TWI394754B - 作為抗病毒劑之二酮基-六氫吡及六氫吡啶衍生物 - Google Patents

作為抗病毒劑之二酮基-六氫吡及六氫吡啶衍生物 Download PDF

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Description

作為抗病毒劑之二酮基－六氫吡 及六氫吡啶衍生物 相關申請案
本申請案係主張關於美國臨時申請案序號60/794,700與美國臨時申請案序號60/794,703之優先權，兩案均於2006年4月25日提出申請。
本揭示內容係提供具有藥物與生物影響性質之化合物，其醫藥組合物，及使用方法。
特定言之，此揭示內容係關於具有獨特抗病毒活性之二酮六氫吡與六氫吡啶衍生物。更特定言之，本發明揭示內容係關於可用於治療HIV與AIDS之化合物。
HIV－1(人類免疫不全病毒－1)感染仍然是一項主要醫療問題，其中於2005年結束時全世界經估計有4千萬人受感染。HIV與AIDS(後天免疫不全徵候簇)之病例數已迅速地上升。在2005年，已報告大約5百萬個新感染，而三百一十萬人死於AIDS。用於治療HIV之目前可採用藥物包括核苷反轉錄酶(RT)抑制劑，或經許可之單一丸劑組合：寄多五定(zidovudine)(或AZT或Retrovir)、二丹諾辛(didanosine)(或Videx)、史塔五定(stavudine)(或Zerit)、拉米五定(lamivudine)(或3TC或Epivir)、佳西塔賓(zalcitabine)(或DDC或HIV)、阿巴卡伐(abacavir)琥珀酸鹽(或Ziagen)、天諾弗伐迪索普西爾(Tenofovir disoproxil)反丁烯二酸鹽(或Viread)、約三西塔賓(emtricitabine)(或FTC)、Combivir(含有－3TC加上AZT)、Trizivir(含有阿巴卡伐(abacavir)、拉米五定(lamivudine)及寄多五定(zidovudine))、Epzicom(含有阿巴卡伐(abacavir)與拉米五定(lamivudine))、Truvada(含有viread與約三西塔賓(emtricitabine))；非核苷反轉錄酶抑制劑：聶伯拉平(nevirapine)(或Viramune)、迪拉伯汀(delavirdine)(或Rescriptor)及依發伯恩姿(efavirenz)(或Sustiva)，以及擬肽蛋白酶抑制劑，或經許可之配方：沙昆那伯(saquinavir)、因地那伯(indinavir)、利托那伯(ritonavir)、尼爾非那伯(nelfinavir)、安普瑞那伯(amprenavir)、洛平那伯(lopinavir)及Kaletra(洛平那伯(lopinavir)與利托那伯(Ritonavir))。若單獨使用，則各此等藥物僅可暫時地壓抑病毒複製。但是，當合併使用時，此等藥物對病毒血症與疾病進展具有深遠作用。事實上，在AIDS病患中，於死亡率上之顯著降低，最近已被記載為廣泛應用組合療法之結果。但是，儘管此等令人印象深刻之結果，30至50%之病患最終未能通過組合藥物療法。不足夠之藥物功效、不順應性、經限制之組織穿透及在某些細胞類型內之專一藥物限制(例如，大部份核苷類似物在休眠細胞中不能被磷醯基化)，均可構成敏感性病毒之不完全抑制。再者，HIV－1之高複製速率及快速轉換，與頻繁併入之突變合併，會導致抗藥性變型之出現，及當亞最適宜藥物濃度存在時之治療失敗。因此，需要會顯示不同抗藥性型式與有利藥物動力學，以及安全性作用形態之新穎抗－HIV劑，以提供更多治療選擇。經改良之HIV融合抑制劑與HIV進入共受體拮抗劑，係為目前正被許多研究人員研究之新穎抗－HIV劑種類之兩種實例。
被稱為HIV連接抑制劑之HIV進入抑制劑種類之性質已經努力改良，以獲得具有最大程度利用性與功效之化合物作為抗病毒劑。描述吲哚之揭示內容，其中下文關於BMS－705所示之結構為代表性，係已被揭示[抗病毒吲哚酮基乙醯基六氫吡衍生物]。
於文獻上被稱為BMS－806與BMS－043之兩種其他化合物，已被描述於學術與專利技藝兩者中：
其性質在人類臨床試驗上之一些描述已揭示於文獻中。
應注意的是，在所有此三種結構中，六氫吡醯胺(在此三種結構中為六氫吡苯基醯胺)係存在，且此基團係直接連接至酮基乙醯基部份基團。酮基乙醯基係被連接在BMS－705中之4－氟基吲哚之3－位置上，且至BMS－806與BMS－043中之經取代氮吲哚之3位置。
在為獲得經改良抗－HIV化合物之努力中，後來之刊物係部份描述關於吲哚與氮吲哚之經改變取代型式。此種努力之實例包括：(1)新穎經取代吲哚酮基醋酸六氫吡衍生物，(2)經取代之六氫吡基酮基乙醯基吲哚衍生物，及(3)經取代之氮吲哚酮基醋酸六氫吡衍生物。
此等基團以其他雜芳族化合物或經取代芳族化合物或雙環狀烴類之置換亦顯示為可行。實例包括：(1)吲哚、氮吲哚及相關雜環族醯胺基六氫吡衍生物；(2)雙環4.4.0抗病毒衍生物；及(3)二氮吲哚衍生物。
對於分子之六氫吡醯胺部份之數種選擇置換，亦已被描述於此項技藝中，且在此等實例中係為(1)一些六氫吡啶烯類；(2)一些四氫吡咯醯胺類；(3)一些N－芳基或雜芳基六氫吡類；(4)一些六氫吡基脲類；及(5)一些含咔啉之化合物。
關於製備此種化合物之前體藥物之方法，係揭示於六氫吡與經取代六氫吡啶抗病毒劑之前體藥物中(Ueda等人,美國非臨時申請案序號11/066,745，02/25/2005提出申請，或US20050209246A1或WO2005090367A1)。
已公告之PCT專利申請案WO2003103607A1(2003年6月11日)係揭示可用於檢測一些HIV抑制劑之檢測。
數件已公告之專利申請案係描述使用六氫吡苯甲醯胺抑制劑之組合研究，例如US20050215543(WO2005102328A1)、US20050215544(WO2005102391A1)及US20050215545(WO2005102392A2)。
關於此種連接抑制劑中之新穎化合物之刊物(Jinsong Wang等人,Org.Biol.Chem.2005,3,1781－1786.)，與關於一些較遙遠相關化合物之專利申請案已呈現在2005年2月24日公告之WO2005/016344中。
已公告之專利申請案WO2005/016344與WO2005/121094亦描述六氫吡衍生物，其係為HIV抑制劑。在此等申請案中所述之化合物係於結構上與本揭示內容之化合物不同。
在此等參考資料中沒有一項可被解釋為揭示或指出本揭示內容之新穎化合物及其抑制HIV感染之用途。
本發明揭示內容係關於式I化合物，其藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)，其醫藥配方，及其在患有或容易感染病毒譬如HIV之病患中之用途。式I化合物，其藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物係為有效抗病毒劑，特別是作為HIV之抑制劑。其可用於治療HIV與AIDS。
本發明揭示內容之一項具體實施例係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽， 其中：A係選自包括： 其中－－表示碳－碳鍵結或並未存在；R1 為氫、C1 －C4 烷基或C1 －C4 氟烷基；R2 為氫；R4 、R5 、R6 及R7 係各獨立選自包括氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、C1 －C4 烷基、C1 －C4 氟烷基、ORa 、NRa Rb 、COORa 及基團B；Ra 與Rb 係各獨立選自包括氫、C1 －C4 烷基及基團B；R4N 為O或並未存在；Y係選自包括苯基、C5 －C7 單環狀雜芳基、C9 －C10 雙環狀芳基、C9 －C10 雙環狀雜芳基、C4 －C7 雜脂環族及C5 －C7 環烷基，其中該雜芳基或雜脂環族含有1至4個選自O、N及S之雜原子，且其附帶條件是，當Y為雙環狀雜芳基時，X與Y兩者係連接至共同環，其中該芳基、雜芳基及雜脂環族係視情況被一至三個相同或不同鹵素或一至三個相同或不同取代基取代，取代基選自酮基、羥基、C1 －C6 烷基、－NR55 R56 、－OC1 －C3 烷基、－S－R1 、－S(O)2 R1 、CF3 、CN；其中該C1 －C6 烷基可視情況被基團B取代；Z係選自包括C1－6 烷基、C1－6 烷氧基、C3－7 環烷基、－COOR3 、4,5或6員環之環狀N－內醯胺、－C(O)NR42 R43 、－C(O)R57 ，其中R57 係視情況被CN或基團B取代；－NR55 R56 、芳基及雜芳基；其中該芳基為苯基；該雜芳基係選自包括吡啶基、嘧啶基、吡基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基及具有1－4個雜原子之C9 －C10 雙環狀雜芳基；該芳基或雜芳基係視情況被一或兩個相同或不同成員取代，該成員選自包括胺基、硝基、氰基、羥基、C1－6 烷氧基、－C(O)NH2 、C1－6 烷基、－NHC(O)CH3 、鹵素、三氟甲基及基團B；基團B係選自包括－C(O)NR40 R41 、芳基、雜芳基、雜脂環族、C(O)R3 、C(＝N－O－R1 )R3 、縮醛、UR8a 、(C1－6 )烷基NR40 R41 、(C1－6 )烷基COOR8b ；其中該芳基、雜芳基及雜脂環族係視情況被一至三個相同或不同鹵素或一至三個相同或不同而選自基團F之取代基取代；其中芳基為萘基或經取代之苯基；其中雜芳基為單或雙環狀系統，對單環狀系統係含有3至7個環原子，而在稠合雙環狀系統中為至高12個原子，包含1至4個雜原子；其中雜脂環族為3至7員單環狀環，其可為部份不飽和，且可被1或兩個酮基取代，及可含有1至2個雜原子在環骨架中，且其可被稠合至苯或吡啶環；或基團B為(C1－6 )烷基與(C2－6 )烯基；其中該(C1－6 )烷基與(C2－6 )烯基係獨立視情況被選自包括苯基、雜芳基或－C(O)NR55 R56 之成員，或被一至三個相同或不同鹵素取代；其中雜芳基為單環狀系統，其含有3至7個環原子，包含1至4個雜原子；基團F係選自包括酮基、(C1－6 )烷基、(C3－7 )環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、(C1－6 )烷氧基、芳氧基、(C1－6 )硫代烷氧基、氰基、鹵素、硝基、－C(O)R57 、苄基、－NR42 C(O)－(C1－6 )烷基、－NR42 C(O)－(C3－6 )環烷基、－NR42 C(O)－芳基、－NR42 C(O)－雜芳基、－NR42 C(O)－雜脂環族、4,5或6員環之環狀N－內醯胺、－NR42 S(O)2 －(C1－6 )烷基、－NR42 S(O)2 －(C3－6 )環烷基、－NR42 S(O)2 －芳基、－NR42 S(O)2 －雜芳基、－NR42 S(O)2 －雜脂環族、S(O)2 (C1－6 )烷基、S(O)2 芳基、－S(O)2 NR42 R43 、NR42 R43 、(C1－6 )烷基C(O)NR42 R43 、C(O)NR42 R43 、NHC(O)NR42 R43 、OC(O)NR42 R43 、NHC(O)OR54 、(C1－6 )烷基NR42 R43 、COOR54 及(C1－6 )烷基COOR54 ；其中該(C1－6 )烷基、(C3－7 )環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、(C1－6 )烷氧基及芳氧基係視情況被一至九個相同或不同鹵素或一至五個相同或不同而選自基團G之取代基取代；其中芳基為苯基；雜芳基為單環狀系統，其含有3至7個環原子，包含1至4個雜原子；雜脂環族係選自包括氮丙啶、一氮四圜、四氫吡咯、六氫吡、六氫吡啶、四氫呋喃、四氫哌喃、一氮七圜烯及嗎福啉；基團G係選自包括(C1－6 )烷基、(C3－7 )環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、(C1－6 )烷氧基、芳氧基、氰基、鹵素、硝基、－C(O)R57 、苄基、具有1－2個雜原子之非芳族雜環族、－NR48 C(O)－(C1－6 )烷基、－NR48 C(O)－(C3－6 )環烷基、－NR48 C(O)－芳基、－NR48 C(O)－雜芳基、－NR48 C(O)－雜脂環族、4,5或6員環之環狀N－內醯胺、－NR48 S(O)2 －(C1－6 )烷基、－NR48 S(O)2 －(C3－6 )環烷基、－NR48 S(O)2 －芳基、－NR48 S(O)2 －雜芳基、－NR48 S(O)2 －雜脂環族、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺、NR48 R49 、(C1－6 )烷基C(O)NR48 R49 、C(O)NR48 R49 、NHC(O)NR48 R49 、OC(O)NR48 R49 、NHC(O)OR54’ 、(C1－6 )烷基NR48 R49 、COOR54 及(C1－6 )烷基COOR54 ；其中芳基為苯基；雜芳基為單環狀系統，其含有3至7個環原子，包含1至4個雜原子；雜脂環族係選自包括氮丙啶、一氮四圜、四氫吡咯、六氫吡、六氫吡啶、四氫呋喃、四氫哌喃、一氮七圜烯及嗎福啉；R3 係選自包括C1 －C4 烷基、芳基、雜芳基及雜脂環族；其中該C1 －C4 烷基、芳基、雜芳基及雜脂環族係視情況被一至三個相同或不同鹵素或被一至三個相同或不同而選自基團F之取代基取代；其中關於R3 ,R8 ,R8a ,R8b ，芳基為苯基；雜芳基為單或雙環狀系統，其對單環狀系統係含有3至7個環原子，而在雙環狀系統中為至高10個原子，包含1至4個雜原子；其中雜脂環族係選自包括氮丙啶、一氮四圜、四氫吡咯、六氫吡、六氫吡啶、四氫呋喃、四氫哌喃、一氮七圜烯及嗎福啉；R8 係選自包括氫、(C1－6 )烷基、(C3－7 )環烷基、(C2－6 )烯基、(C3－7 )環烯基、(C2－6 )炔基、芳基、雜芳基及雜脂環族；其中該(C1－6 )烷基、(C3－7 )環烷基、(C2－6 )烯基、(C3－7 )環烯基、(C2－6 )炔基、芳基、雜芳基及雜脂環族係視情況被一至六個相同或不同鹵素或一至五個相同或不同而選自基團F之取代基取代；R8a 為選自包括芳基、雜芳基及雜脂環族之成員；其中各成員係獨立視情況被一至六個相同或不同鹵素或一至五個相同或不同而選自基團F之取代基取代；R8b 係選自包括氫、(C1－6 )烷基及苯基；R9 ,R10 ,R11 ,R12 ,R13 ,R14 ,R15 ,R16 係各獨立選自包括氫與(C1－6 )烷基；其中該(C1－6 )烷基係視情況被一至三個相同或不同鹵素或一個羥基或一個O(C1－6 )烷基或一個NR55 R56 取代；或R9 、R10 之一，或R11 、R12 之一，可個別與R15 、R16 之一，或R13 、R14 之一，形成包含烷基或氮原子所橋接之一、二或三原子；X為N或CH(當X為CH時，在中心X上之組態可為外消旋或純(R)或純(S)組態)；U係選自包括NH或NCH3 、O及S；R40 與R41 係獨立選自包括(a)氫；(b)(C1－6 )烷基，被一至三個相同或不同鹵素取代；(c)(C1－6 )烷氧基、芳基、雜芳基或雜脂環族；或R40 與R41 和彼等所連接之氮一起採用，形成選自包括氮丙啶、一氮四圜、四氫吡咯、六氫哌、4－NMe六氫吡、六氫吡啶、一氮七圜烯及嗎福啉之成員；且其中該芳基、雜芳基及雜脂環族係視情況被一至兩個相同或不同之取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、鹵素、羥基、－OR55 、－NR55 R56 ；－C(O)NR55 R56 ；其中關於R40 與R41 ，芳基為苯基；雜芳基為單環狀系統，其含有3至6個環原子，包含1至4個雜原子；雜脂環族係選自包括氮丙啶、一氮四圜、四氫吡咯、六氫吡、六氫吡啶、四氫呋喃、四氫哌喃、一氮七圜烯及嗎福啉；R42 與R43 係獨立選自包括氫、(C1－6 )烷基、烯丙基、(C1－6 )烷氧基、(C3－7 )環烷基、芳基、雜芳基及雜脂環族；或R42 與R43 和彼等所連接之氮一起採用，形成選自包括氮丙啶、一氮四圜、四氫吡咯、六氫哌(視情況被基團B取代)、4－NMe六氫吡、六氫吡啶、一氮七圜烯及嗎福啉之成員；且其中該(C1－6 )烷基、(C1－6 )烷氧基、(C3－7 )環烷基、芳基、雜芳基及雜脂環族係視情況被一至三個相同或不同鹵素或一至兩個相同或不同而選自基團G之取代基取代；其中關於R42 與R43 ，芳基為苯基；雜芳基為單環狀系統，其含有3至6個環原子，包含1至4個雜原子；雜脂環族為選自包括氮丙啶、一氮四圜、四氫吡咯、六氫吡、六氫吡啶、四氫呋喃、四氫哌喃、一氮七圜烯及嗎福啉之成員；R46 係選自包括H、OR57 及NR55 R56 ；R47 係選自包括H、胺基、鹵素、苯基及(C1－6 )烷基；R48 與R49 係獨立選自包括氫、(C1－6 )烷基及苯基；R50 係選自包括H、(C1－6 )烷基、(C3－6 )環烷基及苄基；其中各該(C1－6 )烷基、(C3－7 )環烷基及苄基係視情況被一至三個相同或不同鹵素、胺基、OH、CN或NO2 取代；R54 係選自包括氫與(C1－6 )烷基；R54’ 為(C1－6 )烷基；R55 與R56 係獨立選自包括氫與(C1－6 )烷基；及R57 係選自包括氫、(C1－6 )烷基及苯基；且其附帶條件是式(I)化合物不為
於一項較佳具體實施例中，R1 為H。
於一項較佳具體實施例中，R5 為H。
於一項較佳具體實施例中，R4N 並未存在。
於一項較佳具體實施例中，R4 為鹵素或ORa 。
於一項較佳具體實施例中，R9 ,R10 ,R11 ,R12 ,R13 ,R14 ,R15 ,R16 係各獨立選自包括氫、C1 －C4 烷基及C1 －C4 氟烷基。
於一項較佳具體實施例中，A為或。
於一項較佳具體實施例中，Y為苯基。
於一項較佳具體實施例中，Y為C5 －C7 單環狀雜芳基。
於一項較佳具體實施例中，Y為C9 －C10 雙環狀芳基。
於一項較佳具體實施例中，Y為C9 －C10 雙環狀雜芳基。
於一項較佳具體實施例中，Y為C4 －C7 雜脂環族。
於一項較佳具體實施例中，Y為C5 －C7 環烷基。
於一項較佳具體實施例中，Y為四唑、三唑、吡唑、咪唑、吡啶、吡、嘧啶或嗒。
本發明揭示內容之另一項具體實施例為一種治療被病毒感染之哺乳動物之方法，尤其是其中該病毒為HIV，其包括對該哺乳動物投予抗病毒有效量之式I化合物，與一或多種藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。式I化合物可視情況併用抗病毒有效量之AIDS治療劑投藥，該治療劑選自包括：(a)AIDS抗病毒劑；(b)抗傳染劑；(c)免疫調制劑；及(d)HIV進入抑制劑。
本發明揭示內容之另一項具體實施例為一種醫藥組合物，其包含抗病毒有效量之式I化合物，與一或多種藥學上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑，且視情況併用抗病毒有效量之AIDS治療劑，選自包括：(a)AIDS抗病毒劑；(b)抗傳染劑；(c)免疫調制劑；及(d)HIV進入抑制劑。
發明詳述
由於本發明揭示內容之化合物可具有不對稱中心，且因此以非對映異構物與對掌異構物之混合物存在，故本發明揭示內容除了其混合物以外，係包括式I化合物之個別非對映異構與對掌異構形式。
定義
"C1－6 烷基"一詞，當於本文及請求項中使用時(除非另有指定)係意謂直鏈或分枝鏈烷基，譬如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三－丁基、戊基、己基等。
"C1 －C4 氟烷基"係指F－取代之C1 －C4 烷基，其中至少一個H原子係被F原子取代，且各H原子可獨立地被F原子取代。
"鹵素"係指氯、溴、碘或氟。
"芳基"係指全碳單環狀或稠合環多環狀(意即，共有相鄰碳原子對之環)基團，具有完整共軛π－電子系統。芳基之實例為(但不限於)苯基、萘及蒽基。芳基可為經取代或未經取代。當經取代時，經取代之基團較佳為一或多種選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜脂環氧基、巰基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、O－胺甲醯基、N－胺甲醯基、C－醯胺基、N－醯胺基、C－羧基、O－羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵甲基、脲基、胺基及－NRx Ry ，其中Rx 與Ry 係獨立選自包括氫、烷基、環烷基、芳基、羰基、C－羧基、磺醯基、三鹵甲基及合併之五－或六－員雜脂環族環。
於本文中使用之"雜芳基"係指單環狀或稠合環(意即，共有一對相鄰原子之環)基團，在環中，具有一或多個原子，選自包括氮、氧及硫，且另外具有一個完整共軛π－電子系統。除非另有指出，否則雜芳基可被連接在雜芳基內之無論是碳或氮原子上。應注意的是，雜芳基一詞係意欲涵蓋母體雜芳基之N－氧化物，若此種N－氧化物為化學上可行時，如此項技藝中所已知者。雜芳基之實例為(但不限於)呋喃基、噻吩基、苯弁噻吩基、噻唑基、咪唑基、唑基、二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、異唑基、異噻唑基、吡咯基、哌喃基、四氫哌喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吡基、二基、吡、三基、四基及四唑基。當經取代時，經取代之基團較佳為一或多個選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜脂環氧基、硫代烷氧基、巰基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、O－胺甲醯基、N－胺甲醯基、C－醯胺基、N－醯胺基、C－羧基、O－羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵甲基、脲基、胺基及－NRx Ry ，其中Rx 與Ry 均如上文定義。
於本文中使用之"雜脂環族"基團係指單環狀或稠合環基團，在環中具有一或多個原子，選自包括氮、氧及硫。環係選自提供鍵結之安定排列者，而並不意欲涵蓋不存在之系統。該環亦可具有一或多個雙鍵。但是，此等環未具有完整共軛之π－電子系統。雜脂環族基團之實例為(但不限於)一氮四圜基、六氫吡啶基、六氫吡基、二氫咪唑基、噻唑啶基、3－四氫吡咯－1－基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基及四氫哌喃基。當經取代時，經取代之基團較佳為一或多種選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜脂環氧基、巰基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、硫代羰基、O－胺甲醯基、N－胺甲醯基、O－硫代胺甲醯基、N－硫代胺甲醯基、C－醯胺基、C－硫醯胺基、N－醯胺基、C－羧基、O－羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵基甲烷磺醯胺基、三鹵基甲烷磺醯基、矽烷基、甲脒基、胍基、脲基、膦酸基、胺基及－NRx Ry ，其中Rx 與Ry 均如上文定義。
"烷基"係指飽和脂族烴，包括直鏈與分枝鏈基團。烷基較佳係具有1至20個碳原子(無論何時，於本文中陳述一數字範圍，例如"1－20"，係意謂該基團，於此情況中為烷基，可包含1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，至高達(且包含)20個碳原子)。其更佳為中等大小烷基，具有1至10個碳原子。其最佳為低碳烷基，具有1至4個碳原子。該烷基可為經取代或未經取代。當經取代時，取代基較佳為一或多種個別地選自三鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜脂環氧基、巰基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環氧基、氰基、鹵基、硝基、羰基、硫代羰基、O－胺甲醯基、N－胺甲醯基、O－硫代胺甲醯基、N－硫代胺甲醯基、C－醯胺基、C－硫醯胺基、N－醯胺基、C－羧基、鄰－羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵基甲烷磺醯胺基、三鹵基甲烷磺醯基及合併之五－或六－員雜脂環族環。
"環烷基"係指一種全碳單環狀或稠合環(意即，共有一對相鄰碳原子之環)，其中一或多個環未具有完整共軛之π－電子系統。環烷基之實例為(但不限於)環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己二烯、環庚烷、環庚三烯及金剛烷。環烷基可為經取代或未經取代。當經取代時，取代基較佳為一或多種個別地選自烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜脂環氧基、巰基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫雜芳基氧基、硫代雜脂環氧基、氰基、鹵基、硝基、羰基、硫代羰基、O－胺甲醯基、N－胺甲醯基、O－硫代胺甲醯基、N－硫代胺甲醯基、C－醯胺基、C－硫醯胺基、N－醯胺基、C－羧基、O－羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵基－甲烷磺醯胺基、三鹵基甲烷磺醯基、矽烷基、甲脒基、胍基、脲基、膦酸基、胺基及NRx Ry，其中Rx 與Ry 如上文定義。
"烯基"係指如本文中定義之烷基，具有至少兩個碳原子及至少一個碳－碳雙鍵。
"炔基"係指如本文中定義之烷基，具有至少兩個碳原子及至少一個碳－碳參鍵。
"羥基"係指－OH基團。
"烷氧基"係指－O－烷基與－O－環烷基兩者，如本文定義。
"芳氧基"係指－O－芳基與－O－雜芳基兩者，如本文定義。
"雜芳基氧基"係指雜芳基－O－基團，其中雜芳基如本文定義。
"雜脂環氧基"係指雜脂環族－O－基團，其中雜脂環族如本文定義。
"巰基"係指－SH基團。
"硫代烷氧基"係指－S－烷基與－S－環烷基兩者，如本文定義。
"硫代芳氧基"係指－S－芳基與－S－雜芳基兩者，如本文定義。
"硫代雜芳氧基"係指雜芳基－S－基團，其中雜芳基如本文定義。
"硫代雜脂環氧基"係指雜脂環族－S－基團，其中雜脂環族如本文定義。
"羰基"係指－C(＝O)－R"基團，其中R"係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基(經過環碳結合)及雜脂環族(經過環碳結合)，各如本文定義。
"醛"基係指羰基，其中R"為氫。
"硫代羰基"係指－C(＝S)－R"基團，其中R"如本文定義。
"酮基"係指－CC(＝O)C－基團，其中於C＝O之任一個或兩個側面上之碳，可為烷基、環烷基、芳基，或雜芳基或雜脂非環狀基團之碳。
"三鹵基甲烷羰基"係指Z3 CC(＝O)－基團，其中該Z為鹵素。
"C－羧基"係指－C(＝O)O－R"基團，其中R"如本文定義。
"O－羧基"係指R"C(－O)O－基團，其中R"如本文定義。
"羧酸"基團係指C－羧基，其中R"為氫。
"三鹵甲基"係指－CZ3 基團，其中Z為如本文定義之鹵素基團。
"三鹵基甲烷磺醯基"係指Z3 CS(＝O)2 －基團，其中Z如上文定義。
"三鹵基甲烷磺醯胺基"係指Z3 CS(＝O)2 NRx －基團，其中Z如本文定義，且Rx 為H或(C1－6 )烷基。
"亞磺醯基"係指－S(＝O)－R"基團，其中R"為(C1－6 )烷基。
"磺醯基"係指－S(＝O)2 R"基團，其中R"為(C1－6 )烷基。
"S－磺醯胺基"係指－S(＝O)2 NRX RY ，其中RX 與RY 係獨立為H或(C1－6 )烷基。
"N－磺醯胺基"係指R"S(＝O)2 NRx －基團，其中Rx 為H或(C1－6 )烷基。
"O－胺甲醯基"係指－OC(＝O)NRx Ry 基團，其中RX RY 係獨立為H或(C1－6 )烷基。
"N－胺甲醯基"係指Rx OC(＝O)NRy 基團，其中Rx 與Ry 係獨立為H或(C1－6 )烷基。
"O－硫代胺甲醯基"係指－O C(＝S)NRx Ry 基團，其中Rx 與Ry 係獨立為H或(C1－6 )烷基。
"N－硫代胺甲醯基"係指Rx OC(＝S)NRy －基團，其中Rx 與Ry 係獨立為H或(C1－6 )烷基。
"胺基"係指－NH2 基團。
"C－醯胺基"係指－C(＝O)NRx Ry 基團，其中Rx 與Ry 係獨立為H或(C1－6 )烷基。
"C－硫醯胺基"係指－C(＝S)NRx Ry 基團，其中Rx 與Ry 係獨立為H或(C1－6 )烷基。
"N－醯胺基"係指Rx C(＝O)NRy －基團，其中Rx 與Ry 係獨立為H或(C1－6 )烷基。
"脲基"係指－NRx C(＝O)NRy Ry2 基團，其中Rx 、Ry 及Ry2 係獨立為H或(C1－6 )烷基。
"胍基"係指－Rx NC(＝N)NRy Ry2 基團，其中Rx 、Ry 及Ry2 係獨立為H或(C1－6 )烷基。
"甲脒基"係指Rx Ry NC(＝N)－基團，其中Rx 與Ry 係獨立為H或(C1－6 )烷基。
"氰基"係指－CN基團。
"矽烷基"係指－Si(R")3 ，其中R"為(C1－6 )烷基或苯基。
"膦酸基"係指P(＝O)(ORx )2 ，其中Rx 為(C1－6 )烷基。
"肼基"係指－NRx NRy Ry2 基團，其中Rx 、Ry 及Ry2 係獨立為H或(C1－6 )烷基。
4,5或6員環之環狀N－內醯胺係指
任兩個相鄰R基團可合併而形成另一個芳基、環烷基、雜芳基或雜環，經稠合至最初帶有此等R基團之環。
此項技藝中已知，雜芳基系統中之氮原子可為"參與雜芳基環雙鍵"，且此係指包含五員環雜芳基之兩種互變異構結構中之雙鍵形態。此係指引氮是否可被取代，其係為此項技藝中之化學家所極為明瞭的。本發明之揭示內容與請求項係以化學鍵結之已知一般原理為基礎。應明瞭的是，請求項並未涵蓋已知不安定或不能夠存在之結構，以文獻為基礎。
於本文中所揭示化合物之生理學上可接受鹽與前體藥物，係在此揭示內容之範圍內。於本文及請求項中使用之"藥學上可接受之鹽"一詞，係意欲包括無毒性鹼加成鹽。適當鹽包括衍生自有機與無機酸類者，譬如但不限於鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲烷磺酸、醋酸、酒石酸、乳酸、亞磺酸、檸檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、花楸酸、烏頭酸、柳酸、鄰苯二甲酸等。於本文中使用之"藥學上可接受之鹽"一詞，亦意欲包括酸性基團之鹽，譬如羧酸根，具有抗衡離子，譬如銨，鹼金屬鹽，特別是鈉或鉀，鹼土金屬鹽，特別是鈣或鎂，及與適當有機鹼譬如低碳烷基胺類(甲胺、乙胺、環己胺等)，或與經取代之低碳烷基胺類(例如羥基取代之烷基胺類，譬如二乙醇胺、三乙醇胺或參(羥甲基)－胺基甲烷)，或與鹼譬如六氫吡啶或嗎福啉之鹽。
在本發明揭示內容之方法中，"抗病毒有效量"一詞係意謂此方法各活性成份之總量，其足以顯示有意義之病患利益，意即特徵為抑制HIV感染之急性症狀之痊癒。當被應用於個別活性成份時，單獨投予一詞係指單獨成份。當被應用於組合時，此術語係指會造成治療效果之活性成份之合併量，無論是合併、連續或同時投藥。"處理、治療、治療作業"之術語，當於本文及請求項中使用時，係意謂預防或改善與HIV感染有關聯之疾病。
本發明揭示內容亦針對化合物與一或多種可用於治療AIDS藥劑之組合。例如，此揭示內容化合物可有效地投予，無論是在曝露前及/或曝露後之期間下，併用有效量之AIDS抗病毒劑、免疫調制劑、防止傳染劑或疫苗，譬如於下表中者。
此外，此處揭示內容之化合物可與另一種類治療AIDS之藥劑合併使用，其係被稱為HIV進入抑制劑。此種HIV進入抑制劑之實例係討論於未來藥物 1999,24(12),第1355－1362頁；CELL ,第9卷,第243－246頁,Oct.29,1999；及現代藥物發現 ,第5卷,第5期,May 2000,第183－194頁，及HIV進入宿主細胞之抑制劑 .Meanwell,Nicholas A.；Kadow,John F.藥物發現與發展之現行見解(2003),6(4),451－461。明確言之，化合物可與針對無論是CCR5或CXCR4共受體之其他連接抑制劑、融合抑制劑及化學細胞活素受體拮抗劑合併使用。
應明瞭的是，此揭示內容之化合物與AIDS抗病毒劑、免疫調制劑、抗傳染劑、HIV進入抑制劑或疫苗組合之範圍，並不限於上文表中之清單，而是原則上包括與可用於治療AIDS之任何醫藥組合物之任何組合。
較佳組合為與本發明揭示內容，及HIV蛋白酶之抑制劑及/或HIV反轉錄酶之非核苷抑制劑之同時或交替治療。在此組合中之選用第四種成份為HIV反轉錄酶之核苷抑制劑，譬如AZT、3TC、ddC或ddI。HIV蛋白酶之較佳抑制劑為Reyataz(活性成份阿塔那伯(Atazanavir))。典型上，300至600毫克之劑量係一天投予一次。其可與低劑量之利托那伯(Ritonavir)(50至500毫克)共同投藥。HIV蛋白酶之另一種較佳抑制劑為Kaletra。HIV蛋白酶之另一種可使用抑制劑為因地那伯(indinavir)，其係為N－(2(R)－羥基－1－(S)－氫茚基)－2(R)－苯基甲基－4－(S)－羥基－5－(1－(4－(3－吡啶基－甲基)－2(S)－N'－(第三－丁基羧醯胺基)－哌基))－戊醯胺乙醇化物之硫酸鹽，且係根據U.S.5,413,999合成。因地那伯(indinavir)一般係於800毫克劑量下，一天投予三次。其他較佳蛋白酶抑制劑為尼爾非那伯(nelfinavir)與利托那伯(ritonavir)。HIV蛋白酶之另一種較佳抑制劑為沙昆那伯(saquinavir)，其係於600或1200毫克之劑量下每日投予三次。HIV反轉錄酶之較佳非核苷抑制劑包括依發伯恩姿(efavirenz)。ddC、ddI及AZT之製備亦描述於EPO 0,484,071中。此等組合對於限制HIV感染之擴散與程度，可具有令人意外之作用。較佳組合包括具有下列者，(1)因地那伯(indinavir)與依發伯恩姿(efavirenz)，及視情況選用之AZT及/或3TC及/或ddI及/或ddC；(2)因地那伯(indinavir)及任何AZT及/或ddI及/或ddC及/或3TC，特別是因地那伯(indinavir)與AZT及3TC；(3)史塔五定(stavudine)與3TC及/或寄多五定(zidovudine)；(4)寄多夫定(zidovudine)與拉米五定(lamivudine)及141W94與1592U89；(5)寄多五定與拉米五定。
在此種組合中，本發明揭示內容之化合物及其他活性劑，可個別或搭配投予。此外，一種元素之投藥可在其他藥劑投藥之前、同時或之後。
較佳組合為與本發明化合物，及HIV蛋白酶之抑制劑及/或HIV反轉錄酶之非核苷抑制劑之同時或交替治療。在此組合中之選用第四種成份為HIV反轉錄酶之核苷抑制劑，譬如AZT、3TC、ddC或ddI。HIV蛋白酶之較佳抑制劑為因地那伯(indinavir)，其係為N－(2(R)－羥基－1－(S)－氫茚基)－2(R)－苯基甲基－4－(S)－羥基－5－(1－(4－(3－吡啶基－甲基)－2(S)－N'－(第三－丁基羧醯胺基)－哌基))－戊醯胺乙醇化物之硫酸鹽，且係根據U.S.5,413,999合成。因地那伯(indinavir)一般係於800毫克劑量下，一天投予三次。其他較佳蛋白酶抑制劑為尼爾非那伯(nelfinavir)與利托那伯(ritonavir)。HIV蛋白酶之另一種較佳抑制劑為沙昆那伯(saquinavir)，其係於600或1200毫克之劑量下每日投予三次。HIV反轉錄酶之較佳非核苷抑制劑包括依發伯恩姿(efavirenz)。ddC、ddI及AZT之製備亦描述於EPO 0,484,071中。此等組合對於限制HIV感染之擴散與程度，可具有令人意外之作用。較佳組合包括具有下列者，(1)因地那伯(indinavir)與依發伯恩姿(efavirenz)，及視情況選用之AZT及/或3TC及/或ddI及/或ddC；(2)因地那伯(indinavir)及任何AZT及/或ddI及/或ddC及/或3TC，特別是因地那伯(indinavir)與AZT及3TC；(3)史塔五定(stavudine)與3TC及/或寄多五定(zidovudine)；(4)寄多夫定(zidovudine)與拉米五定(lamivudine)及141W94與1592U89；(5)寄多五定與拉米五定。
在此種組合中，本發明揭示內容之化合物及其他活性劑，可個別或搭配投予。此外，一種元素之投藥可在其他藥劑投藥之前、同時或之後。
縮寫
下列縮寫係被使用於整個本揭示內容之說明文與實例中，其大部份為熟諳此藝者所習知之習用縮寫。所使用之一些縮寫如下：h＝小時rt＝室溫mol＝莫耳mmol＝毫莫耳g＝克mg＝毫克mL＝毫升TFA＝三氟醋酸DCE＝1,2－二氯乙烷CH2 Cl2 ＝二氯甲烷TPAP＝過釕酸四丙基銨THF＝四氫呋喃DEPBT＝3－(二乙氧基磷醯基氧基)－1,2,3－苯并三－4(3H)－酮DMAP＝4－二甲胺基吡啶P－EDC＝聚合體所承載之1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺EDC＝1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺DMF＝N,N－二甲基甲醯胺Hunig氏鹼＝N,N－二異丙基乙胺MCPBA＝間－氯過苯甲酸氮吲哚＝1H－吡咯并吡啶4－氮吲哚＝1H－吡咯并[3,2－b]吡啶5－氮吲哚＝1H－吡咯弁[3,2－c]吡啶6－氮吲哚＝1H－吡咯弁[2,3－c]吡啶7－氮吲哚＝1H－吡咯弁[2,3－b]吡啶PMB＝4－甲氧基苄基DDQ＝2,3－二氯－5,6－二氰基－1,4－苯醯OTf＝三氟甲烷磺醯氧基NMM＝4－甲基嗎福啉PIP－COPh＝1－苯甲醯基哌NaHMDS＝六甲基二矽氮化鈉EDAC＝1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺TMS＝三甲基矽烷基DCM＝二氯甲烷DCE＝二氯乙烷MeOH＝甲醇THF＝四氫呋喃EtOAc＝醋酸乙酯LDA＝鋰二異丙基胺TMP－Li＝2,2,6,6－四甲基六氫吡啶基鋰DME＝二甲氧基乙烷DIBALH＝氫化二異丁基鋁HOBT＝1－羥基苯并三唑CBZ＝苄氧羰基PCC＝氯鉻酸吡錠
本揭示內容之化合物可以口服、非經腸(包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或灌注技術)，藉由吸入噴霧或直腸方式，以含有習用無毒性藥學上可接受之載劑、佐劑及稀釋劑之劑量單位配方投藥。
因此，根據本揭示內容係進一步提供一種治療病毒感染譬如HIV感染與AIDS之方法與醫藥組合物。治療係涉及對需要此種治療之病患投予醫藥組合物，其包含醫藥載劑與治療上有效量之本揭示內容之化合物。
此醫藥組合物可呈可經口投予之懸浮液或片劑之形式；鼻噴霧劑、無菌可注射製劑，例如作成無菌可注射水性或油性懸浮液，或栓劑。
當以懸浮液經口投予時，此等組合物係根據醫藥配方技藝中所習知之技術製成，且可含有賦予膨鬆度之微晶性纖維素，作為懸浮劑之海藻酸或海藻酸鈉，作為黏度增強劑之甲基纖維素，及此項技藝中已知之增甜劑/矯味劑。作為立即釋出片劑，此等組合物可含有此項技藝中已知之微晶性纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及乳糖及/或其他賦形劑、黏合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑。
可注射溶液或懸浮液可根據已知技藝調配，使用適當無毒性、非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑，譬如甘露醇、1,3－丁二醇、水、林格氏溶液或等滲氯化鈉溶液，或適當分散或潤濕與懸浮劑，譬如無菌、緩和、不揮發油，包括合成單或二酸甘油酯，與脂肪酸類，包括油酸。
本揭示內容之化合物可在分離劑量中，以1至100毫克/公斤體重之劑量範圍，以經口方式投予人類。一個較佳劑量範圍為1至10毫克/公斤體重，以經口方式，在分離劑量中。另一個較佳劑量範圍為1至20毫克/公斤體重，在分離劑量中。但是，應明瞭的是，對任何特定病患之特定劑量程度與劑量頻率可以改變，且係依多種因素而定，包括所採用特定化合物之活性、代謝安定性及該化合物之作用時間長度，年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、投藥模式與時間、排泄速率、藥物組合、特定症狀之嚴重性及進行治療之宿主。
化學
本揭示內容包括式I化合物，其醫藥配方，及其在患有或容易感染HIV感染之病患中之用途。式I化合物包括其藥學上可接受之鹽。建構式I化合物及可用於其合成之中間物之一般程序，係描述於下文圖式中。
化學圖式：式I化合物之製備 樣板A－CO－CO－Cl與A－CO－CO－OH之製備已被詳細描述於US6469006B1、US6573262B2、US6900323B2、US20050090522A1、US6825201、US20050261296A1、US20040186292A1、US20050267130A1、US6900206B2、US20040063746、WO－00076521、WO－00162255、WO－00204440、WO－02062423、WO－02085301、WO－03068221及US－2004/0063744中。
熟諳此藝之化學師係知道許多關於使胺與鹵化醯1 (圖式1 )及羧基酸4 (圖式2 )反應之標準條件，其可用以使氯化醯或酸轉化成所要之醯胺產物。此等操作法與使用指示之一些一般參考資料係被包含在"綜合有機轉變",Richard C.Larock,Wiley－VCH,New York,1989,972(羧酸類成為醯胺類),979(鹵化醯類成為醯胺類)中。
圖式1 係描繪關於從六氫吡脒2 與氯化醯1 形成醯胺之一般方法。於室溫下，將適當鹼(從催化量至過量)，選自氫化鈉、碳酸鉀、三乙胺、DBU、吡啶、DMAP或二－異丙基乙胺，添加至作用劑2與氯化醯在適當溶劑中之溶液內，該溶劑選自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、THF、乙醚、二氧陸圜、丙酮、N,N－二甲基甲醯胺或吡啶。反應係在無論是室溫或實驗上所測得之最適溫度至高達150℃下進行，歷經一段時間(30分鐘至16小時)，而得化合物3 ，其可為無論是式I 化合物或先質。一些所選定涉及此種反應之參考資料係包括a)Indian J.Chem.,Sect B 1990 ,29 ,1077；2)Chem.Sci. 1998 ,53,1216；3)Chem.Pharm.Bull. 1992 ,40 ,1481；4)Chem.Heterocycl.Compd. 2002 ,38 ,539。
或者，如圖式2 中所示，結構2 可使用標準可形成醯胺鍵結或肽鍵之偶合試劑，與酸4 偶合。關於醯胺鍵結偶合之許多試劑係為熟諳此藝之有機化學師所已知，且其幾乎全部均可應用於實現經偶合之醯胺產物。EDAC與三乙胺在四氫呋喃中，或BOPCl與二異丙基乙胺在氯仿中之組合，已最頻繁地被利用，但可利用DEPBT或其他偶合試劑，譬如PyBop。另一種有用之偶合條件係採用HATU((a)J.Chem.Soc.Chem Comm. 1994 ,201；(b)J.Am.Chem.Soc .1994,116,11580)。此外，DEPBT(3－(二乙氧基磷醯基氧基)－1,2,3－苯并三－4(3H)－酮)與N,N－二異丙基乙胺，一般稱為Hunig氏鹼，係代表另一種形成醯胺鍵結且提供式I化合物之有效方法。DEPBT係無論是購自Adrich或根據Organic Lett .,1999 ,1 ,91中所述程序製成。典型上，係使用惰性溶劑，譬如DMF或THF，但可使用其他非質子性溶劑。
其用途係被舉例於圖式1 與2 中之一般作用劑2 ，係無論是市購可得，或可藉由實驗段落中所述之一般方法製成。無論是市購可得或經合成之試劑2 之數種非限制性實例係列示下文：
當X在式I中為N時，其亦可經由使氯化醯1 或酸4 與Boc－保護之六氫吡，在圖式1與2 中所述之條件下偶合而製成，以獲得化合物5 。在酸性條件下，下述Boc基團之經良好建立之去除保護係提供六氫吡醯胺6 。TFA與HCl水溶液為用以達成Boc基團移除之典型酸類，而最常用之溶劑為無論是醚或二氯甲烷。於一些情況中，TFA可被採用作為試劑與溶劑兩者。其他酸性劑譬如甲酸與溶劑亦可用以達成BOC移除。醯胺6 可與鹵化物，在SN 2、SN Ar及金屬所媒介之交叉偶合下反應，以提供化合物3 (式I化合物或先質)。
關於SN 2與SN Ar反應，於非質子性(例如THF、DMF、DMSO、苯)或質子性溶劑(例如MeOH、EtOH、PrOH、BuOH)中，在室溫至150℃之溫度下，於鹼譬如NaH、吡啶、Et3 N、二－Pr2 NEt、Na2 CO3 、K2 CO3 之不存在或存在下，六氫吡醯胺6 可與鹵化物或雜芳基碸7 反應，以獲得化合物3 。
關於金屬所媒介之交叉偶合，溫度可從室溫改變至150℃，且溶劑較佳為非質子性溶劑，譬如THF、二氧陸圜、DME、DMF及DMSO。鹼可選自NaH、KH、吡啶、Et3 N、二－Pr2 NEt、Na2 CO3 、K2 CO3 、NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、Na3 PO4 、Na2 HPO4及NaH2 PO4 。可利用Pd、Rh、Ru、Ni或Pt劑作為觸媒。
 實例
下述實例係說明式I化合物按一般性地於上文所述之典型合成。此等實例僅為說明性，並不意欲以任何方式限制揭示內容。試劑與起始物質均為一般熟諳此藝者所易於取得。
化學
典型程序與經選擇實例之特徵鑒定： 除非另有述及，否則溶劑與試劑係以得自商業來源直接使用，且反應係在氮大氣下進行。急驟式層析係於矽膠60(0.040－0.063粒子大小；EM Science供應)上進行。1 H NMR光譜係被記錄在Bruker DRX－500f上，於500 MHz下(或Bruker DPX－300B或Varian Gemini 300，於300 MHz下，如所述)。化學位移係在相對於δ TMS＝0之δ尺度下，以ppm報告。下列內參考物係用於殘留質子，在下述溶劑中：CDCl3 (δH 7.26),CD3 OD(δH 3.30)及DMSO－d6(δH 2.50)。標準頭字語係被採用以說明多重性圖樣：s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，b(寬廣)，app(表觀)。偶合常數(J)係以赫茲表示。所有液相層析(LC)數據係被記錄在Shimadzu LC－10AS液體層析儀上，使用SPD－10A VUV－Vis偵測器，具有所測得之質量光譜(MS)數據，使用LC之Micromass平台，以電噴霧模式。
所有液相層析(LC)數據係被記錄在Shimadzu LC－10AS液體層析儀上，使用SPD－10AV UV－Vis偵測器，具有所測得之質量光譜(MS)數據，使用LC之Micromass平台，以電噴霧模式。
樣板A－CO－CO－Cl與A－CO－CO－OH之製備，除非經特別指出，否則已被詳細描述於US6469006B1、US6573262B2、US6900323B2、US20050090522A1、US6825201、US20050261296A1、US20040186292A1、US20050267130A1、US6900206B2、US20040063746、WO－00076521、WO－00162255、WO－00204440、WO－02062423、WO－02085301、WO－03068221或US－2004/0063744中。更明確言之，7－溴基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶、2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸、2－(4－甲氧基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸、2－(7－氯基－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸及2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸之製備，係按US20050090522A1中所述製成。
實例化學段落A
下列一般方法係應用於實例化學段落A：LC/MS方法(意即化合物確認) 管柱A：Xterra MS C18 5微米4.6x30毫米管柱管柱B：Phenomenex 5u C18 4.6x30毫米管柱管柱C：Xterra MS C18 4.6x30毫米管柱管柱D：Phenomenex 4.6x50毫米C18 5微米管柱管柱E：Xterra 4.6x30毫米S5管柱管柱F：Phenomenex－Luna 4.6x50毫米S10管柱管柱G：Phenomenex 10u 3.0x50毫米管柱管柱H：Phenomenex－Luna 4.6x30毫米S5管柱管柱I：Phenomenex 4.6x30毫米10u管柱管柱J：Phenomenex C18 10u 3.0x50毫米管柱管柱K：Phenomenex,Onyx Monolithic C18 50x4.6毫米管柱梯度液：100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B梯度液時間：全部LC－MS，除非另有指定，否則係使用2分鐘之梯度液時間。
停留時間：1分鐘流率：a. 5毫升/分鐘b. 4毫升/分鐘(全部LC－MS，除非指定使用流率b，否則係利用流率a獲得)偵測器波長：220毫微米
溶劑系統I 溶劑A：10% MeOH/90% H2 O/0.1%三氟醋酸溶劑B：10% H2 O/90% MeOH/0.1%三氟醋酸
溶劑系統II 溶劑A：5% MeCN/95% H2 O/10 mM醋酸銨溶劑B：95% MeCN/5% H2 O/10 mM醋酸銨(於下述段落中之全部LC－MS，除非指定使用溶劑系統II，否則係利用溶劑系統I獲得)
使藉由預備HPLC純化之化合物稀釋於甲醇(1.2毫升)中，並使用下述方法，於Shimadzu LC－10A自動化預備HPLC系統上純化。
預備之HPLC方法(意即化合物純化) 純化方法：最初梯度液(40% B,60% A)係激升至最後梯度液(100% B,0% A)，歷經20分鐘，停留3分鐘(100% B,0% A)溶劑A：10% MeOH/90% H2 O/0.1%三氟醋酸溶劑B：10% H2 O/90% MeOH/0.1%三氟醋酸管柱：YMC C18 S5 20x100毫米管柱偵測器波長：220毫微米
典型程序與經選擇實例之特徵鑒定：作用劑2之製備方法A
將過量六氫吡(5－10當量)添加至親電子劑在THF、二氧陸圜或DMF中之溶液內。將反應物於室溫或115℃下攪拌17小時，然後以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅。以EtOAc萃取水相。將合併之有機層以水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，且使濾液濃縮成殘留物，將其使用於進一步反應中，無需純化，或藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
方法B
將過量鹼(1－20當量，譬如Et3 N、iPr2 NEt或NaH)添加至N－Boc六氫吡(2－5當量)在THF、二氧陸圜或DMF中之溶液內，接著添加親電子劑(1當量)。將反應物於室溫或115℃下攪拌17小時，然後以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅。將水相以EtOAc萃取。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，並使濾液濃縮成殘留物，將其使用於進一步反應中，無需純化，或藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
使N－Boc六氫吡衍生物溶於TFA或HCl在CH2 Cl2 、醚、二氧陸圜或醇中之酸性溶液內。0.5至17小時後，於真空下濃縮溶液，獲得鹽殘留物，使其在NaHCO3 水溶液與EtOAc之間作分液處理。將水相以EtOAc萃取。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，並使濾液濃縮成殘留物，將其使用於進一步反應中，無需純化，或藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
方法C
於六氫吡(2當量)在無水THF中之經攪拌溶液內，在室溫下，添加THF中之n－BuLi(2至4當量)。在室溫下攪拌0.5小時後，將芳基鹵化物(1當量)添加至陰離子之溶液中，並將反應混合物於室溫至115℃下再攪拌1至17小時。以MeOH使反應混合物淬滅，並蒸發溶劑。使殘留物於EtOAc與飽和NaHCO3 之間作分液處理。將水層以EtOAc萃取。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物，使其藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
方法D
於甲硫基衍生物(1當量)在無水CH2 Cl2 或HOAc中之溶液內，在室溫下，添加mCPBA(2－5當量)。於室溫下攪拌17小時後，以NaHSO3 使反應混合物淬滅，並蒸發溶劑。使殘留物於EtOAc與飽和NaHCO3 之間作分液處理。將水層以EtOAc萃取。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物，使其藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
將過量六氫吡(5－10當量)添加至碸或亞碸衍生物在1－丁醇或1－戊醇中之溶液內。使反應物回流17小時。於冷卻下來後，以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅。將水相以EtOAc萃取。將合併之有機層以水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，且使濾液濃縮成殘留物，將其使用於進一步反應中，無需純化，或藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
方法E
於醇衍生物(1當量)在無水吡啶中之溶液內，在室溫下，添加Ts－Cl(1－2當量)。於室溫下攪拌17小時後，蒸發溶劑。使殘留物於EtOAc與飽和NaHCO3 之間作分液處理。將水層以EtOAc萃取。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物，使其藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
於密封管中，將過量六氫吡(5－10當量)與甲苯磺酸鹽(1當量)之混合物，在115℃至70℃下加熱1至17小時。於冷卻下來後，以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅。將水相以EtOAc萃取。將合併之有機層以水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，且使濾液濃縮成殘留物，將其使用於進一步反應中，無需純化，或藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
方法F
於二鹵化物衍生物(1當量)在無水THF或二氧陸圜或DMF中之溶液內，在室溫下，單獨添加胺(1－1.5當量)，或醇(1－1.5當量)與NaH(1－5當量)。於室溫或115℃下攪拌17小時後，添加六氫吡衍生物(1－5當量)，並將所形成之混合物加熱至高達115℃，歷經1小時至1週。然後蒸發溶劑。使殘留物於EtOAc與飽和NaHCO3 之間作分液處理。將水層以EtOAc萃取。將有機層以水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物，使其藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
方法G
於N－Boc六氫吡啶衍生物(1當量)與親核劑譬如胺(1－5當量)在無水THF或二氧陸圜或DMF中之溶液內，在密封管中，添加iPr2 Net(1－10當量)。將反應物加熱至115℃至170℃，歷經1－17小時，然後冷卻下來。接著以NaHCO3 使反應混合物淬滅。將水層以EtOAc萃取。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物，使其藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
使N－BOc六氫吡啶衍生物溶於TFA或HCl在CH2 Cl2 、醚、二氧陸圜或醇中之酸性溶液內。0.5至17小時後，於真空下濃縮溶液，獲得鹽殘留物，使其在NaHCO3 水溶液與EtOAc之間作分液處理。將水相以EtOAc萃取。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，並使濾液濃縮成殘留物，將其使用於進一步反應中，無需純化，或藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
方法H
於六氫吡啶或六氫吡胺衍生物(1－2當量)及不飽和酯(1當量)在無水THF或二氧陸圜中之溶液內，添加NaOMe(1－10當量)。將反應物於室溫或120℃下攪拌1－17小時。在真空下移除溶劑，並使殘留物於NaHCO3 與EtOAc之間作分液處理。將水層以EtOAc萃取。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得粗製內醯胺產物，使其藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
於0℃下，將LiAlH4 (1－5當量)添加至醯胺衍生物(1當量)在無水THF中之溶液內。將反應物於室溫下攪拌17小時，然後藉MeOH使反應淬滅。在真空下移除溶劑，並使殘留物於NaHCO3 與EtOAc之間作分液處理。將水層以EtOAc萃取。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得粗製內醯胺產物，使其藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
方法I
於室溫下，將MeI(1－5當量)添加至硫基衍生物(1當量)，具有KOH(5－10當量)在水中，或具有NaH(5－10當量)在THF、二氧陸圜或DMF中之溶液內。將反應物於室溫下攪拌1至17小時。在真空下移除溶劑，並使殘留物於NaHCO3 與EtOAc之間作分液處理。將水層以EtOAc萃取。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得粗製甲硫基產物，使其藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
於甲硫基衍生物(1當量)在無水CH2 Cl2 或HOAc中之溶液內，在室溫下，添加mCPBA(2－5當量)。於室溫下攪拌17小時後，以NaHSO3 使反應混合物淬滅，並蒸發溶劑。使殘留物於EtOAc與飽和NaHCO3 之間作分液處理。將水層以EtOAc萃取。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物、碸或/及亞碸衍生物，使其藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
將碸或亞碸衍生物(1當量)添加至六氫吡陰離子(5－10當量)之THF溶液中，其係於室溫下，在無水THF中，製自六氫吡與BuLi(BuLi之當量/六氫吡之當量＝1至2)。將反應物於室溫下攪拌，或回流17小時。在冷卻下來後，以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅。將水相以EtOAc萃取。將合併之有機層以水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，且使濾液濃縮成殘留物，將其使用於進一步反應中，無需純化，或藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
方法J
將羥基或硫基衍生物(1當量)添加至具有或未具有DMF之POCl3 或POBr3 中。將反應物加熱至100℃至170℃，歷經1至17小時。於冷卻下來後，以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅。將水相以EtOAc萃取。將合併之有機層以水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，且使濾液濃縮成殘留物，將其使用於進一步反應中，無需純化，或藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
將過量六氫吡(5－10當量)與鹵化物(1當量)在BuOH、PnOH、THF、二氧陸圜或DMF中之混合物，於室溫下攪拌，或在170℃下加熱1至17小時。可利用Cu或Pd觸媒。以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅。將水相以EtOAc萃取。將合併之有機層以水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，且使濾液濃縮成殘留物，將其使用於進一步反應中，無需純化，或藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
化合物3之製備方法A
將Et3 N或iPr2 Net(1－100當量)添加至2－酮基氯化醯(1當量)與六氫吡或六氫吡啶衍生物(1－5當量)在非質子性溶劑(譬如THF、DMF、二氧陸圜、醚、乙腈)中之溶液內，並將反應物於室溫或50℃或80℃或115℃下攪拌17小時，然後以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅。將水層以醋酸乙酯萃取。合併有機相，並以無水MgSO4 脫水乾燥。在真空中濃縮，提供粗產物，使其經由研製或再結晶作用或矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
方法B
將2－酮酸(1當量)、六氫吡(1－5當量)、3－(二乙氧基磷醯基氧基)－1,2,3－苯并三－4(3H)－酮(DEPBT)或四氟硼酸O－(1H－苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基(TBTU)(1－5當量)及Hunig氏鹼或N－甲基嗎福啉(1－100當量)在THF或DMF中合併。將混合物於室溫下攪拌17小時。經由於減壓下蒸發移除THF或DMF，並使殘留物於醋酸乙酯與5－10% Na2 CO3 水溶液之間作分液處理。將水層以醋酸乙酯萃取。合併有機相，並以無水MgSO4 脫水乾燥。在真空中濃縮，提供粗產物，使其經由研製或再結晶作用或矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
方法C
將Et3 N或iPr2 Net(1－100當量)添加至2－酮基氯化醯(1當量)與Boc－六氫吡(1－5當量)在非質子性溶劑(譬如THF、DMF、二氧陸圜、醚、乙腈)中之溶液內，並將反應物於室溫或50℃或80℃或115℃下攪拌17小時，然後以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅。將水層以醋酸乙酯萃取。合併有機相，並以無水MgSO4 脫水乾燥。在真空中濃縮，提供粗產物，使其經由研製或再結晶作用或矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
使N－Boc六氫吡酮醯胺衍生物溶於TFA或HCl在CH2 Cl2 、醚、二氧陸圜或醇中之酸性溶液內。0.5至17小時後，在真空下濃縮溶液，獲得鹽殘留物，將其使用於下一步驟，無需純化。或鹽係自溶液沉澱析出，將其以CH2 Cl2 、醚、二氧陸圜或醇洗滌，接著進一步使用。
將過量鹼(1－20當量，譬如Et3 N、iPr2 NEt或NaH)添加至2－酮基醯基六氫吡(1當量)在THF或DMF中之溶液內，接著添加親電子劑(1至10當量)。將反應物於室溫或115℃下攪拌17小時，然後以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅。將水相以EtOAc萃取。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，且使濾液濃縮成殘留物，將其使用於進一步反應中，無需純化，或藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
方法D
將2－酮酸(1當量)、N－Boc六氫吡(1－5當量)、3－(二乙氧基磷醯基氧基)－1,2,3－苯并三－4(3H)－酮(DEPBT)或四氟硼酸O－(1H－苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基(TBTU)(1－5當量)及Hunig氏鹼(1－100當量)在THF或DMF中合併。將混合物於室溫下攪拌17小時。經由於減壓下蒸發移除THF或DMF，並使殘留物於醋酸乙酯與5－10% Na2 CO3 水溶液之間作分液處理。將水層以醋酸乙酯萃取。合併有機相，並以無水MgSO4 脫水乾燥。在真空中濃縮，提供粗產物，使其經由研製或再結晶作用或矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
使N－Boc六氫吡酮醯胺衍生物溶於TFA或HCl在CH2 Cl2 、醚、二氧陸圜或醇中之酸性溶液內。0.5至17小時後，於真空下濃縮溶液，獲得鹽殘留物，將其使用於下一步驟，無需純化。或鹽係自溶液沉澱析出，將其以CH2 Cl2 、醚、二氧陸圜或醇洗滌，然後進一步使用。
將過量鹼(1－20當量，譬如Et3 N、iPr2 NEt或NaH)添加至2－酮基醯基六氫吡(1當量)在THF或DMF中之溶液內，接著添加親電子劑(1至10當量)。將反應物於室溫或115℃下攪拌17小時，然後以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅。將水相以EtOAc萃取。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，且使濾液濃縮成殘留物，將其使用於進一步反應中，無需純化，或藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
方法E
於密封管中，將氮吲哚或吲哚鹵化物(溴化物或氯化物)、硼或錫烷劑(1－20當量)、Pd觸媒(包括但不限於Pd(PPh3 )4 、Pd(PPh3 )2 Cl2 、Pd(OAc)2 、Pd2 (dba)3 、PdCl2 (dppf)2 ，0.05－2當量)、鹼(包括但不限於Na2 CO3 、K2 CO3 、Cs2 CO3 、Na2 HPO3 、NaH2 PO3 、Na3 PO4 、NaOAc、NaOEt、NaOtBu、Et3 N、iPr2 NEt、NaH、K2 HPO3 、KH2 PO3 、K3 PO4 、KOAc、KOEt、KOtBu，1－20當量)，於水存在或不存在下，在二氧陸圜、甲苯或DMF中合併，使用或未使用配位體(包括但不限於BINOL、BINAP、2,2'－聯吡啶、三－烷基膦、dppe、dppf、AsPh3 ，1－2當量)。將反應物於50－170℃下加熱2－17小時。在混合物冷卻至室溫後，將其倒入水中。以EtOAc或二氯甲烷萃取溶液。濃縮合併之萃液，而得殘留物，使其藉矽膠管柱層析或Shimadzu自動化預備HPLC系統純化。
實例化學段落B
下列一般方法係應用於實例化學段落B：LCMS數據：方法1 梯度液時間：2分鐘流率：4毫升/分鐘停止時間：梯度液時間＋1分鐘開始濃度：0% B溶離劑A：10% MeOH/90% H2 O，具有0.1% TFA溶離劑B：90% MeOH/10% H2 O，具有0.1% TFA管柱：Phenomenex－luna 3.0x50毫米S10
方法2 梯度液時間：2分鐘流率：5毫升/分鐘停止時間：梯度液時間＋1分鐘開始濃度：0% B溶離劑A：10% MeOH/90% H2 O，具有0.1% TFA溶離劑B：90% MeOH/10% H2 O，具有0.1% TFA管柱：Phenomenex－luna 10u C18 3.0x50毫米
方法3 梯度液時間：2分鐘流率：5毫升/分鐘停止時間：梯度液時間＋1分鐘開始濃度：0% B溶離劑A：5% ACN/95% H2 O，具有10 mM醋酸銨溶離劑B：95% ACN/5% H2 O，具有10 mM醋酸銨管柱：Luna 4.6x500毫米S10
方法4 梯度液時間：3分鐘流率：4毫升/分鐘停止時間：梯度液時間＋1分鐘開始濃度：0% B溶離劑A：10% MeOH/90% H2 O，具有0.1% TFA溶離劑B：90% MeOH/10% H2 O，具有0.1% TFA管柱：Phenomenex－luna 10u C18 3.0x50毫米
方法5 梯度液時間：4分鐘流率：4毫升/分鐘停止時間：梯度液時間＋1分鐘開始濃度：0% B溶離劑A：10% MeOH/90% H2 O，具有0.1% TFA溶離劑B：90% MeOH/10% H2 O，具有0.1% TFA管柱：Phenomenex－luna 10u C18 3.0x50毫米
方法6 梯度液時間：3分鐘流率：4毫升/分鐘停止時間：梯度液時間＋1分鐘開始濃度：0% B溶離劑A：10% MeOH/90% H2 O，具有0.1% TFA溶離劑B：90% MeOH/10% H2 O，具有0.1% TFA管柱：Phenomenex－luna 10u C18 30X4.6毫米
方法7 梯度液時間：3分鐘流率：4毫升/分鐘停止時間：梯度液時間＋1分鐘開始濃度：0% B溶離劑A：10% MeOH/90% H2 O，具有0.1% TFA溶離劑B：90% MeOH/10% H2 O，具有0.1% TFA管柱：Phenomenex－luna 10u C18 3.0x50毫米
1－(7－溴基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮(化合物B－1)之製備
將7－溴基－4－氟基－1H－吡咯弁[2,3－c]吡啶(2.0克，9.3毫莫耳)添加至AlCl3 (7.5克，55.8毫莫耳)與氯化乙基甲基咪銼(2.7克，18.6毫莫耳)之混合物中。將氯基酮基醋酸甲酯(2.1毫升，18.6毫莫耳)慢慢添加至上述溶液中，並將混合物於室溫下攪拌3小時。將反應燒瓶置於冰浴中，並慢慢添加水，直到白色沉澱物形成為止。藉過濾收集固體，並以水洗滌，而得2－(7－溴基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(2.4克，92%)。LCMS：m/e 287(M＋H)＋ ，滯留時間0.91分鐘(方法1).
使2－(7－溴基－4－氟基－1H－吡咯弁[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(5.0克，17.5毫莫耳)溶於DMF(100毫升)中，並以1－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡(4.0克，17.5毫莫耳)、Hunig氏鹼(9.2毫升，52.6毫莫耳)及TBTU(5.6克，17.5毫莫耳)處理，且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。於真空中移除溶劑，並添加水。白色固體係沉澱析出，並將其藉過濾收集，且以MeOH再結晶兩次，而得標題化合物(4.58克)，為白色固體。濃縮母液，並使用矽膠純化(CH2 Cl2 至5% MeOH/CH2 Cl2 )，而得更多標題化合物(1.8克)。1 H NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.47(s,1H),8.16(s,1H),7.70－7.59(m,5H),3.67(m,2H),3.44(m,2H),3.37(m,2H),3.20(m,2H).LCMS：m/e 499(M＋H)＋ ，滯留時間1.50分鐘(方法1).
1－(4－氟基－7－(3－甲基－1H－吡唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮(化合物B－2)與1－(4－氟基－7－(5－甲基－1H－吡唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮(化合物B－3)之製備
將1－(7－溴基－4－氟基－1H－吡咯弁[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(50毫克，0.1毫莫耳)、碳酸鉀(13毫克，0.1毫莫耳)、銅(6.0毫克，0.1毫莫耳)及3－甲基吡唑(32微升，0.4毫莫耳)在N－甲基四氫吡咯酮(0.5毫升)中之混合物，於160℃下加熱6小時。添加MeOH(3毫升)，並使溶液經過矽藻土過濾。於真空中移除溶劑，並使殘留物溶於DMF中，且使用逆相預備HPLC純化，而得1－(4－氟基－7－(3－甲基－1H－吡唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(6.9毫克)，為白色固體；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 8.46(d,J＝2 Hz,1H),8.19(s,1H),8.93(d,J＝2.0 Hz,1H),7.55－7.50(m,5H),6.25(d,J＝2.0 Hz,1H),3.78(m,2H),3.56(m,2H),3.35(m,2H),3.25(m,2H),2.36(s,3H).LCMS：m/e 501(M＋H)＋ ，滯留時間2.34分鐘(方法2)，與1－(4－氟基－7－(5－甲基－1H－吡唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(13.7毫克)；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 8.25(m,1H),8.08(bs,1H),7.65(m,1H),7.60(m,5H),6.27(m,1H),3.87(m,2H),3.66(m,2H),3.46(m,2H),3.36(m,2H),2.83(s,3H).LCMS：m/e 501(M＋H)＋ ，滯留時間2.34分鐘(方法2).
1－(7－(3－胺基－1H－吡唑－1－基)－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮(化合物B－4)與1－(7－(5－胺基－1H－吡唑－1－基)－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮(化合物B－5)之製備
將1－(7－溴基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(100毫克，0.2毫莫耳)、碳酸鉀(26毫克，0.2毫莫耳)、銅(13毫克，0.2毫莫耳)及3－胺基吡唑(100微升，1毫莫耳)在N－甲基四氫吡咯酮(0.5毫升)中之混合物，於160℃下加熱5小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物溶於DMF中，且使用逆相預備HPLC純化，而得1－(7－(3－胺基－1H－吡唑－1－基)－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(15.9毫克)，為淡黃色固體；1 H NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.34(d,J＝2.0 Hz,1H),8.29(d,J＝1.5 Hz,1H),8.03(s,1H),7.70－7.58(m,5H),5.92(d,J＝2.5 Hz,1H),5.25(m,2H),3.71(m,2H),3.47(m,2H),3.32(m,2H),3.16(m,2H).LCMS：m/e 502(M＋H)＋ ，滯留時間1.26分鐘(方法3)；與1－(7－(5－胺基－1H－吡唑－1－基)－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(8.8毫克)，為淡黃色固體；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 8.21(m,1H),8.11(bs,1H),7.60(m,6H),6.94(m,2H),5.52(m,1H),3.71(m,2H),3.47(m,2H),3.31(m,2H),3.16(m,2H)；LCMS：m/e 502(M＋H)＋ ，滯留時間1.26分鐘(方法3).
1－(4－氟基－7－(1H－吡唑－3－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮之製備
將2－(7－溴基－4－氟基－1H－吡咯弁[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(500毫克，1.0毫莫耳)(化合物B－1)、3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑(358毫克，1毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(346毫克，0.3毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(3毫升)中之混合物，於110℃下加熱6小時。使反應物冷卻至室溫，以DMF與甲醇稀釋，經過矽藻土過濾，及在減壓下濃縮。然後，使粗製物再溶於DMF中，並使用逆相HPLC純化，而得標題化合物，為白色固體(180毫克，37%)。1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6 )δ ppm 3.17(s,2H),3.33(s,2H),3.47(s,2H),3.72(s,2H),6.97(s,1H),7.59(s,1H),7.64(s,2H),7.69(s,2H),7.96(s,1H),8.25(s,1H),8.31(s,1H).LCMS：m/e 487(M＋H)＋ ，滯留時間1.32分鐘(方法2).
1－(4－氟基－7－(1－甲基－1H－吡唑－3－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮之製備
將DMF(1毫升)中之1－(4－氟基－7－(1H－吡唑－3－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(30毫克，0.06毫莫耳)以氫化鈉(60%，於油中，31.2毫克，0.78毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌5分鐘。添加碘化甲烷(56微升，0.9毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。以H2 O使反應淬滅，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於DMF中，並使用逆相預備HPLC純化，而得標題化合物，為白色固體(20毫克，67%)。1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6 )δ ppm 3.15(s,2H),3.32(s,2H),3.47(s,2H),3.71(s,2H),4.05(s,3H),6.92(s,1H),7.58－7.65(m,3H),7.69(s,2H),7.91(s,1H),8.30(d,J＝12.83 Hz,2H),12.30(s,1H).LCMs：m/e 501(M＋H)＋ ，滯留時間1.37分鐘(方法3).
1－(7－(1－(2－(二甲胺基)乙基)－1H－吡唑－3－基)－4－氫基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮之製備
將DMF(1毫升)中之1－(4－氟基－7－(1H－吡唑－3－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(40毫克，0.08毫莫耳)以氫化鈉(60%，於油中，33.0毫克，0.8毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌5分鐘。添加2－氯－N,N－二甲基乙胺鹽酸鹽(115.2毫克，0.8毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。以H2 O使反應淬滅，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於DMF中，並使用逆相預備HPLC純化，而得標題化合物，為白色固體(15毫克，34%)。1 H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 2.96(s,6H),3.37(s,2H),3.63(s,2H),3.82(s,2H),3.89(s,2H),4.76(s,2H),7.11(s,1H),7.59(s,1H),7.64(s,2H),7.68(s,2H),7.92(s,1H),8.25(s,1H),8.36(s,1H).LCMS：m/e 558(M＋H)＋ ，滯留時間1.37分鐘(方法3).
1－(4－氟基－7－(1－(2－嗎福啉基乙基)－1H－吡唑－3－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮之製備
將DMF(1毫升)中之1－(4－氟基－7－(1H－吡唑－3－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(40毫克，0.08毫莫耳)以氫化鈉(60%，於油中，33毫克，0.8毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌5分鐘。添加4－(2－氯乙基)嗎福啉(149毫克，0.8毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。以H2 O使反應淬滅，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於DMF中，並使用逆相預備HPLC純化，而得標題化合物，為白色固體(20毫克，67%)。1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 3.43(s,1H),3.77(s,5H),3.81(s,5H),4.08(s,2H),4.28(s,3H),4.37(s,4H),5.27(s,6H),7.56(s,1H),8.06－8.12(m,2H),8.13(s,2H),8.38(s,1H),8.70(s,1H),8.85(s,1H).LCMS：m/e 600(M＋H)＋ ，滯留時間1.22分鐘(方法3).
4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶7－氧化物之製備
將10% HCl水溶液(20毫升)中之3－(2－(4－苯甲醯基六氫吡－1－基)－2－酮基乙醯基)－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶7－氧化物(2.0克，4.9毫莫耳)於100℃下加熱18小時。使反應物在減壓下濃縮，並以醋酸乙酯與氯仿洗滌殘留物。添加NaOH(1N)，直到達成pH＝7為止；然後添加醋酸乙酯，以洗滌固體。將含有3－(羧基羰基)－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶7－氧化物之固體採用於下一步驟，無需進一步純化。
將含有得自上文3－(羧基羰基)－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶7－氧化物之固體(200毫克，0.84毫莫耳)、三乙胺(0.5毫升)、1－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡(234毫克，1.01毫莫耳)及TBTU(404毫克，1.26毫莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物，於室溫下攪拌24小時。添加H2 O，並使反應混合物於減壓下濃縮。將殘留物使用逆相預備HPLC純化，而得標題化合物，為白色固體(15毫克，4%)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 3.32(s,2H),3.37(s,2H),3.56(s,2H),3.79(s,2H),4.13(s,3H),6.83(d,J＝7.32 Hz,1H),7.53(d,J＝6.71 Hz,1H),7.54－7.60(m,3H),8.16(s,1H),8.34(d,J＝6.71 Hz,1H).LCMS：m/e 449(M＋H)＋ ，滯留時間0.99分鐘(方法2).
1－(7－氯基－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮(化合物B－6)之製備
於2－(7－氯基－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(5.3克，20.8毫莫耳)(按US20050090522A1上所述製成)在DMF(100毫升)中之溶液內，添加1－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡(4.8克，20.8毫莫耳)、TBTU(7.4克，23.0毫莫耳)及N,N－二異丙基乙胺(12.0毫升，68.9毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌16小時。於減壓下移除溶劑，並使其餘殘留物溶於熱MeOH中。在冷卻時，沉澱物形成。藉過濾收集沉澱物，並以H2 O(3 x 75毫升)洗滌。使母液在減壓下濃縮，接著，使其接受第二次結晶化作用，使用相同方法。合併之沉澱，獲得1－(7－氯基－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮，為淡褐色固體(7.3克，15.6毫莫耳)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 9.64(s,1H),8.11(s,1H),7.76(s,1H),7.62－7.50(m,5H),4.00(s,3H),3.83－3.81(m,2H),3.57－3.56(m,2H),3.43－3.41(m,2H),3.33－3.32(m,2H).LCMS：m/e 467.3(M＋H)＋ ，滯留時間1.99分鐘(方法2).
3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(化合物B－7)之製備
於1－(7－氯基－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(2.50克，5.35毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(60毫升)中之懸浮液內，在可密封燒瓶中，添加3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(2.30克，5.36毫莫耳)，接著為肆(三苯膦)鈀(0)(1.86克，1.61毫莫耳)。將混合物以N2 沖洗，密封燒瓶，並將混合物加熱至120℃，歷經16小時。使混合物冷卻至室溫，並以MeOH(50毫升)稀釋。經由使混合物經過矽藻土墊過濾而移除殘留之固體，並以MeOH(25毫升)洗滌。使殘留之溶劑在減壓下濃縮。使所形成之殘留物溶於MeOH中，並裝載至矽膠上。在矽膠乾燥後，管柱係使用具有CH2 Cl2 中之0至10% MeOH梯度液之Biotage系統操作。於濃縮所要之溶離份後，回收1.05克3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯，為橘色固體。LCMS：m/e 571.2(M＋H)＋ ，滯留時間2.01分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6 )δ ppm 12.39－12.72(m,1H),8.37(s,1H),8.11(s,1H),7.52－7.76(m,6H),4.68－4.85(m,1H),4.38(q,J＝7.02 Hz,2H),3.98－4.06(m,3H),3.67－3.73(m,2H),3.43－3.49(m,2H),3.28－3.36(m,2H),3.14－3.22(m,2H),1.36(t,J＝7.17 Hz,3H).
N－(2－羥乙基)－3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA(化合物B－8)之製備
將3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(0.100克，0.175毫莫耳)與乙醇胺(0.75毫升)，在可密封管件中合併。將混合物以N2 沖洗，並將管件密封。將混合物於室溫下攪拌67小時。以DMF稀釋混合物，並裝載至逆相預備HPLC上供純化。在濃縮含有產物之溶離份後，回收0.085克N－(2－羥乙基)－3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA，為灰白色固體。LCMS：m/e 586.3(M＋H)＋ ，滯留時間1.19分鐘(方法1).1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6 )δ ppm 12.51(s,1H),8.64(s,1H),8.36(s,1H),8.10(s,1H),7.56－7.71(m,6H),7.25(brs,1H),4.01(s,3H),3.70(s,2H),3.55(t,J＝6.22 Hz,2H),3.27－3.48(m,7H),3.16(s,2H).
N－(2－(2－羥乙氧基)乙基)－3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA(化合物B－9)之製備
將3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(0.100克，0.175毫莫耳)與2－(2－胺基乙氧基)乙醇(0.75毫升)，在可密封管件中合併。將混合物以N2 沖洗，並將管件密封。將混合物於室溫下攪拌67小時。以DMF稀釋混合物，並裝載至逆相預備HPLC上供純化。在濃縮含有產物之溶離份後，回收0.064克N－(2－(2－羥乙氧基)乙基)－3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA，為灰白色固體。LCMS：m/e 630.2(M＋H)＋ ，滯留時間1.84分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.55－8.62(m,1H),7.99－8.07(m,1H),7.53－7.75(m,6H),4.07－4.18(m,3H),3.79－3.88(m,2H),3.58－3.76(m,8H),3.29－3.43(m,6H).
3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－(3－(4－甲基六氫吡 －1－基)丙基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA(化合物B－10)之製備
將3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(0.100克，0.175毫莫耳)與1－(3－胺基丙基)－4－甲基六氫吡(0.75毫升)，在可密封管件中合併。將混合物以N2 沖洗，並將管件密封。將混合物於室溫下攪拌67小時。以DMF稀釋混合物，並裝載至逆相預備HPLC上供純化。在濃縮含有產物之溶離份後，回收0.093克3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－(3－(4－甲基六氫吡－1－基)丙基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA，為灰白色固體。LCMS：m/e 682.4(M＋H)＋ ，滯留時間1.11分鐘(方法1).1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6)δ ppm 12.48(s,1H),10.82(s,1H),8.82(s,1H),8.35(s,1H),8.11(s,1H),7.53－7.72(m,6H),4.01(s,3H),3.10－3.79(m,20H),2.89(s,3H),1.88－2.03(m,2H).
3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－(2－(四氫吡咯－1－基)乙基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA(化合物B－11)之製備
將3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(0.100克，0.175毫莫耳)與1－(2－胺基乙基)－四氫吡咯(0.75毫升)，在可密封管件中合併。將混合物以N2 沖洗，並將管件密封。將混合物於室溫下攪拌67小時。以DMF稀釋混合物，並裝載至逆相預備HPLC上供純化。在濃縮含有產物之溶離份後，回收0.100克3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯弁[2,3－c]吡啶－7－基)－N－(2－(四氫吡咯－1－基)乙基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA，為暗橘色固體。LCMS：m/e 639.3(M＋H)＋ ，滯留時間1.78分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.56(s,1H),8.06(s,1H),7.55－7.73(m,6H),4.11(s,3H),3.79－3.92(m,4H),3.13－3.67(m,l2H),2.03－2.25(m,4H).
3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－(2－(吡啶－4－基)乙基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA(化合物B－12)之製備
將3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(0.100克，0.175毫莫耳)與4－(2－胺基乙基)－吡啶(0.75毫升)，在可密封管件中合併。將混合物以N2 沖洗，並將管件密封。將混合物於室溫下攪拌67小時。以DMF稀釋混合物，並裝載至逆相預備HPLC上供純化。在濃縮含有產物之溶離份後，回收0.035克3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－(2－(吡啶－4－基)乙基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA，為灰白色固體。LCMS：m/e 647.2(M＋H)＋ ，滯留時間1.77分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.74－8.83(m,2H),8.52－8.60(m,1H),8.02－8.12(m,3H),7.56－7.74(m,6H),4.08－4.16(m,3H),3.79－3.90(m,4H),3.59－3.67(m,2H),3.28－3.45(m,6H).
3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－(2－嗎福啉基乙基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA(化合物B－13)之製備
將3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(0.075克，0.131毫莫耳)與4－(2－胺基乙基)嗎福啉(0.75毫升)，在可密封管件中合併。將混合物以N2 沖洗，並將管件密封。將混合物於室溫下攪拌67小時。以DMF稀釋混合物，並裝載至逆相預備HPLC上供純化。在濃縮含有產物之溶離份後，回收0.073克3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－(2－嗎福啉基乙基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA，為灰白色固體。LCMS：m/e 655.3(M＋H)＋ ，滯留時間1.74分鐘(方法2).1 H NMR(300 MHz,MeOD)δ ppm 8.57(s,1H),8.07(s,1H),7.56－7.74(m,6H),3.17－4.17(m,23H).
3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－(2－(六氫吡 －1－基)乙基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA(化合物B－14)之製備
將3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(0.100克，0.175毫莫耳)與1－(2－胺基甲基)六氫吡(0.75毫升)，在可密封管件中合併。將混合物以N2 沖洗，並將管件密封。將混合物於室溫下攪拌67小時。以DMF稀釋混合物，並裝載至逆相預備HPLC上供純化。在濃縮含有產物之溶離份後，回收0.089克3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－(2－(六氫吡－1－基)乙基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA，為黃褐色固體。LCMS：m/e 654.3(M＋H)＋ ，滯留時間1.73分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.54－8.62(m,1H),8.01－8.10(m,1H),7.54－7.74(m,6H),4.08－4.16(m,3H),3.77－3.89(m,4H),3.60(s,10H),3.22－3.47(m,6H).
N－(3－(二甲胺基)丙基)－3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA(化合物B－15)之製備
將3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(0.125克，0.219毫莫耳)與3－二甲胺基丙胺(0.70毫升)，在可密封管件中合併。將混合物以N2 沖洗，並將管件密封。將混合物於室溫下攪拌36小時。以DMF稀釋混合物，並裝載至逆相預備HPLC上供純化。在濃縮含有產物之溶離份後，回收0.010克N－(3－(二甲胺基)丙基)－3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA，為灰白色固體。LCMS：m/e 627.6(M＋H)＋ ，滯留時間1.75分鐘(方法2).1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6 )δ ppm 8.78－9.19(m,2H),8.23(s,1H),8.09(s,1H),7.55－7.73(m,6H),4.00(s,3H),2.70－2.79(m,6H),2.68－3.93(m,12H),1.96－2.15(m,2H).
N－(2－(二甲胺基)乙基)－3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA(化合物B－16)之製備
將3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(0.05克，0.088毫莫耳)與N,N－二甲基乙二胺(0.70毫升)，在可密封管件中合併。將混合物以N2 沖洗，並將管件密封。將混合物於室溫下攪拌38小時。以DMF稀釋混合物，並裝載至逆相預備HPLC上供純化。在濃縮含有產物之溶離份後，回收0.020克N－(2－(二甲胺基)乙基)－3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA，為黃褐色固體。LCMS：m/e 613.2(M＋H)＋ ，滯留時間1.75分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.56(s,1H),8.08(s,1H),7.59－7.73(m,6H),4.13(s,3H),3.82－3.86(m,4H),3.62－3.66(m,2H),3.40－3.48(m,4H),3.33－3.37(m,2H),3.03(s,6H).
1－(7－胺基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮(化合物B－17)之製備
將4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－胺(2.26克，15毫莫耳)添加至AlCl3 (12.0克，90.0毫莫耳)與氯化乙基甲基咪銼(4.38克，30.0毫莫耳)之混合物中。將氯基酮基醋酸甲酯(3.6毫升，30.0毫莫耳)慢慢添加至上述溶液中，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應燒瓶置於冰浴中，並慢慢添加水，直到白色沉澱物形成為止。藉過濾收集固體，並懸浮於DMF中。添加TEA(7毫升)，且將混合物在室溫下攪拌1小時。於真空中移除溶劑。添加氯仿(50毫升)，並藉過濾收集固體，而得2－(7－胺基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸，為鮮明黃色固體(2.3克，90%純)。LCMS：m/e 238(M＋H)＋ ，滯留時間0.96分鐘(方法3).
使2－(7－胺基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(2.3克，10.0毫莫耳)溶於DMF(66毫升)中，並以1－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡(2.31克，10.0毫莫耳)、三乙胺(2.8毫升，20.0毫莫耳)及TBTU(3.5克，11.0毫莫耳)與催化量之DMAP處理。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。於真空中移除溶劑，並添加水。白色固體係沉澱析出，且將其藉過濾收集，及以MeOH再結晶，而得標題化合物(2.4克)，為黃色固體。1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6 )δ 8.53(s,1H),7.81(d,J＝4.0 Hz；1H),7.75－7.54(m,5H),3.69(m,2H),3.44(m,2H),3.33(m,2H),3.17(m,2H).LCMS：m/e 436(M＋H)＋ ，滯留時間1.73分鐘(方法2).
N－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)乙醯胺(化合物B－18)之製備
使1－(7－胺基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(100毫克，0.23毫莫耳)溶於吡啶(2毫升)中，並將混合物在50℃下加熱。添加氯化乙醯(65微升，0.92毫莫耳)，並將混合物於此溫度下攪拌1小時。在真空中移除溶劑，並將殘留物使用逆相預備HPLC純化，而得標題化合物，為白色固體(55毫克)。1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6 )δ 8.34(s,1H),8.04(d,J＝1.0 Hz,1H),7.70－7.58(m,5H),3.69(m,2H),3.45(m,2H),3.34(m,2H),3.16(m,2H),2.17(s,3H).LCMS：m/e 478(M＋H)＋ ，滯留時間1.07分鐘(方法3).
3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1,1－二甲脲(化合物B－19)之製備
使1－(7－胺基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(100毫克，0.23毫莫耳)溶於吡啶(1毫升)中。添加二甲基氯化胺甲醯(0.21毫升，2.3毫莫耳)，並將混合物在50℃下加熱18小時。於真空中移除溶劑，並將殘留物使用逆相預備HPLC純化，而得標題化合物，為淡黃褐色固體(10毫克)。1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6 )δ 8.89(s,1H),8.25(s,1H),7.70－7.59(m,5H),3.67(m,2H),3.44(m,2H),3.37(m,2H),3.20(m,2H),3.11(s,3H),2.88(s,3H).LCMS：m/e 507(M＋H)＋ ，滯留時間1.04分鐘(方法3).
N 1 －(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N 2 ,N 2 －二甲基草醯胺(化合物B－20)之製備
使1－(7－胺基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(100毫克，0.23毫莫耳)溶於DMF(2毫升)中，並以N,N－二甲基醯胺醋酸(27毫克，0.23毫莫耳)、Hunig氏鹼(0.14毫升，0.8毫莫耳)及TBTU(81毫克，0.25毫莫耳)處理。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。於真空中移除溶劑，並添加水。固體係沉澱析出，並將其藉過濾收集，溶於DMF中，且使用逆相預備HPLC純化，而得標題化合物，為淡黃色固體(11毫克)。1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6 )δ 8.47(s,1H),8.16(s,1H),7.70－7.50(m,5H),5.76(m,1H),4.10－3.10(m,6H),3.16(s,6H).LCMS：m/e 535(M＋H)＋ ，滯留時間1.33分鐘(方法1).
3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－羧甲醛與(3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－基)甲醇之製備
使3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(3.94克，9.18毫莫耳)在甲苯(10毫升)中之溶液冷卻至－78℃。將DIBAL－H在甲苯中之1M溶液(11.5毫升，11.5毫莫耳)慢慢添加至混合物中。使混合物溫熱至0℃，並攪拌9小時。9小時後，以H2 O(50毫升)小心地使混合物淬滅，同時混合物仍然正在被冷卻。使混合物以EtOAc進行分液處理，並將化合物以EtOAc萃取(4 x 75毫升)。將合併之有機層以飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。然後，將殘留物裝載至矽膠管柱上，並使用具有己烷中之0至40% EtOAc梯度液之Biotage系統純化，以首先移除醛與未反應之起始物質。接著，將管柱以MeOH溶液中之50% CH2 Cl2 沖洗，以移除殘留之醇。在濃縮所要之溶離份後，回收3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－羧甲醛(1.125克)，為透明無色油，並回收(3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－基)甲醇(0.525克)，為白色固體。關於3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－羧甲醛之LCMS：m/e 387.2(M＋H)＋ ，滯留時間2.01分鐘(方法3)，且關於(3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－基)甲醇之LCMS：m/e 389.3(M＋H)＋ ，滯留時間2.59分鐘(方法2)。
下述胺基吡唑中間物係藉由下文標準化還原胺化作用程序形成：2－((3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－基)甲胺基)乙醇(吡唑1)N1 ,N1 －二甲基－N2 －((3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－基)甲基)乙烷－1,2－二胺(吡唑2)N1 ,N1 ,N2 －三甲基－N2 －((3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－基)甲基)乙烷－1,2－二胺(吡唑3)2－(吡啶－4－基)－N－((3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－基)甲基)乙胺(吡唑4)
於3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－羧甲醛(1.0當量，大約0.5毫莫耳規模)在DCE(2－3毫升)中之溶液內，添加AcOH(1.0當量)，接著為胺(1.05－1.1當量)，且最後為三乙醯氧基硼氫化鈉(1.4當量)。將混合物於室溫下攪拌1－3小時。以1N NaOH(pH＝13)使混合物呈鹼性，並以CH2 Cl2 萃取三次。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，藉過濾移除乾燥劑，並使所形成之溶液在減壓下濃縮。不必進一步純化。關於2－((3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－基)甲胺基)乙醇之LCMS：m/e 432.1(M＋H)＋ ，滯留時間2.52分鐘(方法2)。關於N1,N1－二甲基－N2－((3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－基)甲基)乙烷－1,2－二胺之LCMS：m/e 459.2(M＋H)＋ ，滯留時間3.44分鐘(方法4)。關於N1 ,N1 ,N2 －三甲基－N2 －((3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－基)甲基)乙烷－1,2－二胺之LCMS：m/e 473.3.1(M＋H)＋ ，滯留時間2.65分鐘(方法2)。關於2－(吡啶－4－基)－N－((3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－基)甲基)乙胺之LCMS：m/e 493.6(M＋H)＋ ，滯留時間4.29分鐘(方法5)。
3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸(化合物B－21)之製備
於3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯弁[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(0.124克，0.217毫莫耳)在DMF(1.5毫升)與H2 O(1.5毫升)中之懸浮液內，添加LiOH單水合物(0.027克，0.651毫莫耳)。將混合物加熱至120℃，歷經24小時。反應並未完成，因此，將另一份0.05克LiOH水合物，伴隨著2毫升H2 O添加至混合物中，且將其再一次加熱至120℃。於加熱24小時後，藉由LCMS，反應接近完成，因此，使其冷卻至室溫，且以6N HCl使其呈酸性(pH＝1)。以H2 O稀釋混合物，並以EtOAc進行分液處理。產物係自兩層之間沉澱，及藉過濾收集。將固體以冷MeOH與H2 O洗滌。收集3－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸(0.08克)，為淡黃色固體。LCMS：m/e 542.97(M＋H)＋ ，滯留時間1.86分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6 )δ ppm 12.10－12.22(s,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.56－7.77(m,5H),7.39(s,1H),3.99(s,3H),3.67－3.72(m,2H),3.40－3.46(m,2H),3.29－3.36(m,2H),3.14－3.20(m,2H).
1－(7－(5－(羥甲基)－1H－吡唑－3－基)－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮(化合物B－22)之製備
於可密封燒瓶中，製備1－(7－氯基－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(0.150克，0.321毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(5毫升)中之混合物。添加(3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－基)甲醇(0.137克，0.353毫莫耳)，接著為肆(三苯膦)鈀(0)(0.150克，0.130毫莫耳)。將混合物以N2 沖洗，並將燒瓶密封。然後，將混合物加熱至120℃，歷經14小時。於冷卻至室溫後，以DMF稀釋混合物，並經過矽藻土填充柱過濾，以移除任何固體。在減壓下濃縮液體，並使殘留物溶於DMF中。使DMF溶液藉預備之HPLC純化，獲得0.037克灰白色固體，為1－(7－(5－(羥甲基)－1H－吡唑－3－基)－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮。LCMS：m/e 529.2(M＋H)＋ ，滯留時間1.78分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.65(s,1H),7.98(s,1H),7.56－7.80(m,5H),7.16(s,1H),4.81(s,2H),4.15(s,3H),3.83－3.87(m,2H),3.63－3.68(m,2H),3.40－3.44(m,2H),3.34－3.39(m,2H).
N 1 ,N 1 －二甲基－N 2 －(1H－吡唑－3－基)乙烷－1,2－二胺之製備
使3－胺基吡唑(5.0克，60.2毫莫耳)溶於AcOH(20毫升)中。將H2 O溶液中之50%氯乙醛(8.0毫升，63.2毫莫耳)慢慢添加至混合物中。使混合物冷卻至0℃，並將氰基硼氫化鈉(4.2克，66.8毫莫耳)以二份添加至已冷卻之溶液中，歷經十分鐘。使混合物溫熱至室溫，並攪拌5小時。以1N NaOH小心地使混合物呈鹼性至pH＝10。使混合物以CH2 Cl2 進行分液處理，並萃取五次。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。管柱係使用CH2 Cl2 中之0至5% MeOH梯度液操作，以純化產物。回收所形成之N－(2－氯乙基)－1H－吡唑－3－胺，為透明無色油(2.1克)。LCMS：m/e 146.2(M＋H)＋ ，滯留時間0.72分鐘(方法3).
於可密封燒瓶中，將N－(2－氯乙基)－1H－吡唑－3－胺(0.214克，1.47毫莫耳)與1.5毫升二甲胺(40%，在H2 O中)合併。將混合物燒瓶密封，並將混合物加熱至100℃，歷經16小時。使混合物冷卻至室溫，並與MeOH一起轉移至圓底燒瓶中。於減壓下移除溶劑，以定量產率獲得N1,N1－二甲基－N2－(1H－吡唑－3－基)乙烷－1,2－二胺。LCMS：m/e 155.3(M＋H)＋ ，滯留時間0.96分鐘(方法3).
1－(7－(3－(2－(二甲胺基)乙胺基)－1H－吡唑－1－基)－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮．TFA(化合物B－23)之製備
將1－(7－溴基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(0.100克，0.200毫莫耳)與N1 ,N1 －二甲基－N2 －(1H－吡唑－3－基)乙烷－1,2－二胺(0.140克，0.200毫莫耳)、1－甲基－2－四氫吡咯酮(0.5毫升)、K2 CO3 (0.028克，0.200毫莫耳)及Cu粉末(0.013克，0.200毫莫耳)合併。將混合物加熱至160℃，歷經4.5小時。使混合物冷卻至室溫，並以DMF稀釋。使DMF混合物經過矽藻土墊過濾，以移除任何固體，並使溶液藉預備之HPLC純化。在純化後，回收1－(7－(3－(2－(二甲胺基)乙胺基)－1H－吡唑－1－基)－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮．TFA(0.010克)，為褐色固體。LCMS：m/e 573.5(M＋H)＋ ，滯留時間1.88分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.42(d,J＝2.52 Hz,1H),8.30(s,1H),7.95(d,J＝2.06 Hz,1H),7.56－7.72(m,5H),6.01(d,J＝2.75 Hz,1H),3.78－3.86(m,4H),3.59－3.64(m,2H),3.42－3.46(m,2H),3.34－3.39(m,4H),2.95(s,6H),
1－(7－(5－((2－羥乙基胺基)甲基)－1H－吡唑－3－基)－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮．TFA(化合物B－24)之製備
於可密封燒瓶中，製備1－(7－氯基－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(0.240克，0.509毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(5毫升)中之混合物。添加2－((3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－基)甲胺基)乙醇(0.241克，0.560毫莫耳)，接著為肆(三苯膦)鈀(0)(0.177克，0.153毫莫耳)。將混合物以N2 沖洗，並將燒瓶密封。然後，將混合物加熱至120℃，歷經14小時。於冷卻至室溫後，以DMF稀釋混合物，並經過矽藻土填充柱過濾，以移除任何固體。在減壓下濃縮液體，並使殘留物溶於DMF中。使DMF溶液藉預備之HPLC純化，獲得0.050克淡黃色固體，為1－(7－(5－((2－羥乙基胺基)甲基)－1H－吡唑－3－基)－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮．TFA。LCMS：m/e 572.5(M＋H)＋ ，滯留時間1.68分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.57(s,1H),8.06(s,1H),7.60－7.75(m,5H),7.42(s,1H),4.54(s,2H),4.14(s,3H),3.83－3.91(m,4H),3.62－3.68(m,2H),3.24－3.45(m,6H).
1－(7－(5－((2－(二甲胺基)乙胺基)甲基)－1H－吡唑－3－基)－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮．TFA(化合物B－25)之製備
於可密封燒瓶中，製備1－(7－氯基－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(0.140克，0.306毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(5毫升)中之混合物。添加2－((3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－基)甲胺基)乙醇(0.14克，0.306毫莫耳)，接著為肆(三苯膦)鈀(0)(0.106克，0.092毫莫耳)。將混合物以N2 沖洗，並將燒瓶密封。然後，將混合物加熱至120℃，歷經15小時。於冷卻至室溫後，以DMF稀釋混合物，並經過矽藻土填充柱過濾，以移除任何固體。在減壓下濃縮液體，且使殘留物吸附至矽膠。急驟式管柱係使用CH2 Cl2 中之0至100% MeOH梯度液操作。產物仍然在管柱上，因此，將其以DMF沖洗，以移除產物。在減壓下移除大部份DMF，並經由使產物溶於CH2 Cl2 中，且將有機層以H2 O洗滌5次而進一步移除。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。回收1－(7－(5－((2－(二甲胺基)乙胺基)甲基)－1H－吡唑－3－基)－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮．TFA(0.053克)，為淡黃色固體。LCMS：m/e 599.4(M＋H)＋ ，滯留時間1.73分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.27(s,1H),7.95(s,1H),7.54－7.68(m,5H),6.92(s,1H),4.02(s,3H),3.93(s,2H),3.77－3.82(m,2H),3.52－3.58(m,2H),3.35－3.40(m,2H),3.24－3.30(m,2H),2.78(t,J＝6.71 Hz,2H),2.53(t,J＝6.71 Hz,2H),2.28(s,6H).
1－(7－(5－(((2－(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)甲基)－1H－吡唑－3－基)－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮．TFA(化合物B－26)之製備
於可密封燒瓶中，製備1－(7－氯基－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(0.165克，0.353毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(5毫升)中之混合物。添加N1 ,N1 ,N2 －三甲基－N2 －((3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－基)甲基)乙烷－1,2－二胺(0.175克，0.371毫莫耳)，接著為肆(三苯膦)鈀(0)(0.122克，0.106毫莫耳)。將混合物以N2 沖洗，並將燒瓶密封。然後，將混合物加熱至120℃，歷經15小時。藉由LCMS得知反應不完全後，添加另一份0.050克N1 ,N1 ,N2 －三甲基－N2 －((3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－基)甲基)乙烷－1,2－二胺，伴隨著0.075克肆(三苯膦)鈀(0)。將混合物以N2 沖洗，密封，並再加熱至120℃，歷經6小時。於冷卻至室溫後，以DMF稀釋混合物，且經過矽藻土填充柱過濾，以移除任何固體。在減壓下濃縮液體，並使殘留物溶於DMF中。使DMF溶液藉預備之HPLC純化，獲得0.040克淡黃色固體，為1－(7－(5－(((2－(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)甲基)－1H－吡唑－3－基)－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮．TFA。LCMS：m/e 613.4(M＋H)＋ ，滯留時間1.80分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.66(s,1H),8.06(s,1H),7.59－7.74(m,5H),7.45(s,1H),4.33(s,2H),4.15(s,3H),3.82－3.87(m,2H),3.62－3.67(m,2H),3.56(t,J＝6.56 Hz,2H),3.39－3.44(m,2H),3.32－3.38(m,4H),2.99(s,6H),2.66－2.69(m,3H).
1－(4－甲氧基－7－(5－((2－(吡啶－4－基)乙胺基)甲基)－1H－吡唑－3－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮．TFA(化合物B－27)之製備
於可密封燒瓶中，製備1－(7－氯基－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(0.195克，0.417毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(7毫升)中之混合物。添加2－(吡啶－4－基)－N－((3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－基)甲基)乙胺(0.205克，0.417毫莫耳)，接著為肆(三苯膦)鈀(0)(0.144克，0.125毫莫耳)。將混合物以N2 沖洗，並將燒瓶密封。然後，將混合物加熱至120℃，歷經14小時。於冷卻至室溫後，以CH2 Cl2 與MeOH稀釋混合物，並經過矽藻土填充柱過濾，以移除任何固體。將固體以MeOH洗滌，以確定沒有任何產物留下。在減壓下濃縮液體，並使殘留物溶於DMF中。使DMF溶液藉預備之HPLC純化，獲得0.028克淡黃色固體，為1－(7－(5－((2－羥乙基胺基)甲基)－1H－吡唑－3－基)－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮．TFA。LCMS：m/e 633.4(M＋H)＋ ，滯留時間1.70分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.80－8.85(m,J＝6.10 Hz,2H),8.60(s,1H),8.05－8.10(m,3H),7.59－7.73(m,5H),7.50(s,1H),4.61(s,2H),4.14(s,3H),3.81－3.87(m,2H),3.60－3.68(m,4H),3.04－3.07(m,6H).
3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯之製備B－33
於含有1,4－二氧陸圜(20毫升)中之1－(7－溴基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(化合物B－1)(1.24克，2.48毫莫耳)之密封管中，添加3－(三丁基錫烷基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(1.12克，2.61毫莫耳)與Pd(PPh3 )4 (0.87克，0.75毫莫耳)。將混合物以N2 沖洗，並密封，且加熱至100℃。在加熱14小時後，使混合物冷卻至室溫，以MeOH稀釋，並經過矽藻土墊過濾，以移除任何固體。使溶液在減壓下濃縮，並再溶於DMF中。將DMF溶液裝載於預備HPLC上供純化。在純化後，標題產物係被單離為灰白色固體(0.901克)。LCMS：m/e 559.6(M＋H)＋ ，滯留時間2.283分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6 )δ ppm 14.52(s,1H),12.35(s,1H),8.26－8.41(m,2H),7.36－7.76(m,6H),4.29－4.47(m,J＝6.71 Hz,2H),3.09－3.80(m,8H),1.36(s,3H).
3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸之製備 B－33
於含有DMF(5毫升)與水(5毫升)中之3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(0.058克，0.10毫莫耳)之圓底燒瓶中，添加氫氧化鋰單水合物(0.044克，1.05毫莫耳)。將混合物加熱至100℃，歷經21.5小時。使混合物冷卻至室溫，並添加HCl至PH＝1。固體係自溶液沉澱析出，且藉過濾收集，而得標題化合物，為黃色固體(0.03克)。LCMS：m/e 531.15(M＋H)＋ ，滯留時間2.10分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6 )δ ppm 14.37(s,1H),13.58(s,1H),12.23(s,1H),8.21－8.42(m,2H),7.52－7.77(m,5H),7.35(s,1H),3.08－3.76(m,8H).
C－7吡唑羧醯胺係使用兩種不同方法製成。提供關於各方法之一般程序，伴隨著得自各方法之此等化合物之特徵鑒定。
方法1 於含有DMF(2毫升)中之3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸(0.02－0.07克，1當量)之燒瓶中，添加Hunig氏鹼(0.2毫升)，接著為胺(1.2當量)與TBTU(1.1當量)。將混合物以N2 沖洗，並在室溫下攪拌。15－72小時後，以水使混合物淬滅，並使溶液在減壓下濃縮。使所形成之殘留物溶於DMF中，且經過矽藻土墊過濾，以移除任何殘留之固體。使DMF溶液藉預備之HPLC純化，獲得醯胺產物，為其TFA鹽。
化合物：N－(2－(二甲胺基)乙基)－3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－甲基－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA
1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.37－8.42(m,1H),8.29(s,1H),7.58－7.74(m,5H),7.49(s,1H),3.97－4.04(m,2H),3.82－3.87(m,2H),3.61－3.67(m,2H),3.27－3.55(m,9H),3.06(s,6H)
化合物：3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－(2－羥乙基)－N－甲基－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA
1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.45(s,1H),8.28(d,J＝2.75 Hz,1H),7.57－7.71(m,5H),7.42(d,J＝6.71 Hz,1H),3.71－3.89(m,6H),3.62－3.66(m,2H),3.16－3.46(m,7H)
化合物：3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－(2－羥乙基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA
1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.39(s,1H),8.24(d,J＝2.44 Hz,1H),7.57－7.71(m,5H),7.44(s,1H),3.81－3.85(m,2H),3.76(t,J＝5.65 Hz,2H),3.61－3.66(m,2H),3.55(t,J＝5.65 Hz,2H),3.36－3.41(m,2H),3.29－3.35(m,2H)
化合物：N－(3－(二甲胺基)丙基)－3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－甲基－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.40(s,1H),8.29(s,1H),7.59－7.73(m,5H),7.47(s,1H),3.81－3.87(m,2H),3.69－3.76(m,2H),3.62－3.66(m,2H),3.16－3.48(m,7H),2.97(s,6H),2.87－2.91(m,2H),2.11－2.25(m,2H)
化合物：3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－(3－(4－甲基六氫吡－1－基)丙基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA
1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.37(s,1H),8.27(d,J＝2.44 Hz,1H),7.58－7.74(m,5H),7.46(s,1H),3.80－3.86(m,2H),3.60－3.66(m,2H),3.27－3.58(m,14H),3.05－3.12(m,2H),2.94(s,3H),1.99－2.07(m,2H)
方法2 於含有3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(0.05克，0.09毫莫耳)之可密封燒瓶中，添加胺(0.5毫升)。將混合物於室溫下攪拌三天，然後以DMF稀釋，並通過矽藻土墊，以移除任何固體。接著，使DMF溶液藉預備之HPLC純化，而得所要之醯胺產物。
化合物：3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－(2－(四氫吡咯－1－基)乙基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA
1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.38(s,1H),8.25(d,J＝2.44 Hz,1H),7.56－7.70(m,5H),7.45(s,1H),3.78－3.89(m,6H),3.61－3.66(m,2H),3.50(t,J＝5.80 Hz,2H),3.35－3.41(m,2H),3.29－3.35(m,2H),3.16－3.26(m,2H),2.01－2.26(m,4H).
化合物：3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－(2－(吡啶－4－基)乙基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA
1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.78(d,J＝6.71 Hz,2H),8.37(s,1H),8.23(d,J＝2.44 Hz,1H),8.07(d,J＝6.71 Hz,2H),7.62－7.69(m,5H),7.38(s,1H),3.80－3.86(m,4H),3.61－3.64(m,2H),3.28－3.41(m,6H).
化合物：3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－(2－嗎福啉基乙基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA
1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.38(s,1H),8.27(d,J＝2.75 Hz,1H),7.58－7.71(m,5H),7.47(s,1H),4.11(s,2H),3.68－3.89(m,8H),3.63(d,J＝4.88 Hz,4H),3.61－3.65(m,2H),3.48(t,J＝5.95 Hz,2H),3.37－3.40(m,2H).
3－(4－氟基－1－甲基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1－甲基－1H－吡唑－5－羧酸乙酯與3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1－甲基－1H－吡唑－5－羧酸乙酯之製備
於3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(0.050克，0.09毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，逐滴添加THF溶液中之2M NaHMDS(0.11毫升，0.22毫莫耳)，接著為MeI(0.05毫升，0.9毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌60分鐘，並以2毫升H2 O使反應淬滅。於減壓下移除溶劑，並使殘留物再溶於DMF中。使DMF溶液通過矽藻土填充柱，以移除任何殘留之固體，並藉預備之HPLC純化，獲得3－(4－氟基－1－甲基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1－甲基－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(0.011克)，與3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1－甲基－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(0.011克)，為產物。
3－(4－氟基－1－甲基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1－甲基－1H－吡唑－5－羧酸乙酯：LCMS：m/e 587.7(M＋H)＋ ，滯留時間2.213分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.42(s,1H),8.31(s,1H),7.51－7.70(m,5H),7.25(s,1H),4.40(q,J＝6.92 Hz,2H),4.27(s,3H),3.77－3.83(m,2H),3.73(s,3H),3.57－3.63(m,2H),3.33－3.40(m,2H),3.26－3.33(m,2H),1.39(t,J＝7.02 Hz,3H).
3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1－甲基－1H－吡唑－5－羧酸乙酯：LCMS：m/e 573.5(M＋H)＋ ，滯留時間1.747分鐘(方法1).1 H NMR(500 MHz,氯仿－D)δ ppm 11.55(s,1H),8.43(s,1H),8.29(s,1H),7.73(s,1H),7.48－7.67(m,5H),4.35－4.48(m,2H),4.31(s,3H),3.80－3.89(m,2H),3.62－3.72(m,2H),3.30－3.47(m,4H),1.34－1.49(m,3H).
3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－(2－羥乙基)－1－甲基－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA之製備
於含有3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1－甲基－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(0.047克，0.08毫莫耳)之可密封燒瓶中，添加乙醇胺(0.7毫升)。將混合物密封，並加熱至50℃，歷經20.5小時。使混合物冷卻至室溫，並以DMF稀釋，且通過矽藻土填充柱，以移除任何固體。使DMF溶液藉預備之HPLC純化，獲得3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－(2－羥乙基)－1－甲基－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA(0.014克)，為灰白色固體。LCMS：m/e 588.7(M＋H)＋ ，滯留時間2.03分鐘(方法2)1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.35(s,1H),8.23(s,1H),7.50－7.61(m,6H),4.29(s,3H),3.78－3.85(m,4H),3.54－3.64(m,4H),3.40(s,2H),3.29－3.34(m,2H),2.79(s,1H).
N－(3－(二甲胺基)丙基)－3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1－甲基－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA之製備
於含有3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1－甲基－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(0.058克，0.10毫莫耳)之可密封燒瓶中，添加N1,N1－二甲基丙烷－1,3－二胺(0.7毫升)。將混合物密封，並加熱至50℃，歷經20.5小時。使混合物冷卻至室溫，並以DMF稀釋，且通過矽藻土填充柱，以移除任何固體。使DMF溶液藉預備之HPLC純化，獲得N－(3－(二甲胺基)丙基)－3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1－甲基－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA(0.020克)為灰白色固體。LCMS：m/e 629.5(M＋H)＋ ，滯留時間1.93分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.75(s,1H),8.61(s,1H),7.97－8.11(m,5H),7.79(s,1H),4.69(s,3H),4.21－4.25(m,2H),4.01－4.04(m,2H),3.91(t,J＝6.26 Hz,2H),3.76－3.82(m,J＝3.66 Hz,2H),3.65－3.75(m,10H),2.45－2.52(m,2H).
4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－甲腈之製備
於含有1,4－二氧陸圜(5毫升)中之1－(7－溴基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(0.10克，0.20毫莫耳)之可密封燒瓶中，添加氰化三丁基錫(0.07克，0.22毫莫耳)，接著為Pd(PPh3 )4 (0.07克，0.06毫莫耳)。將混合物以N2 沖洗，並將管件密封，且加熱至100℃。在加熱16小時後，使混合物冷卻至室溫，並於真空中移除溶劑。使殘留物溶於DMF中，並經過矽藻土墊過濾，以移除任何殘留之固體。使DMF溶液藉預備之HPLC純化，而得標題化合物，為灰白色固體(0.028克)。LCMS：m/e 446.2(M＋H)＋ ，滯留時間1.81分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6 )δ ppm 14.06(s,1H),8.66(s,1H),8.50(d,J＝2.14 Hz,1H),7.56－7.70(m,5H),3.67－3.72(m,2H),3.33－3.50(m,4H),3.13－3.17(m,2H).
1－(7－乙醯基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮之製備 B－47
於含有1,4－二氧陸圜(5毫升)中之1－(7－溴基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(0.10克，0.20毫莫耳)之可密封燒瓶中，添加三丁基(1－乙氧基乙烯基)錫(0.079克，0.22毫莫耳)，接著魁Pd(PPh3 )4 (0.07克，0.06毫莫耳)。將混合物以N2 沖洗，並將管件密封，且加熱至100℃。在加熱16小時後，使混合物冷卻至室溫，並於真空中移除溶劑。使殘留物溶於DMF中，並經過矽藻土墊過濾，以移除任何殘留之固體。使DMF溶液藉預備之HPLC純化，而得標題化合物，為灰白色固體(0.025克)。LCMS：m/e 463.38(M＋H)＋ ，滯留時間1.88分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 11.02(s,1H),8.35(s,1H),8.31(d,J＝2.75 Hz,1H),7.52－7.62(m,5H),3.81－3.85(m,2H),3.61－3.65(m,2H),3.39－3.43(m,2H),3.31－3.35(m,2H),2.80－2.83(m,3H).
(E)－1－(4－氟基－7－(1－(甲氧亞胺基)乙基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮之製備
於1－(7－乙醯基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(0.05克，0.11毫莫耳)在EtOH(10毫升)中之懸浮液內，添加甲氧基胺鹽酸鹽(0.05克，0.60毫莫耳)。將混合物加熱至回流，歷經1小時，然後冷卻至室溫，並在真空中濃縮。以MeOH稀釋殘留物，並收集所形成之固體，且以水洗滌。標題化合物係被單離為淡黃色固體(0.025克)。LCMS：m/e 492.4(M＋H)＋ ，滯留時間2.068分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6 )δ ppm 12.02(s,1H),8.36(d,J＝2.14 Hz,1H),8.27(d,J＝3.36 Hz,1H),7.56－7.71(m,5H),4.13－4.16(m,3H),3.68－3.73(m,2H),3.43－3.48(m,2H),3.29－3.36(m,2H),3.13－3.18(m,2H),2.36(s,3H).
(E)－1－(4－氟基－7－(1－(羥亞胺基)乙基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮之製備
於1－(7－乙醯基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(0.05克，0.11毫莫耳)在EtOH(10毫升)中之懸浮液內，添加羥胺鹽酸鹽(0.04克，0.58毫莫耳)。將混合物加熱至回流，歷經1小時，然後冷卻至室溫，並在真空中濃縮。以MeOH稀釋殘留物，並收集所形成之固體，且以水洗滌。標題化合物係被單離為灰白色固體(0.027克)。LCMS：m/e 478.5.(M＋H)＋ ，滯留時間1.53分鐘(方法1).1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6 )δ ppm 11.95(s,1H),11.61(s,1H),8.34(d,J＝1.83 Hz,1H),8.30(d,J＝3.36 Hz,1H),7.56－7.71(m,5H),3.68－3.72(m,2H),3.43－3.48(m,2H),3.30－3.34(m,2H),3.13－3.17(m,2H),2.35(s,3H).
4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－羧醯胺之製備
於含有1,4－二氧陸圜(20毫升)中之1－(7－溴基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(1.0克，2.0毫莫耳)之可密封燒瓶中，添加氰化三丁基錫(0.70克，2.2毫莫耳)，接著為Pd(PPh3 )4 (0.12克，0.1毫莫耳)。將混合物以N2 沖洗，並將管件密封，且加熱至100℃。在加熱20小時後，使混合物冷卻至室溫，並以MeOH(50毫升)稀釋，且經過矽藻土墊過濾，以移除固體。於此溶液中，添加H2 O(20毫升)，並將混合物以加熱槍加熱。固體係在冷卻時形成，並藉過濾收集。使固體溶於DMF中，且藉預備之HPLC純化，而得標題化合物，為灰白色固體(30毫克)。LCMS：m/e 464.11(M＋H)＋ ，滯留時間1.095分鐘(方法3).1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6 )δ ppm 12.78(s,1H),8.34(d,J＝2.14 Hz,1H),8.30(s,1H),8.25(d,J＝3.36 Hz,1H),7.88(s,1H),7.56－7.71(m,5H),3.67－3.72(m,2H),3.43－3.47(m,2H),3.30－3.34(m,2H),3.13－3.17(m,2H).
3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯之製備
於含有1,4－二氧陸圜(5毫升)中之2－(7－溴基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.15克，0.52毫莫耳)之可密封燒瓶中，添加2－(7－(5－(乙氧羰基)－1H－吡唑－3－基)－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.24克，0.55毫莫耳)，接著為Pd(PPh3 )4 (0.18克，0.16毫莫耳)。將混合物以N2 沖洗，並將管件密封，且加熱至100℃。在加熱3小時後，使混合物冷卻至室溫，並以MeOH稀釋。使溶液通過矽藻土墊，以移除固體，並在減壓下濃縮所形成之溶液。使殘留物溶於DMF中，且裝載於預備HPLC上供純化。2－(7－(5－(乙氧羰基)－1H－吡唑－3－基)－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸係被單離為灰白色固體(0.043克)。LCMS：m/e 347.3(M＋H)＋ ，滯留時間1.68分鐘(方法2).
於2－(7－(5－(乙氧羰基)－1H－吡唑－3－基)－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.017克，0.049毫莫耳)在DMF(1.5毫升)中之溶液內，添加TBTU(0.017克，0.054毫莫耳)、二異丙基乙胺(0.15毫升)及1－(3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡(0.011克，0.049毫莫耳)。將混合物於N2 及室溫下攪拌14.5小時，並以10毫升H2 O使反應淬滅。於減壓下移除溶劑並使殘留物溶於DMF中。使DMF溶液通過矽藻土填充柱，以移除固體，並使DMF溶液藉預備之HPLC純化，而得標題化合物，為白色固體(13.3毫克)。LCMS：m/e 557.4(M＋H)＋ ，滯留時間1.79分鐘(方法1).1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.44(s,1H),8.31(d,J＝2.44 Hz,1H),7.95(d,J＝7.32 Hz,2H),7.63(s,1H),7.56(s,1H),7.46(t,J＝7.63 Hz,2H),7.36(t,J＝7.48 Hz,1H),4.46(q,J＝7.22 Hz,2H),3.88－3.92(m,2H),3.65－3.70(m,2H),3.00－3.04(m,2H),2.91－2.95(m,2H),1.45(t,J＝7.02 Hz,3H).
3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－(2－羥乙基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA之製備
於含有3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(0.025克，0.045毫莫耳)之燒瓶中，添加乙醇胺(0.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌15.5小時，並以DMF稀釋，且通過矽藻土墊，以移除任何固體。使DMF溶液藉預備之HPLC純化，而得標題化合物，為灰白色固體(0.010克)。LCMS：m/e 572.4(M＋H)＋ ，滯留時間1.87分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6 )δ ppm 12.23(s,1H),8.67(s,1H),8.36(s,1H),8.28(s,1H),7.95－8.00(m,2H),7.57－7.64(m,2H),7.38－7.44(m,6.87 Hz,2H),7.28(t,J＝6.56 Hz,1H),3.74－3.80(m,2H),3.32－3.62(m,7H),2.84－2.91(m,2H),2.73－2.80(m,2H).
N－(3－(二甲胺基)丙基)－3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧醯胺．TFA之製備
於含有3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(0.043克，0.077毫莫耳)之燒瓶中，添加N1,N1－二甲基丙烷－1,3－二胺(0.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌113小時，並以DMF稀釋，且通過矽藻土墊，以移除任何固體。使DMF溶液藉預備之HPLC純化，而得標題化合物，為灰白色固體(0.03克)。LCMS：m/e 613.3(M＋H)＋ ，滯留時間1.91分鐘(方法6).1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.40(s,1H),8.27(d,J＝2.75 Hz,1H),7.94(d,J＝7.32 Hz,2H),7.64(s,1H),7.43－7.47(m,3H),7.35(t,J＝7.32 Hz,1H),3.87－3.91(m,2H),3.64－3.68(m,2H),3.53(t,J＝6.41 Hz,2H),3.24－3.29(m,2H),2.99－3.03(m,2H),2.95(s,6H),2.90－2.94(m,2H),2.05－2.13(m,2H).
3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－N－(2－嗎福啉基乙基)－1H－吡唑－5－羧醯胺TFA之製備
於含有3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸乙酯(0.038克，0.068毫莫耳)之燒瓶中，添加2－嗎福啉基乙胺(0.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌113小時，並以DMF稀釋，且通過矽藻土墊，以移除任何固體。使DMF溶液藉預備之HPLC純化，而得標題化合物，為灰白色固體(0.041克)。LCMS：m/e 641.6(M＋H)＋ ，滯留時間1.73分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.39(s,1H),8.25－8.31(m,1H),7.92－7.97(m,2H),7.63(s,1H),7.42－7.47(m,3H),7.35(t,J＝7.48 Hz,1H),4.07－4.16(m,2H),3.79－3.91(m,6H),3.70－3.77(m,2H),3.63－3.69(m,2H),3.46－3.50(m,2H),3.20－3.31(m,2H),2.98－3.03(m,2H),2.89－2.94(m,2H).
4－氟－N－(2－羥乙基)－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－羧醯胺之製備
於含有1－(7－溴基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(0.05克，0.10毫莫耳)之15毫升圓底燒瓶中，添加DMF(2.0毫升)、三乙胺(0.4毫升)、乙醇胺(0.02克，0.33毫莫耳)，且最後為Pd(PPh3 )4 (0.03克，0.03毫莫耳)。將燒瓶置於裝有壓力計與氣體入口管閥之帕爾反應容器中。將容器密封，並以N2 滌氣三次，然後以一氧化碳滌氣三次，留下一氧化碳之最後充填壓力在50 psi下。將容器加熱至50℃。在加熱15小時後，使混合物冷卻至室溫，藉由真空移除一氧化碳，並將容器以N2 沖洗。使混合物在減壓下濃縮，且以DMF稀釋。使DMF溶液通過矽藻土填充柱，以移除固體，並藉預備之HPLC純化。回收標題化合物，為灰白色固體(0.014克)。LCMS：m/e 508.3(M＋H)＋ ，滯留時間1.35分鐘(方法1).1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6 )δ ppm 12.85(s,1H),8.82(s,1H),8.36(s,1H),8.28(s,1H),7.56－7.71(m,5H),3.67－3.72(m,2H),3.55－3.60(m,2H),3.39－3.50(m,5H),3.30－3.35(m,2H),3.13－3.17(m,2H).
4－(二甲胺基)－N－(2－羥乙基)－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－羧醯胺．TFA之製備
於含有1－(7－溴基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(0.05克，0.10毫莫耳)之15毫升圓底燒瓶中，添加DMF(2.0毫升)、三乙胺(0.4毫升)、乙醇胺(0.02克，0.33毫莫耳)，且最後為Pd(PPh3 )4 (0.03克，0.03毫莫耳)。將燒瓶置於裝有壓力計與氣體入口管閥之帕爾反應容器中。將容器密封，並以N2 滌氣三次，然後以一氧化碳滌氣三次，留下一氧化碳之最後充填壓力在50 psi下。將容器加熱至70℃。在加熱15小時後，使混合物冷卻至室溫，藉由真空移除一氧化碳，並將容器以N2 沖洗。使混合物在減壓下濃縮，且以DMF稀釋。使DMF溶液通過矽藻土填充柱，以移除固體，及藉預備之HPLC純化。
回收標題化合物，為黃色固體(0.020克)。LCMS：m/e 533.5(M＋H)＋ ，滯留時間1.35分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.96(s,1H),8.65(s,1H),7.59－7.72(m,5H),3.86－3.89(m,2H),3.79(t,J＝5.65 Hz,2H),3.68－3.71(m,2H),3.64(t,J＝5.65 Hz,2H),3.58(s,6H),3.40－3.44(m,2H),3.30－3.35(m,2H).
4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－羧酸乙酯之製備
於含有1－(7－溴基－4－氟基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(0.10克，0.20毫莫耳)之15毫升圓底燒瓶中，添加DMF(4.0毫升)、三乙胺(0.8毫升)、乙醇(0.05克，1.00毫莫耳)，且最後為Pd(PPh3 )4 (0.06克，0.06毫莫耳)。將燒瓶置於裝有壓力計與氣體入口管閥之帕爾反應容器中。將容器密封，並以N2 滌氣三次，然後以一氧化碳滌氣三次，留下一氧化碳之最後充填壓力在50 psi下。將容器加熱至100℃。在加熱6小時後，使混合物冷卻至室溫，藉由真空移除一氧化碳，並將容器以N2 沖洗。使混合物在減壓下濃縮，且以DMF稀釋。使DMF溶液通過矽藻土填充柱，以移除固體，及藉預備之HPLC純化。回收標題化合物，為灰白色固體(0.020克)。LCMS：m/e 493.4(M＋H)＋ ，滯留時間1.82分鐘(方法2).1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6 )δ ppm 12.82(s,1H),8.43(s,1H),8.35(d,J＝3.05 Hz,1H),7.57－7.70(m,5H),4.46(q,J＝7.12 Hz,2H),3.67－3.72(m,2H),3.43－3.47(m,2H),3.31－3.35(m,2H),3.13－3.17(m,2H),1.39(t,J＝7.17 Hz,3H).
2－(1,3－二氧伍圜－2－基)－4－(三甲基錫烷基)噻唑之製備
於含有分子篩4A(0.25克)之具有經連接Dean－Stark集氣瓶之圓底燒瓶中，添加4－溴基噻唑－2－羧甲醛(4.4克，22.91毫莫耳)。使起始物質溶於苯(45毫升)中，並添加乙二醇(1.406毫升25.2毫莫耳)，接著pTsOH(0.218克，1.146毫莫耳)。將混合物加熱至回流，歷經3小時。使混合物冷卻至室溫，並以飽和NaHCO3 水溶液進行分液處理。將混合物以飽和NaHCO3 (40毫升)洗滌2x，然後以飽和NaCl(40毫升)一次。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥。藉過濾移除乾燥劑，並在減壓下濃縮混合物。使殘留物藉Biotage急驟式層析純化，使用40＋M管柱及己烷中之0至20% EtOAc梯度液。收集產物4－溴基－2－(1,3－二氧伍圜－2－基)噻唑(5.1克，21.60毫莫耳，94%產率)，為淡黃色油。
於4－溴基－2－(1,3－二氧伍圜－2－基)噻唑(5.09克，21.56毫莫耳)在甲苯(100毫升)中之溶液內，添加六甲基二錫(10克，30.5毫莫耳)，接著為Pd(PPh3 )4 (2.491克，2.156毫莫耳)。將混合物連接至回流冷凝器，並以N2 沖洗。將混合物加熱至100℃，歷經4小時。使混合物冷卻至室溫，並裝載至40＋M biotage藥筒，使其以具有0.1% Et3 N之己烷預飽和。將所要之產物使用己烷中之0－20% EtOAc，具有0.1% Et3 N梯度液純化。在真空中濃縮產物後，2－(1,3－二氧伍圜－2－基)－4－(三甲基錫烷基)噻唑(4.64克，14.50毫莫耳，67.3%產率)係被單離為淡黃色油。LCMS：m/e 322.0(M＋H)＋ ，滯留時間2.23分鐘(方法7)；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.39(s,1H),6.20(s,1H),4.03－4.20(m,4H),0.27－0.42(m,9H).
1－(7－(2－(1,3－二氧伍圜－2－基)噻唑－4－基)－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮之製備
於含有1－(7－氯基－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(0.3克，0.643毫莫耳)之可密封75毫升燒瓶中，添加2－(1,3－二氧伍圜－2－基)－4－(三甲基錫烷基)噻唑(0.210克，0.655毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(10毫升)中之溶液。將混合物以N2 沖洗，並添加Pd(PPh3 )4 (0.149克，0.129毫莫耳)。將混合物再一次以N2沖洗，並將燒瓶密封，且於油浴中加熱至100℃。在加熱20小時後，使混合物冷卻至室溫。將混合物轉移至圓底燒瓶中，使用MeOH作為轉移溶劑。於減壓下移除溶劑。殘留物再溶於DMF中，並通過矽藻土墊，以移除任何殘留之固體。使DMF溶液藉預備之HPLC純化。在預備之HPLC後，收集大部份純之試樣，為灰白色固體。移除少部份此物質，且藉急驟式層析再純化(在二氯甲烷中之0－5% MeOH梯度液)[20毫克，於純化後]。使產物之其餘部份進行至下一步驟，無需另外純化(0.305克)。LCMS：m/e 588.1(M＋H)＋ ，滯留時間1.30分鐘(方法3).1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6 )δ ppm 12.20(s,1H),8.38(s,1H),8.22(s,1H),8.11(s,1H),7.68－7.72(m,2H),7.57－7.66(m,3H),6.29(s,1H),4.16－4.20(m,2H),4.07－4.10(m,2H),3.99(s,3H),3.67－3.71(m,2H),3.41－3.45(m,2H),3.30－3.32(m,2H),3.15－3.19(m,2H).
1－(4－甲氧基－7－(2－((甲胺基)甲基)噻唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮．TFA之製備
於1－(7－(2－(1,3－二氧伍圜－2－基)噻唑－4－基)－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(0.305克，0.519毫莫耳)在H2 O(2毫升，111毫莫耳)中之懸浮液內，添加TFA(1毫升，12.98毫莫耳)。將混合物加熱至70℃。在加熱18小時後，使混合物冷卻至室溫，並於室溫下再攪拌20小時。在減壓下濃縮混合物。使殘留物溶於二氯甲烷中，並以飽和NaHCO3 進行分液處理。將混合物以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取，並以Na2 SO4 脫水乾燥。藉過濾移除乾燥劑。使有機溶液在減壓下濃縮，且使所形成之混合物藉急驟式層析純化(在二氯甲烷中之0至5%甲醇梯度液)。收集產物4－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯弁[2,3－c]吡啶－7－基)噻唑－2－羧甲醛(0.103克，0.189毫莫耳，36.5%產率)，為淡黃色固體。
於4－(4－甲氧基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)噻唑－2－羧甲醛(0.088克，0.162毫莫耳)在DCE(3毫升)中之溶液內，添加醋酸(9.27微升，0.162毫莫耳)與2M(在THF中)甲胺(0.405毫升，0.809毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌15分鐘，並將三乙醯氧基硼氫化鈉添加至混合物(0.069克，0.324毫莫耳)中。將混合物在室溫下攪拌4小時。添加另一份0.05克Na(OAc)3 BH，並將混合物於室溫下攪拌過夜。以飽和NaHCO3 中和混合物。以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取混合物，且以Na2 SO4 脫水乾燥。藉過濾移除乾燥劑，並使溶液在減壓下濃縮。使所形成之殘留物溶於DMF中，及經過矽藻土墊過濾，以移除任何固體。使DMF溶液藉預備之HPLC純化，獲得1－(4－甲氧基－7－(2－((甲胺基)甲基)噻唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮,TFA(32.6毫克，0.048毫莫耳，29.9%產率)，為淡黃色固體。LCMS：m/e 559.1(M＋H)＋ ，滯留時間1.12分鐘(方法3).1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.54－8.59(m,2H),8.08(s,1H),7.57－7.74(m,5H),4.82(s,2H),4.11(s,3H),3.82－3.86(m,2H),3.60－3.63(m,2H),3.39－3.42(m,2H),3.33(s,2H),2.95(s,3H).
實例化學段落C
下述一般方法係應用於實例化學段落C：HPLC方法 # 1 Dynamex C18,4.6 x 250毫米，8微米，溶液A，水中之0.05% TFA/ACN(90：10)，溶液B，水中之0.05% TFA/ACN(10：90)，梯度液0% B至100% B；# 2 Phenomenex Gemini C18，4.6 x 150毫米，5微米，溶液A，水中之10 mM重碳酸銨(pH 7.8)/ACN(95：5)，溶液B，水中之10 mM重碳酸銨(pH 7.8)/ACN(10：90)，梯度液10% B至50% B；# 3 Waters Xterra C18，4.6 x 150毫米，3.5微米，溶液A，水中之10 nM醋酸銨(pH 6.8)/ACN(95：5)，溶液B，水中之10 nM醋酸銨(pH 6.8)/ACN(10：90)，梯度液5% B至100% B(13.15分鐘滯留)。
1－((2R,6S)－2,6－二甲基－4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)－2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)乙烷－1,2－二酮(化合物C－1)之製備
(3R,5S)－3,5－二甲基－1－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡係經由化學段落1中之方法A，使用(2R,6S)－2,6－二甲基六氫吡與5－氯基－1－苯基－1H－四唑製成。使(3R,5S)－3,5－二甲基－1－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡與2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸偶合，使用關於化學段落A中之製備化合物3之方法B，提供所要之產物1－((2R,6S)－2,6－二甲基－4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)－2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)乙烷－1,2－二酮，具有下述特徵：經由各HPLC方法所獲得之純度與滯留時間：方法1)98.6%純度，15.8分鐘滯留時間方法2)98.8%純度，12.85分鐘滯留時間方法3)99.1%純度，13.15分鐘滯留時間
MS 516(M＋H)＋,514(M－H)－
HRMS計算值516.2020實測值516.2007
熔點254－256度C
H1 NMR DMSO－d6：1.19－1.24(t,6H,J＝6.6 Hz),2.99－3.05(dd,1H,J＝3.9,12.6 Hz),3.15－3.21(dd,1H,J＝4.5,12.6 Hz),3.24－3.42(m,2H),3.87－3..90(m,1H),4.58－4.61(m,1H),7.62－7.71(m,5H),8.11－8.12(d,1H,J＝0.9 Hz),8.30－8.31(m,2H),9.00－9.01(d,1H,J＝1.2 Hz),13.04(s,1H).
實例化學段落D
下列一般方法係應用於實例化學段落D：LC－MS分析方法：方法1 梯度液時間：4分鐘流率：3毫升/分鐘停止時間：梯度液時間＋1分鐘開始濃度：10% B溶離劑A：H2 O，具有10 mM NH4 OAc溶離劑B：ACN管柱：Phenomenex,Onyx Monolithic C18 50x4.6毫米
方法2 梯度液時間：3分鐘流率：1毫升/分鐘停止時間：梯度液時間＋1分鐘開始濃度：0% B溶離劑A：5：95 ACN：水，具有10 mM NH4 OAc溶離劑B：95：5 ACN：水，具有10 mM NH4 OAc管柱：Waters Xbridge 2.1x50毫米5微米C18
方法3 梯度液時間：7.5分鐘流率：1.2毫升/分鐘停止時間：梯度液時間＋1分鐘開始濃度：10% B溶離劑A：水，具有10 mM NH4 OAc溶離劑B：ACN管柱：Agilent Zorbax SB－CN 4.6x75毫米3.5微米
化合物 D 之製備
方法A
將2－酮酸(1當量)、六氫吡(1－5當量)、四氟硼酸O－(1H－苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基(TBTU)(1－5當量)及Hunig氏鹼(1－5當量)在DMF中合併。將混合物於室溫下攪拌17小時。使產物藉Waters或Dinox自動化預備HPLC系統純化。
方法B
將2－酮酸(1當量)、六氫吡(1－5當量)、(六氟磷酸2－(7－氮－1H－苯并三唑－1－基)－1,1,3,3－四甲基)(HATU)(1－5當量)及Hunig氏鹼(1－5當量)在DMF中合併。將混合物於室溫下攪拌17小時。使產物藉Waters或Dinox自動化預備HPLC系統純化。
實例化學段落E
1－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶基－3－基)－2－(4－(1－(吡啶－2－基)－1H－四唑－5－基)六氫吡 －1－基)乙烷－1,2－二酮(化合物E－1)之製備
部份A：於2－胺基吡啶(9.41克，100毫莫耳)在二氯甲烷(200毫升)中之溶液內，在25℃下，添加硫代羰基二咪唑(18.75克，100毫莫耳)，並將所形成之混合物於25℃下攪拌20小時。然後，於反應混合物中，添加六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(18.60克，100毫莫耳)，並將所形成之混合物於25℃下再攪拌24小時。以乙醚稀釋混合物，以水(X3)及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。於矽膠上管柱層析(溶離：0－20%乙醚/二氯甲烷)，在自1－氯基丁烷/己烷之混合物結晶之後，獲得4－(吡啶－2－基胺甲基硫代醯基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(13.60克)，為無色固體；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.97(m,1H),7.64(m,2H),6.88(m,1H),4.00(m,4H),3.51(m,4H),1.44(s,9H).
當市購可得時，於25℃下，使異硫氰酸酯直接與六氫吡－1－羧酸第三－丁酯在二氯甲烷中反應。然後，所要之硫脲係如上述被單離。
部份B：將4－(吡啶－2－基胺甲基硫代醯基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(15.30克，47.5毫莫耳)、碳酸鉀(13.10克，95.0毫莫耳)、碘甲烷(3.00毫升，47.5毫莫耳)及DMSO(200毫升)之混合物，於25℃下攪拌24小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，以水(X4)及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並濃縮，以提供4－(甲硫基(吡啶－2－基亞胺基)甲基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(12.00克)，為蠟狀固體；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.25(m,1H),7.63(m,1H),6.88(m,2H),3.70(m,4H),3.52(m,4H),2.04(s,3H),1.44(s,9H).
部份C：於4－(甲硫基(吡啶－2－基亞胺基)甲基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(12.00克，36.0毫莫耳)在DMF(200毫升)中之溶液內，在25℃下，添加疊氮化鈉(11.60克，178毫莫耳)，接著為氯化汞(II)(10.90克，40.0毫莫耳)，並將所形成之混合物於25℃下攪拌19天。然後過濾混合物，並將固體以DMF洗滌。使合併之濾液在真空下濃縮，並將殘留物以醋酸乙酯稀釋。再一次過濾所形成之混合物。將濾液以水(X3)與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。於矽膠上管柱層析(溶離：0－20%乙醚/二氯甲烷)，在自1－氯基丁烷/己烷之混合物結晶之後，獲得4－(1－(吡啶－2－基)－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(10.10克)，為灰白色固體；質譜：m/e：332.11(M＋H)＋ [計算值：332.17]；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.57(m,1H),7.94(m,1H),7.79(d,1H,J＝8 Hz),7.40(m,1H),3.52(m,4H),3.34(m,4H),1.43(s,9H).
下列四唑中間物係採用上述程序，製自所指示市購之起始物質。
部份D：於4－(1－(吡啶－2－基)－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.166克，0.50毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(10毫升)中之溶液內，在25℃下，添加1,4－二氧陸圜中之4.00N HCl(10毫升)，並將混合物於25℃下攪拌16小時。然後在真空下濃縮混合物。使所形成之固體溶於DMF(10毫升)中。於此溶液中，相繼添加2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.137克，0.50毫莫耳)、N－甲基嗎福啉(0.165毫升，1.50毫莫耳)及TBTU(0.176克，0.55毫莫耳)，並將混合物於25℃下攪拌24小時。過濾反應混合物，並使濾液在真空下濃縮。使殘留物溶於熱甲醇中，且接著，使溶液慢慢冷卻至室溫。藉過濾回收沉澱物，以甲醇洗滌，及在真空下乾燥，以提供1－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶基－3－基)－2－(4－(1－(吡啶－2－基)－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙烷－1,2－二酮(0.076克)，為灰白色固體；HRMS：489.1662(M＋H)＋ [計算值：489.1660]；1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6 )δ 13.08(br s,1H),9.02(s,1H),8.67(m,1H),8.39(s,1H),8.16(t,1H,J＝7.8 Hz),8.13(s,1H),7.85(d,1H,J＝7.8 Hz),7.64(m,1H),3.74(m,2H),3.50(m,2H),3.44(m,2H),3.26(m,2H).
下列化合物係採用上述程序製成。
1－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡啶－1－基)乙烷－1,2－二酮(化合物E－13)之製備
部份A：於N－Boc－六氫異菸鹼酸(4.85克，21.2毫莫耳)在四氫呋喃(80毫升)中之溶液內，在25℃下，添加羰基二咪唑(3.80克，23.3毫莫耳)，並將反應混合物於25℃下攪拌1.00小時。於所形成之混合物中，添加苯胺(2.10毫升，23.3毫莫耳)與1,8－二氮雙環并[5.4.0]十一－7－烯(DBU)(3.20毫升，21.2毫莫耳)，並將溶液於25℃下再攪拌90小時。將反應混合物以水、1.00N鹽酸(80毫升)及醋酸乙酯稀釋。分離液相，且以水(X2)及鹽水洗滌有機相，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並濃縮。於矽膠上管柱層析(溶離：0－20%乙醚/二氯甲烷)，獲得4－(苯胺甲醯基)－六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(4.25克)為白色固體；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.48(d,2H,J＝8.0 Hz),7.29(t,2H,J＝8.0 Hz),7.20(br s,1H),7.08(t,1H,J＝8.0 Hz),4.16(m,2H),2.75(m,2H),2.35(m,1H),1.89－1.61(m,4H),1.43(s,9H).
部份B：於4－(苯胺甲醯基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(4.24克，13.9毫莫耳)與偶氮二羧酸二異丙酯(5.40毫升，27.9毫莫耳)在四氫呋喃(100毫升)中之溶液內，在25℃下，添加三苯膦(7.31克，27.9毫莫耳)。所形成之反應混合物顯示稍微放熱，接著，將溶液於環境溫度下攪拌~0.25小時，直到反應混合物已回復至25℃為止。於所形成之混合物中，添加疊氮基三甲基矽烷(3.65毫升，27.9毫莫耳)。於數分鐘內形成沉澱物，且然後，將混合物於25℃下攪拌7天。使反應混合物在真空下濃縮，而得粗產物。於矽膠上管柱層析(溶離：10－50%醋酸乙酯/己烷)，在自1－氯基丁烷/己烷之混合物結晶之後，獲得4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(2.58克)，為白色固體；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.58(m,3H),7.38(m,2H),4.12(m,2H),2.98(m,1H),2.76(m,2H),1.96－1.74(m,4H),1.42(s,9H).
部份C：於4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(0.165克，0.50毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(10毫升)中之溶液內，在25℃下，添加1,4－二氧陸圜中之4.00N HCl(10毫升)，並將混合物於25℃下攪拌16小時。然後於真空下濃縮混合物。使所形成之固體溶於DMF(10毫升)中。於此溶液中，相繼添加2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.137克，0.50毫莫耳)、N－甲基嗎福啉(0.165毫升，1.50毫莫耳)及TBTU(0.176克，0.55毫莫耳)，並將混合物於25℃下攪拌24小時。過濾反應混合物，並使濾液在真空下濃縮。使殘留物溶於熱甲醇中，且接著，使溶液慢慢冷卻至室溫。藉過濾回收沉澱物，以甲醇洗滌，及在真空下乾燥，以提供1－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡啶－1－基)乙烷－1,2－二酮(0.142克)，為灰白色固體；熔點：257－258℃；HRMS：487.1740(M＋H)＋ [計算值：487.1755]；1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6 )δ 13.06(br s,1H),9.02(s,1H),8.32(d,1H,J＝1.8 Hz),8.30(s,1H),8.12(s,1H),7.58(s,5H),4.37(m,1H),3.67(m,1H),3.32(m,1H),3.25(m,1H),3.03(m,1H),2.01(m,1H),1.88(m,1H),1.83－1.70(m,2H).
實例化學段落F
醯胺基吡唑化合物庫之製備
將3－(4－氟基－3－(2－酮基－2－(4－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡－1－基)乙醯基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－7－基)－1H－吡唑－5－羧酸(42毫克，0.8毫莫耳)、胺(3.36毫莫耳)、TBTU(0.88毫莫耳)及DIPEA(38.4毫莫耳)之混合物，在室溫下攪拌過夜。將粗製反應混合物使用逆相預備HPLC純化。
用以分析最後化合物之LC條件：管柱：Waters Xbridge 4.6x50毫米5微米C18方法：10% B/90% A＋改變劑至95% B/5% A＋改變劑A＝水B＝ACN改變劑＝10 mM NH4OAc流量＝2.5毫升/分鐘梯度液時間：4分鐘停止時間：5分鐘
實例化學段落G
製備化合物G－1a與G－2b
步驟－1 使氫化鈉(0.12克)溶於無水DMF(5毫升)中，並在0℃下，慢慢添加3－胺基－4－苯基異唑之溶液(0.2克，在2毫升DMF中)。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘，並極慢地添加雙－(2－氯乙基胺)鹽酸鹽(0.22克)在DMF(1毫升)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。以冷水(5毫升)使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯(3 x 40毫升)萃取。在減壓下蒸發溶劑，獲得粗產物，使其藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (2：8)作為溶離劑，而得G－1－In ，為純固體產物。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 3.02(d,4H),3.50(d,4H),7.27－7.80(m,5H).
LCMS：230.9(M＋ ＋1).
步驟－2 將2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.18克)、G－1－In (0.1克)、TBTU(0.15克)及Hunig氏鹼(0.15毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。以醋酸乙酯(50毫升)稀釋所形成之油，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－1a ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 2.58(s,3H),3.26(bs,2H),3.36(bs,2H),3.63(bs,2H),3.89(bs,2H),4.06(s,3H),7.53(s,3H),7.77(d,3H,J＝8 Hz),8.21(s,1H),9.13(s,1H),11.04(s,1H).
13 C NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 14.04,40.48,45.1,48.91,49.26,57.02,115.77,121.39,123.2,124.14,126.25,127.79,129.21,129.55,130.7,136.52,141.13,147.66,149.71,158.53,166.37,185.23.
LCMS：514.1(M＋ ＋1),512.6(M＋ －1).
HPLC：97.6%(NH4 OAc/ACN；管柱：C18 XDB，250 x 4.6毫米).
將2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.18克)、G－1－In (0.1克)、TBTU(0.15克)及Hunig氏鹼(0.15毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－1b ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 3.27(t,2H,J＝6 Hz),3.35(t,2H,J＝6 Hz),3.71(t,2H,J＝6 Hz),3.90(t,2H,J＝6 Hz),7.52(t,3H,J＝4 Hz),7.78(d,2H,J＝8 Hz),7.94(s,1H),8.16(s,1H),8.39(s,1H),8.77(s,1H),11.29(s,1H).
LCMS：488.1(M＋ ＋1).
HPLC：96.6%(NH4 OAc/ACN；管柱：C18 XDB,250 x 4.6毫米).
化合物G－2a、G－2b及G－2c之製備中間物G－2－In之製備
步驟－1 於已帶至2升3頸圓底燒瓶中之4,7－二甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶鹽酸鹽(50克)內，添加250毫升N－甲基－2－四氫吡咯酮，接著為8毫升水，並加熱至90℃，歷經約4小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水(1升)稀釋，並將全部混合物在冷室中保持約一小時。藉過濾收集所形成之固體，以冷水洗滌，並於50℃下，在真空烘箱中乾燥4小時，而得7－羥基－4－甲氧基－6－氮吲哚，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－D6 )：δ 3.70(s,3H),6.32－6.33(dd,1H),6.38(s,1H),7.25－7.26(d,1H,J＝4 Hz),10.5(bs,1H),12.1(bs,1H).
步驟－2 於已帶至單頸圓底燒瓶中之上述化合物7－羥基－4－甲氧基－6－氮吲哚(33克)內，添加氯化磷醯(400毫升)，並將混合物加熱至100℃，歷經18小時。使反應混合物冷卻至室溫，並濃縮，以移除過量氯化磷醯。將殘留物慢慢倒入冰中，並以固態碳酸氫鈉中和。將混合物以醋酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得7－氯－1－4－甲氧基－6－氮吲哚，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 4.03(s,3H),6.73－6.74(dd,1H),7.36－7.37(t,1H),7.63(s,1H),8.9(bs,1H).
LCMS：182.7(M＋ ＋1).
步驟－3 將7－氯基－4－甲氧基－6－氮吲哚(3克)與氯化鋁(2.3克)在100毫升二氯甲烷中之溶液，添加至氯基草酸甲酯(6克)與氯化鋁(3.7克)在50毫升二氯甲烷中之混合物內。將全部混合物於室溫及氮大氣下攪拌18小時。以100毫升飽和醋酸銨水溶液使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯(2 x 100毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將所形成之粗產物以甲醇處理，並過濾，獲得純酯，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－D6 )：δ 3.85－3.88(s,3H),3.94(s,3H),7.83(s,1H),8.45(s,1H),13.3(bs,1H).
步驟－4 將上述酯(1克)與K2 CO3 (0.95克)在6毫升甲醇/水(1：1)混合物中合併，並於室溫下攪拌過夜。將混合物以醋酸乙酯萃取，以移除非極性不純物。並以1.5N HCl使水層中和至pH 5。使反應混合物在減壓下濃縮，而得所要之酸，2－(7－氯基－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－D6 )：δ 3.91(s,3H),7.79(s,1H),8.35(s,1H),13.30(bs,1H).
LCMS：254.9(M＋ ＋1).
步驟－5 於已溶解在無水DMF(10毫升)中之氫化鈉(2.1克)內，在0℃及氮氣下，逐滴添加已溶於無水DMF(20毫升)中之5－氯基－1H－四唑(5克)，將反應混合物在0℃下攪拌約30分鐘，並在0℃下，逐滴添加DMF(10毫升)中之六氫吡(2.8克)，歷經約10分鐘。將全部混合物加熱至80℃，歷經18小時，然後冷卻至室溫，且慢慢地倒入冰中。過濾所形成之固體，以水洗滌，並乾燥，而得1－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡，為固體產物。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 2.91－2.93(m,4H),3.22－3.33(m,4H),7.49－7.63(m,5H).
步驟－6 於已溶解在無水DMF(3毫升)中之2－(7－氯基－4－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.15克)內，添加1－(1－苯基－1H－四唑－5－基)六氫吡(0.1克)、TBTU(0.219克)及Hunig氏鹼(0.2毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使反應淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 (2 x 20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，然後於減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－2－In ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－D6 )：δ 3.31－3.34(s,3H),3.39(bs,2H),3.47(bs,2H),3.87－3.91(s,2H),4.09(s,3H),7.570－7.7(s,1H),8.31－8.34(d,1H),13.3(bs,1H).
LCMS：465.3(M＋ ＋1).
G－2a之製備
步驟－1 於已溶解在無水THF(15毫升)中之氫化鈉(0.20克)內，在氮氣及0℃下，添加N－甲基六氫吡(0.93毫升)。在0℃下，將已溶於15毫升無水THF中之2,3－二溴基吡(2克)添加至上述混合物中。使反應混合物回流過夜，並以水(5毫升)使反應淬滅。在真空下移除有機層。使所形成之粗製物質藉管柱層析純化，而得2－溴基－5－(4－甲基六氫吡－1－基)吡，為純產物。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 2.39(s,3H),2.57(t,4H,J＝6 Hz),3.62(t,4H,J＝6 Hz),7.88(s,1H),8.14(s,1H).
步驟－2 於已溶解在無水DMF(5毫升)中之化合物2－溴基－5－(4－甲基六氫吡－1－基)吡(0.25克)內，添加六正－丁基二－錫(0.615毫升)。將反應混合物於氬大氣下脫氣3－5次。將肆(三苯膦)鈀(0.128克)添加至上述混合物中，並於氬大氣下進一步脫氣3－5次。使反應混合物回流過夜，然後冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，且經過矽藻土床過濾。使濾液濃縮，及藉管柱層析純化，而得化合物2－(4－甲基六氫吡－1－基)－5－(三丁基錫烷基)吡，為淡黃顏色液體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.36(s,10H),1.58(s,6H),1.63(s,6H),1.69(s,6H),2.39(s,3H),3.95(s,4H),4.07(s,4H),8.18(s,1H),9.30(s,1H).
步驟－3 於已溶解在無水二甲苯(15毫升)中之中間物2－(4－甲基六氫吡－1－基)－5－(三丁基錫烷基)吡(0.25克)與G－In－2 (0.38克)之經攪拌溶液內，在氮大氣下，添加碘化銅(I)(10毫克)。將反應混合物使用氮脫氣，並於此混合物中，添加Pd(Ph)4 (0.065克)。在130℃下，使反應混合物回流24小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在真空下濃縮，以移除溶劑。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－2a ，為白色固體產物。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－D6 )：δ 2.26(s,3H),3.16(s,2H)3.32與3.42(m,7H),3.67(s,7H),3.97(s,3H),7.57－7.64(m,3H),7.69(d,2H,J＝8 Hz),8.10(s,1H),8.18(d,1H,J＝4 Hz),8.33(s,1H),9.07(s,1H),12.45(s,1H).
LCMS：609.2(M＋ ＋1).
HPLC：95.3%(NH4 OAc＋0.1% TFA/ACN；管柱：C18 XDB,250 x 4.6毫米).
G－2b之製備
步驟－1 於已溶解在THF(15毫升)中之氫化鈉(0.20克)內，在氮氣及0℃下，添加嗎福啉(0.735毫升)。將反應混合物攪拌約15分鐘，然後添加已溶於無水THF(15毫升)中之2,3－二溴基吡(2克)。將反應混合物在回流條件下攪拌過夜。以水(5毫升)使反應混合物淬滅，並在真空下移除揮發性物質。使所形成之粗製物質藉管柱層析純化，而得純4－(5－溴基吡－2－基)嗎福啉。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 3.53(t,4H,J＝6 Hz),3.84(t,4H,J＝6 Hz),7.88(s,1H),8.16(s,1H).
步驟－2 於已溶解在無水THF(5毫升)中及冷卻至－78℃之化合物4－(5－溴基吡－2－基)嗎福啉(0.25克)內，添加正－丁基鋰(0.4毫升，在己烷中之1M溶液)，於－78℃下攪拌2小時。於上述反應混合物中，在－78℃下，逐滴添加三－正－丁基氯化錫(1.1毫莫耳)。將反應混合物於－78℃下攪拌一小時，以飽和氯化銨溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯(3 x 15毫升)萃取。將有機層以水(20毫升)，接著以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及使用迴轉式蒸發器濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，而得4－(5－(三丁基錫烷基)吡－2－基)嗎福啉，為淡黃顏色液體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.36(s,10H),1.58(s,6H),1.63(s,6H),1.67(s,6H),3.57(s,4H),3.85(s,4H),8.13(s,1H),8.36(s,1H).
步驟－3 於已溶解在無水二甲苯中之中間物4－(5－(三丁基錫烷基)吡－2－基)嗎福啉(0.25克)與G－2－In(0.38克)之經攪拌溶液內，在氮大氣下，添加碘化銅(I)(10毫克)。將反應混合物使用氮脫氣，並添加Pd(PPh3 )4 (0.065克)。使反應混合物回流24小時，於真空下濃縮，以移除溶劑。使粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－2b ，為白色固體產物。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 3.16(s,2H),3.42(s,3H),3.63,3.68,3.75(3s,11H),4.04(s,3H),7.57－7.7(m,6H),8.1,8.19,8.32(3s,3H),9.09(s,1H).
LCMS：596.1(M＋ ＋1).
HPLC：92%(0.1% TFA/ACN；管柱：C18 BDS,4.6 x 250毫米).
G－2c之製備
步驟－1 於THF(15毫升)中之氫化鈉(0.20克)內，添加咪唑(0.57克)，並冷卻至0℃。於上述混合物中，添加2,3－二溴基吡(2克)，並使全部反應混合物回流過夜。以水5毫升使反應混合物淬滅，在真空下移除揮發性物質。使所形成之粗製物質藉管柱層析純化，而得2－溴基－5－(1H－咪唑－1－基)吡，為純產物。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.30(s,1H),7.65(s,1H),8.44(s,1H),8.58(s,1H),8.60(s,1H).
步驟－2 於已溶解在無水二甲苯中之化合物2－溴基－5－(1H－咪唑－1－基)吡(0.25克)內，添加六正－丁基二錫(0.615毫升)。將反應混合物於氬大氣下脫氣3－5次。於其中，添加肆(三苯膦)鈀(0.128克)，及在氬大氣下進一步脫氣3－5次。將反應混合物於回流條件下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，並經過矽藻土床過濾。使濾液濃縮，且藉管柱層析純化，而得2－(1H－咪唑－1－基)－5－(三丁基錫烷基)吡，為淡黃顏色液體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.36(s,10H),1.58(s,6H),1.63(s,6H),1.67(s,6H),3.57(d,1H),4.45(d,1H),4.65(s,1H),8.13(s,1H),8.36(s,1H).
步驟－3 於已溶解在無水二甲苯中之中間物2－(1H－咪唑－1－基)－5－(三丁基錫烷基)吡(0.25克)與G－2－In (0.38克)之經攪拌溶液內，在氮大氣下，添加碘化銅(I)(10毫克)。將反應混合物使用氮脫氣，並添加Pd(PPh3 )4 (0.065克)。使反應混合物回流24小時，在真空下濃縮，以移除溶劑。使粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－2c ，為白色固體產物。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－D6 )：δ 3.17(t,2H,J＝8 Hz),3.44(t,2H,J＝4 Hz),3.69(t,2H,J＝6 Hz),4.04(s,3H),7.24(bs,1H),7.56－7.71(m,5H),8.12(d,1H,J＝8 Hz),8.26(s,2H),8.73(bs,1H),9.18(s,1H),9.48(s,1H),12.65(s,1H).
LCMS：575.2(M＋ －1).
HPLC：90.6%(0.1% TFA/ACN；管柱：Hypersil BDS C18，4.6 x 50毫米).
化合物G－3a與G－3b之製備
步驟－1 於已溶解在無水甲苯(10毫升)中之1－(3－碘基吡啶－2－基)六氫吡(0.5克)內，在氮大氣下，添加苯基二羥基硼烷(0.25克)。於反應混合物中，添加Pd(PPh3 )4 (10毫克)與碳酸鈉(0.3克)在水(2毫升)中之溶液。使反應混合物以氮氣起泡約10分鐘，並回流過夜。使反應混合物冷卻至室溫，並以EtOAc稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用EtOAc/己烷(2：8)作為溶離劑，而得G－3－In ，為褐色黏稠液體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 3.06(d,4H),3.14(d,4H),6.94(s,1H),7.31(s,1H),7.38－7.68(m,5H),8.25(s,1H).
LCMS：239.9(M＋ ＋1).
步驟－2 將2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.18克)、G－3－In(0.1克)、TBTU(0.15克)及Hunig氏鹼(0.15毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－3a ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 2.56(s,3H),3.15(s,2H),3.28(s,2H),3.44(s,2H),3.71(s,2H),4.04(s,3H),7.0(t,1H,J＝6 Hz),7.34(t,1H,J＝6 Hz),7.44(t,2H,J＝6 Hz),7.53與7.57(2 x d,3H,J＝8 Hz與4 Hz),7.72(s,1H),8.17(d,1H,J＝2 Hz),8.25(d,1H,J＝2 Hz),9.09(s,1H),11.03(s,1H).
13 C NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 14.16,41.12,45.72,48.49,49.09,56.93,115.86,117.62,121.29,123.11,124.14,127.51,127.74,127.89,128.92,136.44,141.32,149.66,162.2,166.47,185.64.
LCMS：523.1(M＋ ＋1).
HPLC：97.7%(NH4 OAc/ACN；管柱：C18 XDB，250 x 4.6毫米).
將2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.18克)、克－In－3(0.1克)、TBTU(0.15克)及Hunig氏鹼(0.15毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－3b ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 3.15(t,2H,J＝4 Hz),3.29(t,2H,J＝6 Hz),3.49(d,2H,J＝8 Hz),3.73(t,2H,J＝4 Hz),7.01(d,1H,J＝8 Hz),7.36(d,1H,J＝8 Hz),7.45(t,2H,J＝8 Hz),7.54與7.57(dd,3H,J＝8 Hz與4 Hz),7.93(s,1H),8.14(s,1H),8.25(d,1H,J＝4 Hz),8.33(d,1H,J＝4 Hz),8.76(s,1H),11.22(s,1H).
LCMS：497.1(M＋ ＋1).
HPLC：95.7%(NH4 OAc/ACN；管柱：C18 XDB，250 x 4.6毫米).
化合物G－4a、G－4b、G－4c及G－4d之製備
步驟－1 於已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中之氰基中間物G－4－In－1 (300毫克)之經攪拌溶液內，在室溫及氮氣下，添加N－二氯亞甲基N,N－二甲基氯化銨(0.39克)。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。使反應混合物在50℃下回流一小時。使反應混合物冷卻至室溫，並逐滴添加二氯甲烷(5毫升)中之苯基肼(0.168克)、三乙胺(0.6毫升)，歷經一小時。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後，使其在55℃下回流一小時。使反應混合物冷卻至－10℃，並添加水(10毫升)，及濃縮KOH(2克，在5毫升)，且將其在－10℃下攪拌15分鐘。以二氯甲烷(5 x 20毫升)萃取反應混合物。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空下濃縮。使所形成之G－4－In－2 與G－4－In－3 之粗製混合物藉急驟式管柱層析純化，使用己烷/醋酸乙酯(2：8)作為溶離劑，而得純G－4－In－2 與G－4－In－3 ，為淡黃色液體。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.45(s,9H),2.95(s,6H),3.09(t,4H,J＝4 Hz),3.44(bs,4H),7.38(t,1H,J＝8 Hz),7.51(t,2H,J＝8 Hz),7.62(d,2H,J＝8 Hz).
LCMS：373(M＋ ＋1).
HPLC：97.6%(0.1% HCOOH/ACN；管柱：Genesis C18，4.6 x 50毫米).
步驟－2 於0℃下，將已溶於無水二氯甲烷(10毫升)與TFA(5毫升)中之BOC保護之胺G－4－In－2 (500毫克)添加至其中。使反應混合物達到室溫，並攪拌過夜。在減壓下完全移除揮發性物質，並將所形成之粗製物以二氯甲烷(10毫升)稀釋。以飽和NaHCO3 (2 x 10毫升)與鹽水(20毫升)洗滌有機層，且以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得所要之胺In－4－In－4 ，將其用於下一反應，而無需任何純化。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.68(s,6H),2.73(m,4H),3.17(t,4H,J＝4 Hz),7.31(m,1H),7.48(m,4H).
13 C NMR(DMSO－d6)：δ 40.21(2C),41.29(2C),45.37,47.06,123.57(2C),127.09,129.57(2C),139.3,158.16,162.97.
LCMS：273(M＋ ＋1).
HPLC：97.5%(0.1% TFA/ACN；管柱：C18 BDS，4.6 x 50毫米).
步驟－3 於2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加胺G－4－In－4 (0.099克)、TBTU(0.178克)及DIPEA(0.15毫升)合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及於迴轉式蒸發器下濃縮。使所形成之半固體藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (0.5：9.5)作為溶離劑，而得G－4a ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－D6 )：δ 2.85(s,6H),3.06(bs,2H),3.17(bs,2H),3.49(bs,2H),3.71(bs,2H),7.30(t,1H,J＝8 Hz),7.47(t,2H,J＝8 Hz),7.65(d,2H,J＝8 Hz),8.10(s,1H),8.35(s,1H),9.01(s,1H),13.05(s,1H).
LCMS：530.1(M＋ ＋1).
HPLC：95.9%(0.1% TFA/ACN；管柱：Hypersil BDS C18，4.6 x 50毫米).
步驟－4 於2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加胺G－4－In－4 (0.090克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.15毫升)合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (0.5：9.5)作為溶離劑，而得G－4b ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.5(s,3H),2.87(s,6H),3.07(bs,2H),3.16(bs,2H),3.43(bs,2H),3.69(bs,2H),3.99(s,3H),7.30(t,1H,J＝8 Hz),7.48(t,2H,J＝8 Hz),7.66(d,2H,J＝8 Hz),7.89(s,1H),8.22(s,1H),9.24(s,1H),12.39(s,1H).
LCMS：556.1(M＋ ＋1),554.4(M＋ －1).
HPLC：98.5%(0.1% TFA/ACN；管柱：Hypersil BDS C18,4.6 x 50毫米).
步驟－5 於已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中之BOC保護之胺G－4－In－3 (500毫克)內，在0℃下，將TFA(5毫升)添加至其中。使反應混合物達到室溫，並攪拌過夜。在減壓下完全移除揮發性物質，並以二氯甲烷(10毫升)稀釋殘留物。將有機層以飽和NaHCO3 (2 x 10毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮至乾涸，而得胺G－4－In－5 ，將其使用於下一步驟，而無需任何純化。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.68(s,6H),2.75(bs,4H),3.18(bs,4H),7.31(m,1H),7.49(m,4H).
13 CNMR(DMSO－d6 )：δ 40.21(2C),41.29(2C),45.37,47.06,123.57(2C),127.09,129.57(2C),139.3,158.16,162.97.
LCMS：272.9(M＋ ＋1).
HPLC：97.5%(0.1% TFA/ACN；管柱：C18 BDS,4.6 x 50毫米).
步驟－6 於2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加胺G－4－In－5 (0.099克)、TBTU(0.127克)及DIPEA(0.15毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將該油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及使用迴轉式蒸發器濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (0.5：9.5)作為溶離劑，而得G－4c ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.69(s,6H),3.28(s,3H),3.41(d,2H,J＝4 Hz),3.47(d,2H,J＝4 Hz),3.73(t,2H,J＝6 Hz),7.32(m,1H),7.44－7.50(m,4H),8.12(s,1H),8.32(d,1H,J＝4 Hz),8.36(s,1H),9.01(d,1H,J＝4 Hz).
LCMS：530.2(M＋ ＋1).
HPLC：96.3%(0.1% TFA/ACN；Hypersil BDS C18，4.6 x 50).
步驟－7 於2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加胺G－4－In－5 (0.090克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.15毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並於減壓下移除溶劑。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (0.5：9.5)作為溶離劑，而得G－4d ，為固體產物。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)：δ 2.49(s,3H),2.70(s,6H),3.28(bs,2H),3.42(bs,4H),3.70(bs,2H),3.99(s,3H),7.32(m,1H),7.49(m,4H),7.89(s,1H),8.24(s,1H),9.24(s,1H),12.39(s,1H).
LCMS：556.1(M＋ ＋1),554.4(M＋ －1).
HPLC：99.5%(0.1% TFA/ACN；管柱：Hypersil BDS C18,4.6 x 50毫米).
化合物5a與5b之製備中間物G－5－In之製備
步驟－1 於一升三頸圓底燒瓶中，在氮大氣下，添加Boc－六氫吡(20克)、無水碳酸鉀(44.5克)及無水DMF(150毫升)。使反應混合物冷卻至0℃，並將溴苯乙酮(23.5克)極慢地添加至反應混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應之進展係藉TLC監測。在起始物質消耗後，將冰冷水(200毫升)添加至反應混合物中。過濾已沉澱之白色固體，以水(4 x 50毫升)洗滌，並乾燥，而得4－(2－酮基－2－苯基乙基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，為純產物。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.48(s,9H),2.59(s,4H),3.52－3.54(s,4H),3.87(s,2H),7.27－7.29(m,1H).
步驟－2 於已帶至圓底燒瓶中之化合物4－(2－酮基－2－苯基乙基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(18克)內，在氮大氣下，極慢地添加Bredereck氏試劑(11.33克)。將反應混合物於55℃下攪拌過夜。反應之進展係藉TLC監測。在起始物質消耗後，將乙醚添加至反應混合物中。過濾所形成之固體，並於減壓下乾燥，而得4－(1－(二甲胺基)－3－酮基－3－苯基丙－1－烯－2－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，為純產物。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 1.36－1.41(s,9H),2.87(s,4H),3.01(s,6H),3.33(s,4H),6.53(s,1H),7.32－7.42(m,5H).
步驟－3 於已溶解在乙醇(40毫升)中之化合物4－(1－(二甲胺基)－3－酮基－3－苯基丙－1－烯－2－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(4克)內，添加肼水合物(1.17克)，並使反應混合物回流6小時，且激烈攪拌。反應之進展係藉TLC監測。在起始物質消耗後，使反應混合物冷卻至室溫，及在減壓下濃縮，而得4－(3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.48(s,9H),2.81(s,4H),3.48－3.55(m,4H),7.27－7.43(m,5H),7.94(s,1H),8.3(bs,1H).
步驟－4 於已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中之BOC保護之胺4－(3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1克)內，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，並攪拌過夜。完全移除揮發性物質，並將所形成之殘留物以二氯甲烷(20毫升)稀釋。以飽和NaHCO3 (2 x 10毫升)、鹽水洗滌有機層，以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得所要之胺G－5－In ，將其用於下一反應，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 2.81(s,4H),3.48－3.55(m,4H),7.27－7.43(m,5H),7.94(s,1H),8.3(bs,1H).
LCMS：228.29(M＋ ＋1).
HPLC：99.64%(TFA/ACN；管柱：C18 BDS，4.6 x 50毫米).
G－5a之製備
於2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(90毫克)在無水DMF(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加G－5－In (75毫克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.1毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使反應淬滅，及在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及使用迴轉式蒸發器濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (2：8)作為溶離劑，而得G－5a ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.78(d,2H),2.87(d,2H),3.53(d,2H),3.77(d,2H),7.27－7.63(m,5H),8.0(s,1H),8.12(s,1H),8.34(d,2H),9.01(s,1H),12.62(bs,1H),13.06(bs,1H).
13 C NMR(DMSO－d6 )：δ 54.14,51.83,52.13,112.53,122.59,121.18,121.39,122.37,125.31,125.58,126.36,127.84,128.24,130.96,133.24,133.58,140.85,150.42,153.0,164.92,183.79.
LCMS：486.1(M＋ ＋1).
HPLC：98.28%(H2 O/ACN；管柱：C18 XDB，4.6 x 250毫米).
G－5b之製備
於2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加G－5－In (75毫克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.1毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使反應淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及使用迴轉式蒸發器濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (2：8)作為溶離劑，而得G－5b ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.48(s,3H),2.78(m,2H),2.87(m,2H),3.35(m,2H),3.49(m,2H),4.01(s,3H),7.27(m,5H),7.40－8.23(m,3H),9.24(s,1H),12.39(bs,1H),12.63(bs,1H).
13 C NMR(DMSO－d6 )：δ 14.44,46.02,52.82,52.95,57.34,114.71,121.57,123.27,124.24,126.20,127.35,128.85,130.11,139.18,142.67,149.77,161.85,166.67,186.09.
LCMS：512.0(M＋ ＋1).
HPLC：97.27%(H2 O/ACN；管柱：C18 XDB，4.6 x 250毫米).
化合物G－6a與G－6b之製備中間物G－In－6之製備
步驟－1 於已帶至經冷卻至0℃之乾燥100毫升3頸圓底燒瓶中之氫化鈉(0.1克)內，添加無水二甲基甲醯胺(2毫升)。於上述混合物中，在0℃下，慢慢添加DMF(2毫升)中之化合物4－(3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.5克)。30分鐘後，將DMF(1毫升)中之2－氯－N,N－二甲基乙胺(200毫克)添加至上述混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，以冰使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。以水(10毫升)、鹽水洗滌有機層，並以硫酸鈉脫水乾燥。過濾有機層，及在減壓下濃縮。使所形成之粗產物藉管柱層析純化，使用己烷中之6%醋酸乙酯作為溶離劑，獲得4－(1－(2－(二甲胺基)乙基)－3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，為半白色固體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.49(s,9H),2.33(s,6H),2.83－2.85(t,4H),2.87(t,2H),3.53(t,4H),4.25(t,2H),7.27－7.29(m,1H),8.01(s,1H).
步驟－2 在0℃下，將已溶於無水二氯甲烷(5毫升)中之BOC保護之胺4－(1－(2－(二甲胺基)乙基)－3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(300毫克)與HCl之含醚溶液(10毫升)添加至其中。使反應混合物達到室溫，並攪拌一小時。以飽和碳酸氫鈉溶液中和反應混合物，並以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將所形成之粗產物G－6－In 帶至下一步驟，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 2.33(s,6H),2.83－2.85(t,4H),2.87(t,2H),3.53(t,4H),4.25(t,2H),7.27－7.29(m,1H),8.01(s,1H).
G－6a之製備
於已溶解在無水DMF(3毫升)中之2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.15克)內，添加胺G－6－In (0.1克)、TBTU(0.219克，0.67毫莫耳)及Hunig氏鹼(0.2毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 (2 x 20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－6a ，為固體產物。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 2.58(s,8H),2.8－3.0(m,5H),3.35(bs,2H),3.61(s,2H),3.86(s,2H),4.1(s,2H),4.55(s,2H),7.32(m,1H),7.41(m,3H),7.97(d,2H),8.24(s,1H),9.12(s,1H).
LCMS：583.3(M＋ ＋1).
HPLC：94.1%(水/ACN；管柱：C18，XDB，4.6 x 250毫米).
G－6b之製備
於已溶解在無水DMF(3毫升)中之2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.15克)內，添加胺G－6－In (0.1克)、TBTU(0.219克)及Hunig氏鹼(0.2毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 (2 x 20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－6b ，為固體產物。
1 H NMR(DMSO－d6 )：δ 2.31(s,6H),2.80(m,6H),3.53(s,2H),3.76(s,2H),4.18(t,2H,J＝6 Hz),7.24(t,1H,J＝6 Hz),7.38(t,2H,8 Hz),7.67(s,1H),7.96(d,2H,J＝8 Hz),8.09(s,1H),8.25(s,1H),8.31(s,1H),9.02(s,1H).
LCMS：557.1(M＋ ＋1).
HPLC：99%(0.1% HCOOH/ACN；管柱：Genesis C18，50 x 4.6毫米，3 μ).
化合物G－7a與G－7b之製備中間物G－7－In之製備
步驟－1 於已帶至經冷卻至0℃之乾燥100毫升3頸圓底燒瓶中之氫化鈉(0.1克)內，在氮氣下，添加無水DMF(2毫升)。於上述混合物中，慢慢添加DMF(2毫升)中之化合物4－(3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.5克)，並將其在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下，將DMF(1毫升)中之2－氯基甲基吡啶(300毫克)慢慢添加至上述混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，並以冰使反應淬滅。以醋酸乙酯(3 x 10毫升)萃取產物。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗產物藉管柱層析純化，使用己烷中之6%醋酸乙酯，而得4－(3－苯基－1－(吡啶－2－基甲基)－1H－吡唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，為半白色固體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.48(s,9H),2.80(s,4H),3.53(s,4H),5.57(s,2H),7.27－7.33(m,5H),7.85－8.02(m,4H),8.61(s,1H).
步驟－2 於已溶解在無水二氯甲烷(5毫升)中之4－(3－苯基－1－(吡啶－2－基甲基)－1H－吡唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(300毫克)內，在0℃下，添加HCl之含醚溶液(10毫升)。使反應混合物達到室溫，並攪拌一小時。以飽和碳酸氫鈉溶液中和反應混合物，並以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將所形成之粗產物G－7－In 帶至下一步驟，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 2.80(s,4H),3.53(s,4H),5.57(s,2H),7.27－7.33(m,5H),7.85－8.02(m,4H),8.61(s,1H).
G－7a之製備
於已溶解在無水DMF(3毫升)中之2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.15克)內，添加胺G－7－In (0.1克)、TBTU(0.219克)及Hunig氏鹼(0.2毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 (2 x 20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及使用迴轉式蒸發器濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－7a ，為固體產物。
1 H NMR(DMSO－d6 )：δ 2.77(s,2H),2.87(s,2H),3.49(s,3H),3.74(s,2H),4.01(s,3H),5.38(s,2H),7.08(d,1H,J＝8 Hz),7.35(m,4H),7.79(m,2H),7.89(s,1H),7.96(d,2H,J＝4 Hz),8.23(s,1H),8.53(s,1H),9.25(s,1H),12.38(bs,1H).
LCMS：603.2(M＋ ＋1).
HPLC：96%(0.1% TFA/ACN；管柱：Hypersil BDS C18，4.6 x 50毫米，5 μ).
G－7b之製備
於已溶解在無水DMF(3毫升)中之2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.15克)內，添加胺G－7－In (0.1克)、TBTU(0.219克)及Hunig氏鹼(0.2毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 (2 x 20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及使用迴轉式蒸發器濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－7b ，為固體產物。
1 H NMR(DMSO－d6 )：δ 2.77(s,2H),2.87(s,2H),3.54(s,2H),3.77(s,2H),5.37(s,2H),7.08(d,1H,J＝8 Hz),7.32(m,4H),7.76(s,2H),7.96(d,2H,J＝8 Hz),8.12(s,1H),8.34(d,2H,J＝12 Hz),8.53(s,1H),9.02(s,1H).
HPLC：98%(0.1% TFA/ACN；管柱：Hypersil BDS C18,5 μ,4.6 x 50毫米).
化合物G－8a與G－8b之製備中間物G－8－In之製備
步驟－1 於N－Boc六氫吡(1克)在無水THF(20毫升)中之經攪拌溶液內，逐滴添加三乙胺(3毫升)，接著為氯乙腈(5.02毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。在真空下移除溶劑，並將殘留物以醋酸乙酯(20毫升)稀釋。使有機層在減壓下濃縮至乾涸，而得4－(氰基甲基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，將其用於下一反應，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.47(s,9H),2.55(t,4H,J＝6 Hz),3.49(t,4H,J＝4 Hz),3.55(s,2H).
GC MS：225
步驟－2 於已溶解在無水DMF(5毫升)中之氫化鈉(0.1克)內，在氮氣下，添加化合物4－(氰基甲基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.5克)，並將其於室溫下攪拌半小時。將苯甲醛(280毫克)添加至上述反應混合物中，並將其在室溫下攪拌3小時。以冰水(50毫升)使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯(3 x 10毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物藉管柱層析純化，使用MeOH：CH2 Cl2 (0.5：9.5)作為溶離劑，而得4－(1－氰基－2－苯基乙烯基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，為純產物。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.48(s,9H),3.09(t,4H,J＝6 Hz),3.56(t,4H,J＝4 Hz),6.22(s,1H),7.30(d,1H,J＝12 Hz),7.38(d,2H,J＝8 Hz),7.55(d,2H,J＝8 Hz).
步驟－3 於已溶解在無水DMSO(2毫升)中之4－(1－氰基－2－苯基乙烯基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(100毫克)之經攪拌溶液內，添加疊氮化鈉(0.2克)，並加熱至110℃過夜。以水(10毫升)小心地使反應混合物淬滅，並以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取反應混合物。將合併之有機層以鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物藉管柱層析純化，使用MeOH：CH2 Cl2 (1：9)作為溶離劑，而得4－(5－苯基－1H－1,2,3－三唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 1.4(s,9H),2.92(d,4H,J＝4 Hz),3.43(m,4H),7.33(m,1H,J＝12 Hz與16 Hz),7.45(t,2H,8 Hz),7.85(d,2H,J＝8 Hz),14.32(s,1H).
步驟－4 於已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中之4－(5－苯基－1H－1,2,3－三唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(500毫克)內，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，並攪拌過夜。完全移除揮發性物質，並將所形成之殘留物以二氯甲烷(20毫升)稀釋。將有機層以飽和NaHCO3 (2 x 10毫升)、鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得所要之胺G－8－In ，將其用於下一反應，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.84(2s,8H),7.32(t,1H,J＝8 Hz),7.45(t,2H,J＝6 Hz),7.83(d,2H,J＝8 Hz).
LCMS：230.1(M＋ ＋1).
G－8a之製備
步驟－5 於2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加G－8－In (0.083克)、TBTU(0.128克)及DIPEA(0.1毫升)。
將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使反應淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及使用迴轉式蒸發器濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (2：8)作為溶離劑，而得G－8a ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.99(s,2H),3.09(s,2H),3.57(s,2H),3.8(s,2H),7.35(d,1H,J＝8 Hz),7.45(t,2H,J＝6 Hz),7.87(d,2H,J＝8 Hz),8.12(s,1H),8.34(d,2H,J＝16 Hz),9.02(s,1H),13.08(s,1H),14.4(s,1H).
LCMS：487.1(M＋ ＋1).
HPLC：95.2%(0.1% TFA/ACN；管柱：Hypersil BDS C18,4.6 x 50毫米).
G－8b之製備
於2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加G－8－In (0.076克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.1毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使反應淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及使用迴轉式蒸發器濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (2：8)作為溶離劑，而得G－8b ，為非晶質固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.50(s,3H),2.99(t,2H,J＝4 Hz),3.1(t,2H,J＝6 Hz),3.52(t,2H,J＝4 Hz),3.77(t,2H,J＝6 Hz),4.0(s,3H),7.34(t,1H,J＝8 Hz),7.46(t,2H,J＝8 Hz),7.88(t,3H,J＝4 Hz),8.23(s,1H),9.25(s,1H),12.4(bs,1H),14.5(bs,1H).
LCMS：513.1(M＋ ＋1).
HPLC：90.39%(0.1% TFA/ACN；管柱：Hypersil BDS C18，4.6 x 50毫米).
化合物G－9a與G－9b之製備步驟－1
使氫化鈉(0.3克)溶於無水DMF(2毫升)中，並在0℃下，慢慢添加5－胺基－1－苯基－吡唑之溶液(0.5克)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。使反應混合物再一次於0℃下冷卻，並極慢地添加雙(2－氯乙基胺)鹽酸鹽(0.61克)在DMF(2毫升)中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以冷水(5毫升)使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯(3 x 40毫升)萃取。在減壓下蒸發溶劑，獲得粗產物，使其藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (2：8)作為溶離劑，而得G－9－In ，為純固體產物。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.36－3.06(m,8H),5.95(s,1H),7.29(m,1H),7.30－8.32(m,5H).
13 C NMR(DMSO－d6 )：δ 45.45,52.50,94.80,122.58,126.91,129.47,140.16,140.53,152.63.
步驟－2
將2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.098克)、G－9－In (0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏鹼(0.1毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並於減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，並在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－9a ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 2.57(s,3H),2.93－2.94(t,2H),3.02－3.04(t,2H),3.55－3.57(t,2H),3.80－3.82(t,2H),4.06(s,3H),5.93(s,1H),7.27(s,1H),7.31－7.46(m,5H),7.80(bs,1H),8.20(s,1H),9.12(s,1H),11.06(bs,1H).
13 C NMR(CDCl3 )：δ 14.13,41.03,45.63,50.77,51.15,56.97,94.80,115.74,121.38,123.13,124.15,127.22,129.11,129.70,136.51,139.74,139.90,141.28,149.63,150.74,162.12,166.39,185.36.
LCMS：512.1(M＋ ＋1).
HPLC：96.12%(H2 O/ACN；管柱：C18 XDB，4.6 x 250毫米).
將2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.098克)、G－9－In (0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏鹼(0.1毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－9b ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 2.93－2.95(t,2H),3.01－3.04(t,2H),3.57－3.59(t,1H),3.79－3.81(t,1H),6.10(s,1H),7.41(m,1H),7.51－7.75(m,5H),8.01(s,1H),8.21(s,1H),8.39(s,1H),8.93(s,1H).
13 C NMR(DMSO－d6 )：δ 31.13,45.47,51.06,51.42,95.85,113.44,113.50,122.34,122.55,122.72,123.58,126.27,127.16,129.61,132.22,134.42,140.16,140.22,142.83,151.26,151.47,154.05,166.08,184.49.
LCMS：486.1(M＋ ＋1).
HPLC：99.08%(HCOOH/ACN；管柱：C18 XDB，4.6 x 50毫米).
G－10a與G－10b之製備中間物G－10－In之製備
步驟－1 於經冷卻至－10℃，已溶解在無水甲苯(50毫升)中之4－[(2－胺基乙基)胺基]六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(6克)內，在氮大氣下，慢慢添加無水甲苯中之三甲基鋁。使反應混合物溫熱至室溫，並將第二批4－[(2－胺基乙基)胺基]六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之溶液(6克，在50毫升甲苯中)極慢地添加至其中。將合併之混合物加熱至高達55℃，歷經30分鐘。於55℃下，將苯甲酸乙酯之溶液(7.4克，在50毫升無水甲苯中)極緩慢地添加至反應混合物中，歷經40分鐘期間。在添加完成後，使反應混合物回流過夜。使反應混合物冷卻至0℃，並添加水(3 x 50毫升)。使合併之混合物經過矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液，並使所形成之油藉管柱層析純化，而得4－(2－苯基－4,5－二氫－1H－咪唑－1－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯，為純產物。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.45(s,9H),1.71－1.75(m,4H),2.62(m,2H),3.85(m,1H),3.95(m,4H),4.91(m,2H),7.56－7.63(m,5H).
LCMS：330.1(M＋ ＋1).
步驟－2 於已溶解在無水二氯甲烷(100毫升)中之4－(2－苯基－4,5－二氫－1H－咪唑－1－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(2.2克)內，在0℃下，添加TFA(50毫升)。使反應混合物達到室溫，並攪拌過夜。移除揮發性物質，並以二氯甲烷稀釋殘留物。將有機層以飽和NaHCO3 (2 x 50毫升)、鹽水(40毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得所要之胺G－10－In ，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 1.88－1.91(m,2H),2.15－2.21(m,2H),2.85－2.90(m,2H),3.22－3.25(m,2H),3.88－4.05(m,5H),7.46－7.74(m,5H),10.98(bs,1H).
13 C NMR(DMSO－d6 )：δ 26.05,42.12,43.31,45.48,51.19,123.20,129.07,129.83,133.54,166.19.
LCMS：229.9(M＋ ＋1).
G－10a之製備
於無水DMF(5毫升)中之2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.09克)內，添加胺G－10－In (0.08克)、TBTU(0.12克)及Hunig氏鹼(0.2毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除溶劑。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之半固體藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－10a ，為固體。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 2.22(m,4H),3.77(m,4H),4.2(m,2H),4.6(m,2H),7.70(m,5H),8.01(s,1H),8.43(s,1H),8.5(s,1H),8.93(s,1H).
13 C NMR(CD3 OD)：δ 30.14,30.89,41.25,45.92,46.23,48.36,79.47,114.44,124.50,124.69,124.96,126.02,126.30,128.26,129.21,129.56,130.32,132.84,134.46,147.54,153.38,155.95,168.48,185.58.
LCMS：487.1(M＋ ＋1).
HPLC：98.14%(NH4 OAc/ACN；管柱：C18 XDB，4.6 x 250毫米).
G－10b之製備
於已溶解在無水DMF(5毫升)中之2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.1克)內，添加G－10－In (0.076克)、TBTU(0.117克)及Hunig氏鹼(0.2毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及使用迴轉式蒸發器濃縮。使粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－10b ，為固體產物。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 2.55(s,3H),2.76－2.81(bs,1H),3.03－3.09(t,1H),3.78－3.97(m,6H),4.65(s,3H),4.90(d,1H),7.57－7.58(d,5H),7.83(s,1H),8.29(s,1H),9.22(s,1H).
13 C NMR(CD3 OD)：δ 13.73,30.31,30.77,41.48,45.62,46.36,48.36,48.58,54.70,57.35,115.64,122.02,124.98,127.28,129.17,130.08,130.54,131.53,132.05,141.34,143.24,151.20,162.78,168.53,168.59,187.35.
LCMS：513.1(M＋ ＋1).
HPLC：95.26%(NH4 OAc/ACN；管柱：C18 XDB，4.6 x 250毫米).
G－11a與G－11b之製備中間物G－11－In之製備
步驟－1
使－4－(2－苯基－4,5－二氫－1H－咪唑－1－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(0.1克)與二氧化鎳溶於無水苯(20毫升)中，並在100℃下回流過夜。使反應混合物回復至室溫，經過矽藻土墊過濾，並以CHCl3 (2 x 20毫升)洗滌。在減壓下移除有機溶劑，獲得油，使其藉管柱層析純化，使用醋酸乙酯。蒸發溶劑，獲得純產物4－(2－苯基－1H－咪唑－1－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.47(s,9H),1.89－1.96(m,4H),3.0(m,2H),4.23(m,2H),4.32(d,1H),7.08(d,1H),7.38(s,1H),7.52－7.55(m,5H).
LCMS：328.1(M＋ ＋1).
步驟－2 在0℃下，將已溶於無水二氯甲烷(10毫升)與TFA(5毫升)中之4－(2－苯基－1H－咪唑－1－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(600毫克)添加至其中。將反應混合物在室溫下攪拌，並攪拌過夜。完全移除揮發性物質，並以二氯甲烷稀釋殘留物。將有機層以飽和NaHCO3 (2 x 10毫升)與鹽水(20毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得所要之胺G－11－In ，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.88－2.02(m,4H),2.64(m,2H),3.31(m,2H),4.91(m,1H),7.09(d,1H),7.37(d,1H),7.47－7.56(m,5H).
13 C NMR(CD3 OD)：δ 34.83,43.73,46.16,55.27,62.18,118.47,128.36,128.47,128.64,129.52,129.61,130.33,130.46,148.59.
G－11a之製備
於已溶解在無水DMF(5毫升)中之2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.1克)內，添加胺G－11－In (0.074克)、TBTU(0.12克)及Hunig氏鹼(0.2毫升)，並將其在室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 (2 x 20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－11a ，為固體產物。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 2.05－2.17(m,4H),2.94(bs,1H),3.27－3.32(bs,1H),3.95(d,1H),4.73(bs,1H),4.90(d,1H),7.11(s,1H),7.44－7.92(m,5H),8.01(s,1H),8.21(s,1H),8.41(s,1H),8.92(s,1H).
13 C NMR(CD3 OD)：δ 33.69,34.54,41.73,46.44,55.03,114.80,114.85,118.64,123.64,127.23,127.51,128.92,130.02,130.40,130.60,131.52,134.80,141.91,148.70,167.63,185.78.
LCMS：485.1(M＋ ＋1).
HPLC：95.38%(0.1% TFA/ACN；管柱：C18 BDS，4.6 x 250毫米).
G－11b之製備
於已溶解在無水DMF(5毫升)中之2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.1克)內，添加胺G－11－In (0.079克)、TBTU(0.11克)及Hunig氏鹼(0.1毫升)，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 (2 x 20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－11b ，為固體產物。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 2.05－2.20(m,4H),2.55(s,3H),2.94－3.20(t,1H),3.23－3.27(bs,1H),3.87(d,1H),4.06(s,3H),4.51(bs,1H),4.91(d,1H),7.11(s,1H),7.43(s,1H),7.53－7.55(m,5H),7.81(s,1H),8.28(s,1H),9.20(s,1H).
13 C NMR(CD3 OD)：δ 13.77,33.80,34.32,41.68,46.43,55.09,57.38,115.74,118.62,122.15,124.64,125.30,128.96,130.01,130.40,130.56,131.03,131.56,139.49,142.80,148.70,151.08,162.93,168.46,187.54.
LCMS：511.2(M＋ ＋1).
HPLC：95.35%(NH4 OAc/ACN；管柱：C18 XD B，250 x 4.6毫米).
化合物G－12a與G－12b之製備中間物G－12－In之製備
步驟－1
於N－苯乙烯二胺(2克)在無水醇(30毫升)中之經攪拌溶液內，在氮氣下，添加二硫化碳(2.23克)。使反應混合物回流三小時，並來到室溫。過濾所形成之白色固體(硫醯胺中間物)，乾燥，且帶至下一步驟，無需進一步純化。
於硫醯胺中間物(2克)在無水甲醇(20毫升)中之經攪拌溶液內，添加碘化甲烷(3.1克)。使反應混合物回流三小時。在真空下移除揮發性物質，並將所形成之白色固體2－(甲硫基)－1－苯基－4,5－二氫－1H－咪唑帶至下一步驟，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)：δ 2.65(s,3H),4.06(t,2H),4.38(t,2H),7.46－7.57(m,5H).
LCMS：192.9(M＋ ＋1).
步驟－2
於2－(甲硫基)－1－苯基－4,5－二氫－1H－咪唑(100毫克)在甲苯(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加N－Boc六氫吡(0.48克)，並使全部反應混合物回流過夜。完全移除溶劑，並將醋酸乙酯添加至殘留物中。過濾所形成之白色固體4－(1－苯基－4,5－二氫－1H－咪唑－2－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，乾燥，且用於下一反應，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.49(s,9H),3.17(m,4H),3.32(m,4H),3.89(t,2H),4.25(t,2H),7.40－7.56(m,5H).
LCMS：331.1(M＋ ＋1).
步驟－3 於已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中之4－(1－苯基－4,5－二氫－1H－咪唑－2－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(500毫克)內，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，並攪拌過夜。使用減壓移除揮發性物質，並以二氯甲烷(10毫升)稀釋殘留物。將有機層以飽和NaHCO3 (2 x 10毫升)、鹽水(20毫升)洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得所要之胺G－12－In ，將其帶至下一反應，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.52(m,4H),3.06(m,4H),3.66(t,2H),4.04(t,2H),7.18－7.44(m,5H).
LCMS：230.9(M＋ ＋1).
G－12a之製備
於2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(50毫克)在無水DMF(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加胺G－12－In (41毫克)、TBTU(64毫克)及DIPEA(0.1毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使反應淬滅，及在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及使用迴轉式蒸發器濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－12a ，為黃色固體。
1 H NMR(DMSO－d6 )：δ 3.21(d,2H),3.34(m,4H),3.66(d,2H),3.73－3.77(t,2H),4.14－4.18(t,2H),7.30－7.50(m,5H),8.11(s,1H),8.28(s,1H),8.35(s,1H),9.0(s,1H).
LCMS：488.1(M＋ ＋1).
HPLC：99.66%(0.1% TFA/ACN；管柱：C18 BDS，4.6 x 50毫米).
G－12b之製備
於2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(50毫克)在無水DMF(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加胺G－12－In (38毫克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.1毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使反應淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及使用迴轉式蒸發器濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－12b ，為黃色固體。
1 H NMR(DMSO－d6 )：δ 2.72(s,3H),3.06(d,2H),3.18(d,2H),3.31(t,2H),3.33－3.62(m,4H),3.90(t,2H),3.95(s,3H),7.02－7.26(m,5H),7.82(s,1H),8.18(s,1H),9.28(s,1H),11.89(bs,1H).
LCMS：514.2(M＋ ＋1).
HPLC：99.25%(NH4 OAc/ACN；管柱：C18 XD B，250 x 4.6毫米).
G－13a與G－13b之製備
步驟－1 於4－溴基－1－甲基－5－苯基－1H－吡唑(0.2克)在無水甲苯(5毫升)中之溶液內，添加六氫吡(0.36克)與第三－丁醇鈉(0.12克)，並將反應混合物脫氣5分鐘。然後，將BINAP(0.05克)、Pd(dba)2 及DMF(0.1毫升)添加至上述反應混合物中，並以氮再一次脫氣5分鐘。使反應混合物回流過夜。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，並以醋酸乙酯(2 x 20毫升)洗滌。在減壓下移除揮發性物質。使所形成之粗產物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (2：8)作為溶離劑，而得G－13－In ，為淡黃色油，
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.50(m,4H),2.64(m,4H),3.67(s,3H),7.30(s,1H),7.36－7.53(m,5H).
13 C NMR(CD3 OD)：δ 30.77,41.09,46.34,48.37,52.90,53.78,54.09,129.88,130.65,131.21,134.72,135.53,136.39,163.08.
LCMS：242.9(M＋ ＋1).
步驟－2 於2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(150毫克)在無水DMF(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加G－13－In (96毫克)、TBTU(175毫克)及DIPEA(0.2毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使反應淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及使用迴轉式蒸發器濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－13a ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.50(t,2H),2.70(t,2H),3.38(bs,2H),3.61(t,2H),3.69(s,3H),7.39(s,1H),7.42－7.55(m,5H),8.12(s,1H),8.31(bs,1H),9.01(s,1H),13.05(bs,1H).
LCMS：500.2(M＋ ＋1).
HPLC：97.37%(0.1% TFA/ACN；管柱：C18 BDS 4.6 x 50毫米).
於2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(150毫克)在無水DMF(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加G－13－In (96毫克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.2毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使反應淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及使用迴轉式蒸發器濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－13b ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 2.56(s,3H),2.84(s,1H),2.93(bs,1H),3.50(bs,2H),3.77(bs,4H),4.09(s,3H),7.27(s,1H),7.37－7.48(m,5H),8.18(s,1H),9.10(s,1H),11.03(s,1H).
LCMS：526.2(M＋ ＋1).
HPLC：94.59%(NH4 OAc/ACN；管柱：C18 XDB，4.6 x 250毫米).
化合物G－14a與G－14b之製備中間物G－14－In之製備
步驟－1 在氮大氣下，於100毫升三頸圓底燒瓶中，添加6－苯基－5－(六氫吡－1－基)嗒－3(2H)－酮(2.0克)、無水碳酸鉀(2.1克)及無水DMF(150毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌，並將氯化苯甲醯(1.5克)極慢地添加至反應混合物中。將反應混合物於120℃下加熱4小時。反應之進展係藉TLC監測。在起始物質消耗後，使反應混合物冷卻至0℃，將冰冷水(20.0毫升)添加至反應混合物中，並於醋酸乙酯(4 x 20毫升)中萃取有機化合物。使合併之有機層脫水乾燥(Na2 SO4 ),及濃縮。使粗製物質藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得5－(4－苯甲醯基六氫吡－1－基)－6－苯基嗒－3(2H)－酮。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 2.94－3.41(bs,4H),3.49－3.73(bs,4H),6.33(s,1H),7.27－7.68(m,10H),11.5(bs,1H).
LCMS：361.0(M＋ ＋1).
步驟－2 於已帶至單頸圓底燒瓶中之5－(4－苯甲醯基六氫吡－1－基)－6－苯基嗒－3(2H)－酮(1.3克)內，添加氯化磷醯(10毫升)，並將混合物加熱至80℃，歷經4小時。使反應混合物冷卻至室溫，並濃縮，以移除過量氯化磷醯。將殘留物慢慢倒入冰中，並以固態碳酸氫鈉中和。以醋酸乙酯(3 x 100毫升)萃取混合物。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得(4－(6－氯基－3－苯基嗒－4－基)六氫吡－1－基)(苯基)甲酮，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 2.96－3.09(bs,4H),3.43－3.51(bs,2H),3.80(bs,2H),6.94(s,1H),7.26－7.84(m,10H).
LCMS：378.8(M＋ －1).
步驟－3 於已溶解在甲醇(40毫升)中之(4－(6－氯基－3－苯基嗒－4－基)六氫吡－1－基)(苯基)甲酮(1克)內，在氮大氣下，添加THF中之二甲胺(10毫升)，並將反應混合物加熱至60℃，歷經18小時。反應之進展係藉TLC監測。在起始物質消耗後，使反應混合物冷卻至室溫，並以固態碳酸氫鈉中和。以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取混合物。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得(4－(6－(二甲胺基)－3－苯基嗒－4－基)六氫吡－1－基)(苯基)甲酮，為黃色液體。
LCMS：387.9(M＋ ＋1).
步驟－4 於已帶至圓底燒瓶中之(4－(6－(二甲胺基)－3－苯基嗒－4－基)六氫吡－1－基)(苯基)甲酮(18克)內，添加濃鹽酸(10毫升)。將反應混合物於85℃下攪拌6小時。反應之進展係藉TLC監測。在起始物質消耗後，使反應混合物冷卻至室溫。將殘留物慢慢倒入冰中，並以固態碳酸氫鈉中和。以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取混合物。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得G－14－In ，為黃色液體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 2.46(s,6H),2.96－3.13(d,4H),3.14－3.49(d,4H),6.14(s,1H),7.27－7.43(m,5H),7.87(s,1H).
LCMS：283.9(M＋ ＋1).
G－14a之製備
將2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.098克)、G－14－In (0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏鹼(0.1毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－14a ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.90(t,2H),3.0(t,2H),3.11(s,6H),3.31(m,2H),3.31(t,2H),6.38(s,1H),7.36－7.47(m,5H),8.12(s,1H),8.31(t,2H),9.01(s,1H),13.01(bs,1H).
LCMS：541.1(M＋ ＋1).
HPLC：99.64%(0.1% TFA/ACN；管柱：BDS C18，4.6 x 50毫米).
G－14b之製備
將2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.098克)、G－14－In (0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏鹼(0.1毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－14b ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.50(s,3H),2.91(t,2H),2.99(t,2H),3.12(s,6H),3.35(m,2H),3.58(t,2H),3.99(s,3H),6.40(s,1H),7.35－7.47(m,5H),7.89(s,1H),8.20(s,1H),9.22(s,1H),12.35(bs,1H).
LCMS：567.2(M＋ ＋1).HPLC：99.82%(0.1% TFA/ACN；管柱：BDS C18，4.6 x 50毫米).
G－15a與G－15b之製備中間物G－15－In之製備
步驟－1 於已溶解在甲醇(40毫升)中之(4－(6－氯基－3－苯基嗒－4－基)六氫吡－1－基)(苯基)甲酮(1克)內，在氮大氣下，極慢地添加鈀碳(10莫耳%)，並將反應混合物於氫大氣(1公斤壓力)下攪拌3小時。反應之進展係藉TLC監測。在起始物質消耗後，使反應混合物經過矽藻土過濾，以甲醇洗滌，並在減壓下濃縮濾液，獲得苯基(4－(3－苯基嗒－4－基)六氫吡－1－基)甲酮，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.45－4.04(bs,8H),7.40(s,1H),7.42－7.95(m,10H),9.0(s,1H).
步驟－2 於已帶至圓底燒瓶中之苯基(4－(3－苯基嗒－4－基)六氫吡－1－基)甲酮(18克)內，添加濃鹽酸(10毫升)。將反應混合物於85℃下攪拌6小時。反應之進展係藉TLC監測。在起始物質消耗後，使反應混合物冷卻至室溫。將殘留物慢慢倒入冰中，並以固態碳酸氫鈉中和。以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取混合物。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得G－15－In ，為黃色液體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.64(d,4H),2.80(d,4H),4.09(s,1H),7.11(s,1H),7.42－7.83(m,5H),8.82(s,1H).
G－15a之製備
將2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.098克)、G－15－In (0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏鹼(0.1毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－15a ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.94(t,2H),3.07(t,2H),3.39(m,2H),3.62(t,2H),7.20(s,1H),7.46－7.54(m,5H),8.12(s,1H),8.31(d,2H),8.88(d,1H),9.01(s,1H),13.01(bs,1H).
LCMS：498.1(M＋ ＋1).
HPLC：99.41%(0.1% HCOOH/ACN；管柱：Genesis C18，4.6 x 50毫米).
G－15b之製備
將2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.098克)、G－15－In (0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏鹼(0.1毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－15b ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.50(s,3H),2.94(t,2H),3.06(t,2H),3.33(m,2H),3.58(t,2H),3.98(s,3H),7.23(d,1H),7.46－7.54(m,5H),8.21(s,1H),8.89(d,1H),9.24(s,1H),12.39(bs,1H).
LCMS：524.1(M＋ ＋1).
HPLC：96.79%(0.1% HCOOH/ACN；管柱：Genesis C18,4.6 x 50毫米).
化合物G－16之製備
步驟－1 使氫化鈉(0.1克)溶於無水DMF(2毫升)中，並在0℃下，慢慢添加4－(3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯之溶液(0.5克，在2毫升DMF中)。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘，並極慢地添加2－氯乙基嗎福啉鹽酸鹽(0.3克)在DMF(1毫升)中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以冷水(5毫升)使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯(3 x 40毫升)萃取。在減壓下蒸發溶劑，獲得粗產物，使其藉管柱層析純化，使用醋酸乙酯/己烷(2：8)作為溶離劑，而得化合物4－(1－(2－嗎福啉基乙基)－3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，為純固體產物。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.48(s,9H),2.65－2.70(m,4H),2.84(t,2H),3.3－3.54(m,4H),3.63(m,6H),3.76(m,4H),7.27－7.43(m,5H),7.54(s,1H).
LC－MS：441(M＋ ＋1)
步驟－2 於已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中之4－(1－(2－嗎福啉基乙基)－3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1克)內，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，並攪拌過夜。完全移除揮發性物質，並將所形成之殘留物以二氯甲烷(20毫升)稀釋。將有機層以飽和NaHCO3 (2 x 10毫升)、鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得所要之胺G－16－In ，將其用於下一反應，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 2.65－2.70(m,4H),2.84(t,2H),3.3－3.54(m,4H)3.53(m,6H),3.66(m,4H),7.27－7.43(m,5H),7.54(s,1H).LC－MS：340(M＋ ＋1)
步驟－3 將2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.098克)、G－16－In (0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏鹼(0.1毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用甲醇/氯仿(1：9)作為溶離劑，而得G－16 ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.41(m,4H),2.69－2.75(m,4H),2.84(s,2H),3.53(d,6H,4 Hz),3.76(s,2H),4.16(t,2H,J＝8 Hz),7.25(t,1H,J＝6 Hz),7.38(t,2H,J＝8 Hz),7.66(s,1H),7.96(d,2H,J＝8 Hz),8.11(s,1H),8.30與8.34(2s,2H),9.02(s,1H),13.12(s,1H).
LCMS：599.2(M＋ ＋1).
HPLC：95.4%(0.1% TFA/ACN；管柱：Hypersil BDS C18，4.6 x 50毫米).
化合物G－17a與G－17b之製備中間物G－17－In之製備
步驟－1 於六氫吡啶4－羧酸甲酯HCl鹽(5克)在二氯甲烷中之經攪拌溶液內，添加三乙胺，直到溶液呈鹼性為止。於此經鹼化之反應混合物中，添加Boc－酐(7.2克)，並將其在室溫下攪拌過夜。以水(20毫升)使反應混合物淬滅，並以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮至乾涸，而得六氫吡啶－1,4－二羧酸1－第三－丁基4－甲酯，為白色固體，將其帶至下一反應，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.45(s,9H),1.62－1.64(m,2H),1.89(m,2H),2.83(m,2H),3.69(s,3H),4.1(m,2H).
LC－MS：244(M＋ ＋1)
步驟－2 於冷卻至－10℃，已溶解在無水甲苯(50毫升)中之苯乙烯二胺(3克)之經攪拌溶液內，逐滴添加三甲基鋁(36毫升，在己烷中之2M溶液)，歷經30分鐘。使反應混合物來到室溫，並加熱至50℃。將已溶於無水甲苯(50毫升)中之六氫吡啶－1,4－二羧酸1－第三－丁基4－甲酯(8克)以逐滴方式添加至上述混合物中。將合併之混合物於110℃下攪拌5小時，然後，將其在室溫下攪拌過夜。於反應混合物中，添加水(50毫升)，接著為甲醇(50毫升)，並將其在0℃下攪拌15分鐘。然後，使全部混合物經過矽藻土床過濾，且以氯仿洗滌。在減壓下濃縮合併之濾液。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用甲醇/氯仿(2：8)作為溶離劑，而得4－(1－苯基－4,5－二氫－1H－咪唑－2－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯，為固體產物。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.47(s,9H),1.57－1.60(m,2H),1.72－1.76(m,2H),2.56－2.57(m,3H),3.84(m,2H),3.92(m,2H),4.08(m,2H),7.27－7.48(m,5H).
LCMS：230.1(M＋ ＋1).
步驟－3 於已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中之4－(1－苯基－4,5－二氫－1H－咪唑－2－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(500毫克)內，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，並攪拌過夜。完全移除揮發性物質，並將所形成之殘留物以二氯甲烷(20毫升)稀釋。將有機層以飽和NaHCO3 (2 x 10毫升)、鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得所要之胺G－17－In ，將其用於下一反應，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.93(m,2H),2.01(m,2H),2.94(m,2H),3.33(m,2H),3.42(m,2H),4.11(m,2H),4.36(m,1H),7.51－7.62(m,5H).
13 C NMR(CD3 OD)：δ 31.28,35.85,46.45,49.45,52.11,54.67,79.48,126.54,127.54,130.76,142.57,170.43.
LCMS：231.0(M＋ ＋1).
G－17a之製備
於2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加G－17－In (0.083克)、TBTU(0.128克)及DIPEA(0.1毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使反應淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及使用迴轉式蒸發器濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用甲醇/氯仿(2：8)作為溶離劑，而得G－17a ，為黃色固體。
1 H NMR(DMSO－d6 )：δ 1.5－1.9(m,4H),2.73(t,2H),3.01(t,1H),3.58(d,1H),3.77(t,2H),3.94(t,2H),4.36(d,1H),7.3(m,3H),7.45(m,2H),8.0(s,1H),8.06(s,1H),9.03(s,1H).
LCMS：487.1(M＋ ＋1).
HPLC：94.7%(0.1% HCOOH/ACN；管柱：Genesis C18 50 x 4.6毫米，3 μ)
G－17b之製備
於2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加G－17－In (0.076克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.1毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使反應淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及使用迴轉式蒸發器濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用甲醇/氯仿(2：8)作為溶離劑，而得G－17b (30毫克，17%)，為黃色固體。
1 H NMR(DMSO－d6 )：δ 1.65(m,4H),2.49(s,3H),2.80(m,2H),3.01(t,1H),3.55(t,1H),3.72(m,4H),3.95(s,3H),4.29(d,1H),7.20(m,3H),7.40(t,2H),7.83(s,1H),8.15(s,1H),9.24(s,1H).
LCMS：513.2(M＋ ＋1).
HPLC：90.3%(0.1% TFA/CAN；管柱：C18 BDS，4.6 x 250毫米).
化合物G－18之製備中間物G－18－In之製備
步驟－1 於4－(1－苯基－4,5－二氫－1H－咪唑－2－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(100毫克)在無水苯(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加已溶於無水苯(20毫升)中之二氧化鎳(350毫克)。使反應混合物回流過夜，並經過矽藻土墊過濾，使用CHCl3 作為溶離劑。在減壓下移除合併之有機層。使所形成之油藉管柱層析純化，使用醋酸乙酯/己烷(3：7)，而得4－(1－苯基－1H－咪唑－2－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯，為純產物。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.47(s,9H),1.67－1.70(m,2H),1.72－1.76(m,2H),2.56－2.57(m,1H),3.3(m,2H),3.5(m,2H),7.0－7.2(s,2H),7.27－7.48(m,5H).
LC－MS：328.1(M＋ ＋1).
步驟－2 於已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中之4－(1－苯基－1H－咪唑－2－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(500毫克)內，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，並攪拌過夜。使用減壓移除揮發性物質，並以二氯甲烷(10毫升)稀釋殘留物。將有機層以飽和NaHCO3 (2 x 10毫升)、鹽水(20毫升)洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得所要之胺G－18－In ，將其帶至下一反應，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.76－1.82(m,2H),2.56(m,2H),2.76－2.80(m,1H),3.05(m,2H),3.5(m,2H),7.0－7.15(s,2H),7.37－7.48(m,5H).
LCMS：228.1(M＋ ＋1).
G－18a之製備
於2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加G－18－In (0.076克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.1毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使反應淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及使用迴轉式蒸發器濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用甲醇/氯仿(1：9)作為溶離劑，而得G－18a ，為黃色固體。
1 H NMR(DMSO－d6 )：δ 1.8(m,4H),3.0(m,3H),3.62(d,1H),4.36(d,1H),6.97(s,1H),7.24(s,1H),7.43(d,2H),7.55(m,3H),8.12(s,1H),8.25(s,1H),8.31(s,1H),9.02(s,1H),13.06(bs,1H).
LCMS：485.1(M＋ ＋1).
HPLC：97.3%(0.1% TFA/ACN；管柱：C18 BDS，4.6 x 50毫米).
G－18b之製備
於2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加G－18－In (0.076克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.1毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使反應淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及使用迴轉式蒸發器濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用甲醇/氯仿(1：9)作為溶離劑，而得G－18b ，為黃色固體。
1 H NMR(CD3 OD)：δ 1.9(m,4H),2.56(s,3H),2.85(m,1H),3.12(m,2H),3.8(d,1H),4.04(s,3H),4.59(d,1H),7.05(s,1H),7.16(s,1H),7.43(s,2H),7.56(m,3H),7.84(s,1H),8.27(s,1H),9.23(s,1H).
13 C NMR(CD3 OD)：δ 13.76,31.63,32.18,34.95,42.24,47.52,57.55,115.88,122.15,122.71,124.57,125.39,127.52(2C),127.94,130.25,130.98(2C),131.65,138.62,139.54,142.83,151.21,151.64,162.93,168.43,187.37.
LCMS：511.2(M＋ ＋1).
HPLC：97.3%(0.1% TFA/ACN；管柱C18，BDS 4.6 x 50毫米).
G－19a與G－19b之製備中間物G－19－In之製備
步驟－1 於甲脒醋酸鹽(2.8克)在三乙胺(6毫升)中之經攪拌溶液內，在密封管中，添加4－(1－(二甲胺基)－3－酮基－3－苯基丙－1－烯－2－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1.0克)，並將反應混合物於140℃下加熱6小時。使反應混合物來到室溫，並在減壓下移除三乙胺。將水(10毫升)添加至殘留物中，並於醋酸乙酯(4 x 20毫升)中萃取有機化合物。使合併之有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮。使粗製物質藉管柱層析純化，使用甲醇/氯仿(1：9)，獲得4－(4－苯基嘧啶－5－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.48(s,9H),2.59(s,4H),3.52－3.54(s,4H),7.27－7.50(m,5H),8.41(s,1H),8.97(s,1H).
LC－MS：341(M＋ ＋1)
步驟－2 於已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中之4－(4－苯基嘧啶－5－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1克)內，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，並攪拌過夜。完全移除揮發性物質，並將所形成之殘留物以二氯甲烷(20毫升)稀釋。將有機層以飽和NaHCO3 (2 x 10毫升)、鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得所要之胺G－19－In (0.5克)，將其用於下一反應，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 2.59(s,4H),3.52－3.54(s,4H),7.27－7.50(m,5H),8.41(s,1H),8.97(s,1H).
LC－MS：240(M＋ ＋1)
G－19a之製備
將2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.098克)、G－19－In (0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏鹼(0.1毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用甲醇/氯仿(1：9)作為溶離劑，而得G－19a ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.92(bs,2H),3.02(bs,2H),3.45(bs,2H),3.67(bs,2H),7.47－7.53(m,3H),8.09－8.12(m,3H),8.33(m,2H),8.56(s,1H),8.89(s,1H),9.01(s,1H),13.06(bs,1H).
13 C NMR(400 MHz,DMSO－d6)：δ 14.13,41.03,45.63,50.77,51.15,56.97,94.80,115.74,121.38,123.13,124.15,127.22,129.11,129.70,136.51,139.74,139.90,141.28,149.63,150.74,162.12,166.39,185.36.
LCMS：498.1(M＋ ＋1).
HPLC：96.67%(0.1% TFA/ACN；管柱：Hypersil，BDS C18，4.6 x 50毫米).
G－19b之製備
將2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.098克)、G－19－In (0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏鹼(0.1毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用甲醇/氯仿(1：9)作為溶離劑，而得G－19b ，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.57(s,3H),3.03(t,2H),3.12(t,2H),3.57(t,2H),3.82(t,2H),4.08(s,3H),7.27－7.51(m,5H),7.78(s,1H),8.22(s,1H),8.45(s,1H),9.00(s,1H),9.12(s,1H),11.05(bs,1H).
LCMS：524.1(M＋ ＋1).
HPLC：98.38%(在H2 O中之0.1% TFA/ACN；管柱：Hypersil BDS C18，4.6 x 50毫米).
化合物20之製備
步驟－1 使氫化鈉(0.1克)溶於無水DMF(2毫升)中，並在0℃下，慢慢添加4－(3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯之溶液(0.5克，在2毫升DMF中)。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘，並極慢地添加溴醋酸乙酯(1克)在DMF(1毫升)中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以冷水(5毫升)使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯(3 x 40毫升)萃取。在減壓下蒸發溶劑，獲得粗產物，使其藉管柱層析純化，使用醋酸乙酯/己烷(2：8)作為溶離劑，而得4－(1－(2－乙氧基－2－酮基乙基)－3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，為純固體產物。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.2(t,3H),1.48(s,9H),2.86(m,4H),3.54(m,4H),4.08(t,2H),5.0(s,2H),7.28－7.43(m,5H),7.8(s,1H).
LC－MS：415(M＋ ＋1)
步驟－2 於已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中之4－(1－(2－乙氧基－2－酮基乙基)－3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1克)內，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，並攪拌過夜。完全移除揮發性物質，並將所形成之殘留物以二氯甲烷(20毫升)稀釋。將有機層以飽和NaHCO3 (2 x 10毫升)、鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得所要之胺G－20－In ，將其用於下一反應，無需進一步純化。
步驟－3 將2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.1克)、胺G－20－In(0.08克)、TBTU(0.12克)及Hunig氏鹼(0.15毫升)在無水DMF(5毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用5%甲醇/氯仿(1：9)作為溶離劑，而得G－20 。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.2(t,3H),2.75(t,2H),2.86(t,2H),3.54(t,2H),3.77(t,2H),4.18(t,2H),5.0(s,2H),7.28(m,1H),7.3(m,2H),7.6(s,1H),7.95(d,2H),8.1(s,1H),8.35(d,2H),9.0(s,1H),13(s,1H).LC－MS：572(M＋ ＋1).
HPLC：95.166%(0.1% TFA/ACN；管柱：Hypersil BDS C18 5u(4.6 x 50)毫米).
化合物G－21之製備
步驟－1 使氫化鈉(0.1克)溶於無水DMF(2毫升)中，並在0℃下，慢慢添加4－(3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯之溶液(0.5克，在2毫升DMF中)。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘，並極慢地添加氯乙腈(0.138克)在DMF(1毫升)中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以冷水(5毫升)使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯(3 x 40毫升)萃取。在減壓下蒸發溶劑，獲得粗產物，使其藉管柱層析純化，使用醋酸乙酯/己烷(2：8)作為溶離劑，而得4－(1－(氰基甲基)－3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，為純固體產物。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.48(s,9H),2.90(s,4H),3.53－3.55(s,4H),5.05(s,2H),7.26－7.44(m,5H),7.99(s,1H).
LC－MS：367(M＋ ＋1).
步驟－2 於已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中之4－(1－(氰基甲基)－3－苯基－1H－吡唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1克)內，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，並攪拌過夜。完全移除揮發性物質，並將所形成之殘留物以二氯甲烷(20毫升)稀釋。將有機層以飽和NaHCO3 (2 x 10毫升)、鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得所要之胺G－21－In ，將其用於下一反應，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 2.90(s,4H),3.53－3.55(s,4H),5.05(s,2H),7.26－7.44(m,5H),7.99(s,1H).
LC－MS：367(M＋ ＋1).
步驟－3 將2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.098克)、化合物G－21－In (0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏鹼(0.1毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用甲醇/氯仿(1：9)作為溶離劑，而得G－21 ，為灰白色固體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 2.6(s,3H),2.9－3.2(d,4H),3.63(s,2H),3.9(s,2H),4.1(s,3H),5.06(s,2H),7.31－7.45(m,4H),7.79(s,1H),7.95(d,2H),8.23(s,1H),9.15(s,1H),11.02(s,1H).
LCMS：551.1(M＋ ＋1).
HPLC：95.7%(0.1% TFA/ACN；管柱：Hypersil BDS C18，4.6 x 50毫米).
化合物G－22a與G－22b之製備中間物G－22－In之製備
步驟－1 於氮大氣下，使1,2,3－三唑(5克)、2－溴基吡啶(8.5毫升)及碘化銅(0.68克)溶於無水DMF中。將1,2－(N,N－二甲基)環己基二胺(1.02克)與磷酸鉀(30.73克)添加至上述混合物中。使反應混合物在110℃下回流過夜。TLC確認無起始物質，並使反應混合物經過矽藻土過濾。將濾液以水稀釋，並以二氯甲烷萃取產物。蒸發有機層，且使粗產物藉管柱層析純化，使用60－120矽膠及石油醚/醋酸乙酯作為溶離劑，獲得化合物2－(1H－1,2,3－三唑－1－基)吡啶，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.47(m,1H),8.0(s,1H),8.13(d,2H),8.6(d,2H),8.84(s,1H).
LC－MS：147(M＋ ＋1)
步驟－2 於100毫升3頸圓底燒瓶中，在氮氣下，使2－(1H－1,2,3－三唑－1－基)吡啶(2克)溶於無水THF(2毫升)中。在－78℃下添加正－丁基鋰(2.3毫升)，並攪拌5分鐘，然後，將溴(1.86毫升)逐滴添加至上述反應混合物中。將反應混合物於－78℃下攪拌1小時。TLC確認無起始物質，且以飽和氯化銨(50毫升)使反應混合物淬滅，並添加醋酸乙酯。將有機層以硫酸氫鈉、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化，使用石油醚&醋酸乙酯作為溶離劑，獲得化合物2－(5－溴基－1H－1,2,3－三唑－1－基)吡啶，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.68(m,1H),7.86(m,1H),8.1(s,1H),8.15(m,1H),8.7(m,1H).
LC－MS：226(M＋ ＋1).
步驟－3 於100毫升單頸圓底燒瓶中，使2－(5－溴基－1H－1,2,3－三唑－1－基)吡啶(1.5克)、六氫吡(2.8克)及第三－丁醇鈉(0.56克)溶於無水甲苯(20毫升)中，並脫氣20分鐘。然後添加Pd(dba)2 (0.3克)、BINAP(0.41克)，並再一次脫氣10分鐘。使反應混合物在107℃下回流過夜。TLC確認無起始物質。將反應混合物以25毫升水稀釋，並以二氯甲烷萃取。分離有機層，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化，使用60－120矽膠及6%甲醇/氯仿作為溶離劑，獲得化合物G－22－In ，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 2.6－2.87(d,8H),7.41(s,1H),7.5－7.6(m,1H),7.73(d,1H),8.0(m,1H),8.64(d,1H).
LC－MS：231(M＋ ＋1).
G－22a之製備
將2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.119克)、化合物G－22－In (0.1克)、BOP試劑(0.19克)及Hunig氏鹼(0.22毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用甲醇/氯仿(1：9)作為溶離劑，而得G－22a ，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.96－2.98(t,2H),3.11(t,2H),3.37－3.46(t,2H),3.68－3.71(t,2H),7.52(s,1H),7.58(d,1H),7.8(d,1H),8.1(t,2H),8.31－8.36(d,2H),8.65(t,1H),9.0(s,1H),13(s,1H).
LC－MS：487(M＋ ＋1).
HPLC：84.9%(0.1% H3 PO4 /ACN；管柱：YMC－PACK ODS－AQ(4.6 x 250)毫米).
G－22b之製備
將2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.12克)、化合物G－22－In (0.1克)、BOP試劑(0.19克)及Hunig氏鹼(0.22毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用甲醇/氯仿(1：9)作為溶離劑，而得G－22b ，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.5(s,3H),2.96－2.98(t,2H),3.11(t,2H),3.37－3.46(t,2H),3.68－3.71(t,2H),4.0(s,1H),7.52(s,1H),7.58(m,1H),7.8(d,1H),7.88(s,1H)8.1(t,1H),8.31－8.36(d,1H),8.65(d,1H),9.23(s,1H).
LC－MS：513(M＋ ＋1).
HPLC：96.9%(0.1% H3 PO4 /ACN；管柱：YMC－PACK ODS－AQ(4.6 x 250)毫米).
化合物G－23之製備
步驟－1 使氫化鈉(0.02克)溶於無水DMF(5毫升)中，並在0℃下，慢慢添加4－(5－苯基－1H－1,2,3－三唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯之溶液(0.015克，在5毫升DMF中)。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘，並極慢地添加碘化甲烷(0.13克)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。以冷水(5毫升)使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯(3 x 40毫升)萃取。在減壓下蒸發溶劑，獲得粗產物，使其藉管柱層析純化，使用60－120矽膠，甲醇/二氯甲烷(1：9)作為溶離劑，而得4－(2－甲基－5－苯基－1H－1,2,3－三唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 1.4(s,9H),2.92(d,4H),3.43(m,5H),4.05(m,2H),7.33(m,1H),7.45(t,2H),7.85(d,2H).
LCMS：345.1(M＋ ＋1).
步驟－2 於已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中之4－(2－甲基－5－苯基－1H－1,2,3－三唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(500毫克)內，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，並攪拌過夜。完全移除揮發性物質，並將所形成之殘留物以二氯甲烷(20毫升)稀釋。將有機層以飽和NaHCO3 (2 x 10毫升)、鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得所要之胺G－23－In ，將其用於下一反應，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.92(d,4H),3.23(m,5H),4.05(m,2H),7.33(m,1H),7.45(t,2H),7.85(d,2H).
LCMS：245.1(M＋ ＋1).
步驟－3 於2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(100毫克)在無水DMF(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加G－23－In (0.076克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.1毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使反應淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，並以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及使用迴轉式蒸發器濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用甲醇/二氯甲烷(2：8)作為溶離劑，而得G－23 ，為非晶質固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.5(s,3H),2.98－3.0(t,2H),3.0－3.10(t,2H),3.5－3.53(t,2H),3.73－3.79(t,2H),4.01(s,3H),4.07(s,3H),7.33(m,1H),7.45(t,2H),7.85(d,2H),7.9(s,1H),8.23(s,1H),9.25(s,1H),12.42(s,1H).
LCMS：527(M＋ ＋1).
HPLC：95%(0.1% H3 PO4 /ACN；管柱：YMC－PACK ODS－AQ(4.6 x 250)毫米).
化合物G－24a與G－24b之製備中間物G－24－In之製備
步驟－1 於N－Boc六氫吡(5克)在無水二氯甲烷(100毫升)中之經攪拌溶液內，逐滴添加三乙胺(10毫升)，接著為氯乙腈(25.02毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。在真空下移除溶劑，並將殘留物以二氯甲烷(200毫升)稀釋。將有機層以水、鹽水洗滌，及在減壓下濃縮至乾涸，而得4－(氰基甲基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，將其用於下一反應，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.47(s,9H),2.55(t,4H),3.49(t,4H),3.55(s,2H).
GC MS：225
步驟－2 於100毫升3頸圓底燒瓶中，在氮氣下，使中間物4－(氰基甲基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(7克)溶於無水THF(125毫升)中。在－78℃下逐滴添加鋰雙三甲基矽烷基胺(10.8克)，並攪拌1小時，然後，將5毫升無水THF中之氯基磷酸二乙酯(5.84克)逐滴添加至上述反應混合物中。將反應混合物於－78℃下攪拌1小時。TLC確認無起始物質，並以飽和氯化銨(250毫升)使反應混合物淬滅，且添加醋酸乙酯。以鹽水洗滌有機層，脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化，使用230－400矽膠，2.5%甲醇/氯仿作為溶離劑，獲得化合物4－(氰基(二乙氧基磷醯基)甲基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，為黃色液體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.37(t,6H),1.47(s,9H),2.55(t,2H),3.0(t,2H),3.55(m,4H),3.87－3.93(d,1H),4.3(q,4H).
LCMS：262(M＋ －101).
步驟－3 於100毫升3頸圓底燒瓶中，在氮氣下，使中間物4－(氰基(二乙氧基磷醯基)甲基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(5.5克)溶於無水THF(25毫升)中。在0℃下逐滴添加鈉雙三甲基矽烷基胺(3.3克)，並攪拌30分鐘，然後於0℃下，將15毫升無水THF中之吡啶－2－羧醛(1.67克)逐滴添加至上述反應混合物中。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。TLC確認無起始物質，且以飽和氯化銨(50毫升)使反應混合物淬滅，及添加醋酸乙酯。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，獲得粗產物化合物4－(1－氰基－2－(吡啶－2－基)乙烯基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，為黃色液體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.47(s,9H),3.10－3.2(t,4H),3.55(t,4H),6.24(s,1H),7.14(m,1H),7.55－7.67(m,2H),8.58－8.6(d,1H).
LCMS：315(M＋ ＋1).
步驟－4 使4－(1－氰基－2－(吡啶－2－基)乙烯基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(2.5克)、疊氮化鈉(0.4克)之經攪拌溶液溶於無水DMSO(4毫升)中，並加熱至110℃過夜。以水(10毫升)小心地使反應混合物淬滅，並以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取反應混合物。將合併之有機層以鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物藉管柱層析純化，使用甲醇：氯仿(1：9)作為溶離劑，而得4－(5－(吡啶－2－基)－1H－1,2,3－三唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.49(s,9H),3.17－3.2(t,4H),3.65(t,4H),7.44(m,1H),8.0(m,1H),8.1(d,1H),8.88(d,1H).
LCMS：331(M＋ ＋1).
步驟－5 於已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中之4－(5－(吡啶－2－基)－1H－1,2,3－三唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(500毫克)內，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，並攪拌過夜。完全移除揮發性物質，並將所形成之殘留物以二氯甲烷(20毫升)稀釋。將有機層以飽和NaHCO3 (2 x 10毫升)、鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得所要之胺G－24－In ，將其用於下一反應，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 3.17－3.2(t,4H),3.45(t,4H),7.44(m,1H),8.0(d,2H),8.65(d,1H),8.88(bs,1H).
LCMS：231(M＋ ＋1).
G－24a之製備
將2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(95毫克)、化合物G－24－In (100毫克)、BOP試劑(0.16毫克)及Hunig氏鹼(0.2毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(1：9)作為溶離劑，而得G－24a ，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 3.17－3.2(t,4H),3.55(t,2H),3.8(t,2H),7.44(m,1H),7.9－8.0(m,2H),8.15(s,1H),8.33－8.36(d,2H),8.5(m,1H),9(s,1H),13(bs,1H),14.48(s,1H).
LCMS：488.8(M＋ ＋1).
HPLC：90.4%(0.1% H3 PO4 /ACN；管柱：YMC－PACK ODS－AQ(4.6 x 250)毫米).
G－24b之製備
將2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(95毫克)、化合物G－24－In (100毫克)、BOP試劑(0.16毫克)及Hunig氏鹼(0.2毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(1：9)作為溶離劑，而得G－24b ，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.55(s,3H),3.17－3.2(t,4H),3.55(t,2H),3.8(t,2H),4(s,3H),7.31(m,1H),7.9－8.0(m,3H),8.25(s,1H),8.63(d,1H),9.24(s,1H),12.4(bs,1H),14.48(s,1H).
LCMS：512.8(M＋ ＋1).
HPLC：98.0%(0.1% H3 PO4 /ACN；管柱：YMC－PACK ODS－AQ(4.6 x 250)毫米).
化合物G－25a與G－25b之製備中間物G－25－In之製備
步驟－1 於100毫升3頸圓底燒瓶中，在氮氣下，使4－(氰基(二乙氧基磷醯基)甲基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(5.0克)溶於無水THF(25毫升)中。在0℃下逐滴添加鈉雙三甲基矽烷基胺(3.0克)，並攪拌30分鐘，然後在0℃下，將15毫升無水THF中之噻唑－2－羧醛(1.60克)逐滴添加至上述反應混合物中。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。TLC確認無起始物質，並以飽和氯化銨(50毫升)使反應混合物淬滅，且添加醋酸乙酯。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，獲得粗產物4－(1－氰基－2－(噻唑－2－基)乙烯基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，為黃色液體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.49(s,9H),3.33(t,4H),3.55(m,4H),6.8(s,1H),7.31(s,1H),7.82(s,1H).
LCMS：321(M＋ ＋1).
步驟－2 使4－(1－氰基－2－(噻唑－2－基)乙烯基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(2.25克)、疊氮化鈉(0.4克)之經攪拌溶液溶於無水DMSO(4毫升)中，並加熱至110℃過夜。以水(10毫升)小心地使反應混合物淬滅，並以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取反應混合物。將合併之有機層以鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物藉管柱層析純化，使用甲醇：氯仿(1：9)作為溶離劑，而得4－(5－(噻唑－2－基)－1H－1,2,3－三唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.55(s,9H),3.33(t,4H),3.68(m,4H),7.45(s,1H),7.98(s,1H).
LCMS：335.7(M＋ ＋1).
步驟－5 於已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中之4－(5－(噻唑－2－基)－1H－1,2,3－三唑－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(500毫克)內，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，並攪拌過夜。完全移除揮發性物質，並將所形成之殘留物以二氯甲烷(20毫升)稀釋。將有機層以飽和NaHCO3 (2 x 10毫升)、鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得所要之胺G－25－In ，將其用於下一反應，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 3.33(t,4H),3.68(m,4H),7.45(s,1H),7.98(s,1H).
LCMS：237(M＋ ＋1).
G－25a之製備
將2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(95毫克)、化合物G－25－In (100毫克)、BOP試劑(0.16毫克)及Hunig氏鹼(0.2毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(1：9)作為溶離劑，而得G－25a ，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 3.47－3.56(dd,6H),3.8(t,2H),7.7－7.9(s,2H),8.15(s,1H),8.33－8.36(d,2H),9(s,1H),13(bs,1H),14.7(s,1H).LCMS：492(M＋ －1).
HPLC：86.6%(0.1% H3 PO4 /ACN；管柱：YMC－PACK ODS－AQ(4.6 x 250)毫米).
G－25b之製備
將2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(95毫克)、化合物G－25－In(100毫克)、BOP試劑(0.16毫克)及Hunig氏鹼(0.2毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(1：9)作為溶離劑，而得G－25b ，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.5(s,3H),3.37－3.46(m,2H),3.5(m,4H),3.8(t,2H),3.99(s,3H),7.7(s,1H),7.9(s,2H),8.25(s,1H),9.24(s,1H),12.4(bs,1H),14.7(s,1H).
LCMS：518.6(M＋ －1).
HPLC：91.2%(0.1% H3 PO4 /ACN；管柱：YMC－PACK ODS－AQ(4.6 x 250)毫米).
化合物G－26a與G－26b之製備中間物G－26－In之製備
步驟－1 於苯基肼(3克)在無水醇(30毫升)中之經攪拌溶液內，在氮大氣下，慢慢添加N－氰基二硫代碳酸二甲酯(4克)。將反應混合物於80℃下攪拌兩小時。反應之進展係藉TLC監測。在起始物質消耗後，將揮發性物質在減壓下自反應混合物移離。使所形成之殘留物自石油醚再結晶，而得3－(甲硫基)－1－苯基－1H－1,2,4－三唑－5－胺，為黃色固體。將所獲得之固體取自下一步驟，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.50(s,3H),6.54(s,2H),7.33－7.53(m,5H).
LCMS：206.7(M＋ ＋1).
步驟－2 使氫化鈉(4.7克)溶於無水DMF(100毫升)中，並在0℃下，慢慢添加化合物3－(甲硫基)－1－苯基－1H－1,2,4－三唑－5－胺之溶液(4克，在10毫升DMF中)。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘，並極慢地添加雙(2－氯乙基)胺鹽酸鹽(4.15克)在無水DMF(20毫升)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。以冷水(5毫升)使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯(3 x 40毫升)萃取。在減壓下蒸發溶劑，獲得粗產物，使其藉管柱層析純化，使用甲醇/二氯甲烷(1：9)作為溶離劑，而得1－(3－(甲硫基)－1－苯基－1H－1,2,4－三唑－5－基)六氫吡 G－26－In ，為褐色油。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.50(s,3H),2.54－2.72(m,4H),2.82－3.37(m,4H),7.38－7.60(m,5H).
LCMS：275.9(M＋ ＋1).
G－26a之製備
將2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]比啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.1克)、胺G－26－In (0.09克)、TBTU(0.128克)及Hunig氏鹼(0.15毫升)在無水DMF(5毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用甲醇/二氯甲烷(1：9)作為溶離劑，而得G－26a 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.54(s,3H),3.0(m,2H),3.08(m,2H),3.38(m,2H),3.69(m,2H),7.38－7.66(m,5H),8.12(s,1H),8.31(d,2H),9.01(s,1H).
LCMS：532.9(M＋ ＋1).
HPLC：97.66%(0.1% TFA/ACN；管柱：C18 BDS，250 x 4.6毫米).
G－26b之製備
將2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.1克)、胺G－26－In (0.09克)、TBTU(0.11克)及Hunig氏鹼(0.15毫升)在無水DMF(5毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用甲醇/二氯甲烷(1：9)作為溶離劑，而得G－26b 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.48(s,3H),2.50(s,3H),3.08(m,2H),3.20(m,2H),3.42(m,2H),3.67(m,2H),3.98(s,3H),7.39－7.67(m,5H),7.88(s,1H),8.22(s,1H),9.23(s,1H).
LCMS：559.0(M＋ ＋1).
HPLC：99.71%(0.1% TFA/ACN；管柱：C18 BDS，50 x 4.6毫米).
化合物G－27a與G－27b之製備中間物G－27－In之製備
於阮尼鎳(2克)在無水THF(10毫升)中之經攪拌溶液內，在氮大氣下，慢慢添加無水THF(10毫升)中之化合物1－(3－(甲硫基)－1－苯基－1H－1,2,4－三唑－5－基)六氫吡(1克)。使反應混合物於70℃下回流三小時。反應之進展係藉TLC監測。在起始物質消耗後，觸媒係藉助於甲醇(10 x 2毫升)經由過濾而移除。濃縮濾液，以移除揮發性物質。使所形成之粗產物藉管柱層析純化，甲醇/二氯甲烷(1：9)作為溶離劑，而得G－27－In ，為無色液體。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 2.84－2.87(t,4H),3.11－3.13(t,4H),7.45－7.79(m,5H),7.92(s,1H).
LCMS：229.9(M＋ ＋1).
G－27a之製備
將2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.1克)、胺G－27－In (0.08克)、TBTU(0.12克)及Hunig氏鹼(0.15毫升)在無水DMF(5毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用甲醇/二氯甲烷(1：9)作為溶離劑，而得G－27a 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 3.07(m,2H),3.20(m,2H),3.48(m,2H),3.71(m,2H),7.40－7.83(m,5H),8.12(s,1H),8.31(s,2H),8.35(s,1H),9.01(s,1H),13.01(bs,1H).
LCMS：487.1(M＋ ＋1).
HPLC：94.16%(0.1% TFA/ACN；管柱：C18 BDS，250 x 4.6毫米).
G－27b之製備
將2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(0.1克)、胺G－27－In (0.076克)、TBTU(0.11克)及Hunig氏鹼(0.15毫升)在無水DMF(5毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用甲醇/二氯甲烷(1：9)作為溶離劑，而得G－27b 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.50(s,3H),3.09(m,2H),3.20(m,2H),3.43(m,2H),3.67(m,2H),3.98(s,3H),7.40－7.57(m,5H),7.84(s,1H),7.88(s,1H),8.22(s,1H),9.24(s,1H),12.39(bs,1H).
LCMS：513.1(M＋ ＋1).
HPLC：99.01%(0.1% TFA/ACN；管柱：C18 BDS，250 x 4.6毫米).
化合物G－28a與G－28b之製備中間物G－28－In之製備
步驟－1 於G－26－In (5克)在二氯甲烷(10毫升)中之經攪拌溶液內，添加三乙胺(7.6毫升)，直到溶液呈鹼性止於此經鹼化之反應混合物中，添加Boc－酐(4.8克)，並將其在室溫下攪拌過夜。以水(20毫升)使反應混合物淬滅，並以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮至乾涸，而得4－(3－(甲硫基)－1－苯基－1H－1,2,4－三唑－5－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(6克)，為白色固體，將其帶至下一反應，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 1.49(s,9H),2.50(s,3H),2.54－2.72(m,4H),2.82－3.37(m,4H),7.38－7.60(m,5H).
LC－MS：378(M＋ ＋1).
步驟－2 於4－(3－(甲硫基)－1－苯基－1H－1,2,4－三唑－5－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(3克)在二氯甲烷(25毫升)中之經攪拌溶液內，添加間－氯過苯甲酸(5.5克)，並將其在室溫下攪拌過夜。使反應混合物經過矽藻土過濾，並將矽藻土墊以氯仿(3 x 10毫升)洗滌。將合併之有機層以飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，及濃縮至乾涸，獲得粗製4－(3－(甲磺醯基)－1－苯基－1H－1,2,4－三唑－5－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯。將其帶至管柱層析，使用60－120矽膠及1.0%甲醇/氯仿作為溶離劑，獲得純化合物4－(3－(甲磺醯基)－1－苯基－1H－1,2,4－三唑－5－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 1.49(s,9H),3.1(t,4H),3.31－3.36(m,7H),7.38－7.60(m,5H).
LC－MS：411(M＋ ＋1).
步驟－3 於已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中之4－(3－(甲磺醯基)－1－苯基－1H－1,2,4－三唑－5－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(500毫克)內，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，並攪拌過夜。完全移除揮發性物質，並將所形成之殘留物以二氯甲烷(20毫升)稀釋。將有機層以飽和NaHCO3 (2 x 10毫升)、鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得所要之胺G－28－In ，將其用於下一反應，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 3.1(t,4H),3.31－3.36(m,4H),3.4－3.5(s,3H),7.38－7.60(m,5H).
LC－MS：310(M＋ ＋1).
G－28a之製備
將2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(60毫克)、化合物G－28－In (80毫克)、BOP試劑(0.1克)及Hunig氏鹼(0.2毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(1：9)作為溶離劑，而得G－28a ，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 3.15(t,2H),3.28(t,2H),3.3(s,3H),3.48(t,2H),3.69(t,2H),7.5(m,1H),7.53(m,2H),7.71(d,2H),8.12(s,1H),8.31(s,1H),8.36(s,1H),9.01(s,1H),13.07(s,1H).
LC－MS：565(M＋ ＋1).
HPLC：95.2%(0.1% H3 PO4 /ACN；管柱：YMC－PACK ODS－AQ(4.6 x 250)毫米).
G－28b之製備
將2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(75毫克)、化合物G－28－In (80毫克)、BOP試劑(0.1克)及Hunig氏鹼(0.2毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(1：9)作為溶離劑，而得G－28b ，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.5(s,3H),3.15(t,2H),3.28(t,2H),3.3(s,3H),3.48(t,2H),3.69(t,2H),3.97(s,3H),7.5(m,1H),7.53(m,2H),7.61(d,2H),7.88(s,1H),8.23(s,1H),9.21(s,1H),12.4(s,1H).
LC－MS：591(M＋ ＋1).
HPLC：96.0%(0.1% H3 PO4 /ACN；管柱：YMC－PACK ODS－AQ(4.6 x 250)毫米).
化合物G－29a與G－29b之製備中間物G－29－In之製備
步驟－1 將無水甲醇(10毫升)添加至裝有回流冷凝管、攪拌棒塊及氮起泡器之乾淨且乾燥3頸圓底燒瓶中。在室溫下，將鈉金屬(564毫克)分次添加至上述反應混合物中。在鈉金屬完全溶解後，添加5毫升甲醇中之4－(3－(甲磺醯基)－1－苯基－1H－1,2,4－三唑－5－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1.0克)，並將反應物質加熱至60℃。將反應混合物於60℃下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，且以冰慢慢地使反應淬滅。以醋酸乙酯萃取產物，並將有機層以水、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，獲得純4－(3－甲氧基－1－苯基－1H－1,2,4－三唑－5－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，為灰白色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 1.49(s,9H),3.0(t,4H),3.3(m,4H),4.0(s,3H),7.38－7.60(m,5H).
LC－MS：360(M＋ ＋1).
步驟－2
於已溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中之4－(3－甲氧基－1－苯基－1H－1,2,4－三唑－5－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(500毫克)內，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反應混合物達到室溫，並攪拌過夜。完全移除揮發性物質，並將所形成之殘留物以二氯甲烷(20毫升)稀釋。將有機層以飽和NaHCO3 (2 x 10毫升)、鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得所要之胺化合物G－29－In ，將其用於下一反應，無需進一步純化。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 3.0(t,4H),3.3(m,4H),4.0(s,3H),7.38－7.60(m,5H).
LC－MS：259(M＋ ＋1).
G－29a之製備
將2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(95毫克)、化合物G－29－In (100毫克)、BOP試劑(0.16毫克)及Hunig氏鹼(0.2毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(1：9)作為溶離劑，而得G－29a ，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 3.08(t,2H),3.2(t,2H),3.46(t,2H),3.68(t,2H),3.83(s,3H),7.36(m,1H),7.48(m,2H),7.65(m,2H),8.11(s,1H),8.3(s,1H),8.35(s,1H),9.01(s,1H),13.06(s,1H).
LC－MS：517(M＋ ＋1).
HPCL：97.4%(0.1% H3 PO4 /ACN；管柱：YMC－PACK ODS－AQ(4.6 x 250)毫米).
G－29b之製備
將2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(116毫克)、化合物G－29－In (100毫克)、BOP試劑(0.176毫克)及Hunig氏鹼(0.2毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(1：9)作為溶離劑，而得G－29b ，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.48(s,3H),3.08(t,2H),3.2(t,2H),3.46(t,2H),3.68(t,2H),3.83(s,3H),3.98(s,3H),7.36(m,1H),7.48(m,2H),7.65(m,2H),7.88(s,1H),8.22(s,1H),9.23(s,1H).
LC－MS：543(M＋ ＋1).
HPLC：97.1%(0.1% H3 PO4 /ACN；管柱：YMC－PACK ODS－AQ(4.6 x 250)毫米).
化合物G－30a與G－30b之製備中間物G－30－In之製備
步驟－1 於氮大氣下，使1,2,3－三唑(5克)、碘苯(9.72毫升)及碘化銅(0.68克)溶於無水DMF中。將1,2－(N,N－二甲基)環己基二胺(1.02克)與磷酸鉀(30.73克)添加至上述混合物中。使反應混合物於110℃下回流過夜。TLC確認無起始物質，並使反應混合物經過矽藻土過濾。將濾液以水稀釋，並以二氯甲烷萃取產物。蒸發有機層，且使粗產物藉管柱層析純化，使用60－120矽膠及石油醚/醋酸乙酯作為溶離劑，獲得1－苯基－1H－1,2,3－三唑，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.47(m,1H),7.5－7.6(m,2H),7.9(d,2H),7.98(s,1H),8.84(s,1H).
LC－MS：145.6(M＋ ＋1).
步驟－2 於100毫升3頸圓底燒瓶中，在氮氣下，使1－苯基－1H－1,2,3－三唑(1.2克)溶於無水THF(25毫升)中。在－78℃下添加正－丁基鋰(3.36毫升)，並攪拌5分鐘，然後，將溴(3.76毫升)逐滴添加至上述反應混合物中。將反應混合物於－78℃下攪拌1小時。TLC確認無起始物質，並以飽和氯化銨(50毫升)使反應混合物淬滅，且添加醋酸乙酯。將有機層以硫酸氫鈉、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化，使用石油醚&醋酸乙酯作為溶離劑，獲得5－溴基－1－苯基－1H－1,2,3－三唑，為黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.47(m,1H),7.5－7.6(m,2H),7.9(d,2H),8.05(s,1H).
LC－MS：225(M＋ ＋1).
步驟－3 於100毫升單頸圓底燒瓶中，使5－溴基－1－苯基－1H－1,2,3－三唑(0.6克)、六氫吡(1.11克)及第三－丁醇鈉(0.38克)溶於無水甲苯(20毫升)中，並脫氣20分鐘。然後添加Pd(dba)2 (0.11克)、BINAP(0.16克)，並再一次脫氣10分鐘。使反應混合物於107℃下回流過夜。TLC確認無起始物質。將反應混合物以25毫升水稀釋，並以二氯甲烷萃取。分離有機層，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化，使用60－120矽膠及6%甲醇/氯仿作為溶離劑，獲得化合物G－30－In ，為白色固體。
LC－MS：230(M＋ ＋1).
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 2.5－2.72(d,8H),7.41(s,1H),7.5－7.6(m,3H),7.73(d,2H).
G－30a之製備
將2－(4－氟基－7－(1H－1,2,3－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(60毫克)、化合物G－30－In (50毫克)、BOP試劑(0.094克)及Hunig氏鹼(0.2毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－30a ，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.86－2.88(t,3H),2.97－2.99(t,3H),3.45－3.38(t,3H),3.67－3.7(t,3H),7.52(s,2H),7.6(m,2H),7.78(m,2H),8.12(s,1H),8.3－8.35(d,2H),9.0(s,1H),13.0(s,1H).
LC－MS：487(M＋ ＋1).
HPLC：96.4%(0.1% H3 PO4 /ACN；管柱：YMC－PACK ODS－AQ(4.6 x 250)毫米).
G－30b之製備
將2－(4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－3－基)－2－酮基醋酸(60毫克)、化合物G－30－In (50毫克)、BOP試劑(0.094克)及Hunig氏鹼(0.2毫升)在無水DMF(4毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以甲醇(10毫升)使混合物淬滅，並在減壓下移除揮發性物質。將所形成之油以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，以10% NaHCO3 與鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物藉管柱層析純化，使用MeOH/CHCl3 (1：9)作為溶離劑，而得G－30b ，為白色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 2.5(s,3H),2.86－2.88(t,2H),2.95－2.98(t,2H),3.4－3.42(t,2H),3.65－3.67(t,2H),3.97(s,3H),7.52(s,2H),7.6(m,2H),7.76－7.78(d,2H),7.89(s,1H),8.22(s,1H),9.24(s,1H),12.4(s,1H).
LC－MS：513(M＋ ＋1).
HPLC：97.7%(0.1% H3 PO4 /ACN；管柱：YMC－PACK ODS－AQ(4.6 x 250)毫米).
生物學
．"μM"係意謂微莫耳濃度；．"mL"係意謂毫升；．"μl"係意謂微升；．"mg"係意謂毫克；用以獲得經報告於表3－4中之結果之物料與實驗程序係描述於下文。
細胞： ．病毒生產 －使人類胚胎腎臟細胞系293T在含有10%牛胎兒血清(FBS Sigma,St.Louis,MO)之Dulbecco氏變性Eagle培養基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中繁殖。
．病毒感染 －使會表現HIV－1受體CD4之人類上皮細胞系HeLa在含有10%牛胎兒血清(FBSS,Sigma,St.Louis,MO)且經補充0.2毫克/毫升基因素(Invitrogen,Carlsbad,CA)之Dulbecco氏變性Eagle培養基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中繁殖。病毒 －單輪感染報告子病毒係藉由共同轉染具有HIV－1被膜DNA表現載體之人類胚胎腎臟293細胞，與含有被膜缺失突變及替代HIV－1nef順序所插入之蟲螢光素酶報告子基因之前病毒cDNA而產生(Chen等人，參考41)。轉移感染係使用lipofectAMINE PLUS試劑，按製造者所述進行(Invitrogen,Carlsbad,CA)。
實驗 1.將HeLa CD4細胞覆蓋在96井板中，在細胞密度為每井1 X 104 個細胞下，於含有10%牛胎兒血清之100微升Dulbecco氏變性Eagle培養基中，並培養過夜。
2.化合物係在2微升二甲亞碸溶液中添加，以致最後檢測濃度係≦10 μM。
3.然後，將Dulbecco氏變性Eagle培養基中之100微升單輪感染報告子病毒，在約略感染多重度(MOI)為0.01下，添加至經覆蓋之細胞與化合物上，造成最後體積為每井200微升。
4.將已受病毒感染之細胞在攝氏37度下，於CO2 培養器中培養，並於感染後72小時採集。
5.監測病毒感染，其方式是使用蟲螢光素酶報告子基因檢測套件，按製造者所述(Roche分子生物化學品,Indianapolis,IN)，自受感染細胞中之病毒DNA，度量蟲螢光素酶表現。移除受感染細胞上層清液，且每井添加50微升溶胞緩衝劑。15分鐘後，每井添加50微升剛重配之蟲螢光素酶檢測試劑。然後，使用Wallac Microbeta閃爍計數器，藉由度量發光，定量蟲螢光素酶活性。
6.計算各化合物之抑制百分比，其方式是定量各化合物存在下受感染細胞中蟲螢光素酶表現之含量，作為化合物不存在下受感染細胞所發現者之百分比，並自100減去此種測定值。
7. EC50 係提供一種比較此揭示內容化合物之抗病毒功效之方法。關於五十抑制百分比之有效濃度(EC50 )係使用Microsoft Excel Xlfit曲線吻合軟體計算。對各化合物，曲線係利用四參數計算術模式(模式205)，自10種不同濃度下計算之抑制百分比產生。化合物之EC50 數據係示於表4中。表3為關於表4中數據之索引。
結果

Claims (6)

  1. 一種選自包括以下之化合物：
  2. 一種醫藥組合物，其包含抗病毒有效量之如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，及一或多種藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
  3. 如請求項2之組合物，其進一步包含具有抗-HIV活性之第二種化合物。
  4. 如請求項2之醫藥組合物，其可用於治療被HIV之感染，其另外包含抗病毒有效量之AIDS治療劑，選自包括：(a)AIDS抗病毒劑；(b)抗傳染劑； (c)免疫調制劑；及(d)HIV進入抑制劑。
  5. 一種如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽於製備係用於治療被HIV感染之哺乳動物之藥劑之用途。
  6. 如請求項5之用途，其中藥劑係與抗病毒有效量之AIDS治療劑合併使用，該治療劑選自包括：AIDS抗病毒劑；抗傳染劑；免疫調制劑；及HIV進入抑制劑。
TW096114657A 2006-04-25 2007-04-25 作為抗病毒劑之二酮基-六氫吡及六氫吡啶衍生物 TWI394754B (zh)

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