KR20090005393A - 항바이러스제로서의 디케토-피페라진 및 피페리딘 유도체 - Google Patents

항바이러스제로서의 디케토-피페라진 및 피페리딘 유도체 Download PDF

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KR20090005393A
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Abstract

본 개시내용은 약물 및 생물-작용 특성을 갖는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물, 및 사용 방법을 제공한다. 특히, 본 개시내용은 독특한 항바이러스 활성을 갖는 디케토 피페라진 및 피페리딘 유도체와 관계가 있다. 보다 특히, 본 개시내용은 HIV 및 AIDS의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008080669034-PCT00547
식 중, A는
Figure 112008080669034-PCT00548
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
디케토 피페라진, 디케토 피페리딘, HIV, AIDS, 항바이러스제

Description

항바이러스제로서의 디케토-피페라진 및 피페리딘 유도체 {DIKETO-PIPERAZINE AND PIPERIDINE DERIVATIVES AS ANTIVIRAL AGENTS}
<관련 출원>
본 출원은 2006년 4월 25일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 제60/794,700호 및 제60/794,703호를 우선권으로 주장한다.
본 개시내용은 약물 및 생물-작용 특성을 갖는 화합물, 그의 제약 조성물, 및 사용 방법을 제공한다.
특히, 본 개시내용은 독특한 항바이러스 활성을 갖는 디케토 피페라진 및 피페리딘 유도체와 관계가 있다. 보다 특히, 본 개시내용은 HIV 및 AIDS의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
HIV-1 (인간 면역결핍 바이러스-1) 감염은 여전히 주요 의학적 문제이며, 2005년 말에 전 세계적으로 4천만명의 사람이 감염된 것으로 추정된다. HIV 및 AIDS (후천성 면역결핍 증후군) 사례의 수는 빠르게 증가하고 있다. 2005년에, 대략 5백만의 신규 감염이 보고되었으며, 3백10만명의 사람들이 AIDS로 인해 사망하였다. HIV 치료를 위한 현재 시판되는 약물에는 뉴클레오시드 역전사효소 (RT) 억 제제 또는 승인된 단일 환제 조합물: 지도부딘 (또는 AZT 또는 레트로비르®), 디다노신 (또는 비덱스®), 스타부딘 (또는 제리트®), 라미부딘 (또는 3TC 또는 에피비르®), 잘시타빈 (또는 DDC 또는 히비드®), 아바카비르 숙시네이트 (또는 지아겐®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 염 (또는 비리드®), 엠트리시타빈 (또는 FTC), 콤비비르® (-3TC 및 AZT를 함유함), 트리지비르® (아바카비르, 라미부딘 및 지도부딘을 함유함), 에프지콤® (아바카비르 및 라미부딘을 함유함), 트루바다® (비리드® 및 엠트리시타빈을 함유함); 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제: 네비라핀 (또는 비라문®), 델라비르딘 (또는 레스크립토르®) 및 에파비렌즈 (또는 수스티바®), 및 펩티드모방체 프로테아제 억제제 또는 승인된 제제: 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르 및 칼레트라® (로피나비르 및 리토나비르)가 포함된다. 단독으로 사용되는 경우, 이들 각각의 약물은 바이러스 복제를 일시적으로 제한할 수 있을 뿐이다. 그러나, 조합하여 사용하는 경우, 이들 약물은 바이러스혈증 및 질환 진행에 대해 충분한 효과를 갖는다. 사실, AIDS 환자 중 사망률에서의 유의한 감소가 조합 요법의 광범위한 적용의 결과로서 최근 보고되었다. 그러나, 이러한 인상적인 결과에도 불구하고, 30 내지 50％의 환자는 결국 조합 약물 요법이 실패한다. 불충분한 약물 효력, 비-순응성, 제한된 조직 침투 및 특정 세포 형태 내의 약물-특이적 제한 (예를 들어, 대부분의 뉴클레오시드 유사체는 휴면 세포에서 포스포릴화하지 못함)은 민감성 바이러스의 불완전한 억제의 원인이 될 수 있다. 추가적으로, 돌연변이의 빈번한 도입과 함께 HIV-1의 빠른 복제 속도 및 빠른 전환은 약물-내성 변이체의 출현을 유발하며, 최적하 약물 농도가 제공되는 경우 치료는 실패한다. 이에 따라, 보다 다양한 치료 옵션을 제공하기 위해, 독특한 내성 패턴 및 바람직한 약동학, 및 또한 안전한 프로파일을 나타내는 신규 항-HIV 작용제가 요구된다. 개선된 HIV 융합 억제제 및 HIV 침입 공동수용체 길항제에서, 여러 연구자에 의해 현재 연구되는 신규 계열의 항-HIV 작용제의 2가지 예가 있다.
HIV 부착 억제제로 불리는 HIV 침입 억제제의 부류의 특성은 항바이러스제로서 최대화된 유용성 및 효능을 갖는 화합물을 얻기 위한 노력으로 개선되었다. BMS-705로 하기 나타낸 구조식으로 대표되는 인돌을 기재하는 개시내용이 [항바이러스 인돌옥소아세틸 피페라진 유도체]로 개시되어 있다.
Figure 112008080669034-PCT00001
문헌에서 BMS-806 및 BMS-043으로서 지칭되는 하기 2개의 다른 화합물이 학계 및 특허 문헌 모두에 기재되어 있다.
Figure 112008080669034-PCT00002
인간 임상 시험에서의 이들 특성의 몇몇 기재가 문헌에 개시되어 있다.
상기 3개의 구조 모두에서, 피페라진 아미드 (상기 3개 구조식에서는, 피페라진 페닐 아미드임)가 존재하며, 상기 기가 옥소아세틸 잔기에 직접 부착된다는 것을 주목하여야 한다. 옥소아세틸기는 BMS-705에서 4-플루오로 인돌의 3 위치에 부착되며, BMS-806 및 BMS-043에서는 치환된 아자인돌의 3 위치에 부착된다.
개선된 항-HIV 화합물을 얻기 위한 노력으로, 이후 공보는 인돌 및 아자인돌의 일부 변형된 치환 패턴을 기재하였다. 이러한 노력의 예에는 (1) 신규 치환된 인돌옥소아세트산 피페라진 유도체, (2) 치환된 피페라지닐옥소아세틸인돌 유도체 및 (3) 치환된 아자인돌옥소아세트산 피페라진 유도체가 포함된다.
다른 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족, 또는 비시클릭 탄화수소로 이들 기를 대체하는 것 또한 가능하다고 나타내었다. 예에는 (1) 인돌, 아자인돌 및 관련된 헤테로시클릭 아미도피페라진 유도체; (2) 비시클로 4.4.0 항바이러스 유도체; 및 (3) 디아자인돌 유도체가 포함된다.
분자의 피페라진 아미드 부분에 대한 선택적 몇몇 치환 또한 문헌에 기재되어 있으며, 이들 예에는 (1) 몇몇 피페리딘 알켄; (2) 몇몇 피롤리딘 아미드; (3) 몇몇 N-아릴 또는 헤테로아릴피페라진; (4) 몇몇 피페라지닐 우레아; 및 (5) 몇몇 카르볼린 함유 화합물이 있다.
이들 계열의 화합물에 대한 전구약물의 제조 방법은 문헌 [Prodrugs of Piperazine and Substituted Piperidine Antiviral Agents] (2005년 2월 25일자로 출원된 우에다 (Ueda) 등의 미국 비-가출원 일련번호 제11/066,745호, 또는 US20050209246A1 또는 WO2005090367A1)에 개시되었다.
공개된 PCT 특허 출원 WO2003103607A1 (2003년 6월 11일)은 몇몇 HIV 억제제의 분석에 유용한 분석법을 개시한다.
여러 공개된 특허 출원, 예를 들어 US20050215543 (WO2005102328A1), US20050215544 (WO2005102391A1) 및 US20050215545 (WO2005102392A2)는 피페라진 벤즈아미드 억제제와의 조합 연구를 기재한다.
부착 억제제 계열에서의 신규 화합물에 대한 문헌 (문헌 [Jinsong Wang et. al. Org. Biol. Chem. 2005, 3, 1781-1786.]) 및 일부 보다 덜 관련된 화합물에 대한 특허 출원은 2005년 2월 24일자로 공개된 WO2005/016344에 나타나 있다.
공개된 특허 출원 WO2005/016344 및 WO2005/121094 또한 HIV 억제제인 피페라진 유도체를 기재한다. 이들 출원에 기재된 화합물은 본 개시내용의 화합물과 구조적으로 구별된다.
이들 참고문헌 중 어느 것도 본 개시내용의 신규 화합물 및 HIV 감염의 억제에 대한 이들의 용도를 개시하거나 또는 시사하는 것으로 해석될 수 없다.
<발명의 개요>
본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화 물 (예를 들어, 수화물), 그의 제약 제제, 및 바이러스, 예컨대 HIV를 겪거나 또는 민감성인 환자에서의 그의 용도에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 특히 HIV의 억제제로서 유효한 항바이러스제이다. 이들은 HIV 및 AIDS의 치료에 유용하다.
본 개시내용의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112008080669034-PCT00003
식 중,
A는
Figure 112008080669034-PCT00004
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서 --는 탄소-탄소 결합이거나 또는 존재하지 않고;
R1은 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
R2는 수소이고;
R4, R5, R6 및 R7은 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, ORa, NRaRb, COORa 및 군 B로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb는 수소, C1-C4 알킬 및 군 B로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4N은 O이거나 또는 존재하지 않고;
Y는 페닐, C5-C7 모노시클릭 헤테로아릴, C9-C10 비시클릭 아릴, C9-C10 비시클릭 헤테로아릴, C4-C7 헤테로알리시클릭 및 C5-C7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로알리시클릭은 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개 헤테로원자를 함유하되, 단 Y가 비시클릭 헤테로아릴인 경우, X 및 Y는 모두 동일한 고리에 부착되고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 옥소, 히드록실, C1-C6 알킬, -NR55R56, -OC1-C3 알킬, -S-R1,-S(O)2R1, CF3, CN으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며, 상기 C1-C6 알킬은 군 B로 임의로 치환될 수 있고;
Z는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, -COOR3, 4, 5 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐, -C(O)NR42R43, -C(O)R57 (여기서, R57은 CN 또는 군 B로 임의로 치환됨 ), -NR55R56, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴은 페닐이고, 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 및 1개 내지 4개 헤테로원자를 갖는 C9-C10 비시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, C1-6 알콕시, -C(O)NH2, C1-6 알킬, -NHC(O)CH3, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 군 B로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 구성원으로 임의로 치환되고;
군 B는 -C(O)NR40R41, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, C(O)R3, C(=N-O-R1)R3, 아세탈, UR8a, (C1-6)알킬NR40R41, (C1-6)알킬COOR8b로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 군 F로부터 선택되는 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, 아릴은 나프틸 또는 치환된 페닐이며, 헤테로아릴은 모노시클릭계에 대하여 3개 내지 7개 고리 원자, 및 융합된 비시클릭계에서 12개 이하의 원자를 함유하는 모노 또는 비시클릭계이고, 헤테로알리시클릭은 부분적으로 불포화될 수 있는 3원 내지 7원 모노시클릭 고리이며, 1개 또는 2개 옥소기로 치환될 수 있고, 고리 골격에서 1개 또는 2개 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 이는 벤젠 또는 피리딘 고리에 융합될 수 있거나; 또는
군 B는 (C1-6)알킬 및 (C2-6)알케닐이고, 여기서 상기 (C1-6)알킬 및 (C2-6)알케닐은 독립적으로 페닐, 헤테로아릴 또는 -C(O)NR55R56으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원, 또는 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐으로 임의로 치환되며, 여기서 헤테로아릴은 1개 내지 4개 헤테로원자를 포함하는, 3개 내지 7개 고리 원자를 함유하는 모노시클릭계이고;
군 F는 옥소, (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C1-6)알콕시, 아릴옥시, (C1-6)티오알콕시, 시아노, 할로겐, 니트로, -C(O)R57, 벤질, -NR42C(O)-(C1-6)알킬, -NR42C(O)-(C3-6)시클로알킬, -NR42C(O)-아릴, -NR42C(O)-헤테로아릴, -NR42C(O)-헤테로알리시클릭, 4원, 5원 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐, -NR42S(O)2-(C1-6)알킬, -NR42S(O)2-(C3-6)시클로알킬, -NR42S(O)2-아릴, -NR42S(O)2-헤테로아릴, -NR42S(O)2-헤테로알리시클릭, S(O)2(C1-6)알킬, S(O)2아릴, -S(O)2NR42R43, NR42R43, (C1-6)알킬C(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, (C1-6)알킬NR42R43, COOR54 및 (C1-6)알킬COOR54로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시 클릭, (C1-6)알콕시 및 아릴옥시는 1개 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 군 G로부터 선택되는 1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며, 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개 헤테로원자를 포함하는, 3개 내지 7개 고리 원자를 함유하는 모노시클릭계이며, 헤테로알리시클릭은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
군 G는 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C1-6)알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, -C(O)R57, 벤질, 1개 또는 2개 헤테로원자를 갖는 비-방향족 헤테로시클릭, -NR48C(O)-(C1-6)알킬, -NR48C(O)-(C3-6)시클로알킬, -NR48C(O)-아릴, -NR48C(O)-헤테로아릴, -NR48C(O)-헤테로알리시클릭, 4원, 5원 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐, -NR48S(O)2-(C1-6)알킬, -NR48S(O)2, -(C3-6)시클로알킬, -NR48S(O)2-아릴, -NR48S(O)2-헤테로아릴, -NR48S(O)2-헤테로알리시클릭, 술피닐, 술포닐, 술폰아미드, NR48R49, (C1-6)알킬 C(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR48R49, OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54', (C1-6)알킬NR48R49, COOR54 및 (C1-6)알킬COOR54로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개 헤테로원자를 포함하는, 3개 내지 7개 고리 원자를 함유하는 모노시클릭계이며, 헤테로알리시클릭은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 군 F로부터 선택되는 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
R3, R8, R8a, R8b에 대해, 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 모노시클릭계에 대하여 3개 내지 7개 고리 원자, 및 비시클릭계에 대하여 10개 이하의 원자를 함유하는, 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 모노 또는 비시클릭계이며, 헤테로알리시클릭은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C2-6)알케닐, (C3-7)시클로알케닐, (C2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C2-6)알케닐, (C3-7)시클로알케 닐, (C2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1개 내지 6개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 군 F로부터 선택되는 1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
R8a는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이며, 여기서 각 구성원은 독립적으로 1개 내지 6개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 군 F로부터 선택되는 1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
R8b는 수소, (C1-6)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16은 수소 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 (C1-6)알킬은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 1개의 히드록시 또는 1개의 O(C1-6)알킬 또는 1개의 NR55R56으로 임의로 치환되거나, 또는 R9, R10 중 하나, 또는 R11, R12 중 하나는 각각 R15, R16 중 하나, 또는 R13, R14 중 하나와 함께 알킬 또는 질소 원자를 포함하는 1개, 2개 또는 3개의 가교된 원자를 형성할 수 있고;
X는 N 또는 CH (X가 CH인 경우, 중심 X에서의 배열은 라세미체, 또는 순수한 (R) 또는 순수한 (S) 배열일 수 있음)이고;
U는 NH 또는 NCH3, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R40 및 R41은 (a) 수소; (b) 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환된 (C1-6)알킬; 및 (c) (C1-6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R40 및 R41은 이들이 부착된 질소와 함께 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 4-NMe 피페라진, 피페리딘, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원을 형성하며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 C1-C3알킬, 할로겐, 히드록실, -OR55, -NR55R56, -C(O)NR55R56으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며, R40 및 R41에 대하여, 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개 헤테로원자를 포함하는, 3개 내지 6개 고리 원자를 함유하는 모노시클릭계이며, 헤테로알리시클릭은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R42 및 R43은 수소, (C1-6)알킬, 알릴, (C1-6)알콕시, (C3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R42 및 R43은 이들이 부착된 질소와 함께 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페 라진 (군 B로 임의로 치환됨), 4-NMe 피페라진, 피페리딘, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 형성하고, 상기 (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 군 G로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며, R42 및 R43에 대하여, 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개 헤테로원자를 포함하는, 3개 내지 6개 고리 원자를 함유하는 모노시클릭계이며, 헤테로알리시클릭은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
R46은 H, OR57 및 NR55R56으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R47은 H, 아미노, 할로겐, 페닐 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R48 및 R49는 수소, (C1-6)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R50은 H, (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬 및 벤질 각각은 1개 내지 3개의 동일 하거나 상이한 할로겐, 아미노, OH, CN 또는 NO2로 임의로 치환되고;
R54는 수소 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R54'는 (C1-6)알킬이고;
R55 및 R56은 수소 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R57은 수소, (C1-6)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단 화학식 I의 화합물은
Figure 112008080669034-PCT00005
이 아니다.
바람직한 실시양태에서, R1은 H이다.
바람직한 실시양태에서, R5는 H이다.
바람직한 실시양태에서, R4N은 존재하지 않는다.
바람직한 실시양태에서, R4는 할로겐 또는 ORa이다.
바람직한 실시양태에서, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16은 수소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
바람직한 실시양태에서, A는
Figure 112008080669034-PCT00006
이다.
바람직한 실시양태에서, Y는 페닐이다.
바람직한 실시양태에서, Y는 C5-C7 모노시클릭 헤테로아릴이다.
바람직한 실시양태에서, Y는 C9-C10 비시클릭 아릴이다.
바람직한 실시양태에서, Y는 C9-C10 비시클릭 헤테로아릴이다.
바람직한 실시양태에서, Y는 C4-C7 헤테로알리시클릭이다.
바람직한 실시양태에서, Y는 C5-C7 시클로알킬이다.
바람직한 실시양태에서, Y는 테트라졸, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘 또는 피리다진이다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 항바이러스 유효량의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 (특히, 상기 바이러스는 HIV임)에 감염된 포유동물을 치료하기 위한 방법이다. 임의로, 화학식 I의 화합물은 항바이러스 유효량의 (a) AIDS 항바이러스제; (b) 항-감염제; (c) 면역조절제; 및 (d) HIV 침입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 AIDS 치료제와 함께 투여할 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 항바이러스 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제, 희석제 및 임의로 항바이러스 유효 량의 AIDS 항바이러스제; (b) 항-감염제; (c) 면역조절제; 및 (d) HIV 침입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 AIDS 치료제와 함께 포함하는 제약 조성물이다.
본 개시내용의 화합물이 비대칭 중심을 가지며, 이에 따라 부분입체이성질체 및 거울상이성질체로서 존재하기 때문에, 본 개시내용에는 그의 혼합물 이외에 화학식 I의 화합물의 개개의 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 형태가 포함될 수 있다.
<정의>
본원 및 특허청구범위에서 사용되는 용어 "C1-6 알킬"은 (달리 명시되지 않는다면) 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 아밀 및 헥실 등을 의미한다.
"C1-C4 플루오로알킬"은 F-치환된 C1-C4 알킬을 의미하며, 여기서 하나 이상의 H 원자가 F 원자로 치환되고, 각각의 H 원자는 F 원자에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
"할로겐"은 염소, 브롬, 요오드 또는 불소를 의미한다.
"아릴"기는 완전 컨쥬게이션된 파이-전자 시스템을 갖는 모든 탄소 모노시클릭 또는 융합된 고리 폴리시클릭 (즉, 인접 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리)기를 의미한다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환된 기는 바람직하게는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클옥시, 티오히드록시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메틸, 우레이도, 아미노 및 -NRxRy로부터 하나 이상 선택되며, 여기서 Rx 및 Ry는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 카르보닐, C-카르복시, 술포닐, 트리할로메틸, 및 합쳐진 5원 또는 6원 헤테로알리시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"기는 고리 내에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자, 및 추가적으로 완전히 컨쥬게이션된 파이-전자 시스템을 갖는 모노시클릭 또는 융합된 고리 (즉, 인접 원자 쌍을 공유하는 고리)를 의미한다. 달리 나타내지 않는다면, 헤테로아릴기는 헤테로아릴기에서 탄소 또는 질소 원자 중 하나에 부착될 수 있다. 용어 헤테로아릴은 N-옥시드가 당업계에 알려진 것과 같이 화학적으로 가능한 경우 모 헤테로아릴의 N-옥시드를 포함하려고 한다는 것을 주목해야 한다. 헤테로아릴기의 비제한적인 예는 푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피라지닐, 디아지닐, 피라진, 트리아지닐, 테트라지닐 및 테트라졸릴이다. 치환되는 경우, 치환된 기는 바람직하게는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클옥시, 티오알콕시, 티오히드록시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메틸, 우레이도, 아미노 및 -NRxRy로부터 하나 이상 선택되며, 여기서 Rx 및 Ry는 상기 정의된 것과 같다.
본원에서 사용되는 "헤테로알리시클릭"기는 고리 내에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자를 갖는 모노시클릭 또는 융합된 고리기를 의미한다. 고리는 결합의 안정한 배열을 제공하는 것으로부터 선택되며, 존재하지 않는 시스템을 포함하려고 하지는 않는다. 또한, 고리는 하나 이상의 2중 결합을 가질 수 있다. 그러나, 고리는 완전히 컨쥬게이션된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다. 헤테로알리시클릭기의 비제한적인 예는 아제티디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 이미다졸리닐, 티아졸리디닐, 3-피롤리딘-1-일, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 테트라히드로피라닐이다. 치환되는 경우, 치환된 기는 바람직하게는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클옥시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, C-티오아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메탄술폰아미도, 트리할로메탄술포닐, 실릴, 구아닐, 구아니디노, 우레이도, 포스포닐, 아미노 및 -NRxRy로부터 하나 이상 선택되며, 여기서 Rx 및 Ry는 상기 정의된 것과 같다.
"알킬"기는 직쇄 및 분지쇄기를 비롯한 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 바람직하게는, 알킬기는 1개 내지 20개 탄소 원자를 갖는다 (수치 범위, 예를 들어 "1-20"이 본원에서 언급될 때마다, 이는 알킬기인 경우 1개 탄소 원자, 2개 탄소원자, 3개 탄소 원자 등, 내지 20개 탄소 원자를 함유할 수 있는 기를 의미함). 보다 바람직하게는, 이는 1개 내지 10개 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬이다. 가장 바람직하게는, 1개 내지 4개 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체 기는 바람직하게는 트리할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클옥시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클옥시, 시아노, 할로, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, C-티오아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메탄술폰아미도, 트리할로메탄술포닐, 및 합쳐진 5원 또는 6원 헤테로알리시클릭 고리로부터 하나 이상 독립적으로 선택된다.
"시클로알킬"기는 모든 탄소 모노시클릭 또는 융합된 고리 (즉, 인접 탄소 원자쌍을 공유하는 고리)를 의미하며, 여기서 하나 이상의 고리는 완전히 컨쥬게이션된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다. 시클로알킬기의 비제한적인 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥사디엔, 시클로헵탄, 시클로헵타트리엔 및 아다만탄이다. 시클로알킬기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체 기는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클옥시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클옥시, 시아노, 할로, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, C-티오아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로-메탄술폰아미도, 트리할로메탄술포닐, 실릴, 구아닐, 구아니디노, 우레이도, 포스포닐, 아미노 및 -NRxRy로부터 하나 이상 독립적으로 선택되며, 여기서 Rx 및 Ry는 상기 정의된 것과 같다.
"알케닐"기는 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 2중 결합을 갖는 본원에서 정의된 것과 같은 알킬기를 의미한다.
"알키닐"기는 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 갖는 본원에서 정의된 것과 같은 알킬기를 의미한다.
"히드록시"기는 -OH기를 의미한다.
"알콕시"기는 본원에서 정의된 것과 같은 -O-알킬 및 -O-헤테로알킬기 둘 모두를 의미한다.
"아릴옥시"기는 본원에서 정의된 것과 같은 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴기 둘 모두를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"기는 본원에서 정의된 것과 같은 헤테로아릴을 갖는 헤테로아릴-O-기를 의미한다.
"헤테로알리시클옥시"기는 본원에서 정의된 것과 같은 헤테로알리시클릭을 갖는 헤테로알리시클릭-O-기를 의미한다.
"티오히드록시"기는 -SH기를 의미한다.
"티오알콕시"기는 본원에서 정의된 것과 같은 S-알킬 및 -S-시클로알킬기 둘 모두를 의미한다.
"티오아릴옥시"기는 본원에서 정의된 것과 같은 -S-아릴 및 -S-헤테로아릴기 둘 모두를 의미한다.
"티오헤테로아릴옥시"기는 본원에서 정의된 것과 같은 헤테로아릴기를 갖는 헤테로아릴-S-기를 의미한다.
"티오헤테로알리시클옥시"기는 본원에서 정의된 것과 같은 헤테로알리시클릭을 갖는 헤테로알리시클릭-S-기를 의미한다.
"카르보닐"기는 -C(=O)-R"기를 의미하며, 여기서 R"는 각각 본원에서 정의된 것과 같은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리시클릭 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"알데히드"기는 R"가 수소인 카르보닐기를 의미한다.
"티오카르보닐"기는 본원에서 정의된 것과 같은 R"를 갖는 -C(=S)-R"기를 의미한다.
"케토"기는 -CC(=O)C-기를 의미하며, 여기서 C=O의 한쪽 또는 양 측에서의 탄소는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로알리시클릭기의 탄소일 수 있다.
"트리할로메탄카르보닐"기는 Z3CC(=O)-기를 의미하며, 여기서 상기 Z는 할로겐이다.
"C-카르복시"기는 -C(=O)O-R"기를 의미하며, 여기서 R"는 본원에서 정의된 것과 같다.
"O-카르복시"기는 본원에서 정의된 것과 같은 R"를 갖는 R"C(-O)O-기를 의미한다.
"카르복실산"기는 본원에서 정의된 것과 같은 R"를 갖는 C-카르복시기를 의미한다.
"트리할로메틸"기는 -CZ3기를 의미하며, 여기서 Z는 본원에서 정의된 것과 같은 할로겐기이다.
"트리할로메탄술포닐"기는 상기 정의된 것과 같은 Z를 갖는 Z3CS(=O)2-기를 의미한다.
"트리할로메탄술폰아미도"기는 Z3CS(=O)2NRx-기를 의미하며, 여기서 Z는 상기 정의된 것과 같으며, Rx는 H 또는 (C1-6)알킬이다.
"술피닐"기는 -S(=O)-R"기를 의미하며, 여기서 R"는 (C1-6)알킬이다.
"술포닐"기는 -S(=O)2R"기를 의미하며, 여기서 R"는 (C1-6)알킬이다.
"S-술폰아미도"기는 -S(=O)2NRXRY를 의미하며, 여기서 RX 및 RY는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이다.
"N-술폰아미도"기는 R"S(=O)2NRX-기를 의미하며, 여기서 RX는 H 또는 (C1-6)알킬이다.
"O-카르바밀"기는 -OC(=O)NRXRY기를 의미하며, 여기서 RX 및 RY는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬을 의미한다.
"N-카르바밀"기는 RXOC(=O)NRY기를 의미하며, 여기서 RX 및 RY는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이다.
"O-티오카르바밀"기는 -OC(=S)NRXRY기를 의미하며, 여기서 RX 및 RY는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이다.
"N-티오카르바밀"기는 RXOC(=S)NRY-기를 의미하며, 여기서 RX 및 RY는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이다.
"아미노"기는 -NH2기를 의미한다.
"C-아미도"기는 -C(=O)NRXRY기를 의미하며, 여기서 RX 및 RY는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이다.
"C-티오아미도"기는 -C(=S)NRXRY기를 의미하며, 여기서 RX 및 RY는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이다.
"N-아미도"기는 RXC(=O)NRY-기를 의미하며, 여기서 RX 및 RY는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이다.
"우레이도"기는 -NRXC(=O)NRYRY2기를 의미하며, 여기서 RX, RY 및 RY2는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이다.
"구아니디노"기는 -RXNC(=N)NRYRY2기를 의미하며, 여기서 RX, RY 및 RY2는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이다.
"구아닐"기는 RXRYNC(=N)-기를 의미하며, 여기서 RX 및 RY는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이다.
"시아노"기는 -CN기를 의미한다.
"실릴"기는 -Si(R")3을 의미하며, 여기서 R"는 (C1-6)알킬 또는 페닐이다.
"포스포닐"기는 P(=O)(ORX)2를 의미하며, 여기서 RX는 (C1-6)알킬이다.
"히드라지노"기는 -NRXNRYRY2기를 의미하며, 여기서 RX, RY 및 RY2는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이다.
"4원, 5원 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐"기는
Figure 112008080669034-PCT00007
를 의미한다.
임의의 2개 인접 R기는 합쳐저서 이들 R기를 처음에 갖는 고리에 융합된 추가의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
헤테로아릴 시스템에서의 질소 원자는 "헤테로아릴 고리 2중 결합에 참가"할 수 있으며, 이는 5원 고리 헤테로아릴기를 포함하는 2개 호변이성질체 구조에서의 2중 결합의 형태를 의미한다. 이들은 질소가 화학자들에 의해 잘 이해되는 것과 같이 치환될 수 있다는 것에 영향을 미친다. 본 개시내용의 개시내용 및 특허청구범위는 화학 결합의 알려진 일반 원리를 기초로 한다. 특허청구범위는 문헌을 기초로 안정하지 않거나 존재할 수 없는 것으로 알려진 구조를 포함하지 않는 것으로 이해된다.
본원에서 개시된 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및 전구약물은 본 개시내용의 범주 내에 있다. 본원 및 특허청구범위에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 비독성 염기 부가 염을 포함하려고 한다. 적합한 염에는 유기 및 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 술핀산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산 등 (이에 제한되지는 않음)으로부터 유래된 것들이 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 또한 산성 기, 예컨대 카르복실레이트와 반대이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속 염, 특히 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘 또는 마그네슘과의 염, 및 적합한 유기 염기, 예컨대 저급 알킬아민 (메틸아민, 에틸아민, 시클로헥실아민 등) 또는 치환된 저급 알킬아민 (예를 들어, 히드록실-치환된 알킬아민, 예컨대 디에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄)과의 염, 또는 염기, 예컨대 피페리딘 또는 모르폴린과의 염을 포함하려고 한다.
본 개시내용의 방법에서, 용어 "항바이러스 유효량"은 유의한 환자 이점, 즉 HIV 감염의 억제를 특징으로 하는 급성 상태의 치유를 나타내기에 충분한 상기 방법의 각각의 활성 성분의 총 양을 의미한다. 단독으로 투여되는 개개의 활성 성분의 적용시, 용어는 성분 단독을 의미한다. 조합하여 적용하는 경우, 용어는 조합하여, 연속적으로 또는 동시에 투여하던지 간에 치료 효과를 얻는 활성 성분의 합쳐진 양을 의미한다. 본원 및 특허청구범위에서 사용되는 용어 "치료하다, 치료하는, 치료"는 HIV 감염과 관련된 질환의 예방 또는 완화를 의미한다.
또한, 본 개시내용은 AIDS의 치료에 유용한 하나 이상의 작용제와 상기 화합물의 조합을 의미한다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 유효량의 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제 또는 백신, 예컨대 하기 표에서의 것과 함께 노출전 및/또는 노출후의 기간에 관계 없이 유효하게 투여할 수 있다.
<항바이러스제>
약물 명칭 제조사 적응증
097 획스트 (Hoechst)/바이엘 (Bayer) HIV 감염, AIDS, ARC (비-뉴클레오시드 역전사효소 (RT) 억제제)
암프레나비르 141 W94 GW 141 글락소 웰컴 (Glaxo Wellcome) HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
아바카비르 (1592U89) GW 1592 글락소 웰컴 HIV 감염, AIDS, ARC (RT 억제제)
아세만난 캐링톤 랩스 (Carrington Labs; 텍사스주 얼빙 소재) ARC
아시클로비르 버로우 웰컴 (Burroughs Wellcome) HIV 감염, AIDS, ARC (AZT와 조합)
AD-439 태녹스 바이오시스템즈 (Tanox Biosystems) HIV 감염, AIDS, ARC
AD-519 태녹스 바이오시스템즈 HIV 감염, AIDS, ARC
아데포비르 디피복실 AL-721 길레드 사이언시즈 에티젠 (캘리포니아주 로스 앤젤레스 소재) HIV감염. ARC, PGL HIV 양성, AIDS
알파 인터페론 글락소 웰컴 카포시 육종, HIV (레트로비르와 조합)
안사마이신 LM 427 아드리아 라보래토리즈 (Adria Laboratories; 오하이오주 두블린 소재) 에르바몬트 (코네티컷주 스탬포드 소재) ARC
pH-불안정성 알파 변종 인터페론을 중화시키는 항체 어드벤스드 바이오테라피 컨셉 (메릴렌드 주 록빌 소재) AIDS, ARC
AR177 아로넥스 팜 (Aronox Pharm) HIV 감염, AIDS, ARC
베타-플루오로-ddA 국립 암 연구회 AIDS-관련된 질환
BMS-232623 (CGP-73547) 브리스톨-마이어스 스큅 / 노파르티스 HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
BMS-234475 (CGP-61755) 브리스톨-마이어스 스큅/ 노파르티스 HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
CI-1012 워너-램버트 (Warner-Lambert) HIV-1 감염
시도포비르 길레드 사이언스 CMV 망막염, 헤르페스, 유두종바이러스
커드란 술페이트 AJI 파마 (Pharma) USA HIV 감염
거대세포바이러스 면역 글로빈 메드이뮨 (MedImmune) CMV 망막염
사이토벤 신텍스 (Syntex) 시력 위협성 질환
간시클로비르 CMV 말초 CMV 망막염
델라비르딘 파마시아-업존 (Pharmacia-Upjohn) HIV 감염, AIDS, ARC (RT 억제제)
덱스트란 술페이트 우에노 파인 케미칼 인더스트리 리미티드 (Ueno Fine Chem. Ind. Ltd.; 일본 오사까 소재) AIDS, ARC, 무증상의 HIV 양성
ddC 디데옥시시티딘 호프만-라 로슈 (Hoffman-La Roche) HIV 감염, AIDS, ARC
ddI 디데옥시이노신 브리스톨-마이어스 스큅 HIV 감염, AIDS, ARC; AZT/D4T와 조합
DMP-450 AVID (뉴저지주 캠덴 소재) HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
에파비렌즈 (DMP 266, 수스티바®) (-)6-클로로-4-(S)- 시클로프로필에티닐- 4(S)-트리플루오로- 메틸-1,4-디히드로- 2H-3,1-벤즈옥사진- 2-온, 스토크린 (STOCRINE) 브리스톨-마이어스 스큅 HIV 감염, AIDS, ARC (비-뉴클레오시드 RT 억제제)
EL10 엘란 코포레이션 (Elan Corp), PLC (조지아주 게인스빌 소재) HIV 감염
팜시클로비르 스미스 클라인 (Smith Kline) 대상포진, 단순포진
FTC 에모리 유니버시티 (Emory University) HIV 감염, AIDS, ARC (역전사효소 억제제)
GS 840 길레드 HIV 감염, AIDS, ARC (역전사효소 억제제)
HBY097 획스트 매리온 러셀 HIV 감염, AIDS, ARC (비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제)
하이퍼리신 VIMRx Pharm. HIV 감염, AIDS, ARC
재조합 인간 인터페론 베타 트리톤 바이오사이언시즈 (Triton Biosciences; 캘리포니아주 알메다 소재) AIDS, 카포시 육종, ARC
인터페론 알파-n3 인터페론 사이언시즈 ARC, AIDS
인디나비르 머크 HIV 감염, AIDS, ARC, 무증상의 HIV 양성 (AZT/ddI/ddC와 조합)
ISIS 2922 ISIS 파마슈티칼스 CMV 망막염
KNI-272 국립 암 연구회 HIV-관련된 질환
라미부딘, 3TC 글락소 웰컴 HIV 감염, AIDS, ARC (역전사효소 억제제) (AZT와 조합)
로부카비르 브리스톨-마이어스 스큅 CMV 감염
넬피나비르 애고우론 파마슈티칼스 HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
네비라핀 뵈링거 인겔하임 HIV 감염, AIDS, ARC (RT 억제제)
노바프렌 노바페론 랩스, 인크. (오하이오주 아크론 소재) HIV 억제제
펩티드 T 옥타펩티드 서열 페닌술라 랩스 (캘리포니아주 벨몬트 소재) AIDS
트리소듐 포스포노포르메이트 아스트라 파마슈티칼스 프로덕츠, 인크. CMV 망막염, HIV 감염, 기타 CMV 감염
PNU-140690 파마시아 업존 HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
프로부콜 바이렉스 HIV 감염, AIDS
RBC-CD4 쉐필드 메드. 테크 (텍사스주 휴스턴 소재) HIV 감염, AIDS, ARC
리토나비르 애보트 HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
사퀴나비르 호프만-라 로슈 HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
스타부딘; d4T 디데히드로데옥시- 티미딘 브리스톨-마이어스 스큅 HIV 감염, AIDS, ARC
발라시클로비르 글락소 웰컴 생식기 HSV & CMV 감염
비라졸 리바비린 비라텍/ICN (캘리포니아주 코스타 메사 소재) 무증상의 HIV 양성, LAS, ARC
VX-478 버텍스 HIV 감염, AIDS, ARC
잘시타빈 호프만-라 로슈 HIV 감염, AIDS, ARC (AZT와 조합)
지도부딘; AZT 글락소 웰컴 HIV 감염, AIDS, ARC, 카포시 육종 (다른 요법과 조합)
테노포비르 디소프록실, 푸마레이트 염 (비리드®) 길레드 HIV 감염, AIDS (역전사효소 억제제)
엠트리바® (엠트리시타빈) 길레드 HIV 감염, AIDS (역전사효소 억제제)
콤비비르® GSK HIV 감염, AIDS (역전사효소 억제제)
아바카비르 숙시네이트 (또는 지아겐®) GSK HIV 감염, AIDS (역전사효소 억제제)
레야타즈® (또는 아타자나비르) 브리스톨-마이어스 스큅 HIV 감염, AIDS, 프로테아제 억제제
푸제온® (또는 T-20) 로슈 / 트리메리스 HIV 감염, AIDS, 바이러스 융합 억제제
렉시바® (또는 포삼프레나비르 칼슘) GSK / 버텍스 HIV 감염, AIDS, 바이러스 프로테아제 억제제
마라비로크; (UK 427857) 화이자 HIV 감염, AIDS, (CCR5 길항제, 개발중)
트리지비르® GSK HIV 감염, AIDS, (3가지 약물 조합)
PA-457 파나코스 HIV 감염, AIDS (성숙 억제제, 개발중)
Sch-417690 (비크리비로크) 쉐링-플라우 HIV 감염, AIDS, (CCR5 길항제, 개발중)
TAK-652 다께다 HIV 감염, AIDS, (CCR5 길항제, 개발중)
GSK 873140 (ONO-4128) GSK/ONO HIV 감염, AIDS, (CCR5 길항제, 개발중)
BMS-707035 브리스톨-마이어스 스큅 HIV 감염, AIDS (바이러스 인테그라제 억제제)
인테그라제 억제제 MK-0518 머크 HIV 감염, AIDS, 바이러스 인테그라제 억제제 (개발중)
트루바다® 길레드 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 염 (비리드®) 및 엠트리바® (엠트리시타빈)의 조합
인테그라제 억제제 GS917/JTK-303 길레드/재팬 토바코 HIV 감염 AIDS, 바이러스 인테그라제 억제제 (개발중)
3가지 약물 조합 길레드 / 브리스톨-마이어스 스큅 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 염 (비리드®), 엠트리바® (엠트리시타빈) 및 수스티바® (에파비렌즈)의 조합
<면역조절제>
약물 명칭 제조사 적응증
AS-101 와이어스-에이어스트 AIDS
브로피리민 파마시아 업존 진행성 AIDS
아세만난 캐링톤 랩스, 인크. (텍사스주 얼빙 소재) AIDS, ARC
CL246,738 어메리칸 시안아미드 레들 랩스 AIDS, 카포시 육종
FP-21399 후끼 이뮤노팜 CD4+ 세포와의 HIV 융합을 블로킹함
감마 인터페론 제넨테크 ARC (TNF와 조합) (종양 괴사 인자)
과립백혈구 대식세포 콜로니 자극 인자 지네틱스 인스티튜트 산도즈 AIDS
과립백혈구 대식세포 콜로니 자극 인자 획스트-러셀 이뮤넥스 AIDS
과립백혈구 대식세포 콜로니 자극 인자 쉐링-플라우 AIDS (AZT와 조합)
HIV 코어 입자 면역자극제 로러 혈청반응 양성인 HIV
IL-2 인터류킨-2 세투스 AIDS (AZT와 조합)
IL-2 인터류킨-2 호프만-라로슈 이뮤넥스 AIDS, ARC, HIV (AZT와 조합)
IL-2 인터류킨-2 (알데스류킨) 키론 AIDS, CD4 세포 계수에서의 증가
면역 글로불린 정맥내 (인간) 커터 바이오로지컬 (캘리포니아주 버클리 소재) 소아 AIDS (AZT와 조합)
IMREG-1 임레그 (루이지애나주 뉴 올리언스 소재) AIDS, 카포시 육종, ARC, PGL
IMREG-2 임레그 (루이지애나주 뉴 올리언스 소재) AIDS, 카포시 육종, ARC, PGL
이뮤티올 디에틸 디티오 카르바메이트 메리유 인스티튜트 AIDS, ARC
알파-2 인터페론 쉐링-플라우 카포시 육종 (AZT와 조합), AIDS
메티오닌-엔케팔린 TNI 파마슈티칼 (일리노이주 시카고 소재) AIDS, ARC
MTP-PE 뮤라밀-트리펩티드 시바-가이기 코포레이션 카포시 육종
과립백혈구 콜로니 자극 인자 암젠 AIDS (AZT와 조합)
레뮨 이뮨 리스폰스 코포레이션 면역치료
rCD4 재조합 가용성 인간 CD4 제넨테크 AIDS, ARC
rCD4-IgG 하이브리드 AIDS, ARC
재조합 가용성 인간 CD4 바이오겐 AIDS, ARC
인터페론 알파 2a 호프만-라 로슈 카포시 육종, AIDS, ARC (AZT와 조합)
SK&F106528 가용성 T4 스미스 클라인 HIV 감염
티모펜틴 이뮤노바이올로지 리서치 인스티튜트 (뉴저지주 애난데일 소재) HIV 감염
종양 괴사 인자: TNF 제넨테크 ARC (감마 인터페론과 조합)
<항-감염제>
약물 명칭 제조사 적응증
클린다마이신과 프리마퀸 파마시아 업존 PCP
플루코나졸 화이자 크립토코쿠스 수막염, 칸디다증
파스틸 니스타틴 파스틸 스큅 코포레이션 구강 칸디다증의 예방
오르니딜 에플로르니틴 머렐 다우 PCP
펜타미딘 이세티오네이트 (IM & IV) 리포메드 (일리노이주 로세몬트 소재) PCP 치료
트리메토프림 항박테리아
트리메토프림/술파 항박테리아
피리트렉심 버로우 웰컴 PCP 치료
흡입용 펜타미딘 이세티오네이트 피존스 코포레이션 PCP 예방
스피라마이신 론-플랑크 와포자충 감염에 의한 설사 (Cryptosporidial diarrhea)
인트라코나졸-R51211 얀센-파마슈티칼스 히스토플라스마증; 크립토코쿠스 수막염
트리메트렉세이트 워너-램버트 PCP
다우노루비신 넥스타, 세쿠스 카포시 육종
재조합 인간 에리트로포이에틴 오르토 파마슈티칼스 코포레이션 악성 빈혈증 (AZT 치료와 조합)
재조합 인간 성장 호르몬 세로노 AIDS-관련된 소모증, 악액질
메게스트롤 아세테이트 브리스톨-마이어스 스큅 AIDS 관련된 거식증의 치료
테스토스테론 앨자, 스미스 클라인 AIDS-관련된 소모증, 악액질
토털 엔터럴 뉴트리션 노위치 이튼 파마슈티칼스 AIDS 관련된 설사 및 흡수 장애
추가적으로, 본원의 개시내용의 화합물을 HIV 침입 억제제로 불리는 AIDS의 치료용 또 다른 계열의 작용제와 함께 사용할 수 있다. 이러한 HIV 침입 억제제의 예는 문헌 [DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362]; [CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999] 및 [DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, pp. 183-194 and Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461]에서 논의된다. 특히, 상기 화합물은 CCR5 또는 CXCR4 공동수용체 중 하나를 목표로 하는 다른 부착 억제제, 융합 억제제 및 케모카인 수용체 길항제와 함께 이용할 수 있다.
본 개시내용의 화합물과 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항-감염제, HIV 침입 억제제 또는 백신과의 조합의 범주는 상기 표에서 열거된 것에 제한되지는 않으며, 원칙적으로 AIDS 치료에 유용한 임의의 제약 조성물과의 임의의 조합이 포함되는 것으로 이해될 것이다.
바람직한 조합은 본 개시내용의 화합물, 및 HIV 프로테아제 억제제 및/또는 HIV 역전사효소의 비-뉴클레오시드 억제제로의 동시 또는 교차 치료이다. 조합 중 임의의 제4의 성분은 HIV 역전사효소의 뉴클레오시드 억제제, 예컨대 AZT, 3TC, ddC 또는 ddI이다. HIV 프로테아제의 바람직한 억제제는 레야타즈® (활성 성분 아타자나비르)이다. 전형적으로, 300 내지 600 mg의 용량을 1일 1회 투여한다. 이는 저용량의 리토나비르 (50 내지 500 mg)와 함께 공동-투여될 수 있다. HIV 프로테아제의 또 다른 바람직한 억제제는 칼레트라®이다. HIV 프로테아제의 또 다른 유용한 억제제는 인디나비르이며, 이는 N-(2(R)-히드록시-1-(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4-(S)-히드록시-5-(1-(4-(3-피리딜-메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카르복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드 에탄올레이트의 술페이트 염이며, U.S. 5,413,999에 따라 합성된다. 일반적으로, 인디나비르는 1일 3회 800 mg의 용량으로 투여된다. 다른 바람직한 프로테아제 억제제는 넬피나비르 및 리토나비르이다. 또 다른 바람직한 HIV 프로테아제 억제제는 사퀴나비르이며, 이는 1일 3회 600 또는 1200 mg의 투여량으로 투여된다. 바람직한 HIV 역전사효소의 비-뉴클레오시드 억제제에는 에파비렌즈가 포함된다. 또한, ddC, ddI 및 AZT의 제조는 EPO 0,484,071에 기재되어 있다. 이러한 조합은 HIV의 감염의 확산 및 정도의 제한에 대해 예상치 못한 효과를 가질 수 있다. 바람직한 조합에는 (1) 인디나비르와 에파비렌즈, 및 임의로 AZT 및/또는 3TC 및/또는 ddI 및/또는 ddC; (2) 인디나비르, 및 임의의 AZT 및/또는 ddI 및/또는 ddC 및/또는 3TC, 특히 인디나비르 및 AZT 및 3TC; (3) 스타부딘 및 3TC 및/또는 지도부딘; (4) 지도부딘 및 라미부딘 및 141W94 및 1592U89; (5) 지도부딘 및 라미부딘이 포함된다.
이러한 조합에서, 본 개시내용의 화합물 및 다른 활성제는 별도로 또는 함께 투여할 수 있다. 추가적으로, 한 요소의 투여는 다른 작용제의 투여 이전에, 동시에 또는 이후일 수 있다.
바람직한 조합은 본 개시내용의 화합물, 및 HIV 프로테아제 억제제 및/또는 HIV 역전사효소의 비-뉴클레오시드 억제제로의 동시 또는 교차 치료이다. 조합 중 임의의 제4의 성분은 HIV 역전사효소의 뉴클레오시드 억제제, 예컨대 AZT, 3TC, ddC 또는 ddI이다. HIV 프로테아제의 바람직한 억제제는 인디나비르이며, 이는 N-(2(R)-히드록시-1-(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4-(S)-히드록시-5-(1-(4-(3-피리딜-메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카르복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드 에탄올레이트의 술페이트 염이며, U.S. 5,413,999에 따라 합성된다. 일반적으로, 인디나비르는 1일 3회 800 mg의 용량으로 투여된다. 다른 바람직한 프로테아제 억제제는 넬피나비르 및 리토나비르이다. 또 다른 바람직한 HIV 프로테아제 억제제는 사퀴나비르이며, 이는 1일 3회 600 또는 1200 mg의 투여량으로 투여된다. 바람직한 HIV 역전사효소의 비-뉴클레오시드 억제제에는 에파비렌즈가 포함된다. 또한, ddC, ddI 및 AZT의 제조는 EPO 0,484,071에 기재되어 있다. 이러한 조합은 HIV의 감염의 확산 및 정도의 제한에 대해 예상치 못한 효과를 가질 수 있다. 바람직한 조합에는 (1) 인디나비르와 에파비렌즈, 및 임의로 AZT 및/또는 3TC 및/또는 ddI 및/또는 ddC; (2) 인디나비르, 및 임의의 AZT 및/또는 ddI 및/또는 ddC 및/또는 3TC, 특히 인디나비르 및 AZT 및 3TC; (3) 스타부딘 및 3TC 및/또는 지도부딘; (4) 지도부딘 및 라미부딘 및 141W94 및 1592U89; (5) 지도부딘 및 라미부딘이 포함된다.
이러한 조합에서, 본 개시내용의 화합물 및 다른 활성제는 별도로 또는 함께 투여할 수 있다. 추가적으로, 한 요소의 투여는 다른 작용제의 투여 이전에, 동시에 또는 이후일 수 있다.
<약어>
대부분이 당업자들에게 잘 알려진 통상적인 약어인 하기 약어를 발명의 상세한 설명 및 실시예를 통해 사용한다. 사용되는 약어 중 일부는 하기와 같다.
h = 시간
rt = 실온
mol = 몰
mmol = 밀리몰
g = 그램
mg = 밀리그램
mL = 밀리리터
TFA = 트리플루오로아세트산
DCE = 1,2-디클로로에탄
CH2Cl2= 디클로로메탄
TPAP = 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트
THF = 테트라히드로푸란
DEPBT = 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
P-EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 지지된 중합체
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
DMF = N,N-디메틸포름아미드
후니그 염기 = N,N-디이소프로필에틸아민
MCPBA = 메타-클로로퍼벤조산
아자인돌 = 1H-피롤로-피리딘
4-아자인돌 = 1H-피롤로[3,2-b]피리딘
5-아자인돌 = 1H-피롤로[3,2-c]피리딘
6-아자인돌 = 1H-피롤로[2,3-c]피리딘
7-아자인돌 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘
PMB = 4-메톡시벤질
DDQ = 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
OTf = 트리플루오로메탄술폰옥시
NMM = 4-메틸모르폴린
PIP-COPh = 1-벤조일피페라진
NaHMDS = 나트륨 헥사메틸디실라지드
EDAC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
TMS = 트리메틸실릴
DCM = 디클로로메탄
DCE = 디클로로에탄
MeOH = 메탄올
THF = 테트라히드로푸란
EtOAc = 에틸 아세테이트
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
TMP-Li = 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐 리튬
DME = 디메톡시에탄
DIBALH = 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸
CBZ = 벤질옥시카르보닐
PCC = 피리디늄 클로로크로메이트
본 개시내용의 화합물은 통상적인 비독성의 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 희석제를 함유하는 투여 단위 제제로서 경구, 비경구 (피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기법을 포함함), 흡입 스프레이, 또는 직장내 투여할 수 있다.
이에 따라, 본 개시내용에 따르면, 바이러스 감염, 예컨대 HIV 감염 및 AIDS의 치료 방법 및 치료용 제약 조성물을 추가로 제공한다. 치료는 제약 담체 및 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
제약 조성물은 경구 투여가능한 현탁제 또는 정제; 비내 스프레이, 멸균 주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유지성 현탁제 또는 좌약제 형태일 수 있다.
현탁제로서 경구 투여하는 경우, 이들 조성물은 제약 제제 업자들에게 잘 알려진 기법에 따라 제조하며, 부피를 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 나트륨 알기네이트, 점도 증진제로서의 메틸 셀룰로스, 및 당업계에 알려진 감미제/착향제를 함유할 수 있다. 즉시 방출 정제로서, 이들 조성물은 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 락토스, 및/또는 당업계에 알려진 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있다.
주사용 용액제 또는 현탁제는 적합한 비독성의 비경구 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액 또는 등장성 염화나트륨 용액, 또는 적합한 분산제 또는 습윤제, 및 현탁화제, 예컨대 합성 모노- 또는 디글리세리드, 및 올레산을 비롯한 지방산을 비롯한 멸균 블랜드 불휘발성 오일을 사용하여 당업계에 알려진 것에 따라 제제화할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 분할 용량으로 체중 1 kg 당 1 내지 100 mg의 투여량 범위로 인간에게 경구 투여할 수 있다. 한 바람직한 투여량 범위는 분할 용량으로 경구로 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg이다. 또 다른 바람직한 투여량 범위는 분할 용량으로 체중 1 kg 당 1 내지 20 mg이다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 용량 수준 및 투여 주기는 변할 수 있으며, 사용되는 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정 상태의 중증도, 및 요법을 겪는 수용자를 비롯한 여러 요건에 따를 것이다.
<화학>
본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 그의 제약 제제, 및 HIV 감염을 겪거나 또는 민감성인 환자에서의 그의 용도를 포함한다. 화학식 I의 화합물에는 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 화학식 I의 화합물의 구성에 대한 일반 절차 및 그의 합성에 유용한 중간체를 하기 반응식에서 기재된다.
<화학 반응식>
화학식 I의 화합물의 제조
주형 A-CO-CO-Cl 및 A-CO-CO-OH의 제조는 US6469006B1, US6573262B2, US6900323B2, US20050090522A1, US6825201, US20050261296A1, US20040186292A1, US20050267130A1, US6900206B2, US20040063746, WO-00076521, WO-00162255, WO-00204440, WO-02062423, WO-02085301, WO-03068221 및 US-2004/0063744에 상세히 기재되어 있다.
화학 업자들은 산 클로라이드 또는 산을 목적 아미드 생성물로 전환하는데 사용할 수 있는 아민과 아실 할라이드 (1) (반응식 1) 및 카르복실산 (4) (반응식 2)와의 반응에 대한 여러 표준 조건을 알고 있다. 이들 방법론 및 사용을 위한 지침의 몇몇 일반적인 참고 문헌은 문헌 ["Comprehensive Organic Transformation" by Richard C. Larock, Wiley-VCH, New York, 1989, 972 (Carboxylic acids to amides), 979 (Acid halides to amides)]에 포함되어 있다.
Figure 112008080669034-PCT00008
반응식 1은 피페라진 아미딘 (2) 및 아실 클로라이드 (1)로부터 아미드를 형 성하기 위한 일반 방법을 도시한다. 수소화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, DBU, 피리딘, DMAP 또는 디-이소프로필 에틸 아민으로부터 선택된 적절한 염기 (촉매량 내지 잉여량)를 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, THF, 디에틸 에테르, 디옥산, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 또는 피리딘으로부터 선택된 적절한 용매 중 작용제 (2) 및 아실 클로라이드의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응을 실온 또는 150℃ 이하의 실험적으로 측정된 최적 온도에서 소정 시간 (30분 내지 16시간)동안 수행하여, 화학식 I의 화합물 또는 전구체 중 하나인 화합물 (3)을 수득하였다. 이러한 반응을 포함하는 몇몇 선택된 참고문헌에는 1) [Indian J. Chem., Sect B 1990, 29, 1077]; 2) [Chem. Sci. 1998, 53, 1216]; 3) [Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1481]; 4) [Chem. Heterocycl. Compd. 2002, 38, 539]가 포함된다.
Figure 112008080669034-PCT00009
별법으로, 반응식 2에서 나타낸 것과 같이, 표준 아미드 결합 또는 펩티드 결합 형성 커플링 시약을 사용하여 구조식 (2)를 산 (4)와 커플링시킬 수 있다. 아미드 결합 커플링을 위한 여러 시약은 유기 화학 업자들에게 알려져 있으며, 이들 대부분은 커플링된 아미드 생성물을 얻는데 이용가능하다. 테트라히드로푸란 중 EDAC 및 트리에틸아민의 조합 또는 클로로포름 중 BOPCl 및 디이소프로필 에틸 아민의 조합을 거의 대부분 이용하나, DEPBT 또는 다른 커플링 시약, 예컨대 PyBop 를 이용할 수 있었다. 또 다른 유용한 커플링 조건은 HATU ((a) 문헌 [J.Chem.Soc. Chem Comm. 1994, 201]; (b) 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11580] 참조)를 이용한다. 추가적으로, DEPBT (3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온), 및 통상적으로 후니그 염기로도 알려진 N,N-디이소프로필에틸아민은 아미드 결합의 형성 및 화학식 I의 화합물의 제공을 위한 또 다른 효율적인 방법을 나타낸다. DEPBT는 알드리치사로부터 구입하거나 또는 문헌 [Organic Lett., 1999, 1, 91]에 기재된 절차에 따라 제조한다. 전형적으로, 불활성 용매, 예컨대 DMF 또는 THF를 사용하되, 다른 비양성자성 용매를 사용할 수 있다.
그의 사용이 반응식 1 및 2에 예시되어 있는 일반 작용제 (2)는 시판되거나 또는 실험 단락에 기재된 일반 방법에 의해 제조될 수 있다. 시판되거나 또는 합성된 시약 (2)의 일부 비제한적인 예를 하기 열거한다.
Figure 112008080669034-PCT00010
Figure 112008080669034-PCT00011
화학식 I에서, X가 N인 경우, 반응식 1 및 2에 기재된 조건 하에 아실 클로라이드 (1) 또는 산 (4)와 Boc-보호된 피페라진의 커플링에 의해 제조하여, 화합물 (5)를 형성할 수도 있다. 잘 알려진 산성 조건 하의 Boc기의 탈보호에 따라 피페라진 아미드 (6)을 제공할 것이다. TFA 및 수성 HCl이 Boc기의 제거를 수행하는데 사용되는 전형적인 산이며, 한편 가장 일반적으로 사용되는 용매는 에테르 또는 디클로로메탄 중 하나이다. TFA는 몇몇 경우에서 시약 및 용매 둘 모두로서 이용할 수 있다. 다른 산성 작용제, 예컨대 포름산, 및 용매를 사용하여 BOC 제거를 수행할 수도 있다. SN2, SNAr 및 금속-매개된 교차 커플링 하에 아미드 (6)을 할라이드 와 반응시켜, 화합물 (3) (화학식 I의 화합물 또는 전구체)을 제공할 수 있다.
Figure 112008080669034-PCT00012
Figure 112008080669034-PCT00013
SN2 및 SNAr 반응에 대하여, 비양성자성 용매 (예를 들어, THF, DMF, DMSO, 벤젠) 또는 양성자성 용매 (예를 들어, MeOH, EtOH, PrOH, BuOH) 중에서 염기, 예컨대 NaH, 피리딘, Et3N, 디-Pr2NEt, Na2CO3, K2CO3의 존재 또는 부재 하에, 피페라진 아미드 (6)을 실온 내지 150℃의 온도에서 할라이드 또는 헤테로아릴 술폰 (7)과 반응시켜 화합물 (3)을 얻을 수 있다.
금속-매개된 교차 커플링에 대하여, 온도는 실온 내지 150℃로 변할 수 있으 며, 용매는 비양성자성 용매, 예컨대 THF, 디옥산, DME, DMF 및 DMSO가 바람직하다. 염기는 NaH, KH, 피리딘, Et3N, 디-Pr2NEt, Na2CO3, K2CO3, NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, Na3PO4, Na2HPO4 및 NaH2PO4로부터 선택될 수 있다. Pd, Rh, Ru, Ni 또는 Pt 작용제를 촉매로서 이용할 수 있다.
하기 실시예는 상기 일반적으로 기재된 것과 같은 화학식 I의 화합물의 전형적인 합성을 예시한다. 이들 실시예는 예시일 뿐이며, 임의의 방식으로 개시내용을 제한하려고 하지는 않는다. 시약 및 출발 물질은 당업자들이 용이하게 이용가능하다.
<화학>
선택된 실시예의 전형적인 절차 및 특성화:
달리 나타내지 않는다면, 용매 및 시약을 화학 공급원으로부터 얻어진 그대로 직접 사용하였으며, 반응은 질소 분위기 하에 수행하였다. 실리카 겔 60 (0.040-0.063 입자 크기; EM 사이언스 공급)에서 플래시 크로마토그래피를 수행하였다. 500 MHz에서 브루커 (Bruker) DRX-500f (또는 나타낸 것과 같이 300 MHz에서 브루커 DPX-300B 또는 배리안 제미니 (Varian Gemini) 300)로 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동을 δTMS = 0을 기준으로 δ 스케일에서의 ppm 단위로 보고하였다. 하기 내부 표준을 하기 용매에서의 잔류 양성자에 대해 사용하였다: CDCl3 (δH 7.26), CD3OD (δH 3.30) 및 DMSO-d6 (δH 2.50). 표준 두문자어를 사용 하여 다중도 패턴을 기재하였다: s (단일피크), d (2중피크), t (3중피크), q (4중피크), m (다중피크), b (브로드), app (겉보기). 커플링 상수 (J)는 헤르츠 단위이다. 전자분무 방식으로 LC에 대한 마이크로매스 플랫폼 (Micromass Platform)을 사용하여 측정된 질량 분광 (MS) 데이터와 함께 SPD-10AV UV-Vis 검출기를 사용하여 시마즈 (Shimadzu) LC-10AS 액체 크로마토그래피로 모든 액체 크로마토그래피 (LC) 데이터를 기록하였다.
전자분무 방식으로 LC에 대한 마이크로매스 플랫폼을 사용하여 측정된 질량 분광 (MS) 데이터와 함께 SPD-10AV UV-Vis 검출기를 사용하여 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래피로 모든 액체 크로마토그래피 (LC) 데이터를 기록하였다.
주형 A-CO-CO-Cl 및 A-CO-CO-OH의 제조는 달리 구체적으로 기재되지 않는다면 US6469006B1, US6573262B2, US6900323B2, US20050090522A1, US6825201, US20050261296A1, US20040186292A1, US20050267130A1, US6900206B2, US20040063746, WO-00076521, WO-00162255, WO-00204440, WO-02062423, WO-02085301, WO-03068221 또는 US-2004/0063744에 상세히 기재되어 있다. 보다 구체적으로, 7-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산, 2-(4-메톡시-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산, 2-(7-클로로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 및 2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산을 US20050090522A1에 기재된 것과 같이 제조하였다.
실시예 화학 단락 A
하기 일반 방법을 실시예 화학 단락 A에 적용한다.
LC/MS 방법 (즉, 화합물 식별)
컬럼 A: 엑스테라 (Xterra) MS C18 5um 4.6×30 mm 컬럼
컬럼 B: 페노메넥스 5u C18 4.6×30 mm 컬럼
컬럼 C: 엑스테라 MS C18 4.6×30 mm 컬럼
컬럼 D: 페노메넥스 4.6×50 mm C18 5um 컬럼
컬럼 E: 엑스테라 4.6×30 mm S5 컬럼
컬럼 F: 페노메넥스-루나 4.6×50 mm S10 컬럼
컬럼 G: 페노메넥스 10u 3.0×50 mm 컬럼
컬럼 H: 페노메넥스-루나 4.6×30 mm S5 컬럼
컬럼 I: 페노메넥스 4.6×30 mm 10u 컬럼
컬럼 J: 페노메넥스 C18 10u 3.0×50 mm 컬럼
컬럼 K: 페노메넥스, 오닉스 모놀리틱 (Onyx Monolithic) C18 50×4.6 mm 컬럼
구배: 100％ 용매 A / 0％ 용매 B 내지 0％ 용매 A / 100％ 용매 B
구배 시간: 달리 명시된 것을 제외하고는, 모든 LC-MS는 2분의 구배 시간을 사용한다.
유지 시간: 1분
유속: a. 5 ml/분
b. 4 ml/분
(유속 b를 사용한다고 명시된 것을 제외하고는, 모든 LC-MS는 유속 a를 사용하여 얻음)
검출기 파장: 220 nm
용매계 I
용매 A: 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산
용매 B: 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산
용매계 II
용매 A: 5％ MeCN / 95％ H2O / 10 mm 암모늄 아세테이트
용매 B: 95％ MeCN / 5％ H2O / 10 mm 암모늄 아세테이트
(용매계 II를 사용한다고 명시된 것을 제외하고는, 하기 단락에서의 모든 LC-MS는 용매계 I을 사용하여 얻음)
정제용 HPLC에 의해 정제된 화합물을 메탄올 (1.2 ml)에 희석시키고, 시마즈 LC-10A 자동 정제용 HPLC 시스템에서 하기 방법을 사용하여 정제하였다.
정제용 HPLC 방법 (즉, 화합물 정제)
정제 방법: 초기 구배 (40％ B, 60％ A)는 20분에 걸처 최종 구배 (100％ B, 0％ A)로 경사지며, 3분 동안 유지한다 (100％ B, 0％ A).
용매 A: 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산
용매 B: 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산
컬럼: YMC C18 S5 20×100 mm 컬럼
검출 파장: 220 nm
선택된 실시예의 전형적인 절차 및 특성화:
작용제 2의 제조
방법 A
Figure 112008080669034-PCT00014
과량의 피페라진 (5-10 eq.)을 THF, 디옥산 또는 DMF 중 친전자체의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온 또는 115℃에서 17시간 동안 교반하고, 이후 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭시켰다. 수성 상을 EtOA로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 잔류물로 농축시켰으며, 이를 정제 없이 추가 반응에서 사용하거나, 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
방법 B
Figure 112008080669034-PCT00015
과량의 염기 (1-20 eq., 예컨대 Et3N, iPr2NEt 또는 NaH)를 THF, 디옥산 또 는 DMF 중 N-Boc 피페라진 (2-5 eq.)의 용액에 첨가하고, 이어서 친전자체 (1 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 실온 또는 115℃에서 17시간 동안 교반하고, 이후 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 잔류물로 농축시켰으며, 이를 정제 없이 추가 반응에서 사용하거나, 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
N-Boc 피페라진 유도체를 CH2Cl2, 에테르, 디옥산 또는 알콜 중 TFA 또는 HCl의 산성 용액에 용해시켰다. 0.5 내지 17시간 이후, 용액을 진공 하에 농축시켜 염 잔류물을 얻었으며, 이를 수성 NaHCO3 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 잔류물로 농축시켰으며, 이를 정제 없이 추가 반응에서 사용하거나, 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
방법 C
Figure 112008080669034-PCT00016
무수 THF 중 피페라진 (2 eq.)의 교반된 용액에 THF 중 n-BuLi (2 내지 4 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 이후, 아릴 할라이드 (1 eq.)를 음이온 용액에 첨가하였으며, 반응 혼합물을 실온 내지 115℃에서 추가로 1 내지 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
방법 D
Figure 112008080669034-PCT00017
무수 CH2Cl2 또는 HOAc 중 메틸 티오 유도체 (1 eq.)의 용액에 mCPBA (2-5 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 17시간 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 NaHCO3으로 켄칭시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
과량의 피페라진 (5-10 eq.)을 1-부탄올 또는 1-펜탄올 중 술폰 또는 술폭시드 유도체의 용액에 첨가하였다. 반응물을 17시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 이후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 잔류물로 농축시켰으며, 이를 정제 없이 추가 반응에서 사용하거나, 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
방법 E
Figure 112008080669034-PCT00018
무수 피리딘 중 알콜 유도체 (1 eq.)의 용액에 Ts-Cl (1-2 eq.)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 17시간 동안 교반한 이후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
밀봉된 튜브에서의 과량의 피페라진 (5-10 eq.) 및 토실레이트 (1 eq.)의 혼합물을 1 내지 17시간 동안 115℃ 내지 170℃에서 가열하였다. 냉각시킨 이후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 잔류물로 농축시켰으며, 이를 정제 없이 추가 반응에서 사용하거나, 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
방법 F
Figure 112008080669034-PCT00019
무수 THF 또는 디옥산 또는 DMF 중 디할라이드 유도체 (1 eq.)의 용액에 아민 (1-1.5 eq.) 단독, 또는 알콜 (1-1.5 eq.)과 NaH (1-5 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 실온 또는 115℃에서 17시간 동안 교반한 이후, 피페라진 유도체 (1-5 eq.)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1시간 내지 1주 동안 115℃까지 가열하였다. 이후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
방법 G
Figure 112008080669034-PCT00020
무수 THF 또는 디옥산 또는 DMF 중 N-Boc 피페리딘 유도체 (1 eq.) 및 친핵체, 예컨대 아민 (1-5 eq.)의 용액에 iPr2Net (1-10 eq.)를 밀봉된 튜브에서 첨가하였다. 반응물을 1 내지 17시간 동안 115℃ 내지 170℃로 가열하고, 이후 냉각시켰다. 이후, 반응 혼합물을 NaHCO3으로 켄칭시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
N-Boc 피페리딘 유도체를 CH2Cl2, 에테르, 디옥산 또는 알콜 중 TFA 또는 HCl의 산성 용액에 용해시켰다. 0.5 내지 17시간 이후, 용액을 진공 하에 농축시켜, 염 잔류물을 얻었으며, 이를 수성 NaHCO3 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 잔류물로 농축시켰으며, 이를 정제 없이 추가 반응에서 사용하거나, 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
방법 H
Figure 112008080669034-PCT00021
무수 THF 또는 디옥산 중 피페리딘 또는 피페라진 아민 유도체 (1-2 eq.), 및 불포화 에스테르 (1 eq.)의 용액에 NaOMe (1-10 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 실온 또는 120℃에서 1 내지 17시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였으며, 잔류물을 NaHCO3 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켜, 조질의 락탐 생성물을 수득하였으 며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
LiAlH4 (1-5 eq.)를 0℃에서 무수 THF 중 락탐 유도체 (1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 이후 MeOH로 켄칭시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 NaHCO3 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켜, 조질의 락탐 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
방법 I
Figure 112008080669034-PCT00022
실온에서, MeI (1-5 eq.)를 물 중 KOH (5-10 eq.), 또는 THF, 디옥산 또는 DMF 중 NaH (5-10 eq.)와 함께 티오 유도체 (1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 내지 17시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였으며, 잔류물을 NaHCO3 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켜, 조질의 메틸 티오 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
무수 CH2Cl2 또는 HOAc 중 메틸 티오 유도체 (1 eq.)의 용액에 mCPBA (2-5 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 17시간 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 NaHSO3으로 켄칭시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켜, 조 생성물, 술폰 또는/및 술폭시드 유도체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
술폰 또는 술폭시드 유도체 (1 eq.)를 피페라진 음이온 (5-10 eq.)의 THF 용액에 첨가하였으며, 이는 피페리진 및 BuLi (BuLi의 eq./피페라진의 eq. = 1 내지 2)으로부터 제조하였다. 반응물을 실온에서 교반하거나 또는 17시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 이후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 잔류물로 농축시켰으며, 이를 정제 없이 추가 반응에서 사용하거나, 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
방법 J
Figure 112008080669034-PCT00023
히드록실 또는 티오 유도체 (1eq.)를 DMF 존재 또는 부재 하에 POCl3 또는 POBr3에 첨가하였다. 반응물을 100℃ 내지 170℃에서 1시간 내지 17시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 이후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 잔류물로 농축시켰으며, 이를 정제 없이 추가 반응에서 사용하거나, 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
BuOH, PnOH, THF, 디옥산 또는 DMF 중 과량의 피페라진 (5-10 eq.) 및 할라이드 (1eq.)의 혼합물을 실온에서 교반하거나 또는 170℃에서 1 내지 17시간 동안 가열하였다. Cu 또는 Pd 촉매를 이용할 수 있다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 잔류물로 농축시켰으며, 이를 정제 없이 추가 반응에서 사용하거나, 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
<표 A-1>
Figure 112008080669034-PCT00024
Figure 112008080669034-PCT00025
Figure 112008080669034-PCT00026
Figure 112008080669034-PCT00027
Figure 112008080669034-PCT00028
Figure 112008080669034-PCT00029
Figure 112008080669034-PCT00030
Figure 112008080669034-PCT00031
Figure 112008080669034-PCT00032
Figure 112008080669034-PCT00033
Figure 112008080669034-PCT00034
Figure 112008080669034-PCT00035
Figure 112008080669034-PCT00036
Figure 112008080669034-PCT00037
화합물 3의 제조
방법 A
Figure 112008080669034-PCT00038
Et3N 또는 iPr2NEt (1-100 eq.)를 비양성자성 용매 (예컨대, THF, DMF, 디옥산, 에테르, 아세토니트릴) 중 2-케토 아실 클로라이드 (1 eq.), 및 피페라진 또는 피페리딘 유도체 (1-5 eq.)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온 또는 50℃ 또는 80℃ 또는 115℃에서 17시간 동안 교반하고, 이후 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 MgSO4에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시켜, 조 생성물을 제공하였으며, 이를 분쇄 또는 재결정화, 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
방법 B
Figure 112008080669034-PCT00039
2-케토산 (1 eq.), 피페라진 (1-5 eq.), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT) 또는 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (1-5 eq.), 및 후니그 염기 또는 N-메틸 모르폴린 (1-100 eq.)을 THF 또는 DMF 중에서 합하였다. 혼합물을 실온에서 17시 간 동안 교반하였다. THF 또는 DMF를 감압에서 증발을 통해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 5 내지 10％ Na2CO3 수용액 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 MgSO4에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시켜, 조 생성물을 제공하였으며, 이를 분쇄 또는 재결정화, 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
방법 C
Figure 112008080669034-PCT00040
Et3N 또는 iPr2NEt (1-100 eq.)를 비양성자성 용매 (예컨대, THF, DMF, 디옥산, 에테르, 아세토니트릴) 중 2-케토 아실 클로라이드 (1 eq.) 및 Boc-피페라진 (1-5 eq.)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온 또는 50℃ 또는 80℃ 또는 115℃에서 17시간 동안 교반하고, 이후 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 MgSO4에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였으며, 이를 분쇄 또는 재결정화, 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
N-Boc 피페라진 케토 아미드 유도체를 CH2Cl2, 에테르, 디옥산 또는 알콜 중 TFA 또는 HCl의 산성 용액에 용해시켰다. 0.5 내지 17시간 이후, 용액을 진공 하에 농축시켜, 염 잔류물을 얻었으며, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 또는, 염을 용액으로부터 침전시켰으며, 이를 CH2Cl2, 에테르, 디옥산 또는 알콜으로 세척하고, 이후 사용하였다.
과량의 염기 (1-20 eq., 예컨대 Et3N, iPr2NEt 또는 NaH)를 THF 또는 DMF 중 2-케토 아실 피페라진 (1 eq.)의 용액에 첨가하고, 이어서 친전자체 (1 내지 10 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 실온 또는 115℃에서 17시간 동안 교반하고, 이후 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 잔류물로 농축시켰으며, 이를 정제 없이 추가 반응에서 사용하거나, 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
방법 D
Figure 112008080669034-PCT00041
2-케토산 (1 eq.), N-Boc 피페라진 (1-5 eq.), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT) 또는 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (1-5 eq.) 및 후니그 염기 (1- 100 eq.)를 THF 또는 DMF 중에서 합하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. THF 또는 DMF를 감압에서의 증발을 통해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 5 내지 10％ Na2CO3 수용액 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 MgSO4에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였으며, 이를 분쇄 또는 재결정화, 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
N-Boc 피페라진 케토 아미드 유도체를 CH2Cl2, 에테르, 디옥산 또는 알콜 중 TFA 또는 HCl의 산성 용액에 용해시켰다. 0.5 내지 17시간 이후, 용액을 진공 하에 농축시켜, 염 잔류물을 얻었으며, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 또는, 염을 용액으로부터 침전시켰으며, 이를 CH2Cl2, 에테르, 디옥산 또는 알콜로 세척하고, 이후 추가로 사용하였다.
과량의 염기 (1-20 eq., 예컨대 Et3N, iPr2NEt 또는 NaH)를 THF 또는 DMF 중 2-케토 아실 피페라진 (1 eq.)의 용액에 첨가하고, 이어서 친전자체 (1-10 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 실온 또는 115℃에서 17시간 동안 교반하고, 이후 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 잔류물로 농축시켰으며, 이를 정제 없이 추가 반응에서 사용하거나, 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
방법 E
Figure 112008080669034-PCT00042
밀봉된 튜브에, 아자인돌 또는 인돌 할라이드 (브로마이드 또는 클로라이드), 보론 또는 스탄난 작용제 (1-20 eq.), Pd 촉매 (Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf)2가 포함되나 이에 제한되지는 않음, 0.05-2 eq.), 염기 (Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, Na2HPO3, NaH2PO3, Na3PO4, NaOAc, NaOEt, NaOtBu, Et3N, iPr2NEt, NaH, K2HPO3, KH2PO3, K3PO4, KOAc, KOEt, KOtBu가 포함되나 이에 제한되지는 않음, 1-20 eq.)를 물의 존재 또는 부재 하에, 리간드 (BINOL, BINAP, 2,2'-비피리딜, 트리-알킬포스핀, dppe, dppf, AsPh3이 포함되나 이에 제한되지는 않음, 1-2 eq.)를 사용하거나 또는 사용하지 않고 디옥산, 톨루엔 또는 DMF 중에서 합하였다. 반응물을 50 내지 170℃에서 2 내지 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 이후, 이를 물에 부었다. 용액을 EtOAc 또는 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 농축시켜 잔류물을 얻었으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
<표 A-2>
Figure 112008080669034-PCT00043
Figure 112008080669034-PCT00044
Figure 112008080669034-PCT00045
Figure 112008080669034-PCT00046
Figure 112008080669034-PCT00047
Figure 112008080669034-PCT00048
Figure 112008080669034-PCT00049
Figure 112008080669034-PCT00050
Figure 112008080669034-PCT00051
Figure 112008080669034-PCT00052
Figure 112008080669034-PCT00053
Figure 112008080669034-PCT00054
Figure 112008080669034-PCT00055
Figure 112008080669034-PCT00056
Figure 112008080669034-PCT00057
Figure 112008080669034-PCT00058
Figure 112008080669034-PCT00059
Figure 112008080669034-PCT00060
Figure 112008080669034-PCT00061
Figure 112008080669034-PCT00062
실시예 화학 단락 B
하기 일반 방법을 실시예 화학 단락 B에 적용한다:
LCMS 데이터:
방법 1
구배 시간: 2분
유속: 4 mL/분
중지 시간: 구배 시간 + 1분
출발 농도: 0％ B
용리액 A: 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA
용리액 B: 90％ MeOH / 10％ H2O / 0.1％ TFA
컬럼: 페노메넥스-루나 3.0×50 mm S10
방법 2
구배 시간: 2분
유속: 5 mL/분
중지 시간: 구배 시간 + 1분
출발 농도: 0％ B
용리액 A: 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA
용리액 B: 90％ MeOH / 10％ H2O / 0.1％ TFA
컬럼: 페노메넥스-루나 10u C18 3.0×50 mm
방법 3
구배 시간: 2분
유속: 5 mL/분
중지 시간: 구배 시간 + 1분
출발 농도: 0％ B
용리액 A: 5％ ACN / 95％ H2O / 10 mm 암모늄 아세테이트
용리액 B: 95％ ACN / 5％ H2O / 10 mm 암모늄 아세테이트
컬럼: 루나 4.6×500 mm S10
방법 4
구배 시간: 3분
유속: 4 mL/분
중지 시간: 구배 시간 + 1분
출발 농도: 0％ B
용리액 A: 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA
용리액 B: 90％ MeOH / 10％ H2O / 0.1％ TFA
컬럼: 페노메넥스-루나 10u C18 3.0×50 mm
방법 5
구배 시간: 4분
유속: 4 mL/분
중지 시간: 구배 시간 + 1분
출발 농도: 0％ B
용리액 A: 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA
용리액 B: 90％ MeOH / 10％ H2O / 0.1％ TFA
컬럼: 페노메넥스-루나 10u C18 3.0×50 mm
방법 6
구배 시간: 3분
유속: 4 mL/분
중지 시간: 구배 시간 + 1분
출발 농도: 0％ B
용리액 A: 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA
용리액 B: 90 ％ MeOH / 10％ H2O / 0.1％ TFA
컬럼: 페노메넥스-루나 10u C18 30×4.6 mm
방법 7
구배 시간: 3분
유속: 4 mL/분
중지 시간: 구배 시간 + 1분
출발 농도: 0％ B
용리액 A: 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA
용리액 B: 90％ MeOH / 10％ H2O / 0.1％ TFA
컬럼: 페노메넥스-루나 10u C18 3.0×50 mm
1-(7-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (화합물 B-1)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00063
7-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (2.0 g, 9.3 mmol)을 AlCl3 (7.5 g, 55.8 mmol) 및 에틸메틸이미다졸륨 클로라이드 (2.7 g, 18.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 메틸 클로로옥소아세테이트 (2.1 mL, 18.6 mmol)를 상기 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 플라스크를 빙조에 두고, 백색 침전물이 형성될 때까지 물을 천천히 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여, 2-(7-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (2.4 g, 92％)을 수득하였다. LCMS: m/e 287 (M+H)+, 체류 시간 0.91분 (방법 1).
2-(7-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (5.0 g, 17.5 mmol)을 DMF (100 mL)에 용해시키고, 1-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진 (4.0 g, 17.5 mmol), 후니그 염기 (9.2 mL, 52.6 mmol) 및 TBTU (5.6 g, 17.5 mmol)로 처리하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물을 첨가하였다. 백색 고체가 침전되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, MeOH로 2회 재결정화시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 (4.58 g)을 수득하였다. 모액을 농축시키고, 실리카 겔 (CH2Cl2 내지 5％ MeOH/CH2Cl2)을 사용하여 정제하여, 추가의 표제 화합물 (1.8 g)을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00064
1-(4-플루오로-7-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (화합물 B-2) 및 1-(4-플루오로-7-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (화합물 B-3)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00065
N-메틸피롤리디논 (0.5 mL) 중 1-(7-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (50 mg, 0.1 mmol), 탄산칼륨 (13 mg, 0.1 mmol), 구리 (6.0 mg, 0.1 mmol) 및 3-메틸피라졸 (32 uL, 0.4 mmol)의 혼합물을 160℃에서 6시간 동안 가열하였다. MeOH (3 mL)를 첨가하고, 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMF에 용해시키고, 역상 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여, 백색 고체로서 1-(4-플루오로-7-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (6.9 mg)
Figure 112008080669034-PCT00066
및 1-(4-플루오로-7-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (13.7 mg)
Figure 112008080669034-PCT00067
을 수득하였다.
1-(7-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (화합물 B-4) 및 1-(7-(5-아미노-1H-피라졸-1-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (화합물 B-5)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00068
N-메틸피롤리디논 (0.5 mL) 중 1-(7-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (100 mg, 0.2 mmol), 탄산칼륨 (26 mg, 0.2 mmol), 구리 (13 mg, 0.2 mmol) 및 3-아미노피라 졸 (100 uL, 1 mmol)을 160℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMF에 용해시키고, 역상 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여, 담황색 고체로서 1-(7-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (15.9 mg)
Figure 112008080669034-PCT00069
및 담황색 고체로서 1-(7-(5-아미노-1H-피라졸-1-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (8.8 mg)
Figure 112008080669034-PCT00070
을 수득하였다.
1-(4-플루오로-7-(1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온의 제조
B-28
Figure 112008080669034-PCT00071
1,4-디옥산 (3 mL) 중 2-(7-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3- 일)-2-옥소아세트산 (500 mg, 1.0 mmol; 화합물 B-1), 3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸 (358 mg, 1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (346 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DMF 및 메탄올로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이후, 조 생성물을 DMF에 재용해시키고, 역상 HPLC를 사용하여 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (180 mg, 37％)을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00072
1-(4-플루오로-7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온의 제조
B-29
Figure 112008080669034-PCT00073
DMF (1 mL) 중 1-(4-플루오로-7-(1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (30 mg, 0.06 mmol)을 수소화나트륨 (오일 중 60％, 31.2 mg, 0.78 mmol)으로 처리하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (56 uL, 0.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 켄칭시키고, 감압 하에 농축 시켰다. 잔류물을 DMF에 용해시키고, 역상 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (20 mg, 67％).
Figure 112008080669034-PCT00074
1-(7-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온의 제조
B-30
Figure 112008080669034-PCT00075
DMF (1 mL) 중 1-(4-플루오로-7-(1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (40 mg, 0.08 mmol)을 수소화나트륨 (오일 중 60％, 33.0 mg, 0.8 mmol)으로 처리하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 히드로클로라이드 (115.2 mg, 0.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 켄칭시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF에 용해시키고, 역상 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (15 mg, 34 ％).
Figure 112008080669034-PCT00076
1-(4-플루오로-7-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온의 제조
B-31
Figure 112008080669034-PCT00077
DMF (1 mL) 중 1-(4-플루오로-7-(1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (40 mg, 0.08 mmol)을 수소화나트륨 (오일 중 60％, 33 mg, 0.8 mmol)으로 처리하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 4-(2-클로로에틸)모르폴린 (149 mg, 0.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 켄칭시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF에 용해시키고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (20 mg, 67％).
Figure 112008080669034-PCT00078
4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥시드의 제조
B-32
Figure 112008080669034-PCT00079
10％ HCl 수용액 (20 mL) 중 3-(2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소아세틸)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥시드 (2.0 g, 4.9 mmol)를 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로 세척하였다. NaOH (1 N)를 pH = 7이 될 때까지 첨가하였다. 이후, 에틸 아세테이트를 첨가하여 고체를 세척하였다. 3-(카르복시카르보닐)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥시드를 함유하는 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
상기로부터의 3-(카르복시카르보닐)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥시드를 함유하는 고체 (200 mg, 0.84 mmol), 트리에틸아민 (0.5 mL, sssss), 1-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진 (234 mg, 1.01 mmol) 및 TBTU (404 mg, 1.26 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 DMF (1 mL) 중에서 교반하였다. H2O를 첨 가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 역상 정제용 HPLC를 사용하여 잔류물을 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (15 mg, 4％).
Figure 112008080669034-PCT00080
1-(7-클로로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (화합물 B-6)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00081
DMF (100 mL) 중 2-(7-클로로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (5.3 g, 20.8 mmol; US20050090522A1에서 기재된 것과 같이 제조됨)의 용액에 1-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진 (4.8 g, 20.8 mmol), TBTU (7.4 g, 23.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (12.0 mL, 68.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 고온 MeOH에 용해시켰다. 냉각시, 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O (3×75 mL)로 세척하였다. 모액을 감압 하에 농축시키고, 이후 동일한 방법을 사용하여 제2 결정화하였다. 침전물을 합하여, 밝은 갈색 고체로서 1-(7-클로로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온을 얻었다 (7.3 g, 15.6 mmol).
Figure 112008080669034-PCT00082
에틸 3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (화합물 B-7)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00083
밀봉가능한 플라스크 내의 1,4-디옥산 (60 mL) 중 1-(7-클로로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (2.50 g, 5.35 mmol)의 현탁액에 에틸 3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.30 g, 5.36 mmol), 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.86 g, 1.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 플라스크를 밀봉하고, 혼합물을 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH (50 mL)로 희석시켰다. 셀라이트의 패드를 통해 혼합물을 여과하여 나 머지 고체를 제거하고, MeOH (25 mL)로 세척하였다. 나머지 용매를 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 실리카 겔에 로딩하였다. 실리카를 건조시킨 이후, CH2Cl2 중 0 내지 10％ MeOH 구배로 바이오티지 (biotage) 시스템을 사용하여 컬럼을 수행하였다. 목적 분획물을 농축시킨 이후, 오랜지색 고체로서 에틸 3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 1.05 g을 회수하였다. LCMS: m/e 571.2 (M+H)+, 체류 시간 2.01분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00084
N-(2-히드록시에틸)-3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA (화합물 B-8)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00085
에틸 3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.100 g, 0.175 mmol)를 밀봉가능한 튜브에서 에탄올아민 (0.75 mL)과 합하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 튜브를 밀봉시켰다. 혼합물을 실온에서 67시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMF로 희석시키고, 정제를 위해 역상 정제용 HPLC에 로딩하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축시킨 이후, 회백색 고체로서 N-(2-히드록시에틸)-3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA 0.085 g을 회수하였다. LCMS: m/e 586.3 (M+H)+, 체류 시간 1.19분 (방법 1).
Figure 112008080669034-PCT00086
N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA (화합물 B-9)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00087
에틸 3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.100 g, 0.175 mmol)를 밀봉가능한 튜브에서 2-(2-아미노에톡시)에탄올 (0.75 mL)과 합하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 튜브를 밀봉시켰다. 혼합물을 실온에서 67시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMF로 희석시키고, 정제를 위해 역상 정제용 HPLC에 로딩하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축시킨 이후, 회백색 고체로서 N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA 0.064 g을 회수하였다. LCMS: m/e 630.2 (M+H)+, 체류 시간 1.84분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00088
3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-피라졸- 5-카르복스아미드·TFA (화합물 B-10)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00089
에틸 3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.100 g, 0.175 mmol)를 밀봉가능한 튜브에서 1-(3-아미노프로필)-4-메틸 피페라진 (0.75 mL)과 합하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 튜브를 밀봉시켰다. 혼합물을 실온에서 67시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMF로 희석시키고, 정제를 위해 역상 정제용 HPLC에 로딩하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축시킨 이후, 회백색 고체로서 3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA 0.093 g을 회수하였다. LCMS: m/e 682.4 (M+H)+, 체류 시간 1.11분 (방법 1).
Figure 112008080669034-PCT00090
3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA (화합물 B-11)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00091
에틸 3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.100 g, 0.175 mmol)를 밀봉가능한 튜브에서 1-(2-아미노에틸)-피롤리딘 (0.75 mL)과 합하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 튜브를 밀봉시켰다. 혼합물을 실온에서 67시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMF로 희석시키고, 정제를 위해 역상 정제용 HPLC에 로딩하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축시킨 이후, 암오랜지색 고체로서 3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 ·TFA 0.100 g을 회수하였다. LCMS: m/e 639.3 (M+H)+, 체류 시간 1.78분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00092
3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA (화합물 B-12)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00093
에틸 3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.100 g, 0.175 mmol)를 밀봉가능한 튜브에서 4-(2-아미노에틸)-피리딘 (0.75 mL)과 합하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 튜브를 밀봉시켰다. 혼합물을 실온에서 67시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMF로 희석시키고, 정제를 위해 역상 정제용 HPLC에 로딩하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축시킨 이후, 회백색 고체로서 3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[ 2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA 0.035 g을 회수하였다. LCMS: m/e 647.2 (M+H)+, 체류 시간 1.77분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00094
3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA (화합물 B-13)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00095
에틸 3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.075 g, 0.131 mmol)를 밀봉가능한 튜브에서 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.75 mL)과 합하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 튜브를 밀봉시켰다. 혼합물을 실온에서 67시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMF로 희석시키고, 정제를 위해 역상 정제용 HPLC에 로딩하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축시킨 이후, 회백색 고체로서 3-(4-메 톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA 0.073 g을 회수하였다. LCMS: m/e 655.3 (M+H)+, 체류 시간 1.74분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00096
3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA (화합물 B-14)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00097
에틸 3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.100 g, 0.175 mmol)를 밀봉가능한 튜브에서 1-(2-아미노메틸)피페라진 (0.75 mL)과 합하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 튜브를 밀봉시켰다. 혼합물을 실온에서 67시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMF로 희석시키고, 정제를 위해 역상 정제용 HPLC에 로딩하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축시킨 이후, 황갈색 고체로서 3-(4-메 톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA 0.089 g을 회수하였다. LCMS: m/e 654.3 (M+H)+, 체류 시간 1.73분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00098
N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA (화합물 B-15)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00099
에틸 3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.125 g, 0.219 mmol)를 밀봉가능한 튜브에서 3-디메틸아미노프로필아민 (0.70 mL)과 합하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 튜브를 밀봉시켰다. 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMF로 희석시키고, 정제를 위해 역상 정제용 HPLC에 로 딩하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축시킨 이후, 회백색 고체로서 N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA 0.010 g을 회수하였다. LCMS: m/e 627.6 (M+H)+, 체류 시간 1.75분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00100
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA (화합물 B-16)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00101
에틸 3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.05 g, 0.088 mmol)를 밀봉가능한 튜브에서 N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.70 mL)과 합하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 튜브를 밀봉시켰다. 혼합물을 실온에서 38시간 동 안 교반하였다. 혼합물을 DMF로 희석시키고, 정제를 위해 역상 정제용 HPLC에 로딩하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축시킨 이후, 황갈색 고체로서 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA 0.020 g을 회수하였다. LCMS: m/e 613.2 (M+H)+, 체류 시간 1.75분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00102
1-(7-아미노-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (화합물 B-17)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00103
　4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-아민 (2.26 g, 15 mmol)을 AlCl3 (12.0 g, 90.0 mmol) 및 에틸메틸이미다졸륨 클로라이드 (4.38 g, 30.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 메틸 클로로옥소아세테이트 (3.6 mL, 30.0 mmol)를 상기 용액에 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 플라스크를 빙조에 두고, 백색 침전물이 형성될 때까지 물을 서서히 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, DMF에 현탁시켰다. TEA (7 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 클로로포름 (50 mL)을 첨 가하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 밝은 황색 고체로서 2-(7-아미노-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산을 수득하였다 (2.3 g, 90％ 순수). LCMS: m/e 238 (M+H)+, 체류 시간 0.96분 (방법 3).
2-(7-아미노-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (2.3 g, 10.0 mmol)을 DMF (66 mL)에 용해시키고, 1-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진 (2.31 g, 10.0 mmol), 트리에틸아민 (2.8 mL, 20.0 mmol) 및 TBTU (3.5 g, 11.0 mmol), 및 촉매량의 DMAP로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물을 첨가하였다. 백색 고체가 침전되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, MeOH로 재결정화시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (2.4 g).
Figure 112008080669034-PCT00104
N-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)아세트아미드 (화합물 B-18)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00105
1-(7-아미노-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테 트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (100 mg, 0.23 mmol)을 피리딘 (2 mL)에 용해시키고, 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 아세틸 클로라이드 (65 uL, 0.92 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 정제용 역상 HPLC를 사용하여 잔류물을 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (55 mg).
Figure 112008080669034-PCT00106
3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,1-디메틸우레아 (화합물 B-19)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00107
1-(7-아미노-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (100 mg, 0.23 mmol)을 피리딘 (1 mL)에 용해시켰다. 디메틸카르바밀 클로라이드 (0.21 mL, 2.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 정제용 역상 HPLC를 사용하여 잔류물을 정제하여, 담황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (10 mg).
Figure 112008080669034-PCT00108
N1-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N2,N2-디메틸옥살아미드 (화합물 B-20)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00109
1-(7-아미노-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (100 mg, 0.23 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해시키고, N,N-디메틸옥삼산 (27 mg, 0.23 mmol), 후니그 염기 (0.14 mL, 0.8 mmol) 및 TBTU (81 mg, 0.25 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물을 첨가하였다. 고체가 침전되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, DMF에 용해시키고, 역상 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (11 mg).
Figure 112008080669034-PCT00110
3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-카르브알데히드 및 (3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-일)메탄올의 제조
Figure 112008080669034-PCT00111
톨루엔 (10 mL) 중 에틸 3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (3.94 g, 9.18 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 톨루엔 중 DIBAL-H의 1 M 용액 (11.5 mL, 11.5 mmol)을 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온시키고, 9시간 동안 교반하였다. 9시간 이후, 혼합물을 냉각시키면서 H20 (50 mL)로 조심스럽게 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 분배시키고, 화합물을 EtOAc로 추출하였다 (4×75 mL). 합쳐진 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 로딩하고, 헥산 중 0 내지 40％ EtOAc의 구배로 바이오티지 시스템을 사용하여 정제하여, 먼저 알데히드 및 미반응 출발 물질을 제거하였다. 이후 컬럼을 MeOH 용액 중 50％ CH2Cl2로 플러싱하여 나머지 알콜을 제거하였다. 목적 분획물을 농축시킨 이후, 투명한 무색 오일로서 3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-카르브알데히드 (1.125 g) 및 백색 고체로서 (3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-일)메탄올 (0.525 g)을 회수하였다. LCMS: m/e 387.2 (M+H)+, 체류 시간 2.01분 (방법 3; 3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-카르브알데히드) 및 LCMS: m/e 389.3 (M+H)+, 체류 시간 2.59분 (방법 2; (3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-일)메탄올).
표준화된 환원성 아민화 절차에 의해 하기 아미노 피라졸 중간체를 형성하였 다.
2-((3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)에탄올 (피라졸 1)
N1,N1-디메틸-N2-((3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)에탄-1,2-디아민 (피라졸 2)
N1,N1,N2-트리메틸-N2-((3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)에탄-1,2-디아민 (피라졸 3)
2-(피리딘-4-일)-N-((3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)에탄아민 (피라졸 4)
Figure 112008080669034-PCT00112
DCE (2-3 mL) 중 3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-카르브알데히드 (1.0 eq, 대략 0.5 mmol 규모)의 용액에 AcOH (1.0 eq), 이어서 아민 (1.05-1.1 eq) 및 마지막으로 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.4 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 내지 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N NaOH (pH = 13)로 염기성으로 만들고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 건 조제를 여과에 의해 제거하였으며, 얻어진 고체를 감압 하에 농축시켰다. 추가의 정제는 필요하지 않았다. LCMS: m/e 432.1 (M+H)+, 체류 시간 2.52분 (방법 2; 2-((3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)에탄올). LCMS: m/e 459.2 (M+H)+, 체류 시간 3.44분 (방법 4; N1,N1-디메틸-N2-((3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)에탄-1,2-디아민). LCMS: m/e 473.3.1 (M+H)+, 체류 시간 2.65분 (방법 2; N1,N1,N2-트리메틸-N2-((3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)에탄-1,2-디아민). LCMS: m/e 493.6 (M+H)+, 체류 시간 4.29분 (방법 5; 2-(피리딘-4-일)-N-((3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)에탄아민).
3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 (화합물 B-21)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00113
DMF (1.5 mL) 및 H2O (1.5 mL) 중 에틸 3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.124 g, 0.217 mmol)의 현탁액에 LiOH 모노히드레이트 (0.027 g, 0.651 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응이 완료되지 않아서, 추가의 LiOH 히드레이트 0.05 g을 H2O 2 mL와 함께 혼합물에 첨가하였으며, 이를 다시 120℃로 가열하였다. 24시간 가열한 이후, 반응이 LCMS에 의해 거의 완료되어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 6 N HCl로 산성 (pH = 1)으로 만들었다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 분배시켰다. 생성물을 2층 사이로부터 침전되었으며, 여과에 의해 수집하였다. 고체를 냉 MeOH 및 H2O로 세척하였다. 밝은 황색 고체로서 3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.08 g)을 수득하였다. LCMS: m/e 542.97 (M+H)+, 체류 시간 1.86분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00114
1-(7-(5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (화합물 B-22)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00115
밀봉가능한 플라스크에서, 1,4-디옥산 (5 mL) 중 1-(7-클로로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (0.150 g, 0.321 mmol)의 혼합물을 제조하였다. (3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-일)메탄올 (0.137 g, 0.353 mmol), 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.150 g, 0.130 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 플라스크를 밀봉시켰다. 이후, 혼합물을 14시간 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 혼합물을 DMF로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하여 임의의 고체를 제거하였다. 액체를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DMF에 용해시켰다. DMF 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 1-(7-(5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 0.037 g을 얻었다. LCMS: m/e 529.2 (M+H)+, 체류 시간 1.78분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00116
N1,N1-디메틸-N2-(1H-피라졸-3-일)에탄-1,2-디아민의 제조
Figure 112008080669034-PCT00117
3-아미노피라졸 (5.0 g, 60.2 mmol)을 AcOH (20 mL)에 용해시켰다. 클로로 아세트알데히드의 H2O 용액 중 50％ (8.0 mL, 63.2 mmol)를 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (4.2 g, 66.8 mmol)를 10분에 걸쳐 2 부분으로 나누어 냉각된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N NaOH로 pH = 10까지 조심스럽게 염기성으로 만들었다. 혼합물을 CH2Cl2로 분배시키고, 5회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. CH2Cl2 중 0 내지 5％ MeOH 구배를 사용하여 컬럼을 시행하여 생성물을 정제하였다. 투명한 무색 오일로서 얻어진 N-(2-클로로에틸)-1H-피라졸-3-아민을 회수하였다 (2.1 g). LCMS: m/e 146.2 (M+H)+, 체류 시간 0.72분 (방법 3).
밀봉가능한 플라스크에서, N-(2-클로로에틸)-1H-피라졸-3-아민 (0.214 g, 1.47 mmol)을 디메틸아민 (H2O 중 40％) 1.5 mL와 합하였다. 혼합물 플라스크를 밀봉시키고, 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH와 함께 rb 플라스크로 옮겼다. 용매를 감압 하에 제거하여, 정량적 수율로 N1,N1-디메틸-N2-(1H-피라졸-3-일)에탄-1,2-디아민을 얻었다. LCMS: m/e 155.3 (M+H)+, 체류 시간 0.96분 (방법 3).
1-(7-(3-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-1H-피라졸-1-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온·TFA (화합물 B-23)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00118
1-(7-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (0.100 g, 0.200 mmol)을 N1,N1-디메틸-N2-(1H-피라졸-3-일)에탄-1,2-디아민 (0.140 g, 0.200 mmol), 1-메틸-2-피롤리디논 (0.5 mL), K2CO3 (0.028 g, 0.200 mmol) 및 Cu (0.013 g, 0.200 mmol)와 합하였다. 혼합물을 4.5시간 동안 160℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DMF로 희석시켰다. DMF 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 임의의 고체를 제거하였으며, 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 정제 이후, 갈색 고체로서 1-(7-(3-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-1H-피라졸-1-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온·TFA (0.010 g)을 회수하였다. LCMS: m/e 573.5 (M+H)+, 체류 시간 1.88분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00119
1-(7-(5-((2-히드록시에틸아미노)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메톡시-1H-피롤 로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온·TFA (화합물 B-24)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00120
밀봉가능한 플라스크에서, 1,4-디옥산 (5 mL) 중 1-(7-클로로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (0.240 g, 0.509 mmol)의 혼합물을 제조하였다. 2-((3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)에탄올 (0.241 g, 0.560 mmol), 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.177 g, 0.153 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 플라스크를 밀봉시켰다. 이후, 혼합물을 DMF로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하여 임의의 고체를 제거하였다. 액체를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DMF에 용해시켰다. DMF 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 밝은 황색 고체로서 1-(7-(5-((2-히드록시에틸아미노)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온·TFA 0.050 g을 얻었다. LCMS: m/e 572.5 (M+H)+, 체류 시간 1.68분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00121
1-(7-(5-((2-(디메틸아미노)에틸아미노)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온·TFA (화합물 B-25)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00122
밀봉가능한 플라스크에서, 1,4-디옥산 (5 mL) 중 1-(7-클로로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (0.140 g, 0.306 mmol)의 혼합물을 제조하였다. 2-((3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)에탄올 (0.14 g, 0.306 mmol), 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.106 g, 0.092 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 플라스크를 밀봉시켰다. 이후, 혼합물을 15시간 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 혼합물을 DMF로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하여, 임의의 고체를 제거하였다. 액체를 감압 하에 농축시켰으며, 잔류물을 실리카 겔에 흡착시켰다. CH2Cl2 중 0 내지 100％ MeOH 구배를 사용하여 플래 시 컬럼을 시행하였다. 여전히 생성물이 컬럼에 있었으므로, 이를 DMF로 플러싱하여 생성물을 제거하였다. DMF를 감압 하에 대부분 제거하고, 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고, 유기 층을 H2O로 5회 세척하여, DMF를 추가로 제거하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 이를 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 밝은 황색 고체로서 1-(7-(5-((2-(디메틸아미노)에틸아미노)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온·TFA (0.053 g)을 회수하였다. LCMS: m/e 599.4 (M+H)+, 체류 시간 1.73분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00123
1-(7-(5-(((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온·TFA (화합물 B-26)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00124
밀봉가능한 플라스크에서, 1,4-디옥산 (5 mL) 중 1-(7-클로로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (0.165 g, 0.353 mmol)의 혼합물을 제조하였다. N1,N1,N2-트리메틸-N2-((3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)에탄-1,2-디아민 (0.175 g, 0.371 mmol), 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.122 g, 0.106 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 플라스크를 밀봉시켰다. 이후, 혼합물을 15시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응이 LCMS에 의해 완료되지 않은 이후, 추가로 N1,N1,N2-트리메틸-N2-((3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)에탄-1,2-디아민 0.050 g을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.075 g과 함께 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 6시간 동안 120℃로 재가열하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 혼합물을 DMF로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 임의의 고체를 제거하였다. 액체를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DMF에 용해시켰다. DMF 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 밝은 황색 고체로서 1-(7-(5-(((2-(디메틸아미 노)에틸)(메틸)아미노)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온·TFA 0.040 g을 얻었다. LCMS: m/e 613.4 (M+H)+, 체류 시간 1.80분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00125
1-(4-메톡시-7-(5-((2-(피리딘-4-일)에틸아미노)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온·TFA (화합물 B-27)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00126
밀봉가능한 플라스크에서, 1,4-디옥산 (7 mL) 중 1-(7-클로로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (0.195 g, 0.417 mmol)의 혼합물을 제조하였다. 2-(피리딘-4-일)-N-((3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)에탄아민 (0.205 g, 0.417 mmol), 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.144 g, 0.125 mmol)을 첨가하였다. 혼합 물을 N2로 플러싱하고, 플라스크를 밀봉시켰다. 이후, 혼합물을 14시간 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 혼합물을 CH2Cl2 및 MeOH로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하여 임의의 고체를 제거하였다. 고체를 MeOH로 세척하여 생성물이 남지 않도록 하였다. 액체를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DMF에 용해시켰다. DMF 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 밝은 황색 고체로서 1-(7-(5-((2-히드록시에틸아미노)메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온·TFA 0.028 g을 제조하였다. LCMS: m/e 633.4 (M+H)+, 체류 시간 1.70분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00127
에틸 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
B-33
Figure 112008080669034-PCT00128
1,4-디옥산 (20 mL) 중 1-(7-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (화합물 B-1) (1.24 g, 2.48 mmol)을 함유하는 밀봉된 튜브에 에틸 3-(트리부틸스타닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1.12 g, 2.61 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.87 g, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 밀봉시키고, 100℃로 가열하였다. 가열 14시간 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 임의의 고체를 제거하였다. 고체를 감압 하에 농축시키고, DMF에 재용해시켰다. 정제를 위해 DMF 용액을 정제용 HPLC에 로딩하였다. 정제 이후, 회백색 고체로서 표제 생성물을 단리시켰다 (0.901 g). LCMS: m/e 559.6 (M+H)+, 체류 시간 2.283분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00129
3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조
B-34
Figure 112008080669034-PCT00130
DMF (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 에틸 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸 -5-카르복실레이트 (0.058 g, 0.10 mmol)를 함유하는 rb 플라스크에 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (0.044 g, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 21.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HCl을 pH 1 까지 첨가하였다. 고체가 용액으로부터 침전되었으며, 여과에 의해 수집하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.03 g). LCMS: m/e 531.15 (M+H)+, 체류 시간 2.10분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00131
2가지 상이한 방법을 사용하여 C-7 피라졸 카르복스아미드를 제조하였다. 각각의 방법에 대한 일반 절차를 각 방법으로부터의 화합물의 특성분석과 함께 제공한다.
Figure 112008080669034-PCT00132
방법 1
DMF (2 mL) 중 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.02-0.07 g, 1 eq.)을 함유하는 플라스크에 후니그 염기 (0.2 mL), 이어서 아민 (1.2 eq.) 및 TBTU (1.1 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 실온에서 교반하였다. 15 내지 72시간 이후, 혼합물을 물로 켄칭시키고, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 DMF에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 임의의 나머지 고체를 제거하였다. DMF 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 그의 TFA 염으로서 아미드 생성물을 얻었다.
Figure 112008080669034-PCT00133
Figure 112008080669034-PCT00134
화합물: N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA
Figure 112008080669034-PCT00135
화합물: 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA
Figure 112008080669034-PCT00136
화합물: 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA
Figure 112008080669034-PCT00137
화합물: N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA
Figure 112008080669034-PCT00138
화합물: 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA
Figure 112008080669034-PCT00139
방법 2
에틸 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.05 g, 0.09 mmol)를 함유하는 밀봉가능한 플라스크에 아민 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 이후 DMF로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 통과시켜 임의의 고체를 제거하였다. 이후, DMF 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 목적 아미드 생성물을 얻었다.
Figure 112008080669034-PCT00140
화합물: 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA
Figure 112008080669034-PCT00141
화합물: 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA
Figure 112008080669034-PCT00142
화합물: 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA
Figure 112008080669034-PCT00143
에틸 3-(4-플루오로-1-메틸-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 및 에틸 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
B-43 및 B-60
Figure 112008080669034-PCT00144
DMF (2 mL) 중 에틸 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.050 g, 0.09 mmol)의 용액에 NaHMDS의 2 M THF 용액 (0.11 mL, 0.22 mmol), 이어서 MeI (0.05 mL, 0.9 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하고, 이후 H2O 2 mL로 켄칭시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DMF에 재용해시켰다. DMF 용액을 셀라이트 플러그를 통해 통과시켜, 임의의 나머지 고체를 제거하였으며, 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 생성물로서 에틸 3-(4-플루오로-1-메틸-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.011 g) 및 에틸 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.011g)를 얻었다.
에틸 3-(4-플루오로-1-메틸-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레 이트: LCMS: m/e 587.7 (M+H)+, 체류 시간 2.213분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00145
에틸 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트: LCMS: m/e 573.5 (M+H)+, 체류 시간 1.747분 (방법 1).
Figure 112008080669034-PCT00146
3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-히드록시에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA의 제조
B-44
Figure 112008080669034-PCT00147
에틸 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.047 g, 0.08 mmol)를 함유하는 밀봉가능한 플라스크에 에탄올아민 (0.7 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉시키고, 20.5시간 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DMF로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 통과시켜 임의의 고체를 제거하였다. DMF 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-히드록시에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA (0.014 g)를 얻었다. LCMS: m/e 588.7 (M+H)+, 체류 시간 2.03분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00148
N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA의 제조
B-45
Figure 112008080669034-PCT00149
에틸 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1- 일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.058 g, 0.10 mmol)를 함유하는 밀봉가능한 플라스크에 N1,N1-디메틸프로판-1,3-디아민 (0.7 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉시키고, 20.5시간 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DMF로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 통과시켜 임의의 고체를 제거하였다. DMF 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 회백색 고체로서 N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA (0.020 g)를 얻었다. LCMS: m/e 629.5 (M+H)+, 체류 시간 1.93분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00150
4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르보니트릴의 제조
B-46
Figure 112008080669034-PCT00151
1,4-디옥산 (5 mL) 중 1-(7-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (0.10 g, 0.20 mmol)을 함유하는 밀봉가능한 플라스크에 트리부틸틴 시아니드 (0.07 g, 0.22 mmol), 이어서 Pd(PPh3)4 (0.07 g, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 튜브를 밀봉시키고, 100℃로 가열하였다. 16시간 가열한 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMF에 용해시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하여 임의의 나머지 고체를 제거하였다. DMF 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. LCMS: m/e 446.2 (M+H)+, 체류 시간 1.81분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00152
1-(7-아세틸-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온의 제조
B-47
Figure 112008080669034-PCT00153
1,4-디옥산 (5 mL) 중 1-(7-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (0.10 g, 0.20 mmol)을 함유하는 밀봉가능한 플라스크에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (0.079 g, 0.22 mmol), 이어서 Pd(PPh3)4 (0.07 g, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 튜브를 밀봉시키고, 100℃로 가열하였다. 가열 16시간 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMF에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 임의의 나머지 고체를 제거하였다. DMF 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.025 g). LCMS: m/e 463.38 (M+H)+, 체류 시간 1.88분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00154
(E)-1-(4-플루오로-7-(1-(메톡시이미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온의 제조
B-48
Figure 112008080669034-PCT00155
EtOH (10 mL) 중 1-(7-아세틸-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (0.05 g, 0.11 mmol)의 현탁액에 메톡실아민 히드로클로라이드 (0.05 g, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로 희석시키고, 형성된 고체를 수집하고, 물로 세척하였다. 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 단리시켰다 (0.025 g). LCMS: m/e 492.4 (M+H)+, 체류 시간 2.068분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00156
(E)-1-(4-플루오로-7-(1-(히드록시이미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온의 제조
B-49
Figure 112008080669034-PCT00157
EtOH (10 mL) 중 1-(7-아세틸-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (0.05 g, 0.11 mmol)의 현탁액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.04 g, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로 희석시키고, 형성된 고체를 수집하고, 물로 세척하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 단리시켰다 (0.027 g). LCMS: m/e 478.5 (M+H)+, 체류 시간 1.53분 (방법 1).
Figure 112008080669034-PCT00158
4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
B-50
Figure 112008080669034-PCT00159
1,4-디옥산 (20 mL) 중 1-(7-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (1.0 g, 2.0 mmol)을 함유하는 밀봉가능한 플라스크에 트리부틸틴 시아니드 (0.70 g, 2.2 mmol), 이어서 Pd(PPh3)4 (0.12 g, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 튜브를 밀봉시키고, 100℃로 가열하였다. 가열 20시간 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH (50 mL)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 용액에 H2O (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 히트 건 (heat gun)으로 가열하였다. 냉각시 고체가 형성되며, 여과에 의해 수집하였다. 고체를 DMF에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (30 mg). LCMS: m/e 464.11 (M+H)+, 체류 시간 1.095분 (방법 3).
Figure 112008080669034-PCT00160
에틸 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일) 아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
B-51
Figure 112008080669034-PCT00161
1,4-디옥산 (5 mL) 중 2-(7-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.15 g, 0.52 mmol)을 함유하는 밀봉가능한 플라스크에 2-(7-(5-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.24 g, 0.55 mmol), 이어서 Pd(PPh3)4 (0.18 g, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 튜브를 밀봉하고, 100℃로 가열하였다. 3시간 가열한 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 희석시켰다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 통과시켜 고체를 제거하였으며, 얻어진 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF에 용해시키고, 정제를 위해 정제용 HPLC에 로딩하였다. 회백색 고체로서 2-(7-(5-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산을 단리시켰다 (0.043 g). LCMS: m/e 347.3 (M+H)+, 체류 시간 1.68분 (방법 2).
DMF (1.5 mL) 중 2-(7-(5-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-3-일)-4-플루오로-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.017 g, 0.049 mmol)의 용액에 TBTU (0.017 g, 0.054 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.15 mL) 및 1-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진 (0.011 g, 0.049 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14.5시간 동안 N2 하에 교반하고, H2O 10 mL로 켄칭시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DMF에 용해시켰다. DMF 용액을 셀라이트 플러그를 통해 통과시켜 고체를 제거하고, DMF 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (13.3 mg). LCMS: m/e 557.4 (M+H)+, 체류 시간 1.79분 (방법 1).
Figure 112008080669034-PCT00162
3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA의 제조
B-52
Figure 112008080669034-PCT00163
에틸 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일) 아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.025 g, 0.045 mmol)를 함유하는 플라스크에 에탄올아민 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15.5시간 동안 교반하고, DMF로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 통과시켜 임의의 고체를 제거하였다. DMF 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.010 g). LCMS: m/e 572.4 (M+H)+, 체류 시간 1.87분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00164
N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA의 제조
B-53
Figure 112008080669034-PCT00165
에틸 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.043 g, 0.077 mmol)를 함유하는 플라스크에 N1,N1-디메틸프로판-1,3-디아민 (0.5 mL)을 첨 가하였다. 혼합물을 실온에서 113시간 동안 교반하고, DMF로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 통과시켜 임의의 고체를 제거하였다. DMF 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.03 g). LCMS: m/e 613.3 (M+H)+, 체류 시간 1.91분 (방법 6).
Figure 112008080669034-PCT00166
3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드·TFA의 제조
B-54
Figure 112008080669034-PCT00167
에틸 3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.038 g, 0.068 mmol)를 함유하는 플라스크에 2-모르폴리노에탄아민 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 113시간 동안 교반하고, DMF로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통 해 통과시켜 임의의 고체를 제거하였다. DMF 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.041 g). LCMS: m/e 641.6 (M+H)+, 체류 시간 1.73분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00168
4-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
B-55
Figure 112008080669034-PCT00169
1-(7-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (0.05 g, 0.10 mmol)을 함유하는 15 mL rb 플라스크에 DMF (2.0 mL), 트리에틸아민 (0.4 mL), 에탄올아민 (0.02 g, 0.33 mmol) 및 최종적으로 Pd(PPh3)4 (0.03 g, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 압력 게이지 및 기체 주입 밸브가 장착된 파르 반응 용기에 두었다. 용기를 밀봉시키고, N2로 3회 퍼징하고, 이후 일산화탄소로 3회 퍼징하여, 일산화탄소의 최종 충 전 압력이 50 psi로 되도록 하였다. 용기를 50℃로 가열하였다. 가열 15시간 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 일산화탄소를 진공 하에 제거하고, 용기를 N2로 플러싱하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DMF로 희석시켰다. DMF 용액을 셀라이트 플러그를 통해 통과시켜 용액을 제거하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 회수하였다 (0.014 g). LCMS: m/e 508.3 (M+H)+, 체류 시간 1.35분 (방법 1).
Figure 112008080669034-PCT00170
4-(디메틸아미노)-N-(2-히드록시에틸)-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드·TFA의 제조
B-56
Figure 112008080669034-PCT00171
1-(7-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (0.05 g, 0.10 mmol)을 함유하는 15 mL rb 플라스크에 DMF (2.0 mL), 트리에틸아민 (0.4 mL), 에탄올아민 (0.02 g, 0.33 mmol) 및 최종적으로 Pd(PPh3)4 (0.03 g, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 압력 게이지 및 기체 주입 밸브가 장착된 파르 반응 용기에 두었다. 용기를 밀봉시키고, N2로 3회 퍼징하고, 이후 일산화탄소로 3회 퍼징하여, 일산화탄소의 최종 충전 압력이 50 psi로 되도록 하였다. 용기를 70℃로 가열하였다. 가열 15시간 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 일산화탄소를 진공에 의해 제거하고, 용기를 N2로 플러싱하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DMF로 희석시켰다. DMF 용액을 셀라이트 플러그를 통해 통과시켜 고체를 제거하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 황색 고체로서 표제 화합물을 회수하였다 (0.020 g). LCMS: m/e 533.5 (M+H)+, 체류 시간 1.35분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00172
에틸 4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복실레이트의 제조
B-57
Figure 112008080669034-PCT00173
1-(7-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테 트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (0.10 g, 0.20 mmol)을 함유하는 15 mL rb 플라스크에 DMF (4.0 mL), 트리에틸아민 (0.8 mL), 에탄올 (0.05 g, 1.00 mmol) 및 최종적으로 Pd(PPh3)4 (0.06 g, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 압력 게이지 및 기체 주입 밸브가 장착된 파르 반응 용기에 두었다. 용기를 밀봉시키고, N2로 3회 퍼징하고, 이후 일산화탄소로 3회 퍼징하여, 일산화탄소의 최종 충전 압력이 50 psi로 되도록 하였다. 용기를 100℃로 가열하였다. 가열 6시간 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 일산화탄소를 진공 하에 제거하고, 용기를 N2로 플러싱하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DMF로 희석시켰다. DMF 용액을 셀라이트 플러그를 통해 통과시켜 고체를 제거하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 회수하였다 (0.020 g). LCMS: m/e 493.4 (M+H)+, 체류 시간 1.82분 (방법 2).
Figure 112008080669034-PCT00174
2-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-(트리메틸스타닐)티아졸의 제조
Figure 112008080669034-PCT00175
분자체 4A (0.25g)를 함유하는 딘-스택 트랩 (Dean-Stark trap)이 부착된 rb 플라스크에 4-브로모티아졸-2-카르브알데히드 (4.4 g, 22.91 mmol)를 첨가하였다. 출발 물질을 벤젠 (45 ml)에 용해시키고, 에틸렌 글리콜 (1.406 ml, 25.2 mmol), 이어서 pTsOH (0.218 g, 1.146 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 분배시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (40 mL)으로 2회 세척하고, 이후 포화 NaCl (40 mL)로 1회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 40+M 컬럼, 및 헥산 중 0 내지 20 ％ EtOAc 구배를 사용하여 바이오티지 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 밝은 황색 오일로서 생성물 4-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)티아졸 (5.1 g, 21.60 mmol, 94％ 수율)을 수집하였다.
톨루엔 (100 ml) 중 4-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)티아졸 (5.09 g, 21.56 mmol)의 용액에 헥사메틸디틴 (10 g, 30.5 mmol), 이어서 테트라키스 (2.491 g, 2.156 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 응축기에 두고 N2로 플러싱하였다. 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0.1％ Et3N과 함께 헥산으로 미리-포화된 40+M 바이오티지 카트리지에 로딩하였다. 0.1％ Et3N과 함께 헥산 중 0-20％ EtOAc 구배를 사용하여 목적 생성물을 정제하였다. 진공 하에 농축시킨 이후, 밝은 황색 오일로서 생성물 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-(트리메틸스타닐)티아졸 (4.64 g, 14.50 mmol, 67.3％ 수율)을 단리시켰다. LCMS: m/e 322.0 (M+H)+, 체류 시간 2.23분 (방법 7).
Figure 112008080669034-PCT00176
1-(7-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-4-일)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온의 제조
B-58
Figure 112008080669034-PCT00177
1-(7-클로로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (0.3 g, 0.643 mmol)을 함유하는 밀봉가능한 75 mL 플라스크에 1,4-디옥산 (10 ml) 중 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-(트리메틸스타닐)티아졸 (0.210 g, 0.655 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, Pd(PPh3)4 (0.149 g, 0.129 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 재플러싱하였으며, 플라스크를 밀봉시키고, 오일조에서 100℃로 가열하였다. 가열 20시간 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이동 용매로서 MeOH를 사용하여 혼합물을 rb 플라스크로 옮겼다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DMF에 재용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 통과시켜 임의의 나머지 고체를 제거하였다. DMF 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 정제용 HPLC 이후, 회백색 고체로서 거의 순수한 샘플을 수집하였다. 상기 물질의 일부를 제거하고, 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5％ MeOH 구배)에 의해 재정제하였다 (정제 이후 20 mg). 나머지 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계로 운반하였다 (0.305 g). LCMS: m/e 588.1 (M+H)+, 체류 시간 1.30분 (방법 3).
Figure 112008080669034-PCT00178
1-(4-메톡시-7-(2-((메틸아미노)메틸)티아졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온·TFA의 제조
B-59
Figure 112008080669034-PCT00179
H2O (2 mL, 111 mmol) 중 1-(7-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-4-일)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (0.305 g, 0.519 mmol)의 현탁액에 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하였다. 가열 18시간 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 추가로 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 분배시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (3×10 mL)으로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 유기 용액을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 5％ 메탄올 구배)에 의해 정제하였다. 밝은 황색 고체로서, 생성물 4-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)티아졸-2-카르브알데히드 (0.103 g, 0.189 mmol, 36.5％ 수율)를 수집하였다.
DCE (3 ml) 중 4-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)티아졸-2-카르브알데히드 (0.088 g, 0.162 mmol)의 용액에 아세트산 (9.27 μl, 162 mmol) 및 2 M 메틸아민 (THF 중; 0.405 ml, 0.809 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 혼합물에 첨가하였다 (0.069 g, 0.324 mmol). 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 Na(OAc)3BH 0.05 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (3×10 mL)으로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 DMF에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 임의의 고체를 제거하였다. DMF 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 밝은 황색 고체로서 1-(4-메톡시-7-(2-((메틸아미노)메틸)티아졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온·TFA (32.6 mg, 0.048 mmol, 29.9％ 수율)를 얻었다. LCMS: m/e 559.1 (M+H)+, 체류 시간 1.12분 (방법 3).
Figure 112008080669034-PCT00180
실시예 화학 단락 C
하기 일반 방법을 실시예 화학 단락 C에 적용한다:
HPLC 방법
#1 다이나멕스 (Dynamex) C18, 4.6×250 mm, 8 마이크로미터, 용매 A 물 중 0.05％ TFA/ACN (90:10), 용매 B 물 중 0.05％ TFA/ACN (10:90), 구배 0％ B 내지 100％ B;
#2 페노메넥스 제미니 C18, 4.6×150 mm, 5 마이크로미터, 용매 A 물 중 10 mM 암모늄 비카르보네이트 (pH 7.8)/ACN (95:5), 용매 B 물 중 10 mM 암모늄 비카르보네이트 (pH 7.8)/ACN (10:90), 구배 10％ B 내지 50％ B;
#3 워터스 엑스테라 C18, 4.6×150 mm, 3.5 마이크로미터, 용매 A 물 중 10 nM 암모늄 아세테이트 (pH 6.8)/ACN (95:5). 용매 B 물 중 10 nM 암모늄 아세테이트 (pH 6.8)/ACN (10:90), 구배 5％ B 내지 100％ B (13.15분 체류).
1-((2R,6S)-2,6-디메틸-4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄-1,2-디온 (화합물 C-1)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00181
(2R,6S)-2,6-디메틸피페라진 및 5-클로로-1-페닐-1H-테트라졸을 사용하여 화학 단락 1에서의 방법 A를 통해 (3R,5S)-3,5-디메틸-1-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진을 제조하였다. 화학 단락 A에서의 화합물 3의 제조에 대한 방법 B를 사용하여 (3R,5S)-3,5-디메틸-1-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진을 2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산과 커플링시켜, 하기 특성을 갖는 목적 생성물 1-((2R,6S)-2,6-디메틸-4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄-1,2-디온을 제공하였다.
각각의 HPLC 방법을 통해 얻어진 순도 및 체류 시간:
방법 1) 98.6％ 순도, 15.8분 체류 시간
방법 2) 98.8％ 순도, 12.85분 체류 시간
방법 3) 99.1％ 순도, 13.15분 체류 시간
Figure 112008080669034-PCT00182
실시예 화학 단락 D
하기 일반 방법을 실시예 화학 단락 D에 적용한다.
LC-MS 분석 방법:
방법 1
구배 시간: 4분
유속: 3 mL/분
중지 시간: 구배 시간 + 1분
출발 농도: 10％ B
용리액 A: H2O / 10 mM NH4OAc
용리액 B: ACN
컬럼: 페노메넥스, 오닉스 모놀리틱 C18 50×4.6 mm
방법 2
구배 시간: 3분
유속: 1 mL/분
중지 시간: 구배 시간 + 1분
출발 농도: 0％ B
용리액 A: 5:95 ACN:물 / 10 mM NH4OAc
용리액 B: 95:5 ACN:물 / 10 mM NH4OAc
컬럼: 워터스 엑스브릿지 2.1×50 mm 5 um C18
방법 3
구배 시간: 7.5분
유속: 1.2 mL/분
중지 시간: 구배 시간 + 1분
출발 농도: 10％ B
용리액 A: 물 / 10 mM NH4OAc
용리액 B: ACN
컬럼: 아질런트 조박스 (Agilent Zorbax) SB-CN 4.6×75 mm 3.5 마이크로미터
화합물 D의 제조
Figure 112008080669034-PCT00183
방법 A
Figure 112008080669034-PCT00184
2-케토산 (1 eq.), 피페라진 (1-5 eq.), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU; 1-5 eq.) 및 후니그 염기 (1-5 eq.)를 DMF 중에서 합하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 생성물을 워터스 또는 디녹스 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
방법 B
Figure 112008080669034-PCT00185
2-케토산 (1 eq.), 피페라진 (1-5 eq.), (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (HATU; 1-5 eq.) 및 후니그 염기 (1-5 eq.)를 DMF 중에서 합하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 생성물을 워터스 또는 디녹스 자동 정제용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
<표 D-1>
Figure 112008080669034-PCT00186
Figure 112008080669034-PCT00187
Figure 112008080669034-PCT00188
Figure 112008080669034-PCT00189
Figure 112008080669034-PCT00190
Figure 112008080669034-PCT00191
Figure 112008080669034-PCT00192
Figure 112008080669034-PCT00193
Figure 112008080669034-PCT00194
Figure 112008080669034-PCT00195
Figure 112008080669034-PCT00196
실시예 화합물 단락 E
1-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐-3-일)-2-(4-(1-(피리딘-2-일)-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (화합물 E-1)의 제조
부분 A: 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중 2-아미노피리딘 (9.41 g, 100 mmol)의 용액에 티오카르보닐 디이미다졸 (18.75 g, 100 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (18.60 g, 100 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 25℃에서 또 다른 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 물 (×3) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (용리: 0-20％ 디에틸 에테르/메틸렌 클로라이드)하여, 1-클로로부탄/헥산의 혼합물로부터의 결정화 이후 무색 고체로서 tert-부틸 4-(피리딘-2-일카르바모티오일)피페라진-1-카르복실레이트 (13.60 g)를 얻었다.
Figure 112008080669034-PCT00198
시판되는 경우, 이소티오시아네이트를 25℃에서 메틸렌 클로라이드 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트와 직접 반응시킬 수 있었다. 이후, 목적 티오우 레아를 상기 기재된 것과 같이 단리시켰다.
부분 B: tert-부틸 4-(피리딘-2-일카르바모티오일)피페라진-1-카르복실레이트 (15.30 g, 47.5 mmol), 탄산칼륨 (13.10 g, 95.0 mmol), 요오도메탄 (3.00 mL, 47.5 mmol) 및 DMSO (200 mL)의 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 (×4), 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 왁스상 고체로서 tert-부틸 4-(메틸티오(피리딘-2-일이미노)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (12.00 g)를 제공하였다.
Figure 112008080669034-PCT00199
부분 C: DMF (200 mL) 중 tert-부틸 4-(메틸티오(피리딘-2-일이미노)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (12.00 g, 36.0 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (11.60 g, 178 mmol), 이어서 염화수은(II) (10.90 g, 40.0 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 25℃에서 19일 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과하고, 고체를 DMF로 세척하였다. 합쳐진 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 다시 여과하였다. 여액을 물 (×3) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피하여 (용리: 0-20％ 디에틸 에테르/메틸렌 클로라이드), 1-클로로부탄/헥산의 혼합물로부터의 결정화 이후 회백색 고체로서 tert-부틸 4-(1-(피리딘-2-일)-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (10.10 g)를 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/e: 332.11 (M+H)+ [계산치: 332.17];
Figure 112008080669034-PCT00200
상기 기재된 절차를 사용하여, 나타낸 화학적 출발 물질로부터 하기 테트라졸 중간체를 제조하였다.
Figure 112008080669034-PCT00201
Figure 112008080669034-PCT00202
부분 D: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(피리딘-2-일)-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.166 g, 0.50 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4.00 N HCl (10 mL)을 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 고체를 DMF (10 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.137 g, 0.50 mmol), N-메틸모르폴린 (0.165 mL, 1.50 mmol) 및 TBTU (0.176 g, 0.55 mmol)를 순서대로 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 고온 메탄올에 용해시키고, 이후 용액을 실온까지 서서히 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, 메탄올로 세척하고, 진공 하에 농축시켜, 회백색 고체로서 1-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐-3-일)-2-(4-(1-(피리딘-2-일)-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)에탄-1,2-디온 (0.076 g)을 제공하였다. HRMS: 489.1662 (M+H)+ [계산치: 489.1660].
Figure 112008080669034-PCT00203
상기 기재된 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008080669034-PCT00204
Figure 112008080669034-PCT00205
Figure 112008080669034-PCT00206
Figure 112008080669034-PCT00207
1-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1,2-디온 (화합물 E-13)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00208
부분 A: 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 N-Boc-이소니페코트산 (4.85 g, 21.2 mmol)의 용액에 카르보닐 디이미다졸 (3.80 g, 23.3 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1.00시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물에 아닐린 (2.10 mL, 23.3 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) (3.20 mL, 21.2 mmol)을 첨가하고, 용액을 25℃에서 또 다른 90시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 1.00 N 염산 (80 mL) 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상을 분리시키고, 유기 상을 물(×2) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피하여 (용리: 0-20％ 디에틸 에테르/메틸렌 클로라이드), 백색 고체로서 tert-부틸 4-(페닐카르바모일)-피페리딘-1-카르복실레이트 (4.25 g)를 제공하였다.
Figure 112008080669034-PCT00209
부분 B: 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 tert-부틸 4-(페닐카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.24 g, 13.9 mmol) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트 (5.40 mL, 27.9 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (7.31 g, 27.9 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 약간 발열을 나타내었으며, 이후 용액을 반응 혼합물을 25℃가 될때까지 상온에서 약 0.25시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물에 아지도트리메틸실란 (3.65 mL, 27.9 mmol)을 첨가하였다. 침전물이 수분내에 형성되며, 이후 혼합물을 25℃에서 7일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피하여 (용리: 10-50％ 에틸 아세테이트/헥산), 1-클로로부탄/헥산의 혼합물로부터의 결정화 이후 백색 고체로서 tert-부틸 4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.58 g)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00210
부분 C: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.165 g, 0.50 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4.00 N HCl을 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 고체를 DMF (10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3- 일)-2-옥소아세트산 (0.137 g, 0.50 mmol), N-메틸모르폴린 (0.165 mL, 1.50 mmol) 및 TBTU (0.176 g, 0.55 mmol)를 순서대로 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 고온 메탄올에 용해시키고, 이후 용액을 실온으로 서서히 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, 메탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 회백색 고체로서 1-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1,2-디온 (0.142 g)을 제공하였다. 융점: 257-258℃; HRMS: 487.1740 (M+H)+ [계산치: 487.1755].
Figure 112008080669034-PCT00211
실시예 화학 단락 F
아미도 피라졸의 라이브러리의 제조
Figure 112008080669034-PCT00212
3-(4-플루오로-3-(2-옥소-2-(4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 (42 mg, 0.8 mmol) 및 아민 (3.36 mmol), TBTU (0.88 mmol), 및 DIPEA (38.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 역상 정제용 HPLC를 사용하여 조질의 반응 혼합물을 정제하 였다.
최종 화합물의 분석에 사용되는 LC 조건:
컬럼: 워터스 엑스브릿지 4.6×50 mm 5 um C18
방법: 10％ B / 90％ A + 95％ B에 대한 개질제 / 5％ A + 개질제
A = 물
B = ACN
개질제 = 10 mM NH4OAc
유속 = 2.5 mL/분
구배 시간: 4분
중지 시간: 5분
Figure 112008080669034-PCT00213
Figure 112008080669034-PCT00214
Figure 112008080669034-PCT00215
Figure 112008080669034-PCT00216
Figure 112008080669034-PCT00217
Figure 112008080669034-PCT00218
실시에 화학 단락 G
화합물 (G-1a) 및 (G-2b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00219
단계 - 1
수소화나트륨 (0.12 g)을 무수 DMF (5 ml)에 용해시키고, 3-아미노-4-페닐 이속사졸 (DMF 2 mL 중 0.2 g)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, DMF (1 mL) 중 비스-(2-클로로에틸아민)히드로클로라이드 (0.22 g)의 용액을 매우 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (5 ml)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3×40 ml)로 추출하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 조 생성물을 얻었으며, 이를 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (2:8)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 고체 생성물로서 (G-1-In)을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00220
Figure 112008080669034-PCT00221
단계 - 2
2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.18 g), (G-1-In) (0.1 g), TBTU (0.15 g) 및 후니그 염기 (0.15 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-1a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00222
Figure 112008080669034-PCT00223
2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)- 2-옥소아세트산 (0.18 g), (G-1-In) (0.1 g), TBTU (0.15 g) 및 후니그 염기 (0.15 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-1b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00224
화합물 (G-2a), (G-2b) 및 (G-2c)의 제조
중간체 (G-2-In)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00225
단계 - 1
2 L 3-구 둥근 바닥 플라스크에 수용된 4,7-디메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 히드로클로라이드 (50 g)에, N-메틸-2-피롤리디논 250 ml, 이어서 물 8 ml를 첨가하고, 약 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (1 L)로 희석시키고, 전체 혼합물을 약 1시간 동안 냉각실에 수용하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉수로 세척하고, 50℃에서 4시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 백색 고체로서 7-히드록실-4-메톡시-6-아자인돌을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00226
단계 - 2
1-구 둥근 바닥 플라스크에 수용된 상기 화합물 7-히드록실-4-메톡시-6-아자인돌 (33 g)에 옥시염화인 (400 ml)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 잉여 옥시염화인을 제거하였다. 잔류물을 얼음에 서서히 붓고, 고체 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×100 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 농축시켜, 백색 고체로서 7-클로로-4-메톡시-6-아자인돌을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00227
단계 - 3
디클로로메탄 100 ml 중 7-클로로-4-메톡시-6-아자인돌 (3 g) 및 염화알루미늄 (2.3 g)의 용액을 디클로로메탄 50 ml 중 메틸클로로옥살레이트 (6 g) 및 염화알루미늄 (3.7 g)의 혼합물에 첨가하였다. 전체 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 아세테이트 용액 100 ml로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (2×100 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 메탄올로 처리하고, 여과하여, 백색 고체로서 순수한 에스테르를 얻었다.
Figure 112008080669034-PCT00228
단계 - 4
상기 에스테르 (1 g) 및 K2CO3 (0.95 g)을 메탄올/물 (1:1) 혼합물 6 ml 중에서 합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여, 비-극성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1.5 N HCl로 pH 5까지 중화시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 목적 산 2-(7-클로로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008080669034-PCT00229
단계 - 5
무수 DMF (10 ml)에 용해된 수소화나트륨 (2.1 g)에, 무수 DMF (20 ml)에 용해된 5-클로로-1H-테트라졸 (5 g)을 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 약 30분 동안 교반하고, DMF (10 ml) 중 피페라진 (2.8 g)을 0℃에서 약 10분 동안 적가하였다. 전체 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 얼음에 서서히 부었다. 얻어진 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 고체 생성물로서 1-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00230
단계 - 6
무수 DMF (3 ml)에 용해된 2-(7-클로로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.15 g)에, 1-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진 (0.1 g), TBTU (0.219 g) 및 후니그 염기 (0.2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 (2×20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-2-In)을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00231
LCMS: 465.3 (M++1).
(G-2a)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00232
단계 - 1
무수 THF (15 ml)에 용해된 수소화나트륨 (0.20 g)에, N-메틸 피페라진 (0.93 ml)을 0℃에서 질소 하에 첨가하였다. 무수 THF 15 ml에 용해된 2,3-디브로모피라진 (2 g)에 상기 혼합물을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 물 (5 ml)로 켄칭시켰다. 유기 층을 진공 하에 제거하였다. 얻어진 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 생성물로서 2-브로모-5-(4-메틸피페라진-1-일)피라진을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00233
단계 - 2
무수 DMF (5 ml)에 용해된 화합물 2-브로모-5-(4-메틸피페라진-1-일)피라진 (0.25 g)에, 헥사-n-부틸 디-틴 (0.615 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 내지 5회 동안 아르곤 분위기 하에 탈기시켰다. 테트라키스 (트리페닐 포스핀) 팔라듐 (0.128 g)을 상기 혼합물에 첨가하고, 3 내지 5회 동안 아르곤 분위기 하에 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 이후 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 담황색 액체로서 화합물 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리부틸스타닐)피라진을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00234
단계 - 3
무수 크실렌 (15 ml)에 용해된 중간체 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리부틸스타닐)피라진 (0.25 g) 및 (G-In-2) (0.38 g)의 교반된 용액에 요오드화구리(I) (10 mg)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 질소를 사용하여 반응 혼합물을 탈기시키고, 혼합물 Pd(Ph)4 (0.065 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬 럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체 생성물로서 (G-2a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00235
HPLC: 95.3％ (NH4OAc + 0.1％ TFA/ACN; 컬럼: C18 XDB, 250×4.6 mm).
(G-2b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00236
단계 - 1
THF (15 ml)에 용해된 수소화나트륨 (0.20 g)에, 모르폴린 (0.735 ml)을 0℃에서 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 15분 동안 교반하고, 이후 무수 THF (15 ml)에 용해된 2,3-디브로모피라진 (2 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 조건에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 얻어진 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 4-(5-브로모피라진-2-일)모르폴린을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00237
단계 - 2
무수 THF (5 ml)에 용해된 -78℃로 냉각된 화합물 4-(5-브로모피라진-2-일)모르폴린 (0.25 g)에 n-부틸 리튬 (0.4 ml, 헥산 중 1 M 용액)을 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 트리-n-부틸 염화주석 (1.1 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3×15 ml)로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 ml), 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 담황색 액체로서 4-(5-(트리부틸스타닐)피라진-2-일)모르폴린을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00238
단계 - 3
질소 분위기 하에 무수 크실렌에 용해된 중간체 4-(5-(트리부틸스타닐)피라진-2-일)모르폴린 (0.25 g) 및 (G-2-In) (0.38 g)의 교반된 용액에, 요오드화구리(I) (10 mg)을 첨가하였다. 질소를 사용하여 반응 혼합물을 탈기시키고, Pd(PPh3)4 (0.065 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 진공 하에 농축시켜, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체 생성물로서 (G-2b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00239
(G-2c)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00240
단계 - 1
THF (15 ml) 중 수소화나트륨 (0.20 g)에, 이미다졸 (0.57 g)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 2,3-디브로모피라진 (2 g)을 첨가하고, 전체 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 물 5 ml로 켄칭시키고, 휘발성 물질 을 진공 하에 제거하였다. 얻어진 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 생성물로서 2-브로모-5-(1H-이미다졸-1-일)피라진을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00241
단계 - 2
무수 크실렌에 용해된 화합물 2-브로모-5-(1H-이미다졸-1-일)피라진 (0.25 g)에, 헥사-n-부틸 디-틴 (0.615 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 내지 5회 아르곤 분위기 하에 탈기시켰다. 이에 테트라키스 (트리페닐 포스핀) 팔라듐 (0.128 g)을 첨가하고, 3 내지 5회 아르곤 분위기 하에 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 밤새 환류 조건 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 담황색 액체로서 2-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리부틸스타닐)피라진을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00242
단계 - 3
질소 분위기 하에 무수 크실렌에 용해된 중간체 2-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리부틸스타닐)피라진 (0.25 g) 및 (G-2-In) (0.38 g)의 교반된 용액에 요오드화구리(I) (10 mg)을 첨가하였다. 질소를 사용하여 반응 혼합물을 탈기시키고, Pd(PPh3)4 (0.065 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 진공 하에 농축시켜, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체 생성물로서 (G-2c)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00243
HPLC: 90.6％ (0.1％ TFA/ACN; 컬럼: Hypersil BDS C18, 4.6×50 mm).
화합물 (G-3a) 및 (G-3b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00244
단계 - 1
무수 톨루엔 (10 ml)에 용해된 1-(3-요오도피리딘-2-일)피페라진 (0.5 g)에, 페닐 보론산 (0.25 g)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4 (10 mg), 및 물 (2 ml) 중 탄산나트륨 (0.3 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 10분 동안 질소 기체로 버블링하고, 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAC로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용 리액으로서 EtOAc/헥산 (2:8)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 갈색 점성 액체로서 (G-3-In)을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00245
LCMS: 239.9 (M++1).
Figure 112008080669034-PCT00246
단계 - 2
2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.18 g), (G-3-In) (0.1 g), TBTU (0.15 g) 및 후니그 염기 (0.15 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-3a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00247
Figure 112008080669034-PCT00248
2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.18 g), (G-In-3) (0.1 g), TBTU (0.15 g) 및 후니그 염기 (0.15 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-3b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00249
화합물 (G-4a), (G-4b), (G-4c) 및 (G-4d)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00250
단계 - 1
질소 하에 무수 디클로로메탄 (10 ml)에 용해된 시아노 중간체 (G-4-In-1) (300 mg)의 교반된 용액에, N-디클로로메틸렌 N,N-디메틸 염화암모늄 (0.39 g)을 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (5 ml) 중 페닐 히드라진 (0.168 g), 트리에틸 아민 (0.6 ml) 을 1시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 55℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 물 (10 ml) 및 진한 KOH (2 g, 5 ml)를 첨가하고, -10℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (5×20 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 (G-4-In-2) 및 (G-4-In-3)의 조질의 혼합물을 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (2:8)를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 담황색 고체로서 순수한 (G-4-In-2) 및 (G-4-In-3)을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00251
단계 - 2
무수 디클로로메탄 (10 ml) 및 TFA (5 ml)에 용해된 BOC 보호된 아민 (G-4-In-2) (500 mg)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 완전히 제거하고, 얻어진 조 생성물을 디클로로메탄 (10 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2×10 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 목적 아민 (G-4-In-4)를 얻었으며, 이를 임의의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008080669034-PCT00252
단계 - 3
무수 DMF (5 ml) 중 2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (100 mg)의 교반된 용액에 아민 (G-4-In-4) (0.099 g)를 첨가하고, TBTU (0.178 g) 및 DIPEA (0.15 ml)를 상기 용액 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 회전식 증발기 하에 농축시켰다. 얻어진 반 고체를 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (0.5:9.5)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-4a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00253
단계 - 4
무수 DMF (5 ml) 중 2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (100 mg)의 교반된 용액에 아민 (G-4-In-4) (0.090 g)를 첨가하고, TBTU (0.117g) 및 DIPEA (0.15 ml)를 상기 용액 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (0.5:9.5)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-4b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00254
단계 - 5
무수 디클로로메탄 (10 ml)에 용해된 BOC 보호된 아민 (G-4-In-3) (500 mg)에 TFA (5 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 완전히 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2×10 ml) 및 염수 (20 ml)로 세 척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 농축 건조시켜, 아민 (G-4-In-5)를 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 임의의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008080669034-PCT00255
단계 - 6
무수 DMF (5 ml) 중 2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (100 mg)의 교반된 용액에 아민 (G-4-In-5) (0.099 g), TBTU (0.127 g) 및 DIPEA (0.15 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (0.5:9.5)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-4c)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00256
단계 - 7
무수 DMF (5 ml) 중 2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (100 mg)의 교반된 용액에 아민 (G-4-In-5) (0.090 g), TBTU (0.117g) 및 DIPEA (0.15 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (0.5:9.5)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체 생성물로서 (G-4d)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00257
HPLC: 99.5％ (0.1％ TFA/ACN; 컬럼: Hypersil BDS C18, 4.6×50 mm).
화합물 (5a) 및 (5b)
중간체 (G-5-In)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00258
단계 - 1
1 리터 3구 둥근 바닥 플라스크를 질소 분위기 하에 Boc-피페라진 (20 g), 무수 탄산칼륨 (44.5 g) 및 무수 DMF (150 ml)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 브로모아세토페논 (23.5 g)을 반응 혼합물에 매우 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질의 소모 이후, 빙냉수 (200 ml)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전된 백색 고체를 여과하고, 물 (4×50 ml)로 세척하고, 건조시켜, 순수한 생성물로서 tert-부틸 4-(2-옥소-2-페닐에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00259
단계 - 2
둥근 바닥 플라스크에 수용된 화합물 tert-부틸 4-(2-옥소-2-페닐에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (18 g)에, 브레드릭 시약 (11.33 g)을 질소 분위기 하에 매우 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질의 소모 이후, 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켜, 순수한 생성물로서 tert-부틸 4-(1-(디메틸아미노)-3-옥소-3-페닐프로프-1-엔-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 첨가하였다.
Figure 112008080669034-PCT00260
단계 - 3
화합물 tert-부틸 4-(1-(디메틸아미노)-3-옥소-3-페닐프로프-1-엔-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (4 g)를 에탄올 (40 ml)에 용해시키고, 히드라진 히드레이트 (1.17 g)를 첨가하였으며, 반응 혼합물을 격렬히 교반하면서 6시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질의 소모 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, tert-부틸 4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00261
단계 - 4
무수 디클로로메탄 (10 ml)에 용해된 BOC 보호된 아민 tert-부틸 4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1 g)에, TFA (5 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 완전히 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2×10 ml), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 목적 아민 (G-5-In)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure 112008080669034-PCT00262
(G-5a)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00263
무수 DMF (5 ml) 중 2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (90 mg)의 교반된 용액에, (G-5-In) (75 mg), TBTU (0.117 g) 및 DIPEA (0.1 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (2:8)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-5a)를 수득 하였다.
Figure 112008080669034-PCT00264
(G-5b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00265
무수 DMF (5 ml) 중 2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (100 mg)의 교반된 용액에, (G-5-In) (75 mg), TBTU (0.117 g) 및 DIPEA (0.1 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (2:8)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-5b)를 수득 하였다.
Figure 112008080669034-PCT00266
화합물 (G-6a) 및 (G-6b)의 제조
중간체 (G-In-6)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00267
단계 - 1
0℃로 냉각된 건조된 100 ml 3구 둥근 바닥 플라스크에 수용된 수소화나트륨 (0.1 g)에, 무수 디메틸포름아미드 (2 ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 DMF (2 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.5 g)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 30분 이후, DMF (1 ml) 중 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 (200 mg)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 얼음으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 (10 ml), 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중 6％ 에틸 아세 테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 반 백색 고체로서 tert-부틸 4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00268
단계 - 2
BOC 보호된 아민 tert-부틸 4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (300 mg)를 무수 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시키고, 에테르성 HCl 용액 (10 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄 (3×10 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물 (G-6-In)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
Figure 112008080669034-PCT00269
(G-6a)의 제조
무수 DMF (3 ml)에 용해된 2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.15 g)에, 아민 (G-6-In) (0.1 g), TBTU (0.219 g, 0.67 m mol) 및 후니그 염기 (0.2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석 시키고, 10％ NaHCO3 (2×20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체 생성물로서 (G-6a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00270
(G-6b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00271
무수 DMF (3 ml)에 용해된 2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.15 g)에, 아민 (G-6-In) (0.1 g), TBTU (0.219 g) 및 후니그 염기 (0.2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 (2×20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건 조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체 생성물로서 (G-6b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00272
화합물 (G-7a) 및 (G-7b)의 제조
중간체 (G-7-In)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00273
단계 - 1
0℃로 냉각된 건조된 100 ml 3구 둥근 바닥 플라스크에 수용된 수소화나트륨 (0.1 g)에, 무수 DMF (2 ml)를 질소 하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 DMF (2 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.5 g)를 천천히 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. DMF (1 ml) 중 2-클로로메틸 피리딘 (300 mg)을 0℃에서 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 얼음으로 켄칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3×10 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조 시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 헥산 중 6％ 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 반 백색 고체로서 tert-부틸 4-(3-페닐-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00274
단계 - 2
무수 디클로로메탄 (5 ml)에 용해된 tert-부틸 4-(3-페닐-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (300 mg)에, 에테르성 HCl 용액 (10 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄 (3×10 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물 (G-7-In)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
Figure 112008080669034-PCT00275
(G-7a)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00276
무수 DMF (3 ml)에 용해된 2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.15 g)에, 아민 (G-7-In) (0.1 g), TBTU (0.219 g) 및 후니그 염기 (0.2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 (2×20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체 생성물로서 (G-7a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00277
(G-7b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00278
무수 DMF (3 ml)에 용해된 2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.15 g)에, 아민 (G-7-In) (0.1 g), TBTU (0.219 g) 및 후니그 염기 (0.2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 mL)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 (2×20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체 생성물로서 (G-7b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00279
화합물 (G-8a) 및 (G-8b)의 제조
중간체 (G-8-In)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00280
단계 - 1
무수 THF (20 ml) 중 N-Boc 피페라진 (1 g)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (3 ml), 이어서 클로로아세토니트릴 (5.02 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 희석시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축 건조시켜 tert-부틸 4-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008080669034-PCT00281
단계 - 2
질소 하에 무수 DMF (5 ml)에 용해된 수소화나트륨 (0.1 g)에, 화합물 tert-부틸 4-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.5 g)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 벤즈알데히드 (280 mg)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (50 ml)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3×10 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 용리액으로서 MeOH:CH2Cl2 (0.5:9.5)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 생성물로서 tert-부틸 4-(1-시아노-2-페닐비닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00282
단계 - 3
무수 DMSO (2 ml)에 용해된 tert-부틸 4-(1-시아노-2-페닐비닐)피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg)의 교반된 용액에 나트륨 아지드 (0.2 g)를 첨가하고, 밤새 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ml)로 조심스럽게 켄칭시키고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3×10 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 용리액으로서 MeOH:CH2Cl2 (1:9)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 4-(5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00283
단계 - 4
무수 디클로로메탄 (10 ml)에 용해된 tert-부틸 4-(5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg)에, TFA (5 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 완전히 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2×10 ml), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 목적 아민 (G-8-In)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure 112008080669034-PCT00284
LCMS: 230.1 (M++1).
(G-8a)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00285
단계 - 5
무수 DMF (5 ml) 중 2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (100 mg)의 교반된 용액에 (G-8-In) (0.083 g), TBTU (0.128 g) 및 DIPEA (0.1 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올 (10 mL)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 MeOH/CHCl3 (2:8)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-8a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00286
(G-8b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00287
무수 DMF (5 ml) 중 2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (100 mg)의 교반된 용액에 (G-8-In) (0.076 g), TBTU (0.117 g) 및 DIPEA (0.1 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (2:8)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 비결정질 고체로서 (G-8b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00288
화합물 (G-9a) 및 (G-9b)의 제조
단계 - 1
Figure 112008080669034-PCT00289
수소화나트륨 (0.3 g)을 무수 DMF (2 ml)에 용해시키고, 5-아미노-1-페닐-피라졸 (0.5 g)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, DMF (2 ml) 중 비스 (2-클로로에틸아민)염산 (0.61 g)의 용액을 매우 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (5 ml)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3×40 ml)로 추출하였다. 감압 하에 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (2:8)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 고체 생성물로서 (G-9-In)을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00290
단계 - 2
Figure 112008080669034-PCT00291
2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.098 g), (G-9-In) (0.076 g), TBTU (0.116 g) 및 후니그 염기 (0.1 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-9a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00292
Figure 112008080669034-PCT00293
2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.098 g), (G-9-In) (0.076 g), TBTU (0.116 g) 및 후니그 염기 (0.1 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-9b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00294
(G-10a) 및 (G-10b)의 제조
중간체 (G-10-In)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00295
단계 - 1
-10℃로 냉각된 무수 톨루엔 (50 ml)에 용해된 tert-부틸 4-[(2-아미노에틸) 아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (6 g)에, 트리메틸알루미늄을 질소 분위기 하에 무수 톨루엔에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 제2 로트의 tert-부틸 4-[(2-아미노에틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 용액 (톨루엔 50 ml 중 6 g)을 매우 천천히 첨가하였다. 합쳐진 혼합물을 30분 동안 55℃까지 가열하였다. 에틸 벤조에이트 용액 (무수 톨루엔 50 ml 중 7.4 g)을 55℃에서 40분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 매우 천천히 첨가하였다. 첨가의 완료 이후, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (3×50 ml)을 첨가하였다. 합쳐진 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 오일을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 생성물로서 tert-부틸 4-(2-페닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00296
단계 - 2
무수 디클로로메탄 (100 ml)에 용해된 tert-부틸 4-(2-페닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.2 g)에, TFA (50 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2×50 ml), 염수 (40 ml)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 목적 아민 (G-10-In)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008080669034-PCT00297
(G-10a)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00298
무수 DMF (5 mL) 중 2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.09 g)에, TBTU (0.12 g) 및 후니그 염기 (0.2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 반 고체를 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 (G-10a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00299
HPLC: 98.14％ (NH4OAc/ACN; 컬럼: C18 XDB, 4.6×250 mm).
(G-10b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00300
무수 DMF (5 ml)에 용해된 2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.1 g)에, (G-10-In) (0.076 g), TBTU (0.117 g) 및 후니그 염기 (0.2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체 생성물로서 (G-10b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00301
(G-11a) 및 (G-11b)의 제조
중간체 (G-11-In)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00302
단계 - 1
tert-부틸-4-(2-페닐-4, 5-디히드로-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.1 g) 및 과산화니켈을 무수 벤젠 (20 ml)에 용해시키고, 100℃에서 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, CHCl3 (2×20 ml)으로 세척하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여 오일을 얻었으며, 이를 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발시켜 순수한 생성물 tert-부틸 4-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
Figure 112008080669034-PCT00303
단계 - 2
tert-부틸 4-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (600 mg)를 무수 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시키고, TFA (5 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 완전히 제거하고, 잔류 물을 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2×10 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 목적 아민 (G-11-In)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008080669034-PCT00304
(G-11a)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00305
무수 DMF (5 m)에 용해된 2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.1 g)에 아민 (G-11-In) (0.074 g), TBTU (0.12 g) 및 후니그 염기 (0.2 ml)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 (2×20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체 생성물로서 (G-11a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00306
(G-11b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00307
무수 DMF (5 ml)에 용해된 2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.1 g)에, 아민 (G-11-In) (0.079 g), TBTU (0.11 g) 및 후니그 염기 (0.1 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 (2×20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체 생성물로서 (G-11b) 를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00308
화합물 (G-12a) 및 (G-12b)의 제조
중간체 (G-12-In)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00309
단계 - 1
무수 알콜 (30 ml) 중 N-페닐 에틸렌디아민 (2 g)의 교반된 용액에, 이황화탄소 (2.23 g)를 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 실온이 되도록 하였다. 얻어진 백색 고체 (티오아미드 중간체)를 여과하고, 건조시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
무수 메탄올 (20 ml) 중 티오아미드 중간체 (2 g)의 교반된 용액에, 메틸 요오다이드 (3.1 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 얻어진 백색 고체 2-(메틸티오)-1-페닐-4,5-디히드로- 1H-이미다졸을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
Figure 112008080669034-PCT00310
단계 - 2
톨루엔 (5 ml) 중 2-(메틸티오)-1-페닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (100 mg)의 교반된 용액에 N-Boc 피페라진 (0.48 g)을 첨가하고, 전체 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 완전히 제거하고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 얻어진 백색 고체 tert-부틸 4-(1-페닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 여과하고, 건조시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008080669034-PCT00311
단계 - 3
무수 디클로로메탄 (10 ml)에 용해된 tert-부틸 4-(1-페닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg)에, TFA (5 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2×10 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 목적 아민 (G-12-In)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
Figure 112008080669034-PCT00312
(G-12a)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00313
무수 DMF (5 ml) 중 2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (50 mg)의 교반된 용액에 아민 (G-12-In) (41 mg), TBTU (64 mg) 및 DIPEA (0.1 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-12a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00314
(G-12b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00315
무수 DMF (5 ml) 중 2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (50 mg)의 교반된 용액에 아민 (G-12-In) (38 mg), TBTU (0.117 g) 및 DIPEA (0.1 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-12b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00316
(G-13a) 및 (G-13b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00317
단계 - 1
무수 톨루엔 (5 ml) 중 4-브로모-1-메틸-5-페닐-1H-피라졸 (0.2 g)의 용액에 피페리젠 (0.36 g) 및 나트륨 tert-부톡시드 (0.12 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 탈기시켰다. 이후, BINAP (0.05 g), Pd(dba)2 및 DMF (0.1 ml)를 상기 혼합물에 첨가하고, 5분 동안 질소로 다시 탈기시켰다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (2×20 ml)로 세척하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (2:8)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 밝 은 황색 오일로서 (G-13-In)을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00318
단계 - 2
무수 DMF (5 ml) 중 2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (150 mg)의 교반된 용액에 (G-13-In) (96 mg), TBTU (175 mg) 및 DIPEA (0.2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-13a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00319
무수 DMF (5 ml) 중 2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피 롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (150 mg)의 교반된 용액에 (G-13-In) (96 mg), TBTU (0.117 g) 및 DIPEA (0.2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-13b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00320
화합물 (G-14a) 및 (G-14b)의 제조
중간체 (G-14-In)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00321
단계 - 1
100 ml 3구 둥근 바닥 플라스크를 질소 분위기 하에 6-페닐-5-(피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온 (2.0 g), 무수 탄산칼륨 (2.1 g) 및 무수 DMF (150 ml)로 충 전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 벤조일클로라이드 (1.5 g)를 반응 혼합물에 매우 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질의 소모 이후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (20.0 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 화합물을 에틸아세테이트 (4×20 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조질의 물질을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-(4-벤조일피페라진-1-일)-6-페닐피리다진-3(2H)-온을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00322
단계 - 2
1-구 둥근 바닥 플라스크에 수용된 5-(4-벤조일피페라진-1-일)-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (1.3 g)에, 옥시염화인 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 잉여 옥시염화인을 제거하였다. 잔류물을 얼음에 천천히 붓고, 고체 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×100 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 농축시켜, 백색 고체로서 (4-(6-클로로-3-페닐피리다진-4-일)피페라진-1-일)(페닐)메탄온을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00323
단계 - 3
메탄올 (40 ml)에 용해된 (4-(6-클로로-3-페닐피리다진-4-일)피페라진-1-일)(페닐)메탄온 (1 g)에, THF 중 디메틸 아민 (10 ml)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질의 소모 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (3×10 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 액체로서 (4-(6-(디메틸아미노)-3-페닐피리다진-4-일)피페라진-1-일)(페닐)메탄온을 수득하였다.
LCMS: 387.9 (M++1).
단계 - 4
둥근 바닥 플라스크에 수용된 (4-(6-(디메틸아미노)-3-페닐피리다진-4-일)피페라진-1-일)(페닐)메탄온 (18 g)에, 진한 염산 (10 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질의 소모 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 얼음에 천천히 붓고, 고체 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (3×10 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 농축 시켜, 황색 고체로서 (G-14-In)을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00324
(G-14a)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00325
2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.098 g), (G-14-In) (0.076 g), TBTU (0.116 g) 및 후니그 염기 (0.1 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-14a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00326
(G-14b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00327
2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.098 g), (G-14-In) (0.076 g), TBTU (0.116 g) 및 후니그 염기 (0.1 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-14b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00328
(G-15a) 및 (G-15b)의 제조
중간체 (G-15-In)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00329
단계 - 1
메탄올 (40 ml)에 용해된 (4-(6-클로로-3-페닐피리다진-4-일)피페라진-1-일)(페닐)메탄온 (1 g)에 팔라듐 탄소 (10 mol％)를 질소 분위기 하에 매우 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 (1 kg 압력) 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질의 소모 이후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였으며, 여액을 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서 페닐(4-(3-페닐피리다진-4-일)피페라진-1-일)메탄온을 얻었다.
Figure 112008080669034-PCT00330
단계 - 2
둥근 바닥 플라스크에 수용된 페닐(4-(3-페닐피리다진-4-일)피페라진-1-일) 메탄온 (18 g)에, 진한 염산 (10 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질의 소모 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 얼음에 천천히 붓고, 고체 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (3×10 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 액체로서 (G-15-In)을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00331
(G-15a)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00332
2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.098 g), (G-15-In) (0.076 g), TBTU (0.116 g) 및 후니그 염기 (0.1 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-15a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00333
(G-15b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00334
2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.098 g), (G-15-In) (0.076 g), TBTU (0.116 g) 및 후니그 염기 (0.1 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-15b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00335
화합물 (G-16)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00336
단계 - 1
수소화나트륨 (0.1 g)을 무수 DMF (2 ml)에 용해시키고, tert-부틸 4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (DMF 2 ml 중 0.5 g)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, DMF (1 ml) 중 2-클로로에틸모르폴린 히드로클로라이드 (0.3 g)의 용액을 매우 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (5 ml)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3×40 ml)로 추출하였다. 감압 하에 용매를 증발시켜 조생성물을 얻었으며, 이를 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (2:8)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 고체 생성물로서 화합물 tert-부틸 4-(1- (2-모르폴리노에틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다.
Figure 112008080669034-PCT00337
단계 - 2
무수 디클로로메탄 (10 ml)에 용해된 tert-부틸 4-(1-(2-모르폴리노에틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1 g)에, TFA (5 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 완전히 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2×10 ml), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 목적 아민 (G-16-In)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008080669034-PCT00338
단계 - 3
2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.098 g), (G-16-In) (0.076 g), TBTU (0.116 g) 및 후니그 염기 (0.1 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하 였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 메탄올/클로로포름 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-16)을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00339
화합물 (G-17a) 및 (G-17b)의 제조
중간체 (G-17-In)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00340
단계 - 1
디클로로메탄 중 메틸 피페리딘 4-카르복실레이트 HCl 염 (5 g)의 교반된 용액에, 용액이 염기성이 될 때까지 트리에틸아민을 첨가하였다. 상기 염기성화된 반응 혼합물에 Boc-무수물 (7.2 g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 켄칭시키고, 디클로로메탄 (3×10 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 농축 건조시켜, 백색 고체로서 1-tert-부틸 4-메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 취하였다.
Figure 112008080669034-PCT00341
단계 - 2
-10℃로 냉각된, 무수 톨루엔 (50 ml)에 용해된 페닐 에틸렌 디아민 (3 g)의 교반된 용액에 트리메틸알루미늄 (36 ml, 헥산 중 2 M 용액)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 50℃로 가열하였다. 무수 톨루엔 (50 ml)에 용해된 1-tert-부틸 4-메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (8 g)를 상기 혼합물에 적가 방식으로 첨가하였다. 합쳐진 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하고, 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (50 ml), 이어서 메탄올 (50 ml)을 첨가하고, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 전체 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 클로로포름으로 세척하였다. 합쳐진 여액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 메탄올/클로로포름 (2:8)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체 생성물로서 tert-부틸 4-(1-페닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00342
단계 - 3
무수 디클로로메탄 (10 ml)에 용해된 tert-부틸 4-(1-페닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg)에, TFA (5 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 완전히 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2×10 ml), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 목적 아민 (G-17-In)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008080669034-PCT00343
(G-17a)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00344
무수 DMF (5 ml) 중 2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (100 mg)의 교반된 용액에 (G-17-In) (0.083 g), TBTU (0.128 g) 및 DIPEA (0.1 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감 압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 메탄올/클로로포름 (2:8)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-17a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00345
(G-17b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00346
무수 DMF (5 ml) 중 2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (100 mg)의 교반된 용액에, (G-17-In) (0.076 g), TBTU (0.117 g) 및 DIPEA (0.1 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 메탄올/클로로포름 (2:8)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-17b) (30 mg, 17％)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00347
화합물 (G-18)의 제조
중간체 (G-18-In)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00348
단계 - 1
무수 벤젠 (5 ml) 중 tert-부틸 4-(1-페닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg)의 교반된 용액에, 무수 벤젠 (20 ml)에 용해된 과산화니켈 (350 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 용리액으로서 CHCl3을 사용하여 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 합쳐진 유기 층을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트/헥산 (3:7)을 사용하여 컬럼 크 로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 생성물로서 tert-부틸 4-(1-페닐-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00349
단계 - 2
무수 디클로로메탄 (10 ml)에 용해된 tert-부틸 4-(1-페닐-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg)에, TFA (5 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2×10 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 목적 아민 (G-18-In)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
Figure 112008080669034-PCT00350
(G-18a)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00351
무수 DMF (5 ml) 중 2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (100 mg)의 교반된 용액에 (G-18-In) (0.076 g), TBTU (0.117 g) 및 DIPEA (0.1 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 메탄올/클로로포름 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-18a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00352
(G-18b)의 제조
무수 DMF (5 ml) 중 2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (100 mg)의 교반된 용액에, (G-18-In) (0.076 g), TBTU (0.117 g) 및 DIPEA (0.1 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 메탄올/클로로포름 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-18b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00353
(G-19a) 및 (G-19b)의 제조
중간체 (G-19-In)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00354
단계 - 1
밀봉된 튜브 내의 트리에틸아민 (6 ml) 중 포름아미딘 아세테이트 (2.8 g)의 교반된 용액에, tert-부틸 4-(1-(디메틸아미노)-3-옥소-3-페닐프로프-1-엔-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 트리에틸아민을 감압 하에 제 거하였다. 물 (10 ml)을 잔류물에 첨가하고, 유기 화합물을 에틸아세테이트 (4×20 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조질의 물질을 메탄올/클로로포름 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 4-(4-페닐피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다.
Figure 112008080669034-PCT00355
단계 - 2
무수 디클로로메탄 (10 ml)에 용해된 tert-부틸 4-(4-페닐피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1 g)에, TFA (5 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 완전히 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2×10 ml), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 목적 아민 (G-19-In) (0.5 g)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure 112008080669034-PCT00356
(G-19a)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00357
2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.098 g), (G-19-In) (0.076 g), TBTU (0.116 g) 및 후니그 염기 (0.1 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 메탄올/클로로포름 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-19a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00358
(G-19b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00359
2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.098 g), (G-19-In) (0.076 g), TBTU (0.116 g) 및 후니그 염기 (0.1 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 메탄올/클로로포름 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (G-19b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00360
화합물 (G-20)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00361
단계 - 1
수소화나트륨 (0.1 g)을 무수 DMF (2 ml)에 용해시키고, tert-부틸 4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 용액 (DMF 2 ml 중 0.5 g)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, DMF (1 ml) 중 에틸브로모아세테이트 (1 g)의 용액을 매우 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (5 ml)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3×40 ml)로 추출하였다. 감압 하에 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (2:8)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 고체 생성물로서 tert-부틸 4-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00362
단계 - 2
무수 디클로로메탄 (10 ml)에 용해된 tert-부틸 4-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1 g)에, TFA (5 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 완전히 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2×10 ml), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 목적 아민 (G-20-In)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 - 3
2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.1 g), 아민 (G-20-In) (0.08 g), TBTU (0.12 g) 및 후니그 염기 (0.15 ml)를 무수 DMF (5 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 5％ 메탄올/클로로포름 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (G-20)을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00363
화합물 (G-21)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00364
단계 - 1
수소화나트륨 (0.1 g)을 무수 DMF (2 ml)에 용해시키고, tert-부틸 4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 용액 (DMF 2 ml 중 0.5 g)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, DMF (1 ml) 중 클로로아세토니트릴 (0.138 g)의 용액을 매우 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (5 ml)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3×40 ml)로 추출하였다. 감압 하에 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (2:8)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 고체 생성물로서 tert-부틸 4-(1-(시아노메틸)-3-페 닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00365
단계 - 2
무수 디클로로메탄 (10 ml)에 용해된 tert-부틸 4-(1-(시아노메틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1 g)에, TFA (5 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 완전히 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2×10 ml), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 목적 아민 (G-21-In)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure 112008080669034-PCT00366
단계 - 3
2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.098 g), 화합물 (G-21-In) (0.076 g), TBTU (0.116 g) 및 후니그 염기 (0.1 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 메탄올/클로로포름 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 (G-21)을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00367
화합물 (G-22a) 및 (G-22b)의 제조
중간체 (G-22-In)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00368
단계 - 1
1,2,3-트리아졸 (5 g), 2-브로모 피리딘 (8.5 ml) 및 요오드화구리 (0.68 g)를 질소 분위기 하에 무수 DMF에 용해시켰다. 1,2-(N,N-디메틸)시클로헥실 디아민 (1.02 g) 및 인산칼륨 (30.73 g)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 환류시켰다. TLC로 출발 물질이 없음을 확인하였으며, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물로 희석시키고, 생성물을 디클로로메탄으 로 추출하였다. 유기 층을 증발시키고, 조 생성물을 60-120 실리카 겔 및 용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 화합물 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘을 얻었다.
Figure 112008080669034-PCT00369
단계 - 2
100 ml 3구 둥근 바닥 플라스크에, 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘 (2 g)을 질소 하에 무수 THF (2 ml)에 용해시켰다. n-부틸 리튬 (2.3 ml)을 -78℃에서 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이후 브롬 (1.86 ml)을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 출발 물질이 없음을 확인하였으며, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (50 ml)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 나트륨 비술페이트, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 석유 에테르 & 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 화합물 2-(5-브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘을 얻었다.
Figure 112008080669034-PCT00370
단계 - 3
100 ml 1-구 둥근 바닥 플라스크에, 2-(5-브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피 리딘 (1.5 g), 피페라진 (2.8 g) 및 나트륨 tert-부톡시드 (0.56 g)를 무수 톨루엔 (20 ml)에 용해시키고, 20분 동안 탈기시켰다. 이후, Pd(dba)2 (0.3 g), BiNAP (0.41 g)를 첨가하고, 10분 동안 다시 탈기시켰다. 반응 혼합물을 107℃에서 밤새 환류시켰다. TLC로 출발 물질이 없음을 확인하였다. 반응 혼합물을 물 25 ml로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 60-120 실리카 겔 및 용리액으로서 6％ 메탄올/클로로포름을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 화합물 (G-22-In)을 얻었다.
Figure 112008080669034-PCT00371
(G-22a)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00372
2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.119 g), 화합물 (G-22-In) (0.1 g), BOP 시약 (0.19 g) 및 후니그 염기 (0.22 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 메탄올/클로로포름 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 (G-22a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00373
(G-22b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00374
2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.12 g), 화합물 (G-22-In) (0.1 g), BOP 시약 (0.19 g) 및 후니그 염기 (0.22 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 용리액으로서 메탄올/클로로포름 (1:9)을 사용하여 얻어진 조 생성물을 정제하여, 백색 고체로서 (G-22b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00375
화합물 (G-23)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00376
단계 - 1
수소화나트륨 (0.02 g)을 무수 DMF (5 ml)에 용해시키고, tert-부틸 4-(5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 용액 (DMF 5 ml 중 0.015 g)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 메틸 요오다이드 (0.13 g)를 매우 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (5 ml)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3×40 ml)로 추출하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 60-120 실리카 겔 및 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 4-(2-메틸-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4- 일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00377
단계 - 2
무수 디클로로메탄 (10 ml)에 용해된 tert-부틸 4-(2-메틸-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg)에, TFA (5 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 완전히 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2×10 ml), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 목적 아민 (G-23-In)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure 112008080669034-PCT00378
단계 - 3
무수 DMF (5 ml) 중 2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (100 mg)의 교반된 용액에, (G-23-In) (0.076 g,), TBTU (0.117 g) 및 DIPEA (0.1 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄 (2:8)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 비결정질 고체로서 (G-23)을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00379
화합물 (G-24a) 및 (G-24b)의 제조
중간체 (G-24-In)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00380
단계 - 1
무수 디클로로메탄 (100 ml) 중 N-Boc 피페라진 (5 g)의 교반된 용액에 트리에틸 아민 (10 ml), 이어서 클로로 아세토니트릴 (25.02 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디클 로로메탄 (200 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축 건조시켜, tert-부틸 4-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure 112008080669034-PCT00381
단계 - 2
100 ml 3구 둥근 바닥 플라스크에서, 중간체 tert-부틸 4-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (7 g)를 질소 하에 무수 THF (125 ml)에 용해시켰다. 리튬 비스 트리메틸실릴 아미드 (10.8 g)를 -78℃에서 적가하고, 1시간 동안 교반하고, 이후 무수 THF 5 ml 중 디에틸 클로로 포스페이트 (5.84 g)를 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 출발 물질이 없음을 확인하였으며, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (250 ml)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 230-400 실리카 겔 및 용리액으로서 2.5％ 메탄올/클로로포름을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 액체로서 화합물 tert-부틸 4-(시아노(디에톡시포스포릴)메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다.
Figure 112008080669034-PCT00382
단계 - 3
100 ml 3구 둥근 바닥 플라스크에서, 중간체 tert-부틸 4-(시아노(디에톡시포스포릴)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (5.5 g)를 질소 하에 무수 THF (25 ml)에 용해시켰다. 나트륨 비스 트리메틸실릴 아미드 (3.3 g)를 0℃에서 적가하고, 30분 동안 교반하고, 이후 무수 THF 15 ml 중 피리딘-2-카르복스알데히드 (1.67 g)를 0℃에서 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 출발 물질이 없음을 확인하였으며, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (50 ml)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하여, 황색 액체로서 조 생성물 화합물 tert-부틸 4-(1-시아노-2-(피리딘-2-일)비닐)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다.
Figure 112008080669034-PCT00383
단계 - 4
tert-부틸 4-(1-시아노-2-(피리딘-2-일)비닐)피페라진-1-카르복실레이트 (2.5 g)의 교반된 용액에서, 나트륨 아지드 (0.4 g)를 무수 DMSO (4 ml)에 용해시키고, 밤새 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ml)로 조심스럽게 켄칭시키고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3×10 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 용리액으로서 메탄올:클로로포름 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 4-(5-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트 리아졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00384
단계 - 5
무수 디클로로메탄 (10 ml)에 용해된 tert-부틸 4-(5-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg)에, TFA (5 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 완전히 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2×10 ml), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 목적 아민 (G-24-In)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure 112008080669034-PCT00385
(G-24a)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00386
2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)- 2-옥소아세트산 (95 mg), 화합물 (G-24-In) (100 mg), BOP 시약 (0.16 mg) 및 후니그 염기 (0.2 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 (G-24a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00387
(G-24b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00388
2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (95 mg), 화합물 (G-24-In) (100 mg), BOP 시약 (0.16 mg) 및 후니그 염기 (0.2 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 (G-24b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00389
화합물 (G-25a) 및 (G-25b)의 제조
중간체 (G-25-In)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00390
단계 - 1
100 ml 3구 둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸 4-(시아노(디에톡시포스포릴)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (5.0 g)를 질소 하에 무수 THF (25 ml)에 용해시켰다. 나트륨 비스 트리메틸실릴 아미드 (3.0 g)를 0℃에서 적가하고, 30분 동안 교반하고, 이후 무수 THF 15 ml 중 티아졸-2-카르복스알데히드 (1.60 g)를 0℃ 에서 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 출발 물질이 없음을 확인하고, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (50 ml)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 황색 액체로서 조 생성물 tert-부틸 4-(1-시아노-2-(티아졸-2-일)비닐)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다.
Figure 112008080669034-PCT00391
단계 - 2
tert-부틸 4-(1-시아노-2-(티아졸-2-일)비닐)피페라진-1-카르복실레이트 (2.25 g)의 교반된 용액에서, 나트륨 아지드 (0.4 g)를 무수 DMSO (4 ml)에 용해시키고, 밤새 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ml)로 조심스럽게 켄칭시키고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3×10 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 용리액으로서 메탄올:클로로포름 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 4-(5-(티아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00392
단계 - 5
무수 디클로로메탄 (10 ml)에 용해된 tert-부틸 4-(5-(티아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg)에, TFA (5 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 완전히 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2×10 ml), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 목적 아민 (G-25-In)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure 112008080669034-PCT00393
(G-25a)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00394
2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (95 mg), 화합물 (G-25-In) (100 mg), BOP 시약 (0.16 mg) 및 후니그 염기 (0.2 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 (G-25a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00395
(G-25b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00396
2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (95 mg), 화합물 (G-25-In) (100 mg), BOP 시약 (0.16 mg) 및 후니그 염기 (0.2 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 (G-25b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00397
화합물 (G-26a) 및 (G-26b)의 제조
중간체 (G-26-In)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00398
단계 - 1
무수 알콜 (30 ml) 중 페닐 히드라진 (3 g)의 교반된 용액에 디메틸-N-시아노디티오카르보네이트 (4 g)를 질소 분위기 하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질의 소모 이후, 휘발성 물질을 감압 하에 반응 혼합물로부터 제거하였다. 얻어진 잔류물을 석유 에테르로부터 재결정화하여, 황색 고체로서 3-(메틸티오)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민을 수득하였다. 얻어진 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
Figure 112008080669034-PCT00399
단계 - 2
수소화나트륨 (4.7 g)을 무수 DMF (100 ml)에 용해시키고, 화합물 3-(메틸티오)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 (DMF 10 ml 중 4 g)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 무수 DMF (20 ml) 중 비스(2-클로로에틸)아민 히드로클로라이드 (4.15 g)의 용액을 매우 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (5 ml)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3×40 ml)로 추출하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 갈색 오일로서 1-(3-(메틸티오)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페라진을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00400
(G-26a)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00401
2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.1 g), 아민 (G-26-In) (0.09 g), TBTU (0.128 g) 및 후니그 염기 (0.15 ml)를 무수 DMF (5 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (G-26a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00402
(G-26b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00403
2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.1 g), 아민 (G-26-In) (0.09 g), TBTU (0.11 g) 및 후니그 염기 (0.15 ml)를 무수 DMF (5 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (G-26b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00404
화합물 (G-27a) 및 (G-27b)의 제조
중간체 (G-27-In)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00405
무수 THF (10 ml) 중 레이니 (Raney) 니켈 (2 g)의 교반된 용액에 무수 THF (10 ml) 중 화합물 1-(3-(메틸티오)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페라진 (1 g)을 질소 분위기 하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질의 소모 이후, 촉매를 메탄올 (10×2 ml)을 사용하여 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 액체로서 (G-27-In)을 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00406
(G-27a)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00407
2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.1 g), 아민 (G-27-In) (0.08 g), TBTU (0.12 g) 및 후니그 염기 (0.15 ml)를 무수 DMF (5 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (G-27a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00408
(G-27b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00409
2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (0.1 g), 아민 (G-27-In) (0.076 g), TBTU (0.11 g) 및 후니그 염기 (0.15 ml)를 무수 DMF (5 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (G-27b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00410
화합물 (G-28a) 및 (G-28b)의 제조
중간체 (G-28-In)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00411
단계 - 1
디클로로메탄 (10 ml) 중 (G-26-In) (5 g)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (7.6 ml)을 용액이 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 염기성화된 반응 혼합물에, Boc-무수물 (4.8 g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 켄칭시키고, 디클로로메탄 (3×10 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 농축 건조시켜, 백색 고체로서 tert-부틸 4-(3-(메틸티오)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (6 g)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 취하였다.
Figure 112008080669034-PCT00412
단계 - 2
디클로로메탄 (25 ml) 중 tert-부틸 4-(3-(메틸티오)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3 g)의 교반된 용액에 m-클로로 퍼벤조산 (5.5 g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 클로로포름 (3×10 ml)으로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 농축 건조시켜, 조질의 tert-부틸 4-(3-(메틸술포닐)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다. 컬럼 크로마토그래피를 위해, 이를 60-120 실리카 겔 및 용리액으로서 1.0％ 메탄올/클로로포름을 사용하여 취하여, 백색 고체로서 순수한 화합물 tert-부틸 4-(3-(메틸술포닐)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다.
Figure 112008080669034-PCT00413
단계 - 3
무수 디클로로메탄 (10 ml)에 용해된 tert-부틸 4-(3-(메틸술포닐)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg)에, TFA (5 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 완전히 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2×10 ml), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 목적 아민 (G-28-In)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure 112008080669034-PCT00414
(G-28a)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00415
2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (60 mg), 화합물 (G-28-In) (80 mg), BOP 시약 (0.1 g) 및 후니그 염기 (0.2 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 (G-28a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00416
(G-28b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00417
2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (75 mg), 화합물 (G-28-In) (80 mg), BOP 시약 (0.1 g) 및 후니그 염기 (0.2 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 (G-28b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00418
화합물 (G-29a) 및 (G-29b)의 제조
중간체 (G-29-In)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00419
단계 - 1
무수 메탄올 (10 ml)을 환류 응축기, 교반 바 및 질소 버블러가 장착된 깨끗하며 건조된 3구 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 나트륨 금속 (564 mg)을 실온에서 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 나트륨 금속의 용해가 완료된 이후, 메탄올 5 ml 중 tert-부틸 4-(3-(메틸술포닐)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g)를 첨가하고, 반응 물질을 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음으로 천천히 켄칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 회백색 고체로서 순수한 tert-부틸 4-(3-메톡시-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다.
Figure 112008080669034-PCT00420
단계 - 2
무수 디클로로메탄 (10 ml)에 용해된 tert-부틸 4-(3-메톡시-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg)에, TFA (5 ml)를 0℃에 서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 완전히 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2×10 ml), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 목적 아민 화합물 (G-29-In)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure 112008080669034-PCT00421
(G-29a)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00422
2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (95 mg), 화합물 (G-29-In) (100 mg), BOP 시약 (0.16 mg) 및 후니그 염기 (0.2 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (1:9)을 사용 하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 (G-29a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00423
(G-29b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00424
2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (116 mg), 화합물 (G-29-In) (100 mg), BOP 시약 (0.176 mg) 및 후니그 염기 (0.2 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 (G-29b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00425
화합물 (G-30a) 및 (G-30b)의 제조
중간체 (G-30-In)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00426
단계 - 1
1,2,3-트리아졸 (5 g), 요오도벤젠 (9.72 ml) 및 요오드화구리 (0.68 g)를 질소 분위기 하에 무수 DMF에 용해시켰다. 1,2-(N,N-디메틸)시클로헥실 디아민 (1.02 g) 및 인산칼륨 (30.73 g)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 110℃에서 환류시켰다. TLC로 출발 물질이 없음을 확인하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물로 희석시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 증발시키고, 조 생성물을 60-120 실리카 겔 및 용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸을 얻었다.
Figure 112008080669034-PCT00427
단계 - 2
100 ml 3구 둥근 바닥 플라스크에서, 1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 (1.2 g)을 질소 하에 무수 THF (25 ml)에 용해시켰다. n-부틸 리튬 (3.36 ml)을 -78℃에서 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이후 브롬 (3.76 ml)을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 출발 물질이 없음을 확인하고, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (50 ml)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 나트륨 비술페이트, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 석유 에테르 & 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 5-브로모-1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸을 얻었다.
Figure 112008080669034-PCT00428
단계 - 3
100 ml 1-구 둥근 바닥 플라스크에서, 5-브로모-1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 (0.6 g), 피페라진 (1.11 g) 및 나트륨 tert-부톡시드 (0.38 g)를 무수 톨루엔 (20 ml)에 용해시키고, 20분 동안 탈기시켰다. 이후, Pd(dba)2 (0.11 g), BiNAP (0.16 g)를 첨가하고, 10분 동안 다시 탈기시켰다. 반응 혼합물을 107℃에서 밤새 환류시켰다. TLC로 출발 물질이 없음을 확인하였다. 반응 혼합물을 물 25 ml로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 60-120 실리카 겔 및 용리액으로서 6％ 메탄올/클로로포름을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 화합물 (G-30-In)을 얻었다.
Figure 112008080669034-PCT00429
(G-30a)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00430
2-(4-플루오로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (60 mg), 화합물 (G-30-In) (50 mg), BOP 시약 (0.094 g) 및 후니그 염기 (0.2 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 (G-30a)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00431
(G-30b)의 제조
Figure 112008080669034-PCT00432
2-(4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (60 mg), 화합물 (G-30-In) (50 mg), BOP 시약 (0.094 g) 및 후니그 염기 (0.2 ml)를 무수 DMF (4 ml) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 10％ NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 (G-30b)를 수득하였다.
Figure 112008080669034-PCT00433
<생물학>
● "μM"은 마이크로몰을 의미한다.
● "mL"은 밀리리터를 의미한다.
● "μl"은 마이크로리터를 의미한다.
● "mg"는 밀리그램을 의미한다.
하기 표 3 및 4에서 보고되는 결과를 얻기 위해 사용되는 재료 및 실험 절차를 하기 기재한다.
세포:
● 바이러스 제조 - 10％ 소 태아 혈청 (FBS, 시그마 (Sigma), 미주리주 세인트 루이스 소재)을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (인비트로겐 (Invitrogen), 캘리포니아주 칼스버그 소재)에서 인간 배아 신장 세포주 293T를 증식시켰다.
● 바이러스 감염 - 10％ 소 태아 혈청 (FBS, 시그마, 미주리주 세인트 루이스 소재)을 함유하며 0.2 mg/mL 제네티신 (Geneticin; 인비트로겐, 캘리포니아주 칼스버그 소재)으로 보강된 둘베코 변형 이글 배지 (인비트로겐, 캘리포니아주 칼스버그 소재)에서 HIV-1 수용체 CD4를 발현하는 인간 상피 세포주 HeLa를 증식시켰다.
바이러스: HIV-1 외피 DNA 발현 벡터 및 외피 결실 돌연변이를 함유하는 프로바이러스 cDNA 및 HIV-1 nef 서열 대신 삽입된 루시퍼라제 수용체 유전자로 인간 배아 신장 293 세포를 공-형질감염시켜 바이러스-단일회 감염 수용체 바이러스를 생성하였다 (문헌 [Chen et al, Ref. 41] 참조). 제조사 (인비트로겐, 캘리포니아주 칼스버그 소재)에 의해 기재된 것과 같이 리포펙타민 PLUS 시약을 사용하여 형질감염을 수행하였다
실험
1. HeLa CD4 세포를 10 ％ 소 태아 혈청을 함유하는 100 μl 둘베코 변형 이글 배지에서 웰 당 1×104개 세포의 세포 밀도로 96웰 플레이트에 플레이팅하고, 밤새 인큐베이션하였다.
2. 화합물을 디메틸술폭시드 용액 2 μl에 첨가하여, 최종 분석 농도는 10 μM 이하가 되었다.
3. 이후, 둘베코 변형 이글 배지에서의 단일-과정 감염성 수용체 바이러스 100 μl를 플레이팅된 세포 및 화합물에 대략 0.01의 감염 다중도 (MOI)로 첨가하여, 웰 당 200 μl의 최종 부피를 유발하였다.
4. 바이러스 감염된 세포를 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 인큐베이션하고, 감염 72시간 이후 수확하였다.
5. 제조사 (로슈 몰레큘러 바이오케미칼스 (Roche Molecular Biochemicals; 인디아나주 인디아나폴리스 소재)에 의해 기재된 것과 같이, 루시퍼라제 수용체 유 전자 분석 키트를 사용하여 감염된 세포에서의 바이러스 DNA로부터의 루시퍼라제 발현을 측정하여 바이러스 감염을 모니터링하였다. 감염된 세포 상층액을 제거하고, 웰 당 용해 완충액 (lysis buffer) 50 μl를 첨가하였다. 15분 이후, 새롭게 녹인 루시퍼라제 분석 시약 50 μl를 웰 당 첨가하였다. 이후, 월라스 마이크로베타 (Wallac microbeta) 섬광 계수기를 사용하여 발광을 측정하여 루시퍼라제 활성을 정량화하였다.
6. 각 화합물의 존재 하에 감염된 세포의 루시퍼라제 발현 수준을 화합물의 부재 하에 감염된 세포에 대한 관찰된 값의 백분율로서 정량화하고, 100에서 상기 측정된 값을 차감하여 각 화합물에 대한 억제 백분율을 계산하였다.
7. EC50은 본 개시내용의 화합물의 항바이러스 효능의 비교 방법을 제공한다. 마이크로소프트 엑셀 엑셀핏 (Microsoft Excel Xlfit) 곡선 피팅 소프트웨어로 50％ 억제에 효과적인 농도 (EC50)를 계산하였다. 각 화합물에 대하여, 4 파라미터 로지스틱 모델 (모델 205)을 사용하여 10개 상이한 농도에서 계산된 억제 백분율로부터 곡선을 생성하였다. 화합물에 대한 EC50 데이터를 하기 표 4에서 나타내었다. 하기 표 3은 표 4에서의 데이터에 대한 핵심이다.
<결과>
EC50에 대한 생물학적 데이터 핵심
≤0.5 μM의 EC50을 갖는 화합물 > 0.5 μM의 EC50을 갖는 화합물
군 A 군 B
Figure 112008080669034-PCT00434
Figure 112008080669034-PCT00435
Figure 112008080669034-PCT00436
Figure 112008080669034-PCT00437
Figure 112008080669034-PCT00438
Figure 112008080669034-PCT00439
Figure 112008080669034-PCT00440
Figure 112008080669034-PCT00441
Figure 112008080669034-PCT00442
Figure 112008080669034-PCT00443
Figure 112008080669034-PCT00444
Figure 112008080669034-PCT00445
Figure 112008080669034-PCT00446
Figure 112008080669034-PCT00447
Figure 112008080669034-PCT00448
Figure 112008080669034-PCT00449
Figure 112008080669034-PCT00450
Figure 112008080669034-PCT00451
Figure 112008080669034-PCT00452
Figure 112008080669034-PCT00453
Figure 112008080669034-PCT00454
Figure 112008080669034-PCT00455
Figure 112008080669034-PCT00456
Figure 112008080669034-PCT00457
Figure 112008080669034-PCT00458
Figure 112008080669034-PCT00459
Figure 112008080669034-PCT00460
Figure 112008080669034-PCT00461
Figure 112008080669034-PCT00462
Figure 112008080669034-PCT00463
Figure 112008080669034-PCT00464
Figure 112008080669034-PCT00465
Figure 112008080669034-PCT00466
Figure 112008080669034-PCT00467
Figure 112008080669034-PCT00468
Figure 112008080669034-PCT00469
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Figure 112008080669034-PCT00471
Figure 112008080669034-PCT00472
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Figure 112008080669034-PCT00474
Figure 112008080669034-PCT00475
Figure 112008080669034-PCT00476
Figure 112008080669034-PCT00477
Figure 112008080669034-PCT00478
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Figure 112008080669034-PCT00483
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Figure 112008080669034-PCT00486
Figure 112008080669034-PCT00487

Claims (41)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008080669034-PCT00488
    식 중,
    A는
    Figure 112008080669034-PCT00489
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서, --는 탄소-탄소 결합이거나 또는 존재하지 않고;
    R1은 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
    R2는 수소이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, ORa, NRaRb, COORa 및 군 B로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    Ra 및 Rb는 수소, C1-C4 알킬 및 군 B로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으 로 선택되고;
    R4N은 O이거나 또는 존재하지 않고;
    Y는 페닐, C5-C7 모노시클릭 헤테로아릴, C9-C10 비시클릭 아릴, C9-C10 비시클릭 헤테로아릴, C4-C7 헤테로알리시클릭 및 C5-C7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로알리시클릭은 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개 헤테로원자를 함유하되, 단 Y가 비시클릭 헤테로아릴인 경우, X 및 Y는 모두 동일한 고리에 부착되고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 옥소, 히드록실, C1-C6 알킬, -NR55R56, -OC1-C3 알킬, -S-R1, -S(O)2R1, CF3, CN으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 군 B로 임의로 치환될 수 있고;
    Z는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, -COOR3, 4, 5 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐, -C(O)NR42R43, -C(O)R57 (여기서, R57은 CN 또는 군 B로 임의로 치환됨), -NR55R56, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴은 페닐이고, 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 및 1개 내지 4개 헤테로원자를 갖는 C9-C10 비시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, C1-6 알콕시, -C(O)NH2, C1-6 알킬, -NHC(O)CH3, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 군 B로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 구성원으로 임의로 치환되고;
    군 B는 -C(O)NR40R41, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, C(O)R3, C(=N-O-R1)R3, 아세탈, UR8a, (C1-6)알킬NR40R41, (C1-6)알킬COOR8b로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 군 F로부터 선택되는 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, 아릴은 나프틸 또는 치환된 페닐이며, 헤테로아릴은 모노시클릭계에 대하여 3개 내지 7개 고리 원자, 및 융합된 비시클릭계에서 12개 이하의 원자를 함유하는 모노 또는 비시클릭계이며, 헤테로알리시클릭은 부분적으로 불포화될 수 있는 3원 내지 7원 모노시클릭 고리이고, 1개 또는 2개 옥소기로 치환될 수 있으며, 고리 골격에서 1개 또는 2개 헤테로원자를 함유할 수 있고, 이는 벤젠 또는 피리딘 고리에 융합될 수 있거나; 또는
    군 B는 (C1-6)알킬 및 (C2-6)알케닐이고, 여기서 상기 (C1-6)알킬 및 (C2-6)알케닐은 독립적으로 페닐, 헤테로아릴 또는 -C(O)NR55R56으로 이루어진 군으로부터 선택 된 구성원, 또는 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐으로 임의로 치환되며, 헤테로아릴은 1개 내지 4개 헤테로원자를 포함하는, 3개 내지 7개 고리 원자를 함유하는 모노시클릭계이고;
    군 F는 옥소, (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C1-6)알콕시, 아릴옥시, (C1-6)티오알콕시, 시아노, 할로겐, 니트로, -C(O)R57, 벤질, -NR42C(O)-(C1-6)알킬, -NR42C(O)-(C3-6)시클로알킬, -NR42C(O)-아릴, -NR42C(O)-헤테로아릴, -NR42C(O)-헤테로알리시클릭, 4원, 5원 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐, -NR42S(O)2-(C1-6)알킬, -NR42S(O)2-(C3-6)시클로알킬, -NR42S(O)2-아릴, -NR42S(O)2-헤테로아릴, -NR42S(O)2-헤테로알리시클릭, S(O)2(C1-6)알킬, S(O)2아릴, -S(O)2NR42R43, NR42R43, (C1-6)알킬C(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, (C1-6)알킬NR42R43, COOR54 및 (C1-6)알킬COOR54로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, (C1-6)알콕시 및 아릴옥시는 1개 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 군 G로부터 선택되는 1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며, 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개 헤테로원자를 포함하는, 3개 내 지 7개 고리 원자를 함유하는 모노시클릭계이며, 헤테로알리시클릭은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    군 G는 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C1-6)알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, -C(O)R57, 벤질, 1개 또는 2개 헤테로원자를 갖는 비-방향족 헤테로시클릭, -NR48C(O)-(C1-6)알킬, -NR48C(O)-(C3-6)시클로알킬, -NR48C(O)-아릴, -NR48C(O)-헤테로아릴, -NR48C(O)-헤테로알리시클릭, 4원, 5원 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐, -NR48S(O)2-(C1-6)알킬, -NR48S(O)2, -(C3-6)시클로알킬, -NR48S(O)2-아릴, -NR48S(O)2-헤테로아릴, -NR48S(O)2-헤테로알리시클릭, 술피닐, 술포닐, 술폰아미드, NR48R49, (C1-6)알킬 C(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR48R49, OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54', (C1-6)알킬NR48R49, COOR54 및 (C1-6)알킬COOR54로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개 헤테로원자를 포함하는, 3개 내지 7개 고리 원자를 함유하는 모노시클릭계이며, 헤테로알리시클릭은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 군 F로부터 선택되는 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
    R3, R8, R8a, R8b에 대하여, 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 모노시클릭계에 대하여 3개 내지 7개 고리 원자, 및 비시클릭계에 대하여 10개 이하의 원자를 함유하는 모노 또는 비시클릭계이며, 여기서 헤테로알리시클릭은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C2-6)알케닐, (C3-7)시클로알케닐, (C2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C2-6)알케닐, (C3-7)시클로알케닐, (C2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1개 내지 6개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 군 F로부터 선택되는 1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
    R8a는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이며, 여기서 각 구성원은 독립적으로 1개 내지 6개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 군 F로부터 선택되는 1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
    R8b는 수소, (C1-6)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16은 수소 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 (C1-6)알킬은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 1개의 히드록시 또는 1개의 O(C1-6)알킬 또는 1개의 NR55R56으로 임의로 치환되거나, 또는 R9, R10 중 하나, 또는 R11, R12 중 하나는 각각 R15, R16 중 하나, 또는 R13, R14 중 하나와 함께 알킬 또는 질소 원자를 포함하는 1개, 2개 또는 3개의 가교된 원자를 형성할 수 있고;
    X는 N 또는 CH (X가 CH인 경우, 중심 X에서의 배열은 라세미체, 또는 순수한 (R) 또는 순수한 (S) 배열일 수 있음)이고;
    U는 NH 또는 NCH3, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R40 및 R41은 (a) 수소; (b) 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환된 (C1-6)알킬; 및 (c) (C1-6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R40 및 R41은 이들이 부착된 질소와 함께 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 4-NMe 피페라진, 피페리딘, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원을 형성하며; 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 C1-C3알킬, 할로겐, 히드록실, -OR55, -NR55R56, -C(O)NR55R56으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며, R40 및 R41에 대하여, 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개 헤테로원자를 포함하는, 3개 내지 6개 고리 원자를 함유하는 모노시클릭계이며, 헤테로알리시클릭은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R42 및 R43은 수소, (C1-6)알킬, 알릴, (C1-6)알콕시, (C3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R42 및 R43은 이들이 부착된 질소와 함께 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진 (군 B로 임의로 치환됨), 4-NMe 피페라진, 피페리딘, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 형성하고, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C1-6)알 콕시, (C3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 군 G로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며, R42 및 R43에 대하여, 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개 헤테로원자를 포함하는, 3개 내지 6개 고리 원자를 함유하는 모노시클릭계이며, 헤테로알리시클릭은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R46은 H, OR57 및 NR55R56으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R47은 H, 아미노, 할로겐, 페닐 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R48 및 R49는 수소, (C1-6)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R50은 H, (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬 및 벤질 각각은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 아미노, OH, CN 또는 NO2로 임의로 치환되고;
    R54는 수소 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R54'는 (C1-6)알킬이고;
    R55 및 R56은 수소 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R57은 수소, (C1-6)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되;
    단 화학식 I의 화합물은
    Figure 112008080669034-PCT00490
    이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H이고, R5가 H이며, R4N이 존재하지 않는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R4가 할로겐 또는 ORa인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16이 수소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, A가
    Figure 112008080669034-PCT00491
    인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Y가 페닐인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, Y가 C5-C7 모노시클릭 헤테로아릴인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, Y가 C9-C10 비시클릭 아릴인 화합물.
  9. 제5항에 있어서, Y가 C9-C10 비시클릭 헤테로아릴인 화합물.
  10. 제5항에 있어서, Y가 C4-C7 헤테로알리시클릭인 화합물.
  11. 제5항에 있어서, Y가 C5-C7 시클로알킬인 화합물.
  12. 제5항에 있어서, Y가 테트라졸인 화합물.
  13. 제5항에 있어서, Y가 트리아졸인 화합물.
  14. 제5항에 있어서, Y가 피라졸인 화합물.
  15. 제5항에 있어서, Y가 이미다졸인 화합물.
  16. 제5항에 있어서, Y가 피리딘인 화합물.
  17. 제5항에 있어서, Y가 피라진인 화합물.
  18. 제5항에 있어서, Y가 피리미딘인 화합물.
  19. 제5항에 있어서, Y가 피리다진인 화합물.
  20. 제4항에 있어서, A가
    Figure 112008080669034-PCT00492
    인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, Y가 페닐인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, Y가 C5-C7 모노시클릭 헤테로아릴인 화합물.
  23. 제20항에 있어서, Y가 C9-C10 비시클릭 아릴인 화합물.
  24. 제20항에 있어서, Y가 C9-C10 비시클릭 헤테로아릴인 화합물.
  25. 제20항에 있어서, Y가 C4-C7 헤테로알리시클릭인 화합물.
  26. 제20항에 있어서, Y가 C5-C7 시클로알킬인 화합물.
  27. 제20항에 있어서, Y가 테트라졸인 화합물.
  28. 제20항에 있어서, Y가 트리아졸인 화합물.
  29. 제20항에 있어서, Y가 피라졸인 화합물.
  30. 제20항에 있어서, Y가 이미다졸인 화합물.
  31. 제20항에 있어서, Y가 피리딘인 화합물.
  32. 제20항에 있어서, Y가 피라진인 화합물.
  33. 제20항에 있어서, Y가 피리미딘인 화합물.
  34. 제20항에 있어서, Y가 피리다진인 화합물.
  35. Figure 112008080669034-PCT00493
    Figure 112008080669034-PCT00494
    Figure 112008080669034-PCT00495
    Figure 112008080669034-PCT00496
    Figure 112008080669034-PCT00497
    Figure 112008080669034-PCT00498
    Figure 112008080669034-PCT00499
    Figure 112008080669034-PCT00500
    Figure 112008080669034-PCT00501
    Figure 112008080669034-PCT00502
    Figure 112008080669034-PCT00503
    Figure 112008080669034-PCT00504
    Figure 112008080669034-PCT00505
    Figure 112008080669034-PCT00506
    Figure 112008080669034-PCT00507
    Figure 112008080669034-PCT00508
    Figure 112008080669034-PCT00509
    Figure 112008080669034-PCT00510
    Figure 112008080669034-PCT00511
    Figure 112008080669034-PCT00512
    Figure 112008080669034-PCT00513
    Figure 112008080669034-PCT00514
    Figure 112008080669034-PCT00515
    Figure 112008080669034-PCT00516
    Figure 112008080669034-PCT00517
    Figure 112008080669034-PCT00519
    Figure 112008080669034-PCT00520
    Figure 112008080669034-PCT00521
    Figure 112008080669034-PCT00522
    Figure 112008080669034-PCT00523
    Figure 112008080669034-PCT00524
    Figure 112008080669034-PCT00525
    Figure 112008080669034-PCT00526
    Figure 112008080669034-PCT00527
    Figure 112008080669034-PCT00528
    Figure 112008080669034-PCT00529
    Figure 112008080669034-PCT00530
    Figure 112008080669034-PCT00531
    Figure 112008080669034-PCT00532
    Figure 112008080669034-PCT00533
    Figure 112008080669034-PCT00534
    Figure 112008080669034-PCT00535
    Figure 112008080669034-PCT00536
    Figure 112008080669034-PCT00537
    Figure 112008080669034-PCT00538
    Figure 112008080669034-PCT00539
    Figure 112008080669034-PCT00540
    Figure 112008080669034-PCT00541
    Figure 112008080669034-PCT00542
    Figure 112008080669034-PCT00543
    Figure 112008080669034-PCT00544
    Figure 112008080669034-PCT00545
    Figure 112008080669034-PCT00546
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  36. 항바이러스 유효량의 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 항-HIV 활성을 갖는 제2 화합물을 더 포함하는 조성물.
  38. 제36항에 있어서,
    (a) AIDS 항바이러스제;
    (b) 항-감염제;
    (c) 면역조절제; 및
    (d) HIV 침입 억제제
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 항바이러스 유효량의 AIDS 치료제를 더 포함하는, HIV 감염의 치료에 유용한 제약 조성물.
  39. 항바이러스 유효량의 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 바이러스에 감염된 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 치료 방법.
  40. 제39항에 있어서, 항바이러스 유효량의 화학식 I의 화합물을 AIDS 항바이러스제, 항-감염제, 면역조절제 및 HIV 침입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 항바이러스 유효량의 AIDS 치료제와 함께 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  41. 제39항에 있어서, 상기 바이러스가 HIV인 방법.
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