIH, 61755) Novartis SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) CI-1012 Warner-Lambert Infección por VIH-1 Cidofovir Gilead Science Retinitis CMV, herpes, virus del papiloma Sulfato de Curdlan AJI Pharma USA Infección por VIH Inmunoglobulina de Medlmmune retinitis CMV citomegalovirus Citovene Syntex Vista amenazada Ganciclovir CMV periférico retinitis CMV Delaviridina Pharmacia-Upj ohn Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor RT) Sulfato de dextrina Ueno Fine Chem. Ind. SIDA, ARC, VIH Ltd. (Osaka, Japón) positivo asintomático Dideoxicitidina ddC Hoffman-La Roche Infección por VIH, SIDA, ARC Dideoxiinosina ddl Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, ARC; combinación con AZT/d4T DMP-450 AVID (Camden, NJ) Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) Efavirenz (DMP 266, Bristol Myers Squibb Infección por VIH, Sustiva®) (-)6- SIDA, ARC (inhibidor Cloro-4- (S) - RT no nucleósido ciclopropiletinil- 4 (S) -trifluoro-metil-1, 4-dihidro- 2H-3, l-benzoxazin-2-ona, STOCRINE EL10 Elan Corp, PLC Infección por VIH (Gainesville, GA) Famciclovir Smith Kline herpes zoster, herpes simplex FTC Emory University Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de transcriptasa inversa ) GS 840 Gilead Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de transcriptasa inversa ) HBY097 Hoechst Marión Roussel Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor no nucleosidico de la transcriptasa inversa) Hipericina VIMRx Pharm. Infección por SIDA, ARC Interferón beta Tritón Biosciences SIDA, sarcoma humano recombinante (Almeda, CA) Kaposi, ARC Interferón alfa Interferón Sciences ARC, SIDA Indinavir Merck Infección por VIH, SIDA, ARC, VIH positivo asintomático, también en combinación con AZT/ddI/ddC ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals CMV retinitis KNI-272 Cáncer Institute Enfermedades asociadas con VIH Lamivudina, 3TC Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de transcriptasa inversa); también con AZT Lobucavir Bristol-Myers Squibb Infección CMV Nelfinavir Agouron Pharmaceuticals Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) Nevirapina Boeheringer Ingleheim Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor RT) Novapren Novaferon Labs, Inc. Inhibidor de VIH (Akron, OH) Secuencia Península Labs SIDA octapéptido de (Belmont, CA) péptido T Fos fonoformato de Astra Pharm. Products, retinitis CMV, trisodio Inc. Infección por VIH, otras infecciones CMV PNU-140690 Pharmacia Upjohn Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) Probucol Vyrex Infección por VIH, SIDA, RBC-CD4 Sheffield Med. Tech Infección por VIH, (Houston, TX) Ritonavir Abbott Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) Saqumavir Hoffmann- LaRoche Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) Estavudina; d4T Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, Didehidrodeoxi- SIDA, ARC timidina Valaciclovir Glaxo Wellcome Infecciones genitales HSV y CMV Virazol Ribavirina Viratek/ICN (Costa VIH positivo Mesa, CA) asintomático , LAS, ARC VX-478 Vértex Infección por VIH, SIDA, ARC Zalcitabina Hoffmann-LaRoche Infección por VIH, SIDA, ARC, con AZT Zidovudina; AZT Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC, sarcoma de Kaposi, en combinación con otras terapias Tenofovir Gilead Infección por VIH, disoproxil, sal de SIDA, (inhibidor de fumarato (Viread®) transcriptasa inversa) Emtriva® Gilead Infección por VIH, (Emtricitabina ) SIDA, (inhibidor de transcriptasa inversa) Convivir® GSK Infección por VIH, SIDA, (inhibidor de transcriptasa inversa) Abacavir succinato GSK Infección por VIH, (o Ziagen®) SIDA, (inhibidor de transcriptasa inversa) Reyataz® Bristol-Myers Squibb Infección por VIH (o atazanavir) SIDA, inhibidor de proteasa Fuzeon® Roche/Trimeris Infección por VIH (o T-20) SIDA, inhibidor de fusión vírica Lexiva® GSK/Vertex Infección por VIH (o Fosamprenavir de SIDA, inhibidor de calcio) proteasa vírica Maraviroc; Pfizer Infección por VIH (UK 427857) SIDA, (antagonista CCR5, en desarrollo) Tri zivir® GSK Infección por VIH SIDA, (combinación de tres fármacos) PA-457 Panacos Infección por VIH SIDA, (inhibidor de maduración, en desarrollo) Sch-417690 Schering-Plough Infección por VIH (vicriviroc) SIDA, (antagonista CCR5, en desarrollo) TAK-652 Takeda Infección por VIH SIDA, (antagonista CCR5, en desarrollo) GSK 873140 (ONO GSK/ONO Infección por VIH 4128) SIDA, (antagonista CCR5, en desarrollo) BMS-707035 Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, (inhibidor de integrasa vírica) Inhibidor Merck Infección por VIH, integrasa SIDA, inhibidor de MK-0518 integrasa vírica en desarrollo Truvada® Gilead Combinación de sal Tenofovir disoproxil fumarato (Viread® y Emtriva® ( Emtricitabina ) Inhibidor de Gilead/Japan Tobacco Infección por VIH integrasa SIDA, inhibidor de GS917/JTK-303 proteasa vírica en desarrollo Combinación de Gilead/Bristol-Myers Combinación de sal triple fármaco Squibb Tenofovir disolproxil fumarato (Viread®) , Emtriva® (Emtricitabina) , y Sustiva® (Efavirenz) INMUNOMODULADORES Nombre del fármaco Fabricante Indicación AS-101 Wyeth-Ayerst SIDA Bropirimida Pharmacia Upjohn SIDA avanzado Carrington Labs, Inc. Acemannan SIDA, ARC (Irving, TX) American Cyanamid SIDA, sarcoma de CL246, 738 Lederle Labs Kaposi Fusión de bloqueadores FP-21399 Fuki ImmunoPharm de VIH con células CD4 + ARC, en combinación Interferón Gamma Genentech c/TNF (factor de necrosis de tumor) Factor estimulante de colonia de Genetics Institute SIDA macrófago de Sandoz granulocito Factor estimulante de colonia de Hoechst-Roussel Immunex SIDA macrófago de granulocito Factor estimulante SIDA, combinación Schering-Plough de colonia de c/AZT macrófago de granulocito Partícula inmunoestimulante VIH seropositivo del núcleo de VIH SIDA, en combinación IL-2 Interleucina-2 Cetus c/AZT SIDA, ARC, VIH, en IL-2 Interleucina-2 Hoffman-LaRoche Immunex combinación c/AZT SIDA, aumento en IL-2 Interleucina-2 Chiron cantidades de células ( aldeslucina ) CD4 Inmunoglobul Cutter Biological SIDA Pediátrico, en intravenosa (Berkeley, CA) combinación c/AZT (humano ) SIDA, sarcoma de IMREG-I Imreg (New Orleans, LA) Kaposi, ARC, PGL SIDA, sarcoma de IMREG-2 Imreg (New Orleans, LA) Kaposi, ARC, PGL Imutiol Dietil Merieux Institute SIDA, ARC ditio carbamato sarcoma de Kapo Alfa-2 Interferón Schering Plough c/AZT, SIDA Metionina- TNI Pharmaceutical SIDA, ARC Encefaliña (Chicago, IL) MTP-PE Muramil- Ciba-Geigy Corp. sarcoma de Kaposi Tripéptido Factor estimulante SIDA, en combinación de la colonia de Amgen c/AZT granulocito Remune Immune Response Corp. Inmunoterapéuticos CD4 humano soluble Genentech SIDA, ARC recombinante rCD4 rCD4-IgG híbrido SIDA, ARC CD4 humano soluble Biogen SIDA, ARC recombinante sarcoma de Kaposi Interferón Alfa 2a Hoffman-La Roche SIDA, ARC, en combinación c/AZT SK&F106528 Soluble Smith Kline Infección de VIH T4 Immunobiology Research Timopentina Institute (Annandale, Infección de VIH NJ) Factor de necrosis ARC, en combinación Genentech de tumor; TNF c/gamma Interferón ANTI-INFECCIOSOS Nombre del fármaco Fabricante Indicación Clindamicina con Pharmacia Upjohn PCP Primaquina Fluconazol Pfizer Cryptococcal meningitis , candidiasis Pastilla de Squibb Corp. Prevención de Nistatina candidiasis oral Ornidil Merrell Dow PCP Eflornitina Isetionato de LyphoMed (Rosemont, IL) Tratamiento PCP pentamidina (IM & IV) Trimetoprima Antibacterial Trimetoprima/sul fa Antibacterial Piritrexim Burroughs Wellcome Tratamiento PCP Isetioanato de Fisons Corporation Profilaxis PCP pentamidina para inhalación Espiramicina Rhone-Poulenc diarrhea Criptosporidial Intraconazol- Janssen-Pharm. Histoplasmosis ; R51211 cryptococcal meningitis Trimetrexato Warner-Lambert PCP Daunorubicina NeXstar, Sequus sarcoma de Kaposi Eritropoyetina Ortho Pharm. Corp Anemia severa asociada humana recombinante con terapia AZT Hormona del Serono Atrofia relacionada crecimiento humana con SIDA, caquexia recombinante Acetato de megestrol Bristol-Myers Squibb Tratamiento de anorexia asociada con SIDA Testosterona Alza, Smith Kline Atrofia relacionada con SIDA Nutrición enteral Norwich Eaton Diarrea y malabsorción total Pharmaceuticals relacionada a SIDA Adicionalmente , los compuestos de la descripción en la presente se pueden usar en combinación con otra clase de agentes para el tratamiento contra el SIDA que son llamados inhibidores de la entrada del VIH. Ejemplos de tales inhibidores de la entrada del VIH se describen en DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp . 1355-1362; CELL, Vol . 9, pp . 243-246, Oct. 29, 1999; y DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No.5, Mayo 2000, pp . 183-194 e Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Current Opinión in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461. Específicamente los compuestos se pueden utilizar en combinación con otros inhibidores de enlace, inhibidores de fusión, y antagonistas del receptor de quimiocina dirigidos a ya sea el co-receptor CCR5 o CXCR4. Se entenderá que el alcance de combinaciones de los compuestos de esta descripción con antivíricos de SIDA, inmunomoduladores , anti-infecciosos , inhibidores de la entrada del VIH o vacunas no se limita a la lista en la Tabla de anterior pero incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento contra el SIDA. Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternativos con un compuesto de la presente descripción y un inhibidor de proteasa del VIH y/o un inhibidor no nucleosidico de la transcriptasa inversa de VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor de nucleosidico de la transcriptasa inversa de VIH, tal como AZT , 3TC , ddC o ddl . Un inhibidor preferido de proteasa de VIH es Reyataz® (ingrediente activo Atazanavir) . Típicamente una dosis de 300 hasta 600 mg se administra una vez por día. Esta se puede co-administrar con una dosis baja de Ritonavir (50 hasta 500 mgs). Otro inhibidor preferido de proteasa de VIH es Kaletra®. Otro inhibidor útil de proteasa de VIH es indinavir, que es la sal de sulfato de etanolato de N- (2 (R) -hidroxi-1- (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-piridil-metil) -2 (S) -N' - ( t-butilcarboxamido) -piperazinil ) ) -pentanamida, y se sintetiza de conformidad a E.U.A. 5,413,999. El Indinavir se administra generalmente en una dosis de 800 mg tres veces por día. Otros inhibidores de proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de proteasa de VIH es saquinavir que se administra en una dosis de 600 ó 1200 mg tres veces al día. Inhibidores no nucleosídicos preferidos de la transcriptasa inversa de VIH incluyen efavirenz. La preparación de ddC, ddl y AZT se describe también en EPO 0, 484, 071. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados en limitar la extensión y grado de infección de VIH. Las combinaciones preferidas incluyen aquellas con los siguientes (1) indinavir con efavirenz, y, opcionalmente , AZT y/o 3TC y/o ddl y/o ddC; (2) indinavir, y cualquiera de AZT y/o ddl y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141 94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina. En tales combinaciones el compuesto de la presente descripción y otros agentes activos se pueden administrar separadamente o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, simultáneo, o posterior a la administración de otros agentes. Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternativos con un compuesto de la presente descripción y un inhibidor de proteasa VIH y/o un inhibidor no nucleosidico de la transcriptasa inversa de VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor nucleósido de transcriptasa inversa de VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddl. Un inhibidor preferido de proteasa de VIH es indinavir, que es la sal de sulfato de etanolato de N-(2(R)-hidroxi-1- (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 - (S) -hidroxi-5- (1- (4-( 3-piridil-metil ) -2 (S) -N' - ( t-butilcarboxamido ) -piperazinil ) ) -pentanamida, y se sintetiza de conformidad con E.U.A. 5,413,999. El indinavir se administra generalmente en una dosis de 800 mg tres veces por día. Otros inhibidores de proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de proteasa de VIH es esaquinavir que se administra en una dosis de 600 o 1200 mg tres veces al día. Los inhibidores no nucleósido preferidos de transcriptasa inversa de VIH incluyen efavirenz. La preparación de ddC, ddl y AZT se describen también en EPO 0,484,071. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados en limitar la extensión y grado de infección de VIH. Las combinaciones preferidas incluyen aquellas con los siguientes (1) indinavir con efavirenz, y, opcionalmente , AZT y/o 3TC y/o ddl y/o ddC; (2) indinavir, y cualquiera de AZT y/o ddl y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina. En tales combinaciones el compuesto de la presente descripción y otros agentes activos se pueden administrar separadamente o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, simultáneo, o posterior a la administración de otros agentes. Abreviaturas Las siguientes abreviaturas, la mayor parte de las cuales son abreviaturas convencionales bien conocidas por aquellos expertos en la técnica, se usan a través de la descripción de la invención y los ejemplos. Algunas de las abreviaturas usadas son como sigue: h = hora ( s ) ta = temperatura ambiente mol mol ( es ) mmoles milimol (es) g gramo ( s ) mg miligramo ( s ) mi mililitro ( s ) TFA ácido trifluoroacético DCE 1, 2-dicloroetano CH2C12 diclorometano TPAP perrutenato de tetrapropilamonio THF tetrahidrofurano DEPBT 3- (dietoxifosforiloxi) -1,2, 3- benzotriazin- (3H) -ona DMAP 4-dimetilaminopiridina P-EDC 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3- Etilcarbodiimida soportado en polímero EDC 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3- etilcarbodiimida DMF N, N-dimetilformamida Base Hunig N, N-diisopropiletilamina MCPBA Acido meta-cloroperbenzoico azaindol lH-pirrolo-piridina 4-azaindol lH-pirrolo[3,2-b]piridina 5-azaindol lH-pirrolo[3,2-c]piridina 6-azaindol 1H-pirrólo [2, 3-c]piridina lH-pirrolo[2, 3-b]piridina 4 -metoxibencilo 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4- benzoquinona trifluorometansulfonoxi 4-metilmorfolina 1-benzoilpiperazina hexametildisilazida de sodio 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3- etilcarbodiimida trimetilsililo diclorometano dicloroetano metanol tetrahidrofurano acetato de etilo diisopropilamida de litio 2,2,6, 6-tetrametilpiperidin dimetoxietano hidruro de diisobutilaluminio 1-hidroxibenzotriazol benciloxicarbonilo clorocromato de piridinio Los compuestos de la presente descripción se pueden administrar oralmente, parenteralmente (incluyendo inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, técnicas de inyección o infusión intraesternal ) , por inhalación de rocío, o rectalmente, en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores, adyuvantes y diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. Así, de conformidad con la presente descripción, se proporciona además un método de tratamiento y una composición farmacéutica para tratar infecciones víricas tal como infección de VIH y SIDA. El tratamiento implica administrar a un paciente que necesita de tal tratamiento una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente descripción. La composición farmacéutica puede estar en la forma de suspensiones o tabletas oralmente administrabies ; rocío nasal, preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, como suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles o supositorios . Cuando se administran oralmente como una suspensión, estas composiciones se preparan de conformidad con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden contener celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como un agente de suspensión, metilcelulosa como un potenciador de la viscosidad, y agentes edulcorantes/saborizantes conocidos en la técnica. Como tabletas de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/o otros excipientes, aglutinantes, extensores, disgregantes, diluyentes, y lubricantes conocidos en la técnica . Las soluciones o suspensiones inyectables se pueden formular de conformidad con la técnica conocida, usando diluyentes o solventes parenteralmente aceptables, no tóxicos apropiados, tal como manitol, 1 , 3-butanodiol , agua, solución Ringer o solución de cloruro de sodio isotónico, o dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión, tal como aceites estériles, blandos, fijos, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico. Los compuestos de esta descripción se pueden administrar oralmente a humanos en un rango de dosis de 1 hasta 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Un rango de dosis preferido es 1 hasta 10 mg/kg de peso corporal oralmente en dosis divididas. Otro rango de dosis preferida es 1 hasta 20 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis especifico y frecuencia de dosis para cualquier paciente particular se puede variar y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad metabólica y longitud de acción del compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, relación de excreción, combinación de fármaco, la severidad de la condición particular, y la terapia que experimenta el hospedero. Química La presente descripción comprende compuestos de la Fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas, y su uso en pacientes que padecen de o son susceptibles a infección de VIH. Los compuestos de la Fórmula I incluyen sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los procedimientos generales para construir compuestos de la Fórmula I e intermediarios útiles para síntesis se describen en los siguientes esquemas. Esquemas Químicos Preparación de los compuestos de la Fórmula I La preparación de plantilla A-CO-CO-Cl y A-CO-CO-OH se ha descrito en detalle en EUA6 69006B1 , EUA6573262B2 , EUA6900323B2, EUA20050090522A1, EUA6825201, EUA20050261296A1 , EUA20040186292A1, EUA20050267130A1 , EUA6900206B2 , EUA20040063746, WO-00076521, WO-00162255, O-00204440, WO-02062423, WO-02085301, WO-03068221 y EUA-2004/006374 . Un químico experto en la técnica está consciente de cualquiera de las condiciones estándar para reaccionar una amina con un haluro de acilo 1 (Esquema de Reacción 1) y ácido carboxilico 4 (Esquema de Reacción 2) que podría usarse para convertir el cloruro ácido o ácido a los productos de amida deseados. Algunas referencias generales de estas metodologías y direcciones para uso son contenidas en "Comprehensive Organic T ansformation" por Richard C. Larock, Wiley- VCH, New York, 1989, 972 (ácidos carboxílicos para amidas) , 979 (haluros de ácido para amidas) . Esquema de Reacción 1 0 5 (Compuestos de la fórmula I o precursores) El Esquema de Reacción 1 describe un método general para formar una amida a partir de piperazina amidina 2 y cloruro de acetilo 1. Una base apropiada Q (desde catalítica hasta una cantidad en exceso) seleccionada de hidruro de sodio, carbonato de potasio, t r i e t i 1 ami n a , DBU, piridina, DMAP o di- isopropil etil amina se agregó en una solución del agente 2 y cloruro acilo en un solvente apropiado ^ seleccionado de diclorometano , cloroformo, benceno, tolueno, THF, éter de dietilo, dioxano, acetona, N,N-dimetilformamida o piridina a temperatura ambiente. La reacción se llevó a cabo a ya sea temperatura ambiente o temperatura óptima determinada experimentalmente hasta 150°C durante un periodo de tiempo (30 minutos hasta 16 horas) para proporcionar los compuestos 3 que pueden ser compuestos de la fórmula I o precursores. Algunas referencias seleccionadas que implican tales reacciones incluyen a) Indian J. Chem., Sect B 1990 , 29 , 1077 ; 2) Chem. Sci. 1998, 53, 1216; 3) Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1481; 4) Chem. Heterocycl. Compd 2002, 38, 539. Esquema de Reacción 2 Alternativamente, como se muestra en el Esquema de Reacción 2, la estructura 2 se puede acoplar con un ácido 4 usando enlace de amida estándar o enlace de péptido formando reactivos de acoplamiento. Muchos reactivos para acoplar enlaces amida son conocidos por un químico orgánico experto en la técnica y casi todos de estos son aplicables para realizar productos de amida acoplados. La combinación de EDAC y trietilamina en tetrahidrofurano o B0PC1 y diisopropil etil amina en cloroformo han sido utilizados más frecuentemente pero DEPBT, u otros reactivos de acoplamiento tal como PyBop se podrían utilizar. Otra condición de acoplamiento útil emplea HATU ( (a) J. Chem . Soc . Chem Comm. 1994 , 201 ; (b) J. Am . Chem. Soc. 1994 , 116 , 11580) . Adicionalmente, DEPBT (3- (dietoxifosforiloxi) -1,2, 3-benzotriazin-4 (3H) - ona) y N , N - di i s op r op i 1 e t i 1 ami na , comúnmente conocido como base Hunig, representa otro método eficiente para formar el enlace amida y proporciona compuestos de la Fórmula I. DEPBT es ya sea adquirido de Aldrich o preparado de conformidad con el procedimiento descrito en Organic Lett . , 1999, 1, 91. Típicamente un solvente inerte tal como D F o THF se usa pero otros solventes apróticos podrían usarse. El agente general 2 que se usa se ejemplifica en los Esquemas de Reacción 1 y 2, son ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar por los métodos generales descritos en la sección experimental. Pocos ejemplos no limitativos de ya sea reactivos 2 comercialmente disponibles o sintetizados se enlistan abajo.
Cuando X es N en la Fórmula I, también puede prepararse al acoplar cloruro de acilo 1 o ácido 4 con piperazina protegida con Boc bajo las condiciones descritas en el Esquema de Reacción 1 y 2, para proporcionar el compuesto 5. La siguiente desprotección bien establecida del grupo Boc bajo condiciones ácidas proporcionaría la piperazina amida 6. El TFA y HC1 acuoso son los ácidos típicos usados para efectuar la remoción del grupo Boc, aunque los solventes más comúnmente usados son ya sea éter o diclorometano. El TFA puede emplearse tanto como reactivo y solvente en algunos casos. Otros agentes ácidos tales como ácido fórmico y solvente podrían también usarse para efectuar la remoción BOC . La amida 6 reaccionaría con haluro bajo SN2, SNAr y acoplamiento cruzado mediado por metal para proporcionar el compuesto 3 (compuestos de la fórmula I o precursores ) . Esquema de Reacción 3 6 ^,. Esquema de Reacción 4 6 Para la reacción SN2 y SNAr, en un solvente aprótico (por ejemplo, THF, DMF, DMSO, benceno) o prótico (por 25 ejemplo, MeOH, EtOH, PrOH, BuOH) , a temperatura desde temperatura ambiente hasta 150°C, en la ausencia o la presencia de base tal como NaH, piridina, Et3N, di-Pr2NEt, Na2C03, K2C03, piperazina amida 6 puede reaccionar con haluro o heteroaril sulfona 7 para dar el compuesto 3. Para el acoplamiento cruzado mediado por metal, la temperatura variaría desde temperatura ambiente hasta 150°C y los solventes se prefiere que sean solventes apróticos tal como THF, dioxano, DME, DMF y D SO. Las bases pueden seleccionarse de NaH, KH, piridina, Et3N, di-Pr2NEt, Na2C03, K2C03, NaHMDS, LiH DS, KHMDS, Na3P04, Na2HP04 y NaH2P04. Los agentes Pd, Rh, Ru, Ni o Pt pueden utilizarse como catalizadores . EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la síntesis típica de los compuestos de la Fórmula I como se describe generalmente arriba. Estos ejemplos son únicamente ilustrativos y no se pretende que limiten la descripción de ninguna manera. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien de habilidad ordinaria en la técnica. Química Procedimientos Típicos y Caracterización de Ejemplos Seleccionados : Salvo que se establezca de otra manera, los solventes y reactivos se usan directamente como se obtienen de fuentes comerciales, y las reacciones se realizan bajo atmósfera de nitrógeno. La cromatografía instantánea se conduce en gel de sílice 60 (0.040-0.063 tamaño de partícula; distribuidor EM Science) . Los espectros XH RMN se registraron en Bruker DRX-500f a 500 MHz (o Broker DPX-300B o Varían Gemini 300 a 300 MHz como se establece) . Los cambios químicos se reportaron en ppm en la escala d con relación d??? = 0. Las siguientes referencias internas se usaron para los protones residuales en los siguientes solventes: CDC13 (d? 7.26), CD3OD (d? 3.30), y DMSO-CÍ6 (d? 2.50). Se emplearon acrónimos estándar para describir los patrones de multiplicidad: s (singlete), d (doblete), t (triplete) , q (cuarteto) , m (multipleto) , b (amplio) , app (aparente) . La constante de acoplamiento (J) está en Hercios. Todos los datos de cromatografía líquida (CL) se registraron en un cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS usando un detector SPD-ÍOAVUV-Vis con los datos de espectrometría de masa (EM) determinados usando una plataforma de Micromasa para CL en modo de electroaspersión . Todos los datos de cromatografía líquida (LC) se registran en un cromatógrafo líquido Shimadzu LC10AS usando un detector SPD-10AVUV-Vis con los datos de espectrometría de masa (EM) determinados usando una plataforma de Micromasa para CL en modo de electroaspersión.
La preparación de plantillas A-C0-C0-C1 y A-CO-CO-OH salvo que se note específicamente, se describen en detalle en US6469006B1, US6573262B2, US6900323B2, US20050090522A1 , US6825201, US20050261296A1, US20040186292A1, US20050267130A1, US6900206B2, US20040063746, WO-00076521, O-00162255, WO-00204440, WO-02062423, WO-02085301, WO-03068221 o US-2004/0063744. Más específicamente, la preparación de 7-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridina, ácido 2- ( 4-fluoro-7- ( 1H-l,2,3-triazol-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-oxoacético, ácido 2- ( -metoxi-7 - ( 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il ) -1H-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético, ácido 2- (7-cloro-4-metoxi-lH-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético, y ácido 2- (4-metoxi-7- ( 3-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-l-il ) -lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético se prepararon como se describe en US20050090522A1. Ejemplo Químico Sección A Los siguientes métodos generales aplican al Ejemplo Químico Sección A: Métodos CL/EM (esto es, identificación del compuesto) Columna A: columna Xterra EM C18 5um 4.6x30mm Columna B: columna Phenomenex 5u C18 4.6x30mm Columna C: columna Xterra MS C18 4.6x30mm Columna D: columna Phenomenex 4.6x50mm C18 5um Columna E: columna Xterra 4.6x30mm S5 Columna F: columna Phenomenex-Luna 4.6x50mm S10 Columna G: columna Phenomenex lOu 3.0x50mm Columna H: columna Phenomenex-Luna 4.6x30mm S5 Columna I: columna Phenomenex 4.6x30mm lOu Columna J: columna Phenomenex C18 lOu 3.0x50mm Columna K: columna Phenomenex, Onyx Monolithic C18 50x4.6mm Gradiente: 100% Solvente A / 0% Solvente B hasta 0% Solvente A /100% Solvente B Tiempo de gradiente: Todas las CL-EM, excepto que se especifique de otra manera, uso 2 minutos de tiempo de gradiente . Tiempo de espera: 1 minuto Relación de flujo: a. 5 ml/min b. 4 ml/min (Todas las CL-EM, excepto las que se especifican usando la relación de flujo b, se obtienen usando la relación de fluj o a . ) Detector de longitud de onda: 220 nm Sistema del solvente I Solvente A: 10% MeOH/90% H2O/0.1% Ácido trifluoroacético Solvente B: 10% H2O/90% MeOH/0.1% Ácido trifluoroacético Sistema del solvente II Solvente A: 5% MeCN/95% H2O/10mm acetato de amonio Solvente B: 95% MeCN/5% H2O/10mm acetato de amonio (Todas las CL-E en las siguientes secciones, excepto las cuales son especificas usando el sistema del solvente II, se obtienen por usar el sistema del solvente I.) Los compuestos purificados por HPLC preparativa se diluyeron en metanol (1.2 mi) y se purificaron usando los siguientes métodos en un sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu CL-10A. Método HPLC preparativo (esto es, purificación del compuesto) Método de purificación: Gradiente inicial (40% B, 60% A) rampa para el gradiente final (100% B, 0% A) durante 20 minutos, se mantuvo 3 minutos (100% B, 0% A) Solvente A: 10% MeOH/90% H2O/0.1% Acido trifluoroacético Solvente B: 10% H2O/90% MeOH/0.1% Acido trifluoroacético Columna: columna YMC C18 S5 20x100 mm Detector de longitud de onda: 220 nm Procedimientos típicos y caracterización de los ejemplos seleccionados : Preparación del agente 2 Método A Un exceso de piperazina (5-10 eq.) se agregó a una solución de electrófilos en THF, dioxano o DMF. La reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente o 115°C, luego se extinguió con NaHCC>3 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró hasta un residuo, el cual se usó en las reacciones adicionales sin purificación, o se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu. Método B R'O R11 R10 R" R« R" BocN NH ? X^Z * Bo*N N Y —Z *~ H-N N Y—Z R». Ri-sfRIR«» ?*.3=_F, CC|l..Br, .I «" Ru?R","" R"¥R1-$fRl4" Un exceso de base (1-20 eq., tal como Et3N, iPr2NEt o NaH) , se agregó a una solución de N-Boc piperazina (2-5 eq.) en THF, dioxano o DMF, seguido por la adición de electrófilos (1 eq. ) . La reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente o 115°C, luego se extinguió con NaHC03 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró hasta un residuo, el cual se usó en las reacciones adicionales sin purificación, o se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu. El derivado de piperazina N-Boc se disolvió en una solución ácida de TFA o HC1 en CH2C12, éter, dioxano o alcohol. Después de 0.5 hasta 17 horas, la solución se concentró bajo vacío para dar un residuo de sal, el cual se dividió entre NaHC03 acuoso y EtOAc. La fase acuosa se 10 extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró hasta un residuo, el cual se usó en las reacciones adicionales sin purificación, o se purificó por cromatografía de columna de ^ gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu . Método C HN CNH 2Q A una solución agitada de piperazina (2 eq.) en THF seco se agregó n-BuLi (2 hasta 4 eq.) en THF a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 0.5 horas a temperatura ambiente, haluro de arilo (1 eq.) se agregó a la solución de anión y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hasta 17 2 horas adicionales a temperatura ambiente hasta 115°C. La mezcla de reacción se extinguió con MeOH, y los solventes se evaporaron. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu. Método D R10 R" 12 i1I HN NH HN N n = 1 o 2 Rie 13 R'»¥~ ~R" R1~ R 5 R14 R1S R14 A una solución de derivado de metil tio (1 eq.) en CH2C12 seco o HOAc se agregó mCPBA (2-5eq.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 17 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extinguió con NaHS03, y los solventes se evaporaron. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu. Se agregó un exceso de piperazina (5.10 eq.) a una solución de sulfona o derivado de sulfóxido en 1-butanol o 1-pentanol. La reacción se mantuvo a reflujo durante 17 horas. Después de enfriarse, la reacción se extinguió con NaHC03 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre gS04, se filtró, y el filtrado se concentró hasta un residuo, el cual se usó en las reacciones adicionales sin purificación, o se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu. Método E A una solución de derivado de alcohol (1 eq.) en piridina seca se agregó Ts-Cl (1-2 eq.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 17 horas a temperatura ambiente, los solventes se evaporaron. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre gS04 y se concentró para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu. Una mezcla de un exceso de piperazina (5-10 eq.) y tosilato (1 eq.) en un tubo sellado se calentó a 115°C hasta 170°C durante 1 hasta 17 horas. Después de enfriarse, la reacción se extinguió con NaHC03 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró hasta un residuo, el cual se usó en las reacciones adicionales sin purificación, o se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu. Método F Rio Rii Rio Rti X- ^X" ? Z-H X. Y-Z ? HN NH - „N~N_ Y- ;·--.¾.¾¾.', '·'¦»¦*¦' "fcs" R" -" A una solución de derivado de dihaluro (leq.) en THF seco o dioxano o DMF se agregó amina (1-1.5eq.) solo o alcohol (1-1.5eq.) con NaH (l-5eq.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 17 horas a temperatura ambiente o 115°C, derivado de piperazina (l-5eq.) se agregó y la mezcla resultante se calentó hasta 115°C durante 1 hora hasta 1 semana. Luego, los solventes se evaporaron. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu . Método G X* = Cl, Br, I, OTs. OMs A una solución de derivado de N-Boc piperidina (leq.) y un nucleófilo tal como una amina (l-5eq.) en THF seco o dioxano o D F se agregó iPr2Net (1-10 eq.) en un tubo sellado. La reacción se calentó hasta 115°C hasta 170°C durante 1-17 horas antes de enfriarse. Luego, la mezcla de reacción se extinguió con NaHC03. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu. El derivado de N-Boc piperidina se disolvió en una solución ácida de TFA o HC1 en CH2C12, éter, dioxano o alcohol. Después de 0.5 hasta 17 horas, la solución se concentró bajo vacío para dar un residuo de sal, el cual se dividió entre NaHC03 acuoso y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró hasta un residuo, el cual se usó en las reacciones adicionales sin purificación, o se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu . Método H A una solución de piperidina o derivado de piperazin amina (l-2eq.) y un éster insaturado (1 eq.) en THF seco o dioxano se agregó NaOMe (l-10eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente o 120°C durante 1-17 horas. Los solventes se removieron bajo vacio y el residuo se dividió entre NaHCC>3 y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el producto de lactama crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu. El LiAlH4 (l-5eq.) se agregó en una solución de derivado de lactama (1 eq. ) en THF seco a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas antes de extinguirse por MeOH . Los solventes se removieron bajo vacío y el residuo se dividió entre NaHC03 y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el producto de lactama crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu. Método I HS' C *- MeS C MeO„S C + AN NA HN N Y— Z n = 1 o 2 R,e½?" »,ß½?" A = H. Ll A temperatura ambiente, Mel (1-5 eq.) se agregó en una solución de derivado de tio (1 eq.) con KOH (5-10 eq. ) en agua o con NaH (5-10 eq.) en THF, dioxano o DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hasta 17 horas. Los solventes se removieron bajo vacio y el residuo se dividió entre NaHC03 y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el producto de metil tio crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu. A una solución del derivado de metil tio (1 eq. ) en CH2C12 seco o HOAc se agregó mCPBA (2-5eq.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 17 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extinguió con NaHS03, y los solventes se evaporaron. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar los productos crudos, sulfona o/y derivado de sulfóxido, el cual se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu. La sulfona o derivado de sulfóxido (1 eq.) se agregó en la solución THF de piperazina anión (5-10 eq. ) que se preparó a partir de piperazina y BuLi (eq. de BuLi/eq. de piperazina = 1 hasta 2) a temperatura ambiente en THF seco. La reacción se agitó a temperatura ambiente o a reflujo durante 17 horas. Después de enfriarse, la reacción se extinguió con NaHC03 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre gS04, se filtró, y el filtrado se concentró hasta un residuo, el cual se usó en las reacciones adicionales sin purificación, o se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu. Método J El derivado de hidroxilo o tío (1 eq.) se agregó en el POCI3 o POBr3 con o sin DMF. La reacción se calentó a 100°C hasta 170°C durante 1 hasta 17 horas. Después de enfriarse, la reacción se extinguió con NaHCCb acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró hasta un residuo, el cual se usó en las reacciones adicionales sin purificación, o se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu. Una mezcla de un exceso de piperazina (5-10 eq. ) y haluro (1 eq. ) en BuOH, PnOH, THF, dioxano o DMF se agitó a temperatura ambiente o se calentó a 170°C durante 1 hasta 17 horas. El catalizador Cu o Pd puede utilizarse. La reacción se extinguió con NaHC03 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró hasta un residuo, el cual se usó en las reacciones adicionales sin purificación, o se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu.
Tabla A-l Preparación del compuesto 3 Método A B = C, N El Et3N o iPr2NEt (1-100 eq.) se agregó en una solución de cloruro de 2-ceto acilo (1 eq. ) y derivado de piperazina o piperidina (1-5 eq.) en un solvente aprótico (tal como THF, DMF, dioxano, éter, acetonitrilo ) y la reacción se agitó a temperatura ambiente o 50°C ó 80°C ó 115°C durante 17 horas antes de extinguir con solución de NaHCC>3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se combina y se secó sobre MgS04 anhidro. La concentración al vacio proporciona un producto crudo, el cual se purificó por trituración, o recristalización, o cromatografía de columna en gel de sílice, o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu . Método B eq.) , 3- (dietoxifosforiloxi) -1,2, 3-benzotriazin- 4 (3H) -ona (DEPBT) o tetrafluoroborato de 0-(lH-benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) (1 - 5 eq.) y base Hunig o morfolina de de N-metilo (1-100 eq.) se combinaron en THF o DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 17 horas. El THF o DMF se removió por medio de evaporación a presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de Na2C03 al 5 - 10%. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se combina y se secó sobre MgS04 anhidro. La concentración al vacío proporciona el producto crudo, el cual se purificó por trituración, o re cr i s t a 1 i z a c i ón , o cromatografía de columna en gel de sílice, o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu .
Método C El Et3N o iPr2NEt (1-100 eq.) se agregó en una solución de cloruro de 2-ceto acilo (1 eq.) y Boc-piperazina (1-5 eq.) en un solvente aprótico (tal como THF, DMF, dioxano, éter, acetonitrilo) y la reacción se agitó a temperatura ambiente o 50°C ó 80°C ó 115°C por 17 horas antes de extinguir con solución NaHC03 acuosa saturada. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se combina y se secó sobre MgS04 anhidro. La concentración al vacio proporciona el producto crudo, el cual se purificó por trituración, o recristalización, o cromatografía de columna en gel de sílice, o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu . El derivado de N-Boc piperazin ceto amida se disolvió en una solución ácida de TFA o HC1 en CH2CI2, éter, dioxano o alcohol. Después de 0.5 hasta 17 horas, la solución se concentró bajo vacío para dar un residuo de sal, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. O, la sal se precipita de la solución, la cual se lavó con CH2CI2, éter, dioxano o alcohol antes del uso adicional. Un exceso de base (1 - 20 eq., tal como Et3N, iPr2NEt o NaH) , se agregó a una solución de 2-ceto acil piperazina (1 eq.) en THF o DMF, seguido por la adición de electrófilos (1 hasta 10 eq.). La reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente o 115°C, luego se extinguió con NaHCÜ3 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró hasta un residuo, el cual se usó en las reacciones adicionales sin purificación, o se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu. Método D El ácido 2-ceto (1 eq.), N-Boc piperazina (1-5 eq. ) , 3-(dietoxifosforiloxi)-l,2,3-benzotriazin-4 (3H)-ona (DEPBT) o tetrafluoroborato de O- ( lH-benzotriazol-l-il ) -N, , N' , N' -tetrametiluronio (TBTU) (1-5 eq.) y base Hunig (1-100 eq.) se combinaron en THF o DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 17 horas. El THF o DMF se removió por medio de evaporación a presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa Na2C03 al 5 -10%. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se combina y se secó sobre MgS04 anhidro. La concentración al vacio proporciona un producto crudo, el cual se purificó por trituración, o recristalización, o cromatografía de columna en gel de sílice, o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu. El derivado de N-Boc piperazina ceto amida se disolvió en una solución ácida de TFA ó HC1 en CH2C12, éter, dioxano o alcohol. Después de 0.5 hasta 17 horas, la solución se concentró bajo vacío para dar un residuo de sal, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. O, la sal se precipita de la solución, la cual se lavó con CH2C12, éter, dioxano o alcohol antes del uso adicional. Un exceso de base (1-20 eq., tal como Et3N, iPr2NEt o NaH) , se agregó a una solución de 2-ceto acil piperazina (1 eq.) en THF o DMF, seguido por la adición de electrófilos (1 hasta 10 eq.) . La reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente o 115°C, luego se extinguió con NaHC03 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró hasta un residuo, el cual se usó en las reacciones adicionales sin purificación, o se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu . Método E A un tubo sellado, haluro de azaindol o indol (bromuro o cloruro) , boro o agente de estanano (1-2 eq. ) , catalizador Pd (que incluye pero no se limita a Pd(PPh3)4, Pd ( PPh3 ) 2C12 , Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdC 12 ( dpp f ) 2 / 0.05-2 eq.) , base (que incluye pero no se limita a Na2C03, K2C03, Cs2C03, Na2HP03, NaH2P03, Na3P04, NaOAc, NaOEt, NaOtBu, Et3N, iPr2Net, N a H , K2HP03, KH2P03, K3P04, KOAc, KOEt, KOtBu, 1-20 eq.) se combinaron en dioxano, tolueno o DMF en la presencia de o en la ausencia de agua, con o sin usar un ligando (que incluye pero no se limita a BINOL, BINAP, 2 , 2 ' -bipiridilo , t r i - a 1 qu i 1 f o s f i n a , dppe, dppf , AsPh3, 1-2 eq. ) . La reacción se calentó a 50-170°C durante 2-17 h. Después de que la mezcla se enfriara bajo temperatura ambiente, esto se vació en agua. La solución se extrajo con EtOAc o diclorometano . El extracto combinado se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice o sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu.
Tabla A-2 Ejemplo Químico Sección B Los siguientes métodos generales aplican al Ejemplo Químico Sección B: Datos CLEM: Método 1 Tiempo de Gradiente: 2 min Relación de flujo: 4ml/min Tiempo de paro: Tiempo de Gradiente + 1 minuto Conc. Inicial 0% B Eluyente A: 10% MeOH/90% H20 con 0.1% TFA Eluyente B: 90% MeOH/10% H20 con 0.1% TFA Columna : Phenomenex-luna 3.0 x 50 mm S10 Método 2 Tiempo de Gradiente: 2 min Relación de flujo: 5 ml/min Tiempo de paro: Tiempo de Gradiente + 1 minuto Conc. Inicial: 0% B Eluyente A: 10% MeOH/90% H20 con 0.1% TFA Eluyente B: 90% MeOH/10% H20 con 0.1% TFA Columna : Phenomenex-luna lOu C18 3.0 x 50mm Método 3 Tiempo de Gradiente: 2 min Relación de flujo: 5 ml/min Tiempo de paro: Tiempo de Gradiente + 1 minuto Conc. Inicial: 0% B Eluyente A: 5% ACN/95% H20 con lOmm de acetato de amonio Eluyente B: 95% ACN/5% H20 con 10mm de acetato de amonio Columna : Luna 4.6 x 500M S10 Método 4 Tiempo de Gradiente 3 min Relación de flujo: 4 ml/min Tiempo de paro: Tiempo de Gradiente + 1 minuto Conc. Inicial 0% B Eluyente A: 10% MeOH/90% H20 con 0.1% TFA Eluyente B: 90% MeOH/10% H20 con 0.1% TFA Columna : Phenomenex-luna lOu C18 3.0 x 50mm Método 5 Tiempo de Gradiente: 4 min Relación de flujo: 4ml/min Tiempo de paro: Tiempo de Gradiente + 1 minuto Conc. Inicial: 0% B Eluyente A: 10% MeOH/90% H20 con 0.1% TFA Eluyente B MeOH/10% H20 con TFA Columna Phenomenex-luna lOu C18 3.0 x 50mm Método 6 Tiempo de Gradiente 3 min Relación de flujo: 4ml/min Tiempo de paro: Tiempo de Gradiente + 1 minuto Conc. Inicial: 0% B Eluyente A: 10% MeOH/90% H20 con 0.1% TFA Eluyente B: 90% MeOH/10% H20 con 0.1% TFA Columna Phenomenex-luna lOu C18 3.0 x 50mm Método 7 Tiempo de Gradiente 3 min Relación de flujo: 4ml/min Tiempo de paro: Tiempo de Gradiente minuto Conc. Inicial: 0% B Eluyente A: 10% MeOH/90% H20 con TFA Eluyente B: 90% MeOH/10% H20 con 0.1% TFA Columna: Phenomenex-luna 10u C18 3.0 x 50mm Preparación de 1- (7-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il) -2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-1-il) etan-diona (Compuesto B-l) Compuesto B-1 La 7-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridina (2.0 g, 9.3mmol) se agregó a una mezcla de AICI3 (7.5 g, 55.8 mmoles) y cloruro de etilmetilimidazolio (2.7 g, 18.6 mmoles). El clorooxoacetato de metilo (2.1 mi, 18.6 mmoles) se agregó lentamente a la solución anterior y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h. El matraz de reacción se colocó en un baño de hielo y se agregó agua lentamente hasta que se forma un precipitado blanco. El sólido se colectó por filtración y se lavó con agua para proporcionar el ácido 2- ( 7-bromo- -fluoro-lH-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (2.4g, 92%). CLEM: m/e 287 ( +H)+ tiempo de retención 0.91 min (método 1). El ácido 2- ( 7-bromo-4 -fluoro-lH-pirrolo [ 2 , 3- c] piridin] -3-il ) -2-oxoacético (5.0 g, 17.5mmol) se disolvió en DMF (100 mi) y se trató con 1- ( 1-fenil-lH-tetrazol-5- il ) piperazina (4.0 g, 17.5 mmoles), base Hunig (9.2 mi, 52.6 mmoles) y TBTU (5.6g, 17.5mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18h. El solvente se removió al vacio y se agregó agua. Se precipita un sólido blanco y se colectó por filtración y se recristalizó dos veces con MeOH para proporcionar el compuesto del titulo (4.58g) como un sólido blanco. El liquido madre se concentró y se purificó usando gel de sílice (CH2CI2 hasta 5% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar más compuesto del título (1.8g) HRM (500 MHz, DMSO)5 8.47 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.70-7.59 (m, 5H), 3.67 (m, 2H) , 3.44 (m, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 3.20 (m,2H).CLEM: m/e 499 ( + H)+, tiempo de reacción 1.50 min (método 1) . Preparación de 1- (4-fluoro-7- (3-metil-lH-pirazol-l- il) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il) -2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol- 5-il)piperazin-l-il) etan-1 , 2-diona (Compuesto B-2) y 1- (4- fluoro-7- (5-metil-lH-pirazol-l -il) -IH-pirrolo [2 , 3-c]piridin- 3-il) -2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il) etan-1, 2- diona (Compuesto B-3) .
Una mezcla de 1- ( 7-bromo-4 -fluoro-lH-pirrolo [ 2 , 3-c]piridin-3-il)-2-(4-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il ) e t a n - 1 , 2 - di ona (50 mg, 0.1 mmoles) , carbonato de potasio (13mg,0.1 mmoles) , cobre (6.0 mg, 0.1 mmoles) y 3 -me t i lp i r a z o 1 (32 ul, 0.4 mmoles) en N-metilpirrolidinona (0.5 mi) se calentó a 160°C por 6 h. El MeOH (3 mi) se agregó y la solución se filtró a través Celite. El solvente se removió al vacío y el residuo se disolvió en DMF y se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar la 1- (4-fluoro-7- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-il) -2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-i 1 ) p i pe r a z i n - 1 - i 1 ) e t a n- 1 , 2 - d i ona (6.9 mg) como un sólido blanco; 1HRMN (500 MHz, CDC13)5 8.46 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.19 (s,lH) , 8.93 (d, J =2.0 Hz, 1H) , 7.55-7.50 (m, 5H) , 6.25 (d, J =2.0 Hz, 1H) , 3.78 (m, 2H) , 3.56 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) . CLEM: m/e 501 (M + H)+ tiempo de retención 2.34 min (método 2) y 1 - ( 4 - f 1 uor o - 7 - ( 5 -me t i 1 - 1 H-pi r a zo 1 - 1 -il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(4-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il) etan-1, 2-diona (13.7 mg) ; 1 H RMN (500 MHz, CDC13) d 8.25 (m, 1H) , 8.08 (bs, 1H) , 7.65 (m,lH) , 7.60 (m, 5H) , 6.27 (m, 1H) , 3.87 (m, 2H) , 3.66 (m,2H) , 3.46 (m, 2H) , 3.36 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H) . CLEM: m/e 501 (M + H)+, tiempo de retención 2.34 min (método 2) .
Preparación de 1- (7- (3-amino-lH-pirazol-l-il) -4- fluoro-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il) -2- (4- (1-fenil-lH- tetrazol-5-il)piperazin-l-il) etan-1 , 2-diona (Compuesto B-4) y 1- (7- (5-amino-lH-pirazol -1-il) -4-flúoro-lH-pirrolo [2,3- c]piridin-3-il) -2- (4- (1-fenil-lH-tetra zol-5-il)piperazin-l- il) etan-1 , 2-diona (Compuesto B-5) Compuesto B-4 Compuesto B-S Una mezcla de 1- (7-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3- c]piridin-3-il)-2-(4-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l- il ) etan-1 , 2-diona (100 mg,0.2 mmoles), carbonato de potasio (26 mg, 0.2 mmoles), cobre (13 mg, 0.2 mmoles) y 3- aminopirazol (100 ul, 1 mmoles) en N-metilpirrolidinona (0.5 mi) se calentó a 160°C por 5 h. El solvente se removió al vacio y el residuo se disolvió en DMF y purificó usando la HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar la l-(7- ( 3-amino-lH-pirazol-l-il ) -4-fluoro-lH-pirrolo[2,3-c]piridin- 3-il) -2- (4- ( 1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazin-l-il ) etan-1, 2- diona (15.9 mg) como un sólido amarillo pálido; ^RMN (500MHz, DMSO) 58.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H) , 7.70-7.58 (m, 5H) , 5.92 (d, J = 2.5Hz, 1H), 5.25 (m,2H), 3.71 (m, 2H) , 3.47 (m, 2H) , 3.32 (m, 2H) , 3.16 (m, 2H) . CLEM: m/e 502 (M + H)+, tiempo de retención 1.26 min (método 3); y 1- ( 7 - ( 5-amino-lH-pirazol-l-il ) -4 -fluoro-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il ) -2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazin-l-il ) etan-1 , 2-diona (8.8mg) como un sólido amarillo pálido; 1HRMN (500 MHz , CDC13) d 8.21 (m, 1H) , 8.11 (bs, 1H) , 7.60 (m, 6H) , 6.94 (m, 2H) , 5.52 (m, 1H) , 3.71(m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.16 (m, 2H); CLEM: m/e 502 ( + H)+, tiempo de retención 1.26 min (método 3) . Preparación de 1- (4-fluoro-7- (lH-pirazol-3-il) -1H-pirrolo [2, 3-c]piridin-3-il) -2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)pipera zin-1 -il) etan-1 , 2-diona Una mezcla de ácido 2- ( 7-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (500 mg, 1.0 mmoles) (compuesto B-l), 3- (tributilestanil ) -lH-pirazol (358 mg, 1 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (346 mg, 0.3 mmoles) en 1,4-dioxano (3 mi) se calentó a 110°C por 6 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DMF y metanol, se filtró a través de celite y concentró bajo presión reducida. El crudo se volvió a disolver entonces en DMF y se purificó usando HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (180mg, 37%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.17 (s, 2 H) 3.33 (s, 2 H) 3.47 (s, 2 H) 3.72 (s, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.64 (s, 2 H) 7.69 (s, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) . CLEM: m/e 487 (M + H)+, tiempo de retención 1.32 min (método 2) . Preparación de 1- (4-fluoro-7- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridín-3-il) -2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol- 5-il)piperazin-1 -il) etan-1 , 2-diona La 1- (4-fluoro-7- ( lH-pirazol-3-il ) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il)-2-(4-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il ) etan-1 , 2-diona (30 mg, 0.06 minóles) en DMF (1 mi) se trató con hidruro de sodio (60% en aceite, 31.2 mg, 0.78 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente por 5 min. El yoduro de metilo (56 ul, 0.9 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La reacción se extinguió con H20 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMF y se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, 67%) . XH RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.15 (s, 2 H) 3.32 (s, 2 H) 3.47 (s, 2 H) 3.71 (s, 2 H) 4.05 (s, 3 H) 6.92 (s, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 (s, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 8.30 (d, J=12.83 Hz, 2 H) 12.30 (s, 1 H) . CLEM: m/e 501 (M + H)+, tiempo de retención 1.37 min (método 3) . Preparación de 1- (7- (1- (2- (dimetilamino) etil) -1H-pirazol-3-il) -4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-c]píridin-3-il) -2- (4- (1-fenil-lH-tetrazo1-5-il)pipera zin-1 -i1) etan-1 , 2-diona La 1- (4-fluoro-7- (lH-pirazol-3-il) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-3-il) -2- (4- ( l-fenil-lH-tetrazol-5-il) pipera zin-1 -il) etan-1, 2-diona (40 mg, 0.08 mmoles) en DMF (1 mi) se trató con hidruro de sodio (60% en aceite, 33.0 mg, 0.8 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente por 5 min. El clorohidrato de 2-cloro-N , -dimetiletanamina (115.2 mg, 0.8 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h . La reacción se extinguió con H20 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMF y se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (15 mg, 34%) . XH RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 2.96 (s, 6 H) 3.37 (s, 2 H) 3.63 (s, 2 H) 3.82 (s, 2 H) 3.89 (s, 2 H) 4.76 (s, 2 H) 7.11 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.64 (s, 2 H) 7.68 (s, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) . CLE : m/e 558 (M + H)+, tiempo de retención 1.37 min (método 3). Preparación de 1- (4-fluoro-7- (1- (2-morfolinetil) -lH-pirazol-3-il) -lH-pirrolo [2,3-c]piridin-3-il) -2- (4- (1-fenil-lH-tetrazo1 -5-il)piperazin-1 -i1) etan-1 , 2-diona La 1- (4-fluoro-7- (lH-pirazol-3-il) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il)-2-(4-(l-fenil-??-tetra zol-5-il)piperazin-l-il ) etan-1 , 2-diona (40 mg, 0.08 mmoles) en D F (1 mi) se trató con hidruro de sodio (60% en aceite, 33 mg, 0.8 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente por 5 min. La 4- (2-cloroetil ) morfolina (149 mg, 0.8 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se extinguió con H20 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMF y se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (20 mg, 67%) . 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 3.43 (s, 1 H) 3.77 (s, 5 H) 3.81 (s, 5 H) 4.08 (s, 2 H) 4.28 (s, 3 H) 4.37 (s, 4 H) 5.27 (s, 6 H) 7.56 (s, 1 H) 8.06 - 8.12 (m, 2 H) 8.13 (s, 2 H) 8.38 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) . CLEM: m/e 600 (M + H)+, tiempo de retención 1.22 min (método 3) . Preparación de 7-óxido de 4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-1 -il) acetil) -1H-pirrolo [2,3-b]piridina El 7-óxido 3- ( 2- ( 4-benzoilpiperazin-l-il ) -2-oxoacetil ) -4 -metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (2.0 g, 4.9 mmoles) en una solución acuosa al 10% de HC1 (20 mi) se calentó a 100°C por 18 h. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se lavó con acetato de etilo y cloroformo NaOH (1N) se agregó hasta alcanzar pH=7; Luego el acetato de etilo se agregó hasta lavar el sólido. El sólido que contiene 7-óxido de 3- (carboxicarbonil ) -4-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina se tomó hasta la siguiente etapa sin purificación adicional. Una mezcla del sólido que contiene 7-óxido de 3- ( carboxicarbonil ) -4 -metoxi-lH-pirrolo [2,3-b]piridina desde arriba (200 mg, 0.84 mmoles), trietilamina (0.5 mi, sssss), 1- ( 1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazina (234 mg, 1.01 mmoles) y TBTU (404 mg, 1.26 minóles) se agitó a temperatura ambiente en DMF (1 mi) por 24 h . El H20 se agregó y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (15 mg, 4%). XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 3.32 (s, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.56 (s, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 4.13 (s, 3 H) 6.83 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=6.71 Hz, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 3 H) 8.16 (s, 1 H) 8.34 (d, J=6.71 Hz, 1 H) . CLE : m/e 449 (M + H)+, tiempo de retención 0.99 min (método 2). Preparación de 1- (7-cloro-4-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-3-il) -2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il) etan-1 , 2-diona (Compuesto B-6) Compuesto B-6 A la solución de ácido 2- ( -cloro-4-metoxi-lH-pirrólo [2, 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (5.3 g, 20.8 mmoles) (preparada como se describe en US20050090522A1 ) en DMF (100ml) se le agregó 1- ( l-penil-lH-tetrazol-5-il ) piperazina (4.8 g, 20.8 mmoles) , TBTU (7.4 g, 23.0 mmoles), y ?,?-diisopropiletilamina (12.0 ml, 68.9 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 hr. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo restante se disolvió en MeOH caliente. Se forma un precipitado durante el enfriamiento. El precipitado se colectó por filtración, y se lavó con H20 (3 x 75ml) . El liquido madre se concentró bajo presión reducida, se somete entonces a una segunda cristalización usando el mismo método. Los precipitados combinados dan la l-(7-cloro-4-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-3-il) -2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l-il) etan-1, 2-diona como un sólido café claro (7.3 g, 15.6 mmoles). ¾ RMN (500MHz, CDC13) d 9.64 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 5H) , 4.00 (s, 3H) , 3.83-3.81 (m, 2H) , 3.57-3.56 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H) , 3.33-3.32 (m, 2H) . CLEM: m/e 467.3 (M + H)+, tiempo de retención 1.99 min. (método 2) . Preparación de 3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il) acetil) -IH-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-il) -1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (Compuesto B-7) (Compuesto B-7) suspensión de 1- (7-cloro-4-metoxi pirrólo [2, 3-c] piridin-3-il)-2-(4-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazin-l-il ) etan-1 , 2-diona (2.50 g, 5.35 mmoles) en 1,4-dioxano (60 mi) en un matraz sellable se le agregó 3- (tributilestanil) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (2.30 g, 5.36 mmoles) seguido por tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (0) (1.86 g, 1.61 mmoles) . La mezcla se enjuagó con N2, el matraz se sella, y la mezcla se calienta a 120°C por 16hr. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con MeOH (50 mi) . Los sólidos restantes se removieron al filtrar la mezcla a través de una almohadilla de sílice y se lavaron con MeOH (25 mi) . El solvente restante se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en MeOH, y se carga sobre un gel de sílice. Después de que el sílice se secó, la columna se corrió usando el sistema biotage con MeOH al 0 hasta 10% en gradiente de CH2CI2. Después de concentrar las fracciones deseadas, 1.05 g del 3- ( 4 -metoxi-3- ( 2-oxo-2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l-il ) acetil ) -1H-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-7-il ) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo se recuperó como un sólido anaranjado. CLEM: m/e 571.2 (M + H)+, tiempo de retención 2.01 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 12.39 - 12.72 (m, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.52 - 7.76 (m, 6 H) 4.68 - 4.85 (m, 1 H) 4.38 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 3 H) 3.67 - 3.73 (m, 2 H) 3.43 - 3.49 (m, 2 H) 3.28 - 3.36 (m, 2 H) 3.14 - 3.22 (m, 2 H) 1.36 (t, J=7.17 Hz, 3 H) .
Preparación de N- (2-Hidroxietil) -3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)pipera zin-l-il) acetil) -1H-pirrolo [2, 3-c]piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida TFA (Compuesto B-8) (Compuesto B-8) El 3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4-(l-fenil-lH-tetra zol-5-il) pipera zin-l-il ) acetil )-lH-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.100 g, 0.175 mmoles) se combinó con etanolamina (0.75 mi) en un tubo para sellar. La mezcla se enjuagó con N2, y el tubo se selló. La mezcla se agita por 67 hrs a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con D F y se cargó en HPLC preparativa de fase inversa para purificación. Después de concentrar las fracciones que contienen el producto, 0.085 g de la N- (2-hidroxietil) -3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l-il) acetil) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida TFA se recuperaron como un sólido blanco opaco. CLEM: m/e 586.3 (M + H)+, tiempo de retención 1.19 min (método 1) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 12.51 (s, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.56 - 7.71 (m, 6 H) 7.25 (brs, 1H) 4.01 (s, 3 H) 3.70 (s, 2 H) 3.55 (t, J=6.22 Hz, 2 H) 3.27 - 3.48 (m, 7 H) 3.16 (s, 2 H) . Preparación de N- (2- (2-Hidroxietoxi) etil) -3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-1-il) acetil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin- '-il) -lH-pirazol -5-carboxamida TFA (Compuesto B-9) (Compuesto B-9) El 3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- ( 1-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il)acetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.100 g, 0.175 mmoles) se combinó con 2- ( 2-aminoetoxi ) etanol (0.75 mi) en un tubo para sellar. La mezcla se enjuagó con N2 y el tubo se selló. La mezcla se agita por 67 hrs a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DMF, y se carga en HPLC preparativa de fase inversa para purificación. Después de concentrar las fracciones que contienen el producto, 0.064 g de la N-(2-(2-hidroxietoxi) etil) -3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil-lH-tetra zol-5-il) piperazin-l-il) acetil )-lH-pirrolo[ 2,3-c] piridin-7-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida TFA se recupera como un sólido blanco bajo. CLEM: m/e 630.2 (M + H)+, tiempo de retención 1.84 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.55 - 8.62 (m, 1 H) 7.99 - 8.07 (m, 1 H) 7.53 - 7.75 (m, 6 H) 4.07 - 4.18 (m, 3 H) 3.79 - 3.88 (m, 2 H) 3.58 - 3.76 (m, 8 H) 3.29 - 3.43 (m, 6 H) . Preparación de 3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)pipera zin-1 -i1) acetil) -IH-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il) -N- (3- (4 -metilpiperazin-1 -il)propil) -1H-pirazol-5-carboximida TFA (compuesto B-10) (Compuesto B-10) El 3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- ( 1-fenil-??-tetra zol-S-ilJpiperazin-l-i^acetilJ-lH-pirrolo^S-clpiridin^-il)-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.100 g, 0.175 mmoles) se combinó con 1- ( 3-aminopropil ) -4 -metil piperazina (0.75 mi) en un tubo para sellar. La mezcla se enjuagó con N2, y el tubo se selló. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 67 hrs. La mezcla se diluyó con DMF y se cargó en HPLC preparativa de fase inversa para purificación. Después de concentrarse las fracciones que contienen el producto, 0.093g de la 3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l-il) acetil) -IH-pirrolo [2, 3-c] piridin-7-il) -N- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propil) -lH-pirazol-5-carboxamida TFA se recuperaron como un sólido blanco opaco. CLEM: m/e 682.4 (M + H)+, tiempo de retención 1.11 min (método 1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 12.48 (s, 1 H) 10.82 (s, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.53 - 7.72 (m, 6 H) 4.01 (s, 3 H) 3.10 - 3.79 (m, 20 H) 2.89 (s, 3 H) 1.88 - 2.03 (m, 2 H) . Preparación de 3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil-IH-tetrazol -5-il)piperazin-1 -il) -IH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-7-il) -N- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -lH-pírazol-5-carboxamida TFA (Compuesto B-ll) (Compuesto B-1 ) El 3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l-il) acetil) -IH-pirrolo [2, 3-c] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.100 g, 0.175 mmoles) se combinó con l-(2-aminoetil) -pirrolidina (0.75 mi) en un tubo para sellar. La mezcla se enjuagó con N2, y el tubo se selló. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 67 hrs. La mezcla se diluyó con DMF y se cargó en HPLC preparativa de fase inversa para purificación. Después de concentrar las fracciones que contienen el producto, 0.100 g de la 3- (4-metoxi-3- (2-OXO-2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il) acetil) -1H- pirrolo[2, 3-c]piridin-7-il) -N- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -lH-pirazol-5- carboxamina TFA se recuperaron como un sólido anaranjado oscuro. CLEM: m/e 639.3 (M + H)+, tiempo de retención 1.78 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.56 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.55 - 7.73 (m, 6 H) 4.11 (s, 3 H) 3.79 - 3.92 (m, 4 H) 3.13 - 3.67 (m, 12 H) 2.03 - 2.25 (m, 4 H) . Preparación de 3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil- lH-tetrazol-5-il)piperazin-1 -il) acetil) -lH-pirrolo [2,3- c]piridin-7-il) -N- (2- (piridin-4-il) etil) -??-pirazo1-5- carboxamida TFA (Compuesto B-12) (Compuesto B-12) El 3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5- il) piperazin-l-il) acetil) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-7-il) -lH-pirazol-5- carboxilato de etilo (0.100 g, 0.175 mmoles) se combinó con 4-(2- aminoetil) -piridina (0.75 mi) en un tubo para sellar. La mezcla se enjuagó con N2, y el tubo se selló. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 67 hrs. La mezcla se diluyó con D F y se cargó en HPLC preparativa de fase inversa para purificación. Después de concentrar las fracciones que contienen el producto, 0.035 g de la 3- (4-metoxi-3-(2-???-2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l-il) acetil) -1H-pirrolo [2, 3-c]piridin-7-il) -N- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-pirazol-5-carboxamida TFA se recuperaron como un sólido blanco opaco. CLEM: m/e 647.2 (M + H)+ tiempo de retención 1.77 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.74 - 8.83 (m, 2 H) 8.52 - 8.60 (m, 1 H) 8.02 - 8.12 (m, 3 H) 7.56 - 7.74 (ra, 6 H) 4.08 - 4.16 (m, 3 H) 3.79 - 3.90 (m, 4 H) 3.59 - 3.67 (ra, 2 H) 3.28 - 3.45 (ra, 6 H) . Preparación de 3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil-IH-tetrazol -5-i1)piperazin-l-il) acetil) -IH-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il) -N- (2-morfolinoetil) -lH-pirazol-5-carboxamida TFA (Compuesto B-13) {Compuesto B-13) El 3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- (l-fenil-lH-tertazol-5-il) piperazin-l-il) acetil) -IH-pirrolo [2, 3-c] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.075g, 0.131 mmoles) se combinó con 4- (2- aminoetil)morfolina (0.75 mi) en un tubo para sellar. La mezcla se enjuagó con N2, y el tubo se selló. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 67 hrs. La mezcla se diluyó con DMF y se cargó en HPLC preparativa de fase inversa para purificación. Después de concentrar las fracciones que contienen el producto, 0.073 g de la 3- (4-metoxi-3- (2-OXO-2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l-il) acetil) -1H- pirrolo [2, 3-c] piridin-7-il) -N- (2-morfolinoetil) -lH-pirazol-5- carboxamina TFA se recuperaron como un sólido blanco opaco. CLEM: m/e 655.3 (M + H)+ tiempo de retención 1.74 min (método 2). 1H RM (300 MHz, MeOD) d ppm 8.57 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.56 - 7.74 (m, 6 H) 3.17 - 4.17 (m, 23 H) . Preparación de 3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil- lH-tetrazol-5-il)piperazin-1 -il) acetil) -lH-pirrolo [2,3- c]piridin-7-il) -N- (2- (piperazin-1 -il) etil-lH-pira zol-5- carboxamina TFA (Compuesto B-14) (Compuesto B-14) El 3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- ( 1-fenil-lH-tetrazol- 5-il) piperazin-l-il) acetil) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.100 g, 0.175 inmoles) se combinó con l-(2-aminometil) piperazina (0.75 mi) en un tubo para sellar. La mezcla se enjuagó con N2, y el tubo se selló. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 67 hrs. La mezcla se diluyó con DMF y se cargó en HPLC preparativa de fase inversa para purificación. Después de concentrar las fracciones que contienen el producto, 0.089 g de la 3- (4-metoxi-3- (2-OXO-2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l-il) acetil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-il) -N- (2- (piperazin-l-il) etil) -lH-pirazol-5-carboxamida TFA se recuperaron como un sólido color canela. CLEM: m/e 654.3 (M + H)+, tiempo de retención 1.73 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.54 - 8.62 (m, 1 H) 8.01 - 8.10 (m, 1 H) 7.54 - 7.74 (m, 6 H) 4.08 - 4.16 (m, 3 H) 3.77 - 3.89 (m, 4 H) 3.60 (s, 10 H) 3.22 - 3.47 (m, 6 H) . Preparación de N- (3- (dimetilamino)propil) -3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il) acetil) -lH-pirrolo [2, 3-c]pírídín-7-íl) -lH-pirazol-5-carboxamida TFA (Compuesto B-15) (Compuesto B-15) El 3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l-il) acetil) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.125 g, 0.219 ramoles) se combinó con 3-dimetilaminopropilamina (0.70 mi) en un tubo para sellar. La mezcla se enjuagó con N2, y el tubo se selló. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 36 hrs. La mezcla se diluyó con D F, y se cargó en HPLC preparativa de fase inversa para purificación. Después de concentrar las fracciones que contienen el producto, 0.010 g de la N-(3-(dimetilamino) propil) -3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l-il) acetil) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida TFA se recuperaron como un sólido blanco opaco. CLEM: m/e 627.6 (M + H)+, tiempo de retención 1.75 min (método 2). 1H RM (300 MHz, CMS0-D6) d ppm 8.78 - 9.19 (m, 2 H) 8.23 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.55 - 7.73 (m, 6 H) 4.00 (s, 3 H) 2.70 - 2.79 (m, 6 H) 2.68 - 3.93 (m, 12 H) 1.96 - 2.15 (m, 2 H) . Preparación de N- (2- (dimetilamino) etil) -3- (4-metoxi -3- (2-oxo-2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-1 -il) acetil) -IH-pirrolo [2 , 3-c]piridin- '-il) -IH-pirazol -5-carboxamida TFA (Compuesto B-16) (Compuesto B-16) El 3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- ( 1-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il) acetil ) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.05 g, 0.088 mmoles) se combinó con , N-dimetiletilenodiamina (0.70 ml ) en un tubo para sellar. La mezcla se enjuagó con N2, y el tubo se selló. La mezcla se agitó por 38 hrs a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DMF, y se cargó en HPLC preparativa de fase inversa para purificación. Después de concentrar las fracciones que contienen el producto, 0.020 g de la N- (2- (dimetilamino ) etil) -3- (4 -metoxi-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil-lH-tetra zol-5-il) pipera zin-l-il) acetil )-lH-pirrolo[ 2,3-c] piridin-7-il-lH-pirazol-5-carboxamida TFA se recuperaron como un sólido color canela. CLEM: m/e 613.2 (M + H)+, tiempo de retención 1.75 min (método 2) . 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.56 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.59 - 7.73 (m, 6 H) 4.13 (s, 3 H) 3.82 - 3.86 (m, 4 H) 3.62 - 3.66 (m, 2 H) 3.40 - 3.48 (m, 4 H) 3.33 - 3.37 (m, 2 H) 3.03 (s, 6 H) . Preparación de 1- (7-amino-4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il) -2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-1 -il) etano-1 , 2-diona (Compuesto B-17) Compuesto B-17 La 4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-7-amina (2.26 g, 15 mmoles) se agregó a la mezcla de A1C13 (12.0 g, 90.0 mmoles) y cloruro de etilmetilimidazolio (4.38 g 30.0 mmoles). La solución de clorooxoacetato de metilo se agregó a la mezcla anterior lentamente y se agitó por 3h a temperatura ambiente. El matraz de reacción se colocó en un baño de hielo y se le agregó agua lentamente hasta que se forma un precipitado blanco. El sólido se colectó por filtración y se suspende en DMF. Se agregó TEA (7 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. El solvente se removió al vacio. Se agregó cloroformo (50 mi) y el sólido se colectó por filtración para proporcionar el ácido 2- (7-amino-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-3-il) - 2 -oxoacético como un sólido amarillo brillante (2.3 g, 90% puro) . CLE : m/e 238 (M + H)+, tiempo de retención 0.96 min (método 3) . El ácido 2 - ( 7 - ami no - 4 - f 1 uo r o - 1 H -p i r r o 1 o [ 2 , 3 -c ] p i r i d i n - 3 - i 1 ) - 2 - oxo a cé t i co (2.3 g, 10.0 mmoles) se disolvió en DMF (66 mi) y se trató con 1 - ( 1 - f eni 1 - 1 H -t e t r a z o 1 - 5 - i 1 ) pi pe r a z i na (2.31 g, 10.0 mmoles) , trietilamina (2.8) mi, 20.0 mmoles) y TBTU (3.5 g, 11.0 mmoles) y una cantidad catalítica de DMAP. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18h. El solvente se removió al vacío y se agregó agua. Se precipita un sólido blanco y se colectó por filtración y se recristalizó con MeOH para proporcionar el compuesto del titulo (2.4 g) como un sólido amarillo. 1HRMN (500 MHz, DMSO) d 8.53 (s, 1H) , 7.81 (d, J =4.0 Hz; 1H) , 7.75-7.54 (m, 5H) , 3.69 (m, 2H) , 3.44 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 3.17 (m, 2H) . CLEM: m/e 436 (M + H)+, tiempo de retención 1.73 min (método 2) . Preparación de N- (4-fluoro-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-1 -il) acetil) -lH-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il) acetamida (Compuesto B-18) Compuesto B-18 La 1- (7-amino-4-f luoro-lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-3-il) -2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-i 1 ) p ipe r a z i n - 1 - i 1 ) e t a no - 1 , 2 - di ona (100 mg , 0.23 mmoles) se disolvió en piridina (2 mi) y la mezcla se calentó a 50°C. El cloruro de acetilo (65 ul, 0.92 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó a esta temperatura durante lh. El solvente se removió al vacio y el residuo se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (55 mg ) . 1H R N (500 MHz, DMSO) d 8.34 (s, 1H) , 8.04 (d, J=1.0 Hz, 1H) , 7.70-7.58 (m, 5H) , 3.69 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) . CLEM: m/e 478 (M+H)+, tiempo de retención 1.07 min. (método 3) . Preparación de 3- (4-fluoro-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil-1H-tetra zol-5-i1)piperazin-1 -il) acetil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-7-il) -1 , 1-dimetilurea (Compuesto B-19) Compuesto B-19 La l-(7-amino-4-fluoro-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il) -2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-i 1 ) p ipe r a z i n - 1 - i 1 ) e t a no - 1 , 2 - d i on a (100 mg, 0.23 mmoles) se disolvió en piridina (1 mi) . El cloruro de dimetilcarbamoilo (0.21 mi, 2.3 mmoles) se agregó y la mezcla se calentó a 50°C durante 18 h. El solvente se removió al vacio y el residuo se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido color canela pálido (10 mg) . 1 RMN (500 MHz , DMSO) d 8.89 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.70-7.59 (m, 5H) , 3.67 (m, 2H) , 3.44 (m, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 2.88 (s, 3H) . CLEM: m/e 507 (M+H)+, tiempo de retención 1.04 min. (método 3) .
Preparación de N1 - (4-fluoro-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil-1H-tetra zol-5-il)piperazin-1-il) acetil) -IH-pirrolo [2,3-c]pirídin-7-il) -N2,N2-dimetiloxalamida (Compuestos B-20) Compuesto B-20 La 1- ( 7-amino-4 -fluoro-lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-3-il) -2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il) pipera zin-l-il) etano-1, 2-diona (100 mg, 0.23 minóles) se disolvió en DMF (2 mi) y se trató con ácido N , N - d ime t i 1 oxámi co (27 mg, 0.23 mmoles) , base Hunig (0.14 mi, 0.8 mmoles) y TBTU 881 mg, 0.25 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se removió al vacio y se agregó agua. Un precipitado sólido fuera y esto se colectó por filtración, se disolvió en DMF y se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido (11 mg) . XH RMN (500 MHz, DMSO) d 8.47 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.70-7.50 (m, 5H) , 5.76 (m, 1H) , 4.10-3.10 (m, 6H) , 3.16 (s, 6H) : CLEM: m/e 535 (M + H)+, tiempo de retención 1.33 min. (método 1) .
Preparación de 3- (tributilestanil) -lH-pirazol-5-carbaldehido y (3-tributilestanil) -lH-pirazol-5-il) metanol Una solución de 3- (tributilestanil) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (3.94 g, 9.18 inmoles) en tolueno (10 mi) se enfrió a -78°C. Una solución 1M de DIBAL-H en tolueno (11.5 mi, 11.5 mmoles) se agregó lentamente a la mezcla. La mezcla se calentó a 0°C y se agitó durante 9 h. Después de 9 h, la mezcla se extinguió cuidadosamente con H2O (50 mi) mientras la mezcla todavía estaba fría. La mezcla se dividió con EtOAc, y el compuesto se extrajo (4 X 75 mi) con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo luego se cargó en una columna de gel de sílice y se purificó usando el sistema biotage con un 0 hasta 40% de EtOAc en gradiente de hexanos para remover primero el aldehido y el material de partida sin reaccionar. La columna luego se enjuagó con 50% CH2C12 en una solución MeOH para remover el alcohol restante. Después de concentrar las fracciones deseadas, el 3- ( tributilestanil ) -lH-pirazol-5-carbaldehído (1.125 g) se recuperó como un aceite incoloro claro y ( 3- ( tributilestanil ) -lH-pirazol-5-il ) metanol (0.525 g) se recuperó como un sólido blanco. CLEM: m/e 387.2 (M+H)+, tiempo de retención 2.01 min. (método 3) para 3-( tributilestanil ) -lH-pirazol-5-carbaldehido y CLEM: m/e 389.3 (M+H)+, tiempo de retención 2.59 min. (método 2) para (3-( tributilestanil ) -lH-pirazol-5-il)metanol. Los siguientes intermediarios de amino pirazol se formaron por el procedimiento de aminación reductiva estandarizada que sigue: 2- ( (3- (tributilestanil ) -lH-pirazol-5-il ) metilamino) etanol (pirazol 1) N1 , N1-dimetil-N2- ( (3- (tributilestanil) -lH-pirazol-5-il ) metil ) etano-1 , 2-diamina (pirazol 2) N^N^t^-trimetil-N2- ( (3- (tributilestanil) -1H-pirazol-5-il ) metil ) etano-1 , 2-diamina (pirazol 3) 2- (piridin-4-il) -N- ( (3- (tributilestanil) -1H-pirazol-5-il ) metil ) etanamina (pirazol 4) A una solución de 3- (tributilestanil ) -lH-pirazol-5-carbaldehido (1.0 eq. , aproximadamente escala de 0.5 mmoles) en DCE (2-3 mi) se agregó AcOH (1.0 eq) seguido por la amina (1.05-1.1 eq.) y finalmente triacetoxiborohidruro de sodio (1.4 eq) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1-3 h. La mezcla se hizo básico con NaOH 1N (pH = 13) y se extrajo tres veces con CH2C12- Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, el agente seco se removió por filtración, y la solución resultante se concentró bajo presión reducida. La purificación adicional no fue necesaria. CLEM: m/e 432.1 (M+H)+, tiempo de retención 2.52 min. (método 2) para 2-( (3-tributilestanil) -lH-pirazol-5-il)metilamino) etanol. CLEM: m/e 459.2 (M+ H)+, tiempo de retención 3.44 mi. (método 4) para N 1 , N 1 -d ime t i 1 -N 2 - ( ( 3 - (tributilestanil) -lH-pirazol-5-il) metil) e t a no - 1 , 2 -diamina. CLEM: m/e 473.3.1 (M+H)+, tiempo de retención 2.65 min. (método 2) para N 1 , N 1 , N2 - 1 r ime t i 1 -N2 - ( ( 3 -tributlestanil) -lH-pirazol-5-il) metil) etano-1, 2 -diamina. CLEM: m/e 493.6 (M+H)+, tiempo de retención 4.29 min. (método 5) para 2 - ( p i r i di n- 4 - il ) -N- ( ( 3- ( tributilestanil ) -lH-pirazol-5-il) metil) etanamina .
Preparación de ácido 3- (4-metoxi-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l -il) acetil) -IH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxílico (Compuesto B-21) (Compuesto B-21) A una suspensión de 3- ( 4-metoxi-3- (2-oxo-2- ( 4- ( 1-fenil-lH-tetra zol-5-il)piperazin-l-il) acetil )-lH-pirrolo[ 2,3-c] piridin-7-il ) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.124 g, 0.217 mmoles) en D F (1.5 mi) y H20 (1.5 mi) se agregó monohidrato de LiOH (0.027 g, 0.651 mmoles). La mezcla se calentó a 120° durante 24 h. La reacción no se completó, de manera que 0.05 g adicional de hidrato de LiOH junto con 2 mi de H20 se agregaron a la mezcla, y esto se calentó nuevamente a 120°C. Después de 24 h de calentamiento, la reacción casi se completó por CLEM, de manera que se enfrió a temperatura ambiente, y se hizo ácida (pH = 1) con HC1 6N . La mezcla se diluyó con H20 y se dividió con EtOAc. El producto se precipita de entre las dos capas y se colectó por filtración. Los sólidos se lavaron con eOH frió y H20. El ácido 3- (4-metoxi-3-(2-oxo-2-(4-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il) acetil) -lH-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxílico (0.08 g) se colectó como un sólido amarillo ligero. CLEM: m/e 542.97 ( +H)+, tiempo de retención 1.86 min. (método 2) . 1H RMN (500 MHz , DMSO-D6) d ppm 12.10 - 12.22 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.56 - 7.77 (m, 5 H) 7.39 (s, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.67 - 3.72 (m, 2 H) 3.40 - 3.46 (m, 2 H) 3.29 - 3.36 (m, 2 H) 3.14 - 3.20 (m, 2 H) . Preparación de 1 - ( 7 - ( 5 -h idrox imet i 1 ) - 1 H-pirazol - 3 - il) -4-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-c ] pi ridin-3 -il)-2-(4-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-i 1 ) etano- 1 , 2 -diona (Compuesto B-22) (Compuesto B-22) En un matraz, sellado, una mezcla de l-(7-cloro-4-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il) -2 - (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l-il) e t a no - 1 , 2-diona (0.150 g, 0.321 mmoles) en 1,4-dioxano (5 mi) se preparó. El ( 3 - ( t r i bu t i 1 e s t an i 1 ) - 1 H -p i r a z o 1 - 5 -il)metanol (0.137 g, 0.353 mmoles) se agregó seguido por t e t r aqui s ( t r i f eni 1 f o s f i na ) pa lad i o (O) (0.150 g, 0.130 mmoles) . La mezcla se enjuagó con N2, y el matraz se selló. La mezcla luego se calentó a 120°C durante 14 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DMF, y se filtró a través de un tapón de celite para remover cualquier sólido. El liquido se concentro bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DMF. La solución DMF se purificó por HPLC preparativa para dar 0.037 g de un sólido blanco opaco como la 1 - ( 7 - ( 5 - ( hidroxime t i 1 ) -lH-pirazol-3-il) -4-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-3-il) -2 - (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-1-il) etano-1 , 2-diona . CLEM: m/e 529.2 (M+H)+, tiempo de retención 1.78 min. (método 2). 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.65 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.56 - 7.80 (m, 5 H) 7.16 (s, 1 H) 4.81 (s, 2 H) 4.15 (s, 3 H) 3.83 - 3.87 (m, 2 H) 3.63 -3.68 (m, 2 H) 3.40 - 3.44 (m, 2 H) 3.34 - 3.39 (m, 2 H) . Preparación de N1 , N1 -dimetil-N2- (lH-pirazol-3-il) etano-1 , 2-diamina El 3 - ami nop i r a z o 1 (5.0 g, 60.2 mmoles) se disolvió en AcOH (20 mi) , Un 50% en una solución H2O de cloroacetaldehido (8.0 mi, 63.2 mmoles) se agregó lentamente a la mezcla. La mezcla se enfrió a 0°C, y cianoborohidruro de sodio (4.2 g, 66.8 minóles) se agregó en dos porciones durante diez minutos a la solución fría. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La mezcla se hizo cuidadosamente básica con NaOH 1N a un pH = 10. La mezcla se dividió con CH2CI2/ y se extrajo cinco veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Una columna se corrió para purificar el producto usando un MeOH de 0 hasta 5% en gradiente CH2CI2. La N - ( 2 - c 1 o r oe t i 1 ) - 1 H -p i r a z o 1 - 3 - ami na resultante se recuperó como un aceite incoloro claro (2.1 g) . CLEM: m/e 146.2 (M+ H)+. Tiempo de retención 0.72 min. (método 3) . En una matraz sellable, la N- (2-cloroetil) -1 H -p i r a z o 1 - 3 - ami na (0.214 g, 1.47 mmoles) se combinaron con 1.5 mi de dimetilamina (40% en H20) . La mezcla del matraz se selló y la mezcla se calentó a 100°C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se transfirió a un matraz con MeOH. El solvente se removió bajo presión reducida para dar la NI, l-dimetil-N2- (lH-pirazol-3-il) etano-1, 2-diamina en rendimiento cuantitativo. CLEM: m/e 155.3 (M+H)+, tiempo de retención 0.96 min. (método 3) .
Preparación de l—(7- (3- (2- (dimetilamino) etilamino) -1H-pirazol-l-il) -4-fluoro-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-il-il) -2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il) etano-1 ,2-diona . TFA (Compuesto B-23) (Compuesto B-23) La 1- ( 7-bromo-4-f luoro-lH-pirrolo [2,3-c]piridin-3-il)-2-(4-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazin-l-il ) etano-1 , 2-diona (0.100 g, 0.200 mol) se combinó con la N 1 , N 1 - dime t i 1 -N2 - ( 1 H - p i r a z o 1 - 3 -il ) etano-1 , 2-diamina (0.140 g, 0.200 mmoles) , 1-metil-2-pirrolidinona (0.5 mi) , K2C03 (0.028 g, 0.200 mmoles) y polvo de Cu (0.013 g, 0.200 mmoles) . La mezcla se calentó a 160°C durante 4.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DMF. La mezcla DMF se filtró a través de una almohadilla de celite para remover cualquier sólido, y la solución se purificó por HPLC preparativa. Después de la purificación, la 1 - ( 7 - ( 3 - ( 2 - ( dime t i 1 amino ) e t i 1 amina ) -lH-pirazol-l-il) -4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il) -2 - (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-1-i 1 ) e t ano- 1 , 2 -diona (0.010 g) se recuperó como un sólido café. CLEM: m/e 573.5 (M+H)+, tiempo de retención 1.88 min. (método 2) . 1H RMN (500 MHz , MeOD) d ppm 8.42 (d, J= 2.52 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 7.95 (d, J=2.06 Hz, 1 H) 7.56 - 7.72 (m, 5 H) 6.01 (d, J= 2.75 Hz, 1 H) 3.78 - 3.86 (m, 4 H) 3.59 - 3.64 (m, 2 H) 3.42 - 3.46 (m, 2 H) 3.34 - 3.39 (m, 4 H) 2.95 (s, 6 H) Preparación de 2- (7- (5- ( (2-hidroxietilamino) metil) -IH-pirazol -3-il) -4-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il) -2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)pipera zin-1 -i1) etano-1 , 2-diona (Compuesto B-24) (Compuesto B-24) En un matraz sellable, una mezcla de 1- ( 7-cloro-4-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il) -2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazin-l-il ) etano-1 , 2-diona (0.240 g, 0.509 mmoles) en 1,4-dioxano (5 mi) se preparó. El 2-((3- (tributilestanil) -lH-pirazol-5-il ) metilamino) etanol (0.241 g, 0.560 mmoles) se agregó seguido por tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) (0.177 g, 0.153 mmoles) . La mezcla se enjuagó con N2, y el matraz se selló. La mezcla luego se calentó a 120°C durante 14 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con D F, y se filtró a través de un tapón de celite para remover cualquier sólido. El liquido se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en DMF. La solución DMF se purificó por HPLC preparativa para dar 0.050 g de un sólido amarillo ligero como la 1- ( 7- ( 5- ( (2-hidroxietilamino) metil ) -lH-pirazol-3-il) -4 -metoxi-lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-3-il) -2-( - ( 1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazin-1-i1 ) etano- 1 , 2-diona . CLEM: m/e 572.5 (M+H)+, tiempo de retención 1.68 min. (método 2). 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.57 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.60 - 7.75 (m, 5 H) 7.42 (s, 1 H) 4.54 (s, 2 H) 4.14 (s, 3 H) 3.83 - 3.91 (m, 4 H) 3.62 - 3.68 (m, 2 H) 3.24 - 3.45 (m, 6 H) . Preparación de 1- (7- (5- ( (2- (dimetilamino) -etilamina) metil) -lH-pirazol-3-il) -4-metoxi-lH-pirrolo [2,3-c]piridin-3-il) -2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-1 -il) etano-1 , 2-diona (Compuesto B-25) (Compuesto B-25) En un matraz sellable, una mezcla de 1- (7-cloro-4-metoxi-lH-pirrolo[2,3-c] piridin-3-il ) -2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazin-l-il ) etano-1 , 2-diona (0.140 g, 0.306 mmoles) en 1,4-dioxano (5 mi) se preparó. El 2-((3- (tributilestanil ) -lH-pirazol-5-il) metilamino) etanol (0.14 g, 0.306 mmoles) se agregó seguido por tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (0) (0.106 g, 0.092 mmoles) . La mezcla se enjuagó con N2, y el matraz se selló. La mezcla luego se calentó a 120°C durante 15 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DMF, y se filtró a través de un tapón de celite para remover cualquier sólido. El liquido se concentró bajo presión reducida, y el residuo se adsorbió al gel de sílice. Una columna instantánea se corrió usando MeOH al 0 hasta 100% en gradiente CH2C12. Todavía el producto está en la columna, de manera que se enjuagó con DMF para remover el producto. El DMF se removió principalmente bajo presión reducida, y se removió además al disolver el producto en CH2C12 y lavar la capa orgánica 5 veces con H20. La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La 1- (7- (5- ( (2- (dimetilamino) eti lamina) metil) -lH-pirazol-3-il) -4-metoxi-lH-pirrólo [2, 3-c ] piridin-3-il) -2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazin-l-il ) etano-1 , 2-diona (0.053 g) se recuperó como un sólido amarillo ligero. CLEM: m/e 599.4 (M+H)+, tiempo de retención 1.73 min. (método 2). 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.27 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.54 - 7.68 (m, 5 H) 6.92 (s, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 3.93 (s, 2 H) 3.77 - 3.82 (m, 2 H) 3.52 - 3.58 (m, 2 H) 3.35 - 3.40 (m, 2 H) 3.24 -3.30 (m, 2 H) 2.78 (t, J=6.71 Hz, 2 H) 2.53 (t, J=6.71 Hz, 2 H) 2.28 (s, 6 H) . Preparación de 1- (7- (5- (( (2- (dimetilamino) etil) - (metil) amino) metil) -lH-pirazol -3-il) -4-metoxi-lH-pirrolo [2,3-c]piridin-3-il) -2- (4- (1-fenil-??- tetra zol-5-il)piperazin-1 -il) etano-1 , 2-diona (Compuesto B-26) (Compuesto B-26) En una matraz sellable, una mezcla de l-(7-cloro-4-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-3-il) -2 - ( 4 - (l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l-il) etano-1, 2 -diona (0.165 g, 0.353 mmoles) en 1,4-dioxano (5 mi) se preparó. La N1 , N1 , N2 - 1 r ime t i 1 -N2 - ( ( 3 - (tributilestanil) -lH-pirazol-5-il)metil) etano-1, 2 -diamina (0.175 g, 0.371 mmoles) se agregó seguido por tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.122 g, 0.106 mmoles) . La mezcla se enjuagó con N2, y el matraz se selló. La mezcla luego se calentó a 120°C durante 15 h. Después de que la reacción no se completó por CLEM, 0.050 g adicionales de N1 , N1 , N2-trimetil-N2- ( ( 3- ( tributilestani 1 ) - 1H-pirazol-5-il ) metil ) etano-1 , 2-diamina se agregó junto con 0.075 g de t e t r a qu i s ( t r i f en i 1 f o s f i na ) pa 1 a di o ( 0 ) . La mezcla se enjuagó con N2, se selló y se recalentó hasta 120°C durante 6 h . Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DMF y se filtró a través de un tapón de celite para remover cualquier sólido. El liquido se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DMF. La solución DMF se purificó por HPLC preparativa para dar 0.040 g de un sólido amarillo ligero como la 1- (7 - (5 - ( (2- (dimetilamino) -etil) (metil) amino)metil) - 1 H -pirazol-3-il) -4-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il) -2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-1-il) etano-1, 2-diona . CLEM: m/e 613.4 (M+H)+, tiempo de retención 1.80 min. (método 2) . 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.66 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.59 - 7.74 (m, 5 H) 7.45 (s, 1 H) 4.33 (s, 2 H) 4.15 (s, 3 H) 3.82 - 3.87 (m, 2 H) 3.62 - 3.67 (m, 2 H) 3.56 (t, J=6.56 Hz, 2 H) 3.39 - 3.44 (m, 2 H) 3.32 - 3.38 (m, 4 H) 2.99 (s, 6 H) 2.66 - 2.69 (m, 3 H) .
Preparación de 1- (4-metoxi-7- (5- ( (2- (piridin- 1) etilamina) metil) -lH-pirazol-3-il) -IH-pirrolo [2,3- •]piridin-3-il) -2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-1 - 1) etano-1 , 2-diona (Compuesto B-27) (Compuesto B-27) En un matraz sellable, una mezcla de 1- (7-cloro-4-metoxi-lH-pirrolo[2, 3-c] piridin-3-il ) -2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazin-l-il ) etano-1 , 2-diona (0.195 g, 0.417 mmoles) en 1,4-dioxano (7 mi) se preparó. La 2- (piridin-4-il) -N- ( (3- (tributilestaño) -lH-pirazol-5-il) metil) etanamina (0.205 g, 0.417 mmoles) se agregó seguido por tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (0) (0.144 g, 0.125 mmoles) . La mezcla se enjuagó con N2, y el matraz se selló. La mezcla luego se calentó a 120°C durante 14 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CH2C12 y MeOH y se filtró a través de un tapón de celite para remover cualquier sólido. Los sólidos se lavaron con MeOH para asegurar que no quedara producto. El liquido se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DMF. La solución DMF se purificó por HPLC preparativa para dar 0.028 g de un sólido amarillo ligero como la l-(7-(5-((2-hidroxietilamino ) metil ) -lH-pirazol-3-il ) -4 -metoxi-lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-3-il) -2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l-il) etano-1, 2-diona. CLE : m/e 633.4 (M+H)+, tiempo de retención 1.70 min. (método 2). 1H R N (500 Hz, MeOD) d ppm 8.80 - 8.85 (m, J=6.10 Hz, 2 H) 8.60 (s, 1 H) 8.05 - 8.10 (m, 3 H) 7.59 - 7.73 (m, 5 H) 7.50 (s, 1 H) 4.61 (s, 2 H) 4.14 (s, 3 H) 3.81 - 3.87 (m, 2 H) 3.60 - 3.68 (m, 4 H) 3.04 - 3.07 (m, 6 H) . Preparación de 3- (4-fluoro-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-1 -il) acetil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo B-33 A un tubo sellado que contiene 1 - (1-bro o-4-fl oro-lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-íl) -2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-1-il) etan-1 , 2-diona (Compuesto B-l) (1.24 g, 2.48 mmoles) en 1,4-dioxano (20 mi) se agregó 3- ( tributilestanil ) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (1.12 g, 2.61 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0.87 g, 0.75 mmoles). La mezcla se enjuagó con N2, y se selló y calentó hasta 100°C. Después de 14 h de calentamiento, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con eOH, y se filtró a través de una almohadilla de celite para remover cualquiera de los sólidos. La solución se concentró bajo presión reducida, y se volvió a disolver en DMF. La solución DMF se cargó en la HPLC preparativa para purificación. Después de la purificación, el producto del titulo se aisló como un sólido blanco opaco (0.901 g) . CLEM: m/e 559.6 (M + H)+, tiempo de retención 2.283 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 14.52 (s, 1 H) 12.35 (s, 1 H) 8.26 - 8.41 (m, 2 H) 7.36 - 7.76 (m, 6 H) 4.29 - 4.47 (m, J=6.71 Hz, 2 H) 3.09 - 3.80 (m, 8 H) 1.36 (s, 3 H) . Preparación de ácido 3- (4-fluoro-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-1 -il) acetil) -IH-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il) -IH-pirazol -5-carboxilico B-33 A un matraz rb que contiene 3- ( 4-fluoro-3- (2-oxo-2- (4 - (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il) acetil) -1H-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-7-il ) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.058 g, 0.10 mmoles) en DMF (5 ml ) y agua (5 mi) se le agregó monohidrato de hidróxido de litio (0.044g, 1.05 mmoles). La mezcla se calentó hasta 100°C durante 21.5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el HC1 se agregó hasta PH = 1. Los sólidos se precipitaron de la solución, y se colectaron por filtración para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (0.03 g) . CLEM: m/e 531.15 (M + H)+, tiempo de retención 2.10 min (método 2) . 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 14.37 (s, 1 H) 13.58 (s, 1 H) 12.23 (s, 1 H) 8.21 - 8.42 (m, 2 H) 7.52 - 7.77 (m, 5 H) 7.35 (s, 1 H) 3.08 - 3.76 (m, 8 H) . Las pirazol carboxamidas C-7 se hacen usando dos diferentes métodos. El procedimiento general para cada método se proporciona junto con caracterizaciones para aquellos compuestos de cada método.
Método 1 A un matraz que contiene ácido de 3- ( -fluoro-3- ( 2- oxo-2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il) acetil) -1H- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-lH-pirazol-5-carboxílico (0.02-0.07 g, 1 equivalente) en DMF (2 mi) se le agregó base Hunig (0.2 mi) seguido por la amina (1.2 equivalente) y TBTU (1.1 equivalente) . La mezcla se enjuagó con N2, y se agitó a temperatura ambiente. Después de 15-72 h, la mezcla se extinguió con agua y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en DMF, y filtró a través una almohadilla de celite para remover cualquiera de los sólidos restantes. La solución DMF se purificó por HPLC preparativa para dar los productos de amida como sus sales Ri R2 Masa CL/EM Tiempo de Nombre del recuperada (M + 1) retención Compuesto después de (Método (minutos ) la 2) purificación CH3 7 mg 615.8 1.90 N- (2- ( dimetilamino ) et il) -3- (4-fluoro- 3- (2-OXO-2- (4- (1-fenil-lH- tetrazol-5- B-35 il)piperazin-l- il) acetil) -1H- pirrolo [2,3- c]piridin-7-il) - N-metil-lH- pirazol-5- carboxamida · TFA CH3 31 mg 588.3 2.01 3- (4-fluoro-3- (2-OXO-2- (4- ( 1- fenil-lH- tetrazol-5- il)piperazin-l- B-36 il) acetil) -1H- pirrolo [2,3- c]piridin-7-il) - N- (2- hidroxietil) -N- metil-lH- pirazol-5- carboxamida · TFA H 14.8 mg 574.6 2.01 3- (4-fluoro-3- (2-OXO-2- (4- (1- fenil-lH- tetrazol-5- il)piperazin-l- il) acetil) -1H- B-37 pirrolo [2,3- c]piridin-7-il) - N- (2- hidroxietil) -1H- pirazol-5- carboxamida · TFA CH3 9.4 mg 629.6 1.90 N- (3- ( dimetilamino ) pr opil) -3- (4- fluoro-3- (2-oxo- 1 * 2- (4- (1-fenil- lH-tetrazol-5- B-38 il)piperazin-l- il) acetil) -1H- pirrolo [2,3- c]piridin-7-il) - N-metil-lH- pirazol-5- carboxamida ¦ TFA H 13 mg 670.4 1.87 3- (4-fluoro-3- (2-OXO-2- (4- (1- fenil-lH- tetrazol-5- il)piperazin-l- il) acetil) -1H- B-39 pirrolo [2,3- c]piridin-7-il) - N- (3- (4- metilpiperazin- l-il)propil) -1H- pirazol-5- carboxamida · TFA Compuesto: N- (2- (dimetilamino) etil) -3- (4-fluoro-3-(2-OXO-2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)pipera zin-l-il) acetil) -lH-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il) -N-metil-lH-pirazol-5-carboxamida · TFA 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.37 - 8.42 (m, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 7.58 - 7.74 (m, 5 H ) 7.49 (s, 1 H) 3.97 - 4.04 (m, 2 H) 3.82 - 3.87 (m, 2 H) 3.61 - 3.67 (m, 2 H) 3.27 -3.55 (m, 9 H) 3.06 (s, 6 H) Compuesto: 3- (4-fluoro-3- (2-oxo-2- (4- ( 1-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il)acetil) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-il) -N- (2-hidroxietil) -N-metil-lH-pirazol-5-carboxamida · TFA 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.45 (s, 1 H) 8.28 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.57 - 7.71 (m, 5 H) 7.42 (d, J=6.71 Hz, 1 H) 3.71 - 3.89 (m, 6 H) 3.62 - 3.66 (m, 2 H) 3.16 - 3.46 (m, 7 H) Compuesto: 3- (4-fluoro-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il) acetil) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-7-il) -N- (2-hidroxietil) -lH-pirazol-5-carboxamida · TFA 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.39 (s, 1 H) 8.24 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.57 - 7.71 (m, 5 H) 7.44 (s, 1 H) 3.81 -3.85 (m, 2 H) 3.76 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 3.61 - 3.66 (m, 2 H) 3.55 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 3.36 - 3.41 (m, 2 H) 3.29 - 3.35 (m, 2 H) Compuesto: N- (3- (dimetilamino) propil) -3- (4-fluoro-3- (2-???-2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il)acetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il) -N-metil-lH-pirazol-5-carboxamida · TFA 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.40 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 7.59 - 7.73 (m, 5 H) 7.47 (s, 1 H) 3.81 - 3.87 (m, 2 H) 3.69 - 3.76 (m, 2 H) 3.62 - 3.66 (m, 2 H) 3.16 - 3.48 (m, 7 H) 2.97 (s, 6 H) 2.87 - 2.91 (m, 2 H) 2.11 - 2.25 (m, 2 H) Compuesto: 3- (4-fluoro-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l-il) acetil) -lH-pirrolo [2, 3 -c]piridin-7-il) -N- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propil) -lH-pirazol-5-carboxamida · TFA 1H RMN (500 MHz , MeOD) d ppm 8.37 (s, 1 H) 8.27 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.58 - 7.74 (m, 5 H) 7.46 (s, 1 H) 3.80 - 3.86 (m, 2 H) 3.60 - 3.66 (m, 2 H) 3.27 - 3.58 (m, 14 H) 3.05 - 3.12 (m, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 1.99 - 2.07 (m, 2 H) Método 2 A un matraz sellable que contiene 3-(4-fluoro-3- (2-OXO-2- (4 - (l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l-il) acetil) - lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-7-i 1 ) - 1 H-p i r a z o 1 - 5 - ca rbox i 1 a t o de etilo (0.05 g, 0.09 mmoles) se agregó la amina (0.5 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres días, luego se diluyó con DMF y se pasa a través de una almohadilla de celite para remover cualquiera de los sólidos. La solución DMF luego se purificó por HPLC preparativa para dar los productos de amida deseados.
Ri R2 Masa CL/EM Tiempo de Nombre del recuperada (M + 1) Retención Compuesto después de la (Método (minutos ) purificación 2) H 39.7 mg 627.4 1.92 3- ( 1-fenil-lH- tetrazol-5- il ) piperazin- 1-il) acetil) - B-40 1H- pirrolo [2,3- c] piridin-7- il) -N- (2- (pirrolidin-1- il) etil) -1H- pirazol-5- carboxamida ¦ TF A H 40.2 mg 635.3 1.94 3- (4-fluoro-3- (2-OXO-2- (4- (1-fenil-lH- tetra zol-5- il ) piperazin- 1-il) acetil) - 1H- B-41 pirrolo [2,3- c] piridin-7- il) -N- (2- (piridin- 4 - il) etil) -1H- pirazol-5- carboxamida · TF A H 23.6 mg 643.5 1.91 3- ( 4-fluoro-3- ( 1-fenil-lH- tetrazol-5- il ) piperazin- 1-il) acetil) - 1H- B-42 pirrolo [2,3- c] piridin-7- il) -N- (2- morfolinetil ) - lH-pirazol-5- carboxamida ¦ TF A Compuesto: 3-(4-fluoro-3-(2-oxo-2-(4-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l-il) acetil) - 1 H -pirrólo [2, 3-c] piridin-7-il) -N- (2- (pirrolidin-1-il) etil) -lH-pirazol-5-carboxamida-TFA 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.38 (s, 1 H) 8.25 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.56 - 7.70 (m, 5 H) 7.45 (s, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 6 H) 3.61 - 3.66 (m, 2 H) 3.50 (t, J=5.80 H z , 2 H) 3.35 - 3.41 (m, 2 H) 3.29 -3.35 (m, 2 H) 3.16 - 3.26 (ra, 2 H) 2.01 - 2.26 (m, 4 H) . Compuesto: 3-(4-fluoro-3-(2-oxo-2-(4-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il) acetil) -1H-pirrolo [2, 3 - c ] piridin-7-il) -N - (2- (piridin-4-il) etil) -lH-pirazol-5-carboxamida · TFA 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.78 (d, J= 6.71 Hz, 2 H) 8.37 (s, 1 H) 8.23 (d, J= 2.44 H z , 1 H) 8.07 (d, J=6.71 Hz, 2 H) 7.62 - 7.69 (ra, 5 H) 7.38 (s, 1 H) 3.80 - 3.86 (m, 4 H) 3.61 - 3.64 (m, 2 H) 3.28 -3.41 (m, 6 H) . Compuesto : 3-(4-fluoro-3-(2-oxo-2-(4-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il) acetil) - 1 H -pirrólo [2, 3-c]piridin-7-il) -N- (2-morfolinetil) - 1 H -pirazol-5-carboxamida · TFA 1H RMN (500 Hz, MeOD) d ppm 8.38 (s, 1 H) 8.27 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.58 - 7.71 (m, 5 H) 7.47 (s, 1 H) 4.11 (s, 2 H) 3.68 - 3.89 (m, 8 H) 3.63 (d, J=4.88 Hz, 4 H) 3.61 - 3.65 (m, 2 H) 3.48 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 3.37 - 3.40 (m, 2 H) .
Preparación de 3-(4-fluoro-l-metil-3-(2-oxo-2-(4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)pipera zin-1 -i 1) acetil) -1H- pirrolo [2 , 3-c]pírídin-7-il) -1 -metil-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo y 3- (4-fluoro-3- (2-oxo-2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5- il)pipera zin-1 -il) acetil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-l-il) -2 - metil-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo. B-43 y B-60 A una solución de 3- ( 4-fluoro-3- ( 2-oxo-2- ( 4 - ( 1- feni 1-lH-tet ra zol-5-il) pipera zin-l-il) acetil )-lH-pirrolo[ 2,3- c] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.050 g, 0.09 mmoles) en DMF (2 mi) se agregó a 2M en solución THF de NaHMDS (0.11 mi, 0.22 mmoles) gota a gota seguido por Mel (0.05 mi, 0.9 mmoles) . La mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente, y se extinguió con 2 mi de H20. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se volvió a disolver en DMF. La solución DMF se pasó a través de un tapón de celite para remover cualquiera de los sólidos restantes, y se purificó por HPLC preparativa para dar el 3 - ( 4 - f 1 uo r o - 1 -me t i 1 - 3 - ( 2 - oxo - 2 - ( 4 - ( 1 - f e n i 1 - 1 H -tetrazol-5-il) piperazin-l-il) a ce t i 1 ) -lH-pirrolo [ 2 , 3 -c] piridin-7-il ) - l-metil-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (O.Ollg) y el 3- ( 4-fluoro-3- ( 2 - oxo - 2 - ( 4 - ( 1 - f e n i 1 - 1 H -tetrazol-5-il)piperazin-l-il) acetil) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (O.Ollg) como los productos. 3- (4-fluoro-l-metil-3 - (2-oxo-2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l-il) acetil) - 1 H -pirrólo [2, 3-c] piridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo: CLEM: m/e 587.7 (M + H)+, tiempo de retención 2.213 min (método 2) . 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.42 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 7.51 - 7.70 (m, 5 H) 7.25 (s, 1 H) 4.40 (q, J=6.92 Hz, 2 H) 4.27 (s, 3 H) 3.77 - 3.83 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.57 - 3.63 (m, 2 H) 3.33 - 3.40 (m, 2 H) 3.26 - 3.33 (m, 2 H) 1.39 (t, J=7.02 Hz, 3 H) . 3-(4-fluoro-3-(2-oxo-2-(4-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l-il) acetil) -lH-pirrolo [2, 3 -c]piridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo: CLEM: m/e 573.5 (M + H)+, tiempo de retención 1.747 min (método 1) . 1H RMN (500 MHz, CLORO FORMO - D ) d ppm 11.55 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.48 - 7.67 (m, 5 H) 4.35 - 4.48 (m, 2 H) 4.31 (s, 3 H) 3.80 - 3.89 (m, 2 H) 3.62 - 3.72 (m, 2 H) 3.30 - 3.47 (m, 4 H) 1.34 - 1.49 (m, 3 H) .
Preparación de 3- (4-fluoro-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)pipera zín-l-il) acetil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-7-il) -N- (2-hídroxietil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida ¦ TFA. B-44 A un matraz sellable que contiene 3- ( 4 -fluoro-3- ( 2-oxo-2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-1 -i 1) acetil) -1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il) -1-metil-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.047 g, 0.08 mmoles) se agregó etanolamina (0.7 mi) . La mezcla se selló y calentó hasta 50°C durante 20.5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se diluyó con DMF y se pasó a través de un tapón de celite para remover cualquiera de los sólidos. La solución DMF se purificó por HPLC preparativa para dar 3- ( 4-fluoro-3- ( 2-oxo-2- ( 4- ( 1-fenil-lH-tetrazol-5-il) pipera zin-1-i1 ) acetil) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-il) -N- (2-hidroxietil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida · TFA (0.014g) como un sólido blanco opaco. CLEM: m/e 588.7 (M + H)+, tiempo de retención 2.03 min (método 2) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 8.35 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 7.50 - 7.61 (m, 6 H) 4.29 (s, 3 H) 3.78 - 3.85 (m, 4 H) 3.54 - 3.64 (m, 4 H) 3.40 (s, 2 H) 3.29 - 3.34 (m, 2 H) 2.79 (s, 1 H) . Preparación de N- (3- (di eti lamino)propil) -3- (4-fluoro-3- (2-OXO-2- (4- (1-fenil-lH-tetra zol-5-il)piperazin-1 -il) acetil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-7-il) -1 -metil-lH-pirazol-5-carboxamida ¦ TFA.
A un matraz sellable que contiene 3- (4-fluoro-3- (2-oxo-2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il) acetil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.058 g, 0.10 inmoles) se agregó ??,??-dimetilpropan-1 , 3-diamina (0.7 mi) . La mezcla se selló y calentó hasta 50°C durante 20.5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se diluyó con DMF y se pasó a través de un tapón de celite para remover cualquiera de los sólidos. La solución DMF se purificó por HPLC preparativa para dar N- (3- (dimetilamino) propil) -3- (4-fluoro-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l-il ) acetil) -lH-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida · FA. (0.020 g) como un sólido blanco opaco. CLEM: m/e 629.5 (M + H)+, tiempo de retención 1.93 min (método 2) . 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.75 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 7.97 - 8.11 (m, 5 H) 7.79 (s, 1 H) 4.69 (s, 3 H) 4.21 - 4.25 (m, 2 H) 4.01 - 4.04 (m, 2 H) 3.91 (t, J=6.26 Hz, 2 H) 3.76 - 3.82 (m, J=3.66 Hz, 2 H) 3.65 - 3.75 (m, 10 H) 2.45 - 2.52 (m, 2 H) . Preparación de 4-fluoro-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-1 -il) acetil) -IH-pirrolo [2,3-c]piridin-7-carboni trilo . B-46 A un matraz sellable que contiene 1- ( 7-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il ) -2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazin-l-il ) etan-1 , 2-diona (0.10 g, 0.20 mmoles) en 1,4-dioxano (5 mi) se agregó cianuro de tributilestaño (0.07 g, 0.22 mmoles) seguido por Pd(PPh3)4 (0.07 g, 0.06 mmoles) . La mezcla se enjuagó con N2, y el tubo se selló y calentó hasta 100°C. Después de 16h de calentamiento, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacio. El residuo se disolvió en DMF y se filtró a través de una almohadilla de celite para remover cualquiera de los sólidos restantes. La solución DMF se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco opaco (0.028 g) .
CLEM: m/e 446.2 (M + H) , tiempo de retención 1.81 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, DMS0-D6) d ppm 14.06 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.50 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.56 - 7.70 (m, 5 H) 3.67 - 3.72 (m, 2 H) 3.33 - 3.50 (m, 4 H) 3.13 - 3.17 (m, 2 H) . Preparación de 1- (7-acetil-4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il) -2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-1-il) etan-1 ,2-diona . B-47 A un matraz sellable que contiene 1- (7-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il) -2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazin-l-il ) etan-1 , 2-diona (0.10 g, 0.20 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml ) se agregó tributil(l-etoxivinil ) estaño (0.079 g, 0.22 mmoles) seguido por Pd(PPh3)4 (0.07 g, 0.06 mmoles) . La mezcla se enjuagó con N2, y el tubo se selló y calentó hasta 100°C. Después de 16h de calentamiento, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacio. El residuo se disolvió en DMF y se filtró a través de una almohadilla de celite para remover cualquiera de los sólidos restantes. La solución DMF se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco opaco (0.025 g) .
CLEM: m/e 463.38 (M + H) , tiempo de retención 1.88 min (método 2). 1H RMN (500 MHz , CDC13) d ppm 11.02 (s, 1 H ) 8.35 (s, 1 H) 8.31 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.52 - 7.62 (m, 5 H) 3.81 - 3.85 (m, 2 H) 3.61 - 3.65 (m, 2 H) 3.39 - 3.43 (m, 2 H) 3.31 - 3.35 (m, 2 H) 2.80 - 2.83 (m, 3 H) . Preparación de (E) -1- (4-fluoro-T- (1- (metoxiimino) etil) -IH-pirrolo [2,3-c]piridin-3-il) -2- (4 - (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)pipera zin-l-il) etan-1 ,2-diona . B-48 A una suspensión de 1- (7-acetil-4-fluoro-??-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il ) -2- (4- ( 1-fenil-lH-tetra zol-5-il ) piperazin-l-il ) etan-1 , 2-diona (0.05 g, 0.11 mmoles) en EtOH (10 mi) se le agregó clorohidrato de metoxilamina (0.05 g, 0.60 mmoles). La mezcla se calentó bajo reflujo durante lh, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró al vacio. El residuo se diluyó con MeOH, y los sólidos que se forman se colectaron y lavaron con agua. El compuesto del titulo se aisló como un sólido amarillo ligero (0.025g). CLEM: m/e 492.4 (M + H)+, tiempo de retención 2.068 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 12.02 (s, 1 H) 8.36 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 8.27 (d, J = 3.36 Hz, 1 H) 7.56 - 7.71 (m, 5 H) 4.13 - 4.16 (m, 3 H) 3.68 - 3.73 (m, 2 H) 3.43 - 3.48 (ra, 2 H) 3.29 - 3.36 (m, 2 H) 3.13 - 3.18 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) . Preparación de (E) -1- (4-fluoro-7- (1- (hidroxiimino) etil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il) -2- (4- (1-fenil-??-tetra zol-5-il)piperazin-l-il) etan-1 ,2-diona . B-49 A una suspensión de 1- (7-acetil-4-fluoro-??-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il) -2- (4- (l-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazin-l-il ) etan-1 , 2-diona (0.05 g, 0.11 mmoles) en EtOH (10 mi) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (0.04 g, 0.58 mmoles) . La mezcla se calentó bajo reflujo durante lh, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró al vacio. El residuo se diluyó con MeOH, y los sólidos que se forman se colectaron y lavaron con agua. El compuesto del titulo se aisló como un sólido blanco opaco (0.027 g) . CLEM: m/e 478.5 (M + H)+, tiempo de retención 1.53 min (método 1) . 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 11.95 (s, 1 H) 11.61 (s, 1 H) 8.34 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=3.36 Hz, 1 H) 7.56 - 7.71 (m, 5 H) 3.68 - 3.72 (m, 2 H) 3.43 - 3.48 (m, 2 H) 3.30 -3.34 (ra, 2 H) 3.13 - 3.17 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) .
Preparación de 4-fluoro-3- (2-oxo-2- (4- (1 tetrazol-5-il)pipera zin-1 -i1) acetil) -IH-pirrolo [2,3 c]piridin-7-carboxamida .
A un matraz sellable que contiene 1- (7-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il ) -2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazin-l-il ) etan-1 , 2-diona (1.0 g, 2.0 minóles) en 1,4-dioxano (20 mi) se agregó cianuro de tributilestaño (0.70 g, 2.2 mmoles) seguido por Pd(PPh3)4 (0.12 g, 0.1 mmoles) . La mezcla se enjuagó con N2, y el tubo se selló y calentó hasta 100°C. Después de 20 h de calentamiento, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se diluyó con MeOH (50 mi) y se filtró a través de una almohadilla de celite para remover los sólidos. A la solución se le agregó H20 (20 mi), y la mezcla se calentó con una pistola de calentamiento. Se formaron sólidos durante el enfriamiento, y se colectaron por filtración. Los sólidos se volvieron a disolver en DMF y se purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco opaco (30 mg) . CLEM: m/e 464.11 (M + H)+, tiempo de retención 1.095 min (método 3). 1H R N (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 12.78 (s, 1 H) 8.34 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.25 (d, J=3.36 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.56 - 7.71 (m, 5 H) 3.67 - 3.72 (m, 2 H) 3.43 - 3.47 (ra, 2 H) 3.30 - 3.34 (m, 2 H) 3.13 - 3.17 (m, 2 H) . Preparación de 3- (4-fluoro-3- (2-oxo-2- (4- (3-fenil-lH-pirazol-4-il)piperazin-1 -il) acetil) -lH-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo. B-51 A un matraz sellable que contiene ácido 2-(7-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (0.15 g, 0.52 mmoles) en 1,4-dioxano (5 mi) se le agregó ácido 2- (7-(5- (etoxicarbonil) -lH-pirazol-3-il) -4-fluoro-lH-pirrolo[2, 3-c ] piridin-3-il ) -2-oxoacético (0.24 g, 0.55 mmoles) seguido por Pd(PPh3)4 (0.18 g, 0.16 mmoles). La mezcla se enjuagó con N2, y el tubo se selló y calentó hasta 100°C. Después de 3 h de calentamiento, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se diluyó con MeOH . La solución se pasó a través de una almohadilla de celite para remover los sólidos, y la solución resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMF, y se cargó en la HPLC preparativa para purificación. El ácido 2- ( 7- ( 5- ( etoxicarbonil ) -1H-pirazol-3-il) -4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-3-il) -2-oxoacético se aisló como un sólido blanco opaco (0.043 g) . CLEM: m/e 347.3 (M + H)+, tiempo de retención 1.68 min (método 2 ) . A una solución de ácido 2- (7- (5- (etoxicarbonil) -lH-pirazol-3-il) -4-fluoro-lH-p i r r o 1 o [ 2 , 3 - c ] p i r i d i n - 3 - i 1 ) - 2 - oxoa cé t i co (0.017 g, 0.049 mmoles) en D F (1.5 mi) se le agregó TBTU (0.017 g, 0.054 mmoles) , diisopropiletilamina (0.15 mi) , y 1 - ( 3 - f eni 1 - 1 H-pi r a zo 1 - 4 - i 1 ) p ipe r a z i na (0.011 g, 0.049 mmoles) . La mezcla se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 14.5 h y se extinguió con 10 mi de H20. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en DMF. La solución DMF se pasó a través de un tapón de celite para remover los sólidos, y la solución DMF se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (13.3 mg) . CLEM: m/e 557.4 (M + H)+, tiempo de retención 1.79 min (método 1). 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.44 (s, 1 H) 8.31 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.63 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.46 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.36 (t, J-7.48 Hz, 1 H) 4.46 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 3.88 - 3.92 (m, 2 H) 3.65 - 3.70 (m, 2 H) 3.00 - 3.04 (m, 2 H) 2.91 - 2.95 (m, 2 H) 1.45 (t, J=7.02 Hz, 3 H) .
Preparación de 3- (4-fluoro-3- (2-oxo-2- (4- (3-fenil- lH-pirazol-4-il)piperazin-1 -il) acetil) -IH-pirrolo [2,3- c]piridin-7-il) -N- (2-hidroxietil) -lH-pirazol -5- carboxamida ¦ TFA.
A un matraz que contiene 3- ( 4-fluoro-3- ( 2-oxo-2- ( 4 - ( 3- fenil-lH-pirazol-4-il) pipera zin-l-il) acetil) -1H- pirrolo [ 2 , 3-c ] piridin-7-il ) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.025g, 0.045 mmoles) se agregó etanolamina (0.5 ral). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15.5 h, y se diluyó con DMF y se pasa a través de una almohadilla de celite para remover cualquiera de los sólidos. La solución DMF se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco opaco (O.OlOg). CLEM: m/e 572.4 (M + H)+, tiempo de retención 1.87 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 12.23 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 7.95 - 8.00 (m, 2 H) 7.57 - 7.64 (m, 2 H) 7.38 - 7.44 (m, 6.87 Hz, 2 H) 7.28 (t, J=6.56 Hz, 1 H) 3.74 - 3.80 (m, 2 H) 3.32 - 3.62 (m, 7 H) 2.84 - 2.91 (m, 2 H) 2.73 - 2.80 (m, 2 H) .
Preparación de N- (3- (dimetilamino)propil) fluoro-3- (2-OXO-2- (4- (3-fenil-lH-pirazol-4-il)pipera zin il) acetil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-7-il) -IH-pirazol -5-carboxamida ¦ TFA.
A un matraz que contiene 3- ( 4-fluoro-3- (2-oxo-2- ( -(3-fenil-lH-pirazol-4-il) pipera zin-l-il) acetil) -1H-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-7 -il ) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.043 g, 0.077 mmoles) se le agregó NI , Nl-dimetilpropan-1 , 3-diamina (0.5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 113 h, y se diluyó con DMF y se pasa a través de una almohadilla de celite para remover cualquiera de los sólidos. La solución DMF se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco opaco (0.03g). CLEM: m/e 613.3 (M + H)+, tiempo de retención 1.91 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.40 (s, 1 H) 8.27 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.43 - 7.47 (m, 3 H) 7.35 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 3.87 - 3.91 (m, 2 H) 3.64 - 3.68 (m, 2 H) 3.53 (t, J=6.41 Hz, 2 H) 3.24 -3.29 (m, 2 H) 2.99 - 3.03 (m, 2 H) 2.95 (s, 6 H) 2.90 - 2.94 (m, 2 H) 2.05 - 2.13 (m, 2 H) . Preparación de 3- (4-fluoro-3- (2-oxo-2- (4- (3-fenil-lH-pirazol-4-il)piperazin-1 -il) acetil) -IH-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il) -N- (2-morfolinetil) -lH-pirazol -5-carboxamida TFA.
A un matraz que contiene el 3- (4-fluoro-3- (2-oxo-2-(4- (3-fenil-lH-pirazol-4-il)piperazin-l-il) acetil) -1H-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-7-il ) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.038 g, 0.068 mmoles) se agregó 2-morfolinetanamina (0.5 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 113 h, y se diluyó con DMF y se pasa a través de una almohadilla de celite para remover cualquiera de los sólidos. La solución DMF se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco opaco (0.041 g) . CLEM: m/e 641.6 (M + H)+, tiempo de retención 1.73 min (método 2) . 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.39 (s, 1 H) 8.25 - 8.31 (m, 1 H) 7.92 - 7.97 (m, 2 H) 7.63 (s, 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 3 H) 7.35 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 4.07 - 4.16 (m, 2 H) 3.79 - 3.91 (m, 6 H) 3.70 - 3.77 (m, 2 H) 3.63 - 3.69 (m, 2 H) 3.46 - 3.50 (m, 2 H) 3.20 - 3.31 (m, 2 H) 2.98 - 3.03 (m, 2 H) 2.89 - 2.94 (m, 2 H) . Preparación de 4-fluoro-N- (2-hidroxietil) -3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil -1H-tetra zol-5-il)pipera ???-l -i1) acetil) -1H-pirrolo [2 , 3-c]piridin-7-carboxamida . B-55 A un matraz rb de 15 mi que contiene 1- (7-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il ) -2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazin-l-il ) etan-1 , 2-diona (0.05 g, 0.10 moles) se agregó DMF (2.0 mi), trietilamina (0.4 mi), etanolamina (0.02 g, 0.33 moles) , y finalmente Pd(PPh3)4 (0.03 g, 0.03 mmoles) . El matraz se colocó en un recipiente de reacción Parr equipado con un marcador de presión y una válvula de entrada de gas. El recipiente se selló y purgó con N2 tres veces, y luego se purgó con monóxido de carbono tres veces, sacando la presión de rellenado final de monóxido de carbono a 50 psi (3.51 kg/cm2) . El recipiente se calentó hasta 50°C. Después de 15 h de calentamiento, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, el monóxido de carbono se removió por vacio, y el recipiente se enjuagó con N2. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y se diluyó con DMF. La solución DMF se pasó a través de un tapón de celite para remover los sólidos, y se purificó por HPLC preparativa. El compuesto del titulo se recuperó como un sólido blanco opaco (0.014 g) . CLEM: m/e 508.3 (M + H)+, tiempo de retención 1.35 min (método 1). 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 12.85 (s, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 7.56 - 7.71 (m, 5 H) 3.67 - 3.72 (m, 2 H) 3.55 - 3.60 (m, 2 H) 3.39 - 3.50 (m, 5 H) 3.30 - 3.35 (m, 2 H) 3.13 - 3.17 (m, 2 H) . Preparación de 4- (dimetilamino) -N- (2-hidroxietil) -3- (2-OXO-2- (4- (1-fenil-lH-tetra zol-5-il)piperazin-1-il) acetil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-7-carboxamida ¦ TFA.
A un matraz rb de 15 mi que contiene 1- ( 7-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il ) -2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazin-l-il ) etan-1 , 2-diona (0.05 g, 0.10 mmoles) se agregó DMF (2.0 mi), trietilamina (0.4 mi), etanolamina (0.02 g, 0.33 mmoles), y finalmente Pd(PPh3)4 (0.03 g, 0.03 mmoles) . El matraz se colocó en un recipiente de reacción Parr equipado con un marcador de presión y una válvula de entrada de gas. El recipiente se selló y purgó con N2 tres veces, y luego se purgó con monóxido de carbono tres veces, sacando la presión de rellenado final de monóxido de carbono a 50 psi (3.51 kg/cm2) . El recipiente se calentó hasta 70°C. Después de 15 h de calentamiento, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, el monóxido de carbono se removió por vacio, y el recipiente se enjuagó con N2. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y se diluyó con DMF. La solución DMF se pasó a través de un tapón de celite para remover los sólidos, y se purificó por HPLC preparativa. El compuesto del titulo se recuperó como un sólido amarillo (0.020 g) . CLE : m/e 533.5 (M + H)+, tiempo de retención 1.35 min (método 2) . 1H R N (500 Hz, MeOD) d ppm 8.96 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 7.59 - 7.72 (m, 5 H) 3.86 - 3.89 (m, 2 H) 3.79 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 3.68 - 3.71 (m, 2 H) 3.64 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 3.58 (s, 6 H) 3.40 - 3.44 (m, 2 H) 3.30 - 3.35 (m, 2 H) . Preparación de 4-fluoro-3- (2-oxo-2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-1 -il) acetil) -lH-pirrolo [2,3-c]piridin-7-carboxilato de etilo. B-57 A un matraz rb de 15 mi que contiene 1- (7-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il ) -2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazin-l-il ) etan-1 , 2-diona (0.10 g, 0.20 mmoles) se agregó DMF (4.0 mi), trietilamina (0.8 mi), etanol (0.05 g, 1.00 mmoles), y finalmente Pd(PPh3)4 (0.06 g, 0.06 mmoles) . El matraz se colocó en un recipiente de reacción Parr equipado con un marcador de presión y una válvula de entrada de gas. El recipiente se selló y purgó con N2 tres veces, y luego se purgó con monóxido de carbono tres veces, sacando la presión de rellenado final de monóxido de carbono a 50 psi (3.51 kg/cm2) . El recipiente se calentó hasta 100°C. Después de 6 h de calentamiento, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, el monóxido de carbono se removió por vacio, y el recipiente se enjuagó con N2. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y se diluyó con DMF. La solución DMF se pasó a través de un tapón de celite para remover los sólidos, y se purificó por HPLC preparativa. El compuesto del titulo se recuperó como un sólido blanco opaco (0.020 g) . CLEM: m/e 493.4 (M + H)+, tiempo de retención 1.82 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 12.82 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.35 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 7.57 - 7.70 (m, 5 H) 4.46 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 3.67 - 3.72 (m, 2 H) 3.43 -3.47 (m, 2 H) 3.31 - 3.35 (m, 2 H) 3.13 - 3.17 (m, 2 H) 1.39 (t, J=7.17 Hz, 3 H) .
Preparación de 2- (1 , 3-dioxolan-2 (trimetilestanil) tiazol.
A un matraz rb con una trampa Dean-Stark unida que contiene tamices moleculares, 4A (0.25g) se agregó 4-bromotiazol-2-carbaldehido (4.4 g, 22.91 mmoles). El material de partida se disolvió en Benceno (45 mi) y etilenglicol (1.406 mi, 25.2 mmoles) se agregó seguido por pTsOH (0.218 g, 1.146 mmoles). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se dividió con NaHC03 saturado acuoso. La mezcla se lavó 2x con NaHC03 saturado (40 mi), luego una vez con NaCl saturado (40 mi). La capa orgánica se secó con Na2S04. El agente de secado se removió por filtración, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea biotage usando una columna 40 + M y un 0 hasta 20% EtOAc en gradiente de hexano. El producto, 4-bromo-2- ( 1 , 3-dioxolan-2-il ) tiazol (5.1 g, 21.60 mmoles, 94% de rendimiento), se colectó como un aceite amarillo ligero. A una solución de 4-bromo-2- ( 1 , 3-dioxolan-2-il)tiazol (5.09 g, 21.56 mmoles) en Tolueno (100 mi) se le agregó Hexametildiestaño (10 g, 30.5 mmoles) seguido por Tetraquis (2.491 g, 2.156 mmoles). La mezcla se enlazó a un condensador a reflujo, y se enjuagó con N2. La mezcla se calentó hasta 100°C durante 4h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se cargó en un cartucho 40 + M biotage que se saturó previamente con hexanos con 0.1% Et3N. El producto deseado se purificó usando un gradiente de 0-20% EtOAc en hexanos con 0.1% Et3N. Después de concentrar al vacio, el producto, 2- ( 1 , 3-dioxolan-2-il ) -4- ( trimetilestanil ) tiazol (4.64 g, 14.50 inmoles, 67.3% de rendimiento), se aisló como un aceite amarillo ligero. CLEM: m/e 322.0 (M + H)+, tiempo de retención 2.23 min (método 7); 1H RMN (500 Hz, CDC13) d ppm 7.39 (s, 1 H) 6.20 (s, 1 H) 4.03 - 4.20 (m, 4 H) 0.27 - 0.42 (m, 9 H) . Preparación de 1- (7- (2- (1 , 3-dioxolan-2-il) tiazol-4-il) -4-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-3-il) -2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-1 -il) etan-1 , 2-diona A un matraz de 75 mi con sello que contiene l-(7-cloro-4-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-3-il ) -2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazin-l-il ) etan-1 , 2-diona (0.3 g, 0.643 mmoles) se le agregó una solución de 2- ( 1 , 3-dioxolan-2-il ) -4 - (trimetilestanil) tiazol (0.210 g, 0.655 mmoles) en 1,4-Dioxano (10 mi) . La mezcla se enjuagó con N2 y se agregó Pd(PPh3)4 (0.149 g, 0.129 mmoles). La mezcla se enjuagó nuevamente con N2, y el matraz se selló y calentó en un baño de aceite a 100°C. Después de 20 h de calentamiento, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se transfirió a un matraz rb usando MeOH como el solvente de transferencia. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se volvió a disolver en DMF, y se pasó a través de una almohadilla de celite para remover cualquiera de los sólidos restantes. La solución DMF se purificó por HPLC preparativa. Después de la HPLC preparativa, una muestra mayormente pura se colectó como un sólido blanco opaco. Una pequeña porción de este material se removió y volvió a purificar por cromatografía instantánea (0-5% MeOH en gradiente de diclorometano) [20 mg después de la purificación] . El resto del producto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional (0.305 g) . CLEM: m/e 588.1 (M + H)+, tiempo de retención 1.30 min (método 3) . 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 12.20 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.68 - 7.72 (m, 2 H) 7.57 - 7.66 (m, 3 H) 6.29 (s, 1 H) 4.16 - 4.20 (m, 2 H) 4.07 - 4.10 (m, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 3.67 - 3.71 (m, 2 H) 3.41 - 3.45 (m, 2 H) 3.30 - 3.32 (m, 2 H) 3.15 -3.19 (m, 2 H) .
Preparación de 1- (4-metoxi-l- ( (metilamino) metil) tiazol-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3 il) -2- (4- (1-fenil-lH-tetrazo1-5-il)piperazin-l-il) etan-1,2 diona · TFA. B-59 A una suspensión de 1- ( 7- ( 2- ( 1 , 3-dioxolan-2-il) tiazol-4-il) -4-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-3-il) -2- (4-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il)etan-l,2-diona (0.305 g, 0.519 mmoles) en H20 (2 mi, 111 mmoles) se agregó TFA (1 mi, 12.98 mmoles) . La mezcla se calentó hasta 70°C. Después de 18 h de calentamiento, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas adicionales. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se dividió con NaHC03 saturado. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) y se secó con Na2S04. El agente de secado se removió por filtración. La solución orgánica se concentró bajo presión reducida, y la mezcla resultante se purificó por cromatografía instantánea (0 hasta 5% metanol en gradiente de diclorometano). El producto, 4 - ( 4 -metoxi-3- ( 2-oxo-2- (4- ( 1-fenil-lH-tetrazo1-5-il ) piperazin-l-il) acetil) -1H-pirrólo [2 , 3-c] piridin-7-il ) tiazol-2-carbaldehído (0.103 g, 0.189 mmoles, 36.5% de rendimiento) se colectó as un sólido amarillo ligero. A una solución de 4 - ( 4 -me t ox i - 3 - ( 2 - oxo - 2 - ( 4 - (l-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-l-il) acetil) -1H-pirrolo [2, 3-c] piridin-7-il) tiazol-2-carbaldehido (0.088 g, 0.162 mmoles) en DCE (3 mi) se agregó ACIDO ACETICO (9.27 µ?, 0.162 mmoles) y 2M (en THF) de metilamina (0.405 mi, 0.809 mmoles) . La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, y el triacetoxiborohidruro de sodio se agregó a la mezcla (0.069 g, 0.324 mmoles) . La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Se agregaron 0.05 g adicionales de Na(0Ac)3BH, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con NaHC03 saturado. La mezcla se extrajo con dicloromet ano (3 x 10 mi) , y se secó con Na2S04. El agente de secado se removió por filtración, y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en DMF, y se filtró a través de una almohadilla de celite para remover cualquiera de los sólidos. La solución DMF se purificó por HPLC preparativa para dar la l-(4-metoxi-7- (2- ( (metilamino) metil) tiazol-4-il) - 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(4-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il)etan-l,2-diona, TFA (32.6 mg, 0.048 mmoles, 29.9% de rendimiento) como un sólido amarillo ligero. CLEM: m/e 559.1 (M + H)+, tiempo de retención 1.12 min (método 3). 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.54 - 8.59 (m, 2 H) 8.08 (s, 1 H) 7.57 - 7.74 (m, 5 H) 4.82 (s, 2 H) 4.11 (s, 3 H) 3.82 - 3.86 (m, 2 H) 3.60 - 3.63 (m, 2 H) 3.39 - 3.42 (m, 2 H) 3.33 (s, 2 H) 2.95 (s, 3 H) . Química del Ejemplo Sección C Los siguientes métodos generales se aplican a la Química del Ejemplo Sección C: Métodos HPLC #1 Dynamex C18, 4.6 x 250mm, 8 micrómetro, Sol. A 0.05% de TFA en agua/ACN (90:10), Sol. B 0.05% de TFA en agua/ACN (10:90), gradiente 0% B hasta 100% B; #2 Phenomenex Gemini C18, 4.6 x 150 mm, 5 micrómetro, Sol. A 10 mM de bicarbonato de amonio (pH 7.8) en agua/ACN (95:5), Sol. B 10 mM de bicarbonato de amonio (pH 7.8) en agua/ACN (10:90), gradiente. 10% B hasta 50% B; #3 Xterra aters C18, 4.6 x 150mm, 3.5 micrómetro, Sol. A 10 nM de acetato de amonio (pH 6.8) en agua/ACN (95:5). Sol. B 10 nM de acetato de amonio (pH 6.8) en agua/ACN (10:90), gradiente 5% B hasta 100% B (13.15 min de retención) .
Preparación de 1- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetil-4- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il) -2- (4-fluoro-7- (1H-1,2,3-triazol-l-il) -IH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-3-il) etan-1 ,2-diona (Compuesto C-l) Compuesto C-1 La (3R, 5S) -3, 5-dimetil-l- ( 1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazina se preparó por medio del método A en la sección química 1 usando ( 2R, 6S ) -2 , 6-dimetilpiperazina y 5-cloro-l-fenil-lH-tetrazol . La ( 3R, 5S) -3, 5-dimetil-l- ( 1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazina se acopló con ácido 2- ( -fluoro-7-(1H-1, 2, 3-triazol-l-il) -IH-pirrolo [ 2 , 3-c ] piridin-3-il ) -2-oxoacético usando el método B para la preparación del compuesto 3 en sección química A para proporcionar el producto deseado 1- ( (2R, 6S ) -2 , 6-dimetil-4- ( 1-fenil-lH-tetrazol-5-il) pipera zin-l-il) -2- (4-fluoro-7- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-il)-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il) etan-1, 2-diona con las siguientes características: Pureza y tiempos de retención obtenidos por medio de cada método HPLC: Método 1) 98.6% de pureza, 15.8 min. tiempo de retención Método 2) 98.8% de pureza, 12.85 min. tiempo de retención Método 3) 99.1% de pureza, 13.15 min tiempo de retención EM 516 (M+H)+, 514 (M-H)-CLEM cal. 516.2020 encontrado 516.2007 pf. 254-256°C Hl RMN DMS0-d6: 1.19-1.24 (t, 6H, J= 6.6 Hz), 2.99-3.05 (dd, 1H, J= 3.9, 12.6 Hz), 3.15-3.21 (dd, 1H, J= 4.5, 12.6 Hz), 3.24-3.42 (m, 2H) , 3.87-3..90 (m, 1H) , 4.58-4.61 (m, 1H) , 7.62-7.71 (m, 5H) , 8.11-8.12 (d, 1H, J= 0.9 Hz), 8.30-8.31 (m, 2H) , 9.00-9.01 (d, 1H, J= 1.2 Hz), 13.04 (s, 1H) . Química del Ejemplo Sección D Los siguientes métodos generales aplican a la Química del Ejemplo Sección D: Método de CL-EM analítico : Método 1 Tiempo de gradiente 4 min Relación de flujo: 3 ml/min Tiempo de paro: Tiempo de gradiente + 1 minuto Concentración inicial: 10% B Eluyente A: H20 con 10 mM de NH4OAc Eluyente B: ACN Columna: Phenomenex, Onyx Monolithic C18 50x4.6 mm Método 2 Tiempo de gradiente 3 min Relación de flujo: 1 ml/min Tiempo de paro: Tiempo de gradiente + 1 minuto Concentración inicial: 0% B Eluyente A: 5:95 ACN : Agua con 10 mM de NH4OAc Eluyente B: 95:5 ACN: Agua con 10 mM de NH4OAc Columna: Waters Xbridge 2.1x50mm 5 um C18 Método 3 Tiempo de gradiente 7.5 min Relación de flujo: 1.2 ml/min Tiempo de paro: Tiempo de gradiente + 1 minuto Concentración inicial: 10% B Eluyente A: Agua con 10 mM de NH4OAc Eluyente B: ACN Columna: Agilent Zorbax SB-CN 4.6x75 mm 3.5 mieras Preparación del compuesto D El ácido 2-ceto (1 eq. ) , piperazina (1 - 5 eq.), tetrafluoroborato de 0- (lH-benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) (1 - 5 eq. ) y base Hunig (1- 5 eq. ) se combinaron en DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El producto se purificó por sistema HPLC preparativo automatizado Waters o Dinox. Método B El ácido 2-Ceto (1 eq.), piperazina (1 - 5 eq.), hexafluorofosfato de ( 2- ( 7-Aza-lH-benzotriazol-l-il ) -1 , 1 , 3 , 3-tetrametiluronio ) (HATU) (1-5 eq. ) y base Hunig (1- 5 eq. ) se combinaron en DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El producto se purificó por sistema HPLC preparativo automatizado Waters o Dinox. Tabla D-l Química del Ejemplo Sección E Preparación de 1- (4-fluoro-7- (1H-1 , 2, 3-triazol-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridinil-3-il) -2- (4- (1- (piridin-2-il) -lH-tetrazol-5-il)píperazin-1-íl) etan-1 , 2-diona (Compuesto E- Parte A: A una solución de 2-aminopiridina (9.41 g, 100 mmoles) en cloruro de metileno (200 mi) a 25°C se le agregó tiocarbonil diimidazol (18.75 g, 100 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 20 h. A la mezcla de reacción luego se le agregó piperazina-1-carb.oxilato de ter-butilo (18.60 g, 100 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante otras 24 h. La mezcla se diluyó con éter de dietilo, se lavó con agua (X3) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. Cromatografía de columna en gel de sílice (elución: 0-20% éter de dietilo/cloruro de metileno) para proporcionar el 4- (piridin-2-ilcarbamotioil ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (13.60 g) como un sólido incoloro, seguido por cristalización a partir de una mezcla de 1-clorobutano/hexano; XH RMN (300MHz, CDC13) (57.97 (m, 1H) , 7.64 (m, 2H) , 6.88 (m, 1H) , 4.00 (m, 4H) , 3.51 (m, 4H) , 1.44 (s, 9H) . Cuando están comercialmente disponibles los isotiocianatos se permitieron que reaccionaran directamente con piperazina-l-carboxilato de ter-butilo en cloruro de metileno a 25°C. La tiourea deseada luego se aisló como se describe arriba. Parte B: Una mezcla de 4- (piridin-2-ilcarbamotioil ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (15.30 g, 47.5 mmoles), carbonato de potasio (13.10 g, 95.0 inmoles) , yodoraetano (3.00 mi, 47.5 mmoles), y DMSO (200 mi) se agitó a 25°C durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (X4) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró para proporcionar el 4- (metiltio (piridin-2-ilimino) metil) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (12.00 g) como un sólido ceroso; 1ti RMN (300MHz, CDC13) <¾.25 (m, 1H) , 7.63 (m, 1H) , 6.88 (m, 2H) , 3.70 (m, 4H) , 3.52 (m, 4H) , 2.04 (s, 3H) , 1.44 (s, 9H) . Parte C: A una solución de 4 - (metiltio (piridin-2-ilimino ) metil ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (12.00 g, 36.0 mmoles) en DMF (200 mi) a 25°C se le agregó sodio azida (11.60 g, 178 mmoles), seguido por cloruro de mercurio (II) (10.90 g, 40.0 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 19 d. La mezcla luego se filtró, y los sólidos se lavaron con DMF. El filtrado combinado se concentró bajo vacio, y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La mezcla resultante se filtró nuevamente. El filtrado se lavó con agua (X3) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. Cromatografía de columna en gel de sílice (elución: 0-20% éter de dietilo/cloruro de metileno) para proporcionar el 4- ( 1- (piridin-2-il ) -lH-tetrazol-5-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (10.10 g) como un sólido blanco opaco, seguido por cristalización a partir de una mezcla de 1-clorobutano/hexano; Espec. de Masa: m/e: 332.11 (M+H)+ [calculado: 332.17]; 1H RMN (300MHz, CDC13) d 8.57 (m, 1H) , 7.94 (m, 1H) , 7.79 (d, 1H, J = 8Hz), 7.40 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 1.43 (s, 9H) . Los siguientes intermediarios de tetrazol se prepararon a partir de los materiales de partida comerciales indicados empleando los procedimientos descrito arriba.
Estructura Material EM (M+H)+ Observado (Calculado) y RMN de Partida Comercial 332.17 (calculado: 332.17) N-N NCS ?? RMN (300MHz, CDC13) ¿8.92 (d, 1H, J = 2.2Hz), 8.75 (d, 1H, J = 4.7Hz), 7.96 (m, 1H) , 7.52 (d de d, 1H, J = 8.0, 4.7Hz), 3.49 (m, 4H) , 3.20 (m, 4H) , 1.42 (s, 9H) . 338.05 (calculado: 338.13) N-N NH2 XH RMN (300MHz, CDC13) «57.71 (d, 1H, J N^S = 3.5Hz), 7.38 (d, 1H, J = 3.5Hz), 3.57 (m, 4H) , 3.48 (m, 4H) , 1.44 (s, =J 9H) . 322.17 (calculado: 322.15) Parte D: A una solución de 4- ( 1- (piridin-2-il ) -1H-tetra zol-5-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.166 g, 0.50 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mi) a 25°C se le agregó 4.00 N HC1 en 1,4-dioxano (10 mi), y la mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla luego se concentró bajo vacio. Los sólidos resultantes se disolvieron en DMF (10 mi) . A esta solución se le agregó secuencialmente ácido 2- (4-fluoro-7-(1H-1,2, 3-triazol-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-il) -2-oxoacético (0.137 g, 0.50 mmoles), N-metilmorfolina (0.165 mi, 1.50 mmoles), y TBTU (0.176 g, 0.55 mmoles), y la mezcla se agitó a 25°C durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo vacio. El residuo se disolvió en metanol caliente, y la solución luego se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente. El precipitado se recuperó por filtración, se lavó con metanol, y se secó bajo vacio para proporcionar la 1- ( 4-fluoro-7- ( 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridinil-3-il) -2- (4- ( 1- (piridin-2-il)-lH-tetrazol-5-il)piperazin-l-il)etan-l,2-diona (0.076 g) como un sólido blanco opaco; CLEM: 489.1662 (M+H)+ [calculado: 489.1660]; 1ti RMN (500MHz, DMSO-D6) d 13.08 (br s, H), 9.02 (s, 1H) , 8.67 (m, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.16 (t, 1H, J 7.8Hz), 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, 1 H, J = 7.8Hz), 7.64 (m, H), 3.74 (m 2H) , 3.50 (m, 2H) , 3.44 (m, 2H) , 3.26 (m, 2H) . Los siguientes compuestos se prepararon empleando os procedimientos descritos arriba. # Estructura EM (M+H)+ Observado (Calculado) y RMN E-2 CLEM : 515.2036 (Calculado. 515.2016) H RMN (500MHz, DMSO-D6) 512.41 (br s, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 8.68 (m, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.16 (d de d, 1H, J = 7.8, 1.8Hz) , 7.89 (s, 1H) , 7.86 (d, 1H, J = 7.8Hz) , 7.65 (d de d, 1H, J = 7.8, 5.0Hz), 3.99 (s, 3H) , 3.72 (m, 2H) , 3.46 (m, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 3.27 (m, 2H) . E-3 CLEM: 489.1662 (Calculado. 489.1660) H RMN (500MHz, DMSO-D6) 613.07 ( br s, 1H) , 9.01 ( s, 1H) , 8.92 (d, 1H, J = 2.4Hz) , 8.78 (d de d, 1H, J = 4.8, 1.8Hz) , 8.37 (s, 1H) , 8.31 (d, 1H, J = 1.8Hz), 8.19 (m, 1H) , 8.12 (d, 1H, J = 1.8Hz) , 7.69 (d de d, 1H, J = 8.0, 4.8Hz) , 3.72 (m, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H) . E-4 CLEM: 495.1214 (Calculado. 495.1224) HN- :H RMN (500MHz, DMSO-D6) 513.06 (br s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (s, 1H) , 7.97 (d, 1H, J = 3.4Hz), 7.90 (d, 1H, J = 3.4Hz), 3.79 (m, 2H) , 3.59 (m, 2H) , 3.56 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) . E-5 CLEM: 521.1579 (Calculado. 521.1580) lW RMN (500MHz, DMSO-D6) 512.39 (br s, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.97 (d, 1H, J = 3.4Hz), 7.90 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.77 (m, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 3.52 (m, 2H) , 3.43 (m, 2H) . E-6 CLEM: 479.1431 (Calculado. 479.1453) XH RMN (500MHz, DMSO-D6) 513.08 (br s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 3.78 (m, 2H) , 3.55 (m, 4H) , 3.36 (m, 2H) . E-7 CLEM: 505.1795 (Calculado. 505.1809) P N-N ^ RMN (500MHz, DMSO-D6) 513.06 (br s, 1H) , 9.01 (d, 1H, J = OMe 1.2 Hz) , 8.35 (s, 1H) , 8.31 (d, 1H, J = 2.2Hz) , 8.12 (d, 1H, J = 1.2Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.8Hz), 3.82 (s, 3H) , 3.70 (m, 2H) , 3.46 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) . E-11 CLEM: 511.1495 (M-H) ~ P (Calculado. 511.1503) ? RMN (500MHz, DMSO-D6) 513.07 (br s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.31 (d, 1H, J = 2.2Hz), 8.25 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.06 (m, 2H), 7.83 (t, 1H, J = 8.0Hz) , 3.72 (m, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.17 (m, 2H) . E-12 CLEM: 511.14883 (M-H)" p N-N (Calculado. 511.1503) *? RMN (500MHz, DMSO-D6) 513.07 CN (br s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.31 (d, 1H, J = 2.2Hz), 8.12 (m, 3H) , 7.94 (d, 2H, J = 8.9Hz) , 3.74 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.16 (m, 2H) .
Preparación de 1- (4-fluoro-7- (1H-1 ,2 , 3-triazol-l 1) -IH-pírrolo [2, 3-c]piridin-3-il) -2- (4- (1-fenil-lH-tetrazol -il)piperidin-l-il) etan-1 , 2-diona (Compuesto E-13) Parte A: A una solución de ácido N-Boc-isonipecótico (4.85 g, 21.2 mraoles) en tetrahidrofurano (80 mi) a 25°C se le agregó carbonil diimidazol (3.80 g, 23.3 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 1.00 h a 25°C. A la mezcla resultante se le agregó anilina (2.10 mi, 23.3 mmoles) y 1 , 8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno (DBU) (3.20 mi, 21.2 mmoles), y la solución se agitó a 25°C durante otras 90 h . La mezcla de reacción se diluyó con agua, ácido clorhídrico 1.00 N (80 mi), y acetato de etilo. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua (X2) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. La cromatografía de columna en gel de sílice (elución: 0-20% éter de dietilo/cloruro de metileno) proporciona el 4 - ( fenilcarbamoil ) -piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (4.25 g) como un sólido blanco; 1ti RMN (300 MHz, CDC13) <57.48 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.29 (t, 2H, J = 8.0Hz), 7.20 (br s, 1H) , 7.08 (t, 1H, J = 8.0Hz), 4.16 (m, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 2.35 (m, 1H) , 1.89 - 1.61 (m, 4H) , 1.43 (s, 9H) . Parte B: A una solución de 4- ( fenilcarbamoil ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (4.24 g, 13.9 mmoles) y diisopropilazodicarboxilato (5.40 mi, 27.9 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mi) a 25°C se agregó trifenilfosfina (7.31 g, 27.9 mmoles). La mezcla de reacción resultante muestra una exotérmica ligera, y la solución luego se agitó a temperatura ambiente durante -0.25 h hasta que la mezcla de reacción regresó a 25°C. A la mezcla resultante se le agregó azidotrimetilsilano (3.65 mi, 27.9 mmoles). Se forma un precipitado con los minutos, y la mezcla luego se agitó a 25°C durante 7 días. La mezcla de reacción se concentró bajo vacio para proporcionar el producto crudo. La cromatografía de columna en gel de sílice (elución: 10-50% acetato de etilo/hexano) proporciona el 4- ( 1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (2.58 g) como un sólido blanco, seguido por cristalización a partir de una mezcla de 1-clorobutano/hexano ; 1ti R N (300MHz, CDC13) ¿7.58 (m, 3H) , 7.38 (m, 2H) , 4.12 (m, 2H) , 2.98 (m, 1H) , 2.76 (m, 2H), 1.96 - 1.74 (m, 4H) , 1.42 (s, 9H) . Parte C: A una solución de 4- ( 1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.165 g, 0.50 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mi) a 25°C se le agregó 4.00 N HC1 en 1,4-dioxano (10 mi), y la mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla luego se concentró bajo vacío. Los sólidos resultantes se disolvieron en DMF (10 mi). A esta solución se le agregó secuencialmente ácido 2- ( 4 -fluoro-7- ( 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-oxoacético (0.137 g, 0.50 mmoles), N-metilmorfolina (0.165 mi, 1.50 mmoles), y TBTU (0.176 g, 0.55 mmoles), y la mezcla se agitó a 25°C durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo vacio. El residuo se disolvió en metanol caliente, y la solución luego se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente. El precipitado se recuperó por filtración, se lavó con metanol, y se secó bajo vacio para proporcionar la 1- ( 4-fluoro-7- ( 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il) -2- (4- ( 1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperidin-l-il ) etan-1 , 2-diona (0.142 g) como un sólido blanco opaco; pf: 257-258°C; CLEM: 487.1740 ( +H)+ [calculado: 487.1755]; 1ti RMN (500MHz, DMSO-D6) 513.06 (br s, 1H) , 9.02 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 1.8Hz), 8.30 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.58 (s, 5H), 4.37 (m, 1H) , 3.67 (m, 1H) , 3.32 (m, 1H) , 3.25 (m, 1H), 3.03 (m, 1H) , 2.01 (m, 1H) , 1.88 (m, 1H) , 1.83 -1.70 (m, 2H) . Química del Ejemplo Sección F Preparación de la colección de amido pirazoles Una mezcla de ácido 3- ( 4-fluoro-3- (2-oxo-2- ( 4- ( 1-fenil-lH-tetrazol-5-il) piperazin-1-i1 ) acetil) -lH-pirrolo[2, 3-c] piridin-7-il ) -lH-pirazol-5-carboxílico (42 mg, 0.8 mmoles), una amina (3.36 mmoles), TBTU (0.88 mmoles) y DI PEA (38.4 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Las mezclas de reacción crudas se purificaron usando HPLC preparativa de fase inversa. Condiciones de CL usadas para analizar compuestos finales : Columna: Waters Xbridge 4.6x50mm 5 um C18 Método: 10%B / 90%A + modificador hasta 95%B / 5%A + modificador A = agua B = ACN Modificador = 10 mM NH40Ac Flujo = 2.5 ml/min Tiempo de gradiente 4 min Tiempo de paro: 5 min Química del Ejemplo Sección G Preparación del compuesto G-la y G-2b G-1-ln Etapa -1 El hidruro de sodio (0.12 g) se tomó en DMF seca (5 mi) y una solución de 3-amino-4-fenil isoxazol (0.2 g en 2 mi de DMF) se agregó lentamente a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0°C y una solución de clorohidrato de bis- (2-cloroetilamina) (0.22 g) en DMF (1 mi) se agregó muy lentamente. La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió con agua fría (5 mi) y se extrae con acetato de etilo (3x40 mi). La evaporación del solvente bajo presión reducida dio el producto crudo, el cual, se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (2:8) como eluyente para proporcionar el G-l-In como un producto sólido puro . 1ti RMN (400 MHz, CDC13) : d 3.02(d, 4H) , 3.50 (d, 4H) , 7.27 - 7.80 (m, 5H) . CLEM: 230.9 (M+ + 1) .
G-1 a Etapa -2 El ácido 2- ( -metoxi-7- ( 3-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (0.18 g) , G-1 -In (0.1 g) , TBTU (0.15 g) y base Hunig (0.15 ml) se combinaron en DMF seco (4 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 ml) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar el G- la como un sólido amarillo. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 2.58 (s, 3H) , 3.26 (bs, 2H) , 3.36 (bs, 2H) , 3.63 (bs, 2H) , 3.89 (bs, 2H) , 4.06 (s, 3H) , 7.53 (s, 3H) , 7.77 (d, 3H, J = 8 Hz), 8.21 (s, 1H) , 9.13 (s, 1H) , 11.04 (s, 1H) . iJC RMN (400 MHz , CDCI3) : d 14.04 , 40.48 , 45.1, 48.91, 49.26, 57.02, 115.77, 121.39, 123.2, 124.14, 126.25, 127.79, 129.21, 129.55, 130.7, 136.52, 141.13, 147.66, 149.71, 158.53, 166.37, 185.23. CLEM: 514.1 (M+ + 1), 512.6 (M+ - 1) . HPLC: 97.6% (NH4OAc/ACN; Columna: C18 XDB, 250 ? 4.6 mm) .
El ácido 2- (4-Fluoro-7- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il ) -1H- pirrolo [ 2 , 3-c] iridin-3-il ) -2-oxoacét ico (0.18g g) , G-l-In (0.1 g) , TBTU (0.15 g) y base Hunig (0.15 mi) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) , se lavó con 10% NaHCC>3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-lb como un sólido amarillo.
XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 3.27 (t, 2H, J = 6Hz), 3.35 (t, 2H, J = 6Hz), 3.71 (t, 2H, J = 6Hz) , 3.90 (t, 2H, J = 6Hz) , 7.52 (t, 3H, J = 4Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7.94 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 11.29 (s, 1H) . CLEM: 488.1 (M+ + 1) . HPLC: 96.6% (NH4OAc/ACN; Columna: C18 XDB, 250 ? 4.6 mm) . Preparación del conpuesto G-2a, G-2b y G-2c Preparación del intermediario G-2-?? Etapa - 1 Al clorohidrato de 4 , 7-dimetoxi-lH-pirrolo [2 , 3-c]piridina (50 g) tomado en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2 L, 250 mi de N-metil-2-pirolidinona se agregó seguido por 8 mi de agua, y se calentó hasta 90°C durante alrededor de 4hrs. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluye con agua (1L) y la mezcla entera se mantiene en un cuarto frío durante alrededor de una hora. El sólido resultante se colectó por filtración, se lavó con agua fría y se secó en un horno al vacío a 50°C durante 4hrs para proporcionar el 7-hidroxil-4-metoxi-6-azaindol como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 3.70 (s, 3H) , 6.32 -6.33 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H) , 7.25 - 7.26 (d, 1H, J = 4 Hz), 10.5 (bs, 1H) , 12.1 (bs, 1H) . Etapa - 2 Al compuesto anterior 7-hidroxil-4-metoxi-6-azaindol (33 g) tomado en un matraz de fondo redondo de cuello sencillo, el oxicloruro de fósforo (400 mi) se agregó y la mezcla se calentó hasta 100°C durante 18hrs. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para remover el exceso de oxicloruro de fósforo. El residuo se vació lentamente en hielo y se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar el 7-cloro-l-4-metoxi-6-azaindol como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CDCI3) : d 4.03 (s, 3H) , 6.73 - 6.74 (dd, 1H) , 7.36 - 7.37 (t, 1H) , 7.63 (s, 1H) 8.9 (bs, 1H) . CLEM: 182.7 (M+ + 1) . Etapa -3 Una solución de 7-cloro-4-metoxi-6-azaindol (3 g) y cloruro de aluminio (2.3 g) en 100 mi diclorometano se agregó a una mezcla de metilclorooxalato (6 g) y cloruro de aluminio (3.7 g) en 50 mi de diclorometano. La mezcla completa se agitó a temperatura ambiente durante 18hrs bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se extinguió con 100 mi de solución de acetato de amonio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo (2x100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo resultante se trató con metanol y se filtró para dar áster puro como un sólido blanco . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 3.85 - 3.88 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H), 7.83 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 13.3 (bs, 1H) . Etapa-4 El éster anterior (1 g) y K2C03 (0.95 g) se combinaron en 6 mi de una mezcla de metanol/agua (1 : 1) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo para remover las impurezas no polares. Y la capa acuosa se neutralizó con 1.5 N HC1 hasta pH5. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el ácido deseado, ácido 2- (7-cloro-4-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 3.91 (s, 3H), 7.79 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H), 13.30 (bs, 1H) . CLEM: 254.9 (M+ + 1) . Etapa-5 El hidruro de sodio (2.1 g) se tomó en DMF seco (10 mi), 5-cloro-lH-tetrazol (5 g) se disolvió en DMF seco (20 mi) se agregó gota a gota a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante alrededor de 30 minutos y piperazina (2.8 g) en DMF (10 mi) se agregó gota a gota a 0°C durante alrededor de 10 minutos. La mezcla completa se calentó hasta 80°C durante 18hrs luego se enfrió a temperatura ambiente y se vació lentamente en hielo. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 1- ( 1-fenil-lH-tetrazol-5-il ) piperazina como un producto sólido. XH RMN (400 MHz, CDCI3) : d 2.91 - 2.93 (m, 4H) , 3.22 - 3.33 (m, 4H), 7.49 - 7.63 (m, 5H) . Etapa-6 El ácido 2- ( 7-cloro-4 -metoxi-lH-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-3-il) -2-oxoacético (0.15 g) se tomó en DMF seco (3 mi), 1-(1-fenil-LH-tetrazol-5-il)pauperizado (0.1 g) , TBTU (0.219 g) y base Hunig (0.2 mi) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) , se lavó con 10% NaHC03 (2x20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y después de la concentración bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-2-?? como un sólido amarillo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 3.31 - 3.34 (s, 3H) , 3.39 (bs, 2H), 3.47 (bs, 2H), 3.87 - 3.91 (s, 2H) , 4.09 (s, 3H) , 7.57 0- 7.7 (s, 1H), 8.31 - 8.34 (d, 1H) , 13.3 (bs, 1H) . CLEM: 465.3 ( + + 1) . Preparación de G-2a Etapa - 1 El hidruro de sodio (0.20 g) se tomó en THF seco (15 mi), N-metil piperazina (0.93 mi) se agregó bajo nitrógeno a 0°C. La 2 , 3-Dibromopirazina (2 g) se tomó en 15 mi THF seco se agregó a la mezcla de arriba a 0°C. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante la noche y se extinguió con agua (5 mi). La capa orgánica se removió bajo vacio. La masa resultante cruda se purificó por cromatografía de columna para proporcionar 2-bromo-5- (4-metilpiperazin-l-il)pirazina como producto puro. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 2.39 (s, 3H) , 2.57 (t, 4H, J = 6 Hz), 3.62 (t, 4H, J = 6 Hz), 7.88 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) . Etapa -2 Al compuesto de 2 -b r orno - 5 - ( 4 -me t i lp i pe r a z i n -1 - i 1 ) p i r a z i n a (0.25 g) se disolvió en DMF seco (5 mi) , hexa-n-butil di-estaño (0.615 mi) se agregó. La mezcla de reacción se desgasificó bajo atmósfera de argón durante 3-5 veces. Tetraquis ( t r i f en i 1 f o s f i na ) paladio (0.128 g) se agregó a la mezcla de arriba y además se desgasificó bajo una atmósfera de argón durante 3-5 veces. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y filtró a través una almohadilla de celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía de columna para proporcionar el compuesto 2- (4-me t i lp ipe r a z in -1-il ) -5- ( tributilestanil ) pirazina como un líquido color amarillo pálido. XH RMN (400 MHz, CDC13): d 1.36 (s, 10H) , 1.58 (s, 6H) , 1.63 (s, 6?) , 1.69 (s, 6?) , 2.39 (s, 3?) , 3.95 (s, 4?) , 4.07 (s, 4?), 8.18 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H) . Etapa - 3 A una solución agitada del intermediario 2-(4-metilpiperazin-l-il) - 5- (tributilestanil) pirazina (0.25 g) y G-In-2 (0.38 g) se tomó en xileno seco (15 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno, yoduro de cobre (I) (10 mg) se agregó. La mezcla de reacción se desgasificó usando nitrógeno y esta mezcla Pd(Ph)4 (0.065 g) se agregó. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 24 horas a 130°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo vacio para remover el solvente. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-2a como un producto sólido blanco. 1ñ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.26 (s, 3H) , 3.16 (s, 2H) 3.32 y 3.42 (m, 7H) , 3.67 (s, 7H) , 3.97 (s, 3H) , 7.57 - 7.64 (m, 3H) , 7.69 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.10 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H, J = 4 Hz) , 8.33 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 12.45 (s, 1H) . CLEM : 609.2 ( + + 1) . HPLC: 95.3% (NH4OAc + 0.1%TFA/ACN ; Columna: C18 XDB, 250 x .6 mm) .
Etapa-1 El hidruro de sodio (0.20 g) se tomó en THF (15 mi), morfolina (0.735 mi) se agregó bajo nitrógeno, a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 15 minutos, luego 2 , 3-dibromopirazina (2 g) se disolvió en THF seco (15 mi) se agregó. La mezcla de reacción se dejó agitar a condiciones de reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con agua (5 mi), y los volátiles se removieron bajo vacio. La masa resultante cruda se purificó por cromatografía de columna para proporcionar 4- (5-bromopirazin-2-il ) morfolina pura . XH RMN (400 MHz , CDCI3) : d 3.53 (t, 4H, J = 6 Hz), 3.84 (t, 4H, J = 6 Hz), 7.88 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) .
Etapa -2 El compuesto - ( 5-bromopirazin-2-il ) morfolina (0.25 g) se tomó en THF seco (5 mi) y se enfrió a -78°C, n-butil litio (0.4 mi, solución 1M en Hexano) se agregó, se agitó durante 2 hrs a -78°C. A la mezcla de reacción de arriba de cloruro de tri-n-butil estaño (1.1 mmoles) se agregó gota a gota a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante una hora, se extinguió con solución de cloruro de amonio saturado y se extrae con acetato de etilo (3x15 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (20 mi) seguido por salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró usando evaporador rotatorio. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna para proporcionar 4- (5-( tributilestanil ) pirazin-2-il ) morfolina como un líquido color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.36 (s, 10H) , 1.58 (s, 6H) , 1.63 (s, 6H) , 1.67 (s, 6H) , 3.57 (s, 4H) , 3.85(s, 4H) , 8.13 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) . Etapa -3 A una solución agitada del intermediario 4- (5-(tributilestanil) pirazin-2-il ) morfolina (0.25 g) y G-2-?? (0.38 g) se tomó en xileno seco bajo una atmósfera de nitrógeno, yoduro de cobre (I) (10 mg) se agregó. La mezcla de reacción se desgasificó usando nitrógeno y Pd(PPh3)4 (0.065 g) se agregó. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 24 horas concentrado bajo vacío para remover el solvente. El crudo se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-2b como un producto sólido blanco. 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 3.16 (s, 2H) , 3.42 (s, 3H), 3.63, 3.68, 3.75 (3s, 11H) , 4.04 (s, 3H) , 7.57 - 7.7 (m, 6H), 8.1, 8.19, 8.32 (3s, 3H) , 9.09 (s, 1H) . CLE : 596.1 (M+ + 1) . HPLC: 92% ( 0.1 %TFA/ACN ; Columna: C18 BDS, 4.6 * 250 Etapa - 1 El hidruro de sodio (0.20 g) en THF (15 mi), imidazol (0.57 g) se agregó y se enfrió a 0°C. A la mezcla de arriba 2 , 3-dibromopirazina (2 g) se agregó y la mezcla de reacción completa se mantuvo a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con agua 5 mi volátiles se removieron bajo vacio. La masa resultante cruda se purificó por cromatografía de columna para proporcionar 2-bromo-5- ( 1H-imidazol-l-il ) pirazina como producto puro. 1H RMN (400 MHz, CDC13):5 7.30 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H), 8.60 (s, 1H) . Etapa - 2 El compuesto 2-bromo-5- ( lH-imidazol-l-il ) pirazina (0.25 g) se tomó en xileno seco, hexa-n-butil di estaño (0.615 mi) se agregó. La mezcla de reacción se desgasificó bajo atmósfera de argón durante 3-5 veces. El tetraquis (trifenil fosfina) paladio (0.128 g) se agregó y además se desgasificó bajo una atmósfera de argón durante 3-5 veces. La mezcla de reacción se agitó bajo condiciones de reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y filtró a través una almohadilla de celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía de columna para proporcionar 2-( lH-imidazol-l-il ) -5- ( tributilestanil ) pirazina como un líquido color amarillo pálido. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.36 (s,10H ), 1.58 (s, 6H), 1.63 (s, 6H) , 1.67 (s, 6H) , 3.57 (d, 1H) , 4.45(d, 1H) , 4.65 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) .
Etapa-3 A una solución agitada del intermediario 2-(lH-imidazol-l-il ) -5- ( tribut ilestanil ) irazina (0.25 g) y G-2-?? (0.38 g) tomada en xileno seco bajo una atmósfera de nitrógeno, yoduro de cobre (I) (10 mg) se agregó. La mezcla de reacción se desgasificó usando nitrógeno y Pd(PPh3) 4 (0.065 g) se agregó. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 24 horas se concentró bajo vacio para remover el solvente. El crudo se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-2c como un producto sólido blanco. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 3.17 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.44 (t, 2H, J = 4 Hz), 3.69 (t, 2H, J = 6 Hz), 4.04 (s, 3H) , 7.24 (bs, 1H) , 7.56 - 7.71 (m, 5H) , 8.12 (d, 1H, J = 8 Hz) , 8.26 (s, 2H) , 8.73 (bs, 1H) , 9.18 (s, 1H) , 9.48 (s, 1H) , 12.65 (s, 1H) . CLEM: 575.2 (M+ - 1) . HPLC: 90.6% (0.1% TFA/ACN; Columna: Hypersil BDS C18, 4.6 x 50 mm) . Preparación del compuesto G-3a y G-3b G-3-ln Etapa -1 A la 1- ( 3-iodopiridin-2-il ) piperazina (0.5 g) tomada en tolueno seco (10 mi), se agregó ácido fenil borónico (0.25 g) bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se le agregó Pd(PPh3) (10 mg) y una solución de carbonato de sodio (0.3 g) en agua (2 mi). La mezcla de reacción se burbujeó con gas de nitrógeno durante alrededor' de 10 min y se mantuvo a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluye con EtOAC, se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando EtOAc/Hexano (2:8) como eluyente para proporcionar G-3-?? como un líquido viscoso café . ?? RMN (400 MHz, CDC13) : d 3.06 (d, 4H), 3.14 (d, 4H) , 6.94 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.38 - 7.68 (m, 5H) , 8.25 (s, 1H) . CLEM: 239.9 ( + + 1) .
Etapa -2 El ácido 2- (4-Metoxi-7- (3-metil-lH-l, 2, 4-triazol-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il) -2-oxoacético (0.18 g) , G-3-In (0.1 g), TBTU (0.15 g) y base Hunig (0.15 mi) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-3a como un sólido amarillo. lH RMN (400 MHz , CDC13) : d 2.56 (s, 3H) , 3.15 (s, 2H) , 3.28 (s, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 7.0 (t, 1H, J = 6 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 6 Hz), 7.44 (t, 2H, J = 6 Hz), 7.53 y 7.57 (2 ? d, 3H, J = 8 Hz y 4 Hz) , 7.72 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 2 Hz), 9.09 (s, 1H) , 11.03 (s, 1H) . 13C RMN (400 MHz, CDCI3) : d 14.16, 41.12, 45.72, 48.49, 49.09, 56.93, 115.86, 117.62, 121.29, 123.11, 124.14, 127.51, 127.74, 127.89, 128.92, 136.44, 141.32, 149.66, 162.2, 166.47, 185.64. CLEM: 523.1 (M+ + 1) . HPLC: 97.7% (NH4OAc/ACN; Columna: C18 XDB, 250 * 4.6 mm) .
El ácido 2- (4-fluoro-7- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il ) -1H-pirrolo [2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (0.18 g) , G-In-3 (0.1 g) , TBTU (0.15 g) y base Hunig (0.15 mi) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-3b como un sólido amarillo. 1 RMN (400 MHz, CDC13) : d 3.15 (t, 2H, J = 4 Hz), 3.29 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.49 (d, 2H, J = 8 Hz), 3.73(t, 2H, J = 4 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.54 y 7.57 (dd, 3H, J = 8 Hz y 4 Hz), 7.93 (s, 1H), 8.14 (s, 1H) , 8.25 (d, 1H, J = 4 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 4 Hz), 8.76 (s, 1H) , 11.22 (s, 1H) . CLEM: 497.1 (M+ + 1) .
HPLC: 95.7% (NH4OAc/ACN ; Columna: C18 XDB, 250 Preparación del compuesto G-4a, G-4b, G-4c y G-4d A una solución agitada de intermediario ciano G-4- In-1 (300 mg) tomada en diclorometano seco (10 mi) bajo nitrógeno se le agregó cloruro de N-diclorometilen N,N-dimetil amonio (0.39 g) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dejó ponerse a reflujo a 50°C durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó fenil hidracina (0.168 g) , trietil amina (0.6 mi) en diclorometano (5 mi) gota a gota durante una hora. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se dejó ir a reflujo a 55°C durante una hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta -10°C y se agregó agua (10 mi) y KOH concentrado (2 g en 5 mi) y se dejó agitar durante 15 minutos a -10°C. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (5x20 mi) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacio. La mezcla cruda resultante de G-4-In-2 y G-4-In-3 se purificó por cromatografía de columna de vaporización instantánea usando hexano/acetato de etilo (2:8) como eluyente para proporcionar el G-4-In-2 y G-4-In-3 puro como líquidos amarillo pálido. 1ti RMN (400 MHz, CD3OD) : d 1.45 (s, 9H), 2.95 (s, 6H) , 3.09 (t, 4H, J = 4 Hz), 3.44 (bs, 4H) , 7.38 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.51 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz). CLEM: 373 (M+ + 1) . HPLC: 97.6% (0.1% HCOOH/ACN; Columna: Génesis C18, 4.6 x 50 rara) . Etapa-2 La amina BOC protegida G-4-In-2 (500 mg) se disolvió en diclorometano seco (10 mi) y TFA (5 ral) se agregó a esta a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Los volátiles se removieron completamente bajo presión reducida y el crudo resultante se diluyó con diclorometano (10 mi) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2x10 mi) y salmuera (20 mi) y se secó sobre a2S04. La evaporación del solvente dio la amina deseada In-4-In-4, que se usó para la siguiente reacción sin ninguna purificación. JH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 2.68 (s, 6H) , 2.73 (m, 4H), 3.17 (t, 4H, J = 4 Hz), 7.31 (m, 1H) , 7.48 (m, 4H). 13C RMN (DMSO-d6) : d 40.21 (2C), 41.29 (2C) , 45.37, 47.06, 123.57 (2C) , 127.09, 129.57 (2C), 139.3, 158.16, 162.97. CLEM: 273 (M+ + 1) . HPLC: 97.5% (0.1% TFA/ACN; Columna: C18 BDS, 4.6 ? 50 mm) . Etapa -3 A una solución agitada de ácido 2- ( 4-fluoro-7- ( 1H-1,2, 3-triazol-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-il) -2-oxoacético (100 mg) en DMF seco (5 mi) amina G-4-In-4 agregada (0.099 g) , TBTU (0.178g) y DI PEA (0.15 mi) se combinaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo un evaporador rotatorio. El semisólido resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (0.5 : 9.5) como eluyente para proporcionar el G-4a como un sólido amarillo . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.85 (s, 6H) , 3.06 (bs, 2H) , 3.17 (bs, 2H), 3.49 (bs, 2H) , 3.71 (bs, 2H) , 7.30 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.47 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.10 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 13.05 (s, 1H) . CLEM: 530.1 (M+ + 1) . HPLC: 95.9% (0.1% TFA/ACN; Columna: Hypersil BDS C18, 4.6 x 50 mm) . Etapa -4 A una solución agitada de ácido 2- ( 4 -metoxi-7 - ( 3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-oxoacético (100 mg) en DMF seco (5 mi) amina G-4-In-4 agregada (0.090 g) , TBTU (0.117g) y DI PEA (0.15 mi) se combinaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (0.5 : 9.5) como eluyente para proporcionar G-4b como un sólido amarillo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.5 (s, 3H), 2.87 (s, 6H), 3.07 (bs, 2H) , 3.16 (bs, 2H) , 3.43 (bs, 2H) , 3.69 (bs, 2H) , 3.99 (s, 3H), 7.30 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.48 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.89 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 12.39 (s, 1H) . CLEM: 556.1 (M+ + 1), 554.4 (M+ - 1). HPLC: 98.5% (0.1% TFA/ACN; Columna: Hypersil BDS C18, 4.6 * 50 mm) . Etapa -5 A la amina protegida por BOC G-4-In-3 (500 mg ) disuelta en diclorometano seco (10 mi) , el T FA (5 mi) se agregó a esta a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Los volátiles se removieron completamente bajo presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano (10 mi) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2x10 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se secó sobre a2S04 y se concentró hasta secarse para proporcionar la amina G-4-In-5, que se usa en la siguiente etapa sin ninguna purificación. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) : d 2.68 (s, 6H) , 2.75 (bs, 4H) , 3.18 (bs, 4H) , 7.31 (m, 1H) , 7.49 (m, 4H) . 13C RMN (DMSO-d6) : d 40.21 (2C) , 41.29 (2C) , 45.37 , 47.06, 123.57 (2C) , 127.09, 129.57 (2C), 139.3, 158.16, 162.97.
CLEM: 272.9 ( + + 1) . HPLC: 97.5% (0.1% TFA/ACN; Columna: C18 BDS, 4.6 ? 50 mm) . Etapa -6 A una solución agitada de ácido 2 - (4-fluoro-7-(lH-l,2,3-triazol-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-i 1 ) - 2 - oxoa cé t i co (100 mg) en DMF seco (5 mi) , amina G-4-In-5 (0.099 g) , TBTU (0.127 g) y D I PEA (0.15 mi) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite se diluyó con acetato de etilo (50 mi) , se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró usando evaporador rotatorio. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (0.5 : 9.5) como eluyente para proporcionar el G-4c como un sólido amarillo. XH RMN (400 MHz, D SO-d6) : d 2.69 (s, 6H) , 3.28 (s, 3H) , 3.41 (d, 2H, J = 4Hz) , 3.47 (d, 2H, J = 4Hz) , 3.73 (t, 2H, J = 6 Hz) , 7.32 (m, 1H) , 7.44 -7.50 (m, 4H) , 8.12 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H, J = 4 Hz) , 8.36 (s, 1H) , 9.01 (d, 1H, J = 4 Hz) . CLEM : 530.2 (M+ + 1) . HPLC: 96.3% (0.1% TFA/ACN; Hypersil BDS C18, 4.6 50) . Etapa -7 A una solución agitada de ácido 2 - ( 4-metoxi-7- ( 3-metil-lH-l , 2,4-triazol-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (100 mg) en DMF seco (5 mi) , amina G-4-in-5 (0.090 g) , TBTU (0.117g) y DIPEA (0.15 mi) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los solventes se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reduci da . El crudo se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (0.5:9.5) como eluyente para proporcionar G-4d como producto sólido . 1ti R N (400 Hz, DMSO-d6) : d 2.49 (s, 3H) , 2.70 (s, 6H) , 3.28 (bs, 2H) , 3.42 (bs, 4H) , 3.70 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H) , 7.32 (m, 1H) , 7.49 (m, 4H) , 7.89 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 12.39 (s, 1H) . CLEM: 556.1 (M+ + 1) , 554.4 (M+ - 1). HPLC: 99.5% (0.1% TFA/ACN; Columna: Hypersil BDS C18, 4.6 ? 50 mm) .
Preparación del compuesto 5a y 5b Preparación del intermediario G-5-?? G-5-ln Etapa-1 Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de un litro se cargó con Boc-piperazina (20 g) , carbonato de potasio seco (44.5 g) y D F seco (150 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y bromoacetofenona (23.5 g) se agregó a la mezcla de reacción muy lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El progreso de la reacción se observó por CCD. Después del consumo de material de partida, el agua enfriada en hielo (200 mi) se agregó a la mezcla de reacción. El sólido blanco precipitado se filtró, se lavó con agua (4x50 mi) y se secó para proporcionar el 4-(2-oxo-2-feniletil ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo como producto puro . XH R N (400 MHz, CDC13): d 1.48 (s, 9H), 2.59 (s, 4H) , 3.52 - 3.54 (s, 4?) , 3.87 (s, 2?) , 7.27 - 7.29(m, 1?) . Etapa-2 Al compuesto de 4-(2-oxo-2-f enilet il ) p ipe r a z i n - 1 - ca rbox i 1 a t o de ter-butilo (18 g) se tomó en un matraz de fondo redondo, el reactivo Bredereck (11.33 g) se agregó muy lentamente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante la noche. El progreso de la reacción se observó por CCD. Después del consumo de material de partida, el éter de dietilo se agregó a la mezcla de reacción. El sólido resultante se filtró y se secó bajo presión reducida para proporcionar el 4- (1- (dimetilamino) -3-oxo-3-fenilprop-l-en-2-i 1 ) p i pe r a z i n - 1 - ca rbox i 1 a t o de ter-butilo como producto puro. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.36 - 1.41 (s, 9H) , 2.87(s, 4H), 3.01 (s, 6H) , 3.33 (s, 4H) , 6.53(s, 1H) , 7.32 - 7.42 (m, 5H) . Etapa -3 Al compuesto de 4- ( 1- (dimetilamino) -3-oxo-3-f en i lpr op - 1 - en - 2 - i 1 ) p ipe r a z i n - 1 - ca rbox i 1 a t o de ter-butilo (4 g) disuelto en etanol (40 mi) , e hidrato de hidracina (1.17 g) se agregó y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 6 hrs con agitación vigorosa. El progreso de la reacción se observó por CCD. Después del consumo de material de partida, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el 4- (3-fenil-lH-pirazol-4-il) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo. 1R RMN (400 MHz, CDCI3) : d 1.48 (s, 9H) , 2.81 (s, 4H), 3.48 - 3.55 (m, 4H) , 7.27 - 7.43(m, 5H) , 7.94 (s, 1H), 8.3 (bs, 1H) . Etapa -4 A la amina protegida por BOC 4- ( 3-fenil-lH-pirazol-4 -il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (1 g) se disolvió en di c 1 o r orne t a no seco (10 mi) , TFA (5 mi) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Los volátiles se removieron completamente y el residuo resultante se diluyó con diclorometano (20 mi) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2x10 mi) , salmuera, se secó sobre Na2S0 . La evaporación del solvente dio la amina deseada G-5-??, que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 2.81 (s, 4H), 3.48 - 3.55 (m, 4H), 7.27 - 7.43(m, 5H) , 7.94 (s, 1H) , 8.3 (bs, 1H) . CLEM: 228.29 (M+ + 1) . HPLC: 99.64% (TFA /ACN; Columna: C18 BDS, 4.6 * 50 mm) .
Preparación de G-5a A una solución agitada de ácido 2- (4-fluoro-7- (1H-l,2,3-triazol-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-oxoacético (90 mg) en DMF seco (5 mi), se agregaron G-5-?? (75 mg) , TBTU (0.117 g) y DIPEA (0.1 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi)" y se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró usando evaporador rotatorio. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando eOH/CHCl3 (2:8) como eluyente para proporcionar G-5a como un sólido color amarillo. 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.78 (d, 2H) , 2.87 (d, 2H), 3.53 (d, 2H) , 3.77 (d, 2H) , 7.27 - 7.63 (m, 5H) , 8.0 (s, 1H), 8.12 (s, 1H) , 8.34 (d, 2H) , 9.01 (s, 1H) , 12.62 ( bs, 1H) , 13.06 ( bs, 1H) . 13C RMN (DMSO-d6) : d 54.14, 51.83, 52.13, 112.53, 122.59, 121.18, 121.39, 122.37, 125.31, 125.58, 126.36, 127.84, 128.24, 130.96, 133.24, 133.58, 140.85, 150.42, 153.0, 164.92, 183.79. CLEM: 486.1 (M+ + 1) . HPLC: 98.28% (H20 /ACN; Columna: C18 XDB, 4.6 * 250 mm) . Preparación de G-5b A una solución agitada de ácido 2- ( 4-metoxi-7- ( 3-metil-lH-1, 2, 4-triazol-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-3-il) -2-oxoacético (100 mg) en DMF seco (5 mi), G-5-?? (75 mg) , TBTU (0.117 g) y DI PEA (0.1 mi) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHCC>3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró usando evaporador rotatorio. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (2:8) como eluyente para proporcionar G-5b como un sólido color amarillo . ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.48 (s, 3H) , 2.78 (m, 2H) , 2.87 (m, 2?) , 3.35 (m, 2?) , 3.49 (m, 2?) , 4.01 (s, 3?) , 7.27 (ra, 5?), 7.40 - 8.23 (ra, 3H) , 9.24 (s, 1H) , 12.39 ( bs, 1H) , 12.63 ( bs, 1H) . 13C RMN (DMSO-d6) : d 14.44, 46.02, 52.82, 52.95, 57.34, 114.71, 121.57, 123.27, 124.24, 126.20, 127.35, 128.85, 130.11, 139.18, 142.67, 149.77, 161.85, 166.67, 186.09. CLEM: 512.0 (M+ + 1) . HPLC: 97.27% (H20 /ACN; Columna: C18 XDB, 4.6 * 250 rara) . Preparación del compuesto G-6a y G-6b Preparación del intermediario G-In-6 G-6-ln Etapa-1 El hidruro de sodio (0.1 g) se tomó en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mi seco se enfrió a 0°C, la dimetilforraamida seca (2 mi) se agregó. A la mezcla de arriba, el compuesto de 4- ( 3-fenil-lH-pirazol-4-il ) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (0.5 g) en DMF (2 mi) se agregó lentamente a 0°C. Después de 30 min, 2-cloro-N, N-dimetiletilamina (200 mg) en DMF (lml) se agregó a la mezcla de arriba. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, se extinguió con hielo y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (10 mi), salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando 6% acetato de etilo en hexano como eluyente proporcionando el 4- ( 1- (2- (dimetilamino) etil ) -3-fenil-lH-pirazol-4-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo como un sólido medio blanco. XH RMN (400 MHz , CDC13): d 1.49 (s, 9H), 2.33 (s, 6H), 2.83 - 2.85 (t, 4H) , 2.87 (t, 2H) , 3.53 (t, 4H) , 4.25 (t, 2H), 7.27 - 7.29 (m, 1H) , 8.01 (s, 1H) . Etapa -2 La amina protegida por BOC de 4-(l-(2- ( dimetilamino) etil ) -3-fenil-lH-pirazol-4 -i 1) piperazin-l-carboxilato ter-butilo (300 mg) se disolvió en diclorometano seco (5 mi) y una solución etérea de HC1 (10 mi) se agregó a esta a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrae con diclorometano (3x10 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo resultante G-6-?? se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDC13): d 2.33 (s, 6H) , 2.83 - 2.85 (t, 4H) , 2.87 (t, 2H), 3.53 (t, 4H) , 4.25 (t, 2H) , 7.27 -7.29 (m, 1H) , 8.01 (s, 1H) . Preparación de G-6a ácido 2- ( 4-metoxi-7- ( 3-metil-lH-1 , 2, 4-triazol-il ) -lH-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (0.15 g) tomado en DMF seco (3 mi), amina G-6-?? (0.1 g) , TBTU (0.219 g, 0.67 m mol) y base Hunig (0.2 mi) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHCC>3 (2x20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-6a como producto sólido. XH RMN (CDC13) : d 2.58 (s, 8H) , 2.8 - 3.0 (m, 5H) , 3.35 (bs, 2H), 3.61 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 4.1 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H), 7.32 (m, 1H) , 7.41 (m, 3H) , 7.97 (d, 2H) , 8.24 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) .
CLEM: 583.3 (M+ + 1) . HPLC: 94.1% ( ater/ACN; Columna: C 18, XDB, 4.6 * 250 mm) . Preparación de G-6b G-6b Al ácido 2- (4-fluoro-7- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) -1H-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (0.15 g) tomado en DMF seco (3 mi), amina G-6-?? (0.1 g) , TBTU (0.219 g) y base Hunig (0.2 mi) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHCC>3 (2x20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-6b como producto sólido. 1W RMN (DMSO-d6) : d 2.31 (s, 6H) , 2.80 (m, 6H) , 3.53 (s, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 4.18 (t, 2H, J = 6 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 6 Hz), 7.38 (t, 2H, 8 Hz), 7.67 (s, 1H) , 7.96 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.25 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) .
CLEM: 557.1 (M+ + 1) . HPLC: 99% (0.1% HCOOH/ACN; Columna: Génesis C18, 50 ? 4.6 mm, 3µ) . Preparación del compuesto G-7a y G-lb Preparación del intermediario G-7-?? Etapa-1 El hidruro de sodio (O.lg) se tomó en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mi seco enfriado a 0°C, el DMF seco (2 mi) se agregó bajo nitrógeno. A la mezcla de arriba el compuesto de 4- ( 3-fenil-lH-pirazol-4-il ) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (0.5 g) en DMF (2 mi) se agregó lentamente y se dejó agitar a 0°C durante 30 minutos. La 2-clorometil piridina (300 mg) en DMF (lml) se agregó lentamente a la mezcla de arriba a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche y se extinguió con hielo. El producto se extrajo con acetato de etilo (3x10 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando 6% acetato de etilo en hexano, para proporcionar el 4- ( 3-fenil-1- (piridin-2-ilmetil) -lH-pirazol-4-il) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo como un sólido medio blanco. ¾ RM (400 MHz, CDC13) : d 1.48 (s, 9H) , 2.80 (s, 4H) , 3.53 (s, 4H), 5.57 (s, 2H), 7.27 - 7.33 (m, 5H) , 7.85 - 8.02 (m, 4H) , 8.61 (s, 1H). Etapa-2 Al 4- (3-fenil-l- (piridin-2-ilmetil) -lH-pirazol-4-il) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (300 mg) disuelto en diclorometano seco (5 mi) , la solución etérea de HC1 (10 mi) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrae con diclorometano (3x10 mi) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo resultante G-7-?? se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional . *H RMN (400 MHz, CDC13) : d 2.80 (s, 4H) , 3.53 (s, 4H) , 5.57 (s, 2H), 7.27 - 7.33 (m, 5H) , 7.85 - 8.02 (m, 4H) , 8.61 (s, 1H) . Preparación de G-7a Al ácido 2- (4-metoxi-7- ( 3-metil-lH-l , 2, 4-triazol-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-3-il) -2-oxoacético (0.15 g) tomado en DMF seco (3 mi), se agregaron la amina G-7-?? (0.1 g) , TBTU (0.219 g) y base Hunig (0.2 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHC03 (2x20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró usando un evaporador rotatorio. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-7a como producto sólido. XH RMN (DMSO-dg) : d 2.77 (s, 2H) , 2.87 (s, 2H) , 3.49 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 4.01 (s, 3H) , 5.38 (s, 2H) , 7.08 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7.35 (m, 4H) , 7.79 (m, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 7.96 (d, 2H, J = 4 Hz) , 8.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.25 (s, 1H) , 12.38 (bs, 1H) . CLEM: 603.2 (M+ + 1) . HPLC: 96% (0.1% TFA/ACN; Columna: Hypersil BDS C18, 4.6 x 50 mm, 5µ) . Preparación de G-lh Al ácido 2- (4-fluoro-7- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il ) -1H-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (0.15 g) tomado en DMF seco (3 mi), se agregaron la amina G-7-?? (0.1 g) , TBTU (0.219 g) y base Hunig (0.2 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHC03 (2x20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró usando evaporador rotatorio. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-7b como producto sólido. XH R N (D SO-d6) : d 2.77 (s, 2H) , 2.87 (s, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 3.77 (s, 2H), 5.37 (s, 2H) , 7.08 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.32 (m, 4H) , 7.76 (s, 2H) , 7.96 (d, 2H, J = 8Hz), 8.12 (s, 1H) , 8.34 (d, 2H, J = 12 Hz), 8.53 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) . HPLC: 98% (0.1% TFA/ACN; Columna: Hypersil BDS C18, 5µ, 4.6 x 50 mm) . Preparación del compuesto G-8a y G-8b Preparación del intermediario G-8-?? G-8-ln Etapa-1 A una solución agitada de N-Boc piperazina (1 g) en THF seco (20 mi), trietilamina (3 mi), seguido por cloroacetonitrilo (5.02 mi) se agregaron gota a gota. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo vacio y el residuo se diluyó con acetato de etilo (20 mi) . La capa orgánica se concentró hasta secarse bajo presión reducida para proporcionar el 4- (cianometil ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo, que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. lti RMN (400 MHz, CDC13): d 1.47 (s, 9H), 2.55 (t, 4H, J = 6 Hz), 3.49 (t, 4H, J = 4 Hz), 3.55 (s, 2H) . CG E : 225 Etapa-2 Al hidruro de sodio (0.1 g) tomado en DMF seco (5 mi), bajo nitrógeno, el compuesto de 4- (cianometil) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.5 g) se agregó y se dejó agitar a temperatura ambiente durante media hora. El benzaldehido (280 mg) se agregó a la mezcla de reacción anterior y se dejó agitar durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió con agua con hielo (50 mi) y se extrae con acetato de etilo (3x10 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida.
El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH: CH2CI2 (0.5 : 9.5) como un eluyente para proporcionar el 4 -( l-ciano-2-fenilvinil ) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo como producto puro. 1H RMN (400 MHz , CDCI3) : d 1.48 (s, 9H) , 3.09 (t, 4H, J = 6 Hz), 3.56 (t, 4H, J = 4 Hz), 6.22 (s, 1H) , 7.30 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8 Hz) . Etapa -3 A una solución agitada de 4- ( l-ciano-2-fenilvinil ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (100 mg) tomado en DIVISO seco (2 mi) se agregó sodio azida (0.2 g) y se calienta hasta 110°C durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió cuidadosamente con agua (10 mi) y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3x10 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH: CH2CI2 (1:9) como un eluyente para proporcionar el 4- ( 5-fenil-lH-l , 2 , 3-triazol-4-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.4 (s, 9H), 2.92 (d, 4H, J = 4 Hz), 3.43 (m, 4H) , 7.33 (m, 1H, J = 12 Hz y 16 Hz), 7.45 (t, 2H, 8 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 14.32 (s, 1H) .
Etapa-4 Al 4- (5-fenil-lH-l, 2, 3-triazol-4-il ) pipera zin-1-carboxilato de ter-butilo (500 rag) se disolvió en diclorometano seco (10 mi), TFA (5 mi) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Los volátiles se removieron completamente y el residuo resultante se diluyó con diclorometano (20 mi) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2x10 mi), salmuera, se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente dio la amina deseada G-8-??, que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.84 (2s, 8H) , 7.32 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 6 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8 Hz) . CLE : 230.1 (M+ + 1) . Preparación de G-8a G-8a Etapa -5 A una solución agitada de ácido 2- (4-fluoro-7- (1H-l,2,3-triazol-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-oxoacético (100 mg) en DMF seco (5 mi), G-8-?? (0.083 g) , se agregaron TBTU (0.128 g) y DI PEA (0.1 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró usando evaporador rotatorio. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (2:8) como eluyente para proporcionar G-8a como un sólido color amarillo . 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.99 (s, 2H) , 3.09 (s, 2H) , 3.57 (s, 2H), 3.8 (s, 2H) , 7.35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 6 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.12 (s, 1H) , 8.34 (d, 2H, J = 16 Hz), 9.02 (s, 1H) , 13.08 (s, 1H) , 14.4 (s, 1H) . CLEM: 487.1 (M+ + 1) . HPLC: 95.2% (0.1% TFA/ACN; Columna: Hypersil BDS C18, 4.6 x 50 rara) . Preparación de G-8b G-8b A una solución agitada de ácido 2- ( 4 -metoxi-7- ( 3-metil-lH-1 , 2, 4-triazol-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il) -2-oxoacético (100 mg) en DMF seco (5 mi), G-8-?? (0.076 g) , TBTU (0.117 g) y DIPEA (0.1 mi) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró usando evaporador rotatorio. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando eOH/CHCl3 (2:8) como eluyente para proporcionar G-8b como un sólido amorfo. 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.50 (s, 3H) , 2.99 (t, 2H, J = 4 Hz), 3.1 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.52 (t, 2H, J = 4 Hz), 3.77 (t, 2H, J = 6 Hz), 4.0 (s, 3H) , 7.34 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.46 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.88 (t, 3H, J = 4 Hz), 8.23 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 12.4 (bs, 1H) , 14.5 (bs, 1H) . CLEM: 513.1 (M+ + 1) . HPLC: 90.39% (0.1% TFA/ACN; Columna: Hypersil BDS C18, 4.6 50 mm) . Preparación del compuesto G-9a y G-9b Etapa-1 El hidruro de sodio (0.3 g) se tomó en DMF seco (2 mi) y una solución de 5-amino-l-fenil-pirazol (0.5 g) se agregó lentamente a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Nuevamente la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y una solución de clorohidrato de bis (2-cloroetilamina) (0.61 g) en DMF (2 mi) se agregó muy lentamente. La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió con agua fría (5 mi) y se extrae con acetato de etilo (3x40 mi). La evaporación del solvente bajo presión reducida dio el producto crudo, el cual, se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (2:8) como eluyente para proporcionar el G-9-?? como un producto sólido puro . XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 2.36 - 3.06 (m, 8H) , 5.95 (s, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.30 - 8.32 (m, 5H) . 13C RMN (DMSO-d6) : d 45.45, 52.50, 94.80, 122.58, 126.91, 129.47, 140.16, 140.53, 152.63. Etapa -2 El ácido 2- (4-metoxi-7- ( 3-metil-lH-l , 2, 4-triazol-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (0.098 g) , G-9-In (0.076 g) , TBTU (0.116 g) y base Hunig (0.1 mi) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHCÜ3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre a2SC> anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-9a como un sólido amarillo. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) : d 2.57 (s, 3H) , 2.93 - 2.94 (t, 2H), 3.02 - 3.04 (t, 2H) , 3.55 - 3.57 (t, 2H) , 3.80 - 3.82 (t, 2H) , 4.06 (s, 3H), 5.93 (s, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.31- 7.46 (m, 5H) , 7.80 (bs, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.12 (s, 1H) , 11.06 (bs,lH). 13C RMN (CDC13) : d 14.13, 41.03, 45.63, 50.77, 51.15, 56.97, 94.80, 115.74, 121.38, 123.13, 124.15, 127.22, 129.11, 129.70, 136.51, 139.74, 139.90, 141.28, 149.63, 150.74, 162.12, 166.39, 185.36. CLEM: 512.1 (M+ + 1) . HPLC: 96.12% (H20 /ACN; Columna: C18 XDB, 4.6 ? 250 G-9b El ácido 2- (4-f luoro-7- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) -1H-pi r r olo [ 2 , 3 - c ] pi r i din- 3 - i 1 ) - 2 -oxoacé t i co (0.098 g) , G-9-?? (0.076 g) , TBTU (0.116 g) y base Hunig (0.1 mi) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) , se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-9b como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : d 2.93 - 2.95 (t, 2H) , 3.01 - 3.04 (t, 2H) , 3.57 - 3.59 (t, 1H) , 3.79 -3.81 (t, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.51 - 7.75 (m, 5H) , 8.01 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.93 ( s , 1H) . 13C RMN (DMSO-d6) : d 31.13, 45.47, 51.06, 51.42, 95.85, 113.44, 113.50, 122.34, 122.55, 122.72, 123.58, 126.27, 127.16, 129.61, 132.22, 134.42, 140.16, 140.22, 142.83, 151.26, 151.47, 154.05, 166.08, 184.49. CLEM: 486.1 (M+ + 1) . HPLC: 99.08% (HCOOH/ACN; Columna: C18 XDB, 4.6 ? 50 mm) .
Preparación de G-10a y G-lOb Preparación del intermediario G-10-?? Etapa -1 Al 4- [ (2-aminoetil) amino] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (6 g) tomado en tolueno seco (50 mi) enfriado a 10°C, se agregó trimetilaluminio lentamente en tolueno seco bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y un segundo lote de solución de 4-[ (2-ami noe t i 1 ) ami no ] p i pe r i di n- 1 - ca rbox i 1 a t o de ter-butilo (6 g en 50 mi de tolueno) se agregó muy lentamente a esta. La mezcla combinada se calentó hasta 55°C durante 30 minutos. Una solución de benzoato de etilo (7.4 g en 50 mi de tolueno seco) se agregó muy lentamente a la mezcla de reacción a 55 °C durante un periodo de 40 minutos. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y agua (3x50 mi) se agregó. La mezcla combinada se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el aceite resultante se purificó por cromatografía de columna para proporcionar el 4-(2-fenil-4, 5-dihidro-lH-imidazol-l-il ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo como el producto puro. XH R N (400 MHz , CD3OD) : d 1.45 (s, 9H) , 1.71- 1.75 (m, 4H) , 2.62 (m, 2H) , 3.85 (m, 1H) , 3.95 (m, 4H) , 4.91 (m, 2H) , 7.56 - 7.63 (m, 5H) . CLEM: 330.1 ( + + 1) . Etapa -2 Al 4- (2-fenil-4 , 5-dihidro-lH-imidazol-l-il ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (2.2 g) disuelto en diclorometano seco (100 mi), TFA (SOml) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Los volátiles se removieron y el residuo se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2x50 mi), salmuera (40 mi) se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente proporciona la amina deseada G-10-?? la cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. lñ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.88 - 1.91 (m, 2H), 2.15 - 2.21 (m, 2H) , 2.85 - 2.90 (m, 2H), 3.22 - 3.25 (m, 2H) , 3.88 - 4.05 (m, 5H) , 7.46 - 7.74 (m, 5H) , 10.98 (bs, 1H) . 13C RMN (DMSO-d6) : d 26.05, 42.12, 43.31, 45.48, 51.19, 123.20, 129.07, 129.83, 133.54, 166.19. CLEM: 229.9 (M+ + 1) .
Preparación de G-10a Al ácido 2- (4-fluoro-7- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il ) -1H-pirrolo [ 2 , 3-c ] piridin-3-il ) -2-oxoacético (0.09 g) en DMF seco (5 mi), amina G-10-?? (0.08 g) , TBTU (0.12 g) y base Hunig (0.2 mi) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los solventes se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El semisólido resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar el G-lOa como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : d 2.22 (m, 4H) , 3.77 (m, 4H) , 4.2 (m, 2H) , 4.6 (m, 2H) , 7.70 (m, 5H) , 8.01 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.5 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) . 13C RMN (CD3OD) : d 30.14, 30.89, 41.25, 45.92, 46.23, 48.36, 79.47, 114.44, 124.50, 124.69, 124.96, 126.02, 126.30, 128.26, 129.21, 129.56, 130.32, 132.84, 134.46, 147.54, 153.38, 155.95, 168.48, 185.58.
CLEM: 487.1 (M+ + 1) . HPLC: 98.14% (NH4OAc /ACN ; Columna: C18 XDB, 4.6 ? 250 mm) . Preparación de G-10b Al ácido 2- ( 4-metoxi-7- ( 3-metil-lH-l , 2 , -triazol-1- il ) -lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (0.1 g) se tomó en DMF seco (5 mi), G-10-?? (0.076 g) , TBTU (0.117 g) y base Hunig (0.2 mi) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró usando evaporador rotatorio. El crudo se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-lOb como producto sólido. rH RMN (400 MHz, CD3OD) : d 2.55 (s, 3H), 2.76 - 2.81 (bs,lH), 3.03 - 3.09 (t, 1H) , 3.78 - 3.97 (m, 6H) , 4.65 (s, 3H), 4.90 (d, 1H), 7.57 - 7.58 (d, 5H) , 7.83 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 9.22 (s, 1H) . 1JC RMN (CD3OD) : d 13.73, 30.31, 30.77, 41.48, 45.62, 46.36, 48.36, "48.58, 54.70, 57.35, 115.64, 122.02, 124.98, 127.28, 129.17, 130.08, 130.54, 131.53, 132.05, 141.34, 143.24, 151.20, 162.78, 168.53, 168.59,187.35. CLEM: 513.1 (M+ + 1) . HPLC: 95.26% (NH4OAc /ACN ; ; Columna: C18 XDB, 4.6 250 mm) . Preparación de G-lla y G-llb Etapa -1 El ter-butil-4- (2-fenil-4, 5-dihidro-lH-imidazol-l-il ) piperidin-l-carboxilato (0.1 g) y peróxido de níquel se disolvió en benceno seco (20 mi) y se mantuvo a reflujo a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó llegar hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con CHC13 (2x20 mi). El solvente orgánico removido bajo presión reducida dio un aceite, el cual se purificó por cromatografía de columna usando acetato de etilo. La evaporación del solvente dio el producto puro, el 4- (2-fenil-lH-imidazol-l-il ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo. ? RMN (400 MHz, CD3OD) : d 1.47 (s, 9H), 1.89 - 1.96 (m, 4H) , 3.0 (m, 2H) , 4.23 (m, 2H) , 4.32 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.38 (s, 1H), 7.52 - 7.55 (m, 5H) . CLEM: 328.1 (M+ + 1) . Etapa -2 El 4- (2-fenil-lH-imidazol-l-il) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (600 mg) se disolvió en diclorometano seco (10 mi) y TFA (5 mi) se agregó a esto a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Los volátiles se removieron completamente y el residuo se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con NaHC(¼ saturado (2x10 mi) y salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente proporciona la amina deseada G-ll-In la cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional . ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) : d 1.88 - 2.02 (m, 4H) , 2.64 (m, 2H), 3.31 (m, 2H) , 4.91 (m, 1H) , 7.09 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.47 -7.56 (m, 5H) . 13C RMN (CD3OD) : d 34.83, 43.73, 46.16, 55.27, 62.18, 118.47, 128.36, 128.47, 128.64, 129.52, 129.61, 130.33, 130.46, 148.59. Preparación de G-lla G-11a Al ácido 2- (4-f luoro-7- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) -1H-pirrólo [ 2 , 3 - c ] p i r i di n - 3 - i 1 ) - 2 - oxoa cé t i co (0.1 g disuelto en D F seco (5 m) , se agregaron amina G-ll-In (0.074 g), TBTU (0.12 g) y base Hunig (0.2 mi) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHC03 (2x20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-lla como producto sólido. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : d 2.05 - 2.17 (m, 4H) , 2.94 (bs,lH) , 3.27 - 3.32 (bs, 1H) , 3.95 (d, 1H) , 4.73 (bs, 1H) , 4.90 (d, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.44 - 7.92 (m, 5H) , 8.01 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.92 ( s, 1H) . 13C RMN (CD3OD) : d 33.69 , 34.54 , 41.73 , 46.44, 55.03, 114.80, 114.85, 118.64, 123.64, 127.23, 127.51, 128.92, 130.02, 130.40, 130.60, 131.52, 134.80, 141.91, 148.70, 167.63, 185.78. CLEM: 485.1 (M+ + 1) . HPLC: 95.38% (0.1% TFA/ACN; Columna: C18 BDS, 4.6 ? 250 mm) .
G-11b Al ácido 2- ( 4-metoxi-7- ( 3-metil-lH-l , 2 , 4 -triazol-1-il ) -lH-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacét ico (0.1 g) se disolvió en DMF seco (5 mi), se agregaron amina G-ll-In (0.079 g), TBTU (0.11 g) y base Hunig(0.1 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHC03 (2x20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-llb como producto sólido. XH RMN (400 MHz, CD3OD) : d 2.05 - 2.20 (m, 4H) , 2.55 (s, 3H) , 2.94 - 3.20 (t,lH), 3.23 - 3.27 (bs, 1H) , 3.87 (d, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.51 (bs, 1H) , 4.91 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.53 - 7.55 (m, 5H) , 7.81 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 9.20 (s, 1H) . 13C RMN (CD3OD) : d 13.77, 33.80, 34.32, 41.68, 46.43, 55.09, 57.38, 115.74, 118.62, 122.15, 124.64, 125.30, 128.96, 130.01, 130.40, 130.56, 131.03, 131.56, 139.49, 142.80, 148.70, 151.08, 162.93, 168.46, 187.54. CLE : 511.2 (M+ + 1) . HPLC: 95.35% (NH4OAc /ACN; Columna: C18 XDB, 250 ? 4.6 mm) . Preparación del compuesto G-12a y G-12b Preparación del intermediario G-12-?? A una solución agitada de N-fenil etilenodiamina (2 g) en alcohol absoluto (30 mi), el disulfuro de carbono (2.23 g) se agregó bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante tres horas y se llevó hasta temperatura ambiente. El sólido blanco resultante (intermediario de tioamida) se filtró, secó y se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución agitada del intermediario de tioamida (2 g) en metanol seco (20 mi), el yoduro de metilo (3.1 g) se agregó. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante tres horas. Los volátiles se removieron bajo vacio y el sólido de color blanco resultante, 2- (metiltio) -1-fenil-4 , 5-dihidro-lH-imidazol, se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional. H RMN (400 MHz , D SO-d6): d 2.65 (s, 3H) , 4.06 (t, 2H) , 4.38 (t, 2H) , 7.46 - 7.57 (m, 5H) . CLEM: 192.9 (M+ + 1) . Etapa -2 A una solución agitada de 2- (metiltio) -1-fenil-4 , 5-dihidro-lH-imidazol (100 mg) en tolueno (5 mi), N-Boc piperazina (0.48 g) se agregó y la mezcla de reacción completa se mantuvo a reflujo durante la noche. El solvente se removió completamente y el acetato de etilo se agregó al residuo. El sólido blanco resultante, 4 -( 1-fenil-4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo, se filtró, secó y usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : d 1.49 (s, 9H), 3.17 (m, 4H), 3.32 (m, 4H) , 3.89 (t, 2H) , 4.25 (t, 2H), 7.40 - 7.56 (m, 5H) . CLEM: 331.1 (M+ + 1) . Etapa-3 Al 4- (l-fenil-4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (500 mg) tomado en diclorometano seco (10 mi), TFA (5 mi) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Los volátiles se removieron usando presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano (10 i) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2x10 mi), salmuera (20 mi) y se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente dio la amina deseada G-12-?? la cual se tomó para la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H R N (400 MHz , D SO-d6) : d 2.52 (m, 4H) , 3.06 (m, 4H) , 3.66 (t, 2H), 4.04 (t, 2H) , 7.18 - 7.44 (m, 5H) . CLEM: 230.9 (M+ + 1) . Preparación de G-12a G-12a A una solución agitada del ácido 2- ( 4-fluoro-7- ( 1H-l,2,3-triazol-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-oxoacético (50 mg) en DMF seco (5 mi) , se agregaron amina G-12-In (41 mg) , TBTU (64 mg) y DI PEA (0.1 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró usando evaporador rotatorio. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-12a como un sólido color amarillo . 1R RMN (DMSO-d6) : d 3.21 (d, 2H) , 3.34 (m, 4H) , 3.66 (d, 2H), 3.73 - 3.77 (t, 2H) , 4.14 - 4.18 (t, 2H) , 7.30 -7.50 (m, 5H), 8.11 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 9.0 (s, 1H) . CLEM: 488.1 (M+ + 1) . HPLC: 99.66% (0.1% TFA/ACN; Columna: C18 BDS, 4.6 * 50 mm) . Preparación de G-12b A una solución agitada de ácido 2- ( 4 -metoxi-7 - ( 3-metil-lH-1, 2, 4-triazol-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il) -2-oxoacético (50 mg) en D F seco (5 mi), se agregaron amina G-12-In(38 mg) , TBTU (0.117 g) y DI PEA (0.1 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró usando evaporador rotatorio. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-12b como un sólido color amarillo . XH RMN (DMSO-d6) : d 2.72 (s, 3H) , 3.06 (d, 2H) , 3.18 (d, 2H), 3.31 (t, 2H), 3.33 - 3.62 (m, 4H) , 3.90 (t, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 7. 02 - 7.26 (m, 5H) , 7.82 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 9.28 (s, 1H) , 11.89 (bs, 1H) . CLEM: 514.2 (M+ + 1) . HPLC: 99.25% (NH4OAc/ACN ; Columna: C18 XDB , 250 4.6 mm) . Preparación de G-13a y G-13b Etapa-1 A una solución de 4-bromo-l-metil-5-fenil-lH-pirazol (0.2 g) en tolueno seco (5 mi), piperazina (0.36 g) y ter-butóxido de sodio (0.12 g) se agregaron y la mezcla de reacción se desgasificó durante 5 minutos. Luego, BINAP (0.05 g) , Pd(dba)2 y DMF (0.1 mi) se agregaron a la mezcla de reacción anterior y nuevamente se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con acetato de etilo (2x20 mi). Los volátiles se removieron bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (2:8) como eluyente para proporcionar G-13-?? como un aceite amarillo ligero. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.50 (m, 4H) , 2.64 (m, 4H), 3.67 (s, 3H) , 7.30 (s, 1H) , 7.36 - 7.53 (m, 5H) . 13C RMN (CD3OD) : d 30.77, 41.09, 46.34, 48.37, 52.90, 53.78, 54.09, 129.88, 130.65, 131.21, 134.72, 135.53, 136.39, 163.08. CLEM: 242.9 (M+ + 1) . Etapa -2 A una solución agitada de ácido 2- ( 4-fluoro-7- ( 1H-1,2,3-triazol-l-il) -lH-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (150 mg) en DMF seco (5 mi), se agregaron G-13-?? (96 mg) , TBTU (175mg) y DI PEA (0.2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró usando evaporador rotatorio. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-13a como un sólido color amarillo . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.50 (t, 2H), 2.70 (t,2H), 3.38 (bs,2H), 3.61 (t, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 7.39 (s, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 5H), 8.12 (s, 1H), 8.31 (bs, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 13.05 (bs, 1H) . CLEM: 500.2 (M+ + 1) . HPLC: 97.37% (0.1% TFA /ACN; Columna: C18 BDS 4.6 ? 50 mm) . A una solución agitada de ácido 2- ( 4 -metoxi-7- ( 3-metil-lH-1, 2, 4-triazol-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-3-il) -2-oxoacético (150 mg) en DMF seco (5 mi), G-13-?? (96 mg) , TBTU (0.117 g) y DI PEA (0.2 mi) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHCC>3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró usando evaporador rotatorio. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-13b como un sólido color amarillo . H RMN (400 MHz, CDC13) : d 2.56 (s, 3H) , 2.84 (s,lH), 2.93 (bs,lH), 3.50 (bs, 2H) , 3.77 (bs, 4H) , 4.09 (s, 3H) , 7.27 (s, 1H), 7.37 - 7.48 (m, 5H) , 8.18 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 11.03 (s, 1H) . CLEM: 526.2 (M+ + 1) . HPLC: 94.59% (NH4OAc /ACN; Columna: C18 XDB, 4.6 * 250 mm) . Preparación del compuesto G-14a y G-14b Preparación del intermediario G-14-?? Etapa-1 Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 100 mi se cargó con 6-fenil-5- (piperazin-l-il ) piridazin-3 ( 2H) -ona (2.0 g) , carbonato de potasio seco (2.1 g) y DMF seco (150 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y el cloruro de benzoilo (1.5 g) se agregó en la mezcla de reacción muy lentamente. La mezcla de reacción se calentó 120°C durante 4 hrs. El progreso de la reacción se observó por CCD. Después del consumo de material de partida la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°c, agua enfriada en hielo (20.0 mi) se agregó a la mezcla de reacción y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (4x20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SC>4) y concentraron. El crudo material se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar la 5- (4-benzoilpiperazin-l-il) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona . XH RMN (400 MHz , CDC13) : d 2.94 - 3.41 (bs, 4H) , 3. 49 - 3.73 (bs, 4H), 6.33 (s, 1H) , 7.27 - 7.68 (m, 10H) , 11.5 (bs, 1H) . CLEM: 361.0 (M+ + 1) . Etapa -2 A la 5- ( 4-benzoilpiperazin-l-il ) -6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (1.3 g) se tomó en un matraz de fondo redondo de cuello sencillo, el oxicloruro de fósforo (10 mi) se agregó y la mezcla se calentó hasta 80°C durante 4hrs. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para remover el exceso de oxicloruro de fósforo. El residuo se vació lentamente en hielo y se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar la (4- (6-cloro-3-fenilpiridazin-4-il) pipera zin-l-il) (fenil) metanona como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 2.96 - 3.09 (bs, 4H) , 3. 43 - 3.51 (bs, 2H) , 3.80 (bs, 2H) , 6.94 (s, 1H) , 7.26 - 7.84 (m, 10H) . CLEM: 378.8 (M+ - 1) .
Etapa -3 A la ( 4 - ( 6-cloro-3-fenilpiridazin- -il ) piperazin-1-il) ( fenil ) metanona (1 g) disuelta en metanol (40 mi), y dimetil amina en THF (10 mi) se agregó bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó hasta 60°C durante 18hrs. El progreso de la reacción se observó por CCD. Después del consumo de material de partida, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutraliza con bicarbonato de sodio sólido. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar la ( 4- ( 6- (dimetilamino) -3-fenilpiridazin-4-il ) piperazin-l-il ) ( fenil ) metanona como liquido amarillo. CLEM: 387.9 (M+ + 1) . Etapa-4 A la (4- ( 6- (dimetilamino) -3-fenilpiridazin-4-il ) piperazin-l-il ) ( fenil ) metanona (18 g) tomada en un matraz de fondo redondo, ácido clorhídrico concentrado (10 mi) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 6hrs. El progreso de la reacción se observó por CCD. Después del consumo de material de partida, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El residuo se vació lentamente en hielo y se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar el G-14-?? como liquido amarillo. XH RMN (400 MHz, CDCI3) : d 2.46 (s, 6H), 2.96 - 3.13 (d, 4H), 3.14 - 3.49 (d, 4H) , 6.14 (s, 1H) , 7.27 - 7.43 (m, 5H) , 7.87 (s, 1H) . CLEM: 283.9 (M+ + 1) . Preparación de G-14a G-14a El ácido 2- (4-fluoro-7- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) -1H-pirrolo [2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (0.098 g) , G-14-?? (0.076 g), TBTU (0.116 g) y base Hunig (0.1 mi) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-14a como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.90 (t, 2H) , 3.0 (t, 2H), 3.11 (s, 6H) , 3.31 (m, 2H) , 3.31 (t, 2H) , 6.38 (s, 1H) , 7.36 - 7.47 (m, 5H) , 8.12 (s, 1H) , 8.31 (t, 2H) , 9.01 (s, 1H) , 13.01 (bs, 1H) . CLEM: 541.1 (M+ + 1) . HPLC: 99.64% (0.1% TFA /ACN; Columna: BDS C18, 4.6 x 50 mm) .
G-14b El ácido 2- (4-Metoxi-7- ( 3-metil-lH-l , 2, -triazol-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il) -2-oxoacético (0.098 g) , G-14-In (0.076 g) , TBTU (0.116 g) y base Hunig (0.1 ml) se combinaron en D F seco (4 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 ml ) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 ml ) , se lavó con 10% NaHCC>3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando eOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-14b como un sólido amarillo. 1R RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 2.50 (s, 3H) , 2.91 (t, 2H) , 2.99 (t, 2H) , 3.12 (s, 6H) , 3.35 (m, 2H) , 3.58 (t, 2H) , 3.99 (s, 3H), 6.40 (s, 1H) , 7.35 - 7.47 (m, 5H) , 7.89 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H), 9.22 (s, 1H) , 12.35 (bs,lH). CLEM: 567.2 (M+ + 1) . HPLC: 99.82% (0.1% TFA /ACN; Columna: BDS C18, x 50 mm) . Preparación de G-15a y G-15b Preparación del intermediario G-15-?? Etapa -1 A la ( 4- ( 6-cloro-3-fenilpiridazin-4-il ) piperazin-1- il) ( fenil ) metanona (1 g) disuelta en metanol (40 mi), y paladio en carbono (10% de moles) se agregó muy lentamente bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (lkg de presión) durante 3 hrs . El progreso de la reacción se observó por CCD. Después del consumo de material de partida, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con metanol y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar la fenil(4-(3- fenilpiridazin-4-il) piperazin-l-il) metanona como un sólido blanco . XH RMN (400 MHz, DMSO-de) : d 2.45 - 4.04 (bs, 8H) , 7.40 (s, 1H) , 7.42 - 7.95 (m, 10H) , 9.0 (s, 1H) .
Etapa-2 A la fenil (4- ( 3-fenilpiridazin-4-il ) piperazin-1-il)metanona (18 g) tomada en un matraz de fondo redondo, ácido clorhídrico concentrado (10 mi) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 6 hrs. El progreso de la reacción se observó por CCD. Después del consumo de material de partida, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El residuo se vació lentamente en hielo y se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar el G-15-?? como líquido amarillo. 1ti RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d 2.64 (d, 4H) , 2.80 (d, 4H) , 4.09 (s, 1H), 7.11 (s, 1H) , 7.42 - 7.83 (m, 5H) , 8.82 (s, 1H) . Preparación de G-1 5a El ácido 2- (4-fluoro-7- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) -1H-pirrolo [2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (0.098 g), G-15-?? (0.076 g) , TBTU (0.116 g) y base Hunig (0.1 mi) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-15a como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) : d 2.94 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.39 (m, 2H) , 3.62 (t, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 7.46 - 7.54 (m, 5H) , 8.12 (s, 1H) , 8.31 (d, 2H) , 8.88 (d, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 13.01 (bs, 1H) . CLEM: 498.1 ( + + 1) . HPLC: 99.41% (0.1% HCOOH /ACN; Columna: Génesis C18, 4.6 x 50 mm) . Preparación de G-15b G-15b El ácido 2- ( 4-metoxi-7 - ( 3-metil-lH-1 , 2 , 4 -triazol-1-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il) -2-oxoacético (0.098 g) , G-15-In (0.076 g) , TBTU (0.116 g) y base Hunig (0.1 mi) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-15b como un sólido amarillo. XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d 2.50 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.33 (m, 2H) , 3.58 (t, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 7.23 (d, 1H), 7.46 - 7.54 (m, 5H) , 8.21 (s, 1H) , 8.89 (d, 1H) , 9.24 (s, 1H), 12.39 (bs,lH). CLEM: 524.1 (M+ + 1) . HPLC: 96.79% (0.1% HCOOH /ACN ; Columna: Génesis C18 , 4.6 x 50 mm) .
Preparación del compuesto G-16 G-16 Etapa-1 El hidruro de sodio (0.1 g) se tomó en DMF seco (2 mi) y una solución de 4- ( 3-fenil-lH-pirazol-4 -il ) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (0.5 g en 2 mi de DMF) se agregó lentamente a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0°C y una solución de clorohidrato de 2-cloroetilmorfolina (0.3 g) en DMF (1 mi) se agregó muy lentamente. La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió con agua fría (5 mi) y se extrae con acetato de etilo (3x40 mi). La evaporación del solvente bajo presión reducida da el producto crudo, el cual, se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo/hexano (2:8) como eluyente para proporcionar compuesto 4-(l-(2-morfolinetil)-3-fenil-lH-pirazol-4-il) pipera zin-1-carboxilato de ter-butilo como producto sólido puro. 1ti RMN (400 MHz, CDCI3) : d 1.48 (s, 9H), 2.65 - 2.70 (m, 4H), 2.84 (t, 2H) , 3.3-3.54 (m, 4H) 3.63 (m, 6H, ) , 3.76 (m, 4H) , 7.27 - 7.43 (m, 5H) , 7.54 (s, 1H) . CL-EM: 441 (M++l) Etapa -2 A 4- (1- (2-morfolinetil) -3-fenil-lH-pirazol-4-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (1 g) se disolvió en diclorometano seco (10 mi), TFA (5 mi) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y agitar durante la noche. Los volátiles se removieron completamente y el residuo resultante se diluyó con diclorometano (20 mi) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2 x 10 mi), salmuera, se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente da la amina G-16-?? deseada, la cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. 1ti RMN (400 MHz, CDC13): d 2.65 - 2.70 (m, 4H) , 2.84 (t, 2H), 3.3-3.54 (m, 4H) 3.53 (m, 6H, ) , 3.66 (m, 4H) , 7.27 -7.43 (m, 5H) , 7.54 (s, 1H) . CL-E : 340 (M++l) Etapa -3 El ácido 2- (4-fluoro-7- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) -1H-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (0.098 g), G-16-?? (0.076 g) , TBTU (0.116 g) y base Hunig (0.1 mi) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando metanol/cloroformo (1:9) como eluyente para proporcionar G-16 como sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.41 (m, 4H) , 2.69 -2.75 (m, 4H) , 2.84 (s, 2H) , 3.53 (d, 6H, 4 Hz), 3.76 (s, 2H) , 4.16 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 6 Hz), 7.38 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.66 (s, 1H) , 7.96 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.30 y 8.34 (2s, 2H) , 9.02 (s, 1H) , 13.12 (s, 1H) .
CLE : 599.2 (M+ + 1) . HPLC: 95.4% (0.1% TFA/ACN; Columna: Hypersil BDS C18, 4.6 x 50 mm) . Preparación del compuesto G-lla y G-llh Preparación de intermediario G-17-?? Etapa -1 A una solución agitada de sal metil piperidin 4-carboxilato HC1 (5 g) en diclorometano , trietilamina se agregó hasta que la solución es básica. A esta mezcla de reacción basificada, se agregó Boc-anhidrido (7.2g) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con agua (20 mi) y se extrae con diclorometano (3x10 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC> y se concentraron hasta secado para proporcionar 4-metil piperidin-1 , 4 -dicarboxilato de 1-ter-butilo como un sólido color blanco, el cual se toma para la siguiente reacción sin purificación adicional. XH RMN (400 MHz , CDC13): d 1.45 (s, 9H), 1.62 - 1.64 (m, 2H), 1.89 (m, 2H) , 2.83 (m, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 4.1 (m, 2H) . CL-EM: 244 (M++l) Etapa -2 A una solución agitada de fenil etilenodiamina (3 g) tomada en tolueno seco (50 mi), enfriada hasta -10°C, trimetilaluminio (36 mi, 2M solución en hexano) se agregó gota a gota durante 30 minutos. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente y se calentó hasta 50°C. El 4-metil piperidin-1 , 4 -dicarboxilato de 1-ter-Butilo (8 g) tomado en tolueno seco (50 mi) se agregó a la mezcla anterior en una manera de gota a gota. La mezcla combinada se agitó a 110°C durante 5 horas, luego se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó agua (50 mi) seguido por metanol (50 mi) y se dejó agitar durante 15 minutos a 0°C. La mezcla completa luego se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con cloroformo. El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando metanol/cloroformo (2:8) como eluyente para proporcionar 4- (l-fenil-4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il ) -piperidin-l-carboxilato de ter-butilo como producto sólido. H RMN (400 MHz, CD3OD) : d 1.47(s, 9H), 1.57 - 1.60 (m, 2H), 1.72 - 1.76(m, 2H) , 2.56 - 2.57 (m, 3H) , 3.84 (m, 2H) , 3.92 (m, 2H) , 4.08 (m, 2H) , 7.27 - 7.48 (m, 5H) . CLEM: 230.1 (M+ + 1) . Etapa -3 Al 4- (l-fenil-4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (500 mg) se disolvió en diclorometano seco (10 mi), TFA (5 mi) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y agitar durante la noche. Los volátiles se removieron completamente y el residuo resultante se diluyó con diclorometano (20 mi) . La capa orgánica se lavó con NaHCC>3 saturado (2 x 10 mi), salmuera, se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente da la amina G-17-?? deseada, la cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. 1ti RMN (400 MHz, CD3OD) : d 1.93 (m, 2H) , 2.01 (m, 2H), 2.94 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 4.11 (m, 2H) , 4.36 (m, 1H) , 7.51 - 7.62 (m, 5H) . 13C RMN (CD3OD) : d 31.28, 35.85, 46.45, 49.45, 52.11, 54.67, 79.48, 126.54, 127.54, 130.76, 142.57, 170.43. CLEM: 231.0 (M+ + 1) . Preparación de G-lla G-17a A una solución agitada de ácido 2- ( 4-fluoro-7- ( 1H-l,2,3-triazol-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-oxoacético (100 mg) en DMF seco (5 mi), G-17-?? (0.083 g) , TBTU (0.128 g, ) y DI PEA (0.1 mi) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% de NaHCÜ3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró usando evaporador rotatorio. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando metanol/cloroformo (2:8) como eluyente para proporcionar G-17a como sólido color amarillo. 1H RMN (D SO-d6) : d 1.5 - 1.9 (m, 4H) , 2.73 (t, 2H), 3.01 (t, 1H) , 3.58 (d, 1H), 3.77 (t, 2H) , 3.94 (t, 2H) , 4.36 (d, 1H) , 7.3 (m, 3H), 7.45 (m, 2H) , 8.0 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) . CLEM: 487.1 (M+ + 1) . HPLC: 94.7% (0.1% HCOOH /ACN; Columna: Génesis C18 50 x 4.6 mm, 3µ) Preparación de G-llb G-17b A una solución agitada de ácido 2- ( 4-metoxi-7- ( 3-metil-lH-1, 2, 4-triazol-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il) -2-oxoacético (100 mg) en DMF seco (5 mi), G-17-?? (0.076 g) , TBTU (0.117 g) y DI PEA (0.1 mi) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre a2S04 anhidro y se concentró usando evaporador rotatorio. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando metanol/cloroformo (2:8) como eluyente para proporcionar G-17b (30mg, 17%) como sólido color amarillo. XH R N (DMSO-de) : d 1.65 (m, 4H) , 2.49 (s, 3H) , 2.80 (m, 2H) , 3.01 (t, 1H) , 3.55 (t, 1H) , 3.72 (m, 4H) , 3.95 (s, 3H), 4.29 (d, 1H) , 7.20 (m, 3H) , 7.40 (t, 2H) , 7.83 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H) . CLEM: 513.2 (M+ + 1) . HPLC: 90.3% (0.1% TFA/CAN ; Columna: C18 BDS , 4.6 ? 250 mm) . Preparación del compuesto G-18 Preparación del intermediario G-18-?? G-18-ln Etapa -1 A una solución agitada de 4- ( 1-fenil-4 , 5-dihidro- -imidazol-2-il ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (100 mg) en benceno seco (5 mi), peróxido de níquel (350 mg) disuelto en benceno seco (20 mi) se agregó. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante la noche y se filtró a través una almohadilla de celite usando CHC13 como eluyente. La capa orgánica combinada se removió bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo\hexano (3:7) para proporcionar 4-(l-fenil-lH-imidazol-2-il ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo como producto puro XH RMN (400 MHz, CD3OD) : d 1.47(s, 9H), 1.67 - 1.70 (m, 2H) , 1.72 - 1.76(m, 2H) , 2.56 - 2.57 (m, 1H) , 3.3 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 7.0-7.2 (S, 2H) , 7.27 - 7.48 (m, 5H) . CL-E : 328.1 (M+ + 1) . Etapa -2 Al 4 - (1-fenil-lH-imida zol-2-il) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (500 mg) tomado en diclorometano seco (10 mi), TFA (5 mi) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y agitar durante la noche. Los volátiles se removieron usando presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano (10 mi) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2x10 mi), salmuera (20 mi) y se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente da la amina G-18-?? deseada, la cual se tomó para la siguiente reacción sin purificación adicional. XH RMN (400 MHz, CD3OD) : d 1.76 - 1.82 (m, 2H) , 2.56 (m, 2H) , 2.76 - 2.80 (m, 1H) , 3.05 (m, 2H) , 3.5 (m, 2H) , 7.0-7.15 (S, 2H) , 7.37 - 7.48 (m, 5H) . CLE : 228.1 (M+ + 1) . Preparación de G-18a G-18a A una solución agitada de ácido 2- ( -fluoro-7- ( 1H-l,2,3-triazol-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-oxoacético (100 mg) en DMF seco (5 mi), G-18-?? (0.076 g) , TBTU (0.117 g) y DI PEA (0.1 mi) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró usando evaporador rotatorio. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando metanol/cloroformo (1:9) como eluyente para proporcionar G-18a como sólido color amarillo. XH RMN (DMSO-d6) : d 1.8 (m, 4H) , 3.0 (m, 3H) , 3.62 (d, 1H) , 4.36 (d, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.43 (d, 2H) , 7.55 (m, 3H) , 8.12 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 13.06 (bs, 1H) . CLEM: 485.1 (M+ + 1) . HPLC: 97.3% (0.1% TFA/ACN; Columna: C18 BDS, 4.6 ? 50 mm) .
A una solución agitada de ácido 2- ( 4-metoxi-7- ( 3-metil-lH-1,2, 4-triazol-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-il) -2-oxoacético (100 mg) en D F seco (5 mi), G-18-?? (0.076 g) , TBTU (0.117 g) y DI PEA (0.1 mi) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró usando evaporador rotatorio. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando metanol/cloroformo (1:9) como eluyente para proporcionar G-18b como sólido color amarillo. 1ti RMN (CD3OD) : d 1.9 (m, 4H), 2.56 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 3.12 (m, 2H) , 3.8 (d, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 4.59 (d, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.43 (s, 2H) , 7.56 (m, 3H) , 7.84 (s, 1H), 8.27 (s, 1H) , 9.23 (s, 1H) . 13C RMN (CD3OD) : d 13.76, 31.63, 32.18, 34.95, 42.24, 47.52, 57.55, 115.88, 122.15, 122.71, 124.57, 125.39, 127.52 (2C), 127.94, 130.25, 130.98 (2C) , 131.65, 138.62, 139.54, 142.83, 151.21, 151.64, 162.93, 168.43, 187.37. CLEM: 511.2 (M+ + 1) . HPLC: 97.3% (0.1% TFA/ACN; Columna C18, BDS 4.6 ? 50 mm) . Preparación de G-19a y G-19b Preparación del intermediario G-19-?? G-19-ln Etapa-1 A una solución agitada de acetato de formamidina (2.8 g) en trietilamina (6 mi) en un tubo sellado, se agregó 4 - ( 1- (dimeti lamino) -3-oxo-3-fenilprop-l-en-2-il)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (1.0 g) y la mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 6 h. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente y trietilamina se removió bajo presión reducida. Se agregó agua (10 mi) al residuo y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (4 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SC>4) y se concentraron. El material crudo se purificó por cromatografía en columna usando metanol/cloroformo (1:9) para dar 4- (4-fenilpirimidin-5-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo XH RMN (400 MHz , CDC13): d 1.48 (s, 9H), 2.59 4H) , 3.52 - 3.54 (s, 4H) , 7.27 - 7.50 (m, 5H) , 8.41 (s, 8.97 (s, 1H) . CL-EM: 341 (M++l) Etapa -2 Al 4 - ( -fenilpirimidin-5-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (1 g) disuelto en diclorometano seco (10 mi), TFA (5 mi) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y agitar durante la noche. Los volátiles se removieron completamente y el residuo resultante se diluyó con diclorometano (20 mi). La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2 x 10 mi), salmuera, se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente da la amina G-19-?? deseada (0.5 g) , la cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. XH RMN (400 MHz, CDC13): d 2.59 (s, 4H) , 3.52 - 3.54 (s, 4H), 7.27 - 7.50 (m, 5H) , 8.41 (s, 1H) , 8.97 (s, 1H) . CL-EM: 240 (M++l) G-19a El ácido 2- (4-fluoro-7- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il ) -1H-p i r r o 1 o [ 2 , 3 - c ] pi r i d i n - 3 - i 1 ) - 2 - oxoa cé t i co (0.098 g) , G-19-?? (0.076 g) , TBTU (0.116 g) y base Hunig (0.1 mi) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) , se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando metanol/cloroformo (1:9) como eluyente para proporcionar G-19a como sólido amarillo. XH RMN (400 MHz, D SO-d6) : d 2.92 (bs, 2H) , 3.02 (bs, 2H) , 3.45 (bs, 2H) , 3.67 (bs, 2H) , 7.47 -7.53 (m, 3H) , 8.09 - 8.12 (m, 3H) , 8.33 (m, 2H) , 8.56 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 13.06 (bs,lH) . 13C RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 14.13, 41.03, 45.63, 50.77, 51.15, 56.97, 94.80, 115.74, 121.38, 123.13, 124.15, 127.22, 129.11, 129.70, 136.51, 139.74, 139.90, 141.28, 149.63, 150.74, 162.12, 166.39, 185.36. CLEM: 498.1 (M+ + 1) . HPLC: 96.67% (0.1% TFA /ACN; Columna: Hypersil, BDS C18, 4.6 x 50 mm) .
Preparación de G-19b G-19b El ácido 2- (4-Metoxi-7- (3-metil-lH-l, 2, 4-triazol-l-il ) -lH-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (0.098 g) , G-19-In (0.076 g) , TBTU (0.116 g) y base Hunig (0.1 mi) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHCÜ3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando metanol /cloroformo (1:9) como eluyente para proporcionar G-19b como sólido amarillo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.57 (s, 3H), 3.03 (t, 2H) , 3.12 (t, 2H) , 3.57 (t, 2H) , 3.82 (t, 2H) , 4.08 (s, 3H) , 7.27 - 7.51 (m, 5H) , 7.78 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H), 9.00 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) , 11.05 (bs, 1H). CLEM: 524.1 (M+ + 1) . HPLC: 98.38% (0.1% TFA en H20/ACN; Columna: Hypersil BDS C18, 4.6 ? 50 mm) .
Preparación del compuesto 20 G-20 Etapa-1 El hidruro de sodio (0.1 g) se tomó en DMF seco (2 mi) y una solución de 4- ( 3-fenil-lH-pirazol-4-il ) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (0.5 g en 2 mi de DMF) se agregó lentamente a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0°C y una solución de etilbromoacetato (1 g) en DMF (1 mi) se agregó muy lentamente. La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió con agua fría (5 mi) y se extrae con acetato de etilo (3x40 mi). La evaporación del solvente bajo presión reducida da el producto crudo, el cual, se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo/hexano (2:8) como eluyente para proporcionar 4- ( 1- (2-etoxi-2-oxoetil ) -3-fenil-lH-pirazol-4-il)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo como producto sólido puro. XH RMN (400MHz, CDC13): d 1.2 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.86 (m, 4H) , 3.54 (m, 4H) , 4.08 (t, 2H) , 5.0 (s, 2H) , 7.28-7.43 (m, 5H) , 7.8 (s, 1H) . CL-E : 415 (M++l) Etapa-2 A 4- (1- (2-etoxi-2-oxoetil) -3-fenil-lH-pirazol-4-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (1 g) se disolvió en diclorometano seco (10 mi), TFA (5 mi) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y agitar durante la noche. Los volátiles se removieron completamente y el residuo resultante se diluyó con diclorometano (20 mi) . La capa orgánica se lavó con NaHCC>3 saturado (2x10 mi), salmuera, se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente da la amina G-20-?? deseada, la cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. Etapa-3 El ácido 2- (4-Fluoro-7- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) -1H-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (0.1 g) , amina G-20-In (0.08 g), TBTU (0.12 g) y base Hunig (0.15 mi) se combinaron en DMF seco (5 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando 5% metanol/cloroformo (1:9) como eluyente para proporcionar G-20. XH RMN (400MHz, CDC13) : d 1.2 (t, 3H),2.75 (t, 2H) , 2.86 (t, 2H) , 3.54 (t, 2H),3.77 (t,2H), 4.18 (t, 2H),5.0 (s, 2H),7.28 (m, 1H),7.3 (m, 2H),7.6 (S, 1H),7.95 (d, 2H),8.1 (s, 1H),8.35 (d, 2H),9.0 (s,lH),13 (s,lH). CL-EM: 572 (M++l) . HPLC: 95.166% (0.1% TFA/ACN; Columna: HypersilBDSC18 5u (4.6 x 50) mm) . Preparación del compuesto G-21 El hidruro de sodio (0.1 g) se tomó en DMF seco (2 mi) y una solución de 4- ( 3-fenil-lH-pirazol-4 -il ) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (0.5 g en 2 mi de DMF) se agregó lentamente a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0°C y una solución de cloroacetonitrilo (0.138 g) en DMF (1 mi) se agregó muy lentamente. La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió con agua fría (5 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 40 mi) . La evaporación del solvente bajo presión reducida da el producto crudo, el cual, se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo\hexano (2:8) como eluyente para proporcionar 4-(l-(cianometil ) -3-fenil-lH-pirazol-4-il) pipera zin-l-carboxilato de ter-butilo como producto sólido puro. XH RMN (400 Hz, CDCI3 ) : d 1.48 (s, 9H), 2.90 (s, 4H) , 3.53 - 3.55 (s, 4H) , 5.05 (s, 2H) , 7.26 - 7.44 (m, 5H) , 7.99 (s, 1H) . CL-EM : 367 ( ++l) . Etapa -2 A 4- (1- (cianometil) -3-fenil-lH-pirazol-4-il ) piperazin-l-ca rbox i 1 a t o ter-butilo (1 g) se disolvió en diclorometano seco (10 mi) , TFA (5 mi) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y agitar durante la noche. Los volátiles se removieron completamente y el residuo resultante se diluyó con diclorometano (20 mi) . La capa orgánica se lavó con NaHCC> 3 saturado (2x10 mi) , salmuera, se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente da la amina G-21-?? deseada, la cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional .
XH RMN (400 ???, CDC13) : d 2.90 (s, 4?) , 3.53 - 3.55 (s, 4H) , 5.05 (s, 2H) , 7.26 - 7.44 (m, 5H) , 7.99 ( s , 1H) . CL-EM: 367 (M++l) . Etapa-3 El ácido 2- ( 4 -Metoxi-7 - ( 3-met il-lH-1 , 2 , 4 -triazol-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il) - 2 -oxoacético (0.098 g) , el compuesto G-21-?? (0.076 g) , TBTU (0.116 g) y base Hunig (0.1 mi) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando metanol/cloroformo (1:9) como eluyente para proporcionar G-21 como sólido blanco opaco. XH RMN (400 MHz , CDC13) : d 2.6 (s, 3H), 2.9 - 3.2 (d, 4H) , 3.63 (s, 2H) , 3.9 (s, 2H) , 4.1 (s, 3H) , 5.06 (s, 2H), 7.31 - 7.45 (m, 4H) , 7.79 (s, 1H) , 7.95 (d, 2H) , 8.23 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H) , 11.02 (s, 1H). CLEM: 551.1 (M+ + 1) . HPLC: 95.7% (0.1% TFA/ACN; Columna: Hypersil BDS C18, 4.6 x 50 MI) .
Preparación del compuesto G-22a y G-22b Preparación del intermediario G-22-?? G-22-ln Etapa-1 1 , 2 , 3-Triazol (5 g) , 2-bromo piridina (8.5 mi) yoduro de cobre (0.68 g) se tomó en DMF seco bajo atmósfera de nitrógeno. El 1 , 2- (N, N-dimetil ) ciclohexil diamina (1.02 g) y fosfato de potasio (30.73 g) se agregó en la mezcla anterior. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo a 110°C durante la noche. El CCD no se verificó por material de partida y la mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se diluyó con agua y el producto se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando 60-120 gel de sílice y éter/acetato de etilo pet como eluyente para dar compuesto 2- ( 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il ) piridina como sólido blanco . XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.47 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.6 (d, 2H) , 8.84 (s, 1H) . CL-EM: 147 (M +1 ) Etapa -2 En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mi, 2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il ) piridina (2 g) se tomó en THF seco (2ml) bajo nitrógeno. El n-Butil litio (2.3 mi) se agregó a -78°c y se agita durante 5 minutos, luego bromo (1.86 mi se agregó gota a gota a la mezcla de reacción anterior. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. El CCD no se verificó por material de partida y la mezcla de reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado (50ml) y acetato de etilo se agregó. La capa orgánica se lavó con bisulfato de sodio, salmuera, se secó y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando éter pet y acetato de etilo como eluyente para dar compuesto 2- ( 5-bromo-lH-l , 2 , 3-triazol-l-il ) piridina como sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDC13): d 7.68 (m, 1H) , 7.86 (m, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.15 (m, 1H) , 8.7 (m, 1H) . CL-EM: 226 (M++l) . Etapa -3 En un matraz de fondo redondo de cuello sencillo de 100 mi, 2- ( 5-bromo-lH-l , 2 , 3-triazol-l-il ) piridina (1.5 g) , piperazina (2.8 g) y ter-butóxido de sodio (0.56 g) se tomó en tolueno seco (20 mi) y se desgasificó durante 20 min. Luego Pd(dba)2 (0.3 g) , BiNAP (0.41 g) se agregaron y nuevamente se desgasificó durante lOmin. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo a 107°C durante la noche. El CCD no se verificó por material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con 25 mi de agua y se extrae con diclorometano . La capa orgánica se separó y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando 60-120 gel de sílice y 6% de metanol \cloroformo como eluyente para dar el compuesto G-22-?? como sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 2.6-2.87 (d, 8H) , 7.41 (s, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H) , 7.73(d, 1H) , 8.0 (m, 1H), 8.64 (d, 1H) . CL-EM: 231 (M++l) . Preparación de G-22a El ácido 2- (4-Fluoro-7- (1H-1,2, 3-triazol-l-il) -1H-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (0.119 g) , el compuesto G-22-?? (0.1 g) , el reactivo BOP (0.19 g) y base Hunig (0.22 mi) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando raetanolXcloroformo (1:9) como eluyente para proporcionar G-22a como sólido blanco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.96-2.98 (t, 2H) , 3.11 (t, 2H) , 3.37-3.46 (t, 2H) , 3.68-3.71 (t, 2H) , 7.52 (s,lH), 7.58 (d,lH), 7.8 (d, 1H) , 8.1 (t, 2H) , 8.31-8.36 (d,2H), 8.65 (t, 1H) , 9.0 (s, 1H) , 13 (s, 1H) . CL-EM: 487 (M++l) . HPLC: 84.9% (0.1% H3P04/ACN; Columna: YMC-PACK ODS-AQ (4.6 x 250) mm) . Preparación de G-22b El ácido 2- (4-Metoxi-7- (3-metil-lH-l, 2, 4-triazol-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il) -2-oxoacético (0.12 g) , compuesto G-22-?? (0.1 g) , reactivo BOP (0.19 g) y base Hunig (0.22 mi) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando metanol\cloroformo (1:9) como eluyente para proporcionar G- 22b como sólido blanco. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.5 (s, 3H) , 2.96-2.98 (t, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.37-3.46 (t, 2H) , 3.68-3.71 (t, 2H) , 4.0 (s, 1H), 7.52 (s,lH), 7.58 (m,lH), 7.8 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) 8.1 (t, 1H) , 8.31-8.36 (d, 1H) , 8.65 (d, 1H), 9.23 (s, 1H) . CL-EM: 513 (M++l) . HPLC: 96.9% (0.1% H3P04/ACN; Columna: YMC-PACK ODS- AQ ( .6x250) mm) . Preparación del compuesto G-23 Etapa-1 El hidruro de sodio (0.02 g) se tomó en DMF seco (5 mi) y una solución de 4- (5-fenil-lH-l, 2, 3-triazol-4- il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.015 g en 5 mi de DMF) se agregó lentamente a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0°C y yoduro de metilo (0.13 g) se agregó muy lentamente. La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió con agua fría (5 mi) y se extrae con acetato de etilo (3x40 mi). La evaporación del solvente bajo presión reducida da el producto crudo, el cual, se purificó por cromatografía en columna usando 60-120 gel de sílice metanol\diclorometano (1:9) como eluyente para proporcionar 4- (2-metil-5-fenil-lH-l, 2,3-triazol-4-il) pipera zin-1-carboxilato de ter-butilo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.4 (s, 9H), 2.92 (d, 4H) , 3.43 (m, 5H) , 4.05 (m, 2H) , 7.33 (m, 1H) , 7.45 (t, 2H), 7.85 (d, 2H) . CLEM: 345.1 (M+ + 1) . Etapa -2 Al 4- (2-metil-5-fenil-lH-l, 2, 3-triazol-4-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (500 mg) disuelto en diclorometano seco (10 mi), TFA (5 mi) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y agitar durante la noche. Los volátiles se removieron completamente y el residuo resultante se diluyó con diclorometano (20 mi) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2 x 10 mi), salmuera, se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente da la amina G-23-?? deseada, la cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.92 (d, 4H), 3.23 (m, 5H) , 4.05 (m, 2H) , 7.33 (m, 1H) , 7.45 (t, 2H) , 7.85 (d, 2H) . CLEM: 245.1 (M+ + 1) . Etapa -3 A una solución agitada de ácido 2- ( 4-metoxi-7- ( 3-metil-lH-1, 2, -triazol-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c ] piridin-3-il) -2-oxoacético (100 mg) en DMF seco (5 mi), G-23-?? (0.076 g, ) , TBTU (0.117 g) y DI PEA (0.1 mi) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró usando evaporador rotatorio. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando metanolXdiclorometano (2:8) como eluyente para proporcionar G-23 como un sólido amorfo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.5 (s, 3H), 2.98-3.0 (t, 2H) , 3.0-3.10 (t, 2H) , 3.5-3.53 (t, 2H ) , 3.73-3.79 (t, 2H) , 4.01 (s, 3H), 4.07 (s, 3H) , 7.33 (m, 1H) , 7.45 (t, 2H) , 7.85 (d, 2H), 7.9 (s, 1H),8.23 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 12.42 (s, 1H) . CLEM: 527 (M+ + 1) . HPLC: 95% (0.1% H3P04/ACN; Columna: YMC-PACK ODS-AQ (4.6 x 250) mm) .
Preparación del compuesto G-24a y G-24b Preparación del intermediario G-24-?? Etapa -1 A una solución agitada de N-Boc piperazina (5 g) en diclorometano seco (100 mi), trietil amina (10 mi) seguido por cloro acetonitrilo (25.02 mi) se agregaron gota a gota. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo vacio y el residuo se diluyó con diclorometano (200 mi) . La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se concentró hasta secado bajo presión reducida para proporcionar 4-( cianometil ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo, la cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.47 (s, 9H) , 2.55 (t, 4H) , 3.49 (t, 4H) , 3.55 (s, 2H) . CG EM: 225 Etapa -2 En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mi, el intermediario 4- ( cianometil ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (7 g) se tomó en THF seco (125 mi) bajo nitrógeno. La amida de bis trimetilsililo de litio (10.8 g) se agregó gota a gota a -78°c y se agita durante lhr, luego dietil cloro fosfato (5.84 g) en 5 mi THF seco se agregó gota a gota a la mezcla de reacción anterior. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. El CCD no se verificó por material de partida y la mezcla de reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado (250 mi) y acetato de etilo se agregó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando 230-400 gel de sílice 2.5% metanol/cloroformo como eluyente para dar compuesto 4- ( ciano (dietoxifosforil ) metil ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo como líquido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.37 (t, 6H), 1.47 (s, 9H), 2.55 (t, 2H), 3.0 (t, 2H) , 3.55 (m, 4H), 3.87-3.93 (d, 1H) , 4.3 (q, 4H) . CLEM: 262 (M+ -101) . Etapa -3 En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mi, el intermediario 4- ( ciano (dietoxifosforil ) metil ) -piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (5.5 g) se tomó en THF seco (25 mi) bajo nitrógeno. La amida bis trimetilsililo de sodio (3.3 g) se agregó gota a gota a 0°C y se agita durante 30 min, luego p i r i di n - 2 - ca rboxa 1 deh í do (1.67 g) en 15 ral THF seco se agregó gota a gota a la mezcla de reacción anterior a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El CCD no se verificó por material de partida y la mezcla de reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado (50 mi) y acetato de etilo se agregó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar el compuesto del producto crudo 4 - (1-ciano-2 - ( p i r i d i n - 2 - i 1 ) vi n i 1 ) p i pe r a z i n - 1 - ca rbox i 1 a t o de ter-butilo como liquido amarillo. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.47 (s, 9H), 3.10-3.2 (t, 4H) , 3.55 (t, 4H) , 6.24 (s, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 7.55-7.67 (m, 2H) , 8.58-8.6 (d, 1H) . CLEM : 315 (M+ +1 ) . Etapa-4 A una solución agitada de 4 - ( 1 - c i ano - 2 - ( i r i di n- 2 - i 1 ) v i n i 1 ) p ipe ra z i n - 1 - ca rbox i 1 a t o de ter-butilo (2.5 g) , azida de sodio (0.4 g) se tomaron en DMSO seco (4 mi) y se calienta hasta 110°C durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió cuidadosamente con agua (10 ral) y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purifico por cromatografía en columna usando metanol: cloroformo (1:9) como un eluyente para proporcionar 4-(5-(piridin-2-il)-lH-l,2,3-triazol-4-il)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo como sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CDCI3) : d 1.49 (s, 9H) , 3.17-3.2 (t, 4H), 3.65 (t, 4H), 7.44 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.1 (d, 1H) , 8.88 (d, 1H) . CLEM: 331 (M+ +1) . Etapa -5 A 4- (5- (piridin-2-il) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (500 mg) se disolvió en diclorometano seco (10 mi), TFA (5 mi) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y agitar durante la noche. Los volátiles se removieron completamente y el residuo resultante se diluyó con diclorometano (20 mi) . La capa orgánica se lavó con NaHCÜ3 saturado (2x10 mi), salmuera, se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente da la amina G-24-?? deseada, la cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 3.17-3.2 (t, 4H) , 3.45 (t, 4H), 7.44 (m, 1H) , 8.0 (d, 2H), 8.65 (d, 1H) , 8.88 (bs, 1H) . CLEM: 231 (M+ +1) .
Preparación de G-24a El ácido 2- (4-Fluoro-7- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) -1H-pirrolo [ 2 , 3-c ] piridin-3-il ) -2-oxoacético (95 mg) , compuesto G-24-?? (100 mg) , reactivo BOP (0.16 mg) y base Hunig (0.2ml) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando diclorometano\metanol (1:9) como eluyente para proporcionar G-24a como sólido blanco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 3.17-3.2 (t, 4H) , 3.55 (t, 2H), 3.8 (t, 2H) , 7.44 (m, 1H) , 7.9-8.0 (m, 2H) , 8.15 (s, 1H), 8.33-8.36 (d, 2H),8.5 (m, 1H) , 9 (s, 1H) , 13 (bs,lH), 14.48 (s, 1H) . CLEM: 488.8 (M+ +1) . HPLC: 90.4% (0.1% H3P04/ACN; Columna: YMC-PACK ODS-AQ (4.6 x 250) mm) .
Preparación de G-24b G-24b ácido 2- (4-Metoxi-7- (3-metil-lH-l, 2, 4-triazol-il ) -lH-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (95 mg), el compuesto G-24-?? (100 mg) , reactivo BOP (0.16 mg) y base Hunig (0.2 mi) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHCC>3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando diclorometano\metanol (1:9) como eluyente para proporcionar G-24b como sólido blanco. 1ti R N (400 Hz, DMSO-d6) : d 2.55 (s, 3H), 3.17-3.2 (t, 4H), 3.55 (t, 2H) , 3.8 (t, 2H) , 4 (s, 3H) , 7.31 (m, 1H) , 7.9-8.0 (m, 3H) , 8.25 (s, 1H) , 8.63 (d, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 12.4 (bs, 1H) , 14.48 (s, 1H) . CLEM: 512.8 (M+ +1) . HPLC: 98.0% (0.1% H3P04/ACN; Columna: YMC-PACK ODS-AQ (4.6x250) mm) .
Preparación del compuesto G-25a y G-25b Preparación del intermediario G-25-?? En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mi, 4- (ciano (dietoxifosforil ) metil ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (5.0 g) se tomó en THF seco (25 mi) bajo nitrógeno. La amida bis trimetilsilil de sodio (3.0 g) se agregó gota a gota a 0°C y se agita durante 30 min, luego tiazol-2-carboxaldehído (1.60 g) en 15 mi THF seco se agregó gota a gota a la mezcla de reacción anterior a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El CCD no se verificó por material de partida y la mezcla de reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado (50 mi) y acetato de etilo se agregó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar el producto crudo 4 - (l-ciano-2- (tiazol-2-il)vinil) piperazin-l-carboxilato ter-butilo como liquido amarillo. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.49 (s, 9H) , 3.33 4H) , 3.55 (m, 4H) , 6.8 (s, 1H) , 7.31(s, 1H) , 7.82 (s, 1H) .
CLEM: 321 (M+ +1) . Etapa -2 A una solución agitada de 4- ( l-ciano-2- (tiazol-2-il ) vinil ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (2.25 g) , azida de sodio (0.4 g) se toma en DMSO seco (4 mi) y se calienta hasta 110°C durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió cuidadosamente con agua (10 mi) y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3x10 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna usando metanol: cloroformo (1:9) como un eluyente para proporcionar 4 - ( 5- ( tiazol-2-il ) -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo como sólido blanco. XH RMN (400 MHz , CDCI3) : d 1.55 (s, 9H) , 3.33 (t, 4H), 3.68 (m, 4H) , 7.45(s, 1H) , 7.98 (s, 1H) . CLEM: 335.7 (M+ +1) . Etapa -5 A 4-(5-(tiazol-2-il)-lH-l,2, 3-triazol-4-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (500 mg) se disolvió en diclorometano seco (10 mi), TFA (5 mi) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y agitar durante la noche. Los volátiles se removieron completamente y el residuo resultante se diluyó con diclorometano (20ml) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2 ? 10 mi), salmuera, se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente da la amina G-25-?? deseada, la cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDC13): d 3.33 (t, 4H) , 3.68 (m, 4H) , 7.45 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) . CLE : 237 ( + +1) . Preparación de G-25a G-25a El ácido 2- (4-Fluoro-7- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il ) -1H-pirrolo [ 2 , 3-c ] piridin-3-il ) -2-oxoacético (95mg), compuesto G-25-In (100 mg) , reactivo BOP (0.16 mg) y base Hunig (0.2 mi) se combinaron en D F seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando diclorometanoXmetanol (1:9) como eluyente para proporcionar G-25a como sólido blanco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 3.47-3.56 (dd, 6H) , 3.8 (t, 2H) , 7.7-7.9 (s, 2H) , 8.15 (s, 1H) , 8.33-8.36 (d, 2H) , 9 (s, 1H) , 13 (bs, 1H) , 14.7 (s, 1H) . CLE : 492 (M+ -1) . HPLC: 86.6% (0.1% H3P04/ACN; Columna: YMC-PACK ODS- G-25b El ácido 2- (4-Metoxi-7- ( 3-metil-lH-l , 2, 4-triazol-l- il) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il) -2-oxoacético (95 mg) , compuesto G-25-?? (100 mg) , reactivo BOP (0.16 mg) y base Hunig (0.2 mi) se combinaron en DMF seco (4 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando diclorometano\metanol (1:9) como eluyente para proporcionar G-25b como sólido blanco. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 2.5 (s, 3H), 3.37-3.46 (m, 2H) , 3.5 (m, 4H) , 3.8 (t, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 7.7 (s, 1H) , 7.9 (s, 2H) , 8.25 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 12.4 (bs, 1H) , 14.7 (s, 1H) . CLEM: 518.6 ( + -1) . HPLC: 91.2% (0.1% H3P04/ACN; Columna: YMC-PACK ODS- Q (4.6 x 250) mm) . Preparación del compuesto G-26a y G-26b Preparación del intermediario G-26-?? Etapa-1 A una solución agitada de hidracina de fenilo (3 g) en alcohol absoluto (30 mi) se agregó dimetil-N-cianoditiocarbonato (4 g) lentamente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante dos horas. El progreso de la reacción se observó por CCD. Después de la consumación del material de partida, los volátiles se removieron bajo presión reducida de la mezcla de reacción. El residuo resultante se cristalizó de éter pet para proporcionar 3- (metiltio) -1-fenil-lH-1, 2, 4 -triazol-5-amina como sólido amarillo. El sólido obtenido se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.50 (s, 3H) , 6.54 (s, 2H) , 7.33 - 7.53 (m, 5?) . CLEM: 206.7 (M+ + 1) . Etapa-2 El hidruro de sodio (4.7 g) se tomó en DMF seco (100 mi) y una solución de compuesto 3- (metiltio) -1-fenil-lH-l, 2, 4-triazol-5-amina (4 g en 10 mi de DMF) se agregó lentamente a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0°C y una solución de clorohidrato de bis (2-cloroetil) amina (4.15 g) en DMF seco (20 mi) se agregó muy lentamente . La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió con agua fría (5 mi) y se extrae con acetato de etilo (3x40 mi) . La evaporación del solvente bajo presión reducida da el producto crudo, el cual, se purificó por cromatografía en columna usando metanol\diclorometano (1:9) como eluyente para proporcionar 1- (3- (metiltio) -1-fenil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) piperazina, G-26-??, como aceite café. XH RM (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.50 (s, 3H) , 2.54 - 2.72 (m, 4H), 2.82 - 3.37 (m, 4H) , 7.38 - 7.60 (m, 5H) . CLEM: 275.9 (M+ + 1) . Preparación de G-26a El ácido 2- (4-Fluoro-7- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) -1H-pirrólo [ 2 , 3-c ] piridin-3-il ) -2-oxoacético (0.1 g) , amina G-26-In (0.09 g) , TBTU (0.128 g) y base Hunig (0.15 mi) se combinaron en DMF seco (5 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando metanol \diclorometano (1:9) como eluyente para proporcionar G-26a. XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d 2.54 (s, 3H), 3.0 (m, 2H) , 3.08 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.69 (m, 2H) , 7.38 - 7.66 (m, 5H) , 8.12 (s, 1H) , 8.31 (d, 2H) , 9.01 (s, 1H) . CLEM: 532.9 (M+ + 1) . HPLC: 97.66% (0.1% TFA/ACN; Columna: C18 BDS, 250 ? 4.6 mm) . Preparación de G-26b G-26b El ácido 2- (4-Metoxi-7- ( 3-metil-lH-l , 2, 4-triazol-l- -??-pirrolo [ 2 , 3-c ] piridin-3-il ) -2-oxoacético (O.lg), amina G-26-?? (0.09 g) , TBTU (0.11 g) y base Hunig (0.15 mi) se combinaron en DMF seco (5 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando metanol\diclorometano (1:9) como eluyente para proporcionar G-26b. XH R N (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.48 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H), 3.08 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 3.67 (m, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 7.39 - 7.67 (m, 5H) , 7.88 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 9.23 (s, 1H) . CLEM: 559.0 (M+ + 1) . HPLC: 99.71% (0.1% TFA/ACN; Columna: C18 BDS , 50 ? .6 mm) . Preparación del compuesto G-27a y G-27b Preparación del intermediario G-27-?? A una solución agitada de níquel Raney (2 g) en THF seco (10 mi) se agregó el compuesto 1- (3- (metiltio) -1-fenil-1H-1 , 2 , 4-triazol-5-il ) piperazina (1 g) en THF seco (10 mi) lentamente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo a 70°C durante tres horas. El progreso de la reacción se observó por CCD. Después de la consumación del material de partida, el catalizador se removió por filtración con la ayuda de metanol (10 x 2 mi) . El filtrado se concentró para remover los volátiles. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna metanol /diclorometano (1:9) como eluyente para proporcionar G-27-?? como líquido incoloro. lH RMN (400 MHz, CD3OD) : d 2.84 - 2.87 (t, 4H), 3.11 - 3.13 (t, 4H) , 7.45 - 7.79 (m, 5H) , 7.92 (s, 1H) . CLEM: 229.9 ( + + 1) . Preparación de G-27a G-27a ácido 2- (4-Fluoro-7- (1H ,3-triazol-l-il)-lH-pirrólo [2, 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (0.1 g) , amina G-27-In (0.08 g), TBTU (0.12 g) y base Hunig (0.15 mi) se combinaron en DMF seco (5 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando metanol\diclorometano (1:9) como eluyente para proporcionar G-27a. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 3.07 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H), 3.48 (m, 2H) , 3.71 (m, 2H) , 7.40 - 7.83 (m, 5H), 8.12 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.35 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 13.01 (bs, 1H) CLE : 487.1 (M + 1) . HPLC: 94.16% (0.1% TFA/ACN; Columna: C18 BDS, 250 * 4.6 mm) Preparación de G-27b El ácido 2- (4-Metoxi-7- ( 3-metil-lH-l , 2, 4-triazol-l-il ) -lH-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (0.1 g) , amina G-27-?? (0.076 g) , TBTU (0.11 g) y base Hunig (0.15 mi) se combinaron en DMF seco (5 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera.
La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando metanol\diclorometano (1:9) como eluyente para proporcionar G-27b. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d 2.50 (s, 3H) , 3.09 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 3.67 (m, 2H), 3.98 (s, 3H) , 7.40 - 7.57 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.22 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H), 12.39 (bs, 1H). CLEM: 513.1 (M+ + 1) . HPLC: 99.01% (0.1% TFA/ACN; Columna: C18 BDS , 250 ? 4.6 rara) . Preparación del compuesto G-28a y G-28b Preparación del intermediario G-28-?? Etapa-1 A una solución agitada de G-26-?? (5 g) en diclorometano (10 mi), trietilamina (7.6 mi) se agregó hasta que la solución es básica. A esta mezcla de reacción basificada, se agregó Boc-anhídrido (4.8 g) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con agua (20 mi) y se extrae con diclorometano (3 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentró hasta secado para proporcionar 4 - (3- (metiltio) -l-fenil-lH-1,2, 4-triazol-5-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (6 g) como un sólido color blanco, el cual se toma para la siguiente reacción sin purificación adicional. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.49 (s, 9H), 2.50 (s, 3H), 2.54 - 2.72 (m, 4H) , 2.82 - 3.37 (m, 4H) , 7.38 - 7.60 (m, 5H) . CL-EM: 378 ( + + 1) . Etapa -2 A una solución agitada de 4- (3- (metiltio) -1-fenil-1H-1 , 2 , 4 -triazol-5-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (3 g) en diclorometano (25 mi), ácido m-cloro per benzoico (5.5 g) se agregó y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y una almohadilla de celite se lavó con cloroformo (3x10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio saturado, salmuera y se concentró hasta secado para dar el 4 - ( 3- (metilsulfonil ) -1-fenil-lH-1 , 2 , 4-triazol-5-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo crudo. Esto se tomó para cromatografía en columna usando 60-120 gel de sílice y 1.0% metanol\cloroformo como eluyente para dar el compuesto puro 4- ( 3- (metilsulfonil ) -1-fenil-lH-1, 2, 4 -triazol-5-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo como sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.49 (s, 9H) , 3.1 (t, 4H), 3.31-3.36 (m, 7H) , 7.38 - 7.60 (m, 5H) . CL-EM: 411 (M+ + 1) . Etapa -3 A 4- (3- (metilsulfonil) -1-fenil-lH-1 , 2 , 4-triazol-5-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (500 mg) se disolvió en diclorometano seco (10 ral), se agregó TFA (5 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y agitar durante la noche. Los volátiles se removieron completamente y el residuo resultante se diluyó con diclorometano (20 mi) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2 x 10 mi), salmuera, se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente da la amina G-28-?? deseada, la cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 3.1 (t, 4H) , 3.31-3.36 (m, 4H) , 3.4-3.5 (s, 3H) , 7.38 - 7.60 (m, 5H) . CL-EM: 310 (M+ + 1) . Preparación de G-28a G-28a El ácido 2- (4-Fluoro-7- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) -1H-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il) -2-oxoacético (60 mg) , compuesto G-28-?? (80 mg) , reactivo BOP (0.1 g) y base Hunig (0.2 mi) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando diclorometano\metanol (1:9) como eluyente para proporcionar G-28a como sólido blanco. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 3.15 (t, 2H), 3.28 (t, 2H) , 3.3 (s, 3H), 3.48 (t, 2H) , 3.69 (t, 2H) , 7.5 (m, 1H) , 7.53 (m, 2H), 7.71 (d, 2H) , 8.12 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H),13.07 (s, 1H) . CL-EM: 565 (M+ + 1) . HPLC: 95.2% (0.1% H3PO4/ACN; Columna: YMC-PACK ODS- AQ ( .6x250) mm) . Preparación de G-28b El ácido 2- (4-Metoxi-7- ( 3-metil-lH-l , 2, 4-triazol-l-il ) -lH-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (75 mg) , compuesto G-28-?? (80 mg) , reactivo BOP (0.1 g) y base Hunig (0.2ml) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHCC>3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre a2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando diclorometano/metanol (1:9) como eluyente para proporcionar G-28b como sólido blanco. i H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.5 (s, 3H), 3.15 (t, 2H) , 3.28 (t, 2H), 3.3 (s, 3H) , 3.48 (t, 2H) , 3.69 (t, 2H) , 3.97 (s, 3H), 7.5 (m, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.61 (d, 2H) , 7.88 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H),12.4 (s, 1H) . CL-EM: 591 (M+ + 1) . HPLC: 96.0% (0.1% H3P04/ACN; Columna: YMC-PACK ODS-AQ ( .6 x 250) mm) . Preparación del compuesto G-29a y G-29b Preparación del intermediario G-29-?? G-29-ln Etapa-1 El metanol seco (10 mi) se cargó a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos seco y limpio equipado con condensador de reflujo, barra agitadora y una fuente de burbujas de nitrógeno. El metal de sodio (564 mg) se agregó en porciones a la mezcla de reacción anterior a temperatura ambiente. Después de completar la disolución del metal de sodio, 4 - (3- (metilsulfonil) -l-fenil-lH-l,2,4-triazol-5-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (1.0 g) en 5 mi metanol se agregó y la masa de reacción se calentó hasta 60°c. La mezcla de reacción se dejó agitar a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y lentamente se apaga con hielo. El producto se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró para dar 4-(3-metoxi-1-fenil-lH-l , 2 , 4 -triazol-5-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo puro como sólido blanco opaco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.49 (s, 9H) , 3.0 (t, 4H), 3.3 (m, 4H) , 4.0 (s, 3H) , 7.38 - 7.60 (m, 5H) . CL-EM : 360 (M+ + 1) . Etapa -2 Al 4- (3-metoxi-l-fenil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (500 mg) disuelto en diclorometano seco (10 mi), TFA (5 mi) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y agitar durante la noche. Los volátiles se removieron completamente y el residuo resultante se diluyó con diclorometano (20 mi) . La capa orgánica se lavó con NaHCC>3 saturado (2 x 10 mi), salmuera, se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente da el compuesto de la amina G-29-?? deseada, la cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 3.0 (t, 4H) , 3.3 (m, 4H), 4.0 (s, 3H), 7.38 - 7.60 (m, 5H) . CL-EM: 259 (M+ + 1) . Preparación de G-29a El ácido 2- (4-Fluoro-7- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) -1H-pirrolo [2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (95 mg) , compuesto G-29-?? (100 mg) , reactivo BOP (0.16 mg) y base Hunig (0.2 mi) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando diclorometano\metanol (1:9) como eluyente para proporcionar G-29a como sólido blanco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 3.08 (t, 2H) , 3.2 (t, 2H) , 3.46 (t, 2?), 3.68 (t, 2H) , 3.83 (s, 3H) 7.48 (m, 2H) , 7.65 (m, 2H),8.11 (s, 1H) , 8.3 (s, 1H),9.01 (s, 1H) , 13.06 (s, 1H) . CL-EM: 517 ( + + 1) . HPLC: 97.4% (0.1% H3P04/ACN; Columna AQ (4.6 x 250) mm) . Preparación de G-29b G-29b El ácido 2- (4-Metoxi-7- (3-metil-lH-l, 2, 4-triazol-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il) -2-oxoacético (116 mg) , compuesto G-29-?? (100 mg) , reactivo BOP (0.176 mg) y base Hunig (0.2 mi) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando diclorometano\metanol (1:9) como eluyente para proporcionar G-29b como sólido blanco. 1ti RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 2.48 (s, 3H), 3.08 (t, 2H) , 3.2 (t, 2?) , 3.46 (t, 2?) , 3.68 (t, 2?) , 3.83 (s, 3?) , 3.98 (s, 3?) , 7.36 (m, 1?) , 7.48 (m, 2H) , 7.65 (m, 2H),7.88 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 9.23 (s, 1H) . CL-EM : 543 (M+ + 1) . HPLC: 97.1% (0.1% H3P04/ACN; Columna: YMC-PACK ODS-AQ (4.6 x 250) mm) . Preparación del compuesto G-30a y G-30b Preparación del intermediario G-30-?? Etapa-1 El 1 , 2 , 3-Triazol (5 g) , yodobenceno (9.72 mi) y yoduro de cobre (0.68 g) se tomó en DMF seco bajo atmósfera de nitrógeno. 1 , 2- (N, -dimetil ) ciclohexil diamina (1.02 g) y fosfato de potasio (30.73 g) se agregó en la mezcla anterior. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo a 110°C durante la noche. El CCD no se verificó por material de partida y la mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se diluyó con agua y el producto se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando 60-120 gel de sílice y éter pet\acetato de etilo como eluyente para dar 1-fenil-lH-1 , 2 , 3-triazol como sólido blanco.
XH RMN (400 MHz , CDC13): d 7.47 (m, 1H) , 7.5-7.6 (m, 2H) . 7.9 (d, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) . CL-EM: 145.6 (M++l) . Etapa-2 En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mi, 1-fenil-lH-1, 2 , 3-triazol (1.2 g) se tomó en THF seco (25 mi) bajo nitrógeno. El n-Butil litio (3.36 mi) se agregó a -78°c y se agita durante 5 minutos, luego bromo (3.76 mi) se agregó gota a gota a la mezcla de reacción anterior. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. El CCD no se verificó por material de partida y la mezcla de reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado (50 mi) y acetato de etilo se agregó. La capa orgánica se lavó con bisulfato de sodio, salmuera, se secó y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando éter pet & acetato de etilo como eluyente para dar 5-bromo-l-fenil-lH-1 , 2 , 3-triazol como sólido amarillo. XH RMN (400 MHz , CDC13): d 7.47 (m, 1H) , 7.5-7.6 (m, 2H) , 7.9 (d, 2H) , 8.05 (s, 1H) . CL-EM: 225 (M++l) . Etapa -3 En un matraz de fondo redondo de cuello sencillo de 100 mi, el 5-bromo-l-fenil-lH-1 , 2 , 3-triazol (0.6 g) , piperazina (1.11 g) y ter-butóxido de sodio (0.38 g) se tomó en tolueno seco (20 mi) y se desgasificó durante 20 min.
Luego Pd(dba)2 (0.11 g) , BiNAP (0.16 g) se agregó y nuevamente se desgasificó durante 10 min. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo a 107°C durante la noche. El CCD no se verificó por material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con 25 mi de agua y se extrae con diclorometano . La capa orgánica se separó y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando 60-120 gel de sílice y 6% metanol/cloroformo como eluyente para dar compuesto G-30-?? como sólido blanco. 1H R N (400 MHz, CDC13): d 2.5-2.72 (d, 8H), 7.41 (s, 1H) , 7.5-7.6 (m, 3H) , 7.73(d, 2H) . CL-EM: 230 (M++l) . Preparación de G-30a El ácido 2- (4-Fluoro-7- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) -1H-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (60 mg) , compuesto G-30-?? (50 mg) , reactivo BOP (0.094 g) y base Hunig (0.2 mi) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera.
La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-30a como sólido blanco. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.86-2.88 (t, 3H) , 2.97-2.99 (t, 3H) , 3.45-3.38 (t, 3H) , 3.67-3.7 (t, 3H) , 7.52 (s, 2H) , 7.6 (m, 2H) , 7.78 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.3-8.35 (d, 2H) , 9.0 (s, 1H) , 13.0 (s, 1H) . CL-EM: 487 (M++l) . HPLC: 96.4% (0.1% H3PO4/ACN; Columna: YMC-PACK ODS-AQ (4.6x250) mm) . Preparación de G-30b El ácido 2- (4-Metoxi-7- ( 3-metil-lH-l , 2, 4-triazol-l-il ) -lH-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-3-il ) -2-oxoacético (60 mg) , compuesto G-30-?? (50 mg) , reactivo BOP (0.094 g) y base Hunig (0.2ml) se combinaron en DMF seco (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con metanol (10 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar G-30b como sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.5 (s, 3H) , 2.86-2.88 (t, 2H) , 2.95-2.98 (t, 2H) , 3.4-3.42 (t, 2H) , 3.65-3.67 (t, 2H), 3.97 (s, 3H) , 7.52 (s, 2H) , 7.6 (m, 2H) , 7.76-7.78 (d, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H),12.4 (s, 1H). CL-EM: 513 ( ++l) . HPLC: 97.7% (0.1% H3PO4/ACN; Columna: Y C-PACK ODS-AQ (4.6 x 250) mm) . Biología • "µ?" significa micromolar; • "mi" significa mililitro; • "µ?" significa microlitro; • "mg" significa miligramo; Los materiales y procedimientos experimentales usados para obtener los resultados reportados en las tablas 3-4 se describen a continuación. Células : • Producción de virus - línea celular de riñon embrionario humano, 293T, se propagó en medio Eagle modificado Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) que contiene 10% de suero de bovino fetal (FBS, Sigma, St. Louis, MO) . • Infección de virus - línea celular epitelial humana, HeLa, que expresa el CD4 del receptor VIH-1 se propagó en medio Eagle modificado Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) que contiene 10% de suero de bovino fetal (FBS, Sigma, St . Louis, MO) y complementado con 0.2 mg/ml Geneticina (Invitrogen, Carlsbad, CA) . El virus reportero infeccioso que rodea el virus sencillo se produjo al co-transfectar células de riñon 293 embrionarias humanas con un vector de expresión de ADN que desarrolla el VIH-1 y un ADNc provirica que contiene una mutación de eliminación del desarrollo y el gen reportero de luciferasa insertado en lugar de las secuencia nef de VIH-1 (Chen y otros, Ref . 41) . Las transíecciones se llevaron a cabo usando el reactivo lipofectA INE PLUS como se describe por el fabricante (Invitrogen, Carlsbad, CA) . Experimento 1. Las células HeLa CD4 se colocaron en placas, en placas de 96 cavidades a una densidad celular de 1 X 104 células por cavidad en 100 µ? de medio Eagle modificado de Dulbecco que contiene suero de bovino fetal al 10% y se incubaron durante la noche. 2. El compuesto se agregó en una solución de 2 µ? de dimetilsulfóxido, de manera que la concentración del ensayo final seria <10 µ?. 3. 100 µ? del virus reportero infeccioso que rodea el sencillo en el medio Eagle modificado de Dulbecco se agregaron entonces a las células colocadas en placas y el compuesto a una multiplicidad de infección aproximada (MOI) de 0.01, resultando en un volumen final de 200 µ? por pozo. 4. Las células infectadas víricamente se incubaron a 37 grados Celsius, en una incubadora C02, y se cosecharon 72 horas después de la infección. 5. La infección vírica se monitoreó al medir la expresión de luciferasa del ADN vírica en las células infectadas usando un kit de ensayo de gen reportero de luciferasa, como se describe por el fabricante (Roche Molecular Biochemicals , Indianápolis , IN). Los sobrenadantes celulares infectados se removieron y 50 µ? de la solución amortiguadora de lisis se agregaron por pozo. Después de 15 minutos, 50 µ? de reactivo de ensayo de luciferasa recientemente reconstituida se agregó por pozo. La actividad de la luciferasa se cuantificó entonces al medir la luminiscencia usando un contador de centelleo microbeta Wallac . 6. El porcentaje de inhibición para cada compuesto se calculó al cuantificar el nivel de la expresión de luciferasa en células infectadas en la presencia de cada compuesto como un porcentaje que se observa por las células infectadas en la ausencia del compuesto y se substrae de tal manera que se determina un valor de 100. 7. Un EC50 proporciona un método para comparar la potencial antivirica de los compuestos de esta descripción. La concentración efectiva para el cincuenta por ciento de inhibición (EC50) se calculó con el software de colocación de curva Microsoft Excel. Para cada compuesto, las curvas se generaron del porcentaje de inhibición calculado a 10 diferentes concentraciones al usar un modelo de cuatro parámetros lógicos (modelo 205) . Los datos EC50 para los compuestos se muestran en la tabla 4. La Tabla 3 es la clave para los datos en la Tabla . Resultados Tabla 3. Datos claves biológicos para EC50 Tabla 4 ?? ?? 9 ?? ?? 25 25 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Un compuesto de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: en donde representa un enlace carbono-carbono o no existe ; R1 es hidrógeno, alquilo de Ci~C4, o fluoroalquilo de Ci-C4; R2 es hidrógeno; R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, fluoroalquilo de ??-C4, ORa, NRaRb, COORa, y Grupo B; Ra y Rb son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C4, y Grupo B; R4N es 0, o no existe; Y se selecciona del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo monociclico de C5-C7, arilo biciclico de C9-C10, heteroarilo biciclico de C9-C10, heteroaliciclico de C4-C7, y cicloalquilo de C5-C7 en donde el heteroarilo o heteroaliciclico de contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de 0, N, y S y con la condición de que cuando Y es un heteroarilo biciclico tanto X como Y se enlazan a un anillo común en donde el arilo, heteroarilo, y heteroaliciclico están opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres substituyentes iguales o diferentes seleccionados de oxo, hidroxilo, alquilo de Ci-C6, -NR55R56, -Oalquilo de C1-C3, -S-Ri, -S (0) 2Ri, CF3, CN, ; en donde el alquilo de Ci-C6 puede estar opcionalmente substituido con el Grupo B; Z se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-7, -COOR3, anillo de N-lactama cíclico de 4, 5, ó 6 miembros, -C (0) NR42R43, -C(0) R57 en donde R57 está opcionalmente substituido con CN o Grupo B; -NR55R56, arilo y heteroarilo; en el cual el arilo es fenilo; el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y heteroarilo bicíclico de C9-Ci0 con 1-4 heteroátomos ; el arilo o heteroarilo está opcionalmente substituido con uno o dos del mismo o diferentes miembros seleccionados del grupo que consiste de amino, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi de Ci-6, -C(0)NH2, alquilo de Ci_6, -NHC(0)CH3, halógeno, trifluorometilo y Grupo B; El Grupo B se selecciona del grupo que consiste de -C (O) NR40R41, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, C(0)R3, C (=N-0-R1) R3, acetal, UR8a, alquilo (Ci-6) NR40R41, alquilo (Ci-6)COOR8b; en donde el arilo, heteroarilo, y heteroaliciclico están opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; en donde arilo es naftilo o fenilo substituido; en donde heteroarilo es un sistema mono o bicíclico que contiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo para un sistema mono cíclico y hasta 12 átomos en un sistema bicíclico fusionado, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos; en donde el heteroaliciclico es un anillo monocíclico de 3 hasta 7 miembros que puede estar parcialmente insaturado y puede substituirse por 1 ó dos grupos oxo y puede contener desde 1 hasta 2 heteroátomos en el esqueleto del anillo y que puede fusionarse al anillo de benceno o piridina; o el Grupo B es alquilo de Ci_6 y alquenilo de C2-6," en donde el alquilo de Ci_6 y alquenilo de C2-6 están independientemente opcionalmente substituidos con un miembro seleccionado del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo o -C (O) NR55R56; o con desde uno hasta tres halógenos iguales o diferentes; en donde el heteroarilo es un sistema monociclico que contiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; El Grupo F se selecciona del grupo que consiste de oxo, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi de C1-6, ariloxi, tioalcoxi de Ci_6, ciano, halógeno, nitro, -C(0)R57, bencilo, -NR42C(0)-alquilo de Ci-6, -NR42C (O) -cicloalquilo de C3-6, -NR2C(0)-arilo, -NR42C (O) -heteroarilo, -NR2C (O) -heteroaliciclico, una N-lactama de anillo cíclico de 4, 5, ó 6 miembros, NR42S (O) 2-alquilo de Ci_6, -NR42S (O) 2-cicloalquilo de C3_7, -NR2S (O) 2-arilo, -NR42S (O) 2-heteroarilo, -NR42S(0)2-heteroalicíclico, S(0)2alquilo de Ci_6, S(0)2arilo, -S(0)2 NR42R43, NR42R43, alquilo de Ci-6C (O) NR42R43, C(0)NR42R43, NHC (O) NR42R43, OC (O) NR42R43, NHC(0)OR54, alquilo de Ci-6NR42R43, COOR54, y alquilo de Cx-gCOOR54; en donde el alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, alcoxi de Ci_6, y ariloxi, están opcionalmente substituidos con uno hasta nueve halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta cinco substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo G; en donde arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; heteroaliciclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina ; El Grupo G se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-s, cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi de Ci_ 6 , ariloxi, ciano, halógeno, nitro, -C(0)R57, bencilo, heterociclico no aromático con 1-2 heteroátomos, -NR48C (O) -alquilo de Ci_6, -NR48C(0)-cicloalquilo de C3_7, -NR48C (O) -arilo , -NR48C (O) -heteroarilo, -NR48C (O) -heteroaliciclico, una N-lactama de anillo cíclico de 4, 5, ó 6 miembros, -NR48S (O) 2-alquilo de Ci_6, -NR 8S(0)2, -cicloalquilo de C3_7, -NR48S (O) 2-arilo, -NR 8S (O) 2-heteroarilo -NR48S (O) 2-heteroalicíclico, sulfinilo, sulfonilo sulfonamida, NR 8R49, alquilo de Ci_6C ( O ) NR48R49 , C(0)NR48R49 NHC (O) NR48R49, OC (O) NR48R49, NHC(0)OR54', alquilo de Ci-6NR48R49 COOR54, y alquilo de Ci-6COOR54; en donde arilo es fenilo heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos; heteroaliciclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina ; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-C4, arilo, heteroarilo, y heteroaliciclico; en donde el alquilo de C1-C4, arilo, heteroarilo, y heteroaliciclico están opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o con desde uno hasta tres substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; en donde para R3, R8, R8a, R8b arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema mono o biciclico que contiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo para sistemas mono cíclico y hasta 10 átomos en un sistema biciclico, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; en donde heteroaliciclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6r cicloalquilo de C3-7, alquinilo de C2-&, arilo, heteroarilo, y heteroaliciclico; en donde el alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6r cicloalquenilo de C3-7, alquinilo de C2_6, arilo, heteroarilo, y heteroaliciclico están opcionalmente substituidos con uno hasta seis halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta cinco substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; R8a es un miembro seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico; en donde cada miembro está independientemente substituido opcionalmente con uno hasta seis halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta cinco subst ituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; R8b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci_6 y fenilo; R9, R10, R11, R12, R13, R14 , R15, R16 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-ß; en donde el alquilo de Ci_6 está opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un hidroxi o un Oalquilo de Ci-6 o un NR55R56. 0 unQ de R9^ Rio 0 uno de Rn^ Ri2 pueden formarse respectivamente con uno de R15, R16 o uno de R13, R14a uno, dos o tres átomos puenteados que comprenden de átomos de alquilo o nitrógeno; X es N o CH, (cuando X es CH la configuración en el centro X puede ser racémica o (R) pura o configuración (S) pura) ; U se selecciona del grupo que consiste de NH o NCH3, O, y S; R40 y R41 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de (a) hidrógeno; (b) alquilo de Ci_6 substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes (c) alcoxi de Ci_6, arilo, heteroarilo o heteroalicíclico; o R y R tomados junto con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un miembro seleccionado del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina, y morfolina; y en donde el arilo, heteroarilo, y heteroaliciclico están opcionalmente substituidos con uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados de alquilo de C1-C3, halógeno, hidroxilo, -OR55, -NR55R56; -C (O) NR55R56; en donde para R40 y R41 arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monociclico que contiene desde 3 hasta 6 átomos en el anillo, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; heteroaliciclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina; R42 y R43 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-6, alilo, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo y heteroaliciclico; o R42 y R43 tomados junto con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un miembro seleccionado del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina (opcionalmente substituido con Grupo B) , 4-NMe piperazina, piperidina, azepina, y morfolina; y en donde el alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo, y heteroaliciclico están opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo G; en donde para R42 y R43 arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monociclico que contiene desde 3 hasta 6 átomos en el anillo, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; heteroaliciclico es un miembro seleccionado del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano , tetrahidropirano, azepina, y morfolina; R se selecciona del grupo que consiste de H, OR , y NR55R56; R se selecciona del grupo que consiste de H, amino, halógeno, fenilo, y alquilo de Ci_6; R48 y R49 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci_6 y fenilo; R50 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, y bencilo; en donde cada uno de los alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7 y bencilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres mismos o diferentes halógeno, amino, OH, CN o N02; R54 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-6; R54' es alquilo de Ci-6; R55 y R56 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de ??-6; y R57 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-6 y fenilo; y con la condición de que el compuesto de la Fórmula (I) no sea 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es H, R5 es H, R4N no existe. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R4 es halógeno u ORa. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 R16 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C4 y fluoroalquilo de C1-C4. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque A es reivindicación 5, caracterizado porque Y es fenilo. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Y es heteroarilo monocíclico de C5-C7. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Y es arilo biciclico de C9-C10. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Y es heteroarilo biciclico de C9-Ci0. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracteri zado porque Y es heteroaliciclico de C4-C7. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Y es cicloalquilo de C5-C7. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracteri zado porque Y es tetrazol. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Y es triazol. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Y es pirazol. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracteri zado porque Y es imidazol 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Y es piridina 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Y es pirazina 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Y es pirimidina . 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Y es piridazina. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque A es 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Y es fenilo. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Y es heteroarilo monociclico de C5-C7. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Y es arilo biciclico de Cg-Cio. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Y es heteroarilo biciclico de C9-Ci0. 25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Y es heteroaliciclico de C4-C7. 26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Y es cicloalquilo de c5-c7. 27. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Y es tetrazol. 28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Y es triazol. 29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Y es pirazol. 30. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Y es imidazol. 31. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Y es piridina. 32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Y es pirazina. 33. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Y es pirimidina. 34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Y es piridazina. 35. - Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? 423 ?? ?? ?? ?? 25 ?? ?? ?? 5 10 25 433 ?? ?? ?? ?? ?? ?? 25 ?? 25 ?? ?? 25 ?? 448 ?? ?? ?? ?? ?? ?? J55 ?? ?? ?? ?? ?? ?? 463 ?? ?? ?? ?? 36. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad antivirica efectiva de un compuesto de la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de conformidad con la reivindicación 1 y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. 37. - La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque comprende un segundo compuesto que tiene actividad anti-VIH. 38. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, útil para tratar la infección por VIH, caracterizada porque comprende adicionalmente una cantidad antivirica efectiva de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste de: (a) un agente antivirico para SIDA; (b) un agente anti-infeccioso ; (c) un inmunomodulador ; y (d) inhibidores de la entrada del VIH. 39. - Uso de una cantidad antivirica efectiva de un compuesto de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de conformidad con la reivindicación 1 y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, para la manufactura de un medicamento para tratar un mamífero infectado con un virus . 40. - Uso de conformidad con la reivindicación 39, en donde comprende administrar al mamífero una cantidad antivírica efectiva de un compuesto de la fórmula I en combinación con una cantidad antivírica efectiva de un agente del tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste de: un agente antivírico para SIDA; un agente antiinfeccioso; un inmunomodulador; y un inhibidor de la entrada del V0. IH. 41. - Uso de conformidad con la reivindicación 39, en donde el virus es VIH.
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