EA014957B1 - Дикетопиперазиновые и пиперидиновые производные в качестве противовирусных агентов - Google Patents

Дикетопиперазиновые и пиперидиновые производные в качестве противовирусных агентов Download PDF

Info

Publication number
EA014957B1
EA014957B1 EA200802203A EA200802203A EA014957B1 EA 014957 B1 EA014957 B1 EA 014957B1 EA 200802203 A EA200802203 A EA 200802203A EA 200802203 A EA200802203 A EA 200802203A EA 014957 B1 EA014957 B1 EA 014957B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
column
pyrrolo
mmol
pyridin
phenyl
Prior art date
Application number
EA200802203A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200802203A1 (ru
Inventor
Тао Ванг
Джон Ф. Кэдоу
Жонгксинг Жанг
Живей Йин
Николас А. Минвелл
Алисия Регуэйро-Рен
Джейкоб Свидорски
Йинг Хан
Дэвид Дж. Карини
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of EA200802203A1 publication Critical patent/EA200802203A1/ru
Publication of EA014957B1 publication Critical patent/EA014957B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение предлагает соединения, обладающие фармакологическими и биологически активными свойствами, их фармацевтические композиции и способ их применения. В частности, изобретение относится к дикетопиперазиновым и пиперидиновым производным, которые обладают уникальной противовирусной активностью. В особенности, настоящее изобретение касается соединений, применимых для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа.

Description

Изобретение относится к соединениям, обладающим биологически активными и фармакологическими свойствами, их фармацевтическим композициям и способам их применения.
В частности, изобретение относится к новым дикетопиперазиновым и пиперазиновым производным, которые обладают уникальной противовирусной активностью. В особенности, настоящее изобретение касается соединений, применимых для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа.
Уровень техники
ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека 1-го типа) инфекция остается главной медицинской проблемой, касающейся приблизительно 40 миллионов людей, инфицированных во всем мире, по данным на конец 2005 г. Количество случаев заболевания ВИЧ и СПИДом (приобретенный синдром иммунодефицита) быстро увеличивается. В 2005 сообщалось приблизительно о 5,0 миллионах новых инфекций, 3,1 миллиона людей умерло от СПИДа. В настоящее время доступные препараты для лечения ВИЧ включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ВТ) или улучшенные отдельные комбинации: (зидовудин или ΑΖΤ или ΚοΐΓονίΓ®), диданозин (или УИех®), ставудин (или ΖογιΙ®). ламивудин (или 3ТС или ΕρίνΐΓ®), залцитабин (или ЭЭС или Ηίνίά®), абакавира сукцинат (или Ζία^η®). соль тенофовира дизопроксила фумарата (или УйеаЕ®). эмитрицитабин (или ЕТС), СотЬМг® (содержит -3ТС и ΑΖΤ), ΤήζίνίΓ® (содержит абакавир, ламивудин и зидовудин), Ερζίοοιη® (содержит абакавир и ламивудин), ТгиуаЕа® (содержит У1геаЕ® и эмтрицитабин); ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: невирапин (или Уйатипе®), делавирдин (или К.е5спр1ог®) и эфавиренц (или ΞιΐδΙίνα®) и пептидомиметические ингибиторы протеазы или улучшенные составы: саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир и Ка1е1га® (лопинавир и Ритонавир). Каждое из этих лекарственных средств может лишь кратковременно сдерживать репликацию вируса при использовании их по отдельности. В то же время при использовании их в комбинации эти препараты оказывают сильное действие на виремию и прогрессирование заболевания. Фактически значительное снижение уровня смертности среди пациентов, заболевших СПИДом, в последнее время отмечается вследствие широкого применения комбинированной терапии. В то же время, несмотря на эти впечатляющие результаты у 30-50% пациентов, в конечном счете, комбинированное лечение оказывается безуспешным. Недостаточная эффективность препарата, несоблюдение пациентом режима терапии, ограниченное проникновение в ткани и лекарство-специфические ограничения для определенных типов клеток (например, большинство нуклеозидных аналогов не может быть фосфорилировано в покоящихся клетках) могут обуславливать неполную супрессию чувствительных вирусов. Более того, высокий уровень репликации и быстрый оборот ВИЧ-1, сочетающиеся с частым появлением мутаций, приводят к появлению резистентных форм и безуспешному лечению, когда применяются субоптимальные дозы препаратов.
Поэтому новые анти-ВИЧ агенты, демонстрирующие особые модели резистентности и подходящую фармакокинетику, равно как и безопасные профили, требуются для обеспечения более широких терапевтических возможностей. Улучшенные ВИЧ ингибиторы слияния и ВИЧ входные корректирующие антагонисты представляют собой в настоящее время два примера новых классов агентов протв ВИЧ, изучаемых рядом исследователей.
Свойства класса ВИЧ ингибиторов входа, именуемые ВИЧ ингибиторами прикрепления, были улучшены в попытке получить соединения с максимизируемой полезностью и эффективностью в качестве противовирусных агентов. Было выявлено раскрытие, описывающее индолы, структура которых, показанная ниже для ВМ8-705, является представительной [Противовирусные Индолоксоацетильные Пиперазиновые производные].
Два других соединения, названные в уровне техники как ВМ8-806 и ВМ8-043 описаны как в научной, так и в патентной литературе:
азаиндолоксоацетильные группы
метилпиперазинамид
ВМ8-806 ВМ8-043
- 1 014957
Ряд описаний их свойств, выявленных в клинических испытаниях на человеке, раскрыты в уровне техники.
Следует отметить, что во всех трех указанных структурах пиперазинамид (в этих трех структурах пиперазинфениламид) присутствует, и указанная группа непосредственно присоединена к оксоацетильному остатку. Оксоацетильная группа присоединена по 3-положению 4-фториндола в ВМ8-705 и по 3 положению замещенных азаиндолов в ВМ8-806 и ВМ8-043.
В попытке получить улучшенные соединения против ВИЧ более поздние публикации описывают частично модифицированные структурные заместители на индолах и азаиндолах. Примеры таких попыток включают: (1) новые замещенные индолоксоуксусные пиперазиновые производные, (2) замещенные пиперазинилоксоацетилиндольные производные и (3) замещенные азаиндолоксоуксусные пиперазиновые производные.
Замещение указанных групп с помощью других гетероароматических или замещенных гетероароаматических или бициклических углеводородов также представлено как реально выполнимое. Примеры включают: (1) индол, азаиндол и родственные гетероциклические амидопиперазиновые производные; (2) бицикло 4.4.0 противовирусные производные; и (3) диазаиндольные производные.
Выбор нескольких замещений для пиперазинамидной части молекул также описан в уровне техники и среди указанных примеров представлены (1) некоторые пиперидиновые алкены; (2) некоторые пирролидиновые амиды; (3) некоторые Ν-арильные или гетероарильные пиперазины; (4) некоторые пиперазинильные мочевины; и (5) некоторые содержащие карболин соединения.
Способ(ы) получения пролекарств для указанного класса соединений раскрыт в Ргобгидк о£ Р|рсгахшс апб §иЬ81йи1еб Р1репбше ΑηΙίνίΓαΙ Адепй (Иеба с1 а1.), И.8. заявка Νο. 11/066,745, зарегистрированная 02/25/2005 или И8 20050209246А1 или АО 2005090367А1).
Опубликованная РСТ заявка АО 2003103607А1 (Июнь 11, 2003) раскрывает анализ, полезный для определения некоторых ВИЧ ингибиторов.
Ряд опубликованных заявок описывают комбинированное лечение с пиперазинбензамидными ингибиторами, например, И8 20050215543 (АО 2005102328А1), И8 20050215544 (АО 2005102391А1) и И8 20050215545 (АО 2005102392А2).
Опубликованы новые соединения этого класса ингибиторов прикрепления (Лпкопд Аапд е1. а1. Огд. Βίο1. С’йет. 2005, 3, 1781-1786.) и заявка на некоторые более удаленно связанные соединения АО 2005016344.
Опубликованные заявки АО 2005016344 и АО 2005121094 также описывают пиперазиновые производные, которые являются ВИЧ ингибиторами. Соединения, описанные в указанных заявках, структурно отличны от соединений настоящего изобретения.
Ничто в указанных ссылках не может быть рассмотрено как раскрытие или предложение новых соединений по настоящему изобретению и их использования для ингибирования ВИЧ-инфекции.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, структурные формулы которых представлены ниже. Изобретение также отностится к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединенияи или их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают противовирусным действием.
он
- 2 014957
- 3 014957
- 4 014957
- 5 014957
- 6 014957
- 8 014957
- 9 014957
- 10 014957
- 11 014957
- 12 014957
- 13 014957
- 14 014957
Другим воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая противовирусное эффективное количество указанного соединения и один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей, разбавителей и необязательно в комбинации с противовирусным эффективным количеством агента для лечения СПИДа, выбранным из группы, состоящей из: (а) противовирусного агента против СПИДа; (Ь) противоинфекционного агента; (с) иммуномодулятора; и (!) ВИЧ входных ингибиторов.
Подробное описание изобретения
Так как соединения настоящего изобретения могут обладать центрами асимметрии и поэтому встречаются в виде смесей диастереомеров и энантиомеров, настоящее изобретение включает индивидуальные диастереомерные и энантиомерные формы соединений в дополнение к их смесям.
Соединения по изобретению имеют общую структурную формулу I
- 15 014957
где А может быть выбран из группы, состоящей из
г где — представляет собой углерод-углеродную связь или отсутствует;
К1 представляет собой водород, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил;
К2 представляет собой водород;
К4, К5, К6 и К7 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, циано, нитро, С1-С4алкила, С1-С4фторалкила, ОКа, ΝΡ,,ΡΚ СООКа и группы В;
Ка и Кь, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4 алкила и группы В;
К4Н представляет собой О или отсутствует;
Υ выбран из группы, состоящей из фенила, С5-С7моноциклического гетероарила, С9-С10бициклического арила, С9-С10бициклического гетероарила, С4-С7 гетероалициклила и С5-С7 циклоалкила, где указанный гетероарил или гетероалициклил содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и 8 и при условии, что когда Υ представляет собой бициклический гетероарил оба X и Υ присоединены к общему кольцу, где указанный арил, гетероарил и гетероалициклил необязательно замещены от одного до трех атомами галогена или от одного до трех заместителями, выбранными из оксо, гидроксила, С1-С6алкила, -Ν^Ή56, -ОС1-С3алкила, -8-К1, -8(О)2К1, СР3, ΟΝ; где указанный С1-С6алкил может быть необязательно замещен группой В;
Ζ выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-7циклоалкила, -СООК3, 4, 5 или 6 членного кольцевого циклического Ν-лактама, -С(О)NК42К43, С(О)К57, где К57 необязательно замещен СN или группой В; -ΝΗ55^6, арила и гетероарила; указанный арил или гетероарил необязательно замещен от одного до двух членами, выбранными из группы, состоящей из амино, нитро, циано, гидрокси, С1-6 алкокси, -Ο(Θ)ΝΗ2, С1-6алкила, ^С(О)СН3, галогена, трифторметила и группы В;
группа В выбрана из группы, состоящей из -С(О^К40К41, арила, гетероарила, гетероалициклила, С(О)К3, СУ^О-К^К3, ацеталя, ИК8а, (С1-6)алкин-NК40К41, (С1-6)алкил-СООК8Ь; где указанный арил, гетероарил и гетероалициклил необязательно замещены от одного до трех атомами галогена или от одного до трех заместителями, выбранными из группы Р;
или группа В представляет собой (С1-6)алкил и (С2-6)алкенил; где указанный (С1-6)алкил и (С2-6)алкенил необязательно независимо замещены членом, выбранным из группы, состоящей из фенила, гетероарила или -С(О)NК55К56; или с помощью от одного до трех атомами галогена;
Группа Р выбрана из группы, состоящей из оксо, (С1-6)алкила, (С3-7)циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклила, гидрокси, (С1-6)алкокси, арилокси, (С1-6)тиоалкокси, циано, галогена, нитро, -С(О)К57, бензила, -NК42С(О)-(С1-6)алкила, -NК42С(О)-(С3-6)циклоалкила, ^К42С(О)-арила, -NК42С(О)гетероарила, -NК42С(О)-гетероалициклила, 4-, 5- или 6-членного кольцевого циклического Ν-лактама, NК428(О)2-(С1-6)алкила, -№428(О)2-(С3-6)циклоалкила, -NК428(О)2арила, -NК428(О)2-гетероарила, -NК428(О)2-гетероалициклила, 8(О)2(С1-6)алкила, 8(О)2арила, -8(О)^К42К43, NК42К43, (С1-6)алкилС(О) ИК.42К43, С(О)1МК42К43, М1С(О)МГКГ ОС(О)1МК42К43, М1С(О)ОК'\ (С1-6)алкил-МК42К43, СООК54 и (С1-6) алкил-СООК54; где указанный (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, арил, гетероарил, гетероалициклил, (С1-6) алкокси и арилокси необязательно замещены от одного до девяти атомами галогена или от одного до пяти заместителями, выбранными из группы С;
Группа С выбрана из группы, состоящей из (С1-6)алкила, (С3-7)циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклила, гидрокси, (С1-6)алкокси, арилокси, циано, галогена, нитро, -С(О)К57, бензила, неароматического гетероциклила с 1-2 гетероатомами, -NК48С(О)-(С1-6)алкила, -NК48С(О)-(С3-6)циклоалкила, ^К48С(О)-арила, -NК48С(О)-гетероарила, -NК48С(О)-гетероалициклила, 4-, 5- или 6-членного кольцевого циклического Ν-лактама, -NК488(О)2-(С1-6)алкила, -NК488(О)2,-(С3-6)циклоалкила, ^К488(О)2-арила, -NК488(О)2-гетероарила, -NК488(О)2-гетероалициклила, сульфинила, сульфонила, сульфонамида, NК48К49, (С1-6)алкил-С(О)1МК48К49, С(О)1МК48К49, NΗС(О)NК48К49, ОС(ОЖ48К49, NΗС(О)ОК54', (ЦЦалкилИК.48К49, СООК54 и (С1-6)алкил-СООК54;
К3 выбран из группы, состоящей из С1-С4алкила, арила, гетероарила и гетероалициклила; где указанный С1-С4алкил, арил, гетероарил и гетероалициклил необязательно замещены от одного до трех атомами галогена или от одного до трех заместителями, выбранными из группы Р;
К8 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-6)алкила, (С3-7)циклоалкила, (С2-6)алкенила, (С3-7) циклоалкенила, (С2-6)алкинила, арила, гетероарила и гетероалициклила; где указанный (С1-6)алкил, (С3-7) циклоалкил, (С2-6)алкенил, (С3-7)циклоалкенил, (С2-6)алкинил, арил, гетероарил и гетероалициклил необя
- 16 014957 зательно замещены от одного до шести атомами галогена или от одного до пяти заместителями, выбранными из группы Е;
К83 представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из арила, гетероарила и гетероалициклила; где каждый член необязательно независимо замещен от одного до шести атомами галогена или от одного до пяти заместителями, выбранными из группы Е;
К8Ь выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-6)алкила и фенила;
К9, К10, К11, К12, К13, К14, К15, К16, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и (С1-6)алкила; где указанный (С1-6)алкил необязательно замещен от одного до трех атомами галогена или одним гидрокси или одним О(С1-6)алкилом или одним ИК55К56; или один из К9, К10 или один из К11, К12 может образовывать соответственно с одним из К15, К16 или одним К13, К14 один, двух или трех атомный мостик, состоящий из алкила или атомов азота;
X представляет собой N или СН, (когда X представляет собой СН, конфигурация на центре X может быть рацемической или чистой (К), или чистой (8) конфигурацией);
и выбран из группы, состоящей из ΝΗ или ΝΟΗ3, О и 8;
К40 и К41 независимо выбраны из группы, состоящей из (а) водорода; (Ь) (С1-6)алкила, замещенного от одного до трех атомами галогена; (с) (С1-6)алкокси, арила, гетероарила или гетероалициклила; или К40 и К41 взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют член, выбранный из группы, состоящей из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперазина, 4-NΜе пиперазина, пиперидина, азепина и морфолина; и где указанный арил, гетероарил и гетероалициклил необязательно замещены от одного до двух заместителями, выбранными из С1-С3алкила, галогена, гидроксила, -ОК55, -№К.55К56; -Ο^ΝΉ55^6;
К42 и К43 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-6)алкила, аллила, (С1-6)алкокси, (С3-7)циклоалкила, арила, гетероарила и гетероалициклила; или К42 и К43 взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют член, выбранный из группы, состоящей из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперазина (необязательно замещенного группой В), 4-NΜе пиперазина, пиперидина, азепина и морфолина; и где указанный (С1-6)алкил, (С1-6)алкокси, (С3-7)циклоалкил, арил, гетероарил и гетероалициклил необязательно замещены от одного до трех атомами галогена или от одного до двух заместителями, выбранными из Группы О; где для К42 и К43;
К46 выбран из группы, состоящей из Н, ОК57 и ΝΕ55^6;
К47 выбран из группы, состоящей из Н, амино, галогена, фенила и (С1-6)алкила;
К48 и К49 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-6)алкила и фенила;
К50 выбран из группы, состоящей из Н, (С1-6)алкила, (С3-6)циклоалкила и бензила; где каждый из указанного (С1-6)алкила, (С3-7)ииклоалкила и бензила необязательно замещен от одного до трех атомами галогена, амино, ОН, ΟΝ или ΝΟ2;
К54 выбран из группы, состоящей из водорода и (С1-6)алкила;
К54' представляет собой (С1-6)алкил;
К55 и К56 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (С1-6)алкила; и
К57 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-6)алкила и фенила.
Определения
Физиологически приемлемые соли и пролекарства соединений, раскрытые в настоящем описании, входят в границы настоящего изобретения. Термин фармацевтически приемлемая соль, как его используют в описании и в формуле изобретения, как предполагается, включает нетоксичные основноаддитивные соли. Пригодные соли включают производные от органических и неорганических кислот, таких как, без ограничения, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, сульфиновая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, сорбиновая кислота, аконитовая кислота, салициловая кислота, фталевая кислота и им подобные. Термин фармацевтически приемлемая соль, как его используют в настоящем описании, как предполагается, включает соли кислотных групп, таких как карбоксилат, с такими притивоионами как аммоний, соли щелочных металлов, в частности, натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, в частности, кальция или магния и соли с пригодными органическими основаниями, такими как низшие алкиламины (метиламин, этиламин, циклогексиламин и тому подобное) или замещенными низшими алкиламинами (например гидроксилзамещенные алкиламины, такие как диэтаноламин, триэтаноламин или трис(гидроксиметил)-аминометан) или с основаниями, такими как пиперидин или морфолин.
В способе настоящего изобретения термин противовирусное эффективное количество означает общее количество каждого активного компонента в способе, которое достаточно, чтобы показать заметное улучшение при лечении больных, то есть достигнуть прекращения острого состояния, характеризуемого ингибированием ВИЧ-инфекции. В случае индивидуального активного ингредиента, вводимого одного, термин относится к одному ингредиенту. В случае комбинации, термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, приводящему к результату в виде терапевтического эффекта, при введении комбинации, последовательно или одновременно. Термины обрабатывать, лечение, обработка, как их используют в настоящем изобретении и в формуле изобретения, означает предотвращение
- 17 014957 или улучшение состояния при заболеваниях, связанных с ВИЧ-инфекцией.
Настоящее изобретение также направлено на комбинации соединений с одним или более агентами, пригодными для лечения СПИДа. Например, соединения настоящего изобретения могут эффективно вводиться либо в периоды предварительного выявления и/или последующего выявления, в комбинации с эффективным количеством противовирусных препаратов против СПИДа, иммуномодуляторов, противоинфекционных препаратов или вакцин, таких как приведены в настоящей таблице:
Противовирусные препараты
Название лекарственного препарата 097 Ампренавир 141 ХУ94 ОЧУ 141 Производитель НоесЬзЕВауег С1ахо ЧУеПсоте Показания ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(КТ)) ВИЧ инфекция, АК)8, АКС (ингибитор протеазы)
Абакавир (1592039) О1ахо ХСсПсотс ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (КТ
О\7 1592 ингибитор)
Акеманнан Сагпп§1оп ЕаЪз (ΐΓνίηβ, ТХ) АКС
Ацикловир Виггои§115 \Уе11соте ВИЧ инфекция, СПИД, АКС, в комбинации с ΑΖΤ
Αϋ-439 Тапох Βίοδγεΐβίϊΐδ ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
Αϋ-519 Тапох ВювузТетз ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
Адефовир дипивоксил СЫеа<1 Зс1епсе8 ΕΛίββη (Ьоз АЬ-721 Ап£е1ез, СА)
Альфа интерферон
О1ахо \\'е!1соте
Анзамицин
[.М 427
Антитело, которое нейтрализует рН лабильный альфа абберантный интерферон
Лс1па ЬаЬогаЮпев (ОиЫт,
ОН) ЕгЬатоп! (8£ат&гс1, СТ)
Абуапсес1 ВюТЬегару Сопсерй (Κοοίίνίΐΐε, Μϋ)
ВИЧ инфекция АКС, РОЬ ВИЧ позитивный, СПИД Саркома Капози, ВИЧ в комбинации с «/ретровирусом АКС
СПИД, АКС
АК177
Бета-фтор-сМА
Агопех Рйагтп
ΧίΐΐΊ Сансет 1пз1йи1е
ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
Связанные со СПИДом болезни
ВМ8-232623 (СОР-73547) ВМ8-234475 (СОР-61755) С1-1012 Цидофовир Βήδίо 1-Муегз 8цшЬЬ/ ΝονΒτίίε Вп81о1-Муега 8ςυΐΕΕ/ Νονβτίίε АУатег-ЬатЪег! <Н1еа4 8с1епсе ВИЧ инфекция, АЮ85АКС (ингибитор протеазы) ВИЧ инфекция, А1П81АКС (ингибитор протеазы) ВИЧ-Ι инфекция СМУ ретиниты, герпес, вирусная папилома
Сульфат курдлана АЛ РЬагтаиЗА ВИЧ инфекция
Цитомегаловирус иммунноглобулин МесЛттипе СМУ ретиниты
Цитовен 8уп1ех Угроза зрению
Ганцикловир СМУ периферийные СМУ ретиниты
Делавиридин РЕагтаща-иррИп ШУ инфекция, СПИД, АКС (КТ ингибитор)
Сульфат декстрана иепо Рте СЕет. Ιηά. Ыск СПИД, АКС, ВИЧ
(Овака, Дарап) позитивная асимптоматика
дйС Дидезоксицидин НоГЕтап-Ьа КосЬе ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
άάΐ Дидезоксицидин Впз1о1-Муег5 8ци1ЬЬ ВИЧ инфекция, АЮ8, АКС; комбинация с ΑΖΤΜ4Τ
ϋΜΡ-450 АУГО (Сатс1еп, ΝΊ) ВИЧ инфекция, АЗО8, АКС (ингибитор протеазы)
Эфавиренц (ПМР 266) (- ΕΗιΡοηί Мегск •
)6-хлор-4-(8) ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
циклопропилэтинил- (ненуклеозидный КТ
4(8)-трифтор-метил- 1,4-дигидро-2 часов-3,1бензоксазин-2-он, СТОКРИН ингибитор)
ЕЕ10 Е1ап Согр, РЬС (СатезуШе, ОА) ВИЧ инфекция
Фамцикловир 8тйЬ КИпе герпес опоясывающий, герпес симплексный
РТС Етогу итуег51Ту ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
(ингибитор обратной транскриптазы)
- 18 014957
08 840 ΗΒΥ097 Гиперицин ОПеаб Поес11$1 Малой Коия.че! νΐΜΚχ РЬапп. ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор обратной транскриптазы) ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ингибитор) ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
Рекомбинантный Ίπίοη В108С1епсе8 (Айпеба, СПИД, Саркома Капози, АКС
человеческий СА)
β-интерферон
Интерферон альфа-пЗ ГшегГегоп ЗОепсез АКС, СПИД
Индинавир Мегск ВИЧ инфекция, СПИД, АКС, бессистемная ВИЧ позитивный, также в комбинации с ΑΖΤ/άάΙ/ббС
1818 2922 1818 Ркаппасеибсак СМУ ретиниты
ΚΝΙ-272 Иа1'1 Сапсег 1п8Й(и1е болезни, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией
Ламивудин, ЗТС О1ахо \Уе11соте ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор обратной транскриптазы); также с ΑΖΤ
Лобукавир Впз1о1-Муегз ЗцшЬЬ ОМУ инфекция
Нелфинавир Адоигоп Ркагтасеибсак ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Невирапин Воекепп^ег 1п§1еке1т ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (КТ ингибитор)
Новапрен ИоуаГегоп 1 .акз, 1пс. (Акгоп, ОН) ВИЧ ингибитор
Пептид Т Рептзи1а ЬаЬз (Ве1топ1, СПИД
октапептидная СА)
последовательность
Тризодиум Аз1га РЬапп. СМУ ретиниты, ВИЧ инфекция,
Фосфонофор Ргобиск. 1пс. другие СМУ инфекции
ΡΝυ-140690 Ркагтайа ир)окп ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Пробукол Уугсх Вич инфекция, СПИД
КВС-СО4 8ке£йе1б Меб, Теск (НоизГоп, ТХ) ВИЧ' инфекция, СПИД, АКС
Ритонавир АЪЬоП ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Саквинавир НоЬйпапп-ЕаКоске ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Ставудин; (Ι4Τ Впз1о1-Муегз 8ςυί№ ВИЧ инфекция, Αϋϋ8. АКС
Дидегидродезокси- тимидин
Валацикловир О1ахо ХУеПсоте Генитальные НЗУ & СМУ
инфекции
- 19 014957
Виразол Рибавирин УХ-478 Залцитабин У1га1ек/1СЧ (Соз1а Меза, СА) УеНех Нойпапп-БаКоске асимптоматичный ВИЧ позитивный, БАЗ, АК.С ВИЧ инфекция, Αϋϋ8, АКС ВИЧ инфекция, СПИД, АКС, с ΑΖΤ
Задовудин; ΑΖΤ С1ахо У/еИсоте ВИЧ инфекция, СПИД, АКС, Саркома Капози, в комбинации с другими терапиями
Тенововир СгИеаб ВИЧ инфекция,
дизопроксил, соль СПИД, (ингибитор обратной
тумарата (Упеай®) транскриптазы)
Эмтрива® ОНеаб ВИЧ инфекция, СПИД,
(Эмтрицитабин) (ингибитор обратной транскриптазы)
Комбивир® О8К ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
Абакавир сукцианат О8К ВИЧ инфекция, СПИД,
(или Ζία^βη®) (ингибитор обратной транскриптазы)
Рейатаз* (или ВпЯоБМуегв §яшЬЬ ВИЧ инфекция, СПИД,
атазанавир) ингибитор протеазы
Фузеон® (или Т-20) К.осЬе / Тптепз ВИЧ инфекция, СПИД, вирусный ингибитор конденсации
Лексива® (или <38К/Уег1ех ВИЧ инфекция, СПИД,
Фозампренавир кальция) вирусный ингибитор протеазы
Маравирок; (СК ΡΓιζβτ ВИЧ инфекция
427857) СПИД, (С.СК5 антагонист, в разработке)
Тризивир® 68К ВИЧ инфекция СПИД, (комбинация из трех лекарственных препаратов)
РА-457 Рапасоз ВИЧ инфекция СПИД, (ингибитор созревания, в разработке)
8с!1-417690 £сЬепп§-Р1ои£11 ВИЧ инфекция
(викривирок) СПИД, (ССК5 антагонист, в разработке)
ТАК-652 Такеда ВИЧ инфекция СПИД, (ССК.5 антагонист, в разработке)
О8К 873140 (ΟΝΟ- Ο8Κ/ΟΝΟ ВИЧ инфекция
4128) СПИД, (ССК.5 антагонист, в разработке)
ВМ8-707035 Βπκΐοΐ-Муеге 8цшЬЬ ВИЧ инфекция СПИД, (вирусный ингибитор интегразы)
Ингибитор интегразы Мегск ВИЧ инфекция СПИД,
МК-0518 вирусный ингибитор интегразы, в разработке
Трувада СИеай Комбинация из соли Тенофовира дизопроксила фумарата (Виреад ) и Эмтрива (Эмтрицитабин)
Ингибитор интегразы СтНеасБ.Гарап ТоЬассо ВИЧ Инфекция СПИД,
Ο8917/ΊΤΚ-303 вирусный интегразы ингибитор в разработке
Комбинация из трех СЦеай/ВпзНЯ-Муегз ЗцшЬЬ Комбинация из соли
лекарственных Тенофовира дизопроксила
препаратов фумарата (Виреад), Эмтрива (Эмтрицитабин) и (К) Сустива (Эфавиренц)
- 20 014957
Иммуномодуляторы
Название Производитель Показания
лекарственного препарата А8-101 ЗУуеГЬ-Ауегз! СПИД
Бропиримин РЬагтасла Γρΐοίτη Развитый СПИД
Ацеманиая Сатпдфп ГаЬз, 1пс. СПИД, АКС
СБ246.138 (Ιτνίη§, ТХ) Атепсап СуапатИ СПИД, Саркома Капози
ГР-21399 ЬеДеНе ЬаЬз Гий 1ттипоРЬат1 Блоки ВИЧ инфекций,
Гамма Интерферон Оепстсск объединенные с СЭ4+ клетки АВС, в комбинации с λν/ΤΝΓ
Гранулоцита ая Сепейсз 1пзйП1{е δαηάοζ (фактор некроза опухоли) СПИД
Макрофаговая колония стимулирующего фактора Гранулоцитная Ноеск81-Коиззе11ттипех СПИД
Макрофаговая колония стимулирующего фактора Г ранулоцитная 8сйегшд-Р1оидЬ СПИД, в комбинации с \ν/ΑΖΤ
Макрофаговая колония стимулирующего фактора ВИЧ основная часть Когег Серопозитивная ВИЧ инфекция
Иммуностимулятора 1Б-2 Интерлейкин-2 Се1из СПИД, в комбинации с νν'ΑΖΤ
ΙΓ-2 Интерлейкин-2 НоГРгпап-ГаК-ОсНе СПИД, АКС/ВИЧ, в комбинации с
1ттииех νΑΑΖΤ
1Ь-2 Интерлейкин -2 СЫгоп ΛΟΟ8, увеличение С04 в
(альдеслукин) клеточном отсчете
Иммуноглобулин Сийег Вю1о§1са1 (Вегке1еу, Педиатрия СПИДа,
внутривенный СА) в комбинации с \ν/ΑΖΤ
(человека) ΙΜΒΕΟ-Ι 1тгед (Νβ\ν ОНеапз, ГА) СПИД, Саркома Капози,
ΙΜΚΕΟ-2 1тге§ (Νο'λ Ог1еапз, БА) АВС, РОЬ СПИД, Саркома Капози, АКС,
Имутиолдиэтил- Мепеих 1пз1киСе РОБ СПИД; АКС
дитокарбамат Альфа-2 Интерферон ЗоЬеппд Р1оие11 Саркома Капози ιν/ΑΖΤ, СПИД
Метионин ΤΝΙ Рйаттасеийса1 СПИД, АКС
Энкефалин (СЫсадо, 1Ь)
МТР-РЕ Мирамил- С1Ьа-Ое1§у Согр. Саркома Капози
Трипептид Гранулоционная Атдеп СПИД, в комбинации с νν/Α/.Τ
колония фактора стимулирования Ремун 1ттипе Кезропве Согр. Иммунотерапия
гСИ4 Рекомбинантный Оепеп1еск СПИД, АКС
растворимый, ΓΌ4 человека гСО4-1дС СПИД, АКС
гибриды Рекомбинантный Вюцеп СПИД, АКС
растворимый СЭ4 человека Альфа 2а Интерферон НоГ&пап-Ба Воске Саркома Капози СПИД, АКС, в
8К&Г106528 8т1111 КПпе комбинации с ν.'/ΛΖ.Ί ВИЧ инфекция
Растворимый Т4 Тимопентин 1ттипоЫо1о§у КезеагсЬ ВИЧ инфекция
Фактор некроза 1пз1ки1е (АппапсЫе, N1) Сепеп1еск АКС, в комбинации с и/гамма
опухоли; ΤΝΡ интерфероном
- 21 014957
Противоинфекционные
Название Производитель Показания
лекарственного препарата
Клиндамицин с РЬагтаДа υρίοΐιη РСР.
Примаксином
Флуконазол Рйгег Криптококовый менингит, кондидаз
Нистатиновая 8цшЪЬ Согр. Предотвращение орального
пастилка кондидаза
Орнидил МеггеП ϋοιν РСР
Эфлорнитин
Пеонтамидин Изетионат БурЪоМеб ) (Козешоп!, Лечение РСР
(1М&1У] 1Б)
Триметоприн Антибактериальный
Триметоприн /сульфа Антибактериальный
Пиритрексим ВипоиЦз АеИсоте РСР лечение
Пентамидин изетионат р|зопз Согрогирования РСР профилактика
для ингаляции
Спирам ицин Г1!1опс-Рои1епс (йаггйеа Крилтоспидид
Интраконазол-К51211 .1апя$еп-Р(1агт. Г истоплазмоз; Криптококковый менингит
Триметрексат Ά атсг-БатЬси РСР
Даунорубицин ЯеХйаг, Зецииа Саркома Капози
Рекомбинантный ОгЙю РЬагт. Согр. Серьезная ассоц. Анемия с ΑΖΤ
человеческий терапией
эритропоэтин
Рекомбинантный Яегопо СПИД-связанный. Изнурение,
человеческий кахексия
гормон
Ацетат Мегестрола Впв(о1 -Муегз ЗдиФЬ Лечение асоц. анорексии, Ψ/СПИД
Тестостерон А1га, 551311(11 КИпе СПИД-связанный с изнурением
Общее энтеральное Νοηνίεΐι Еа1оп Диарея и малабсорбция, связанные
питание РйагтасеиНса1з со СПИД
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть применены в комбинации с другим классом агентов для лечения СПИДа, которые называются ВИЧ ингибиторами внедрения. Примеры таких ВИЧ ингибиторов внедрения рассмотрены в ΌΚυΟδ ΟΕ ТНЕ ЕиТИКЕ 1999, 24(12), рр. 1355-1362; СЕББ, νοί. 9, рр. 243-246, Ос1. 29, 1999; ал! ΌΚυΟ ΌΙδΟΟνΕΚΥ ΤΟΌΑΥ, νοί. 5, Νο. 5, Мау 2000, рр. 183-194 и 1пЫЬДог5 сп!гу Ηΐν в ΙιοΜ сс11з Мсап\ус11. Νκΐιοίαδ Α.; Κ;·ι!ο\ν. Ιοίιη Ε. Сштсп! Оршюп в Эгид ОЬсоусгу & Оеуе1ортсп1 (2003), 6(4), 451-461. В особенности соединения могут быть использованы в комбинации с другими присоединенными ингибиторами, ингибиторами конденсации, и антагонистами хемокинового рецептора, предназначенными или для ССК.5 или для СХСК.4 сорецептора.
Подразумевается, что набор комбинаций соединений по настоящему изобретению с противовирусными препаратами против СПИДа, иммуномодуляторами, противоинфекционными препаратами, ВИЧ ингибиторами внедрения или вакцинами не ограничивается списком в вышеупомянутой таблице, и он может включать в принципе любую комбинацию с любой фармацевтической структурой, применимой для лечения СПИДа.
Предпочтительными комбинациями являются одновременное или альтернативное введение соединения по настоящему изобретению и ингибитора ВИЧ-протеазы и/или ненуклеозидного ингибитора обратной ВИЧ транскриптазы. Необязательным четвертым компонентом в комбинации является нуклеозидный ингибитор обратной ВИЧ транскриптазы, такой как ΑΖΤ, 3ТС, !!С или !!1. Предпочтительным ингибитором ВИЧ-протеазы является Рейатаз® (активный инградиент Атазанавир). Обычно вводимая однократная ежедневная доза составляет от 300 до 600 мг. Она может быть введена совместно с меньшей дозой Ритонавира (от 50 до 500 мг). Другим применимым ингибитором ВИЧ-протеазы является Ка1с1га®. Другим применимым ингибитором ВИЧ-протеазы является индинавир, который представляет собой сульфатную соль этанолата №(2(К)-гидрокси-1-(8)-инданил)-2(К)-фенилметил-4-(8)-гидрокси-5-(1-(4-(3пиридинилметил)-2(8)-№-(трет-бутилкарбоксамидо)пиперазинил))пентанамида, который синтезируют согласно υ.8. 5413999. Индинавир обычно вводят в дозе 800 мг три раза в день. Другие предпочтительные ингибиторы ВИЧ-протеазы представляют собой нелфинавир и ритонавир. Другой предпочтительный ингибитор ВИЧ-протеазы представляет собой саквинавир, который вводят в дозе 600 или 1200 мг в
- 22 014957 день. Предпочтительные ненуклеозидные ингибиторы ВИЧ - обратной транскриптазы включают эфавиренц. Получение ббС. άάΐ и ΑΖΤ. также описано в ЕРО 0484071. Указанные комбинации могут оказывать неожиданное воздействие на снижение распространения и степени инфицирования ВИЧ-инфекцией. Предпочтительные комбинации включают те. которые являются следующими (1) индинавир с эфавиренцом и. необязательно. ΑΖΤ и/или 3ТС и/или άάΐ и/или ббС; (2) индинавир и любой из ΑΖΤ и/или άάΐ и/или ббС и/или 3ТС. в частности. индинавир и ΑΖΤ и 3ТС; (3) ставудин и 3ТС и/или зидовудин; (4) зидовудин и ламивудин. и 141^94 и 1592И89; (5) зидовудин и ламивудин.
В таких сочетаниях соединение по настоящему изобретению и другие активные агенты могут быть введены отдельно или все вместе. В дополнение к сказанному. введение одного элемента может быть осуществлено до. во время или последовательно с введением других(ого) агентов(а).
Предпочтительными комбинациями являются одновременное или альтернативное введение соединения по настоящему изобретению и ингибитора ВИЧ-протеазы и/или ненуклеозидного ингибитора обратной ВИЧ транскриптазы. Необязательным четвертым компонентом в комбинации является нуклеозидный ингибитор обратной ВИЧ транскриптазы. такой как ΑΖΤ. 3ТС. ббС или άάΐ. Предпочтительным ингибитором ВИЧ-протеазы является индинавир. который представляет собой сульфатную соль этанолата №(2(К.)-гидрокси-1-(8)-инданил)-2(К.)-фенилметил-4-(8)-гидрокси-5-(1-(4-(3-пиридилметил)-2(8)-Н'(трет-бутилкарбоксамидо)пиперазинил))пентанамида и синтезируют в соответствии с и.8. 5413999. Индинавир обычно вводят в дозе 800 мг три раза в день. Другие предпочтительные ингибиторы ВИЧпротеазы представляют собой нелфинавир и ритонавир. Другой предпочтительный ингибитор ВИЧпротеазы представляет собой саквинавир. который вводят в дозе 600 или 1200 мг в день. Предпочтительные ненуклеозидные ингибиторы ВИЧ-обратной транскриптазы включают эфавиренц. Получение ббС. άάΐ и ΑΖΤ. также описано в ЕРО 0484071. Указанные комбинации могут оказывать неожиданное воздействие на снижение распространения и степени инфицирования ВИЧ-инфекцией. Предпочтительные комбинации включают те. которые являются следующими (1) индинавир с эфавиренцом и. необязательно. ΑΖΤ и/или 3ТС и/или άάΐ и/или ббС; (2) индинавир и любой из ΑΖΤ. и/или άάΐ. и/или ббС. и/или 3ТС. в частности. индинавир и ΑΖΤ и 3ТС; (3) ставудин и 3ТС и/или зидовудин; (4) зидовудин и ламивудин. и 141^94 и 1592И89; (5) зидовудин и ламивудин.
В таких сочетаниях соединение по настоящему изобретению и другие активные агенты могут быть введены отдельно или все вместе. В дополнение к сказанному. введение одного элемента может быть осуществлено до. во время или последовательно с введением других(ого) агентов(а).
Сокращения
Следующие сокращения. большинство из которых являются традиционными сокращениями. хорошо известны среднему специалисту в данной области. используют на всем протяжении описания изобретения и примеров. Используют некоторые из следующих сокращений:
= час(ы);
г! = комнатная температура;
що1 = моль(и);
щщо1 = миллимоль(и);
д = грамм(ы);
тд = миллиграмм(ы); мл = миллилитр(ы); ΤΕΑ = трифторуксусная кислота; ОСЕ = 1.2-дихлоэтан;
СН2С12 - дихлорметан;
ТРАР = тетрапропиламмоний перрутенат;
ΤΗΕ = тетрагидрофуран;
ΌΕΡΒΤ = 3-(диэтоксифосфорилокси)-1.2.3-бензотриазин-4(3Н)-он;
ΌΜΑΡ = 4-диметиламинопиридин;
Р-ЕЭС = на полимерной подложке 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид;
ЕЭС = 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид;
ΌΜΕ = Ν.Ν-диметилформамид;
Нишд'к Ваке = Ν.Ν-диизопропилэтиламин;
МСРВА = мета-хлорпербензойная кислота;
αζαίηάοΐ = 1Н-пирролопиридин;
4- ;·ι/;·ιίηάο1 = 1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин;
5- ;·ι/;·ιίηάο1 = 1Н-пирроло[3.2-с]пиридин;
6- ;·ι/;·ιίηάο1 = 1Н-пирроло[2.3-с]пиридин;
7- а/ашбо1 = 1Н-пирроло[2.3-Ь]пиридин;
4.6- Ша/атбо1е = 5Н-пирроло[3.2-б] пиримидин;
5.6- Ша/атбо1е= 1Н-пирроло [2.3-б]пиридазин;
5.7- Ша/атбо1е= 7Н-пирроло [2.3-б]пиримидин;
РМВ = 4-метоксибензил;
- 23 014957
ББО = 2,3-Дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон;
ΘΤί = трифторметансульфонокси;
ΝΜΜ = 4-метилморфолин;
Р1Р-С0Р11 = 1-бензоилпиперазин;
ΝαΗΜΩδ = гексаметилдисилазид натрия;
БОАС = 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид;
ΤΜδ = триметилсилил;
ЭСМ = дихлорметан;
ОСЕ = дихлорэтан;
МеОН = метанол;
ΤΗΕ = тетрагидрофуран;
ЕЮАс = этилацетат;
БОА = диизопропиламид лития;
ТМР-Б1 = 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил лития;
ΌΜΕ = диметоксиэтан;
ΌΙΒΑ1Η = гидрид диизобутилалюминия;
НОВТ = 1-гидроксибензотриазол;
СВ2 = бензилоксикарбонил;
РСС = хлорхромат пиридиния.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться перорально, парентерально (включая инъекции подкожную, внутривенную, внутримышечную, надчревную инъекцию или путем вливания), ингаляционным распылением или ректально, в виде состава одноразовой дозы, содержащей обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и разбавители.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается способ лечения и фармацевтическая композиция для лечения вирусных заболеваний, таких как ВИЧ-инфекция и СПИД. Лечение включает введение пациенту, нуждающемуся в такой терапии, фармацевтической композиции, состоящей из фармацевтического носителя и терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Фармацевтическая композиция может быть в форме суспензий для перорального введения или таблеток; назального спрея, стерильного препарата для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций или суппозитории.
При назначении внутрь в виде суспензий композиции могут быть приготовлены согласно методикам, хорошо известным специалистам в области фармацевтики и могут содержать микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или натрия альгинат в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу для усиления вязкости, а также подсластители или ароматизаторы, известные специалистам данной области. Такие композиции в виде таблеток с немедленным высвобождением препарата могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, фосфат дикальция, крахмал, магния стеарат и лактозу и/или другие наполнители, связующие вещества, носители, дезинтегрирующие агенты, разбавители и смазывающие вещества, известные специалистам данной области.
Растворы или суспензии для инъекций могут быть приготовлены согласно методикам, принятым в данной области, с использованием нетоксичных, подходящих для парентерального применения разбавителей или растворителей, таких как маннитол, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия или подходящих диспергирующих или смачивающих агентов, таких как стерильные мягкие нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды, а также жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены людям перорально в диапазоне дозирования от 1 до 100 мг/кг массы тела в разделенных дозах. Одним из предпочтительных диапазонов дозирования является от 1 до 10 мг/кг массы тела перорально в разделенных дозах. Другим предпочтительный диапазоном дозирования является от 1 до 20 мг/кг массы тела в разделенных дозах. Необходимо понимать, в то же время, что конкретные дозировки и частота введения для каждого конкретного пациента может быть изменена и будет зависеть от множества факторов, включая активность назначенного соединения, его метаболическую стабильность и длительность действия, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость экскреции, лекарственные взаимодействия, степень тяжести заболевания и субъект, нуждающийся в лечении.
Химия
Настоящее изобретение включает соединения формулы Ι, их фармацевтические составы, и способы их применения на пациентах, страдающих от или восприимчивых к ВИЧ-инфекции. Соединениям формулы Ι включают их фармацевтически приемлемые соли. Общие методики для получения соединений формулы Ι и промежуточных соединений, пригодные для их синтеза, описаны на следующих схемах.
Химические схемы получение соединений формулы I
Получение по стандарту А-СО-СО-С1 и А-СО-СО-ОН описано подробно в υδ 6469006В1, υδ 6573262В2, υδ 6900323В2, υδ 20050090522А1, υδ 6825201, υδ 20050261296Α1, υδ 20040186292Α1, υδ
- 24 014957
20050267130А1, И8 6900206В2, И8 20040063746, №0-00076521, ΑΘ-00162255, ΑΘ-00204440, №002062423, №0-02085301, №0-03068221 и И8-2004/0063744.
Средний специалист осведомлен о большинстве стандартных условий для взаимодействия амина с ацилгалоидом 1 (схема 1) и карбоновой кислотой 4 (схема 2), которые могут быть применены для превращения хлорангидрида или кислоты в желаемые амидные продукты. Некоторые общие ссылки указанных методологий и наставлений для применения содержатся в Сошргейепвше 0гдаи1е ТгаивГогшабои Ьу Шсйагб С. Багоск, №йеу-УСН, Ыете Уогк, 1989, 972 (СагЬохуйс ас1б8 1о ашибек). 979 (Ае16 йайбев 1о аш16ев).
Схема 1
—2 основание растворитель
(Соединения Формулы I или предшественника)
Схема 1 описывает общий способ образования амида из пиперазинамидина 2 и ацилхлорида 1. Подходящее основание (от каталитического до избыточного количества), выбранное из гидрида натрия, карбоната калия, триэтиламина, ΌΒυ, пиридина, ΌΜΑΡ или диизопропилэтиламина добавляют в раствор из агента 2 и ацилхлорида в подходящем растворителе, выбранном из дихлорметана, хлороформа, бензола, толуола, ТГФ, диэтилового эфира, диоксана, ацетона, Ν,Ν-диметилформамида или пиридина при комнатной температуре. Реакцию проводят или при комнатной температуре или экспериментально определенной оптимальной температуре вплоть до 150°С в течение определенного периода времени (от 30 минут до 16 ч), чтобы получить соединения 3, которые могут или быть соединениями формулы I или предшественниками. Ряд выбранных ссылок, касающихся таких реакций, включают а) Ιηάίηη 1. Сйеш., 8ес( В 1990, 29, 1077; 2) Сйеш. δα 1998, 53, 1216; 3) Сйеш. Рйагш. Ви11. 1992, 40, 1481; 4) Сйеш. Не(егосус1. Сошрб. 2002,38, 539.
Схема 2
Альтернативно, как показано на схеме 2, структура 2 может быть связана с кислотой 4, используя обычную амидную связь или пептидную связь, образованную реагентами связывания. Большинство реагентов связывания для амидной связи известны среднему специалисту в области органической химии и почти все из них являются пригодными для осуществления связывания амидных продуктов. Более часто применяют комбинацию из БОАС и триэтиламина в тетрагидрофуране или В0РС1 и диизопропилэтиламина в хлороформе, но могут быть применены ΌΕΡΒΤ или другие реагенты связывания, такие как РуВор. В другом пригодном условии связывания применяют НАТи ((а) 1.Сйеш.8ос. Сйеш Сошш. 1994, 201; (Ь) 1. Аш. Сйеш. 8ос. 1994, 116,11580). Кроме того, ΌΕΡΒΤ (3-(диэтоксифосфорилокси)-1,2,3бензотриазин-4(3Н)-он) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин, как правило известное как основание Ханига, представляет собой другой эффективный способ образования амидной связи и обеспечения соединений Формулы I. ΌΕΡΒΤ или приобретают от Абпсй или получают в соответствии с методикой, описанной в 0гдашс Бей., 1999, 1, 91. Обычно используют инертный растворитель, такой как ДМФА или ТГФ, но могут быть использованы другие апротонные растворители.
Общий агент 2, использование которого представлено на схемах 1 и 2, является или коммерчески доступным или может быть получен с помощью общих способов, описанных в экспериментальной части. Ряд неограничивающих примеров из или коммерчески доступных или синтезируемых реагентов 2 перечислены ниже:
- 25 014957
- 26 014957
Когда X представляет собой N в формуле I, он может быть также получен путем связывания ацилхлорида 1 или кислоты 4 с Вос-защищенным пиперазином в условиях, описанных на схемах 1 и 2, для получения соединения 5. Последующее хорошо разработанное снятие Вос защитной группы в кислотных условиях, должно обеспечить пиперазинамид 6. Используют ТЕА и водный раствор НС1, представляющие собой обычные кислоты для эффетивного удаления Вос группы, при этом обычно используют растворители представляющие собой либо эфир либо дихлорметан. ТЕА может быть применен в качестве как реагента так и растворителя в некоторых случаях. Для эффективного удаления ВОС могут также быть использованы другие кислотные агенты, такие как муравьиная кислота и растворители. Амид 6 может взаимодействовать с галоидом при 8Ν2, Ν-Аг и металл-опосредованным перекрестным связыванием для обеспечения соединения 3 (соединения формулы I или предшественники).
Схема 3
Схема 4 основание растворитель
реагент связывания
или
е
Для 8ν2, 8-Аг реакции в апротонном (например, ТГФ, ДМФА, ИМ8О, бензол) или протонном растворителе (например, МеОН, ЕЮН, РгОН, ВиОН), при температуре от комнатной до 150°С, в отсутствии или присутствии основания, такого как №1Н. пиридин, Εΐ3Ν, ди-Рг2—Е1, -2СО3, К2СО3, пиперазин, амид 6 может взаимодействовать с галоидом или гетероарилсульфоном 7, что дает соединение 3.
Для металл-опосредованного перекрестного связывания температура может изменяться от комнатной до 150°С и растворители предпочтительно представляют собой апротонные растворители, такие как ТГФ, диоксан, ИМЕ, ДМФА и ИМ8О. Основания могут быть выбранное из -аН, КН, пиридина, Εΐ3Ν, ди-Рг—Т, —гСОЕ К2СО3, N11ΙΧΙΙΑ Ι.ιΙΙΧΙΙΑ КНМОЗ, -а3РО4, Νι21 1РОР и N11РРСК Рб, РК Ки, N1 или Р1 агенты могут быть использованы как катализаторы.
Примеры
Нижеследующие примеры демонстрируют типичный синтез соединений формулы I как описаны вообщем выше. Указанные примеры являются только иллюстративными и не предназначены в любом случае для ограничения изобретения. Реагенты и исходные продукты являются легко доступными для среднего специалиста.
Химия
Типичные методики и характеристики выбранных примеров
Если иное не установлено, растворители и реагенты используют непосредственно в виде тех, которые получены из коммерческих источников и реакции проводят в атмосфере азота. Флеш хроматографию проводят на Силикагеле 60 (0.040-0.063 размер частиц; ЕМ 8с1епсе 8ирр1у). 1Н ЯМР спектр регистрируют на Вгикег ΌΚΧ-500Τ при 500 МГц (или Вгокег ЭРХ-300В или Уапап Сешии 300 при 300 МГц как указано). Химические сдвиги представляют в част. на млн. на δ шкале относительно δТМ§ = 0. Следующие внутренние ссылки используют для остаточных протонов в следующих растворителях: СЭСР, (5Н 7.26), СЭзОЭ (5Н 3.30) и ОМ8О-б6 (5Н 2.50). Обычные акронимы применяют для описания многочислен
- 27 014957 ных конфигураций: с (синглет), д (дуплет), т (триплет), кв (квартет), т (мультиплет), б (широкий), арр (видимый). Константа связывания (1) представлены в герцах. Все данные по жидкостной хроматографии (ЬС) зарегистрированы на жидкостном хроматографе 81ιίιηηάζιι ЬС-10А8, с использованием детектора 8РЭ-10АУ ИУ-УЕ с определенными данными Масс-спектрометра (М8), с использованием электроаэрозольной методики М1сгота88 Р1а1Гогт для ЬС.
Все данные по жидкостной хроматографии (ЬС) зарегистрированы на жидкостном хроматографе 81ιίιηηάζιι ЬС-10А8, с использованием детектора 8РЭ-10АУ ЬУ-УЕ с определенными данными массспектрометра (М8), с использованием электроаэрозольной методики М1сгота88 Р1а1Гогт для ЬС.
Получение из стандартов А-СО-СО-С1 и А-СО-СО-ОН, если иное не указано, описано подробно в И8 6469006 В1, И8 6573262 В2, И8 6900323 В2, И8 20050090522 А1, И8 6825201, И8 20050261296 А1, И8 20040186292 А1, И8 20050267130 А1, И8 6900206 В2, И8 20040063746, №0-00076521, №0-00162255, №0-00204440, №0-02062423, №0-02085301, №0-03068221 или И8-2004/0063744. В особенности 7-бром4-фтор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин, 2-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)2-оксоуксусную кислоту, 2-(4-метокси-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2оксоуксусную кислоту, 2-(7-хлор-4-метокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту и 2-(4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту получают как описано в И820050090522А1.
Пример химической секции А
Следующие общие способы применены для примера химической секции А:
ЬС/М8 Способы (то есть, идентификация соединения);
колонка А: Х1егга М8 С18 5ит 4.6x30 мм колонка;
колонка В: РЬепотепех 5и С18 4.6x30 мм колонка;
колонка С: Х1егга М8 С18 4.6x30 мм колонка;
колонка Ό: РЬепотепех 4.6x50 мм С18 5ит колонка;
колонка Е: Х1егга 4.6x30 мм 85 колонка;
колонка Е: РЬепотепех-Ьипа 4.6x50 мм 810 колонка;
колонка 6: РЬепотепех 10и 3.0x50 мм колонка;
колонка Н: РЬепотепех-Ьипа 4.6x30 мм 85 колонка;
колонка I: РЬепотепех 4.6x30 мм 10п колонка;
колонка 1: РЬепотепех С18 10и 3.0x50 мм колонка;
колонка К: РЬепотепех, 0пух МопоШЫс С18 50x4.6 мм колонка;
градиент: 100% растворитель А/0% растворитель В до 0% растворитель А/100% растворитель В;
градиент времени: Все ЬС-М8:, за исключением, которые иным образом определены, используют 2 мин градиента времени;
время выдержки: 1 мин;
скорость потока: а. 5 мл/мин;
Ь. 4 мл/мин (все ЬС-М8, за исключением иным образом определенных, который используют скорость потока Ь, получают путем использования скорости потока а.);
детекторная длина волны: 220 нм.
Растворительная система I
Растворитель А: 10% МеОН/90% Н2О /0.1 % трифторуксусная кислота.
Растворитель В: 10% Н2О/90% МеОН/0.1 % трифторуксусная кислота.
Растворительная система II
Растворитель А: 5% МеСЫ/95% Н2О/10 мм ацетат аммония.
Растворитель В: 95% МеСЫ/5% Н20/10 мм ацетат аммония.
(Все ЬС-М8: в последующих разделах, за исключением иным образом определенных, которые используют систему растворителей II, получают путем использования системы растворителей I).
Соединения, очищенные с помощью препаративной НРЬС, разбавляют в метаноле (1.2 мл) и очищают, используя следующие способы на 8Ытаάζи ЬС-10А автоматической препаративной НРЬС системе.
Препаративный НРЬС способ (то есть, очистка соединения)
Способ очистки: исходный градиент (40% В, 60% А) линейно увеличивают до конечного градиента (100% В, 0% А) в течение более 20 мин, охлаждают в течение 3 мин (100% В, 0% А).
Растворитель А: 10% МеОН/90% Н2О/0. 1% трифторуксусная кислота.
Растворитель В: 10% Н2О/90% МеОН/0.1 % трифторуксусная кислота.
Колонка: УМС С18 85 20x100 мм колонка.
Детекторная длина волны: 220 нм.
- 28 014957
Типичные методики и характеристика выбранных примеров
Получение агента 2 Способ А
Избыток пиперазина (5-10 экв.) добавляют к раствору электрофила в ТГФ, диоксане или ДМФА. Реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре или при температуре 115°С, затем гасят насыщенным водным раствором ΝαΗΟΟ3. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают водой и сушат над Мд8О4, фильтруют и фильтрат концентрируют до получения остатка, который используют в последующих реакциях без дополнительной очистки или очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
Способ В
Избыток основания (1-20 экв., такого как Εΐ3Ν, ιΡγ2ΝΕϊ или ΝαΗ), добавляют к раствору Ν-Вос пиперазина (2-5 экв.) в ТГФ, диоксане или ДМФА, с последующим добавлением электрофила (1 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре или при температуре 115°С, затем гасят насыщенным водным раствором ΝαΗΟΟ3. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и фильтрат концентрируют до получения остатка, который используют в последующих реакциях без дополнительной очистки или очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
Ν-Вос пиперазиновое производное растворяют в кислотном растворе ТЕА или НС1 в СН2С12, эфире, диоксане или спирте. Через период времени от 0,5 до 17 ч раствор концентрируют в вакууме, что дает остаток соли, который распределяют между водным раствором №1НС.’О3 и ЕЮАс. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и фильтрат концентрируют до получения остатка, который используют в последующих реакциях без дополнительной очистки или очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
Способ С
К перемешиваемому раствору пиперазина (2 экв.) в сухом ТГФ добавляют н-ВиЫ (от 2 до 4 экв.) в ТГФ при комнатной температуре. После перемешивания в течение 0.5 ч при комнатной температуре к раствору аниона добавляют арилгалоид (1 экв.) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение еще от 1 до 17 ч в интервале от комнатной температуры до температуры 115°С. Реакционную смесь гасят МеОН и растворители упаривают. Остаток распределяют между ЕЮАс и насыщенным раствором NаΗСΟ3. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют, чтобы получить сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
Способ Ό
К раствору метилтиопроизводного (1 экв.) в сухом СН2С12 или НОАс добавляют тСРВА (2-5 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 17 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасят NаΗ8Ο3 и растворители упаривают. Остаток распределяют между ЕЮАс и насыщенным раствором NаΗСΟ3. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют, чтобы получить сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
Избыток пиперазина (5-10 экв.) добавляют к раствору сульфонового или сульфоксидного производного в 1-бутаноле или 1-пентаноле. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обрат
- 29 014957 ным холодильником в течение 17 ч. После охлаждения, реакцию гасят насыщенным водным раствором NаΗС0з. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают водой и сушат над Μ§δ04, фильтруют и фильтрат концентрируют до получения остатка, который используют в последующих реакциях без дополнительной очистки или очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
Способ Е
К раствору спиртового производного (1 экв.) в сухом пиридине добавляют Тк-С1 (1-2 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 17 ч при комнатной температуре растворители упаривают. Остаток распределяют между ЕЮАс и насыщенным раствором NаΗС0з. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над Μ§δ04 и концентрируют, чтобы получить сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
Смесь избытка пиперазина (5-10 экв.) и тозилата (1 экв.) в герметичной трубке нагревают при температуре в интервале от 115 до 170°С в течение периода от 1 до 17 ч. После охлаждения реакцию гасят насыщенным водным раствором NаΗС0з. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают водой и сушат над Μ§δ04, фильтруют и фильтрат концентрируют до получения остатка, который используют в последующих реакциях без дополнительной очистки или очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
Способ Е
Χ'χΥχ- ·* Ζ-Η
Χ· = Р, С1, Вг, I X · Р, С! Вг, I
К раствору дигалоидного производного (1 экв.) в сухом ТГФ или диоксане или ДМФА добавляют амин (1-1.5 экв.) сам по себе или спирт (1-1.5 экв.) с ΝαΗ (1-5 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 17 ч при комнатной температуре или при температуре 115°С добавляют пиперазиновое производное (1-5 экв) и полученную смесь нагревают вплоть до 115°С в течение от часа до 1 недели. Затем растворители упаривают. Остаток распределяют между ЕЮАс и насыщенным раствором NаΗС0з. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают водой, сушат над Μ§δ04 и концентрируют, чтобы получить сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
К раствору Ν-Вос пиперидинового производного (1 экв.) и нуклеофила, такого как амин (1-5 экв.) в сухом ТГФ или диоксане или ДМФА добавляют 1Рг2№! (1-10 экв.) в герметичной трубке Реакционную смесь нагревают до температуры в интервале от 115°С до 170°С в течение 1-17 ч перед охлаждением. Затем реакционную смесь гасят NаΗС0з. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над Μ§δ04 и концентрируют, чтобы получить сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Ши мадзу.
Ν-Вос пиперидиновое производное растворяют в кислотном растворе ТЕА или НС1 в СН2С12, эфире, диоксане или спирте. Через период времени от 0,5 до 17 ч раствор концентрируют в вакууме, что дает остаток соли, который распределяют между водным раствором NаΗС0з и ЕЮАс. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой сушат над Μ§δ04, фильтруют и фильтрат концентрируют до получения остатка, который используют в последующих реакциях без дополнительной очистки или очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
- 30 014957
Способ Н
К раствору пиперидинового или пиперазинаминового производного (1-2 экв.) и ненасыщенного сложного эфира (1 экв.) в сухом ТГФ или диоксане добавляют ЫаОМе (1-10 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре или при температуре 120°С в течение 1-17 ч. Растворители удаляют в вакууме и остаток распределяют между №НСО3 и ЕЮАс. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют, чтобы получить сырой лактамовый продукт, который очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
Ь1А1Н4 (1-5 экв.) добавляют к раствору лактамового производного (1 экв.) в сухом ТГФ при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч перед гашением с помощью МеОН. Растворители удаляют в вакууме и остаток распределяют между ЫаНСОз и ЕЮАс. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют, чтобы получить сырой лактамовый продукт, который очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
Способ I
В. „ Вч. .Вч Н5- 'ς ----► _ МвО„3 С + г» 1 ог 2
При комнатной температуре Ме1 (1-5 экв.) добавляют к раствору тиопроизводного (1 экв.) с КОН (5-10 экв.) в воде или с №1Н (5-10 экв.) в ТГФ, диоксане или ДМФА. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода от 1 до 17 ч.
Растворители удаляют в вакууме и остаток распределяют между №1НСО3 и ЕЮАс. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют, чтобы получить сырой метилтиопродукт, который очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
К раствору метилтиопроизводного (1 экв.) в сухом СН2С12 или НОАс добавляют тСРВА (2-5 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 17 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасят №1Н8О3 и растворители упаривают. Остаток распределяют между ЕЮАс и насыщенным раствором №1НСО3. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют, чтобы получить сырой продукт(ы), сульфоновое или/и сульфоксидное производное, которые очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
Сульфоновое или сульфоксидное производное (1 экв.) добавляют в ТГФ раствор пиперазинового аниона (5-10 экв.), который получают из пиперазина и ВиЬ1 (экв. ВиЫ / экв. пиперазина = от 1 до 2) при комнатной температуре в сухом ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре или нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 17 ч. После охлаждения реакцию гасят насыщенным водным раствором №1НСО3. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают водой и сушат над Мд§О4, фильтруют и фильтрат концентрируют до получения остатка, который используют в последующих реакциях без дополнительной очистки или очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
Способ 1
Гидроксильное или тиопроизводное (1 экв.) добавляют к РОС13 или РОВг3 с или без ДМФА. Реакционную смесь нагревают до температуры в интервале от 100 до 170°С в течение периода от 1 до 17 ч. После охлаждения, реакцию гасят насыщенным водным раствором №1НСО3. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают водой и сушат над Мд§О4, фильтруют и фильтрат концентрируют до получения остатка, который используют в последующих реакциях без дополнительной очистки или очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
- 31 014957
Смесь избытка пиперазина (5-10 экв.) и галоида (1 экв.) в ВиОН, РпОН, ТГФ, диоксане или ДМФА перемешивают при комнатной температуре или нагревают при температуре 170°С в течение периода от 1 до 17 ч. Могут быть использованы Си или Р6 катализатор. Реакцию гасят насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают водой и сушат над Мд§О4, фильтруют и фильтрат концентрируют до получения остатка, который используют в последующих реакциях без дополнительной очистки или очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
Таблица А-1
Пр. соед. Структура Прим, способ Исходные коммерч, доступные соед. М5 (М+Н)+ Выч. М5 (М+Н)+ наблюд., время задержки и ЯМР
Ь01 Ν-Ν (-'-'нА·' А Ν-Ν Ι^νη ф 231.14 231.21 Кг = 0.83 мин. (колонка Н, скорость потока Ь)
1-02 Тф А Ν-Ν οι^Ν·'Μ Υ ф 245.15 245.38 Кг = 0.83 мин. (колонка Н, скорость потока Ъ)
1-03 Ν-Ν Тф А Ν-Ν нОн αΎ ф 245.15 245.39 Кг = 0.83 мин. (колонка Η, ίίοχν
1-04 э ϋ Ν-Ν А ф 230.14 230,06 Кг = 0.65 мин. (колонка Г, скорость потока Ь)
1-05 Ν-Ν ΛιΑΛί* --4 ф А Ν-Ν А‘Н ΗΝ_> 1 ό 246 14 246.28 Κι = 0.32 мин. (колонка Н, скорость потока Ь)
1-06 От коммерческого поставщика
1-07 он Ω ¥ От коммерческого поставщика
1-08 ’Ά А Ή ^мн α-4-Ν ф 241.15 241.15 Кг = 0.70 мин. (колонка р ‘и ЯМР (500 МГц, СЦзОГ» 8 8.22 (с, 2Н), 7.85 (д, 2Н, 7 = 10 Гц), 7.5 1(т, ЗН), 3.38 (т, 4Н), 3.19 (т, 4Н); |3С ЯМР (125 МГц, СОзОО) δ 156.11, 146.47, 141.52, 139.56, 138.06, 130.50, 130.03,128.88, 46.50, 44.13.
1-09 А -О °·^ 247.10 247.20 Кг= 1.98 мин. (колонка I) 1Н ЯМР (500 МГц, СЦзОЦ) 87.96 (т, 2Н), 7.54 (т, ЗН), 3.51-3.33 (т, 8Н); 13С ЯМР (125 МГц, СЦзОЦ) 8161.1, 152.1, 133.6, 129.9, 129.1, 127.7, 46.7, 43.0. НВ.М8: 247.1023 (Вычислено 247.1017)
1-10 От коммерческого поставщика
1-11 От коммерческого поставщика
- 32 014957
1-12 -ΟΛΌ Α г^мн «Μ α ΜΠ0 241.15 241.21 = 1.37 мин. (колонка Н, скорость потока Ь)
1-13 χλο От коммерческого поставщика
1-14 χο Α нОн αΑΧΟ 246.11 246.17 Кг = 1.40 мин. (колонка Н, скорость потока Ь)
1-15 ίΎΥ ηνΎ йАч Ε ииО «9 245.20 245.34 Кг = 0.92 мин. (колонка I)
1-16 ΗΝ^> ΖΛ Η -О* сг*~ 232.14 232.29 К/ = 1.11 мин. (колонка Н, скорость потока Ь)
1-17 «Ο Η X сг1» 231.15 231.32 Кг = 1.11 мин. (колонка Н, скорость потока Ъ)
1-18 Ο Η X СХ* 217.17 217.30 Кг= 1.07 мин. (колонка Р, скорость потока Ъ)
1-19 С ηνΥ ВОС-νΧ /А 230.18 231.25 Кг = 0.46 мин. (колонка I)
1-20 Η-Ν Λ ϊ ,Ν ν ό Α νγ γ б 259.17 259.33 Кг = 1.01 мин. (колонка Е, скорость потока Ь, Градиент времени 4 мин.)
- 33 014957
1-21 = н-1 Ϋ 6 А = Ν- Λ > Ζ'ΝΗ οι -Ή V ό 259.17 259.36 К/ = 1.04 мин. (колонка Н, скорость потока Ь)
1-22 ηΟ «Μ \ С О вг^ Η«Ζ Ζ-Κ 245.20 245.39 Кг = 1.79 мин. (колонка Н, скорость потока Ъ)
1-23 От коммерческого поставщика
1-24 ρ Η·*^ ΗΝ^Ζ* От коммерческого поставщика
1-25 Ме НО 0 ν/ ΗΝ—Ζ От коммерческого поставщика
1-26 >^ΖΝΗ От коммерческого поставщика
1-27 г.<Г° ны-Ζ От коммерческого поставщика
1-28 Ν-« X л > «α В > Ν'Ί X X 'Ν α^'·} Вос'**4^ 245.15 245.29 Кг = 0.99 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
1-29 гуР От коммерческого поставщика
1-30 0^01 ΗΝ^> С₽э От коммерческого поставщика
- 34 014957
1-31 πν ΗΝ^_> СЯ, От коммерческого поставщика
1-32 ΚΝΑ ΟΛΟ > А м'Ч Н0 «V 0^0 9 236.14 236.30 Кг = 1.15 мин. (колонка Н, скорость потока Ь)
1-33 А Γ^ΝΗ £7,7=0 НЫ^ °'^Ύ. 291.15 291.31 Кг = 1.22 мин. (колонка Н, скорость потока Ь)
1-34 Ν-^% НМч> Оу Ρ <№н О ΗΝ^> οι-^γΝ С1 он А 223.16 223.30 Кг = 1.13 мин. (колонка Н, скорость потока Ь)
1-35 X 0 θ0 Ρ <№н |Р> ни А οι-^γΝ н С1 0 248.19 248.34 Кг = 1.16 мин. (колонка Н, скорость потока Ь)
1-36 ον ΗΝ^> Ν >Γ Η Ρ <~ΝΗ О ηνΑ ο·^γΝ С1 249.18 249.33 Кг = 0.37 мин. (колонка Н, скорость потока Ь)
1-37 «9 ^-κνΛ^Ν Η^^Γ А -Ρ «О А А 309.18 309.37 Кг = 1.53 мин. (колонка Н, скорость потока Ь)
1-38 V Ρτ Ι^,ΝΗ А V аа 275.19 275.36 Кг = 1.09 мин. (колонка Н, скорость потока Ь)
1-39 0 0® Ε^,ΝΗ А 0 291,18 291.37 Кг = 0.76 (колонка Н, скорость потока Ь)
- 35 014957
1-40 Αχ- νη Α (Χ° Υ 243.16 243.33 Η( = 1.30 мин. (колонка Η, скорость потока Ъ)
1-41 χχίγ ί^ΝΗ Α ΟγγΟ ΧΝ'ΝΑα СхМН 285.17 285.36 Кт = 1.25 мин. (колонка Н, скорость потока Ъ)
1-42 νΑ Η Α сЛ Υ Η 261.12 261.29 Кг = 1.18 мин. (колонка Н, скорость потока Ъ)
1-43 Л Ν Α Υ Τ > ΗΝ^ 225.18 225.32 Кг = 0.87 мин. (колонка Н, скорость потока Ь)
1-44 Η' 7 Ν'Λ л Λ У- |-^ΝΗ Н5 244.16 244.33 Кг = 0.65 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
1-45 |<Ά ь I ο- αΡ 6 279.16 279.19 Кг = 0.88 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
1-46 С β^ΗΗ СЮ* ό 243.16 243.36 Кг = 0.96 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
1-47 ол1 I о- ό 229.15 229.30 Кг = 0.28 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
1-48 ΟΛΓΝ Ρ Аш Γ5 ηΟ οι-^γΝ 01 он > 209.14 209.18 Кг = 1.06 мин. (колонка Н, скорость потока Ь)
- 36 014957
1-49 ЧА^ %,ΝΗ А СГ НО ЧА. 4.νη 189.11 189.13 Кг = 0.63 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-50 Ч,н ίι 0 <^ΝΗ А пЛ° но ЧА 4-ΝΗ 269.14 269.32 Кг = 0.86 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-51 Ο СО0 4-νη А /=\ Νγ5 СГ“ ΌN С1 275.10 275.28 Кг = 0.98 (колонка Н, скорость потока Ъ)
1-52 Ν5 4 όΉ А __ Ν-3,. ίΆ X НМхЭ 01-^γ С1 205.03 205.20 Кг = 1.68 (колонка Н, скорость потока Ъ)
1-53 ч^- Ч^Ч'-'у %,ΝΗ 1 10 <4^ ΗΝ-γ ЧАн ЧА 245,18 245.19 Кг = 0.69 (колонка Р, скорость потока Ъ)
1-54 - ν*ν В - Η-Ί X X > рнн ΟΙ^Ν Вос'А А 245.15 245.29 Кг = 0.99 мин. (колонка Р, скорость потока Ъ)
1-55 Ωι° <^ΗΗ А ν'3 АА° НА Ιζ Λ Анн N С1 274.10 273.98 Кг = 1.18 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-56 Ρ-ΝΗ А с?° ЧТ0 НО ч А ^ΝΗ N С1 258.12 258.02 Кг = 0.96 (колонка Н, скорость потока Ъ)
1-57 Γχ0 Ή,ΗΗ А Ήγ« аЛ нн/Ч ί А <^ΝΗ N С1 288.12 287.98 Кг = 1.27 (колонка Н, скорость потока Ъ)
- 37 014957
1-58 ηΉ и N Η Α νΆ η ЛУ Ν-, θΟ· 0 Η 254.14 254.41 Κ( = 1.56 (колонка Η, скорость потока Ъ)
1-59 Ν'\ « Α Ν'3' Μ Ау/ V αΟ. ο Η 240.13 240.40 Кг = 1.33 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-60 νΆ ° ο Η Α Ν'84 μ А// V V; ' (0 Ο “ Ύ 256.12 256.39 Кг = 1.10 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-61 Ν-^Н οΛύ “γ ® X, * ο Α <ήη 1 Λ Ϋ С1Ц_ \Ο 311.13 311.30 Кг - 1.14 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-62 Ν^Ν ΗΝΤ ζ— Α Λ νΟ Vми А д НН^Д С1”^00/8 325.15 325.32 Кг = 1.49 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-63 Οι ΜΜ-Ή οΑ-γ1·- ο Α «-Ο Α-ν' 0 279.15 279.31 Кг = 0.61 (колонка Н, скорость потока Ъ)
1-64 ΟΪγΟ Α Ο” Όο Η 289.20 289.37 Кг = 1.16 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-65 «•''Ч Ο^Ν^ΡΙΐ Η Α ί'-'Υ οΑ^ ΗΝ^ Λ Ο'Ή ΡΚ Η 297.17 297.34 Кг = 105 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-66 Ν^ι Οι ΗίΜ ΟΑ^ Α Ν-^4 о С|Л^ θΑ'ΡΚ Η 283.16 283.33 Кг = 1.13 (колонка Н, скорость потока Ь)
- 38 014957
1-67 н'-Ч ηΥ 1 А Аг сАр V о*кВ л-л'м- и 1 292.21 292.42 Кг = 0.28 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-68 г-9 “'Г .Ад-νγΟ 0 А А* СА? ““А О 293.16 293.45 Кг = 0.57 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-69 н-'-Ч АиЛг НА А Ν-% ΑΐΗ аАХ ”ν-Ή Аг <Х РЬ 352.21 352.24 Кг = 1.31 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-70 х> оАА'0 н А Ц-% А?Н С|АХ А нм А А X + 0 И Ν 288.15 288.39 Кг = 1.03 (колонка Н, скорость потока Ъ)
1-71 СЫ гутА ΗΝ-> А Ν—%1 СМ Аг θ'^Α А ™А 0ААА 307.16 307.43 К; = 1.22 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-72 ц-% Ох ННА <А^С„ А Ν-%| Аг С1АА Нм^ <А^см 245.14 245.38 Кг = 0.67 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-73 Ц-% О1 ΗΆ опорем А «а АГ С|АА ннА Хс-. О^гГ см \/2 259.16 259.41 Кг = 0.83 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-74 14-% Ох ΗΝ. > ζΑί1χ*4 сА ГТ см из А г> «Ά нм^> ДуАч СТ^-Г СМ к/з 273.17 273.42 Кг = 0.94 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-75 Οι ΗΝ. > Ацхч о тт сы \/4 А Ν-%1 г,» А ΗΝ^Α Α/ν-% СГ ЪТ см ν4 287.19 287.44 Кг = 1.11 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-76 Н-%1 Ох ΗΆ Α(-ζ%Ν А «ά А?н сгА^ ΗΝΑ 1лгч 0θ< 0Ν ν5 301.20 301.46 Кг = 1.25 (колонка Н, скорость потока Ь)
- 39 014957
1-77 -- А ЧН СГА> -У Д^СООЕ1 292.17 292.46 Кг = 1.13 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-78 СУ? А [^ΝΗ С.^т^ ΗΝ^ Αν-ч °*иГ 60064 ν2 306.18 306.46 К/ = 1.26 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-79 ΟΊ “Ή о^роос® А ^ΝΗ С|АА ηνΆ Α/ν-^ Ο^ΓΤ ΟΟΟΕΙ ν3 320.20 320.48 Кг = 1.36 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-80 А Ι^Τ «Νχ> Λ/Ι-^ ο^Υγ οοοΕϊ ν4 334.21 334.50 Κί = 1.48 (колонка Н, скорость потока Ъ)
1-81 О^эр-с™ А <%·. С|Л5 Αζν-ч. О|< ССОЕ» υ5 348.23 348.50 Кг = 1,61 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-82 Г-Р ΚΝ.^ X Э ё А ΟΗ α I “'Ή У'$ 6 297.12 297.30 Кг = 1.49 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-83 Οί А -О- ·?. 206.13 206.29 Кг - 0.58 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-84 н^'Ч Ш. А нх% Γ^ΝΗ Д Ч 1 1 οι γ ηνΆ к хо 192.11 301.46 Вг = 1-25 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-85 0 гт4 -ЛП Ч^-нн А 0 ОУ η 277.17 277.34 Кг = 0.63 (колонка Н, скорость потока Ь)
1-86 Γην ΑνΑ’ ™5ό А Ν-Ν л αΆ.Ή ® ό 257.15 257.21 Кг = 1.05 мин. (колонка Е, скорость потока Ь, времени 4 мин.)
1-87 Ν-Ν Ν^ό в Ν-Ν οι·Ήν.ν нг®и ф 257.15 257.18 Кг = 0.97 мин. (колонка Е, скорость потока Ь, Градиент времени 4 мин.)
1-88 Ν-Ν -ΟΥ А ЖЙ ανΝ ζ ΝΗ 1 ό 245.15 245,15 Кг = 0.83 мин. (колонка Е, скорость потока Ь, Градиент времени 4 мин.)
1-89 Ν-Ν αΑ·’ν А Ν-Ν С|Л М- ф 243.14 243.29 Кг = 0.92 мин. (колонка Е, скорость потока Ь, Градиент времени 4 мин.)
- 40 014957
Получение соединения 3.
Способ А
В = С. N
Εΐ3Ν или ίΡτ2ΝΕΐ (1-100 экв.) добавляют к раствору 2-кетоацилхлорида (1 экв.) и пиперазинового или пиперидинового производного (1-5 экв.) в апротонном растворителе (таком как ТГФ, ДМФА, диоксан, эфир, ацетонитрил) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре или температуре 50, или 80, или 115°С в течение 17 ч перед гашением насыщенным водным раствором №1НСО3. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу объединяют и сушат над безводным Мд§О4. Концентрирование в вакууме обеспечивает сырой продукт, который очищают путем растирания в порошок или перекристаллизацией или с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
Способ В
В = С, N
2-Кетокислоту (1 экв.), пиперазин (1-5 экв.), 3-(диэтоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)он (ΌΕΡΒΤ) или О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-ННИ.И-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ) (1-5 экв.) и основание Ханига или Ν-метилморфолин (1-100 экв.) объединяют в ТГФ или ДМФА. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. ТГФ или ДМФА удаляют путем упаривания при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом и 5-10% водным раствором №ьСО3. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу объединяют и сушат над безводным Мд§О4. Концентрирование в вакууме обеспечивает сырой продукт, который очищают путем растирания в порошок или перекристаллизацией или с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
Способ С
Εΐ3Ν или ίΡτ2ΝΕΐ (1-100 экв.) добавляют к раствору 2-кетоацилхлорида (1 экв.) и Вос-пиперазина (15 экв.) в апротонном растворителе (таком как ТГФ, ДМФА, диоксан, эфир, ацетонитрил) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре или температуре 50, или 80, или 115°С в течение 17 ч перед гашением насыщенным водным раствором NаНСО3. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу объединяют и сушат над безводньм Мд§О4. Концентрирование в вакууме обеспечивает сырой продукт, который очищают путем растирания в порошок или перекристаллизацией или с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
Ν-Вос пиперазинкетоамидное производное растворяют в кислотном растворе ТЕ А или НС1 в СН2С12, эфире, диоксане или спирте. Через период времени от 0.5 до 17 ч раствор концентрируют в вакууме, что дает остаток соли, который используют на следующей стадии стадия без дополнительной очистки. Или соль, выпавшую в осадок из раствора, промывают СН2С12, эфиром, диоксаном или спиртом перед дальнейшим использованием.
Избыток основания (1-20 экв., такого как Εΐ3Ν, ίΡτ2ΝΕΐ или ХаН), добавляют к раствору 2кетоацилпиперазина (1 экв.) в ТГФ или ДМФА, с последующим добавлением электрофила (от 1 до 10 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре или температуре 115°С, затем гасят насыщенным водным раствором №1НС.’О3. Водную фазу экстрагируют ΕΏΑ^ Объединенный органический слой сушат над Мд§О4, фильтруют и фильтрат концентрируют до получения
- 41 014957 остатка, который используют в последующих реакциях без дополнительной очистки или очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
Способ Ό о
1·»
в*
X· галоген, ΟΤβ,ΟΜβ
2-Кетокислоту (1 экв.), Ν-Вос пиперазин (1-5 экв.), 3-(диэтоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин4(3Н)-(он (ЭЕРВТ) или О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ) (1-5 экв.) и основание Ханига (1-100 экв.) объединяют в ТГФ или ДМФА. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. ТГФ или ДМФА удаляют путем упаривания при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом и 5-10% водным раствором №ьС03. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу объединяют и сушат над безводным Мд804. Концентрирование в вакууме обеспечивает сырой продукт, который очищают путем растирания в порошок или перекристаллизацией или с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
Ν-Вос пиперазинкетоамидное производное растворяют в кислотном растворе ТЕА или НС1 в СН2С12, эфире, диоксане или спирте. Через период времени от 0,5 до 17 ч раствор концентрируют в вакууме, что дает остаток соли, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Или соль, выпавшую из раствора в виде осадка, промывают СН2С12, эфиром, диоксаном или спиртом перед дальнейшим использованием.
Избыток основания (1-20 экв., такого как Εΐ3Ν, ιΓγ2ΝΕϊ или NаΗ) добавляют к раствору 2кетоацилпиперазина (1 экв.) в ТГФ или ДМФА, с последующим добавлением электрофила (от 1 до 10 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре или при температуре 115°С, затем гасят насыщенным водным раствором NаΗСО3. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой сушат над Мд804, фильтруют и фильтрат концентрируют до получения остатка, который используют в последующих реакциях без дополнительной очистки или очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
Способ Е
В герметичной трубке азаиндол или индолгалоид (бромид или хлорид), бороновый или станнановый агент (1-20 экв.), РЕ катализатор (включая, но без ограничения РЕ(РРй3)4, РЕ(РРй3)2С12, РЕ(0Ас)2, РЕ2(ЕЬа)3, РЕС12(ЕррГ)2, 0.05-2 экв.), основание (включая, но без ограничения №ьС03. К2С03, С§2С03, №2НР03. NаΗ2РО3, №13Р03. \з0Ас. №0Εΐ, Νι0ΐΗιι. Εΐ3Ν, ιΕι-ΧΕι. ΝίΉ, К2НР03, КН2Р03, К3Р04, К0Ас, К0Е1, К01Вц, 1-20 экв.) объединяют в диоксане, толуоле или ДМФА в присутствии или в отсутствии воды, с или без использования лиганда (включая, но без ограничения ВГЫ0Ь, ВГЫАР, 2,2'-бипиридил, триалкилфосфин, Ерре, ЕррГ, А5Рй3, 1-2 экв.). Реакционную смесь нагревают при температуре 50-170°С в течение 2-17 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, ее выливают в воду. Раствор экстрагируют ΕΐОΑс или дихлорметаном. Объединенный экстракт концентрируют, что дает остаток, которые очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем или с помощью автоматической препаративной НРЬС системы Шимадзу.
- 42 014957
Таблица А-2
Соед. # Структура Прим, способ М5 (М+Н)+ Выч. М8 (М+Н)+ наблюд. и время задержки и ЯМР
А-1 ί</γΝ^ А ί-Ν О Ч/ Vм ϋ 500.19 500.18 Кг = 1.78 мин. (колонка Г, скорость потока Ь)
А-2 Vм В 496.19 495.95 К.г = 2.30 мин. (колонка Р, скорость потока Ь) НВМ8: 496.1917 (Вычислено 496.1897)
А-3 ^сАо НН— О Vя В 496.19 495.96 Кг = 2.24 мин. (колонка Р, скорость потока Ь) НКМ5: 496.1909 (Вычислено 496.1897)
А-4 Ий 0^9 Л и<^ 0 кх* V В 496.19 495.96 Кг = 2.40 мин. (колонка Р, скорость потока Ъ) НКМ8: 496.1917 (Вычислено 496.1897)
А-5 Н-Л » г-У Л-Ν о V В 488.17 488.17 Кг = 1.56 мин. (колонка I) Ή ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άί) б 9.00 (с, 1Н), 8.36 (с, 1Н), 8.31 (д, 1Н,/=2Гц), 8.1 (д, 1Н,/ = 1.5 Гц), 7.64 (т, 5Н), 3.72 (т, 2Н), 3.48 (т, 2Н), 3.34 (т, 2Н), 3.18 (т, 2Н); 13С ЯМР (125 МГц, ЭМЗО-бб) δ 183.9, 165.4, 156.9, 153.2, 151.1, 141.6, 134.3, 134.0, 131.4, 130.0, 125.8, 124.3, 122.9, 121.9, 121.8, 113.0, 48.1, 47.5, 44.3. НКМЗ: 488.1725 (Вычислено 488.1707)
- 43 014957
А-6 ----------------от— 0 рА Ο/ύ^ а Γ*\ ΗΝ-^ 0 ЧУ V В 514.18 514.20 Кг = 1.61 мин. (колонка I) Ή ЯМР (500 МГЦ, ОМ5О-!б) 5 8.98 (с, 1Н), 8.32 (с, 1Н), 8.29 (с, 1Н), 8.10 (с, 1Н), 7.69 (т, 2Н), 7.43 (τ, ЗН), 6.16 (с, 1Н), 3.60-2.83 (т, 8Н); 13С ЯМР (125 МГц, ΌΜ5Ο-Φ) 6 183.9, 165.3, 161.4, 152.9, 151.1, 141.8, 141.4, 136.1, 133.9, 131.4, 128.6, 128.4, 127.6, 125.9, 125.7, 122.8, 113.0, 110.2, 49.1, 48.5, 44.4. НКМБ: 514.1765 (Вычислено 514.1751)
А-7 5^Д.ОаХО Γ<\ нУ О ЧЫ в 498.18 498.23 Кг = 1.81 мин. (колонка I) НКМ8: 498.1818 (Вычислено 498.1802)
А-8 Vм в 503.14 502.89 Кг = 2.13 мин. (колонка Р, скорость потока Ь) Ή ЯМР (500 МГЦ, ΏΜ3Ο-4) δ 9.01 (с, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 8.12 (с, 1Н), 7.86 (т, 2Н), 7.39 (τ, 4Н), 3.84-3.52 (т, 8Н), 2.45 (с, ЗН); 13С ЯМР (125 МГц, ΌΜδΟφ) 8183.8, 170.0, 165.4, 153.1, 151.1, 150.5, 141.3, 134.4, 133.9, 131.3, 128.3, 127.4, 125.6, 122.7, 121.8, 121.7, 113.0, 102.9, 48.0, 47.4, 44.5. НКМ5: 503.1401 (Вычислено 503.1414)
А-9 М' ОМ» ___. ,Χ /М /==/ ° Γ^Ν *! ίΑτΥ^ о Г*·? 0 ЧУ МуМ в 513.20 513.96 Кг = 1.78 мин. (колонка Р, скорость потока Ь) *Н ЯМР (500 МГЦ, ОМ5О-<5б) б 9.22 (с. 1Н), 8.23 (с, 1Н), 7.88 (с, 1Н), 7.64 (τ, 5Н), 3.98 (с, ЗН), 3.71-3.17 (τ, 8Н), 2.45 (с, ЗН); 13С ЯМР (125 МГц, ΌΜ8Ο-<16) 8185.3, 166.2, 161.3, 156.9, 149.2, 142.1, 138.6, 134.3, 123.0, 129.9, 129.6, 124.3, 123.7, 122.8, 121.2, 114.1, 56.8, 47.9, 47.6, 44.2, 13.7. НКМ8: 514.2039 (Вычислено 514.2064
- 44 014957
А-10 Ν- _ о ГЛ.'“ л НЫ-' о В 403.16 403.11 К{ = 1.60 мин. (колонка Р, скорость потока Ь) ‘Н ЯМР (500 МГЦ, ϋΜδΟ-ώ.) δ 8.47 (т, ЗН), 7.63 (т, 5Н), 7.3 1(т, 1Н), 3.91-3.15 (т, 8Н); 13С ЯМР (125 МГц, ϋΜδΟ-άί) δ 185.7, 165.4, 156.9, 149.1, 144.8, 137.4, 134,3, 129.9, 129.8, 129.3, 124.3, 118.6, 117.3, 111.7,48.1,47.5,44.3. НКМ8: 403.1651 (Вычислено 433.1631)
А-11 \ Ν-Ν Э о ΛΥ^ 6 ΗΝ—’ 0 ^===/ В 433.17 433.19 Кг = 1.33 мин. (колонка Р, скорость потока Ь) Ή ЯМР (500 МГЦ, ΌΜδΟ-άβ) δ 8.23 (д, 1Н, 7 = 5.5 Гц), 8.18 (с, 1Н), 7.63 (т, 5Н), 6.87 (д, 1Н, .1 = 5.5 Гц), 3.92 (с, ЗН), 3.673.15 (т, 8Н); 13С ЯМР (125 МГц, ϋΜδΟ-άή) б 185.0, 166.6, 160.2, 156.9, 151.1, 146.7, 135.3, 134.3, 129.9, 129.8, 124.3, 112.5, 106.3, 100.8, 55.7. 48.0,47.5,44.2,40.2. НКМ5: 433.1752 (Вычислено 433.1737)
А-12 \ Η~Ν Э о г л? ΟΥγ-Ό Л ΗΝ- О В 463.18 ¢63.22 < = 1.55 мин. (колонка Р, скорость потока Ь) Н ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άΐ) δ 8.15 (с, 1Н, 7.64 (т, 5Н), 7.47 (т, 1Н), 4,02 (с, ЗН), 3.83 (с, ЗН), 3.66 (т, 2Н), 3.39 (т, 2Н), 3.31 (т, 2Н), 3.17 (т, 2Н); 13С ЯМР (125 МГц, ϋΜ8Ο-ά«) δ 185.4, 166.5, 156.9, 146.3, 145.8, 136.5, 134.3, 129.9, 129.8, 124.3, 122.4, 122.2, 119.6, 114.4, 57.0, 52.9, 47.9, 47.5,44.2. НКМ8: 463.1853 (Вычислено ¢63.1842)
- 45 014957
А-13 - / - _Λ> λ /“Ί ΗΗ> 0 Χ=Ζ Ν Ν Β 504.14 504.17 &ι = 2.23 мин. (колонка Ρ, скорость потока Ь) Ή ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 9.01 (с, 1Н), 8.36 (с, 1Н), 8.31 (д, 1Н, 7= 2 Гц), 8.1 (д, 1Н, 7 = 1 Гц), 7.91-7.50 (т, 5Н), 3.78 (т, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 3.27 (т, 2Н), 3.14 (т, 2Н); 13С ЯМР (125 МГц, ОМ8О-6б) δ 183.9, 165.4, 161.3, 153.1, 151.1, 141.2, 133.8, 132.9, 131.3, 129.5, 128.7, 127.2, 125.9, 125.6, 122.7, 121.7, 113.0, 49.2, 48.7.44.6. НКМ5: 504.1370 (Вычислено 504.1366)
Α-14 Ν'1·, ο г ΑΝ СсуЛг^ Α) Γ* ηΝ> ο * 4/ 4 Ν Β 502,19 502.20 В.{ = 1.80 мин. (колонка Р, скорость потока Ь) НКМ5: 502.1874 (Вычислено 502.1864)
Α-15 Ν''}, Л О Г-Л»' ό Π~\ ΗΝ> 0 Vм Β 502,19 502.22 = 1.88 мин. (колонка Р, скорость потока Ь) НКМЗ: 502.1874 (Вычислено 502.1864)
Α-16 . γ£> γ/ί0° ο X. *Ν Ν Β 535.20 535.28 К/ = 1.57 мин. (колонка Р, скорость потока Ь) НКМЗ: 535.1990 (Вычислено 535.2006)
Α-17 4ϊι ο <-«4 /Ί ΗΝ^ 0 Μ \*Ν Β 498.18 498.20 Кг = 2.02 мин. (колонка Р, скорость потока Ь) ’Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-6й) δ 9.05 (с, 1Н), 8.37-7.42 (т, ЮН), 3.67 (т, 2Н), 3.44 (т, 2Н), 3.24 (т, 2Н), 3.11 (т, 2Н)
Α-18 ν Β 488.22 488.22 Кг = 1.54 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
- 46 014957
А-19 Д)С ГН»Л 0 \ N в 502.24 502.24 Кг = 1.68 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
А-20 Ж » Г«Л'> О/т^ А /Г* ΗΝ^ О V в 487.18 487.30 Кг = 1.60 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
А-21 . Ъ Од-σ Ъ V в 488.18 488.30 Кг = 2.08 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
А-22 ν-ν Λ . г·/-·/' Ο/γ·-> λ» /ΓΝ о Ч/ \ *Ν Ν в 503.17 503.28 Кг = 1.75 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
Л-23 0 <-N'4 νλ/γV Η гчюЛ ο X <.Ν Ν в 489.18 489.32 Кг = 1.98 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
А-24 Vм в 474.21 474.37 Кг = 1.72 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
А-25 Η-Ν, /4’ ° <Ά λφ/γ”^ Ο Меоос ύΝ4Ι О Ж/ А 478.16 478.11 Кг = 1.82 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
А-26 = Ν' с /=/ ο ¢4^/ ίτίΑτ^ Λ) ^4 ην+ ό 1 к=/ ν*ν В 516.20 516.24 Кг = 1.84 мин. (колонка Р. скорость потока Ь)
- 47 014957
А-27 Ν-Ν ί ιΆ” О/ж ό А 420.16 420.30 Кг = 1.62 мин. (колонка Н, скорость потока Ъ)
А-28 . . гАО Д_ДА ο В 504.14 503.87 Кг ~ 2.19 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
А-29 ϊΑι γζ/ϊ 0 χΝί? В 498.18 498.20 Кг = 2.02 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
А-30 ' ' Ы-Ν' ' э ί οΎ φ/Αό Λ ί //Η Η-4 В 528.22 528.27 Кг = 1.73 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
А-31 Ν-Ν фс/Αό ΧΝο ΜΛ В 528.22 528.27 Кг = 1.71 мин. (колонка р, скорость потока Ь)
А-32 - Η—Ν ^0 0 0ν^ν''ν .%νίό ΧΝ' ο ΝΛ В 542.24 542.28 Кг = 1.77 мин. (колонка Р. скорость потока Ь)
- 48 014957
А-33 О В 487.16 487.02
Кр = 1.46 мин. (колонка К,
0-½ скорость потока 3 мл/мин,
ч растворитель А = вода, растворитель В = ацетонитрил,
модификатор = 10 мМ
1 7 чо ЫНфОАС, исходный %
гмгЛ растворителя В = 10%,
Т н конечный % растворителя В =
Ν. V 95%)
А-34 ч В 488.16 488.00 Вт = 1.37 мин. (колонка К,
Αν Ν. η скорость потока 3 мл/мин,
А растворитель А = вода, растворитель В = ацетонитрил,
модификатор = 10 мМ
о МЩОАС, исходный %
растворителя В = 10%,
ΥΎ .Ν и конечный % растворителя В = 95%)
А-35 ΛΧ-όη О'. в 528.19 528.06 Вг = 1.87 мин. (колонка К, скорость потока 3 мл/мин, растворитель А = вода, растворитель В = ацетонитрил, модификатор = 10 мМ КШдОАС, исходный % растворителя В = 10%, конечный % растворителя В =
ро гг
р %Л чо мчХи
I н С_М Ϊ-Ν 95%)
А-36 СХсО в 534.21 534.13 Кд = 2.00 мин. (колонка К, скорость потока 3 мл/мин, растворитель А = вода, растворитель В = ацетонитрил, модификатор = 10 мМ ЫЩОАС, исходный % растворителя В = 10%, конечный % растворителя В = 95%)
( у
₽ νΧ 1/ 0 Ντ й .ю V N
- 49 014957
А-37 ,р ν^ί Т н с- в 536.20 536,41 Кг = 1.66 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
А-38 .р к/ . 0 0 °х Ύ [ и ΥΥ л в 562.23 562.42 Кг = 1.62 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
А-39 Ό ХО 0 ΑΥφΟ Л «ζΧχοο Са X Ν—ίί в 528.25 528.21 Кг = 3.00 мин. (колонка Н, скорость потока Ь, Градиент времени 4 мин., исходный % растворителя В = 20%, конечный % растворителя В = 60%)
А-40 Е О ΑνΛΝ^ φΛ·° ό с- в 502.21 502.30 Кг = 1.57 мин. (колонка Р, скорость потока Ъ)
А-41 ьЛ ΟζΧΤ 1 н с> в 502.24 502.31 Кг = 2.46 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
- 50 014957
А-42 +- Ν в 502.24 502.33 Κ,ρ = 2,57 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
А-43 0Ό ο4 / он νΑ Α в 485.18 485.33 Вт = 1.47 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
А-44 СА „ Ν УА '° Д·* I Η <7 А в 513.21 513.31 Яг = 1.53 мин. (колонка Р, скорость потока Ь) ‘Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 10.94 (с, 1Н), 9.25 (с, Ш), 8.30 (д, 1Н), 8.20 (д, 1Н), 7.76 (с, 1Н), 7.61 (т, ЗН), 7.50 (д, 2Н), 4.03 (с, ЗН), 3.79 (т, 2Н), 3.56 (т, 2Н), 3.38 (т, 2Н), 3.31 (т, 2Н), 2.60 (с, ЗН).
А-45 μ-ν Λ Α /Ν ΐ ί ί ι V αΑ 6 πρ Ν А ί/ в 502.19 502.33 В( = 1,88 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
А-46 I χ > > ί г ϊ ί αΑΑ Ο ΝγΜ 0 Λ ΝΛ в 528.22 528.37 БЦ = 1,88 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
- 51 014957
А-47 г.л>1ЭА 6 ГПэ ° А/ А/ Т » ,н. о ‘Η в 501.19 501.31 Кг = 1.53 мин. (колонка Р, скорость потока Ъ)
А-48 Λ А, о о ©..д''0 τ'? ζν'ν о в 500.20 500.35 Кг = 1.97 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
А-49 75 Μ ,,οο 7/ χ° νΧν с/ в 486 18 486.23 Кг = 1.52 мин, (колонка Р, скорость потока Ь)
А-50 Ρ α< ο I η С- в 464.18 464.05 Кг = 1.68 мин. (колонка К, скорость потока 3 мл/мин, растворитель А = вода, растворитель В - ацетонитрил, модификатор = 10 мМ ΝΗιΟΑΟ, исходный % растворителя В = 10%, конечный % растворителя В = 95%)
А-51 0 · ρ 0^ нчЛ? 1 Η Ο *-~Ν в 489.14 489.00 Кг = 1.77 мин. (колонка К, скорость потока 3 мл/мин, растворитель А = вода, растворитель В = ацетонитрил, модификатор = 10 мМ ΝΗ,ιΟΛΓ, исходный % растворителя В= 10%, конечный % растворителя В= 95%)
- 52 014957
А-52 Р , .о 7 н αΝ' О Β 488.15 488.00 К-г = 2.02 мин. (колонка К, скорость потока 3 мл/мин, растворитель А = вода, растворитель В = ацетонитрил, модификатор = 10 мМ ИНдОАС, исходный % растворителя В = 10%, конечный % растворителя В =95%)
А-53 Ν, 1 гро Νγ0 βΓ Β 511.35 511.94 Кр= 1.53 (Колонка?, скорость потока Ь)
А-54 оЪ χ <ν7 ά> Ρ А 512.55 512.34 Кг = 1.41 (Колонка Р, Скорость потока Ь)
А-55 Ρο ώ? ° й А 536.52 536.23 К/ = 1.77 мин. (Колонка Р, Скорость потока 6)
А-56 С1 В 467.89 467.55 Кр = 2.63 (Колонка Р, Скорость потока а)
- 53 014957
А-57 Ех 0 0 0 ^-Ν м Ε 510.53 509.96 Кг = 1.51 (Колонка Г, Скорость потока Ь)
А-58 ΝψΟ о *“**Ν В 528.55 528.18 Кг = 1.75 (Колонка Р, Скорость потока Ь)
А-59 СМ ν/сА Ч.М В 501.48 501.14 Кг = 1.47 (Колонка Р, Скорость потока Ь) Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) 8 11.35(с, 1Н), 8.71 (с, 1Н) 8.60 (с, 1Н), 8.25 (д, 1Н), 7.88 (т, 1Н), 7.83 (т. ЗН), 7.45 (т, 1Н), 4.07 (с, ЗН), 3.90 (т, 2Н), 3,66 (т, 2Н), 3.58 (т, 2Н), 3.51 (т, 2Н).
А-60 = ν-ν, : П Ν Ά ο ^ν^ν' 0пг%’,'> Ο ΝγΜ 0 ζ-Ν- ί ΛΝ Ν-? В 528.22 528.53 Кг = 1.84 мин. (колонка Р, скорость потока Ъ) НКМ5: 528.2233 (Вычислено 528.2220) Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 11.06(с, 1Н), 9.05 (с, 1Н), 8.168.13 (д&д, Ш, 7 = 3.05, 3.05 Гц), 7.69 (с, 1Н), 7.60 - 7.50 (т, 5 Н), 4.34 -4.09 (т, 1Н), 4.00 (д, ЗН, 7 = 2.14 Гц), 3.88-3.65 (т, 2Н), 3.53-3.28 (г, 4Н), 2.52 (с, ЗН) 1.27-1.18 (д & д, ЗН, 7 = 6.72,6.72 Гц).
- 54 014957
А-61 г Ν'^ ; Π N <гг%° 6 0 «в/ Xм- В 502.19 502.50 Кг = 1.88 мин. (колонка Р, скорость потока Ь) НКМ8: 502.1873 (Вычислено 502.1864) Ή ЯМР (500 МГц, ΏΜ8Ο-Ό6) δ 13.03 (с, 1Н), 8.99 (д, 1Н, У = 4.88 Гц), 8.41 -8.23 (τ, 2Н), 8.01 (с, 1Н), 7.69 - 7.57 (т, 5 Н), 4.08 (τ, 1Н), 3.80-3.69 (т, 2 Н), 3.403.20 (τ, 4Н), 1.15-1.01 (д&д, ЗН, 7 = 6.72, 6.71 Гц)
А-62 °п е о Νγΐρ О .Ν. £ν “-Ν в 465.18 465.61 К/ = 166 мин. (колонка Р, скорость потока Ь) НКМ8: 465.1817 (Вычислено 465.1799)
А-63 0 о (Ат—Лг^ Νγίρΐ 0 ίί ,Ν Ν-ί в 491.22 491.66 Кг = 2.01 мин. (колонка Р, скорость потока Ъ) НКМ5: 491.2145 (Вычислено 491.2155)
А-64 νΛ и ν 4 0 <'νΛ'ν' Α-Α° ό Ν_γΛΝ> ο Α в 579.22 579.46 Кг = 1.84 мин. (колонка I, скорость потока а)
А-бб θ ο φφΎ нол> Γ-Ν Γ Ν Ν^· в 560.18 560.11 Кг = 1.40 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
- 55 014957
А-67 ' о ГХ) н А 464.12 464.07 Кг = 1.60 мин. (колонка Р, скорость потока Ь)
А-68 % 0 ГЧ И N В 572.18 571.97 Кг = 1.74 мин. (колонка Р, скорость потока Ь) Ή ЯМР (500 МГц, МеОП) б 9.11(с, 1Н), 8.33 (дд, 1Н, / = 4.73, 1.98 Гц), 8.23 (с, 1Н), 8.07 (да, 1Н, / = 7.78, 1.98 Гц), 8.04 (д, 1Н, /=3.05 Гц), 7.90 (д, 1Н, / = 3.05 Гц), 7.75 (с, 1Н), 6.91 (да, 1Н, / = 7.63, 4.85 Гц), 4.01 (с, ЗН), 3.74 -3.68 (т, 2Н), 3.543.43 (т, 4Н), 3.40 - 3.36 (т, 2Н), 2.88 (кв, 2Н, ί = 7.63 Гц), 1.39 (т, ЗН, / = 7.63 Гц).
А-69 Ι4-Ν л ί .Ν О О <^Ν Ν 5 V <4 |Г N В 529.22 529.01 Кг = 1.53 мин. (колонка Р, скорость потока Ь) ’Н ЯМР (500 МГц, МеОЦ) δ 9.10 (с, 1Н), 8.59-8.58 (т, 1Н), 8.25 (с, 1Н), 8.05 -8.01 (т, 1Н), 7.81 (д, 1Н,/ = 7.93 Гц), 7,76 (с, 1Н), 7.52 - 7.49 (т, 1Н), 4.03 (с, ЗН), 3.88-3.86 (т, 2Н), 3.64 3.59 (т, 2Н), 3.55-3.51 (т, 2Н), 3.46-3.41 (т, 2Н), 2.88 (кв, 2Н, / = 7.63 Гц), 1.38 (т, 3 Н, / = 7.63 Гц).
А-70 Ν-Ν ''о о |^νΛν-Ν ότΑ'^ ό γ-Ν· Н г > в 528.22 528.01 Кг = 1.57 мин. (колонка Р, скорость потока Ь) *Н ЯМР (500 МГц, МеОЦ) δ 9.11(с, 1Н), 8.24 (с, 1Н), 7.76 (с, 1Н), 7.61 - 7.55 (т, 5Н), 4.02 (с, ЗН), 3.84- 3.77 (т, 2Н), 3.57-3.52 (т, 2Н), 3.43-3.38 (т, 2Н), 3.29-3.25 (т, 2Н), 2.88(кв,2Н, / = 7.63 Гц), 1.38 (т, ЗН,/ = 7.63 Гц).
- 56 014957
А-71 в 514.19 514.18 ΗΚΜί>: 514.1844 (Вычислено 514.1864) Ή ямр (500 мгц, ом80-и6) δ 13.00 (с, 1Н), 9.01 (с, 1Н) 8.37 (с, 1Н), 8.30 (д, 7 = 2 Гц, 1Н), 8.11 (д, ]= 1 Гц, 1Н), 7.68-7.61 (т, 5Н), 4.67 (с, 1Н), 4.23 (с, 1Н), 3.33-3.29 (т, 2Н), 3.25-3.18 (т, 2Н), 1.90-1.83 (т, 4Н).
А-72 в 514.19 514.19 Кг = 2.30 мин. (колонка Е, скорость потока Ь, Градиент времени 4 мин.) НКМ8: 514.1874 (Вычислено 514.1864) Ή ЯМР (500 МГц. ΌΜ50-Ώό) δ 13.01 (с, 1Н), 8.98 (с, 1Н), 8.42 8.27 (т, 2Н), 8.11 (с, 1Н), 7.627.50 (т, 5Н), 4.53 - 4.23 (т, 1Н), 4.05-3.87 (т, 2Н), 3.70-3.59 (т, 1Н), 3.42 - 3.10 (т, 2Н), 2.132.10 (т, 1Н), 1.98-1.72 (т, 3 Н).
Α-73 в 542.24 542.23 НКМ8: 516.2366 (Вычислено 516.2377) Ή ЯМР (500 МГЦ, ΌΛί50-Ο6) δ 12.36 (с, ΙΗ), 9.23 (с, 1Н), 8.19 (с, 1Н), 7.87 (с, 1Н), 7.70 - 7.62 (т, 5Н), 4.59 - 4.56 (т, 1Н), 3.95 (с, ЗН), 3.83 -3.79 (т, 1Н), 3.40 3.28 (т, 2Н), 3.17-3.12 (дд, 7 = 12,4 Гц, 1Н), 2.98-2.93 (дд,7 = 12, 4 Гц, 1 Н), 2.48 (с, ЗН), 1.23 -1.17 (т, 6Н).
А-74 в 500.17 500.47 НКМ5: 500.1707 (Вычислено 500.1683) 1Н ЯМР (500 МГЦ, ОМ80-Я6) δ част, на млн. 13,00 (с, 1Н), 9.00 (с, 1Н), 8.51-8.44 (т, 1 Н), 8.28 (д, 7 = 7 Гц, 1Н), 8.12 (с, 1Н), 7.64 - 7,54 (т, 5 Н), 4.84 - 4.49 (т, 2Н), 3.85-3.55 (т, 2 Н), 3.263.16 (т, 1Н), 3.07- 2.98 (т, 1 Н), 2.01-1.93 (т, 7= 12 Гц, 2Н)
Пример. Химической секции В.
Следующие общие способы применены для примеров.
Химической секции В. ЬСМ8 данные: способ 1. Градиент времени: 2 мин.
Скорость потока: 4 мл/ мин.
Время остановки: градиент времени+1 мин.
Исходная концентрация: 0% В.
Элюент А: 10% МеОН / 90% Н2О с 0,1% ТРА.
- 57 014957
Элюент В: 90% МеОН / 10% Н2О с 0,1% ТЕА.
Колонка: Рйепотепех-1ипа х 50 мм 810.
Способ 2.
Градиент времени: 2 мин.
Скорость потока: 5 мл/мин.
Время остановки: градиент времени+1 мин.
Исходная концентрация: 0% В.
Элюент А: 10% МеОН / 90% Н2О с 0,1% ТЕА.
Элюент В: 90% МеОН / 10% Н2О с 0,1% ТЕА.
Колонка: Рйепотепех-1ипа 10и С18 3.0 х 50 мм.
Способ 3.
Градиент времени: 2 мин.
Скорость потока: 5 мл/ мин.
Время остановки: градиент времени+1 мин.
Исходная концентрация: 0% В.
Элюент А: 5% АС— / 95% Н2О с 10 мм А мм ацетат аммония.
Элюент В: 95% АС— / 5% Н2О с 10 мм А мм ацетат аммония. Колонка: Ьцпа 4.6 х 500 мм 810.
Способ 4.
Градиент времени: 3 мин.
Скорость потока: 4 мл/ мин.
Время остановки: градиент времени+1 мин.
Исходная концентрация: 0% В.
Элюент А: 10% МеОН / 90% Н2О с 0,1% ТЕА.
Элюент В: 90% МеОН / 10% Н2О с 0,1% ТЕА.
Колонка: Рйепотепех-1ипа 10и С18 3.0 х 50 мм.
Способ 5.
Градиент времени: 4 мин.
Скорость потока: 4 мл/мин.
Время остановки: градиент времени+1 мин.
Исходная концентрация: 0% В.
Элюент А: 10% МеОН / 90% Н2О с 0,1% ТЕА.
Элюент В: 90% МеОН / 10% Н2О с 0,1% ТЕА.
Колонка: Рйепотепех-1ипа 10и С18 3.0 х 50 мм.
Способ 6.
Градиент времени: 3 мин.
Скорость потока: 4 мл/ мин.
Время остановки: градиент времени+1 мин.
Исходная концентрация: 0% В.
Элюент А: 10% МеОН/90% Н2О с 0,1% ТЕА.
Элюент В: 90% МеОН / 10% Н2О с 0,1% ТЕА.
Колонка: Рйепотепех-1ипа 10и С18 30 х 4,6 мм. Способ 7.
Градиент времени: 3 мин.
Скорость потока: 4 мл/ мин.
Время остановки: градиент времени+1 мин.
Исходная концентрация: 0% В.
Элюент А: 10% МеОН / 90% Н2О с 0,1% ТЕА.
Элюент В: 90% МеОН / 10% Н2О с 0,1% ТЕА.
Колонка: Рйепотепех-1ипа 10и С18 3.0 х 50 мм.
Получение 1-(7-бром-4-фтор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона (соединение В-1)
Вг Вг Вт
Соединение В-1
7-Бром-4-фтор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин (2.0 г, 9.3 ммоль) добавляют к смеси А1С13 (7.5 г, 55.8 ммоль) и хлорида этилметилимидазолия (2.7 г, 18.6 ммоль). Метилхлороксоацетат (2.1 мл, 18.6 ммоль) медленно добавляют к указанному выше раствору и полученную смесь перемешивают при комнатной
- 58 014957 температуре в течение 3 ч. Реакционную колбу помещают на баню со льдом и медленно добавляют воду, пока не образуется осадок белого цвета. Твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой, чтобы получить 2-(7-бром-4-фтор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (2.4 г, 92%). Εί,’Μδ: м/е 287 (М+Н)+, время задержки 0.91 мин (способ 1).
2-(7-Бром-4-фтор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (5.0 г, 17.5 ммоль) растворяют в ДМФА (100 мл) и обрабатывают 1-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазином (4.0 г, 17.5 ммоль), основанием Ханига (9.2 мл, 52.6 ммоль) и ТВТБ (5.6 г, 17.5 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют воду. Твердое вещество белого цвета высаживают и затем его собирают фильтрованием и перекристаллизовывают дважды из МеОН, чтобы получить указанное в заголовке соединение (4.58 г) в виде твердого вещества белого цвета. Маточный раствор концентрируют и очищают, используя силикагель (от СН2С12 до 5% смеси МеОН/СН2С12), чтобы получить большее количество указанного в заголовке соединения (1.8 г). Ή ЯМР (500 МГц, ΌΜδ0) δ 8.47 (с, 1Н), 8.16 (с, 1Н), 7.70-7.59 (т, 5Н), 3.67 (т, 2Н), 3.44 (т, 2Н), 3.37 (т, 2Н), 3.20 (т, 2Н). Εί,’Μδ: м/е 499 (М+Н)+, время задержки 1.50 мин (способ 1).
Получение 1 -(4-фтор-7-(3-метил-1Н-пиразол-1 -ил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридж-3-ил)-2-(4-(1-фенил1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона (соединение В-2) и 1-(4-фтор-7-(5-метил-1Н-пиразол-1ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона (соединение В-3)
Соединение В-2 Соединение В-3
Смесь из 1 -(7-бром-4-фтор-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-( 1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона (50 мг, 0.1 ммоль), карбоната калия (13 мг, 0.1 ммоль), меди (6.0 мг, 0.1 ммоль) и 3-метилпиразола (32 мкл, 0.4 ммоль) в Ν-метилпирролидинона (0.5 мл) нагревают при температуре 160°С в течение 6 ч. Добавляют МеОН (3 мл) и раствор фильтруют через целит. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в ДМФА и очищают, используя препаративную НРЬС с обращенной фазой, чтобы получить 1 -(4-фтор-7-(3 -метил-1Н-пиразол-1 -ил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-дион (6.9 мг) в виде твердого вещества белого цвета; Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 8.46 (д, 1= 2 Гц, 1Н), 8.19 (с, 1Н), 8.93 (д, 1= 2.0 Гц, 1Н), 7.55-7.50 (т, 5Н), 6.25 (д, 1= 2.0 Гц, 1Н), 3.78 (т, 2Н), 3.56 (т, 2Н), 3.35 (т, 2Н), 3.25 (т, 2Н), 2.36 (с, 3Н). ^Μδ: м/е 501 (М+Н)+, время задержки 2.34 мин (способ 2) и 1-(4-фтор-7-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-дион (13.7 мг); 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 8.25 (т, 1Н), 8.08 (уширенный с, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.60 (т, 5Н), 6.27 (т, 1Н), 3.87 (т, 2Н), 3.66 (т, 2Н), 3.46 (т, 2Н), 3.36 (т, 2Н), 2.83 (с, 3Н). ^Μδ: м/е 501 (М+Н)+, время задержки 2.34 мин (способ 2).
Получение 1 -(7-(3 -амино-1Н-пиразол-1 -ил)-4-фтор-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона (соединение В-4) и 1-(7-(5-амино-1Н-пиразол-1-ил)-4фтор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона (соединение В-5).
ΝΗ-,
Соединение В-4 Соединение В-5
Смесь из 1 -(7-бром-4-фтор-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-( 1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона (100 мг, 0.2 ммоль), карбоната калия (26 мг, 0.2 ммоль), меди (13 мг, 0.2 ммоль) и 3-аминопиразола (100 мкл, 1 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (0.5 мл) нагревают при температуре 160°С в течение 5 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в ДМФА и очищают, используя препаративную НРЬС с обращенной фазой, чтобы получить 1-(7-(3-амино-1Н-пиразол-1-ил)4-фтор-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3 -ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-дион (15.9 мг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета; 1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδ0) δ 8.34 (д, 1 = 2.0 Гц,
- 59 014957
1Н). 8.29 (д. 1 = 1.5 Гц. 1Н). 8.03 (с. 1Н). 7.70-7.58 (т. 5Н). 5.92 (д. 1= 2.5 Гц. 1Н). 5.25 (т. 2Н). 3.71 (т. 2Н). 3.47 (т. 2Н). 3.32 (т. 2Н). 3.16 (т. 2Н). ЬСМ8: м/е 502 (М+Н)+. время задержки 1.26 мин. (способ 3); и 1-(7(5-амино-1Н-пиразол-1-ил)-4-фтор-1Н-пирроло[2.3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил) пиперазин-1-ил)этан-1.2-дион (8.8 мг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета; 1Н ЯМР (500 МГц. СЭС13) δ 8.21 (т. 1Н). 8.11 (уширенный с. 1Н). 7.60 (т. 6Н). 6.94 (т. 2Н). 5.52 (т. 1Н). 3.71 (т. 2Н).
3.47 (т. 2Н). 3.31 (т. 2Н). 3.16 (т. 2Н); ЬСМ8: м/е 502 (М+Н)+. время задержки 1.26 мин (способ 3).
Получение 1-(4-фтор-7-(1Н-пиразол-3 -ил)-1Н-пирроло [2.3-с]пиридин-3 -ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол- 5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1.2-диона В-28
Смесь из 2-(7-бром-4-фтор-1Н-пирроло[2.3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислоты (500 мг. 1.0 ммоль) (соединение В-1). 3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразола (358 мг. 1 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (346 мг. 0.3 ммоль) в 1.4-диоксане (3 мл) нагревают при температуре 110°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. разбавляют ДМФА и метанолом. фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт затем повторно растворяют в ДМФА и очищают. используя НРЬС с обращенной фазой. чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (180 мг. 37%). Ή ЯМР (500 МГц. ΌΜ8Θ-Ό6) δ част. на млн. 3.17 (с. 2 Н) 3.33 (с. 2 Н) 3.47 (с. 2 Н) 3.72 (с. 2 Н) 6.97 (с. 1 Н) 7.59 (с. 1 Н) 7.64 (с. 2 Н) 7.69 (с. 2 Н) 7.96 (с. 1 Н) 8.25 (с. 1 Н) 8.31 (с. 1 Н). ЬСМ8: м/е 487 (М+Н)+. время задержки 1.32 мин (способ 2).
Получение 1 -(4-фтор-7-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-1Н-пирроло [2.3 -с]пиридин-3-ил)-2-(4-( 1 -фенил1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1.2-диона В-29
1-(4-Фтор-7-(1Н-пиразол-3-ил)-1Н-пирроло[2.3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5ил)пиперазин-1-ил)этан-1.2-дион (30 мг. 0.06 ммоль) в ДМФА (1 мл) обрабатывают гидридом натрия (60% в масле. 31.2 мг. 0.78 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляют метилиодид (56 мкл. 0.9 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакцию гасят Н2О и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ДМФА и очищают. используя препаративную НРЬС с обращенной фазой. чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (20 мг. 67%).
Ή ЯМР (500 МГц. Ι)\18Ο-Ι>.) δ част. на млн. 3.15 (с. 2 Н) 3.32 (с. 2 Н) 3.47 (с. 2 Н) 3.71 (с. 2 Н) 4.05 (с. 3 Н) 6.92 (с. 1 Н) 7.58 - 7.65 (т. 3 Н) 7.69 (с. 2 Н) 7.91 (с. 1 Н) 8.30 (д. 1 =12.83 Гц. 2 Н) 12.30 (с. 1 Н). ГСМ8: м/е 501 (М+Н)+. время задержки 1.37 мин (способ 3).
Получение 1 -(7-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-3 -ил)-4-фтор-1Н-пирроло [2.3-с]пиридин-3ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1.2-диона В-30
N
1-(4-Фтор-7-(1Н-пиразол-3-ил)-1Н-пирроло[2.3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил) пиперазин-1-ил)этан-1.2-дион (40 мг. 0.08 ммоль) в ДМФА (1 мл) обрабатывают гидридом натрия (60% в масле. 33.0 мг. 0.8 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляют гидрохлорид 2-хлор-ИА-диметилэтанамина (115.2 мг. 0.8 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакцию гасят Н2О и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ДМФА и очищают. используя препаративную НРЬС с обращенной фазой. чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (15 мг. 34%). 1Н ЯМР (500 МГц. \1еО1)) δ част. на млн. 2.96 (с. 6 Н) 3.37 (с. 2 Н) 3.63 (с. 2 Н) 3.82 (с. 2 Н) 3.89 (с. 2 Н) 4.76 (с. 2 Н) 7.11 (с. 1Н) 7.59 (с. 1 Н) 7.64 (с. 2 Н) 7.68 (с. 2 Н) 7.92 (с. 1 Н) 8.25 (с. 1 Н) 8.36 (с. 1 Н). ΕίΜδ: м/е 558
- 60 014957 (М+Н)+, время задержки 1.37 мин (способ 3).
Получение 1-(4-фтор-7-( 1 -(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-3 -ил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3 -ил)-2(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона В-31
1-(4-фтор-7-( 1Н-пиразол-3 -ил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-( 1-фенил-1Н-тетразол-5ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-дион (40 мг, 0.08 ммоль) в ДМФА (1 мл) обрабатывают гидридом натрия (60% в масле, 33 мг, 0.8 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляют 4-(2-хлорэтил)морфолин (149 мг, 0.8 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакцию гасят Н2О и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ДМФА и очищают, используя препаративную НРЬС с обращенной фазой, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (20 мг, 67%). Ή ЯМР (500 МГц, МеОН) δ част. на млн. 3.43 (с, 1 Н) 3.77 (с, 5 Н) 3.81 (с, 5 Н) 4.08 (с, 2 Н) 4.28 (с, 3 Н) 4.37 (с, 4 Н) 5.27 (с, 6 Н) 7.56 (с, 1 Н) 8.06-8.12 (т, 2 Н) 8.13 (с, 2 Н) 8.38 (с, 1 Н) 8.70 (с, 1 Н) 8.85 (с, 1 Н). ЬСМ8: м/е 600 (М+Н)+, время задержки 1.22 мин. (способ 3).
Получение 4-метокси-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин 7-оксида В-32
3-(2-(4-Бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетил)-4-метокси-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-7-оксид (2.0 г, 4.9 ммоль) в 10% водном растворе НС1 (20 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток промывают этилацетатом и хлороформ. Добавляют ЫаОН (1Ν), до значения рН 7; затем добавляют этилацет для промывания твердого вещества. Твердое вещество, содержащее 3-(карбоксикарбонил)-4-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин 7оксид переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.
Смесь из твердого вещества, содержащего 3-(карбоксикарбонил)-4-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-7-оксид из указанной выше стадии (200 мг, 0.84 ммоль), триэтиламин (0.5 мл), 1-(1-фенил-1Нтетразол-5-ил)пиперазин (234 мг, 1.01 ммоль) и ТВТи (404 мг, 1.26 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в ДМФА (1 мл) в течение 24 ч. Добавляют Н2О и полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя препаративную НРЬС с обращенной фазой, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (15 мг, 4%). 1Н ЯМР (500 МГц, СИСТ) δ част. на млн. 3.32 (с, 2 Н) 3.37 (с, 2 Н) 3.56 (с, 2 Н) 3.79 (с, 2 Н) 4.13 (с, 3 Н) 6.83 (д, 1 = 7.32 Гц, 1 Н) 7.53 (д, 1 = 6.71 Гц, 1 Н) 7.54 -7.60 (т, 3 Н) 8.16 (с, 1 Н) 8.34 (д, 1 = 6.71 Гц, 1 Н). ЬСМ8: м/е 449 (М+Н)+, время задержки 0.99 мин. (способ 2).
Получение 1 -(7-хлор-4-метокси-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3 -ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил) пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона (соединение В-6)
С1 (Соединение В-6)
К раствору 2-(7-хлор-4-метокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислоты (5.3 г, 20.8 ммоль) (получают как описано на И8 20050090522А1) в ДМФА (100 мл) добавляют 1-(1-фенил-1Нтетразол-5-ил)пиперазин (4.8 г, 20.8 ммоль), ТВТИ (7.4 г, 23.0 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (12.0
- 61 014957 мл, 68.9 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и оставшийся остаток растворяют в горячем МеОН. После охлаждения образуется осадок. Осадок собирают фильтрованием и промывают Н2О (3х75 мл). Маточный раствор концентрируют при пониженном давлении, затем подвергают повторной кристаллизации, используя тот же самый способ. Объединение осадков дает 1-(7-хлор-4-метокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-дион в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (7.3 г, 15.6 ммоль). 1Н ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ 9.64 (с, 1Н), 8.11 (с, 1Н), 7.76 (с, 1Н), 7.62-7.50 (т, 5Н), 4.00 (с, 3Н), 3.83-3.81 (т, 2Н), 3.57-3.56 (т, 2Н), 3.43-3.41 (т, 2Н), 3.33-3.32 (т, 2Н). ЬСМ8: м/е 467.3 (М+Н)+, время задержки 1.99 мин (способ 2). Получение этил-3-(4-метокси-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Нтетразол-5-ил)пиперазин-1 -ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (соединение В-7)
К суспензии 1-(7-хлор-4-метокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил) пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона (2.50 г, 5.35 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) в герметичной колбе добавляют этил-3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (2.30 г, 5.36 ммоль), а затем тетракис (трифенилфосфин)палладия(0) (1.86 г, 1.61 ммоль). Смесь продувают Ν2, колбу герметизируют и полученную смесь нагревают до температуры 120°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют МеОН (50 мл). Оставшееся твердое вещество отфильтровывают из смеси через плотный слой из целита и промывают МеОН (25 мл). Оставшийся растворитель концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в МеОН и переносят на силикагель. После высушивания силикагеля, колонку промывают, используя систему Ью1аде с от 0 до 10% МеОН с СН2С12 градиентом. После концентрирования желаемых фракций 1.05 г этил-3-(4-метокси-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата получают в виде твердого вещества оранжевого цвета. ЬСМ8: м/е 571.2 (М+Н)+, время задержки 2.01 мин (способ 2). 1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-06) δ част. на млн. 12.39 - 12.72 (т, 1 Н) 8.37 (с, 1 Н) 8.11 (с, 1 Н) 7.52-7.76 (т, 6 Н) 4.68-4.85 (т, 1 Н) 4.38 (кв, I = 7.02 Гц, 2 Н) 3.98 - 4.06 (т, 3 Н) 3.67 -3.73 (т, 2 Н) 3.43 - 3.49 (т, 2 Н) 3.283.36 (т, 2 Н) 3.14 - 3.22 (т, 2 Н) 1.36 (т, 1= 7.17 Гц, 3 Н).
Получение —-(2-гидроксиэтил)-3 -(4-метокси-3 -(2-оксо-2-(4-( 1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-
1-ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТЕА (соединение В-8)
ΗΝ,
ОН (Соединение В-8)
Этил-3 -(4-метокси-3 -(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0.100 г, 0.175 ммоль) объединяют с этаноламином (0.75 мл) в герметичной трубке. Смесь продувают Ν2 и трубку герметизируют. Смесь перемешивают в течение 67 ч при комнатной температуре. Затем ее разбавляют ДМФА и подвергают препаративной НРЬС хроматографии с обращенной фазой для очистки. После концентрирования фракции, содержащей продукт, 0.085 г —-(2-гидроксиэтил)-3-(4-метокси-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТЕА получают в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЬСМ8: м/е 586.3 (М+Н)+, время задержки 1.19 мин (способ 1). 1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-Э6) δ част. на млн. 12.51 (с, 1 Н) 8.64 (с, 1 Н) 8.36 (с, 1 Н) 8.10 (с, 1 Н) 7.56-7.71 (т, 6 Н) 7.25 (широкий с, 1Н) 4.01 (с, 3 Н) 3.70 (с, 2 Н) 3.55 (т, I = 6.22 Гц, 2 Н) 3.27-3.48 (т, 7 Н) 3.16 (с, 2 Н).
- 62 014957
Получение Ы-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-3-(4-метокси-3 -(2-оксо-2-(4-(1 -фенил-1Н-тетразол-5-ил) пиперазин-1 -ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТРА (соединение В-9)
Этил-3 -(4-метокси-3 -(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0.100 г, 0.175 ммоль) объединяют с 2-(2-аминоэтокси) этанолом (0.75 мл) в герметичной трубке. Смесь продувают Ν2 и трубку герметизируют. Смесь перемешивают в течение 67 ч при комнатной температуре. Затем ее разбавляют ДМФА и подвергают препаративной НРЬС хроматографии с обращенной фазой для очистки. После концентрирования фракции, содержащей продукт, 0.064 г №(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-3-(4-метокси-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТРА получают в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЬСМ8: м/е 630.2 (М+Н)+, время задержки 1.84 мин (способ 2). Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн. 8.55 - 8.62 (т, 1 Н) 7.99 - 8.07 (т, 1 Н) 7.53 - 7.75 (т, 6 Н) 4.07 - 4.18 (т, 3Н) 3.79 - 3.88 (т, 2 Н) 3.58 - 3.76 (т, 8 Н) 3.29 - 3.43 (т, 6 Н).
Получение 3 -(4-метокси-3-(2-оксо-2-(4-(1 -фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1 -ил)ацетил)-1Н-пи(сорроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-№(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТРА единение В-10)
1-(3Этил-3 -(4-метокси-3 -(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0.100 г, 0.175 ммоль) объединяют с аминопропил)-4-метилпиперазином (0.75 мл) в герметичной трубке. Смесь продувают Ν2 и трубку герметизируют. Смесь перемешивают в течение 67 ч при комнатной температуре. Затем ее разбавляют ДМФА и подвергают препаративной НРЬС хроматографии с обращенной фазой для очистки. После концентрирования фракции, содержащей продукт, 0.093 г 3-(4-метокси-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с] пиридин-7-ил)-№(3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТРА получают в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЬСМЗ: м/е 682.4 (М+Н)+, время задержки 1.11 мин (способ 1). 'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ част. на млн. 12.48 (с, 1 Н) 10.82 (с, 1 Н) 8.82 (с, 1 Н) 8.35 (с, 1 Н) 8.11 (с, 1 Н) 7.53 - 7.72 (т, 6 Н) 4.01 (с, 3 Н) 3.10 - 3.79 (т, 20 Н) 2.89 (с, 3 Н) 1.88-2.03 (т, 2 Н).
Получение 3-(4-метокси-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-№(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТРА (соединение В-11)
- 63 014957
Этил-3 -(4-метокси-3 -(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0.100 г, 0.175 ммоль) объединяют с 1-(2-аминоэтил)пирролидином (0.75 мл) в герметичной трубке. Смесь продувают Ν2 и трубку герметизируют. Смесь перемешивают в течение 67 ч при комнатной температуре. Затем ее разбавляют ДМФА и подвергают препаративной НРЬС хроматографии с обращенной фазой для очистки. После концентрирования фракции, содержащей продукт, 0.100 г 3-(4-метокси-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил) ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-Ы-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТЕА получают в виде твердого вещества темно-оранжевого цвета. ЬСМ8: м/е 639.3 (М+Н)+, время задержки 1.78 мин (способ 2). '11 ЯМР (500 МГц, Ме0Э) δ част. на млн. 8.56 (с, 1 Н) 8.06 (с, 1 Н) 7.55-7.73 (т, 6 Н) 4.11 (с, 3 Н) 3.79-3.92 (т, 4 Н) 3.13-3.67 (т, 12 Н) 2.03-2.25 (т, 4 Н).
Получение 3 -(4-метокси-3 -(2-оксо-2-(4-( 1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-Ы-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТЕА (соединение В12)
ΗΝ
(Соединение В-12)
Этил-3 -(4-метокси-3 -(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0.100 г, 0.175 ммоль) объединяют с 4-(2-аминоэтил)пиридином (0.75 мл) в герметичной трубке. Смесь продувают Ν2 и трубку герметизируют. Смесь перемешивают в течение 67 ч при комнатной температуре. Затем ее разбавляют ДМФА и подвергают препаративной НРЬС хроматографии с обращенной фазой для очистки. После концентрирования фракции, содержащей продукт, 0.035 г 3-(4-метокси-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил) ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-Ы-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТЕА получают в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЬСМ8: м/е 647.2 (М+Н)+, время задержки 1.77 мин (способ 2). '11 ЯМР (500 МГц, Ме0Э) δ част. на млн. 8.74-8.83 (т, 2 Н) 8.52-8.60 (т, 1 Н) 8.02-8.12 (т, 3 Н) 7.56-7.74 (т, 6 Н) 4.08-4.16 (т, 3 Н) 3.79-3.90 (т, 4 Н) 3.59-3.67 (т, 2 Н) 3.28-3.45 (т, 6 Н).
Получение 3 -(4-метокси-3 -(2-оксо-2-(4-( 1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-Ы-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТЕА (соединение В-13)
Этил-3 -(4-метокси-3 -(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0.075 г, 0.131 ммоль) объединяют с 4-(2-аминоэтил) морфолином (0.75 мл) в герметичной трубке. Смесь продувают Ν2 и трубку герметизируют. Смесь перемешивают в течение 67 ч при комнатной температуре. Затем ее разбавляют ДМФА и подвергают препаративной НРЬС хроматографии с обращенной фазой для очистки. После концентрирования фракции, содержащей продукт, 0.073 г 3-(4-метокси-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-Ы-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТЕА получают в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЬСМ8: м/е 655.3 (М+Н)+, время задержки 1.74 мин (способ 2). '11 ЯМР (300 МГц, Ме0Э) δ част. на млн. 8.57 (с, 1 Н) 8.07 (с, 1 Н) 7.56-7.74 (т, 6 Н) 3.174.17 (т, 23 Н).
Получение 3-(4-метокси-3 -(2-оксо-2-(4-( 1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Нпирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)-Ы-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТЕА (соединение В-14)
- 64 014957
Этил-3 -(4-метокси-3 -(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0.100 г, 0.175 ммоль) объединяют с 1-(2-аминометил) пиперазином (0.75 мл) в герметичной трубке. Смесь продувают Ν2 и трубку герметизируют. Смесь перемешивают в течение 67 ч при комнатной температуре. Затем ее разбавляют ДМФА и подвергают препаративной НРЬС хроматографии с обращенной фазой для очистки. После концентрирования фракции, содержащей продукт, 0.089 г 3-(4-метокси-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил) ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-№(2-(пиперазин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТГА получают в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. ЬСМ8: м/е 654.3 (М+Н)+, время задержки
1.73 мин. (способ 2). '11 ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн. 8.54-8.62 (т, 1 Н) 8.01-8.10 (т, 1 Н) 7.54-
7.74 (т, 6 Н) 4.08-4.16 (т, 3 Н) 3.77-3.89 (т, 4 Н) 3.60 (с, 10 Н) 3.22-3.47 (т, 6Н).
Получение N-(3 -(диметиламино)пропил)-3-(4-метокси-3 -(2-оксо-2-(4-(1 -фенил-1Н-тетразол-5ил)пиперазин-1 -ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТГА (соединение В-15)
Этил-3 -(4-метокси-3 -(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0.125 г, 0.219 ммоль) объединяют с 3-диметиламино пропиламином (0.70 мл) в герметичной трубке. Смесь продувают Ν2 и трубку герметизируют. Смесь перемешивают в течение 36 ч при комнатной температуре. Затем ее разбавляют ДМФА и подвергают препаративной НРЬС хроматографии с обращенной фазой для очистки. После концентрирования фракции, содержащей продукт, 0.010 г №(3-(диметиламино)пропил)-3-(4-метокси-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Нтетразол-5-ил)пиперазин-1 -ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3 -с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТГА получают в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЬСМ8: м/е 627.6 (М+Н)+, время задержки 1.75 мин (способ 2). '11 ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ част. на млн. 8.78-9.19 (т, 2 Н) 8.23 (с, 1 Н) 8.09 (с, 1 Н) 7.55-7.73 (т, 6 Н) 4.00 (с, 3 Н) 2.70-2.79 (т, 6 Н) 2.68-3.93 (т, 12 Н) 1.96-2.15 (т, 2 Н).
Получение №(2-(диметиламино)этил)-3-(4-метокси-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТГА (соединение В-16)
Этил-3 -(4-метокси-3 -(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0.05 г, 0.088 ммоль) объединяют с Ν,Ν-диметилэтилендиамином (0.70 мл) в герметичной трубке, Смесь продувают Ν2 и трубку герметизируют. Смесь
- 65 014957 перемешивают в течение 38 ч при комнатной температуре. Затем ее разбавляют ДМФА и подвергают препаративной НРЬС хроматографии с обращенной фазой для очистки. После концентрирования фракции, содержащей продукт, 0.020 г №(2-(диметиламино)этил)-3-(4-метокси-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Нтетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид-ТЕА получают в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. ЬСМ8: м/е 613.2 (М+Н)+, время задержки
1.75 мин (способ 2). 1Н ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн. 8.56 (с, 1 Н) 8.08 (с, 1 Н) 7.59-7.73 (т, 6 Н) 4.13 (с, 3 Н) 3.82-3.86 (т, 4 Н) 3.62-3.66 (т, 2 Н) 3.40-3.48 (т, 4 Н) 3.33-3.37 (т, 2 Н) 3.03 (с, 6 Н).
Получение 1 -(7-амино-4-фтор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-( 1-фенил-1Н-тетразол-5-ил) пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона (соединение В-17)
νη2 νη2 νη2
Соединение В-17
4-Фтор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-амин (2.26 г, 15 ммоль) добавляют к смеси А1С13 (12.0 г, 90.0 ммоль) и хлорида этилметилимидазолия (4.38 г, 30.0 ммоль). К указанному выше раствору медленно добавляют метилхлороксоацетат (3.6 мл, 30.0 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную колбу помещают на баню со льдом и медленно добавляют воду, пока не образуется осадок белого цвета. Твердое вещество собирают фильтрованием и суспендируют в ДМФА. Добавляют ТЕА (7 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Растворитель удаляют в вакууме. Добавляют хлороформ (50 мл) и твердое вещество собирают фильтрованием, чтобы получить 2-(7-амино-4-фтор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту в виде твердого вещества ярко-желтого цвета (2.3 г, 90% чистота). ЬСМ8: м/е 238 (М+Н)+, время задержки 0.96 мин (способ 3).
2-(7-Амино-4-фтор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (2.3 г, 10.0 ммоль) растворяют в ДМФА (66 мл) и обрабатывают 1-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазином (2.31 г, 10.0 ммоль), триэтиламином (2.8 мл, 20.0 ммоль) и ТВТИ (3.5 г, 11.0 ммоль) и каталитическим количеством ОМАР. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют воду. Твердое вещество белого цвета высаживают и затем его собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из МеОН, чтобы получить указанное в заголовке соединение (2.4 г) в виде твердого вещества желтого цвета. Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-Э6) δ 8.53 (с, 1Н), 7.81 (д, 1 = 4.0 Гц; 1Н), 7.75-7.54 (т, 5Н), 3.69 (т, 2Н), 3.44 (т, 2Н), 3.33 (т, 2Н), 3.17 (т, 2Н). ЬСМ8: м/е 436 (М+Н)+, время задержки 1.73 мин (способ 2).
Получение №(4-фтор-3 -(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1 -ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)ацетамида (соединение В-18)
1-(7-Амино-4-фтор-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1 -фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1 ил)этан-1,2-дион (100 мг, 0.23 ммоль) растворяют в пиридине (2 мл) и полученную смесь нагревают при температуре 50°С. Добавляют ацетилхлорид (65 мкл, 0.92 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение часа. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают, используя препаративную НРЬС с обращенной фазой, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (55 мг). Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-Э6) δ 8.34 (с, 1Н), 8.04 (д, 1 = 1.0 Гц, 1Н), 7.70-7.58 (т, 5Н), 3.69 (т, 2Н), 3.45 (т, 2Н), 3.34 (т, 2Н), 3.16 (т, 2Н), 2.17 (с, 3Н). ЬСМ8: м/е 478 (М+Н)+, время задержки 1.07 мин (способ 3). Получение 3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3 -с] пиридин-7-ил)-1,1-диметилмочевины (соединение В -19)
1-(7-Амино-4-фтор-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1 -фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1
- 66 014957 ил)этан-1,2-дион (100 мг, 0.23 ммоль) растворяют в пиридине (1 мл). Добавляют диметилкарбамилхлорид (0.21 мл, 2.3 ммоль) и полученную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают, используя препаративную НРЬС с обращенной фазой, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-рыжего цвета (10 мг). 'Н
ЯМР (500 МГц, ЭМБО-Эе) δ 8.89 (с, 1Н), 8.25 (с, 1Н), 7.70-7.59 (т, 5Н), 3.67 (т, 2Н), 3.44 (т, 2Н), 3.37 (т, 2Н), 3.20 (т, 2Н), 3.11 (с, 3Н), 2.88 (с, 3Н). ЬСМ8: м/е 507 (М+Н)+, время задержки 1.04 мин (способ 3).
Получение №-(4-фтор-3 -(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1 -ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-М2,М2-диметилоксаламид (соединение В-20)
Соединение В-20
1-(7-Амино-4-фтор-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1 -фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1 ил)этан-1,2-дион (100 мг, 0.23 ммоль) растворяют в ДМФА (2 мл) и обрабатывают Ν,Νдиметилоксаминовой кислотой (27 мг, 0.23 ммоль), основанием Ханига (0.14 мл, 0.8 ммоль) и ТВТИ (81 мг, 0.25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют воду. Твердое вещество высаживают и затем его собирают фильтрованием, растворяют в ДМФА и очищают, используя препаративную НРЬС с обращенной фазой, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (11 мг). !Н ЯМР (500 МГц, ЭМ§О-О6) δ 8.47 (с, 1Н), 8.16 (с, 1Н), 7.70-7.50 (т, 5Н), 5.76 (т, 1Н), 4.10- 3.10 (т, 6Н), 3.16 (с, 6Н). ЬСМ8: м/е 535 (М+Н)+, время задержки 1.33 мин (способ 1).
Получение 3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-карбалъдегида и (3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол5-ил)метанола
Раствор этил-3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (3.94 г, 9.18 ммоль) в толуоле (10 мл) охлаждают до температуры -78°С. 1М Раствор ЭГВАЬ-Н в толуоле (11.5 мл, 11.5 ммоль) медленно добавляют к смеси. Смесь нагревают до температуры 0°С и перемешивают в течение 9 ч. Через 9 ч смесь тщательно гасят Н2О (50 мл), при этом смесь охлаждается. Смесь распределяют с ЕЮАс и соединение экстрагируют (4x75 мл) с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором №С1, сушат с помощью №28О4 фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем помещают на колонку с силикагелем и очищают, используя систему Ью1адс с градиентом от 0 до 40% ЕЮАс в гексане, чтобы сначала удалить альдегид и непрореагировавший исходный продукт. Колонку затем промывают 50% раствором СН2С12 в МеОН, чтобы удалить оставшийся спирт. После концентрирования желаемых фракций 3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-карбальдегид (1.125 г) получают в виде прозрачного, бесцветного масла и (3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-ил)метанол (0.525 г) получают в виде твердого вещества белого цвета. ЬСМ§: м/е 387.2 (М+Н)+, время задержки 2.01 мин. (способ 3) для 3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-карбальдегида и ЬСМ8: м/е 389.3 (М+Н)+, время задержки 2.59 мин (способ 2) для (3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-ил)метанола.
Следующие аминопиразольные промежуточные соединения получают путем стандартизованного процесса восстановительного аминирования:
2-((3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-ил)метиламино) этанол (пиразол 1) А№диметил-№((3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)этан-1,2-диамин (пиразол 2) №,№А2-триметил-^-((3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)этан-1,2-диамин (пиразол 3)
2-(пиридин-4-ил)-№((3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)этанамин (пиразол 4)
пиразол 1 й1 = в2 = н пиразол 2 = А2=Н пиразол 3 А1 = А! = СН, пиразол 4 В' = [ ί Я2 = Н
- 67 014957
К раствору 3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-карбальдегида (1.0 экв, приблизительно 0.5 ммоль масштаб) в ОСЕ (2-3 мл) добавляют АсОН (1.0 экв), а затем амин (1.05-1.1 экв) и наконец триацетоксиборгидрид натрия (1.4 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1-3 ч. Смесь подщелачивают с помощью 1Ν №0Н (рН 13) и экстрагируют трижды СН2С12. Объединенные органические слои сушат с помощью №2804, агент высушивания удаляют фильтрованием и полученный раствор концентрируют при пониженном давлении. Дальнейшая очистка не требуется. ЬСМ8: м/е 432.1 (М+Н)+, время задержки 2.52 мин. (способ 2) для 2-((3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-ил)метиламино) этанола. ЬСМ8: м/е 459.2 (М+Н)+, время задержки 3.44 мин. (способ 4) для №,№-диметил-Ы2-((3(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)этан-1,2-диамина. ЬСМ8: м/е 473.3.1 (М+Н)+, время задержки 2.65 мин. (способ 2) для №,№А-триметил-Ы2-((3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)этан-1,2диамина. ЬСМ8: м/е 493.6 (М+Н)+, время задержки 4.29 мин (способ 5) для 2-(пиридин-4-ил)-Ы-((3(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)этанамина.
Получение 3 -(4-метокси-3 -(2-оксо-2-(4-( 1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазт-1 -ил)ацетил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (соединение В-21)
К суспензии этил-3-(4-метокси-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (0.124 г, 0.217 ммоль) в ДМФА (1.5 мл) и Н20 (1.5 мл) добавляют моногидрат Ы0Н (0.027 г, 0.651 ммоль). Смесь нагревают до температуры 120°С в течение 24 ч. Реакция не заканчивается, поэтому к смеси добавляют дополнительное количество 0.05 г гидрата Ы0Н вместе с 2 мл Н20 и полученную реакционную смесь снова нагревают до температуры 120°С. После 24 ч нагревания, реакция почти заканчивается, что определяют с помощью ЬСМ8, поэтому реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисляют (рН 1) с помощью 6Ν НС1. Смесь разбавляют Н20 и распределяют с ЕЮАс. Продукт выпадает между двух слоев и его собирают фильтрованием. Твердые вещества промывают холодным МеОН и Н20. 3-(4-Метокси-3-(2-оксо-2-(4-(1фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (0.08 г) собирают в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ЬСМ8: м/е 542.97 (М+Н)+, время задержки 1.86 мин (способ 2). 1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ80-Э6) δ част. на млн. 12.10-12.22 (с, 1 Н) 8.25 (с, 1 Н) 8.10 (с, 1 Н) 7.56-7.77 (т, 5 Н) 7.39 (с, 1 Н) 3.99 (с, 3 Н) 3.67-3.72 (т, 2 Н) 3.40-3.46 (т, 2 Н) 3.29-3.36 (т, 2 Н) 3.14-3.20 (т, 2 Н).
Получение 1-(7-(5-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-метокси-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3-ил)2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона (соединение В-22)
В герметичной колбе получают смесь 1-(7-хлор-4-метокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона (0.150 г, 0.321 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Добавляют (3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-ил)метанол (0.137 г, 0.353 ммоль), а затем тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0.150 г, 0.130 ммоль). Смесь продувают Ν2 и колбу герметизируют. Смесь затем нагревают до температуры 120 С в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ДМФА и фильтруют через плотный слой из целита, чтобы удалить любые твердые вещества. Жидкость концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в ДМФА. Раствор ДМФА очищают с помощью препаративной №10', что дает 0.037 г твердого вещества грязнобелого цвета в виде 1-(7-(5-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-метокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона. ЬСМ8: м/е 529.2 (М+Н)+, время задержки 1.78 мин (способ 2). 1Н ЯМР (500 МГц, Ме0Э) δ част. на млн. 8.65 (с, 1 Н) 7.98 (с, 1 Н) 7.56 -7.80 (т, 5 Н) 7.16 (с, 1 Н) 4.81 (с, 2 Н) 4.15 (с, 3 Н) 3.83 - 3.87 (т, 2 Н) 3.63 - 3.68 (т, 2 Н) 3.40 - 3.44 (т, 2 Н) 3.34 - 3.39 (т, 2 Н).
- 68 014957
Получение НГдиметилГ -(1Н-пиразол-3 -ил)этан-1,2 -диамина
3-Аминопиразол (5.0 г, 60.2 ммоль) растворяют в АсОН (20 мл). К смеси медленно добавляют 50% раствор хлорацетальдегида (8.0 мл, 63.2 ммоль) в Н2О. Смесь охлаждают до температуры 0°С и к охлажденному раствору добавляют цианоборгидрид натрия (4.2 г, 66.8 ммоль) двумя порциями в течение более 10 мин. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 ч. Смесь осторожно подщелачивают с помощью 1Ν ΝαΟΗ до рН 10. Смесь распределяют с СН2С12 и экстрагируют пять раз. Объединенные органические слои сушат Мд§О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Колонку загружают, чтобы очистить продукт, используя градиент от 0 до 5% МеОН в СН2С12. Полученный Ы-(2-хлорэтил)-1Н-пиразол-3-амин получают в виде прозрачного, бесцветного масла (2.1 г). ЬСМ8: м/е 146.2 (М+Н)+, время задержки 0.72 мин. (способ 3).
В герметичной колбе Ы-(2-хлорэтил)-1Н-пиразол-3-амин (0.214 г, 1.47 ммоль) объединяют с 1.5 мл диметиламина (40% в Н2О). Колбу со смесью герметизируют и затем смесь нагревают до температуры 100°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в круглодонную колбу с МеОН. Растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает №,№-диметил-№-(1Н-пиразол-3ил)этан-1,2-диамин с количественным выходом. ЬСМ8: м/е 155.3 (М+Н)+, время задержки 0.96 мин (способ 3).
Получение 1-(7-(3 -(2-(диметиламино)этиламино)-1Н-пиразол-1 -ил)-4-фтор-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона-ТРА (соединение В-23)
НН
N— /
(Соединение В-23)
1-(7-Бром-4-фтор-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1 ил)этан-1,2-дион (0.100 г, 0.200 ммоль) объединяют с №,№-диметил-М2-(1Н-пиразол-3-ил)этан-1,2диамином (0.140 г, 0.200 ммоль), 1-метил-2-пирролидоном (0.5 мл), К2СО3 (0.028 г, 0.200 ммоль) и порошком Си (0.013 г, 0.200 ммоль). Смесь нагревают до температуры 160°С в течение 4.5 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ДМФА. ДМФА смесь фильтруют через плотный слой из целита, чтобы удалить любые твердые вещества и полученный раствор очищают с помощью препаративной НРЬС. После очистки 1-(7-(3-(2-(диметиламино)этиламино)-1Н-пиразол-1-ил)-4-фтор1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1 -ил)этан-1,2-дион-ТРА (0.010 г) получают в виде твердого вещества коричневого цвета. ЬСМ8: м/е 573.5 (М+Н)+, время задержки 1.88 мин (способ 2). Ή ЯМР (500 МГц, МеОБ) δ част. на млн. 8.42 (д, 1 = 2.52 Гц, 1 Н) 8.30 (с, 1 Н) 7.95 (д, 1 = 2.06 Гц, 1 Н) 7.56-7.72 (т, 5 Н) 6.01 (д, 1= 2.75 Гц, 1 Н) 3.78 - 3.86 (т, 4 Н) 3.59-3.64 (т, 2 Н) 3.42-3.46 (т, 2 Н) 3.34 - 3.39 (т, 4 Н) 2.95 (с, 6 Н).
Получение 1 -(7-(5-((2-гидроксиэтиламино)метил)-1Н-пиразол-3 -ил)-4-метокси-1Н-пирроло [2,3с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона- ТРА (соединение В-24)
- 69 014957
В герметичной колбе получают смесь из 1-(7-хлор-4-метокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона (0.240 г, 0.509 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Добавляют 2-((3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-ил)метиламино)этанол (0.241 г, 0.560 ммоль), а затем тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0.177 г, 0.153 ммоль). Смесь продувают Ν2 и колбу герметизируют. Смесь затем нагревают до температуры 120°С в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ДМФА и фильтруют через плотный слой из целита, чтобы удалить любые твердые вещества. Жидкость концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в ДМФА. Раствор ДМФА очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает 0.050 г твердого вещества светло-желтого цвета в виде 1-(7-(5-((2-гидроксиэтиламино)метил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-метокси-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона-ТБА. ЬСМ8: м/е 572.5 (М+Н)+, время задержки 1.68 мин (способ 2). 1Н ЯМР (500 МГц, МеОИ) δ част. на млн. 8.57 (с, 1 Н) 8.06 (с, 1 Н) 7.60 - 7.75 (т, 5 Н) 7.42 (с, 1 Н) 4.54 (с, 2 Н) 4.14 (с, 3 Н) 3.83-3.91 (т, 4 Н) 3.623.68 (т, 2 Н) 3.24-3.45 (т, 6 Н).
Получение 1-(7-(5-((2-(диметиламино)этиламино)метил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-метокси-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона-ТБА (соединение В25)
В герметичной колбе получают смесь из 1-(7-хлор-4-метокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона (0.140 г, 0.306 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Добавляют 2-((3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-ил)метиламино)этанол (0.14 г, 0.306 ммоль), а затем тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0.106 г, 0.092 ммоль). Смесь продувают Ν2 и колбу герметизируют. Смесь затем нагревают до температуры 120°С в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ДМФА и фильтруют через плотный слой из целита, чтобы удалить любые твердые вещества. Жидкость концентрируют при пониженном давлении и остаток наносят на силикагель. Флеш колонку загружают, используя градиент от 0 до 100% МеОН в СН2С12. Продукт еще находится на колонке, ее промывают ДМФА, чтобы его удалить. Большую часть ДМФА удаляют при пониженном давлении и дополнительно удаляют путем растворения продукта в СН2С12 и промывания органического слоя 5 раз с помощью Н2О. Органический слой сушат с помощью Nа28О4 фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. 1-(7-(5-((2-( Диметиламино)этиламино)метил)-1Н-пиразол-3-ил)-
4-метокси-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-( 1 -фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2дион-ТБА (0.053 г) получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ЬСМ8: м/е 599.4 (М+Н)+, время задержки 1.73 мин (способ 2). 1Н ЯМР (500 МГц, МеОИ) δ част. на млн. 8.27 (с, 1 Н) 7.95 (с, 1 Н) 7.54 - 7.68 (т, 5 Н) 6.92 (с, 1 Н) 4.02 (с, 3 Н) 3.93 (с, 2 Н) 3.77 - 3.82 (т, 2 Н) 3.52 - 3.58 (т, 2 Н) 3.35 - 3.40 (т, 2 Н) 3.24 - 3.30 (т, 2 Н) 2.78 (т, 1 = 6.71 Гц, 2 Н) 2.53 (т, 1= 6.71 Гц, 2 Н) 2.28 (с, 6 Н).
Получение 1 -(7-(5-(((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)метил)-1Н-пиразол-3 -ил)-4-метокси-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона-ТБА (соединение В-26)
В герметичной колбе получают смесь из 1-(7-хлор-4-метокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона (0.165 г, 0.353 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл).
- 70 014957
Добавляют №,№,Ы2-триметил-Н2-((3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)этан-1,2-диамин (0.175 г, 0.371 ммоль), а затем тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0.122 г, 0.106 ммоль). Смесь продувают Ν2 и колбу герметизируют. Смесь затем нагревают до температуры 120°С в течение 15 ч. После неполного завершения реакции, что определяют с помощью ЬСМ§, добавляют дополнительное количество 0.050 г №,№^2-триметил-Н2-((3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)этан-1,2-диамина вместе с 0.075 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Смесь продувают Ν2, герметизируют и повторно нагревают до температуры 120°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ДМФА и фильтруют через плотный слой из целита, чтобы удалить любые твердые вещества. Жидкость концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в ДМФА. Раствор ДМФА очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает 0.040 г твердого вещества светло-желтого цвета в виде 1-(7-(5(((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)метил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-метокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-
3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона-ТРА. ЬСМ8: м/е 613.4 (М+Н)+, время задержки 1.80 мин (способ 2). 1Н ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн 8.66 (с, 1 Н) 8.06 (с, 1 Н) 7.59-7.74 (т, 5 Н) 7.45 (с, 1 Н) 4.33 (с, 2 Н) 4.15 (с, 3 Н) 3.82-3.87 (т, 2 Н) 3.62-3.67 (т, 2 Н) 3.56 (т, I = 6.56 Гц, 2 Н) 3.39-3.44 (т, 2 Н) 3.32-3.38 (т, 4 Н) 2.99 (с, 6 Н) 2.66-2.69 (т, 3 Н).
Получение 1 -(4-метокси-7-(5-((2-(пиридин-4-ил)этиламино)метил)-1Н-пиразол-3 -ил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона-ТРА (соединение В27)
В герметичной колбе получают смесь из 1-(7-хлор-4-метокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона (0.195 г, 0.417 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл). Добавляют 2-(пиридин-4-ил)-№((3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)этанамин (0.205 г, 0.417 ммоль), а затем тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0.144 г, 0.125 ммоль). Смесь продувают Ν2 и колбу герметизируют. Смесь затем нагревают до температуры 120°С в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют СН2С12 и МеОН и фильтруют через плотный слой из целита, чтобы удалить любые твердые вещества. Твердые вещества промывают МеОН, чтобы быть уверенным, что вместе с ним не остался продукт. Жидкость концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в ДМФА. Раствор ДМФА очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает 0.028 г твердого вещества светло-желтого цвета в виде 1-(7-(5-((2-гидроксиэтиламино)метил)-1Н-пиразол-3-ил)-
4-метокси-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2дион-ТРА. ЬСМ8: м/е 633.4 (М+Н)+, время задержки 1.70 мин (способ 2). 1Н ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн. 8.80-8.85 (т, 1= 6.10 Гц, 2 Н) 8.60 (с, 1 Н) 8.05 -8.10 (т, 3 Н) 7.59-7.73 (т, 5 Н) 7.50 (с, 1 Н)
4.61 (с, 2 Н) 4.14 (с, 3 Н) 3.81 - 3.87 (т, 2 Н) 3.60-3.68 (т, 4 Н) 3.04-3.07 (т, 6 Н).
Получение этил-3 -(4-фтор-3 -(2-оксо-2-(4-( 1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Нпирроло [2,3 -с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5 -карбоксилата В -33
В герметичную трубку, содержащую 1-(7-бром-4-фтор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-дион (соединение В-1) (1.24 г, 2.48 ммоль) в 1,4диоксане (20 мл) добавляют этил-3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (1.12 г, 2.61 ммоль) и Р6(РРЬ3)4 (0.87 г, 0.75 ммоль). Смесь продувают Ν2, герметизируют и нагревают до температуры 100°С. Через 14 ч нагревания смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют МеОН и фильтруют через плотный слой из целита, чтобы удалить любые твердые вещества. Раствор концентрируют при пони- 71 014957 женном давлении и повторно растворяют в ДМФА. Раствор ДМФА загружают на препаративной НРЬС для очистки. После очистки указанный в заголовке продукт выделяют в виде твердого вещества грязнобелого цвета (0.901 г). ЬСМ8: м/е 559.6 (М+Н)+, время задержки 2.283 мин (способ 2). Ή ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ част. на млн. 14.52 (с, 1 Н) 12.35 (с, 1 Н) 8.26 - 8.41 (т, 2 Н) 7.36-7.76 (т, 6 Н) 4.29-4.47 (т, 1 = 6.71 Гц, 2 Н) 3.09-3.80 (т, 8 Н) 1.36 (с, 3Н).
Получение 3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты В-33
о
В круглодонную колбу, содержащую этил-3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил) пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0.058 г, 0.10 ммоль) в ДМФА (5 мл) и воду (5 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0.044 г, 1.05 ммоль). Смесь нагревают до температуры 100°С в течение 21.5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют НС1, чтобы довести значение рН до 1. Твердые вещества высаживают из раствора и собирают фильтрованием, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0.03 г). ЬСМ8: м/е 531.15 (М+Н)+, время задержки 2.10 мин (способ 2). 1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ част. на млн. 14.37 (с, 1 Н) 13.58 (с, 1 Н) 12.23 (с, 1 Н) 8.21-8.42 (т, 2 Н) 7.52-7.77 (т, 5 Н) 7.35 (с, 1 Н) 3.08-3.76 (т, 8 Н).
С-7 Пиразолкарбоксамиды получают, используя два различных способа. Для каждого способа обеспечена общая методика вместе с характеристиками этих соединений.
Способ 1. В колбу, содержащую 3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (0.02-0.07 г, 1 экв.) в ДМФА (2 мл) добавляют основание Ханига (0.2 мл), а затем амин (1.2 экв.) и ТВТИ (1.1 экв.). Смесь продувают Ν2 и перемешивают при комнатной температуре. Через 15-72 ч смесь гасят водой и раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ДМФА и фильтруют через плотный слой из целита, чтобы удалить любые оставшиеся твердые вещества. Раствор ДМФА очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает амидные продукты в виде их ТЕА солей.
- 72 014957
К, Кг Масса, получают после очистки БС/М2 (М+1) (Способ 2) Время задержки (минуты) Название соединения
Άν В-35 СНз 7 мг 615.8 1.90 N42- (диметиламино )эти л)-3 -(4фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил1Н-тетразол-5-ил)пиперазин- 1 -ил) ацетил)-1 Н-пирроло [2,3с]пиридин-7-ил)-К-метил-1Нпиразол-5-карбоксамид’ТРА
Η0Ά В-36 СНз 31 мг 588.3 2.01 3 - (4-фтор- 3 -(2-оксо-2-(4-( 1 фенил-1 Н-тетразол-5ил)пиперазин-1 -ил)ацетил)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7ил)-1Ч-(2-гидроксиэтил)-Мметил-1 Н-пиразол-5карбоксамид+ГГА
Н0Х.Н В-37 Н 14.8 мг 574.6 2.01 3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-( 1 фенил-1 Н-тетразол-5ил)пиперазин-1 -и л)ацети л)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7ил)-М-(2-гидроксиэтил)~ 1Нпиразол-5-карбоксамид-ТРА
'''ιΑ'Άν 1 ? В-38 СНз 9.4 мг 629.6 1.90 N-(3- (диметиламино)пропи л)- 3 -(4фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил1 Н-тстразол-5-ил)пиперазин1 -ил)ацетил)-1 Н-пирроло [2,3с]пиридин-7-ил)-Ы-метил-1Нпиразол-5-карбоксамид-ТРА
А В-39 Н 13 мг 670.4 1.87 3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1фенил-1 Н-тетразол-5ил)пиперазин-1-ил)ацетил)1Н- пирроло [2,3 -с]пиридин- 7 ил)-Н-(3-(4-метилпиперазин1 -ил)пропил)- 1Н-пиразол-5карбоксамид-ТРА
Соединение: №(2-(диметиламино)этил)-3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1 -ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)-№метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид-ТЕА.
Ή ЯМР (500 МГц, \1с01)) δ част. на млн. 8.37-8.42 (т, 1 Н) 8.29 (с, 1 Н) 7.58-7.74 (т, 5 Н) 7.49 (с, 1 Н) 3.97-4.04 (т, 2 Н) 3.82-3.87 (т, 2 Н) 3.61 - 3.67 (т, 2 Н) 3.27-3.55 (т, 9 Н) 3.06 (с, 6 Н).
Соединение: 3 -(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1 -фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1 -ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-№(2-гидроксиэтил)-№метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид-ТЕА.
Ή ЯМР (500 МГц, \1с01)) δ част. на млн. 8.45 (с, 1 Н) 8.28 (д, 1 = 2.75 Гц, 1 Н) 7.57-7.71 (т, 5 Н) 7.42 (д, 1 = 6.71 Гц, 1 Н) 3.71-3.89 (т, 6 Н) 3.62-3.66 (т, 2 Н) 3.16-3.46 (т, 7 Н).
Соединение: 3 -(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1 -фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1 -ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-№(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид-ТЕА.
Ή ЯМР (500 МГц, \1с01)) δ част. на млн. 8.39 (с, 1 Н) 8.24 (д, 1= 2.44 Гц, 1 Н) 7.57 -7.71 (т, 5 Н) 7.44 (с, 1 Н) 3.81-3.85 (т, 2 Н) 3.76 (т, 1 = 5.65 Гц, 2 Н) 3.61 - 3.66 (т, 2 Н) 3.55 (т, 1 = 5.65 Гц, 2 Н) 3.36-3.41 (т, 2 Н) 3.29-3.35 (т, 2 Н).
Соединение: N-(3 -(диметиламино)пропил)-3 -(4-фтор-3 -(2-оксо-2-(4-( 1 -фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-№метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид-ТЕА.
Ή ЯМР (500 МГц, \1с01)) δ част. на млн. 8.40 (с, 1 Н) 8.29 (с, 1 Н) 7.59-7.73 (т, 5 Н) 7.47 (с, 1 Н) 3.81-3.87 (т, 2 Н) 3.69-3.76 (т, 2 Н) 3.62-3.66 (т, 2 Н) 3.16-3.48 (т, 7 Н) 2.97 (с, 6 Н) 2.87-2.91 (т, 2 Н) 2.112.25 (т, 2 Н).
- 73 014957
Соединение: 3 -(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1 -фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1 -ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-№(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид-ТРА.
Ή ЯМР (500 МГц, МсОЭ) δ част. на млн. 8.37 (с, 1 Н) 8.27 (д, 1 = 2.44 Гц, 1 Н) 7.58 -7.74 (т, 5 Н) 7.46 (с, 1 Н) 3.80-3.86 (т, 2 Н) 3.60 - 3.66 (т, 2 Н) 3.27-3.58 (т, 14 Н) 3.05 -3.12 (т, 2 Н) 2.94 (с, 3 Н) 1.992.07 (т, 2 Н).
Способ 2. В герметичную колбу, содержащую этил-3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-
5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0.05 г, 0.09 ммоль), добавляют амин (0.5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней, затем разбавляют ДМФА и пропускают через плотный слой из целита, чтобы удалить любые твердые вещества. Раствор ДМФА затем очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает желаемый амидные продукты.
Κι Кг Масса, получают после очистки БС/М5 (М+1) (Способ 2) Время задержки (минуты) Название соединения
В-40 Н 39.7 мг 627.4 1.92 3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1 фенил-1 Н-тетразол-5 ил)пиперазин-1 -ил)ацетил)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин7-ил)-к1-(2-(пирролидин-1 ил)этил)-1 Н-пиразол-5карбоксамид'ТЕА
В-41 Н 40.2 мг 635.3 1.94 3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-( 1 фенил-1 Н-тетразол-5ил)пиперазин-1 -ил)ацетил)1Н-пирроло[2,3 -с]пиридин7 -и л)- N-(2-(пиридин-4ил)этил)- 1Н-пиразол-5карбоксамид*ТРА
о·, В-42 Н 23.6 мг 643.5 1.91 3 -(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-( 1 фенил-1 Н-тетразол-5ил)пиперазин-1 -ил)ацетил)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин- 7-ил)-Х-(2-морфолиноэтил)1Н-пиразол-5карбоксамид-ТГА
Соединение: 3 -(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1 -фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1 -ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с] пиридин-7-ил)-№(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид-ТРА.
Ή ЯМР (500 МГц, МсОЭ) δ част. на млн. 8.38 (с, 1 Н) 8.25 (д, 1 = 2.44 Гц, 1 Н) 7.56-7.70 (т, 5 Н) 7.45 (с, 1 Н) 3.78-3.89 (т, 6 Н) 3.61 - 3.66 (т, 2 Н) 3.50 (т, 1 = 5.80 Гц, 2 Н) 3.35-3.41 (т, 2 Н) 3.29-3.35 (т, 2 Н) 3.16 - 3.26 (т, 2 Н) 2.01-2.26 (т, 4 Н).
Соединение: 3 -(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1 -фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1 -ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-№(2-(пиридин-4-ил)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид-ТРА.
Ή ЯМР (500 МГц, МсОЭ) δ част. на млн. 8.78 (д, 1 = 6.71 Гц, 2 Н) 8.37 (с, 1 Н) 8.23 (д, 1= 2.44 Гц, 1 Н) 8.07 (д, 1= 6.71 Гц, 2 Н) 7.62-7.69 (т, 5 Н) 7.38 (с, 1 Н) 3.80-3.86 (т, 4 Н) 3.61-3.64 (т, 2 Н) 3.28-3.41 (т, 6 Н).
Соединение: 3 -(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1 -фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1 -ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-№(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид-ТРА.
Ή ЯМР (500 МГц, МсОЭ) δ част. на млн. 8.38 (с, 1 Н) 8.27 (д, 1 = 2.75 Гц, 1 Н) 7.58-7.71 (т, 5 Н) 7.47 (с, 1 Н) 4.11 (с, 2 Н) 3.68 - 3.89 (т, 8 Н) 3.63 (д, 1 = 4.88 Гц, 4 Н) 3.61-3.65 (т, 2 Н) 3.48 (т, 1= 5.95 Гц, 2 Н) 3.37 - 3.40 (т, 2 Н).
Получение этил-3 -(4-фтор-1 -метил-3 -(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1 -ил)ацетип)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата и этил-3-(4-фтор-3-(2-оксо-2(4-( 1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)-1-метил-1Нпиразол-5-карбоксилата В-43 и В-60
- 74 014957
К раствору этил-3 -(4-фтор-3 -(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (0.050 г, 0.09 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют по каплям 2М раствор Ν;·ιΗΜΌ8 в ТГФ (0.11 мл, 0.22 ммоль), а затем Ме1 (0.05 мл, 0.9 ммоль). Смесь перемешивают в течение 60 минут при комнатной температуре и гасят 2 мл Н2О. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток повторно растворяют в ДМФА. Раствор ДМФА пропускают через плотный слой из целита, чтобы удалить любые оставшиеся твердые вещества и очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает этил-3-(4-фтор-1-метил-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0.011 г) и этил3-(4-фтор-3 -(2-оксо-2-(4-(1 -фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1 -ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0.011 г) в виде продуктов.
Этил-3 -(4-фтор-1 -метил-3 -(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1 -ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат: ЬСМ8: м/е 587.7 (М+Н)+, время задержки 2.213 мин (способ 2). 1Н ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн. 8.42 (с, 1 Н) 8.31 (с, 1 Н) 7.51 - 7.70 (т, 5 Н) 7.25 (с, 1 Н) 4.40 (кв, 1 = 6.92 Гц, 2 Н) 4.27 (с, 3 Н) 3.77 - 3.83 (т, 2 Н) 3.73 (с, 3 Н) 3.57 - 3.63 (т, 2 Н) 3.33 - 3.40 (т, 2 Н) 3.26 - 3.33 (т, 2 Н) 1.39 (т, 1 = 7.02 Гц, 3 Н).
Этил-3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат: ЬСМ8: м/е 573.5 (М+Н)+, время задержки 1.747 мин (способ 1). Ή ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-Ό) δ част. на млн. 11.55 (с, 1 Н) 8.43 (с, 1 Н) 8.29 (с, 1 Н) 7.73 (с, 1 Н) 7.48-7.67 (т, 5 Н) 4.35-4.48 (т, 2 Н) 4.31 (с, 3 Н) 3.80-3.89 (т, 2 Н) 3.62 - 3.72 (т, 2 Н) 3.30-3.47 (т, 4 Н) 1.34-1.49 (т, 3 Н).
Получение 3-(4-фтор-3 -(2-оксо-2-(4-(1 -фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-№(2-гидроксиэтил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТРА В-44
В герметичную колбу, содержащую этил-3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0.047 г, 0.08 ммоль) добавляют этаноламин (0.7 мл). Смесь герметизируют и нагревают до температуры 50°С в течение 20.5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ДМФА и пропускают через плотный слой из целита, чтобы удалить любые твердые вещества. Раствор ДМФА очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает 3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-№(2-гидроксиэтил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид-ТРА (0.014 г) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЬСМ8: м/е 588.7 (М+Н)+, время задержки 2.03 мин. (способ 2) Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ част. на млн. 8.35 (с, 1 Н) 8.23 (с, 1 Н) 7.50-7.61 (т, 6 Н) 4.29 (с, 3 Н) 3.783.85 (т, 4 Н) 3.54-3.64 (т, 4 Н) 3.40 (с, 2 Н) 3.29-3.34 (т, 2 Н) 2.79 (с, 1 Н).
Получение №(3-(диметиламино)пропил)-3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТРА В-45
В герметичную колбу, содержащую этил-3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0.058 г, 0.10
- 75 014957 ммоль) добавляют №,№-диметилпропан-1,3-диамин (0.7 мл). Смесь герметизируют и нагревают до температуры 50°С в течение 20.5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ДМФА и пропускают через плотный слой из целита, чтобы удалить любые твердые вещества. Раствор ДМФА очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает —-(3-(диметиламино)пропил)-3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид-ТЕА. (0.020 г) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЬСМ8: м/е 629.5 (М+Н)+, время задержки 1.93 мин (способ 2). 1Н ЯМР (500 МГц, МеОИ) δ част. на млн. 8.75 (с, 1 Н) 8.61 (с, 1 Н) 7.97-8.11 (т, 5 Н) 7.79 (с, 1 Н) 4.69 (с, 3 Н) 4.21-4.25 (т, 2 Н) 4.01-4.04 (т, 2 Н) 3.91 (т, I = 6.26 Гц, 2 Н) 3.76-3.82 (т, I = 3.66 Гц, 2 Н) 3.65-3.75 (т, 10 Н) 2.45-2.52 (т, 2 Н).
Получение 4-фтор-3 -(2-оксо-2-(4-( 1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-карбонитрила В-46
СИ
В герметичную колбу, содержащую 1-(7-бром-4-фтор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-дион (0.10 г, 0.20 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют цианид трибутилолова (0.07 г, 0.22 ммоль), а затем Рб(РРй3)4 (0.07 г, 0.06 ммоль). Смесь продувают Ν2, трубку герметизируют и нагревают до температуры 100°С. После 16 ч нагревания смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в ДМФА и фильтруют через плотный слой из целита, чтобы удалить любые оставшиеся твердые вещества. Раствор ДМФА очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0.028 г). ЬСМ8: м/е 446.2 (М+Н)+, время задержки 1.81 мин (способ 2). 1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-Э6) δ част. на млн. 14.06 (с, 1 Н) 8.66 (с, 1 Н) 8.50 (д, 1= 2.14 Гц, 1 Н) 7.56-7.70 (т, 5 Н) 3.67-3.72 (т, 2 Н) 3.33-3.50 (т, 4 Н) 3.13-3.17 (т, 2 Н).
Получение 1-(7-ацетил-4-фтор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил) пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона В-47
В герметичную колбу, содержащую 1-(7-бром-4-фтор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-дион (0.10 г, 0.20 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют трибутил(1-этоксивинил)олово (0.079 г, 0.22 ммоль), а затем Рб(РРй3)4 (0.07 г, 0.06 ммоль). Смесь продувают Ν2, трубку герметизируют и нагревают до температуры 100°С. После 16 ч нагревания смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в ДМФА и фильтруют через плотный слой из целита, чтобы удалить любые оставшиеся твердые вещества. Раствор ДМФА очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0.025 г). ЬСМ8: м/е 463.38 (М+Н)+, время задержки 1.88 мин (способ 2). 1Н ЯМР (500 МГц, СОСР) δ част. на млн. 11.02 (с, 1 Н) 8.35 (с, 1 Н) 8.31 (д, 1= 2.75 Гц, 1 Н) 7.52 - 7.62 (т, 5 Н) 3.81 - 3.85 (т, 2 Н) 3.61 - 3.65 (т, 2 Н) 3.39 - 3.43 (т, 2 Н) 3.31 - 3.35 (т, 2 Н) 2.80 - 2.83 (т, 3 Н).
Получение (Е)-1-(4-фтор-7-(1-(метоксиимино)этил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона В-48
К суспензии 1 -(7-ацетил-4-фтор-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3 -ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил) пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона (0.05 г, 0.11 ммоль) в Е1ОН (10 мл) добавляют гидрохлорид метоксиламина (0.05 г, 0.60 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником до температуры кипения в течение часа и затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют МеОН и твердые вещества, которые образуются,собирают и промывают водой. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0.025 г). ЬСМ8: м/е 492.4 (М+Н)+, время задержки 2.068 мин. (способ 2). 1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-Э6) δ част. на млн. 12.02 (с, 1 Н) 8.36 (д, 1= 2.14 Гц, 1 Н) 8.27 (д, 1= 3.36 Гц, 1 Н) 7.56 - 7.71 (т, 5 Н) 4.13 - 4.16 (т, 3 Н) 3.68 - 3.73 (т, 2 Н) 3.43 -3.48
- 76 014957 (т. 2 Н) 3.29 - 3.36 (т. 2 Н) 3.13 - 3.18 (т. 2 Н) 2.36 (с. 3 Н).
Получение (Е)-1-(4-фтор-7-( 1-(гидроксиимино)этил)-1Н-пирроло [2.3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-( 1-фе-
К суспензии 1 -(7-ацетил-4-фтор-1Н-пирроло [2.3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-( 1 -фенил-1Н-тетразол-5ил)пиперазин-1-ил)этан-1.2-диона (0.05 г. 0.11 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0.04 г. 0.58 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником до температуры кипения в течение часа и затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют МеОН и твердые вещества. которые образуются.собирают и промывают водой. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0.027 г). БСМБ: м/е 478.5 (М+Н)+. время задержки 1.53 мин. (способ 1). 1Н ЯМР (500 МГц. ΌΜ8Ο-Ό6) δ част. на млн. 11.95 (с. 1 Н) 11.61 (с. 1 Н) 8.34 (д. 1 = 1.83 Гц. 1 Н) 8.30 (д. 1 =3.36 Гц. 1 Н) 7.56-7.71 (т. 5 Н) 3.68 - 3.72 (т. 2 Н) 3.433.48 (т. 2 Н) 3.30-3.34 (т. 2 Н) 3.13-3.17 (т.2 Н) 2.35 (с.3Н).
Получение 4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло [2.3-с]пиридин-7-карбоксамида В-50
В герметичную колбу. содержащую 1-(7-бром-4-фтор-1Н-пирроло[2.3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1.2-дион (1.0 г. 2.0 ммоль) в 1.4-диоксане (20 мл) добавляют цианид трибутилолова (0.70 г. 2.2 ммоль). а затем Ρά(ΡΡ13)4 (0.12 г. 0.1 ммоль). Смесь продувают Ν2. трубку герметизируют и нагревают до температуры 100°С. После 20 ч нагревания смесь охлаждают до комнатной температуры. разбавляют МеОН (50 мл) и фильтруют через плотный слой из целита. чтобы удалить твердые вещества. К раствору добавляют Н2О (20 мл) и полученную смесь нагревают с помощью тепловой пушки. После охлаждения образуются твердые вещества. которые собирают фильтрованием. Твердые вещества растворяют в ДМФА и очищают с помощью препаративной ЭТЬС. что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (30 мг). ЬСМ8: м/е 464.11 (М+Н)+. время задержки 1.095 мин (способ 3). 1Н ЯМР (500 МГц. ΌΜ8Ο-Ό6) δ част. на млн. 12.78 (с. 1 Н) 8.34 (д. 1 = 2.14 Гц. 1 Н) 8.30 (с. 1 Н) 8.25 (д. 1 = 3.36 Гц. 1 Н) 7.88 (с. 1 Н) 7.56-7.71 (т. 5 Н) 3.67-3.72 (т. 2 Н) 3.43-3.47 (т. 2 Н) 3.30-3.34 (т. 2 Н) 3.13-3.17 (т. 2 Н).
Получение этил-3-(4-фтор-3 -(2-оксо-2-(4-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазил-1-ил)ацетил)-1Нпирроло[2.3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата В-51
В герметичную колбу. содержащую 2-(7-бром-4-фтор-1Н-пирроло[2.3-с]пиридин-3-ил)-2оксоуксусную кислоту (0.15 г. 0.52 ммоль) в 1.4-диоксане (5 мл) добавляют 2-(7-(5-(этоксикарбонил)-1Нпиразол-3-ил)-4-фтор-1Н-пирроло[2.3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.24 г. 0.55 ммоль). а затем Ρ1(ΡΡ13)4 (0.18 г. 0.16 ммоль). Смесь продувают Ν2. трубку герметизируют и нагревают до температуры 100°С. После 3 ч нагревания смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют МеОН. Раствор пропускают через плотный слой из целита. чтобы удалить твердые вещества и полученный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ДМФА и загружают на очистку препаративной ОТЬС. 2-(7-(5-(Этоксикарбонил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-фтор-1Н-пирроло[2.3-с]пиридин-3ил)-2-оксоуксусную кислоту выделяют в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0.043 г). БСМБ: м/е 347.3 (М+Н)+. время задержки 1.68 мин (способ 2).
- 77 014957
К раствору 2-(7-(5-(этоксикарбонил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-фтор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2оксоуксусной кислоты (0.017 г, 0.049 ммоль) в ДМФА (1.5 мл) добавляют ТВТИ (0.017 г, 0.054 ммоль), диизопропилэтиламин (0.15 мл) и 1-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин (0.011 г, 0.049 ммоль). Смесь перемешивают в атмосфере Ν2 при комнатной температуре в течение 14.5 ч и гасят 10 мл Н2О. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в ДМФА. Раствор ДМФА пропускают через плотный слой из целита, чтобы удалить твердые вещества и затем раствор ДМФА очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (13.3 мг). ЬСМ8: м/е 557.4 (М+Н)+, время задержки 1.79 мин (способ 1). Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн. 8.44 (с, 1 Н) 8.31 (д, 1 = 2.44 Гц, 1 Н) 7.95 (д, 1 = 7.32 Гц, 2 Н) 7.63 (с, 1 Н) 7.56 (с, 1 Н) 7.46 (т, 1 = 7.63 Гц, 2 Н) 7.36 (т, 1 = 7.48 Гц, 1 Н) 4.46 (кв, 1 = 7.22 Гц, 2 Н) 3.88 - 3.92 (т, 2 Н) 3.65-3.70 (т, 2 Н) 3.00-3.04 (т, 2 Н) 2.91-2.95 (т, 2 Н) 1.45 (т, 1 = 7.02 Гц, 3 Н).
Получение 3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)-№(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТЕА В-52
В колбу, содержащую этил-3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1-ил) ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0.025 г, 0.045 ммоль) добавляют этаноламин (0.5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15.5 ч, разбавляют ДМФА и пропускают через плотный слой из целита, чтобы удалить любые твердые вещества. Раствор ДМФА очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0.010 г). ЬСМ8: м/е 572.4 (М+Н)+, время задержки 1.87 мин. (способ 2). 1Н ЯМР (500 МГц, 1)\18О-1>.) δ част. на млн. 12.23 (с, 1 Н) 8.67 (с, 1 Н) 8.36 (с, 1 Н) 8.28 (с, 1 Н) 7.95-8.00 (т, 2 Н) 7.57-7.64 (т, 2 Н) 7.38-7.44 (т, 6.87 Гц, 2 Н) 7.28 (т, 1 = 6.56 Гц, 1 Н) 3.74-3.80 (т, 2 Н) 3.32 - 3.62 (т, 7 Н) 2.84-2.91 (т, 2 Н) 2.73-2.80 (т, 2 Н).
Получение №(3-(диметиламино)пропил)-3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТЕА. В-53
В колбу, содержащую этил-3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1-ил) ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0.043 г, 0.077 ммоль) добавляют №,№-диметилпропан-1,3-диамин (0.5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 113 ч, разбавляют ДМФА и пропускают через плотный слой из целита, чтобы удалить любые твердые вещества. Раствор ДМФА очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0.03 г). ЬСМ8: м/е 613.3 (М+Н)+, время задержки 1.91 мин (способ 6). 'Н ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн. 8.40 (с, 1 Н) 8.27 (д, 1 = 2.75 Гц, 1 Н) 7.94 (д, 1 = 7.32 Гц, 2 Н) 7.64 (с, 1 Н) 7.43-7.47 (т, 3 Н) 7.35 (т, 1= 7.32 Гц, 1 Н) 3.87 - 3.91 (т, 2 Н) 3.643.68 (т, 2 Н) 3.53 (т, 1= 6.41 Гц, 2 Н) 3.24-3.29 (т, 2 Н) 2.99 - 3.03 (т, 2 Н) 2.95 (с, 6 Н) 2.90-2.94 (т, 2 Н) 2.05 -2.13 (т,2Н).
Получение 3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)-№(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида-ТЕА В-54
В колбу, содержащую этил-3-(4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1-ил) ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0.038 г, 0.068 ммоль) добавляют 2морфолиноэтанамин (0.5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 113 ч, разбав
- 78 014957 ляют ДМФА и пропускают через плотный слой из целита, чтобы удалить любые твердые вещества. Раствор ДМФА очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0.041 г). ЬСМ8: м/е 641.6 (М+Н)+, время задержки 1.73 мин (способ 2). '11 ЯМР (500 МГц, МеОО) δ част. на млн. 8.39 (с, 1 Н) 8.25-8.31 (т, 1 Н) 7.92-7.97 (т, 2 Н) 7.63 (с, 1 Н) 7.42-7.47 (т, 3 Н) 7.35 (т, 1= 7.48 Гц, 1 Н) 4.07-4.16 (т, 2 Н) 3.79-3.91 (т, 6 Н) 3.70-3.77 (т, 2 Н) 3.633.69 (т, 2 Н) 3.46 - 3.50 (т, 2 Н) 3.20-3.31 (т, 2 Н) 2.98-3.03 (т, 2 Н) 2.89-2.94 (т, 2Н).
Получение 4-фтор-№(2-гидроксиэтил)-3 -(2-оксо-2-(4-( 1 -фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1 -ил) ацетш)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-карбоксамида В-55
он
В круглодонную колбу объемом 15 мл, содержащую 1-(7-бром-4-фтор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-дион (0.05 г, 0.10 ммоль) добавляют ДМФА (2.0 мл), триэтиламин (0.4 мл), этаноламин (0.02 г, 0.33 ммоль) и наконец Рб(РРй3)4 (0.03 г, 0.03 ммоль). Колбу помещают в реакционный сосуд Парра, оборудованный манометром и газовым всасывающим клапаном. Сосуд герметизируют и продувают трижды Ν2 и затем продувают трижды моноксидом углерода, оставляя конечное давление наполнения моноксида углерода равным 50 пси. Сосуд нагревают до температуры 50°С. После 15 ч нагревания смесь охлаждают до комнатной температуры, моноксид углерод удаляют в вакууме и сосуд продувают Ν2. Смесь концентрируют при пониженном давлении и разбавляют ДМФА. Раствор ДМФА пропускают через плотный слой из целита, чтобы удалить твердые вещества и очищают с помощью препаративной НРЬС. Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0.014 г). ЬСМ8: м/е 508.3 (М+Н)+, время задержки 1.35 мин. (способ 1). '11 ЯМР (500 МГц, 1)М5О-1>.) δ част. на млн. 12.85 (с, 1 Н) 8.82 (с, 1 Н) 8.36 (с, 1 Н) 8.28 (с, 1 Н) 7.56 - 7.71 (т, 5 Н) 3.67 -3.72 (т, 2 Н) 3.55 - 3.60 (т, 2 Н) 3.39 - 3.50 (т, 5 Н) 3.30 - 3.35 (т, 2 Н) 3.13-3.17 (т, 2 Н). Получение 4-(диметиламино)-№(2-гидроксиэтил)-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5ил)пиперазин-1 -ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-карбоксамида-ТЕА. В-56
он
В круглодонную колбу объемом 15 мл, содержащую 1-(7-бром-4-фтор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-дион (0.05 г, 0.10 ммоль) добавляют ДМФА (2.0 мл), триэтиламин (0.4 мл), этаноламин (0.02 г, 0.33 ммоль) и наконец Рй(РРй3)4 (0.03 г, 0.03 ммоль). Колбу помещают в реакционный сосуд Парра, оборудованный манометром и газовым всасывающим клапаном. Сосуд герметизируют и продувают трижды Ν2 и затем продувают трижды моноксидом углерода, оставляя конечное давление наполнения моноксида углерода равным 50 пси. Сосуд нагревают до температуры 70°С. После 15 ч нагревания смесь охлаждают до комнатной температуры, моноксид углерода удаляют в вакууме и сосуд продувают Ν2. Смесь концентрируют при пониженном давлении и разбавляют ДМФА. Раствор ДМФА пропускают через плотный слой из целита, чтобы удалить твердые вещества и очищают с помощью препаративной НРЬС. Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (0.020 г). ЬСМ8: м/е 533.5 (М+Н)+, время задержки 1.35 мин. (способ 2). '11 ЯМР (500 МГц, МеОО) δ част. на млн. 8.96 (с, 1 Н) 8.65 (с, 1 Н) 7.59-7.72 (т, 5 Н) 3.863.89 (т, 2 Н) 3.79 (т, 1= 5.65 Гц, 2 Н) 3.68-3.71 (т, 2 Н) 3.64 (т, 1 = 5.65 Гц, 2 Н) 3.58 (с, 6 Н) 3.40-3.44 (т, 2 Н) 3.30 - 3.35 (т, 2Н).
Получение этил-4-фтор-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-карбоксилата В-57
В круглодонную колбу объемом 15 мл, содержащую 1-(7-бром-4-фтор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин
- 79 014957
3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-дион (0.10 г, 0.20 ммоль) добавляют ДМФА (4.0 мл), триэтиламин (0.8 мл), этанол (0.05 г, 1.00 ммоль) и наконец РЕ(РРЕ3)4 (0.06 г, 0.06 ммоль). Колбу помещают в реакционный сосуд Парра, оборудованный манометром и газовым всасывающим клапаном. Сосуд герметизируют и продувают трижды Ν2 и затем продувают трижды моноксидом углерода, оставляя конечное давление наполнения моноксида углерода равным 50 пси. Сосуд нагревают до температуры 100°С. После 6 ч нагревания смесь охлаждают до комнатной температуры, моноксид углерода удаляют в вакууме и сосуд продувают Ν2. Смесь концентрируют при пониженном давлении и разбавляют ДМФА. Раствор ДМФА пропускают через плотный слой из целита, чтобы удалить твердые вещества и очищают с помощью препаративной НРЬС. Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0.020 г). ЬСМ8: м/е 493.4 (М+Н)+, время задержки 1.82 мин (способ 2). Ή ЯМР (500 МГц, 1)\18О-1>.) δ част. на млн. 12.82 (с, 1 Н) 8.43 (с, 1 Н) 8.35 (д, 1 = 3.05 Гц, 1 Н) 7.57-7.70 (т, 5 Н) 4.46 (кв, 1 = 7.12 Гц, 2 Н) 3.67-3.72 (т, 2 Н) 3.43 - 3.47 (т, 2 Н) 3.31 - 3.35 (т, 2 Н) 3.13-3.17 (т, 2 Н) 1.39 (т, 1 = 1А1 Гц, 3 Н).
Получение 2-(1,3-диоксолан-2-ил)-4-(триметилстаннил)тиазола.
В круглодонную колбу, оборудованную ловушкой Дина-Старка, содержащей молекулярные сита 4А (0.25 г), добавляют 4-бромтиазол-2-карбальдегид (4.4 г, 22.91 ммоль). Исходный продукт растворяют в бензоле (45 мл) и добавляют этиленгликоль (1.406 мл, 25.2 ммоль), а затем рТкОН (0.218 г, 1.146 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником до температуры кипения в течение 3 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и распределяют с насыщенным водным раствором №1НСО3. Смесь промывают дважды насыщенным раствором NаНСΟ3 (40 мл), затем один раз насыщенным раствором №1С1 (40 мл). Органический слой сушат с помощью №28О4. Агент высушивания удаляют фильтрованием и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии с системой Ью1адс. используя 40+М колонку и градиент от 0 до 20% Е1ОАс в гексане. Продукт, 4-бром-2-(1,3-диоксолан-2-ил)тиазол (5.1 г, 21.60 ммоль, 94% выход), собирают в виде масла светло-желтого цвета.
К раствору 4-бром-2-(1,3-диоксолан-2-ил)тиазола (5.09 г, 21.56 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляют гексаметилдиолово (10 г, 30.5 ммоль), а затем Тетракис (2.491 г, 2.156 ммоль). К колбе со смесью присоединяют дефлегматор и продувают Ν2. Смесь нагревают до температуры 100°С в течение 4 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и помещают на 40+М картридж Ью!аде, который повторно насыщают гексаном с 0.1% Εΐ3Ν. Желаемый продукт очищают, используя 0-20% ЕЮАс в гексане с 0.1% Εΐ3Ν градиентом. После концентрирования в вакууме, продукт, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)-4-(триметилстаннил)тиазол (4.64 г, 14.50 ммоль, 67.3% выход), выделяют в виде масла светло-желтого цвета. ЬСМ8: м/е 322.0 (М+Н)+, время задержки 2.23 мин (способ 7); Ή ЯМР (500 МГц, СИС13) δ част. на млн. 7.39 (с, 1 Н) 6.20 (с, 1 Н) 4.03-4.20 (т, 4 Н) 0.27-0.42 (т, 9 Н).
Получение 1 -(7-(2-( 1,3 -диоксолан-2-ил)тиазол-4-ил)-4-метокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3 -ил)-2(4-( 1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона В-58
В герметичную колбу объемом 75 мл, содержащую 1-(7-хлор-4-метокси-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-дион (0.3 г, 0.643 ммоль) добавляют раствор 2-(1,3-диоксолан-2-ил)-4-(триметилстаннил)тиазола (0.210 г, 0.655 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл). Смесь продувают Ν2 и добавляют РЕ(РРЕ3)4 (0.149 г, 0.129 ммоль). Смесь снова продувают Ν2 и колбу герметизируют и нагревают на масляной бане до температуры 100°С. После 20 ч нагревания смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь переносят в круглодонную колбу, используя МеОН в виде трансферного растворителя. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток повторно растворяют в ДМФА и пропускают через плотный слой из целита, чтобы удалить любые оставшиеся твердые вещества. Раствор ДМФА очищают с помощью препаративной НРЬС. После препаративной НРЬС собирают большую часть чистого образца в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Небольшую часть этого продукта удаляют и повторно очищают с помощью флеш хроматографии (0-5% МеОН в дихлорметановом градиент) [20 мг после очистки]. Остаток продукта переносят на следующую стадию без дополнительной очистки (0.305 г). ЬСМ8: м/е 588.1 (М+Н)+, время задержки 1.30 мин (способ 3). 1Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-О6) δ част. на млн. 12.20 (с, 1 Н) 8.38 (с, 1 Н) 8.22 (с, 1 Н) 8.11 (с, 1 Н) 7.68-7.72 (т, 2 Н) 7.57-7.66 (т, 3 Н) 6.29 (с, 1 Н) 4.16-4.20 (т, 2 Н) 4.07-4.10 (т, 2 Н) 3.99 (с, 3 Н) 3.67-3.71 (т, 2 Н) 3.41 - 3.45
- 80 014957 (т, 2 Н) 3.30-3.32 (т, 2 Н) 3.15-3.19 (т, 2Н).
Получение 1-(4-метокси-7-(2-((метиламино)метил)тиазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона-ТРА В-59
К суспензии 1-(7-(2-(1,3-диоксолан-2-ил)тиазол-4-ил)-4-метокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона (0.305 г, 0.519 ммоль) в Н2О (2 мл, 111 ммоль) добавляют ТРА (1 мл, 12.98 ммоль). Смесь нагревают до температуры 70°С. После 18 ч нагревания смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение еще 20 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане и распределяют с насыщенным раствором №1НС.'О3. Смесь экстрагируют дихлорметаном (3x10 мл) и сушат с помощью Ν;·ι2δΟ.·|. Агент высушивания удаляют фильтрованием. Органический раствор концентрируют при пониженном давлении и полученную смесь очищают с помощью флеш хроматографию (от 0 до 5% метанола в дихлорметановом градиенте). Продукт 4-(4-метокси-3-(2-оксо-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)тиазол-2-карбальдегид (0.103 г, 0.189 ммоль, 36.5% выход) собирают в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
К раствору 4-(4-метокси-3 -(2-оксо-2-(4-(1 -фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)тиазол-2-карбальдегида (0.088 г, 0.162 ммоль) в ОСЕ (3 мл) добавляют уксусную кислоту (9.27 мкл, 0.162 ммоль) и 2М (в ТГФ) метиламина (0.405 мл, 0.809 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и к смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0.069 г, 0.324 ммоль). Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляют дополнительное количество 0.05 г №1(ОАс)3ВН и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь нейтрализуют насыщенным раствором №1НС.'О3. Смесь экстрагируют дихлорметаном (3x10 мл) и сушат с помощью Να28Ο4. Агент высушивания удаляют фильтрованием и раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ДМФА и фильтруют через плотный слой из целита, чтобы удалить любые твердые вещества. Раствор ДМФА очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает 1-(4-метокси-7-(2-((метиламино)метил)тиазол-4-ил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-дион, ТРА (32.6 мг, 0.048 ммоль, 29.9% выход) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ЬСМЗ: м/е 559.1 (М+Н)+, время задержки 1.12 мин (способ 3). 'Н ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част. на млн. 8.54 - 8.59 (т, 2 Н) 8.08 (с, 1 Н) 7.57 - 7.74 (т, 5 Н) 4.82 (с, 2 Н) 4.11 (с, 3 Н) 3.82 - 3.86 (т, 2 Н) 3.60 - 3.63 (т, 2 Н) 3.39 - 3.42 (т, 2 Н) 3.33 (с, 2 Н) 2.95 (с, 3 Н).
Пример химической секции С.
Следующие общие способы применены для примера химической секции С.
НРЬС Способы.
#1 Оупатех С18, 4.6 х 250 мм, 8 мкм, раствор А 0.05% ТРА в растворе вода/АСN (90:10), раствор В 0.05% ТРА в растворе вода/АСN (10:90), градиент от 0% В до 100% В; #2 Рйепотепех Сет1п1 С18, 4.6 х 150 мм, 5 мкм, раствор А 10 мМ бикарбонат аммония (рН 7.8) в растворе вода/АСN (95:5), раствор В 10 мМ бикарбонат аммония (рН 7.8) в растворе вода/АСN (10:90), градиент от 10% В до 50% В;
#3 \Уа1ег5 Х1егга С18, 4.6 х 150 мм, 3.5 мкм, раствор А 10 нМ ацетат аммония (рН 6.8) в растворе вода/АСN (95:5). раствор В 10 нМ ацетат аммония (рН 6.8) в растворе вода/АСN (10:90), градиент от 5% В до 100% В (13.15 мин. задержка).
Получение 1-((2К,68)-2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)-2-(4-фтор-7-(1Н1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)этан-1,2-диона (соединение С-1)
Соединение С-1 (3К,58)-3,5-Диметил-1-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин получают с помощью способа А в химической секции 1, используя (2К,68)-2,6-диметилпиперазин и 5-хлор-1-фенил-1Н-тетразол. (3К,5§)3,5-Диметил-1-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин связывают с 2-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислотой по способу В методику получения соедине
- 81 014957 ния 3 в химической секции А для обеспечения желаемого продукта 1-((2К,68)-2,6-диметил-4-(1-фенил1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)-2-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3-ил) этан-1,2-диона со следующими характеристиками:
Значение чистоты и времена задержки получают каждый раз с помощью НРЬС способа:
Способ 1) 98.6% чистота, 15.8 мин время задержки.
Способ 2) 98.8% чистота, 12.85 мин время задержки.
Способ 3) 99.1% чистота, 13.15 мин время задержки.
М8 516 (М+Н)+,514 (М-Н)-НВМ8.
Вычислено 516.2020.
Найдено 516.2007.
Тем. пл. 254-256°С.
Н1 ЯМР ЭМ80-Е6: 1.19-1.24 (т, 6Н, 1 = 6.6 Гц), 2.99-3.05 (дд, 1Н, 1 = 3.9, 12.6 Гц), 3.15-3.21 (дд, 1Н, 1 = 4.5, 12.6 Гц), 3.24-3.42 (т, 2Н), 3.87-3.90 (т, 1Н), 4.58-4.61 (т, 1Н), 7.62-7.71 (т, 5Н), 8.11-8.12 (д, 1Н, 1 = 0.9 Гц), 8.30-8.31 (т, 2Н), 9.00-9.01 (д, 1Н, 1 = 1.2 Гц), 13.04 (с,1Н).
Пример химической секции Ό.
Следующие общие способы применены для примера химической секции Ό.
ЬС-М8: аналитический способ.
Способ 1.
Градиент времени: 4 мин.
Скорость потока: 3 мл/ мин.
Время остановки: градиент времени+1 мин.
Исходная концентрация: 10% В.
Элюент А: Н2О с 10 мМ Ν ЮАС.
Элюент В: АСК
Колонка: Рйепотепех, 0пух МопоШЫс С18 50x4.6 мм
Способ 2.
Градиент времени: 3 мин.
Скорость потока: 1 мл/ мин.
Время остановки: градиент времени+1 мин
Исходная концентрация: 0% В
Элюент А: 5:95 АСК
Вода с 10 мМ КН40Ас.
Элюент В: 95:5 АСК
Вода с 10 мМ КН40Ас.
Колонка: №а!ег8 ХЬпЕде 2.1x50 мм 5 ит С18.
Способ 3.
Градиент времени: 7.5 мин.
Скорость потока: 1.2 мл/ мин.
Время остановки: градиент времени+1 мин.
Исходная концентрация: 10% В.
Элюент А: Вода с 10 мМ ЫН40АС.
Элюент В: АСК
Колонка: Ад11еп1 Ζо^Ьаx 8В-СN 4.6x75 мм 3.5 т1сгоп.
Получение соединения Ό.
Способ А
Β = Ν
2-Кетокислоту (1 экв.), пиперазин (1-5 экв.), О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-Ы,^К,К-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ) (1-5 экв.) и основание Ханига (1-5 экв.) объединяют в ДМФА. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Продукт очищают с помощью №а1ег§ или Этох автоматической препаративной НРЬС системы.
- 82 014957
Способ В
Β = Ν
2-Кетокислоту (1 экв.), пиперазин (1-5 экв.), (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат) (НАТи) (1-5 экв.) и основание Ханига (1-5 экв.) объединяют в ДМФА. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Продукт очищают с помощью \Уа1ег5 или Όίпох автоматической препаративной НРЬС системы.
Таблица Ό-Ι
Соед. # Структура Прим, способ М5 (М+Н)* Выч. М5 (М+Н)+ наблюд. и время задержки и ЯМР
ϋ-1 э. г? γ н В 472.19 472.16 Кг= 1.64 мин. ЬСМЗ Способ 2
ϋ-2 т /-Ч НН— 0 Νγ.Μ в 573.09 573.09 К{= 1.73 мин. ЬСМ8 Способ 2
0-3 ,.гс° в 461.21 461.22 К[= 1.63 мин. ЬСМ5 Способ 2 'Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О,ιΟ б част, на млн. 12.36(с, 1Н), 9.22 (с. 1 Н), 8.23 (с, 1 Н), 8.11 (с, 1Н), 7.89 (с, 1 Н), 7.52 (д, 1 = 6.44 Гц, 1 Н), 6,95 (с, 1 Н), 4.00 (с, 3 Н), 3.65 - 3.85 (т, 2 Н), 3.41-3.57 (т, 2 Н), 3.19 3.30 (т, 3 Н), 3.12-3.21 (т, 2 Н), 2.96-3.10 (т, 2 Н), 2.26 (с, 3 Н)
ϋ-4 X *Ν N в 446,15 446.11 Кг = 1.59 мин. ЬСМ8 Способ 2
0-5 Λ-Ζ’Λ « 0 [! '? ΗΝ—' о νΝ в 547.05 547,09 К( = 1.70 мин. ЬСМ5 Способ 2
0-6 νΝ в 435.17 435.180 К.( = 1.60 мин. ЬСМ8 Способ 2
ϋ-7 в 574.22 574.32 К{= 1.71 мин. ЬСМЗ Способ 2
0-8 г» 8 у в 519.21 519.21 Ег= 1.63 мин. ЕСМ8 Способ 2
- 83 014957
Ό-9 СССм ΝΜ /Π/ I МуМ / в 592.236 592.27 К{ = 1.74 мин. ЕСМ8 Способ 2
Ό-10 С1ига1 \ Υ| в 608.22 608.25 Кг = 1.86 мин. ЕСМ8 Способ 2
ϋ-11 \ Ν^Ν ΟΚιιώΙ ο тк Η Μλι,Ο ΐγ ° * ο в 594.21 594.287 Кг = 1.71 мин. ЕСМ5 Способ 2
Ό-12 СПий! \ Υ! Ν^νί ΩΎ /ЛП I χ=° Νγ?Μ ' в 558.26 558.24 Кг = 1.61 мин. ЬСМ8 Способ 2
Ό-13 \ οηιγθι ο II ζύ 1 ΩΎ ΑΜιΤιΓ Τ ΗΝ— ° * к-0 Νγ>Κ в 574.25 574.25 Кг= 1.41 мин. ЬСМ8 Способ 2
Ό-14 - '. 9τ> ,ЯА?! в 544.19 544.21 Кр= 1.41 мин. ЕСМ5 Способ 2
Ό-15 Υ 8 Μ τ κΐ А Э 1 ΧΛττ 5ύ /4 Λ л & ки γΝ Ο в 580.19 580.23 Кг= 1.79 мин. ЕСМ8 Способ 2
- 84 014957
0-16 Νγ> в 580.24 580.24 В{= 1.55 мин. ЬСМ5 Способ 2
ϋ-17 \ ^-7° 0 Ν Γ'ίίΧΐ ыум В 492.21 492.22 Кг= 1.62 мин. ЕСМ5 Способ 2
0-18 лУ I Μ муМ В 552.2 552.22 Кг= 1,51 мин. ЬСМ8 Способ 2
0-19 ζ?· Г А Слт\-МА Ду\ /-ν V ° С/ Νγ>Ν в 558.18 558.24 В(= 1.56 мин. ЬСМ5 Способ 2
0-20 \ Ν-5' ^~-~/° г·'''' -Χ-Ζ1 п?и у МуН Б 488.09 488.09 Время задержки: 1.68 мин. ЬСМ8 Способ 2 *Н ЯМР (600 МГц, ОМ50-&) δ част, на млн. 12.38 (с, 1 Н), 9.23 (с, 1 Н), 8.29 (д. 7 = 11.13 Гц, 1 Н), 7.91 (с, 1Н), 4.04 (с, 3 Н), 3.74 - 3.94 (т, 2 Н), 3.53 - 3.68 (т, 4 Н), 3.43 -3.52 (т, 2 И), 3.223.41 (т, ЗН).
ϋ-21 Αή·ο$.-ο /Ч ХЛ ο ΝγΗ В 572.28 572.28 К{ = 1.62 мин. ЬСМ8 Способ 2
- 85 014957
ϋ-22 \ ΐϊ/4] г/ Ο αΎ ιΟ ογν 0Α>υ η 5 0 ы Νγ>Μ Β 566.23 566.29 Κί = 1.62 мин. ЬСМ8 Способ 2
0-23 1 Ζ*2.. 1 βλ 1 °=Λ До ! ο Β 548.19 548.28 Кд= 1.80 мин. ЬСМ8 Способ 2
0-24 N^4 ΗΝ-!' νΝ Β 493.18 493.18 Кг = 1.71 мин. ЬСМ8 Способ 2
ϋ-25 ” Α ΖΎ ί? Γϊ Τ χγγ γ Ο Υ Vм ' Β 566.22 566.24 Кг= 1.83 мин. ЕСМ8 Способ 2
ϋ-26 01,131 СХ ϊΧμ Д? Vм Β 582.19 582.20 Кг= 1.95 мин. ЬСМ5 Способ 2
ϋ-27 СШга1 ϊ^ϊ ί Β 568.17 568.24 Кг= 1.83 мин. ЕСМ8 Способ 2
ϋ-28 СН1ГЭ1 ΐι^Ή 0ΑΟΧ ηΑΤΎΥ χ- Ν' Β 532.22 532.21 Кг= 1.70 мин. ЬСМЗ Способ 2
- 86 014957
ϋ-29 С1мга1 ϊι'Ρ ο Β 548.22 548.23 Κί = 1,50 мин. ЬСМ8 Способ 2
ϋ-30 епга! ^Ο-Ν 0 μ А ДЕ ы Д Γ4^/Ϊ * Vм Β 518.15 518.19 Кг= 1.82 мин. ЬСМ8 Способ 2
ϋ-31 ΐΑ^ι ζχΟ Οι <·” 1 Ъ Β 554.15 554.23 Кг= 1.89 мин. ЬСМ8 Способ 2
ϋ-32 οΧοΟ ГЧ 5 Ε> V Β 526.18 526.20 Кг = 1.60 мин. Г.СМ8 Способ 2
ϋ-33 πθ οήίχ \ ΗΝ-^ Ο зО^ νΝ Β 532.13 532.21 К( = 1.64 мин. ЬСМ8 Способ 2
ϋ-34 0ДО5Х /П н\Д 0 ν Β 546.24 546.26 Кг= 1.70 мин. ЬСМ8 Способ 2
ϋ-35 XX’» ΓΓΥ>Α-Ο Г о Г Β 480.19 480.33 Кг= 1.82 мин. ЬСМ8 Способ 2
- 87 014957
ϋ-36 ? У 1 гу\ / г Vм ос Л в 542.21 542.27 Кг= 1.69 мин. ΙΧΜ8 Способ 2
ϋ-37 д-Ν БА €л н N в 549.25 549.29 Кг = 1.36 мин. IX М8 Способ 2
ϋ-38 ι/Ή αύ $Л°Аз Л~N Кг < »*Ν Н N в 534.20 534.33 Кг = 1.49 мин. IX М8 Способ 2
Ό-39 г ,. Α ι [х° V X 1| о Л-Ν БА С'- в 545.18 545.26 Кг = 1.66 мин. ΙΧΜ8 Способ 2
ϋ-40 й/г3^ д-Ν ч V н в 549.20 549.33 Кг= 1.71 мин. ΙΧΜ8 Способ 2
0-41 сЯ/° $Л&° π—Ν БА <А » в 563.22 563.28 Кг= 1.75 мин. ΙΧΜ8 Способ 2
ϋ-42 в 577.23 577.31 Кг= 1.79 мин. ЬСМБ Способ 2
- 88 014957
0-43 Л-Ν Vм Β В 591.25 591.32 Ку = 1.86 мин. ЕСМ8 Способ 2
ϋ-44 νΝ в 605.27 605.40 Кг= 1.90 мин. ЕСМ5 Способ 2
ϋ-45 в 502.18 502.24 Кг = 1.60 мин. ЬСМ8 Способ 2
ϋ-46 - <Ж €> » в 516.19 516.27 Кг= 1.64 мин. ЬСМ5 Способ 2
ϋ-47 <ν Ζ--3 Ρ Χ-ν-^ν /Г-/ 5'3 !ϊ~ Ν 0 0 ς« « в 497.17 497.24 Кг= 1.89 мин. ЬСМ8 Способ 2
ϋ-48 / о С*)Л-гО ΖΛ /7—Ν С/ν η Ν в 564.19 564.34 Кг = 1.76 мин. ЬСМ8 Способ 2
- 89 014957
ϋ-49 А > о Мг МО V сА ° в 506.23 506.18 Кг = 4.04 мин. ЬСМЗ Способ 2
ϋ-50 ΟίϊγέιΙ ξ ГЧ й Νγ,Η Н в 568.24 568.23 К/= 4.00 мин. ЬСМЗ Способ 3
ϋ-51 АА7 /Г\ й в 575.29 575.25 Кг = 4.06 мин. ЬСМЗ Способ 3
β-52 в 560.24 560.20 Кр= 3.06 мин. ЬСМЗ Способ 3
ϋ-53 Хги Λ А' β“Ν Ν-^ ° у н в 571.22 571.18 Кг =3.79 мин. ЬСМЗ Способ 3
Пример химической секции Е.
Получение 1-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридинил-3-ил)-2-(4(1 -(пиридин-2-ил)-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1 -ил)этан-1,2-диона (соединение Ε-Ι)
Часть А. К раствору 2-аминопиридина (9.41 г, 100 ммоль) в хлористом метилене (200 мл) при температуре 25°С добавляют тиокарбонилдиимидазол (18.75 г, 100 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 20 ч. К реакционной смеси затем добавляют трет-бутилпиперазин1-карбоксилат (18.60 г, 100 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение еще 24 ч. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают водой (х3) и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Хроматография на колонке с силикагелем (элюирование: 0-20% смесь диэтиловый эфир/хлористый метилен) дает трет-бутил-4-(пиридин-2-илкарботиоил)пиперазин-1-карбоксилат (13.60 г) в виде бесцветного твердого вещества, с последующей кристаллизацией из смеси 1-хлорбутан/гексан; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7.97 (т, 1Н), 7.64 (т, 2Н), 6.88 (т, 1Н), 4.00 (т, 4Н), 3.51 (т, 4Н), 1.44 (с, 9Н). В случае коммерчески доступных изотиоцианатов им дают возможность взаимодействовать непосредственно с трет-бутилпиперазин-1-карбоксилатом в хлористом метилене при температуре 25°С. Желаемую тиомочевину выделяют как описано выше.
Часть В. Смесь из трет-бутил-4-(пиридин-2-илкарботиоил)пиперазин-1-карбоксилата (15.30 г, 47.5 ммоль), карбоната калия (13.10 г, 95.0 ммоль), подметана (3.00 мл, 47.5 ммоль) и ЭМ8О (200 мл) перемешивают при температуре 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промы
- 90 014957 вают водой (х4) и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют для обеспечения трет-бутил-4-(метилтио(пиридин-2-илимино)метил)пиперазин-1-карбоксилата (12.00 г) в виде воскообразного твердого вещества; Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8.25 (т, 1Н), 7.63 (т, 1Н), 6.88 (т, 2Н), 3.70 (т, 4Н), 3.52 (т, 4Н), 2.04 (с, 3Н), 1.44 (с, 9Н).
Часть С. К раствору трет-бутил-4-(метилтио(пиридин-2-илимино)метил)пиперазин-1-карбоксилата (12.00 г, 36.0 ммоль) в ДМФА (200 мл) при температуре 25°С добавляют азид натрия (11.60 г, 178 ммоль), а затем хлорид ртути(11) (10.90 г, 40.0 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 19 дней. Смесь затем фильтруют и твердые вещества промывают ДМФА. Объединенный фильтрат концентрируют в вакууме и остаток разбавляют этилацетатом. Полученную смесь фильтруют снова. Фильтрат промывают водой (х3) и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Хроматография на колонке с силикагелем (элюирование: 0-20% смесь диэтиловый эфир/хлористый метилен) дает трет-бутил-4-(1-(пиридин-2-ил)-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1карбоксилат (10.10 г) в виде твердого вещества грязно-белого цвета, с последующей кристаллизацией из смеси 1-хлорбутан/гексан; Мас-спект.: м/е: 332.11 (М+Н)+ [Вычислено: 332.17]; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 8.57 (т, 1Н), 7.94 (т, 1Н), 7.79 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7.40 (т, 1Н), 3.52 (т, 4Н), 3.34 (т, 4Н), 1.43 (с, 9Н).
Нижеследующие тетразольные промежуточные соединения получают из указанных коммерческих исходных продуктов, следуя методикам, описанным выше.
Структура Коммерч .исх» продукт М8 (М+Н)+ Найдено (Вычислено) и ЯМР
Ν-Ν ВоЛА а N0$ ό 332.17 (Вычислено: 332.17) *Н ЯМР (500 МГц, СОС13) 6 8.92 (д, 1Н, 7 = 2.2 Гц), 8.75 (д, 1Н, 7 = 4.7 Гц), 7.96 (т, 1Н), 7.52 (д из д, 1Н, 7 = 8.0, 4.7 Гц), 3.49 (т, 4Н), 3,20 (т, 4Н), 1.42 (с, 9Н).
Ν-Ν ΞΛΝ \=/ ΝΗ2 ьА 338.05 (Вычислено: 338.13) ’Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7.71 (д, 1Н, 7 = 3.5 Гц), 7.38 (д, 1Н, ] = 3.5 Гц), 3.57 (т, 4Н), 3.48 (т, 4Н), 1.44 (с, 9Н).
Ν-Ν 0ΛΝ \=/ ΝΗ2 Ν^Ο 322.17 (Вычислено: 322.15) 'Н ЯМР (500 МГц, СОС13) 3 7.77 (т, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 3.52 (т, 4Н), 3.40 (т, 4Н), 1.43 (с, 9Н).
Μ-Ν у-мА·* ВосН^Д ^А^ N08 ό 337.23 (Вычислено: 337.22) Ή ЯМР (300 МГц, С0С1з) 3 3.99 (т, 1Н), 3.59 (т, 4Н), 3.17 (т, 4Н), 2.01 - 1.93 (т, 6Н), 1.75 (т, 1Н), 1.46 (с, 9Н), 1.42-1.31 (т, ЗН).
Ν-Ν Β«·Ά А N03 όχ Н ЯМР (300 МГц, СОС13) 3 7.41 (т, 1Н, 7 = 8.0 Гц), 7.16 - 7.10 (т, 2Н), 7.00 (д из д, 1Н, 7 = 8.0, 2.2 Гц), 3.83 (с, ЗН), 3.46 (т, 4Н), 3.19 (т, 4Н), 1.42 (с, 9Н).
Ν-Ν Ι-'ΤΥ ОМе N03 ф ОМе ’Н ЯМР (300 МГц, СЦС13) 3 7.45 (д, 2Н, 7 = 9.2 Гц), 7.01 (д, 2Н, 7 = 9.2 Гц), 3.85 (с, ЗН), 3.43 (т, 4Н), 3.17 (т, 4Н), 1.41 (с, 9Н).
ν-ν N08 356.17 (Вычислено: 356.17) ‘НЯМР (500 МГц, СОСЬ) 3 7.97 (т, 1Н), 7.92 (т, 1Н), 7.78 (т, 1Н), 7.69 (т, 1Н, 7 = 7.8 Гц), 3.50 (т, 4Н), 3.20 (т,4Н), 1.43 (с, 9Н).
А
Ν-Ν βμνΑ а ф 0Ν N08 356.19 (Вычислено: 356.17)
ό ’Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7.83 (т, 4Н), 3.50
V ΟΝ (т, 4Н), 3.20 (т, 4Н), 1.42 (с, 9Н).
- 91 014957
Часть Ό. К раствору трет-бутил-4-(1-(пиридин-2-ил)-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0.166 г, 0.50 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) при температуре 25°С добавляют 4.00 Ν НС1 в 1,4-диоксане (10 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Смесь затем концентрируют в вакууме. Полученные твердые вещества растворяют в ДМФА (10 мл). К этому раствору добавляют последовательно 2-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.137 г, 0.50 ммоль), Ν-метилморфолин (0.165 мл, 1.50 ммоль) и ТВТи (0.176 г, 0.55 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в горячем метаноле и раствору затем дают возможность медленно остыть до комнатной температуры. Осадок получают фильтрованием, промывают метанолом и сушат в вакууме для обеспечения 1-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридинил-3-ил)-2-(4-(1-(пиридин-2-ил)-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-диона (0.076 г) в виде твердого вещества грязно-белого цвета; НКМ8: 489.1662 (М+Н)+ [Вычислено: 489.1660]; Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-Э6) δ 13.08 (широкий с, 1Н), 9.02 (с, 1Н), 8.67 (т, 1Н), 8.39 (с, 1Н), 8.16 (т, 1Н, 1 = 7.8 Гц), 8.13 (с, 1Н), 7.85 (д, 1 Н, 1 = 7.8 Гц), 7.64 (т, 1Н), 3.74 (т 2Н), 3.50 (т, 2Н), 3.44 (т, 2Н), 3.26 (т, 2Н).
Следующие соединения получают, следуя методикам, описанным выше.
Соед. Структура М8 (М+Н)* Найдено (Вычислено) и ЯМР
Е-2 НКМ8: 515.2036 (Вычислено. 515.2016) 'Н ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-Οβ) δ 12,41 (широкий с, 1Н), 9.24 (с, 1Н), 8.68 (т, 1Н), 8.25 (с, 1Н), 8.16 (д из д. 1Н, 1 = 7.8. 1.8 Гц), 7.89 (с, 1Н), 7.86 (д, 1Н, 7 = 7.8 Гц), 7.65 (д из д, 1Н, 7 = 7.8, 5.0 Гц), 3.99 (с, ЗН), 3.72 (т, 2Н), 3.46 (т. 2Н), 3.43 (т, 2Н), 3.27 (т, 2Н).
Е-3 НКМ8: 489.1662 (Вычислено. 489.1660) Ή ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο-ϋ6) δ 13.07 (широкий с, 1Н), 9.01 (с, 1Н), 8.92 (д, 1Н, 7 = 2.4 Гц), 8.78 (д из д, 1Н, 7 = 4.8, 1.8 Гц), 8.37 (с, 1Н), 8.31 (д, 1Н, 7 = 1.8 Гц), 8.19 (т, 1Н), 8.12 (д, 1Н, 7=1.8 Гц), 7.69 (д из д, 1Н, 7 = 8.0, 4.8 Гц), 3.72 (т, 2Н), 3.48 (т, 2Н), 3.35 (т, 2Н), 3.18 (т, 2Н).
Е-4 о %=/ НКМ8: 495.1214 (Вычислено. 495.1224) ‘Н ЯМР (500 МГц, ЕМ.8О-Г)6) δ 13.06 (широкий с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 8.31 (с, 1Н), 8.12 (с, 1Н), 7.97 (д, 1Н, 7= 3.4 Гц), 7.90 (д, 1Н, 7 = 3.4 Гц), 3.79 (т, 2Н), 3.59 (т, 2Н). 3.56 (т, 2Н), 3.42 (т, 2Н).
Е-5 НВ.М5: 521.1579 (Вычислено. 521.1580) ]Н ЯМР (500 МГц, ϋΜ5Ο-ϋ6) δ 12.39 (широкий с, 1Н), 9.24 (с, 1Н), 8.27 (с, 1Н), 7.97 (д, 1Н, 7 = 3.4 Гц), 7.90 (т, 2Н), 4.00 (с, ЗН), 3.77 (т, 2Н), 3.58 (т, 2Н), 3.52 (т, 2Н), 3.43 (т, 2Н).
Е-6 НВ.М8: 479.1431 (Вычислено. 479.1453) 'Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-О6) б 13.08 (широкий с, 1Н), 9.02 (с, ΙΗ), 8.44 (с, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 8.33 (с, 1Н), 8.13 (с, 1Н), 7.60 (с, 1Н), 3.78 (т, 2Н), 3.55 (т, 4Н), 3.36 (т, 2Н).
Е-7 НКМ8: 505.1795 (Вычислено. 505.1809) Ή ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο-ϋ6) δ 12.41 (широкий с, ΙΗ), 9.24 (с, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 8.27 (с, 1Н), 7.89 (с, 1Н), 7.61 (с, 1Н), 3.99 (с, ЗН), 3.76 (т, 2Н), 3.52 (т, 4Н), 3.37 (т, 2Н).
- 92 014957
Е-8 р м-Ν ό НКМ8: 494.2160 (Вычислено. 494.2177) ‘Н ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ϋβ) δ 13.10 (широкий с, 1Н), 9.02 (с, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 8.33 (д, 1Н, 7 = 2.2 Гц), 8.12 (с, 1Н), 4.22 (т, 1Н), 3.83 (т, 2Н), 3.59 (т, 2Н), 3.35 (т, 2Н), 3.20 (т, 2Н), 2.00 (т, 2Н), 1.79 (т, 4Н), 1.67 (т, ΙΗ). 1.45 (т, 2Н), 1.26 (т. 1Н).
Е-9 НК.М8: 518.1797 (Вычислено. 518.1813) ‘Н ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο-Ιλ,) 6 13.06 (широкий с. 1Н), 9.01 (с, 1Н), 8.36 (с, 1Н), 8.31 (д, 1Н, 7 = 2.2 Гц), 8.12 (с, 1Н), 7.52 (т, 1Н, ./ = 8.0 Гц), 7.24 (т, 2Н), 7.15 (т, 1Н), 3.82 (с, ЗН), 3.71 (т, 2Н), 3.48 (т, 2Н), 3.35 (т, 2Н), 3.18 (т, 2Н).
Е-10 ОМ® НВМ8: 518.1808 (Вычислено. 518.1813) ‘Н ЯМР (500 МГц, ОМЗО-ϋή) δ 13.06 (широкий с, 1Н), 9.01 (д, 1Н, 7 = 1.2 Гц), 8.35 (с, 1Н), 8.31 (д, 1Н, 7= 2.2 Гц), 8.12 (д, 1Н, 1 = 1.2 Гц), 7.58 (д, 2Н, 7 = 8.8 Гц), 7.14 (д, 2Н, 7 = 8.8 Гц), 3.82 (с, ЗН), 3.70 (т, 2Н), 3.46 (т, 2Н), 3.34 (т, 2Н), 3.15 (т, 2Н).
Е-11 НКМ5: 511.1495 (М-Н)’ (Вычислено. 511.1503) ’Н ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο-ϋ6) δ 13.07 (широкий с, 1Н), 9.01 (с, 1Н), 8.38 (с, 1Н), 8.31 (д, 1Н, 7= 2.2 Гц), 8.25 (с, 1Н), 8.12 (с, 1Н), 8.06 (т, 2Н), 7.83 (т, 1Н, 7 = 8.0 Гц), 3.72 (т, 2Н), 3.48 (г, 2Н), 3.35 (т, 2Н), 3.17 (т, 2Н).
Е-12 ΟΝ НКМ8: 511.14883 (М-Н)‘ (Вычислено. 511.1503) 1Н ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο-ϋ6) δ 13.07 (широкий с, 1Н), 9.01 (с, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 8.31 (д, 1Н, 7= 2.2 Гц), 8.12 (т, ЗН), 7.94 (д, 2Н, 7 = 8.9 Гц), 3.74 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 3.35 (т,2Н), 3.16 (т,2Н).
Получение 1-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Нтетразо-5-ил)пиперидин-1-ил)этан-1,2-диона (соединение Е-13)
Часть А: К раствору Ν-Вос-изонипекотиновой кислоты (4.85 г, 21.2 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) при температуре 25°С добавляют карбонилдиимидазол (3.80 г, 23.3 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение часа при температуре 25°С. К полученной смеси добавляют анилин (2.10 мл, 23.3 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (ΌΒυ) (3.20 мл, 21.2 ммоль) и полученный раствор перемешивают при температуре 25°С в течение еще 90 ч. Реакционную смесь разбавляют водой, 1.00 Ν соляной кислотой (80 мл) и этилацетатом. Фазы разделяют и органическую фазу промывают водой (х2) и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Хроматография на колонке с силикагелем (элюирование: 0-20% смесь диэтиловый эфир/хлористый метилен) дает трет-бутил-4-(фенилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат (4.25 г) в виде твердого вещества белого цвета; Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7.48 (д, 2Н, 1 = 8.0 Гц), 7.29 (т, 2Н, 1 = 8.0 Гц), 7.20 (широкий с, 1Н), 7.08 (т, 1Н, 1= 8.0 Гц), 4.16 (т, 2Н), 2.75 (т, 2Н), 2.35 (т, 1Н), 1.89 - 1.61 (т, 4Н), 1.43 (с, 9Н).
Часть В. К раствору трет-бутил-4-(фенилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (4.24 г, 13.9 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилата (5.40 мл, 27.9 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при температуре 25°С добавляют трифенилфосфин (7.31 г, 27.9 ммоль). Полученная реакционная смесь демонстрирует незначительную экзотерму и раствор затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение ~0.25 ч, пока температура реакционной смеси не возвратиться к 25°С. К полученной смеси добавляют азидотриметилсилан (3.65 мл, 27.9 ммоль). В течение минуты образуется осадок и полученную смесь
- 93 014957 затем перемешивают при температуре 25°С 7 дней. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, чтобы получить сырой продукт. Хроматография на колонке с силикагелем (элюирование: 10-50% этилацетат/гексан) дает трет-бутил-4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (2.58 г) в виде твердого вещества белого цвета, с последующей кристаллизацией из смеси 1-хлорбутан/гексан; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7.58 (т, 3Н), 7.38 (т, 2Н), 4.12 (т, 2Н), 2.98 (т, 1Н), 2.76 (т, 2Н), 1.96 -1.74 (т, 4Н), 1.42 (с, 9Н).
Часть С: К раствору трет-бутил-4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0.165 г, 0.50 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) при температуре 25°С добавляют 4.00 Ν НС1 в 1,4-диоксане (10 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Смесь затем концентрируют в вакууме. Полученные твердые вещества растворяют в ДМФА (10 мл). К этому раствору добавляют последовательно 2-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3 -ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.137 г, 0.50 ммоль), Ν-метилморфолин (0.165 мл, 1.50 ммоль) и ТВТИ (0.176 г, 0.55 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в горячем метаноле и полученному раствору затем дают возможность медленно остыть до комнатной температуры. Осадок получают фильтрованием, промывают метанолом и сушат в вакууме для обеспечения 1-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-(4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)этан-1,2-диона (0.142 г) в виде твердого вещества грязно-белого цвета; тр: 257-258°С; НКМ8: 487.1740 (М+Н)+ [Вычислено: 487.1755]; '11 ЯМР (500 МГц, ЭМ80-Э6) δ 13.06 (широкий с, 1Н), 9.02 (с, 1Н), 8.32 (д, 1Н, 1 = 1.8 Гц), 8.30 (с, 1Н), 8.12 (с, 1Н), 7.58 (с, 5Н), 4.37 (т, 1Н), 3.67 (т, 1Н), 3.32 (т, 1Н), 3.25 (т, 1Н), 3.03 (т, 1Н), 2.01 (т, 1Н), 1.88 (т, 1Н), 1.83-1.70 (т, 2Н).
Пример химической секции Е.
Получение библиотеки амидопиразолов
Смесь из 3 -(4-фтор-3 -(2-оксо-2-(4-( 1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (42 мг, 0.8 ммоль), амина (3.36 ммоль), ТВТИ (0.88 ммоль) и ЭРБА (38.4 ммоль) встряхивают при комнатной температуре в течение ночи. Сырую реакционную смесь очищают, используя препаративную НРЬС с обращенной фазой.
ЬС условия используют для анализа конечных соединений:
Колонка: №а!ега ХЬпЕде 4.6x50 мм 5 ит С18.
Способ: от 10%В / 90%А+модификатор до 95%В / 5%А+модификатор.
А = Вода.
В = АСК
Модификатор =10 мМ NΗ4ОΑс.
Скорость потока = 2.5 мл/ мин.
Градиент времени: 4 мин.
Время остановки: 5 мин.
- 94 014957
Соед. # Структура ЕС/М8 данные Амин
Р-1 Ъ 0 о у Л Ν-Ν Г Время задержки: 2.13 мин. Представлен. Масса: 613.360 ГЛ нм н—
Р-2 Е N о О Р - X г'”' Л /Г\ О*1 /уОтп \\ // О к N Ν-Ν Время задержки: 2.05 мин. Представлен. Масса: 627.410 Н Е ΝΗ /
Р-3 δ о р _а X лсхх^ О к N Ν-Ν хиральный Время задержки: 2.10 мин. Представлен. Масса: 600.330 .он X н
Р-4 Αθ о ? - X Х& ГХС Ν—Ν Время задержки: 2.20 мин. Представлен. Масса: 697.450 Ογ° с:/ н
Р-5 и Цо 9 Ϊ Л Т ПЛА,. Л/ Αν Со Ν-Ν Время задержки: 2.12 мин. Представлен. Масса: 641.390 ЛЛ / ΗΝ Ν—<,
- 95 014957
Р-6 9 ^п. Ν-Ν хиральный 0 V Υ Γ /ΝΗ η Ν Время задержки: 2.25 мин. Представлен. Масса: 614.360 чю н
Р-7 ο- ί Ό '-'Ά ,ο Время задержки: 2.08 мин. Представлен. н О N
Масса: 712.490 к
9 - ρ / Η -Ν Ε Дн и
Ν-Ν ο 'Г I ,Ν
Р-8 но Время н
( η задержки: 2.03 мин. Представлен. О N
Масса: к
0 Η -Ν г=^ 643.400 он
Ύ / Ε τ*
Ч'>ж Ν-Ν 0 ΕΖ Γ -У Υ χΝ
Р-9 г Время н \^Ν—
И -уо задержки: 2.40 мин.
л Η -Ν ( ΝΗ Представлен.
г'· N Г Г χ/4' Масса:
Ν-Ν 0 Ρζ Υ ΖΜ 572.320
Р-10 0 ^Νχ ,0 Время задержки: 2.49
ΙίΥ γ? мин. Н
у ο л Η -Ν Π ΝΗ ί^, / Представлен.
Υ <Υ Масса:
ί '/ΓΝ'—' Ν-Ν 0 ρ' V ιί Ν 602.270
- 96 014957
Р-11 9 Ν-Ν ζ/ Ο ρ' Η -Ν Г ό '^χ5ϊΚ I ζΝ 1 \|Η ' Время задержки: 2.18 мин. Представлен. Масса: 614.360 θ-°Η ΗΝ—7
Р-12 гЪ Время задержки: 2.19 мин. О
Η\^Ο Представлен.
п . Масса:
τ ·λΎ д Γ ,ΝΗ 655.420
Ν-Ν _Υ^ζ 1ϊ ,Ν
Р-13 -Ν^ 1 Время задержки: 2.02 мин. Представлен. 1 ~ ΝΗ, <У
ΗΝ Масса:
ΓΊ Η 641.440
ЧА ΝΗ ζ
Υ < Τ' V
Ν-Ν 0 11 ΖΝ
Р-14 Λ $ Время задержки: 2.07 мин. Представлен.
ΗΝ Масса:
А 615.350
Μ 0 Η ’Ν ζΝΗ
I < 1
0 V Υ ΖΝ
Ν-Ν ρζ
Р-15 / Время н
°' задержки: 2.21 А
мин. 1.)
ъ Ν Представлен. Масса: N ч
Α у° 657.430 /0
υ 0 -Й ч
τ < 1
ΐ-ν-Α Ν-Ν 0 Α г ιΐ ΧΝ
- 97 014957
Пример химической секции С. Получение соединений С-1а и С-2Ь
С-1-Ιη
Стадия-1.
Гидрид натрия (0.12 г) переносят в сухой ДМФА (5 мл) и медленно добавляют раствор 3-амино-4фенилизоксазола (0.2 г в 2 мл ДМФА) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 0°С и раствор гидрохлорида бис-(2-хлорэтиламина) (0.22 г) в ДМФА (1 мл) очень медленно добавляют. Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее гасят холодной водой (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x40 мл). Упаривание растворителя при пониженном давлении дает сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (2:8) в виде элюента, чтобы получить соединение С-1-Ιη в виде чистого твердого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 3.02 (д, 4Н), 3.50 (д, 4Н), 7.27-7.80 (т, 5Н). ЬСМ8: 230.9 (М++1).
О-1 а
Стадия-2.
2-(4-Метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.18 г), соединение С-1-Ιη (0.1 г), ТВТИ (0.15 г) и основание Ханига (0.15 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаНСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1:9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-1а в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ): δ 2.58 (с, 3Н), 3.26 (уширенный с, 2Н), 3.36 (уширенный с, 2Н), 3.63 (уширенный с, 2Н), 3.89 (уширенный с, 2Н), 4.06 (с, 3Н), 7.53 (с, 3Н), 7.77 (д, 3Н, 1= 8 Гц), 8.21 (с, 1Н), 9.13 (с, 1Н), 11.04(с,1Н). 13С ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 14.04, 40.48, 45.1, 48.91, 49.26, 57.02, 115.77, 121.39, 123.2, 124.14, 126.25, 127.79, 129.21, 129.55, 130.7, 136.52, 141.13, 147.66, 149.71, 158.53, 166.37, 185.23. ЬСМ8: 514.1 (М++1), 512.6(М+- 1). НРЬС: 97.6% (МН4ОЛСМСХ; Колонка: С18 ХОВ, 250 х 4.6 мм).
6-1 ь
2-(4-Фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.18 г), соединение С-1-Ιη (0.1 г), ТВТи (0.15 г) и основание Ханига (0.15 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаНСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1:9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-1Ь в виде твердого вещества желтого цвета. Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8 3.27 (т, 2Н, I = 6 Гц), 3.35 (т, 2Н, I = 6 Гц), 3.71 (т, 2Н, I = 6 Гц), 3.90 (т, 2Н, 1= 6 Гц), 7.52 (т, 3Н, I = 4 Гц), 7.78 (д, 2Н, I = 8 Гц), 7.94 (с, 1Н), 8.16 (с, 1Н), 8.39 (с, 1Н), 8.77 (с, 1Н), 11.29 (с,1Н). ЬСМ8: 488.1 (М++1).
НРЬС: 96.6% (^Ж/ОАс/АС^ колонка: С18 ХОВ, 250 х 4.6 мм).
- 98 014957
Получение соединения С-2а, С-2Ь и С-2с. Получение промежуточного соединения С-2-Ιη.
Стадия-1.
К гидрохлориду 4,7-диметокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридина (50 г), помещенному в 3-х горлую круглодонную колбу объемом 2 л добавляют 250 мл Ы-метил-2-пиролидинона, а затем 8 мл воды и нагревают до температуры 90°С в течение приблизительно 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (1 л) и всю смесь держат в холодной комнате в течение приблизительно часа. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают холодной водой и сушат в вакуумном шкафу при температуре 50°С в течение 4 ч, чтобы получить 7-гидроксил-4-метокси-6-азаиндол в виде твердого вещества белого цвета. Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 3.70 (с, 3Н), 6.32-6.33 (дд, 1Н), 6.38 (с, 1Н), 7.25-7.26 (д, 1Н, 1= 4 Гц), 10.5 (уширенный с, 1Н), 12.1 (уширенный с,1Н).
Стадия-2.
К указанному выше соединению 7-гидроксил-4-метокси-6-азаиндолу (33 г), помещенному в одногорлую круглодонную колбу, добавляют фосфор оксихлорид (400 мл) и полученную смесь нагревают до температуры 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют, чтобы удалить избыток оксихлорида фосфора. Остаток медленно выливают на лед и нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, чтобы получить 7-хлор-1-4метокси-6-азаиндол в виде твердого вещества белого цвета. Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4.03 (с, 3Н), 6.73 - 6.74 (дд, 1Н), 7.36 - 7.37 (т, 1Н), 7.63 (с, 1Н) 8.9 (уширенный с,1Н). ЬСМ8: 182.7 (М++1).
Стадия-3.
Раствор 7-хлор-4-метокси-6-азаиндола (3 г) и алюминийхлорид (2.3 г) в 100 мл дихлорметана добавляют к смеси метилхлороксолата (6 г) и алюминийхлорида (3.7 г) в 50 мл дихлорметана. Всю смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасят 100 мл насыщенного водного раствора ацетата аммония и экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывают раствором рассола, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт обрабатывают метанолом и фильтруют, что дает чистый эфир в виде твердого вещества белого цвета. Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 3.85 - 3.88 (с, 3Н), 3.94 (с, 3Н), 7.83 (с, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 13.3 (уширенный с,1Н).
Стадия-4.
Указанный выше эфир (1 г) и К2СО3 (0.95 г) объединяют с 6 мл смеси метанол/вода (1:1) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь экстрагируют этилацетатом, чтобы удалить неполярные примеси. Водный слой нейтрализуют 1.5 N НС1 до значения рН 5. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить желаемую кислоту, 2-(7-хлор-4-метокси-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 3.91 (с, 3Н), 7.79 (с, 1Н), 8.35 (с, 1Н), 13.30 (уширенный с,1Н). ЬСМ8: 254.9 (М++1).
Стадия-5.
К гидриду натрия (2.1 г), помещенному в сухой ДМФА (10 мл), добавляют по каплям 5-хлор-1Нтетразол (5 г), растворенный в сухом ДМФА (20 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота. Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при температуре 0°С в течение приблизительно 30 мин и затем добавляют по каплям пиперазин (2.8 г) в ДМФА (10 мл) при температуре 0°С в течение приблизительно 10 мин. Всю смесь нагревают до температуры 80°С в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и медленно выливают на лед. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат, чтобы получить 1-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин в виде твердого продукта. Н
- 99 014957
ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 2.91 - 2.93 (т, 4Н), 3.22 - 3.33 (т, 4Н), 7.49 - 7.63 (т, 5Н).
Стадия-6.
К 2-(7-хлор-4-метокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислоте (0.15 г), помещенной в сухой ДМФА (3 мл), добавляют 1-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)пиперазин (0.1 г), ТВТИ (0.219 г) и основание Ханига (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором №-1НСО3 (2х20 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушат над безводным —а28О4 после концентрирования при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-2-1п в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 3.31 - 3.34 (с, 3Н), 3.39 (уширенный с, 2Н), 3.47 (уширенный с, 2Н), 3.87-3.91 (с, 2Н), 4.09 (с, 3Н), 7.57 0-7.7 (с, 1Н), 8.31-8.34 (д, 1Н), 13.3 (уширенный с,1Н). ЬСМ8: 465.3 (М++1).
Получение соединения С-2а
Стадия-1.
К гидриду натрия (0.20 г), помещенному в сухой ТГФ (15 мл) добавляют Ν-метилпиперазин (0.93 мл) в атмосфере азота при температуре 0°С. К указанной выше смеси добавляют 2,3-дибромпиразин (2 г), помещенный в 15 мл сухого ТГФ при температуре 0°С. Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи и гасят водой (5 мл). Органический слой удаляют в вакууме. Полученную сырую массу очищают с помощью хроматографии на колонке, чтобы получить 2-бром-5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин в виде чистого продукта. Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 2.39 (с, 3Н), 2.57 (т, 4Н, 1= 6 Гц), 3.62 (т, 4Н, 1= 6 Гц), 7.88 (с, 1Н), 8.14 (с,1Н).
Стадия-2.
К соединению 2-бром-5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразину (0.25 г), растворенному в сухом ДМФА (5 мл) добавляют гекса-н-бутилдиолово (0.615 мл). Реакционную смесь дегазируют в атмосфере аргона, пропуская его от 3 до 5 раз. К указанной выше смеси добавляют тетракис (трифенилфосфин) палладия (0.128 г) и затем дегазируют в атмосфере аргона, пропуская его от 3 до 5 раз. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и фильтруют через плотный слой из целита. Фильтрат концентрируют и очищают с помощью хроматографии на колонке, чтобы получить соединение 2-(4метилпиперазин-1-ил)-5-(трибутилстаннил)пиразин в виде жидкости бледно-желтого цвета. Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 1.36 (с, 10Н), 1.58 (с, 6Н), 1.63 (с, 6Н), 1.69 (с, 6Н), 2.39 (с, 3Н), 3.95 (с, 4Н), 4.07 (с, 4Н), 8.18 (с, 1Н), 9.30 (с,1Н).
Стадия-3.
К перемешиваемому раствору промежуточного 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трибутилстаннил) пиразина (0.25 г) и соединения С-1п-2 (0.38 г), помещенному в сухой ксилол (15 мл) в атмосфере азота добавляют иодид меди (I) (10 мг). Реакционную смесь дегазируют, используя азот и к указанной смеси добавляют Рб(Р11)4 (0.065 г). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч при температуре 130°С. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме, чтобы удалить растворитель. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-2а в виде твердого продукта белого цвета. Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6): δ 2.26 (с, 3Н), 3.16 (с, 2Н) 3.32 и 3.42 (т, 7Н), 3.67 (с, 7Н), 3.97 (с, 3Н), 7.57 - 7.64 (т, 3Н), 7.69 (д, 2Н, I = 8 Гц), 8.10 (с, 1Н), 8.18 (д, 1Н, I = 4 Гц), 8.33 (с, 1Н), 9.07 (с, 1Н), 12.45 (с,1Н). ЬСМ8: 609.2 (М++1). НРЬС: 95.3%
- 100 014957 (МН4ОАс+0.1%ТЕА/АС^ колонка: С18 ΧΌΒ, 250 х 4.6 мм). Получение соединения С-2Ь
Стадия-1.
К гидриду натрия (0.20 г), помещенному в ТГФ (15 мл) добавляют морфолин (0.735 мл) в атмосфере азота, при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение приблизительно 15 мин, затем добавляют 2,3-дибромпиразин (2 г), растворенный в сухом ТГФ (15 мл). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в условиях температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой (5 мл) и летучие вещества удаляют в вакууме. Полученную сырую массу очищают с помощью хроматографии на колонке, чтобы получить чистый 4-(5-бромпиразин-2ил)морфолин. Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 3.53 (т, 4Н, 1 = 6 Гц), 3.84 (т, 4Н, 1 = 6 Гц), 7.88 (с, 1Н), 8.16 (с,1Н).
Стадия-2.
К соединению 4-(5-бромпиразин-2-ил)морфолину (0.25 г), помещенному в сухой ТГФ (5 мл) и охлажденному до температуры -78°С, добавляют н-бутиллития (0.4 мл, 1М раствор в гексане) и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре -78°С. К указанной выше реакционной смеси добавляют по каплям хлорид три-н-бутилолова (1.1 ммоль) при температуре -78°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение часа, гасят насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом (3х15 мл). Органический слой промывают водой (20 мл), а затем рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, используя роторный испаритель. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, чтобы получить 4-(5-(трибутилстаннил) пиразин-2-ил)морфолин в виде жидкости бледно-желтого цвета. Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.36 (с, 10Н), 1.58 (с, 6Н), 1.63 (с, 6Н), 1.67 (с, 6Н), 3.57 (с, 4Н), 3.85(с, 4Н), 8.13 (с, 1Н), 8.36 (с,1Н).
Стадия-3.
К перемешиваемому раствору промежуточного 4-(5-(трибутилстаннил)пиразин-2-ил)морфолина (0.25 г) и соединения Ο-2-Ιη (0.38 г), помещенному в сухой ксилол в атмосфере азота добавляют иодид меди (I) (10 мг). Реакционную смесь дегазируют, используя азот и добавляют Рй(РРй3)4 (0.065 г). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч, концентрируют в вакууме, чтобы удалить растворитель. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение О-2Ь в виде твердого вещества белого цвета продукт.
!Н ЯМР (400 МГц, ОМ§О-б6): δ 3.16 (с, 2Н), 3.42 (с, 3Н), 3.63, 3.68, 3.75 (38, НН), 4.04 (с, 3Н), 7.577.7 (т, 6Н), 8.1, 8.19, 8.32 (38, 3Н), 9.09 (с,1Н). ЬСМЗ: 596.1 (М++1). НРЬС: 92% (0.1%ТЕА/АС^ колонка: С18 ΒΌ8, 4.6 х 250 мм).
- 101 014957
Получение соединения С-2с
Стадия-1.
К гидриду натрия (0.20 г) в ТГФ (15 мл) добавляют имидазол (0.57 г) и охлаждают до температуры 0°С. К указанной выше смеси добавляют 2,3-дибромпиразин (2 г) и всей реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой (5 мл), летучие вещества удаляют в вакууме. Полученную сырую массу очищают с помощью хроматографии на колонке, чтобы получить 2-бром-5-(1Н-имидазол-1-ил)пиразин в виде чистого продукта. Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.30 (с, 1Н), 7.65 (с, 1Н), 8.44 (с, 1Н), 8.58 (с, 1Н), 8.60 (с,1Н).
Стадия-2.
К соединению 2-бром-5-(1Н-имидазол-1-ил)пиразину (0.25 г), помещенному в сухой ксилол добавляют гекса-н-бутилдиолово (0.615 мл). Реакционную смесь дегазируют в атмосфере аргона, пропуская его от 3 до 5 раз. К ней добавляют тетракис (трифенилфосфин) палладия (0.128 г) и затем дегазируют в атмосфере аргона, пропуская от 3 до 5 раз. Реакционную смесь перемешивают в условиях нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Затем ее охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и фильтруют через плотный слой из целита. Фильтрат концентрируют и очищают с помощью хроматографии на колонке, чтобы получить 2-(1Н-имидазол-1-ил)-5(трибутилстаннил)пиразин в виде жидкости бледно-желтого цвета. Н ЯМР (400 МГц, СЭСГ): δ 1.36 (с,10Н), 1.58 (с, 6Н), 1.63 (с, 6Н), 1.67 (с, 6Н), 3.57 (д, 1Н), 4.45(д, 1Н), 4.65 (с, 1Н), 8.13 (с, 1Н), 8.36 (с,1Н).
Стадия-3.
К перемешиваемому раствору промежуточного 2-(1Н-имидазол-1-ил)-5-(трибутилстаннил)пиразина (0.25 г) и соединения С-2-Ιη (0.38 г), помещенному в сухой ксилол в атмосфере азота, добавляют иодид меди (I) (10 мг). Реакционную смесь дегазируют, используя азот и добавляют Ρй(ΡΡйз)4 (0.065 г). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч и концентрируют в вакууме, чтобы удалить растворитель. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-2с в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80-66): δ 3.17 (т, 2Н, I = 8 Гц), 3.44 (т, 2Н, I = 4 Гц), 3.69 (т, 2Н, I = 6 Гц), 4.04 (с, 3Н), 7.24 (уширенный с, 1Н), 7.56-7.71 (т, 5Н), 8.12 (д, 1Н, I = 8 Гц), 8.26 (с, 2Н), 8.73 (уширенный с, 1Н), 9.18 (с, 1Н), 9.48 (с, 1Н), 12.65 (с,1Н). ЬСМ8: 575.2 (М+-1). 1ΙΡ1.Γ: 90.6% (0.1% ТРА/АСЫ; клонка: НуретвП ΒΌ8 С18, 4.6 х 50 мм).
Получение соединений С-3 а и С-3Ь
С-3-Ιη
Стадия-1.
К 1-(3-иодпиридин-2-ил)пиперазину (0.5 г), помещенному в сухой толуол (10 мл), добавляют фенилбороновую кислоту (0.25 г) в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляют Ρ1ι(ΡΡ1ι3,)4 (10 мг) и раствор карбоната натрия (0.3 г) в воде (2 мл). Через реакционную смесь пробулькивают газообразный азот в течение приблизительно 10 мин и затем смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ЕЮАС, промывают 10% раствором NаНС03 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь804 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь ЕЮАс/гексан (2 : 8) в виде элюента, чтобы получить соединение С-3-Ιη в виде вязкой жидкости коричневого цвета. Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 3.06 (д, 4Н), 3.14 (д,
- 102 014957
4Н). 6.94 (с. 1Н). 7.31 (с. 1Н). 7.38-7.68 (т. 5Н). 8.25 (с.1Н). ΌϋΜ8: 239.9 (М++1).
Стадия-2.
2-(4-Метокси-7-(3-метил-1Н-1.2.4-триазол-1 -ил)-1Н-пирроло [2.3 -с]пиридин-3 -ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.18 г). соединение С-3-Ιη (0.1 г). ΤΒΤυ (0.15 г) и основание Ханига (0.15 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл). промывают 10% раствором NаΗСΟз и рассолом. Органический слой сушат над безводным Να28Ο4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке. используя смесь ΜеΟΗ/СΗС1з (1:9) в виде элюента. чтобы получить соединение С-3 а в виде твердого вещества желтого цвета. Н ЯМР (400 МГц. СЭС13): δ 2.56 (с. 3Н). 3.15 (с. 2Н). 3.28 (с. 2Н). 3.44 (с. 2Н). 3.71 (с. 2Н). 4.04 (с. 3Н). 7.0 (т. 1Н. 1 = 6 Гц). 7.34 (т. 1Н. 1 = 6 Гц). 7.44 (т. 2Н. 1 = 6 Гц). 7.53 и 7.57 (2 х д. 3Н. 1 = 8 Гц и 4 Гц). 7.72 (с. 1Н). 8.17 (д. 1Н. 1 = 2 Гц). 8.25 (д. 1Н. 1 = 2 Гц). 9.09 (с. 1Н). 11.03 (с.1Н). 3С ЯМР (400 МГц. СЭС13): δ 14.16. 41.12. 45.72. 48.49. 49.09. 56.93. 115.86. 117.62. 121.29. 123.11. 124.14. 127.51. 127.74. 127.89. 128.92. 136.44. 141.32. 149.66. 162.2. 166.47.185.64. ^Μ8: 523.1 (М++1). 11Ρ1Γ: 97.7% (NΗ4ΟΑС/ΑСN; Колонка: С18 ΧΌΒ. 250 х 4.6 мм).
2-(4-Фтор-7-(1Н-1.2.3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2.3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.18 г). С-1п-3 (0.1 г). ΤΒΤυ (0.15 г) и основание Ханига (0.15 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл). промывают 10% раствором NаΗСΟ3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке. используя смесь МеОН/СНС13 (1:9) в виде элюента. чтобы получить соединение С-3Ь в виде твердого вещества желтого цвета. Ή ЯМР (400 МГц. СЭС13): δ 3.15 (т. 2Н. 1 = 4 Гц). 3.29 (т. 2Н. 1 = 6 Гц). 3.49 (д. 2Н. 1 = 8 Гц). 3.73 (т. 2Н. 1 = 4 Гц). 7.01 (д. 1Н. 1 = 8 Гц). 7.36 (д. 1Н. 1 = 8 Гц). 7.45 (т. 2Н. 1 = 8 Гц). 7.54 и 7.57 (дд. 3Н. 1 = 8 Гц и 4 Гц). 7.93 (с. 1Н). 8.14 (с. 1Н). 8.25 (д. 1Н. 1 = 4 Гц). 8.33 (д. 1Н. 1 = 4 Гц). 8.76 (с. 1Н). 11.22 (с.1Н). ^Μ8: 497.1 (М++1). 111’РС: 95.7% (Ν^ΟΑς/ΛεΝ; колонка: С18 ΧΌΒ. 250 х 4.6 мм).
Получение соединений С-4а. С-4Ь. С-4с и С-4Б
- 103 014957
Стадия-1.
К перемешиваемому раствору промежуточного цианосоединения С-4-1п-1 (300 мг), помещенному в сухом дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота добавляют №дихлорметилен-Ы,№диметилхлорид аммония (0.39 г) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры кипения с обратным холодильником при температуре 50°С в течение часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют по каплям фенилгидразин (0.168 г), триэтиламин (0.6 мл) в дихлорметане (5 мл) в течение часа. Затем ей дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч и затем дают возможность нагреться до температуры кипения с обратным холодильником при температуре 55 °С в течение часа. Реакционной смеси дают возможность остыть до температуры -10°С, добавляют воду (10 мл) и концентрируют КОН (2 г в 5 мл) и смеси дают возможность перемешиваться в течение 15 мин при температуре -10°С. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (5x20 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученную сырую смесь из соединений С-4-1п-2 и С-4-1п-3, очищают с помощью флеш хроматографии на колонке, используя смесь гексан/этилацетат (2:8) в виде элюента, чтобы получить чистые соединения С-4-1п-2 и С-4-1п-3 в виде жидкостей бледно-желтого цвета. Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)): δ 1.45 (с, 9Н), 2.95 (с, 6Н), 3.09 (т, 4Н, I = 4 Гц), 3.44 (уширенный с, 4Н), 7.38 (т, 1Н, 1= 8 Гц), 7.51 (т, 2Н, 1= 8 Гц), 7.62 (д, 2Н, 1= 8 Гц). ЬСМ8: 373 (М++1). НРЬС: 97.6% (0.1% НСООН/АС^ Колонка: Сепе§18 С18,4.6 х 50 мм).
Стадия-2.
К ВОС защищенному амину С-4-1п-2 (500 мг), растворенному в сухом дихлорметане (10 мл) добавляют ТЕА (5 мл) при температуре 0°С. Температуре реакционной смеси дают возможность достичь комнатной и затем ее перемешивают в течение ночи. Летучие вещества полностью удаляют при пониженном давлении и полученный сырой продукт разбавляют дихлорметаном (10 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором №1НСО3 (2x10 мл), рассолом (20 мл) и сушат над №28О4. Упаривание растворителя дает желаемый амин 1п-4-1п-4, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-66): δ 2.68 (с, 6Н), 2.73 (т, 4Н), 3.17 (т, 4Н, I = 4 Гц), 7.31 (т, 1Н), 7.48 (т, 4Н). 13С ЯМР (1)\18О-с16): δ 40.21 (2С), 41.29 (2С), 45.37, 47.06, 123.57 (2С), 127.09, 129.57 (2С), 139.3, 158.16, 162.97. ЬСМ8:273(М++1). НРЬС: 97.5% (0.1% ΙΤΑΜΌΝ; колонка: С18 ВО8, 4.6 х 50 мм).
Стадия-3.
К перемешиваемому раствору 2-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3ил)-2-оксоуксусной кислоты (100 мг) в сухом ДМФА (5 мл) добавляют амин С-4-1п-4 (0.099 г) и смесь объединяют с ТВТи (0.178 г) и ОГРЕА (0.15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором NаНСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют в роторном испарителе. Полученное полутвердое вещество очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (0.5 : 9.5) в виде элюента, чтобы получить соединение С-4а в виде твердого вещества желтого цвета. 'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66): δ 2.85 (с, 6Н), 3.06 (уширенный с, 2Н), 3.17 (уширенный с, 2Н), 3.49 (уширенный с, 2Н), 3.71 (уширенный с, 2Н), 7.30 (т, 1Н, 1= 8 Гц), 7.47 (т, 2Н, I = 8 Гц), 7.65 (д, 2Н, 1= 8 Гц), 8.10 (с, 1Н), 8.35 (с, 1Н), 9.01 (с, 1Н), 13.05 (с,1Н). ЬСМ8: 530.1 (М++1). НРЬС: 95.9% (0.1% ТЕА/АС^ Колонка: НурегзП ВЭ8 С18, 4.6 х 50 мм).
Стадия-4.
К перемешиваемому раствору 2-(4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с] пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислоты (100 мг) в сухом ДМФА (5 мл) добавляют амин С-4-1п-4 (0.090 г) и смесь объединяют с ТВТи (0.117 г) и ОГРЕА (0.15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором NаНСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13, (0.5:9.5) в виде элюента, чтобы получить соединение С-4Ь в виде твердого вещества желтого цвета. Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-66): δ 2.5 (с, 3Н), 2.87 (с, 6Н), 3.07 (уширенный с, 2Н), 3.16 (уширенный с, 2Н), 3.43 (уширенный с, 2Н), 3.69 (уширенный с, 2Н), 3.99 (с, 3Н), 7.30 (т, 1Н, 1= 8 Гц), 7.48 (т, 2Н, 1= 8 Гц), 7.66 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7.89 (с, 1Н), 8.22 (с, 1Н), 9.24 (с, 1Н), 12.39 (с,1Н). ЬСМ8: 556.1 (М++1), 554.4 (М-1). НРЬС: 98.5% (0.1% ТЕАМСХ; колонка: НурегзП ВО8 С18, 4.6 х 50 мм).
Стадия-5.
К ВОС защищенному амину С-4-1п-3 (500 мг), растворенному в сухом дихлорметане (10 мл) добавляют ТЕА (5 мл) при температуре 0°С. Температуре реакционной смеси дают возможность достичь комнатной и затем ее перемешивают в течение ночи. Летучие вещества полностью удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют дихлорметан (10 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NаНСО3 (2х10 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушат над №28О4 и концентрируют
- 104 014957 досуха, чтобы получить амин С-4-1п-5, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 2.68 (с, 6Н), 2.75 (уширенный с, 4Н), 3.18 (уширенный с, 4Н),
7.31 (т, 1Н), 7.49 (т, 4Н). 13С ЯМР (ПМ8О-й6): δ 40.21 (2С), 41.29 (2С), 45.37, 47.06, 123.57 (2С), 127.09, 129.57 (2С), 139.3, 158.16, 162.97. ЬСМ8: 272.9 (М++1). НРЬС: 97.5% (0.1% ТЕА/АС^ колонка: С18 ВО8, 4.6 х 50 мм).
Стадия-6.
К перемешиваемому раствору 2-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3ил)-2-оксоуксусной кислоты (100 мг) в сухом ДМФА (5 мл) добавляют амин 6-4-1п-5 (0.099 г), ТВТи (0.127 г) и Э1РЕА (0.15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаΗСΟз и рассолом. Органический слой сушат над безводным №28О4 и концентрируют, используя роторный испаритель. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (0.5 : 9.5) в виде элюента, чтобы получить соединение С-4с в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 2.69 (с, 6Н), 3.28 (с, 3Н), 3.41 (д, 2Н, 1 = 4 Гц), 3.47 (д, 2Н, 1 = 4 Гц), 3.73 (т, 2Н, 1 = 6 Гц),
7.32 (т, 1Н), 7.44 - 7.50 (т, 4Н), 8.12 (с, 1Н), 8.32 (д, 1Н, 1 = 4 Гц), 8.36 (с, 1Н), 9.01 (д, 1Н, 1 = 4 Гц). ЬСМ8: 530.2 (М++1). НРЬС: 96.3% (0.1% ТЕА/АС^ Нурегай ВО8 С18, 4.6 х 50).
Стадия-7.
К перемешиваемому раствору 2-(4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислоты (100 мг) в сухом ДМФА (5 мл), добавляют амин С-4-1П-5 (0.090 г), ТВТи (0.117 г) и Э1РЕА (0.15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и растворители удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором NаΗСΟз и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (0.5:9.5) в виде элюента, чтобы получить соединение 6-4й в виде твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6): δ 2.49 (с, 3Н), 2.70 (с, 6Н), 3.28 (уширенный с, 2Н), 3.42 (уширенный с, 4Н), 3.70 (уширенный с, 2Н), 3.99 (с, 3Н), 7.32 (т, 1Н), 7.49 (т, 4Н), 7.89 (с, 1Н), 8.24 (с, 1Н), 9.24 (с, 1Н), 12.39 (с,1Н). ЬСМ8: 556.1 (М++1), 554.4 (М+ - 1). НРЬС: 99.5% (0.1% ТЕА/АС^ колонка: Нурегкй ВО8 С18, 4.6 х 50 мм).
Получение соединений 5а и 5Ь.
Получение промежуточного соединения С-5-1п
Стадия-1.
В 3-х горлую круглодонную колбу объемом 1 л загружают Вос-пиперазин (20 г), сухой карбонат калия (44.5 г) и сухой ДМФА (150 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и к реакционной смеси очень медленно добавляют бромацетофенон (23.5 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ. После вступления в реакцию исходного продукта к реакционной смеси добавляют холодную воду со льдом (200 мл). Высаженное белого цвета твердое вещество фильтруют, промывают водой (4х50 мл) и сушат, чтобы получить трет-бутил-4-(2-оксо-2-фенилэтил)пиперазин-1-карбоксилат в виде чистого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 1.48 (с, 9Н), 2.59 (с, 4Н), 3.52 - 3.54 (с, 4Н), 3.87 (с, 2Н), 7.27 - 7.29 (т, 1Н).
Стадия-2.
К соединению трет-бутил-4-(2-оксо-2-фенилэтил)пиперазин-1-карбоксилату (18 г), помещенному в круглодонную колбу, очень медленно добавляют в атмосфере азота реагент Бредерекса (11.33 г). Реакционную смесь перемешивают при температуре 55°С в течение ночи. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ. После вступления в реакцию исходного продукта к реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир. Полученное твердое вещество фильтруют и сушат при пониженном давлении, чтобы получить
- 105 014957 трет-бутил-4-( 1-(диметиламино)-3-оксо-3-фенилпроп-1-ен-2-ил)пиперазин-1 -карбоксилат в виде чистого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδ0-ά6): δ 1.36 - 1.41 (с, 9Н), 2.87 (с, 4Н), 3.01 (с, 6Н), 3.33 (с, 4Н), 6.53 (с, 1Н),
7.32 - 7.42 (т, 5Н).
Стадия-3.
К соединению трет-бутил-4-( 1-(диметиламино)-3-оксо-3 -фенилпроп-1-ен-2-ил)пиперазин-1 -карбоксилату (4 г), растворенному в этаноле (40 мл) добавляют гидрат гидразина (1.17 г) и полученную реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 ч с энергичным перемешиванием. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ. После вступления в реакцию исходного продукта, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить трет-бутил-4-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.48 (с, 9Н), 2.81 (с, 4Н), 3.48 - 3.55 (т, 4Н), 7.27 -7.43 (т, 5Н), 7.94 (с, 1Н), 8.3 (уширенный с,1Н).
Стадил-4.
К ВОС защищенному амину трет-бутил-4-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 г), растворенному в сухом дихлорметане (10 мл), добавляют ТЕА (5 мл) при температуре 0°С. Температуре реакционной смеси дают возможность достичь комнатной и затем ее перемешивают в течение ночи. Летучие вещества полностью удаляют и полученный остаток разбавляют дихлорметаном (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NаΗС0з (2x10 мл), рассолом, сушат над Να2δ04 Упаривание растворителя дает желаемый амин С-5-Ιη, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2.81 (с, 4Н), 3.48-3.55 (т, 4Н), 7.27-7.43(т, 5Н), 7.94 (с, 1Н), 8.3 (уширенный с, 1Н). Εί,’Μδ: 228.29 (М++ 1). НРЬС: 99.64% (ТЕА /АСИ; колонка: С18 Β^δ, 4.6 х 50 мм).
Получение соединения С-5а
Ν.
,ΝΗ
С-5а
К перемешиваемому раствору 2-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3ил)-2-оксоуксусной кислоты (90 мг) в сухом ДМФА (5 мл) добавляют соединение С-5-Ιη (75 мг), ТВЕН (0.117 г) и Э1РЕА (0.1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором ИаНС03 и рассолом. Органический слой сушат над безводным Νη2δ0.·ι и концентрируют, используя роторный испаритель. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (2 : 8) в виде элюента, чтобы получить соединение С-5а в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδ0ά6): δ 2.78 (д, 2Н), 2.87 (д, 2Н), 3.53 (д, 2Н), 3.77 (д, 2Н), 7.27 -7.63 (т, 5Н), 8.0 (с, 1Н), 8.12 (с, 1Н), 8.34 (д, 2Н), 9.01 (с, 1Н), 12.62 (уширенный с, 1Н), 13.06 (уширенный с,1Н). 13С ЯМР (ΌΜδ0-ά6): δ 54.14, 51.83, 52.13, 112.53, 122.59, 121.18, 121.39, 122.37, 125.31, 125.58, 126.36, 127.84, 128.24, 130.96, 133.24, 133.58, 140.85, 150.42, 153.0, 164.92, 183.79. ^Μδ: 486.1 (М++1). НРЬС: 98.28% (Н2О /АСИ; колонка: С18 ХОВ, 4.6 х 250 мм).
Получение соединения С-5Ь
Ν,
ΝΗ твти, (Рггмв ЦМР .ΝΗ
Ме
К перемешиваемому раствору 2-(4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с] пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислоты (100 мг) в сухом ДМФА (5 мл) добавляют соединение С-5-Ιη (75 мг), ТВТБ (0.117 г) и Э1РЕА (0.1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором №НС03, и рассолом. Органический слой сушат над безводным Να2δ0.4 и концентрируют, используя роторный испаритель. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (2 : 8) в виде элюента, чтобы получить соединение С-5Ь в виде твердого вещества желтого цвета Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδ0-ά6): δ 2.48 (с, 3Н), 2.78 (т, 2Н), 2.87 (т, 2Н), 3.35 (т, 2Н), 3.49 (т, 2Н), 4.01
- 106 014957 (с, 3Н), 7.27 (т, 5Н), 7.40 - 8.23 (т, 3Н), 9.24 (с, 1Н), 12.39 (уширенный с, 1Н), 12.63 (уширенный с,1Н). 3С ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): δ 14.44, 46.02, 52.82, 52.95, 57.34, 114.71, 121.57, 123.27, 124.24, 126.20, 27.35, 28.85, 30.11, 139.18, 42.67, 49.77, 161.85,166.67,186.09. ЬСМ8: 512.0 (М++1). НРЬС: 97.27% (Π2Ο ΜΤΝ; колонка: С18 ΧΌΒ, 4.6 х 250 мм).
Получение соединения С-6а и С-6Ь.
Получение промежуточного соединения Ο-Ιη-6
Стадия-1.
К гидриду натрия (0.1 г), помещенному в сухую 3-х горлую круглодонную колбу объемом 100 мл, охлажденному до температуры 0°С, добавляют сухой диметилформамид (2 мл). К указанной выше смеси медленно добавляют трет-бутил-4-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (0.5 г) в ДМФА (2 мл) при температуре 0°С. Через 30 мин к указанной выше смеси добавляют 2-хлор-^№ диметилэтиламин (200 мг) в ДМФА (1 мл). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, гасят льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (10 мл), рассолом и сушат над сульфатом натрия. Органический слой фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя 6% этилацетат в гексане в виде элюента, что дает трет-бутил-4-(1-(2(диметиламино)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде полутвердого вещества белого цвета. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 1.49 (с, 9Н), 2.33 (с, 6Н), 2.83 - 2.85 (т, 4Н), 2.87 (т, 2Н), 3.53 (т, 4Н), 4.25 (т, 2Н), 7.27 - 7.29 (т, 1Н), 8.01 (с,1Н).
Стадия-2.
К ВОС защищенному амину трет-бутил-4-(1-(2-(диметиламино)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-4ил)пиперазин-1-карбоксилата (300 мг), растворенному в сухом дихлорметане (5 мл), добавляют эфирный раствор НС1 (10 мл) при температуре 0°С. Температуре реакционной смеси дают возможность достичь комнатной и затем ее перемешивают в течение часа. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном (3x10 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт С-6-Ιη переносят на следующую стадию без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2.33 (с, 6Н), 2.83-2.85 (т, 4Н), 2.87 (т, 2Н), 3.53 (т, 4Н), 4.25 (т, 2Н), 7.27-7.29 (т, 1Н), 8.01 (с,1Н).
Получение соединения С-6а
К 2-(4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислоте (0.15 г), помещенной в сухой ДМФА (3 мл) добавляют амин С-6-Ιη (0.1 г), ТВТи (0.219 г, 0.67 ммоль) и основание Ханига (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором ΝαΉΕΟ3 (2x20 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушат над безводным Ν;·ι28Ο.·ι и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-6а в виде твердого продукта. 1Н ЯМР (СБС13): δ 2.58 (с, 8Н), 2.8-3.0 (т, 5Н), 3.35 (уширенный с, 2Н), 3.61 (с, 2Н), 3.86 (с, 2Н), 4.1 (с, 2Н), 4.55 (с, 2Н), 7.32 (т, 1Н), 7.41 (т, 3Н), 7.97 (д, 2Н), 8.24 (с, 1Н), 9.12 (с,1Н). ЬСМ8: 583.3 (М++1). НРЬС: 94.1% (Вода/АСХ; Колонка: С 18, ΧΌΒ, 4.6 х 250 мм).
Получение соединения С-6Ь
с-вь
К 2-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислоте
- 107 014957 (0.15 г), помещенной в сухой ДМФА (3 мл) добавляют амин С-6-1п (0.1 г), ТВТИ (0.219 г) и основание Ханига (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором №1НСО3 (2x20 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1:9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-6Ь в виде твердого продукта. 1Н ЯМР (ЭМ8О-66): δ 2.31 (с, 6Н), 2.80 (т, 6Н), 3.53 (с, 2Н), 3.76 (с, 2Н), 4.18 (т, 2Н, 1= 6 Гц), 7.24 (т, 1Н, 1 = 6 Гц), 7.38 (т, 2Н, 8 Гц), 7.67 (с, 1Н), 7.96 (д, 2Н, 1 = 8 Гц), 8.09 (с, 1Н), 8.25 (с, 1Н), 8.31 (с, 1Н), 9.02 (с,1Н). ЬСМ8: 557.1 (М++1). НРЬС: 99% (0.1% НСООН/АСХ Колонка: 6епе818 С18, 50 х 4.6 мм, 3|ί).
Получение соединений С-7а и С-7Ь.
Получение промежуточного соединения С-7-1п
К гидриду натрия (0.1 г), помещенному в сухую 3-х горлую круглодонную колбу объемом 100 мл, охлажденному до температуры 0°С, добавляют сухой ДМФА (2 мл) в атмосфере азота. К указанной выше смеси медленно добавляют трет-бутил-4-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (0.5 г) в ДМФА (2 мл) и смеси дают возможность перемешиваться при температуре 0°С в течение 30 мин. К указанной выше смеси медленно добавляют 2-хлорметилпиридин (300 мг) в ДМФА (1 мл) при температуре 0°С. Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи и гасят льдом. Продукт экстрагируют этилацетатом (3x10 мл). Объединенный органический слой промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя 6% этилацетат в гексане, чтобы получить трет-бутил-4-(3-фенил-1-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1карбоксилат в виде полу-твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.48 (с, 9Н), 2.80 (с, 4Н), 3.53 (с, 4Н), 5.57 (с, 2Н), 7.27-7.33 (т, 5Н), 7.85-8.02 (т, 4Н), 8.61 (с,1Н).
Стадия-2.
К трет-бутил-4-(3-фенил-1-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилату (300 мг), растворенному в сухом дихлорметане (5 мл) добавляют эфирный раствор НС1 (10 мл) при температуре 0°С. Температуре реакционной смеси дают возможность достичь комнатной и затем ее перемешивают в течение часа. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном (3x10 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт С-7-1п переносят на следующую стадию без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 2.80 (с, 4Н), 3.53 (с, 4Н), 5.57 (с, 2Н), 7.27-7.33 (т, 5Н), 7.85-8.02 (т,4Н), 8.61 (с,1Н).
Получение соединения С-7а
К 2-(4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислоте (0.15 г), помещенной в сухой ДМФА (3 мл) добавляют амин С-7-1п (0.1 г), ТВТИ (0.219 г) и основание Ханига (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором №1НСО3 (2x20 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушат над безводным №28О4 и концентрируют, используя роторный испаритель. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-7а в виде твердого продукта. 1Н ЯМР (ЭМ8О-66): δ 2.77 (с, 2Н), 2.87 (с, 2Н), 3.49 (с, 3Н), 3.74 (с, 2Н), 4.01 (с, 3Н), 5.38 (с, 2Н), 7.08 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7.35 (т, 4Н), 7.79 (т, 2Н), 7.89 (с, 1Н), 7.96 (д, 2Н, 1= 4 Гц), 8.23 (с, 1Н), 8.53 (с, 1Н), 9.25 (с, 1Н), 12.38 (уширенный с,1Н). ЬСМ8: 603.2 (М++1). НРЬС: 96% (0.1% ТЕА/АСН колонка: Нурегей ВЭ8 С18,4.6 x50 мм, 5|1).
- 108 014957
Получение соединения С-7Ь
К 2-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислоте (0.15 г), помещенной в сухой ДМФА (3 мл) добавляют амин С-7-Ιη (0.1 г), ТВТи (0.219 г) и основание Ханига (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором NаΗСОз (2х20 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют, используя роторный испаритель. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1:9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-7Ь в виде твердого продукта. 1Н ЯМР (ЭМ8О-66): δ 2.77 (с, 2Н), 2.87 (с, 2Н), 3.54 (с, 2Н), 3.77 (с, 2Н), 5.37 (с, 2Н), 7.08 (д, 1Н, 1= 8 Гц), 7.32 (т, 4Н), 7.76 (с, 2Н), 7.96 (д, 2Н, I = 8 Гц), 8.12 (с, 1Н), 8.34 (д, 2Н, I = 12 Гц), 8.53 (с, 1Н), 9.02 (с,1Н). НРЬС: 98% (0.1% ΊΤΆ/ΑΟΝ; колонка: Нурегкй ΒΌ8 С18, 5|ί, 4.6 х 50 мм).
Получение соединений С-8а и С-8Ь.
Получение промежуточного соединения С-8-Ιη
Стадия-1.
К перемешиваемому раствору Ν-Вос пиперазина (1 г) в сухом ТГФ (20 мл) добавляют по каплям триэтиламин (3 мл), а затем хлорацетонитрил (5.02 мл).
Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток разбавляют этилацетатом (20 мл). Органический слой концентрируют досуха при пониженном давлении, чтобы получить трет-бутил-4-(цианометил)пиперазин-1карбоксилат, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 1 Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.47 (с, 9Н), 2.55 (т, 4Н, I = 6 Гц), 3.49 (т, 4Н, I = 4 Гц), 3.55 (с, 2Н). СС М8: 225.
Стадия-2.
К гидриду натрия (0.1 г), помещенному в сухой ДМФА (5 мл), в атмосфере азота, добавляют третбутил-4-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилат (0.5 г) и смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. К указанной выше реакционной смеси добавляют бензальдегид (280 мг) и смеси дают возможность перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят смесью воды со льдом (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х10 мл). Объединенный органический слой промывают рассолом (10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, используя МеОН: СН2С12 (0.5:9.5) в виде элюента, чтобы получить трет-бутил-4-(1-циано-2-фенилвинил)пиперазин1-карбоксилат в виде чистого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.48 (с, 9Н), 3.09 (т, 4Н, I = 6 Гц), 3.56 (т, 4Н, I = 4 Гц), 6.22 (с, 1Н), 7.30 (д, 1Н, 1=12 Гц), 7.38 (д, 2Н, I = 8 Гц), 7.55 (д, 2Н, I = 8 Гц).
Стадия-3.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(1-циано-2-фенилвинил)пиперазин-1-карбоксилата (100 мг), помещенному в сухой ЭМ8О (2 мл) добавляют азид натрия (0.2 г) и нагревают до температуры 110°С в течение ночи. Реакционную смесь тщательно гасят водой (10 мл) и полученную реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (3х10 мл). Объединенный органический слой промывают рассолом (10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, используя МеОН: СН2С12 (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить трет-бутил-4-(5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде твердого веще
- 109 014957 ства белого цвета. !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6): δ 1.4 (с, 9Н), 2.92 (д, 4Н, 1 = 4 Гц), 3.43 (т, 4Н), 7.33 (т, 1Н, 1= 12 Гц и 16 Гц), 7.45 (т, 2Н, 8 Гц), 7.85 (д, 2Н, 1 = 8 Гц), 14.32 (с,1Н).
Стадия-4.
К трет-бутил-4-(5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилату (500 мг), растворенному в сухом дихлорметане (10 мл) добавляют ТЕА (5 мл) при температуре 0°С. Температуре реакционной смеси дают возможность достичь комнатной и затем ее перемешивают в течение ночи. Летучие вещества полностью удаляют и полученный остаток разбавляют дихлорметаном (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором №1НСО3 (2х10 мл), рассолом, сушат над №28О4. Упаривание растворителя дает желаемый амин С-8-Ιη. который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. !Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 2.84 (28, 8Н), 7.32 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7.45 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), 7.83 (д, 2Н, ,18Гц). ЬСМЗ: 230.1 (М++1).
Получение соединения С 8а
<3-8а
Стадия-5.
К перемешиваемому раствору 2-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3ил)-2-оксоуксусной кислоты (100 мг) в сухом ДМФА (5 мл) добавляют соединение С-8-Ιη (0.083 г), ТВТи (0.128 г) и Э1РЕА (0.1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором NаНСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №28О4 и концентрируют, используя роторный испаритель. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (2 : 8) в виде элюента, чтобы получить соединение С-8а в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 2.99 (с, 2Н), 3.09 (с, 2Н), 3.57 (с, 2Н), 3.8 (с, 2Н), 7.35 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7.45 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), 7.87 (д, 2Н, 1 = 8 Гц), 8.12 (с, 1Н), 8.34 (д, 2Н, 1 = 16 Гц), 9.02 (с, 1Н), 13.08 (с, 1Н), 14.4 (с,1Н). ЬСМЗ: 487.1 (М++1). НРЬС: 95.2% (0.1% ТЕА/АСН колонка: НурегаП ΒΌ8 С18, 4.6 х 50 мм).
Получение соединения С-8Ь
К перемешиваемому раствору 2-(4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с] пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислоты (100 мг) в сухом ДМФА (5 мл) добавляют соединение С-8-Ιη (0.076 г), ТВТИ (0.117 г) и Э1РЕА (0.1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором NаНСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют, используя роторный испаритель. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (2:8) в виде элюента, чтобы получить соединение С-8Ь в виде аморфного твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 2.50 (с, 3Н), 2.99 (т, 2Н, 1 = 4 Гц), 3.1 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), 3.52 (т, 2Н, 1 = 4 Гц), 3.77 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), 4.0 (с, 3Н), 7.34 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7.46 (т, 2Н, 1 = 8 Гц), 7.88 (т, 3Н, 1 = 4 Гц), 8.23 (с, 1Н), 9.25 (с, 1Н), 12.4 (уширенный с, 1Н), 14.5 (уширенный с,1Н). ЬСМЗ: 513.1 (М++1). НРЬС: 90.39% (0.1% ТЕА/АС№; колонка: Нурег811 ΒΌ8 С18, 4.6 х 50 мм).
Получение соединений С-9а и С-9Ь.
Стадия-1
Гидрид натрия (0.3 г) помещают в сухой ДМФА (2 мл) и медленно добавляют раствор 5-амино-1фенил-пиразола (0.5 г) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при ком
- 110 014957 натной температуре. Реакционную смесь снова охлаждают при температуре 0°С и очень медленно добавляют раствор бис(2-хлорэтиламин)гидрохлорида (0.61 г) в ДМФА (2 мл). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее гасят холодной водой (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х40 мл). Упаривание растворителя при пониженном давлении дает сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (2 : 8) в виде элюента, чтобы получить соединение С-9Чп в виде чистого твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16): δ 2.36-3.06 (т, 8Н), 5.95 (с, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.30-8.32 (т, 5Н). 13С ЯМР (ОМ8О-б6): δ 45.45, 52.50, 94.80,122.58, 126.91, 129.47, 140.16, 140.53, 152.63.
Стадия-2.
2-(4-Метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3 -ил)-2-оксоуксусную кислоты (0.098 г), соединение 6-94п (0.076 г), ТВТИ (0.116 г) и основание Ханига (0.1 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором №-1НСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным —а28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1:9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-9а в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСР): δ 2.57 (с, 3Н), 2.93-2.94 (т, 2Н), 3.02-3.04 (т, 2Н), 3.55-3.57 (т, 2Н), 3.80-3.82 (т, 2Н), 4.06 (с, 3Н), 5.93 (с, 1Н), 7.27 (с, 1Н), 7.31-7.46 (т, 5Н), 7.80 (уширенный с, 1Н), 8.20 (с, 1Н), 9.12 (с, 1Н), 11.06 (уширенный с, 1Н). 13С ЯМР (СБС13): δ 14.13, 41.03, 45.63, 50.77, 51.15, 56.97, 94.80, 115.74, 121.38, 123.13, 124.15, 127.22, 129.11, 129.70, 136.51, 139.74, 139.90, 141.28, 149.63, 150.74, 162.12, 166.39, 185.36. ЬСМ8:
512.1 (М++1). НРЬС: 96.12% (Н2О /АС—; колонка: С18 ХОВ, 4.6 х 250 мм).
О-9Ь
2-(4-Фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.098 г), соединение 6-9-Еп (0.076 г), ТВТИ (0.116 г) и основание Ханига (0.1 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором №-1НСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №-138О3 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-9Ь в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): δ 2.93-2.95 (т, 2Н), 3.01-3.04 (т, 2Н), 3.57-3.59 (т, 1Н), 3.79-3.81 (т, 1Н), 6.10 (с, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.51-7.75 (т, 5Н), 8.01 (с, 1Н), 8.21 (с, 1Н), 8.39 (с, 1Н), 8.93 (с,1Н). 13С ЯМР (ОМ8О-б6): δ 31.13, 45.47, 51.06, 51.42, 95.85, 113.44, 113.50, 122.34, 122.55, 122.72, 123.58, 126.27, 127.16, 129.61, 132.22, 134.42, 140.16, 140.22, 142.83, 151.26, 151.47, 154.05, 166.08, 184.49. ЬСМ8: 486.1 (М++1). НРЬС: 99.08% (НСООН/АС— голонка: С18 ХОВ, 4.6 х 50 мм).
Получение соединений С-10а и С-10Ь.
Получение промежуточного соединения С-10-[п
Стадия-1.
К трет-бутил-4-[(2-аминоэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилату (6 г), помещенному в сухой толуол (50 мл), охлажденному до температуры -10°С, медленно добавляют триметилалюминий в сухом толуоле в атмосфере азота. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем к ней очень медленно добавляют вторую порцию раствора трет-бутил-4-[(2-аминоэтил)амино]пиперидин- 111 014957
1-карбоксилата (6 г в 50 мл толуол). Объединенную смесь нагревают вплоть до температуры 55°С в течение 30 мин. Очень-очень медленно к реакционной смеси добавляют раствор этилбензоата (7.4 г в 50 мл сухого толуола) при температуре 55°С в течение более 40 мин. После завершения добавления реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Затем ее охлаждают до температуры 0°С и добавляют воду (3х50 мл). Объединенную смесь фильтруют через плотный слой из целита. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученное масло, очищают с помощью хроматографии на колонке, чтобы получить трет-бутил-4-(2-фенил-4,5-дигидро-1Нимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат в виде чистого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): δ 1.45 (с, 9Н), 1.71-1.75 (т, 4Н), 2.62 (т, 2Н), 3.85 (т, 1Н), 3.95 (т, 4Н), 4.91 (т, 2Н), 7.56-7.63 (т, 5Н). ЬСМ8: 330.1 (М++1).
Стадия-2.
К трет-бутил-4-(2-фенил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилату (2.2 г), растворенному в сухом дихлорметане (100 мл) добавляют ТЕА (50 мл) при температуре 0°С. Температуре реакционной смеси дают возможность достичь комнатной и затем ее перемешивают в течение ночи. Летучие вещества удаляют и остаток разбавляют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным раствором №1НСО3 (2х50 мл), рассолом (40 мл) сушат над №28О4. Упаривание растворителя дает желаемый амин 0-10-111 который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16): δ 1.88 - 1.91 (т, 2Н), 2.15-2.21 (т, 2Н), 2.85 -2.90 (т, 2Н), 3.22-3.25 (т, 2Н), 3.88-4.05 (т, 5Н), 7.46-7.74 (т, 5Н), 10.98 (уширенный с,1Н). 13С ЯМР (ПМ8О-^6): δ 26.05, 42.12, 43.31,45.48, 51.19, 123.20, 129.07, 129.83, 133.54, 166.19. ЬСМ8: 229.9 (М++1).
Получение соединения О-10а
С-10а
К 2-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислоте (0.09 г) в сухом ДМФА (5 мл) добавляют амин Ο-10-Ιη (0.08 г), ТВТи (0.12 г) и основание Ханига (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и растворители удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором NаНСΟ3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученное полутвердое вещество очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение О-10а в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): δ 2.22 (т, 4Н), 3.77 (т, 4Н), 4.2 (т, 2Н), 4.6 (т, 2Н), 7.70 (т, 5Н), 8.01 (с, 1Н), 8.43 (с, 1Н), 8.5 (с, 1Н), 8.93 (с,1Н). 13С ЯМР (СП3ОП): δ 30.14, 30.89, 41.25, 45.92, 46.23, 48.36, 79.47, 114.44, 124.50, 124.69, 124.96, 126.02, 126.30, 128.26, 129.21, 129.56, 130.32, 132.84, 134.46, 147.54, 153.38, 155.95,168.48,185.58. ЬСМ8: 487.1 (М++1). НРЬС: 98.14% (ЫН4ОАс ΜΟΝ; колонка: С18 ХОВ, 4.6 х 250 мм).
Получение соединения О-10Ь
К 2-(4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислоте (0.1 г), помещенной в сухой ДМФА (5 мл) добавляют соединение Ο-10-Ιη (0.076 г), ТВТи (0.117 г) и основание Ханига (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором №1НСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №28О4 и концентрируют, используя роторный испаритель. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНО3 (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение О-10Ь в виде твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): δ 2.55 (с, 3Н), 2.76-2.81 (уширенный с,1Н), 3.03-3.09 (т, 1Н), 3.78-3.97 (т, 6Н), 4.65 (с, 3Н), 4.90 (д, 1Н), 7.57-7.58 (д, 5Н), 7.83 (с, 1Н), 8.29 (с, 1Н), 9.22 (с,1Н). 13С ЯМР (СП3ОП): δ 13.73, 30.31, 30.77, 41.48, 45.62, 46.36, 48.36, 48.58, 54.70, 57.35, 115.64, 122.02, 124.98, 127.28, 129.17, 130.08, 130.54, 131.53, 132.05, 141.34, 143.24, 151.20, 162.78, 168.53, 168.59,187.35. ЬСМ8: 513.1 (М++1). НРЬС: 95.26% (ЫН4ОАс ΜΟΝ; колон- 112 014957 ка: С18 ΧΌΒ, 4.6 х 250 мм).
Получение соединения С-11а и С-11Ь.
Получение промежуточного соединения С-11-Ιη
Стадия-1.
Трет-бутил-4-(2-фенил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0.1 г) и пероксид никеля растворяют в сухом бензоле (20 мл) и кипятят с обратным холодильником при температуре 100°С в течение ночи. Температуре реакционной смеси дают возможность достичь комнатной, фильтруют через плотный слой из целита и промывают СНС13 (2х20 мл). Органический растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает масло, которое очищают с помощью хроматографии на колонке, используя этилацетат. Упаривание растворителя дает чистый продукт, трет-бутил-4-(2-фенил-1Н-имидазол-1ил)пиперидин-1-карбоксилат. 1Н ЯМР (400 МГц, СО30О): δ 1.47 (с, 9Н), 1.89-1.96 (т, 4Н), 3.0 (т, 2Н), 4.23 (т, 2Н), 4.32 (д, 1Н), 7.08 (д, 1Н), 7.38 (с, 1Н), 7.52-7.55 (т, 5Н). ЬСМ8: 328.1 (М++1).
Стадия-2.
К трет-бутил-4-(2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилату (600 мг), растворенному в сухом дихлорметане (10 мл), добавляют ТРА (5 мл) при температуре 0°С. Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре и перемешивают в течение ночи. Летучие вещества полностью удаляют и остаток разбавляют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным раствором NаНС03 (2х10 мл) и рассолом (20 мл), сушат над Να2804 Упаривание растворителя дает желаемые амин С-11-Ιη, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, С1У00): δ 1.88-2.02 (т, 4Н), 2.64 (т, 2Н), 3.31 (т, 2Н), 4.91 (т, 1Н), 7.09 (д, 1Н), 7.37 (д, 1Н), 7.47-7.56 (т, 5Н). 13С ЯМР (СО30О): δ 34.83, 43.73, 46.16, 55.27, 62.18, 118.47, 128.36, 128.47, 128.64, 129.52, 129.61, 130.33, 130.46, 148.59.
Получение соединения С-11а
К 2-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислоте (0.1 г), растворенной в сухом ДМФА (5 т), добавляют амин С-11-Ιη (0.074 г), ТЕТИ (0.12 г) и основание Ханига (0.2 мл) и смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором NаНС03 (2х20 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушат над безводным №ь804 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-11а в виде твердого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);01)): δ 2.05-2.17 (т, 4Н), 2.94 (уширенный с,1Н), 3.27-3.32 (уширенный с, 1Н), 3.95 (д, 1Н), 4.73 (уширенный с, 1Н), 4.90 (д, 1Н), 7.11 (с, 1Н), 7.44 -7.92 (т, 5Н), 8.01 (с, 1Н), 8.21 (с, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 8.92 (с,1Н). 13С ЯМР (СО30О): δ 33.69, 34.54, 41.73, 46.44, 55.03, 114.80, 114.85, 118.64, 123.64, 127.23, 127.51, 128.92, 130.02, 130.40, 130.60, 131.52, 134.80, 141.91, 148.70, 167.63, 185.78. ЬСМ8:
485.1 (М+1). НРЬС: 95.38% (0.1% ТРА/АС^ колонка: С18 ΒΌ8, 4.6x250 мм).
Получение соединения С-11Ь
О-11Ь
К 2-(4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислоте (0.1 г), растворенной в сухом ДМФА (5 мл), добавляют амин С-11-Ιη (0.079 г), ΤΒΤυ (0.11 г) и основание Ханига (0.1 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаНС03 (2x20 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушат над безводным №ь804 и концентрируют при пониженном
- 113 014957 давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-11Ь в виде твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 2.05-2.20 (т, 4Н), 2.55 (с, 3Н), 2.94 - 3.20 (т,1Н), 3.23-3.27 (уширенный с, 1Н), 3.87 (д, 1Н), 4.06 (с, 3Н), 4.51 (уширенный с, 1Н), 4.91 (д, 1Н), 7.11 (с, 1Н), 7.43 (с, 1Н), 7.53-7.55 (т, 5Н), 7.81 (с, 1Н), 8.28 (с, 1Н), 9.20 (с,1Н). 13С ЯМР (СП3ОП): δ 13.77, 33.80, 34.32, 41.68, 46.43, 55.09, 57.38, 115.74, 118.62, 122.15, 124.64, 125.30, 128.96, 130.01, 130.40, 130.56, 131.03, 131.56, 139.49, 142.80, 148.70, 151.08, 162.93, 168.46, 187.54. ЬСМ8: 511.2 (М++1). НРЬС: 95.35% (ИН4ОАс ΜΤΝ; колонка: С18 ΧΏΒ, 250x4.6 мм).
Получение соединений С-12а и С-12Ь
Получение промежуточного соединения С-12-Ιη
Вос С-12+1
Стадия-1.
К перемешиваемому раствору Ν-фенилэтилендиамина (2 г) в абсолютном спирте (30 мл) добавляют дисульфид углерода (2.23 г) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение трех часов и доводят до комнатной температуры. Полученное белого цвета твердое вещество (промежуточный тиоамид) фильтруют, сушат и переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.
К перемешиваемому раствору промежуточного тиоамида (2 г) в сухом метаноле (20 мл) добавляют метилиодид (3.1 г). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение трех часов. Летучие вещества удаляют в вакууме и полученное твердое вещество белого цвета,
2-(метилтио)-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-имидазол, переносят на следующую стадию без дополнительной очистки. Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6): δ 2.65 (с, 3Н), 4.06 (т, 2Н), 4.38 (т, 2Н), 7.46-7.57 (т, 5Н). ЬСМ8: 192.9 (М++1).
Стадия-2.
К перемешиваемому раствору 2-(метилтио)-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-имидазола (100 мг) в толуоле (5 мл) добавляют Ν-Вос пиперазин (0.48 г) и всю реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют полностью и добавляют этилацет до получения остатка. Полученное твердое вещество белого цвета, трет-бутил-4-(1-фенил-4,5-дигидро1Н-имидазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат, фильтруют, сушат и используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 1.49 (с, 9Н), 3.17 (т, 4Н), 3.32 (т, 4Н), 3.89 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 7.40 - 7.56 (т, 5Н). ЬСМ8: 331.1 (М++1).
Стадия-3.
К трет-бутил-4-(1-фенил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилату (500 мг), помещенному в сухой дихлорметан (10 мл), добавляют ТБА (5 мл) при температуре 0°С. Температуре реакционной смеси дают возможность достичь комнатной и затем ее перемешивают в течение ночи. Летучие вещества удаляют, используя низкое давление и остаток разбавляют дихлорметаном (10 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NаНСО3 (2x10 мл), рассолом (20 мл) и сушат над №|2Ш.. Упаривание растворителя дает желаемый амин С-12-Ιη, который переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6): δ 2.52 (т, 4Н), 3.06 (т, 4Н), 3.66 (т, 2Н), 4.04 (т, 2Н), 7.18-7.44 (т, 5Н). ЬСМ8: 230.9 (М++1).
Получение соединения С-12а
6-12 а
К перемешиваемому раствору 2-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3ил)-2-оксоуксусной кислоты (50 мг) в сухом ДМФА (5 мл) добавляют амин С-12-Ιη (41 мг), ТВТИ (64 мг) и О1РБА (0.1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором NаНСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным Nа28О4 и концентрируют, используя роторный испаритель. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1:9) в виде
- 114 014957 элюента, чтобы получить соединение С-12а в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (ЭМ8Оάβ): δ 3.21 (д, 2Н), 3.34 (т, 4Н), 3.66 (д, 2Н), 3.73 - 3.77 (т, 2Н), 4.14-4.18 (т, 2Н), 7.30 - 7.50 (т, 5Н), 8.11 (с, 1Н), 8.28 (с, 1Н), 8.35 (с, 1Н), 9.0 (с,1Н). ЬСМ8: 488.1 (М++1). НРЬС: 99.66% (0.1% ТРА/АСН колонка: С18 ΒΌ8, 4.6 х 50 мм).
Получение соединения С-12Ь
К перемешиваемому раствору 2-(4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислоты (50 мг) в сухом ДМФА (5 мл) добавляют амин С-12-1п (38 мг), ТВТИ (0.117 г) и ОГРЕА (0.1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором №1НСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют, используя роторный испаритель. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13, (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-12Ь в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (ПМ8О-а6): δ 2.72 (с, 3Н), 3.06 (д, 2Н), 3.18 (д, 2Н), 3.31 (т, 2Н), 3.33-3.62 (т, 4Н), 3.90 (т, 2Н), 3.95 (с, 3Н), 7. 02-7.26 (т, 5Н), 7.82 (с, 1Н), 8.18 (с, 1Н), 9.28 (с, 1Н), 11.89 (уширенный с,1Н). ЬСМ8: 514.2 (М++1). НРЬС: 99.25% (МН4ОАс/АС^ Колонка: С18 ХБВ, 250 х 4.6 мм).
Получение соединений С-13а и С-13Ь
Стадия-1.
К раствору 4-бром-1-метил-5-фенил-1Н-пиразола (0.2 г) в сухом толуоле (5 мл) добавляют пиперизин (0.36 г) и трет-бутоксид натрия (0.12 г) и полученную реакционную смесь дегазируют в течение 5 мин. Затем к указанной выше реакционной смеси добавляют ΒΙΝΛΓ (0.05 г), Р6(6Ьа)2 и ДМФА (0.1 мл) и смесь снова дегазируют азотом в течение 5 мин. Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Затем ее фильтруют через плотный слой из целита и промывают этилацетатом (2х20 мл). Летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (2 : 8) в виде элюента, чтобы получить соединение С-13-Ιη в виде масла светло-желтого цвета. Ή ЯМР (400 МГц, ПМ§О-66): δ 2.50 (т, 4Н), 2.64 (т, 4Н), 3.67 (с, 3Н), 7.30 (с, 1Н), 7.36-7.53 (т, 5Н). 13С ЯМР (СО3ОП): 8 30.77, 41.09, 46.34, 48.37, 52.90, 53.78, 54.09, 129.88, 130.65, 131.21, 134.72, 135.53, 136.39, 163.08. 1.СМ8: 242.9 (М++1).
Стадия -2.
К перемешиваемому раствору 2-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3ил)-2-оксоуксусной кислоты (150 мг) в сухом ДМФА (5 мл) добавляют соединение С-13-Ιη (96 мг), ТВТИ (175 мг) и ЭГРЕА (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором №1НСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют, используя роторный испаритель. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1:9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-13а в виде твердого вещества желтого цвета.
- 115 014957
Ή ЯМР (400 МГц. ΌΜ8Ο-ά6): δ 2.50 (т. 2Н). 2.70 (т. 2Н). 3.38 (уширенный с.2Н). 3.61 (т. 2Н). 3.69 (с. 3Н). 7.39 (с. 1Н). 7.42-7.55 (т. 5Н). 8.12 (с. 1Н). 8.31 (уширенный с. 1Н). 9.01 (с. 1Н). 13.05 (уширенный с. 1Н). ΜΜ8: 500.2 (М++1). 11Ρ1Γ: 97.37% (0.1% ΤΕΑ /ΑϋΝ; Колонка: С18 ΒΌ8 4.6х50 мм).
К перемешиваемому раствору 2-(4-метокси-7-(3-метил-1Н-1.2.4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2.3-с] пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислоты (150 мг) в сухом ДМФА (5 мл) добавляют соединение С-13-Ιη (96 мг). ΤΒΤυ (0.117 г) и ^IΡΕΑ (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором NаНСΟз и рассолом. Органический слой сушат над безводным ΝΑΟ.-ι и концентрируют. используя роторный испаритель. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке. используя смесь МеОН/СНС13 (1 : 9) в виде элюента. чтобы получить соединение С-13Ь в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц. СОС13): δ 2.56 (с. 3Н). 2.84 (с. 1Н). 2.93 (уширенный с. 1Н). 3.50 (уширенный с. 2Н). 3.77 (уширенный с. 4Н). 4.09 (с. 3Н). 7.27 (с. 1Н). 7.37-7.48 (т. 5Н). 8.18 (с. 1Н). 9.10 (с. 1Н). 11.03 (с.1Н). ΜΜ8: 526.2 (М++1).
ЭТЬС: 94.59% (NН4ΟΑс ΜΤΝ; Колонка: С18 ΧΌΒ. 4.6 х 250 мм).
Получение соединений С-14а и С-14Ь.
Получение промежуточного соединения С-14-Ιη
Стадия-1.
3-х горлую круглодонную колбу объемом 100 мл загружают 6-фенил-5-(пиперазин-1-ил)пиридазин3(2Н)-оном (2.0 г). сухим карбонатом калия (2.1 г) и сухим ДМФА (150 мл) в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и к реакционной смеси очень медленно добавляют бензоилхлорид (1.5 г). Реакционную смесь нагревают 120°С в течение 4 ч. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ. После вступления в реакцию исходного продукта реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С. к реакционной смеси добавляют холодную воду со льдом (20.0 мл) и органическое соединение экстрагируют этилацетатом (4х20 мл). Объединенные органические слои сушат (№28Ο4) и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке. используя смесь МеОН/СНС13 (1 : 9) в виде элюента. чтобы получить 5-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-6фенилпиридазин-3 (2Н)-он. Ή ЯМР (400 МГц. СОС13): δ 2.94 - 3.41 (уширенный с. 4Н). 3. 49-3.73 (уширенный с. 4Н). 6.33 (с. 1Н). 7.27-7.68 (т. 10Н). 11.5 (уширенный с.1Н). ΜΜ8: 361.0 (Μ++1).
Стадия-2.
К 5-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-6-фенилпиридазин-3(2Н)-ону (1.3 г). помещенному в одногорлую круглодонную колбу. добавляют фосфороксихлорид (10 мл) и полученную смесь нагревают до температуры 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. чтобы удалить избыток оксихлорида фосфора. Остаток медленно выливают на лед и нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. чтобы получить (4-(6-хлор-3фенилпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)(фенил)метанон в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц. СОС13): δ 2.96-3.09 (уширенный с. 4Н). 3. 43-3.51 (уширенный с. 2Н). 3.80 (уширенный с. 2Н). 6.94 (с. 1Н). 7.26-7.84 (т. 10Н). ^СΜ8: 378.8 (М-1).
Стадия-3.
К (4-(6-хлор-3-фенилпиридазин-4-ил)пиперазин-]-ил)(фенил)метанону (1 г). растворенному в метаноле (40 мл) и добавляют диметиламин в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота и полученную реакционную смесь нагревают до температуры 60°С в течение 18 ч. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ. После вступления в реакцию исходного продукта. реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют дихлорметаном (3х10 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. чтобы получить (4-(6-(диметиламино)-3-фенилпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)(фенил)метанон в виде жидкости желтого цвета. ΜΜ8: 387.9 (М++1).
Стадия-4.
К (4-(6-(диметиламино)-3-фенилпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)(фенил)метанону (18 г). помещенному в круглодонную колбу. добавляют концентрированную соляную кислоту (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 85°С в течение 6 ч. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ. После вступления в реакцию исходного продукта реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Остаток медленно выливают на лед и нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют дихлорметаном (3х10 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом
- 116 014957 натрия и концентрируют, чтобы получить соединение С-14-Ρι в виде жидкости желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2.46 (с, 6Н), 2.96-3.13 (д, 4Н), 3.14 - 3.49 (д, 4Н), 6.14 (с, 1Н), 7.27-7.43 (т, 5Н), 7.87 (с,1Н). ЬСМ8: 283.9 (М++1).
Получение соединения С-14а
С-14а
2-(4-Фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.098 г), соединение С-МЯп (0.076 г), ТВТИ (0.116 г) и основание Ханига (0.1 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаΗСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №12804 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-14а в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-Е6): δ 2.90 (т, 2Н), 3.0 (т, 2Н), 3.11 (с, 6Н), 3.31 (т, 2Н), 3.31 (т, 2Н), 6.38 (с, 1Н), 7.36-7.47 (т, 5Н), 8.12 (с, 1Н), 8.31 (т, 2Н), 9.01 (с, 1Н), 13.01 (уширенный с, 1Н). ЬСМ8: 541.1 (М+1). НРЬС: 99.64% (0.1% ТЕА/АС^ колонка: ВО8 С18, 4.6 ж 50 мм).
Получение соединения С-14Ь
6-14Ь
2-(4-Метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.098 г), соединение С-14-Ρι (0.076 г), ТВТИ (0.116 г) и основание Ханига (0.1 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаΗСО3 и рассолом.
Органический слой сушат над безводным Ν2804 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1:9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-14Ь в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-Е6): δ 2.50 (с, 3Н), 2.91 (т, 2Н), 2.99 (т, 2Н), 3.12 (с, 6Н), 3.35 (т, 2Н), 3.58 (т, 2Н), 3.99 (с, 3Н), 6.40 (с, 1Н), 7.35 - 7.47 (т, 5Н), 7.89 (с, 1Н), 8.20 (с, 1Н), 9.22 (с, 1Н), 12.35 (уширенный с,1Н) ЬСМ8:
567.2 (М++1). НРЬС 99.82% (0.1% ТЕА ΜΓΝ; колонка: ВО8 С18, 4.6 к 50 мм).
Получение соединений С-15а и С-15Ь.
Получение промежуточного соединения С-15-Ρι
Стадия-1.
К (4-(6-хлор-3-фенилпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)(фенил)метанон (1 г) растворяют в метаноле (40 мл) и очень медленно добавляют палладий на угле (10 мол.%) в атмосфере азота и полученную реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 кг давление) в течение 3 ч. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ. После втупления в реакцию исходного продукта, реакционную смесь фильтруют через целит, промывают метаноломи фильтрат концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить фенил(4-(3-фенилпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)метанон в виде твердого вещества белого цвета. '11 ЯМР (400 МГц, ОМ80-Е6): δ 2.45 - 4.04 (уширенный с, 8Н), 7.40 (с, 1Н), 7.42-7.95 (т, 10Н), 9.0 (с,1Н).
Стадия-2.
К фенил(4-(3-фенилпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)метанону (18 г), помещенному в круглодонную колбу, добавляют концентрированную соляную кислоту (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 85°С в течение 6 ч. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ. После вступления в реак
- 117 014957 цию исходного продукта, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Остаток медленно выливают на лед и нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют дихлорметаном (3х10 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, чтобы получить соединение С-15-Ιη в виде жидкости желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66): δ 2.64 (д, 4Н), 2.80 (д, 4Н), 4.09 (с, 1Н), 7.11 (с, 1Н), 7.42-7.83 (т, 5Н), 8.82 (с, 1Н).
Получение соединения С-15а
6-15а
2-(4-Фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.098 г), соединение С-15-Ιη (0.076 г), ТВТИ (0.116 г) и основание Ханига (0.1 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаΗСОз и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-15а в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8Оά6): δ 2.94 (т, 2Н), 3.07 (т, 2Н), 3.39 (т, 2Н), 3.62 (т, 2Н), 7.20 (с, 1Н), 7.46-7.54 (т, 5Н), 8.12 (с, 1Н), 8.31 (д, 2Н), 8.88 (д, 1Н), 9.01 (с, 1Н), 13.01 (уширенный с, 1Н). ЬСМ8: 498.1 (М++1). НРЬС: 99.41% (0.1% НСООН /ΆΟΝ; колонка: СепеД С18, 4.6 х 50 мм).
Получение соединения С-15Ь
6-15Ь
2-(4-Метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.098 г), соединение С-15-Ιη (0.076 г), ТВТИ (0.116 г) и основание Ханига (0.1 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаΗСОз и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1:9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-15Ь в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-66): δ 2.50 (с, 3Н), 2,94 (т, 2Н), 3.06 (т, 2Н), 3.33 (т, 2Н), 3.58 (т, 2Н), 3.98 (с, 3Н), 7.23 (д, 1Н), 7.467.54 (т, 5Н), 8.21 (с, 1Н), 8.89 (д, 1Н), 9.24 (с, 1Н), 12.39 (уширенный с, 1Н). ЬСМ8: 524.1 (М++1). НРЬС: 96.79% (0.1% НСООН /ΆΟΝ; колонка: Сепеык С18, 4.6 х 50 мм).
Получение соединения С-16
6-1В-1П
6-16
Стадия-1.
Гидрид натрия (0.1 г) помещают в сухой ДМФА (2 мл) и) медленно добавляют раствор трет-бутил-
4-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0.5 г, в 2 мл ДМФА при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 0°С и очень медленно добавляют
- 118 014957 раствор гидрохлорида 2-хлорэтилморфолина (0.3 г) в ДМФА (1 мл). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее гасят холодной водой (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x40 мл). Упаривание растворителя при пониженном давлении дает сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь этилацет/гексан (2 : 8) в виде элюента, чтобы получить соединение трет-бутил-4-(1-(2-морфолиноэтил)-3-фенил-1Н-пиразол4-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде чистого твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.48 (с, 9Н), 2.65 - 2.70 (т, 4Н), 2.84 (т, 2Н), 3.3-3.54 (т, 4Н) 3 63 (т, 6Н,), 3.76 (т, 4Н), 7.27 - 7.43(т, 5Н), 7.54 (с,1Н). ЬС-М§: 441 (М++1).
Стадия-2.
К трет-бутил-4-(1-(2-морфолиноэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилату (1 г), растворенному в сухом дихлорметане (10 мл), добавляют ТРА (5 мл) при температуре 0°С. Температуре реакционной смеси дают возможность достичь комнатной и затем ее перемешивают в течение ночи. Летучие вещества полностью удаляют и полученный остаток разбавляют дихлорметаном (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором ΝαΉΕΟ3 (2x10 мл), рассолом, сушат над Ν;·ι38Ο3. Упаривание растворителя дает желаемый амин С-16-Ιη, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2.65 - 2.70 (т, 4Н), 2.84 (т, 2Н), 3.3-3.54 (т, 4Н) 3.53 (т, 6Н,), 3 66 (т, 4Н), 7.27 - 7.43(т, 5Н), 7.54 (с,1Н). ЬС-М8: 340 (М++1).
Стадия-3.
2-(4-Фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.098 г), соединение С-16-Ιη (0.076 г), ТВТИ (0.116 г) и основание Ханига (0.1 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором ΝαΉΕΟ3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным Ν;·ι38Ο3 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол/хлороформ (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-16 в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 2.41 (т, 4Н), 2.69 - 2.75 (т, 4Н), 2.84 (с, 2Н), 3.53 (д, 6Н, 4 Гц), 3.76 (с, 2Н), 4.16 (т, 2Н, 1 = 8 Гц), 7.25 (т, 1Н, 1= 6 Гц), 7.38 (т, 2Н, 1 = 8 Гц), 7.66 (с, 1Н), 7.96 (д, 2Н, 1= 8 Гц), 8.11 (с, 1Н), 8.30 и 8.34 (2з, 2Н), 9.02 (с, 1Н), 13.12 (с, 1Н). ЬСМ8: 599.2 (М++1). НРЬС: 95.4% (0.1% ΊΤΆΜΓΝ; колонка: Нурегай ΒΌ8 С18, 4.6 ж 50 мм).
Получение соединений С-17а и С-17Ь.
Получение промежуточного соединения С-17-Ιη
Стадия-1.
К перемешиваемому раствору метилпиперидин-4-карбоксилата НС1 соли (5 г) в дихлорметане добавляют триэтиламин, пока раствор не станет основным. К полученной основной реакционной смеси добавляют Вос-ангидрид (7.2 г) и смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой (20 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические слои сушат над Ν;·ι38Ο3 и концентрируют досуха, чтобы получить 1-трет-бутил4-метил-пиперидин-1,4-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета, которое переносят на следующую стадию без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.45 (с, 9Н), 1.62 - 1.64 (т, 2Н), 1.89 (т, 2Н), 2.83 (т, 2Н), 3.69 (с, 3Н), 4.1 (т, 2Н). ЬС-М8: 244 (М++1).
Стадия-2.
К перемешиваемому раствору фенилэтилендиамина (3 г), помещенному в сухой толуол (50 мл), охлажденному до температуры -10°С, добавляют по каплям триметилалюминий (36 мл, 2М раствор в гексане) в течение 30 мин. Температуру реакционной смеси доводят до комнатной и затем смесь нагревают до температуры 50°С. К указанной выше смеси добавляют в виде капель 1-трет-бутил-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилат (8 г), помещенный в сухой толуол (50 мл). Объединенную смесь перемешивают при температуре 110°С в течение 5 ч, затем дают возможность перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду (50 мл), а затем метанол (50 мл) и смеси дают возможность перемешиваться в течение 15 мин при температуре 0°С. Всю смесь затем фильтруют через плотный слой из целита и промывают хлороформом. Объединенный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол/хлороформ (2 : 8) в виде элюента, чтобы получить трет-бутил-4-(1фенил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат в виде твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, СО^О): δ 1.47(с, 9Н), 1.57-1.60 (т, 2Н), 1.72-1.76(т, 2Н), 2.56-2.57 (т, 3Н), 3.84 (т, 2Н), 3.92 (т, 2Н),
- 119 014957
4.08 (т, 2Н), 7.27-7.48 (т, 5Н). ЬСМ8: 230.1 (М++1).
Стадия-3.
К трет-бутил-4-(1-фенил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилату (500 мг), растворенному в сухом дихлорметане (10 мл), добавляют ТЕА (5 мл) при температуре 0°С. Температуре реакционной смеси дают возможность достичь комнатной и затем ее перемешивают в течение ночи. Летучие вещества полностью удаляют и полученный остаток разбавляют дихлорметаном (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NаΗСΟз (2х10 мл), рассолом, сушат над №ь8О3 Упаривание растворителя дает желаемый амин С-17-Ιη, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 1.93 (т, 2Н), 2.01 (т, 2Н), 2.94 (т, 2Н), 3.33 (т, 2Н), 3.42 (т, 2Н), 4.11 (т, 2Н), 4.36 (т, 1Н), 7.51 - 7.62 (т, 5Н). 13С ЯМР (СП3ОП): δ 31.28, 35.85, 46.45, 49.45, 52.11, 54.67, 79.48, 126.54, 127.54, 130.76, 142.57, 170.43. ЬСМ8: 231.0 (М++1).
Получение соединения С-17а
С-17а
К перемешиваемому раствору 2-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3ил)-2-оксоуксусной кислоты (100 мг) в сухом ДМФА (5 мл) добавляют соединение С-17-Ιη (0.083 г), ТВТи (0.128 г) и ΌΙΡΕΆ (0.1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором NаΗСΟз и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют, используя роторный испаритель. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол/хлороформ (28) в виде элюента, чтобы получить соединение С-17а в виде твердого вещества желтого цвета. Ή ЯМР (ПМ8О-й6): δ 1.5 - 1.9 (т, 4Н), 2.73 (т, 2Н), 3.01 (т, 1Н), 3.58 (д, 1Н), 3.77 (т, 2Н), 3.94 (т, 2Н), 4.36 (д, 1Н), 7.3 (т, 3Н), 7.45 (т, 2Н), 8.0 (с, 1Н), 8.06 (с, 1Н), 9.03 (с,1Н). ЬСМ8: 487.1 (М++1). НРЬС: 94.7% (0.1% НСООН ΜΤΝ; колонка: Сепеык С18 50 х 4.6 мм, 3|ί)
Получение соединения С-17Ь
К перемешиваемому раствору 2-(4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с] пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислоты (100 мг) в сухом ДМФА (5 мл) добавляют соединение С-17-Ιη (0.076 г), ТВТи (0.117 г) и Э1РЕА (0.1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором NаΗСΟз и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют, используя роторный испаритель. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол/хлороформ (2 : 8) в виде элюента, чтобы получить соединение С-17Ь (30 мг, 17%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (ОМ8О-й6): δ 1.65 (т, 4Н), 2.49 (с, 3Н), 2.80 (т, 2Н), 3.01 (т, 1Н), 3.55 (т, 1Н), 3.72 (т, 4Н), 3.95 (с, 3Н), 4.29 (д, 1Н), 7.20 (т, 3Н), 7.40 (т, 2Н), 7.83 (с, 1Н), 8.15 (с, 1Н), 9.24 (с,1Н). ЬСМ8: 513.2 (М++1). НРЬС: 90.3% (0.1% ТЕА/САН колонка: С18 ВО8, 4.6 х 250 мм).
Получение соединения С-18.
Получение промежуточного соединения С-18-Ιη
Стадия-1.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(1-фенил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилата (100 мг) в сухом бензоле (5 мл) добавляют пероксид никеля (350 мг), растворенный в сухом бензоле (20 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи и фильтруют через плотный слой из целита, используя СНС13 в виде элюента. Объединенный органический слой удаляют при пониженном давлении. Полученное масло очищают с помо
- 120 014957 щью хроматографии на колонке, используя смесь этилацет/гексан (3 : 7), чтобы получить трет-бутил-4(1-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат в виде чистого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)): δ 1.47(с, 9Н), 1.67-1.70 (т, 2Н), 1.72-1.76(т, 2Н), 2.56-2.57 (т, 1Н), 3.3 (т, 2Н), 3.5 (т, 2Н), 7.0-7.2 (с, 2Н), 7.27-7.48 (т, 5Н). ЬС-М8: 328.1 (М+1).
Стадия-2.
К трет-бутил-4-(1-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилату (500 мг), помещенному в сухой дихлорметан (10 мл), добавляют ТЕА (5 мл) при температуре 0°С. Температуре реакционной смеси дают возможность достичь комнатной и затем ее перемешивают в течение ночи. Летучие вещества удаляют, используя низкое давление и остаток разбавляют дихлорметаном (10 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором №-1НСО3 (2х10 мл), рассолом (20 мл) и сушат над —а28О4 Упаривание растворителя дает желаемый амин 6-18-01, который переносят на следующую стадию без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1.76 - 1.82 (т, 2Н), 2.56 (т, 2Н), 2.76 - 2.80 (т, 1Н), 3.05 (т, 2Н), 3.5 (т, 2Н), 7.0-7.15 (с, 2Н), 7.37 - 7.48 (т, 5Н). ЬСМ8: 228.1 (М++1).
Получение соединения 6-18а
С-18а
К перемешиваемому раствору 2-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3ил)-2-оксоуксусной кислоты (100 мг) в сухом ДМФА (5 мл) добавляют соединение 6-18-01 (0.076 г), ТВТИ (0.117 г) и ОГРЕА (0.1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором №1НСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №-ь8О3 и концентрируют, используя роторный испаритель. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол/хлороформ (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение 6-18а в виде твердого вещества жел того цвета.
1Н ЯМР (1)\18О-сО): δ 1.8 (т, 4Н), 3.0 (т, 3Н), 3.62 (д, 1Н), 4.36 (д, 1Н), 6.97 (с, 1Н), 7.24 (с, 1Н), 7.43 (д, 2Н), 7.55 (т, 3Н), 8.12 (с, 1Н), 8.25 (с, 1Н), 8.31 (с, 1Н), 9.02 (с, 1Н), 13.06 (уширенный с, 1Н). ЬСМ8: 485.1 (М++1). НРЬС: 97.3% (0.1% ТЕА/АС—; колонка: С18 ВО8, 4.6 х 50 мм).
Получение соединения 6-18Ь
К перемешиваемому раствору 2-(4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислоты (100 мг) в сухом ДМФА (5 мл) добавляют соединение 6-18-01 (0.076 г), ТВТИ (0.117 г) и ЭФЕА (0.1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют эгилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором №1НСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №138О3 и концентрируют, используя роторный испаритель. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол/хлороформ (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение 6-18Ь в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (СО3ОП): δ 1.9 (т, 4Н), 2.56 (с, 3Н), 2.85 (т, 1Н), 3.12 (т, 2Н), 3.8 (д, 1Н), 4.04 (с,
3Н), 4.59 (д, 1Н), 7.05 (с, 1Н), 7.16 (с, 1Н), 7.43 (с, 2Н), 7.56 (т, 3Н), 7.84 (с, 1Н), 8.27 (с, 1Н), 9.23 (с,1Н).13С ЯМР (С1ЕО1)): δ 13.76, 31.63, 32.18, 34.95, 42.24, 47.52, 57.55, 115.88, 122.15, 122.71, 124.57, 125.39, 127.52 (2С), 127.94, 130.25, 130.98 (2С), 131.65, 138.62, 139.54, 142.83, 151.21, 151.64, 162.93, 168.43, 187.37. ЬСМ8: 511.2 (М++1). НРЬС: 97.3% (0.1% ТЕА/АС— колонка С18, ВО8 4.6 х 50 мм).
Получение соединений 6-19а и 6-19Ь.
Получение промежуточного соединения С-19-!п
«З-19-Ιη
Стадия-1.
- 121 014957
К перемешиваемому раствору формамидинацетата (2.8 г) в триэтиламине (6 мл) в герметичной трубке, добавляют трет-бутил-4-(1-(диметиламино)-3-оксо-3 -фенилпроп-1 -ен-2-ил)пиперазин-1 -карбоксилат (1.0 г) и полученную реакционную смесь нагревают при температуре 140°С в течение 6 ч. Температуру реакционной смеси доводят до комнатной и триэтиламин удаляют при пониженном давлении. Добавляют воду (10 мл) до получения остатка и полученное органическое соединение экстрагируют этилацетатом (4x20 мл). Объединенные органические слои сушат (Να2δ04) и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол/хлороформ (1:9), что дает трет-бутил-4-(4-фенилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат. 1Н ЯМР (400 МГц, СЬС13): δ 1.48 (с, 9Н), 2.59 (с, 4Н), 3.52 - 3.54 (с, 4Н), 7.27 -7.50 (т, 5Н), 8.41 (с, 1Н), 8.97 (с,1Н). ЬС-Μδ: 341 (М++1).
Стадия-2.
К трет-бутил-4-(4-фенилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилату (1 г), растворенному в сухом дихлорметане (10 мл), добавляют ТЕА (5 мл) при температуре 0°С. Температуре реакционной смеси дают возможность достичь комнатной и затем ее перемешивают в течение ночи. Летучие вещества полностью удаляют и полученный остаток разбавляют дихлорметаном (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором ЫаНС03 (2x10 мл), рассолом, сушат над Ν;·ι3δ04. Упаривание растворителя дает желаемый амин С-19-Ιη (0.5 г), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2.59 (с, 4Н), 3.52-3.54 (с, 4Н), 7.27-7.50 (т, 5Н), 8.41 (с, 1Н), 8.97 (с,1Н). ЬСΜδ: 240 (М++1).
Получение соединения С-19а
6-19а
2-(4-фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло [2,3-с] пиридин-3 -ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.098 г), соединение С-19-Ιη (0.076 г), ТВТЬ (0.116 г) и основание Ханига (0.1 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором ЫаНС03 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ι3δ04 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол/хлороформ (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-19а в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδ0-ά6): δ 2.92 (уширенный с, 2Н), 3.02 (уширенный с, 2Н), 3.45 (уширенный с, 2Н), 3.67 (уширенный с, 2Н), 7.47-7.53 (т, 3Н), 8.09-8.12 (т, 3Н), 8.33 (т, 2Н), 8.56 (с, 1Н), 8.89 (с, 1Н), 9.01 (с, 1Н), 13.06 (уширенный с, 1Н). 13С ЯМР (400 МГц, ΌΜδ0-ά6): δ 14.13, 41.03, 45.63, 50.77, 51.15, 56.97, 94.80, 115.74, 121.38, 123.13, 124.15, 127.22, 129.11, 129.70, 136.51, 139.74, 139.90, 141.28, 149.63, 150.74, 162.12, 166.39, 185.36. Ι.ΓΜδ: 498.1 (Μ++1). НРЬС: 96.67% (0.1% ТЕА /АСЫ; колонка: Нурегей, Β^δ С18,4.6 х 50 мм).
Получение соединения С-19Ь
6-19Ь
2-(4-Метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.098 г), соединение С-19-Ιη (0.076 г), ТВТЬ (0.116 г) и основание Ханига (0.1 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором №1НС03 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ι3δ04 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол/хлороформ (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-19Ь в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδ0-ά6): δ 2.57 (с, 3Н), 3.03 (т, 2Н), 3.12 (т, 2Н), 3.57 (т, 2Н), 3.82 (т, 2Н), 4.08 (с, 3Н), 7.27-7.51 (т, 5Н), 7.78 (с, 1Н), 8.22 (с, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.00 (с, 1Н), 9.12 (с, 1Н), 11.05 (уширенный с,1Н). ^СΜδ: 524.1 (М++1). НРЬС: 98.38% (0.1% ТЕА в 1130/АС\; колонка; Нурегкй Β^δ С18, 4.6 х 50 мм).
- 122 014957
Получение соединения С-20
6-20
Стадия-1.
Гидрид натрия (0.1 г) помещают в сухой ДМФА (2 мл) и медленно добавляют раствор трет-бутил-4(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0.5 г в 2 мл ДМФА) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 0°С и очень медленно добавляют раствор этилбромацетата (1 г) в ДМФА (1 мл). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее гасят холодной водой (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х40 мл). Упаривание растворителя при пониженном давлении дает сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь этилацет/гексан (2 : 8) в виде элюента, чтобы получить трет-бутил-4-(1-(2-этокси-2-охоэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде чистого твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.2 (т, 3Н), 1.48 (с, 9Н), 2.86 (т, 4Н), 3.54 (т, 4Н), 4.08 (т, 2Н), 5.0 (с, 2Н), 7.28-7.43 (т, 5Н), 7.8 (с,1Н). ЬС-МЗ: 415 (М+1).
Стадия-2.
К трет-бутил-4-(1-(2-этокси-2-охоэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилату (1 г), растворенному в сухом дихлорметане (10 мл), добавляют ТЕА (5 мл) при температуре 0°С. Температуре реакционной смеси дают возможность достичь комнатной и затем ее перемешивают в течение ночи. Летучие вещества полностью удаляют и полученный остаток разбавляют дихлорметаном (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NаНСО3 (2х10 мл), рассолом, сушат над №2ЗО4. Упаривание растворителя дает желаемый амин С-20-Ιη, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия-3.
2-(4-Фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.1 г), амин С-20-Ιη (0.08 г), ТЕТИ (0.12 г) и основание Ханига (0.15 мл) объединяют в сухом ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаНСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №2ЗО4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя 5% метанол/хлороформ (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-20. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 1.2 (т, 3Н), 2.75 (т, 2Н), 2.86 (т, 2Н), 3.54 (т, 2Н), 3.77 (т,2Н), 4.18 (т, 2Н), 5.0 (с, 2Н), 7.28 (т, 1Н), 7.3 (т, 2Н), 7.6 (с, 1Н), 7.95 (д, 2Н), 8.1 (с, 1Н), 8.35 (д, 2Н), 9.0 (с,1Н), 13 (с, 1Н). ЬС-МЗ: 572 (М++1). НРЬС: 95.166% (0.1% ТЕА/АС^ колонка: НурегаШПЗт 5и (4.6 х 50) мм).
Получение соединения С-21
Ο-21-Ιη
- 123 014957
Стадия-1.
Гидрид натрия (0.1 г) помещают в сухой ДМФА (2 мл) и медленно добавляют раствор трет-бутил-4(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (0.5 г в 2 мл ДМФА) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 0°С и очень медленно добавляют раствор хлорацетонитрил (0.138 г) в ДМФА (1 мл). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее гасят холодной водой (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x40 мл). Упаривание растворителя при пониженном давлении дает сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь этилацет/гексан (2 : 8) в виде элюента, чтобы получить трет-бутил-4-(1-(цианометил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде чистого твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.48 (с, 9Н), 2.90 (с, 4Н), 3.53 - 3.55 (с, 4Н), 5.05 (с, 2Н), 7.26-7.44 (т, 5Н), 7.99 (с,1Н). ЬС-М8: 367 (М++1).
Стадия-2.
К трет-бутил-4-(1-(цианометил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилату (1 г), растворенному в сухом дихлорметане (10 мл), добавляют ТЕА (5 мл) при температуре 0°С. Температуре реакционной смеси дают возможность достичь комнатной и затем ее перемешивают в течение ночи. Летучие вещества полностью удаляют и полученный остаток разбавляют дихлорметаном (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NаНСО3 (2x10 мл), рассолом, сушат над №28О4. Упаривание растворителя дает желаемый амин С-21-1п, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 2.90 (с, 4Н), 3.53 - 3.55 (с, 4Н), 5.05 (с, 2Н), 7.26 -7.44 (т, 5Н), 7.99 (с,1Н). ЬС-М8: 367 (М+1).
Стадия-3.
2-(4-Метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.098 г), соединение С-21-1п (0.076 г), ТВТИ (0.116 г) и основание Ханига (0.1 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаНСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол/хлороформ (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-21 в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 2.6 (с, 3Н), 2.9-3.2 (д, 4Н), 3.63 (с, 2Н), 3.9 (с, 2Н), 4.1 (с, 3Н), 5.06 (с, 2Н), 7.31-7.45 (т, 4Н), 7.79 (с, 1Н), 7.95 (д, 2Н), 8.23 (с, 1Н), 9.15 (с, 1Н), 11.02 (с,1Н). ЬСМ8: 551.1 (М++1). НРЬС: 95.7% (0.1% ΊΤΆ/ΛΟΝ; колонка: Нурегы1 ВЭ8 С18, 4.6 x 50 мм). Получение соединений С-22а и С-22Ь.
Получение промежуточного соединения С-22-1п. Стадия-1
Вг
Ν—л
Си1.КэРО, ϋΜΡ
Рс1(ска)г,1’ЬиОНа ΒΪΝΑΡ
С-224П
1,2,3-Триазол (5 г), 2-бромпиридин (8.5 мл) и иодид меди (0.68 г) помещают в сухой ДМФА в атмосфере азота. К указанной выше смеси добавляют 1,2-АА-диметил)циклогексилдиамин (1.02 г) и фосфат калия (30.73 г). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником при температуре 110°С в течение ночи. ТСХ фиксирует отсутствие исходного продукта и полученную реакционную смесь фильтруют через целит. Фильтрат разбавляют водой и полученный продукт экстрагируют дихлорметаном. Органический слой упаривают и сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя 60-120 силикагель и смесь петролейный эфир/этилацетат в виде элюента, что дает соединение 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.47 (т, 1Н), 8.0 (с, 1Н), 8.13 (д, 2Н), 8.6 (д, 2Н), 8.84 (с,1Н). ЬС-М8: 147 (М++1).
Стадия-2.
В 3-х горлую круглодонную колбу объемом 100 мл помещают 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин (2 г) в сухом ТГФ (2 мл) в атмосфере азота. Добавляют н-бутиллития (2.3 мл) при температуре -78°С и полученную смесь, перемешивают в течение 5 мин, затем к указанной выше реакционной смеси добавляют по каплям бром (1.86 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение часа. ТСХ фиксирует отсутствие исходного продукта и полученную реакционную смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и добавляют этилацет. Органический слой промывают бисульфатом натрия, рассолом, сушат и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь петролейный эфир/этилацетат в виде элюента, что дает соединение 2-(5-бром-1Н1,2,3-триазол-1-ил)пиридин в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.68 (т, 1Н), 7.86 (т, 1Н), 8.1 (с, 1Н), 8.15 (т, 1Н), 8.7 (т,1Н). ЬС-М8: 226 (М+1).
- 124 014957
Стадия-3.
В одногорлую круглодонную колбу объемом 100 мл помещают 2-(5-бром-1Н-1,2,3-триазол-1ил)пиридин (1.5 г), пиперазин (2.8 г) и трет-бутоксид натрия (0.56 г) в сухом толуоле (20 мл) и дегазируют в течение 20 мин. Затем добавляют Р!(!Ьа)2 (0.3 г), ΒίΝΑΡ (0.41 г) и снова дегазируют в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником при температуре 107°С в течение ночи. ТСХ фиксирует отсутствие исходного продукта. Реакционную смесь разбавляют 25 мл воды и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой разделяют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя 60-120 силикагель и 6% метанол/хлороформ в виде элюента, что дает соединение С-22-1п в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2.6-2.87 (д, 8Н), 7.41 (с, 1Н), 7.5-7.6 (т, 1Н), 7.73(д, 1Н), 8.0 (т, 1Н), 8.64 (д, 1Н). БС-М8: 231(М++1).
Получение соединения С-22а
2-(4-Фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.119 г), соединение С-22-1п (0.1 г), ВОР реагент (0.19 г) и основание Ханига (0.22 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаΗСΟ3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол/хлороформ (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-22а в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-!6): δ 2.96-2.98 (т, 2Н), 3.11 (т, 2Н), 3.37-3.46 (т, 2Н), 3.68-3.71 (т, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.58 (д,1Н), 7.8 (д, 1Н), 8.1 (т, 2Н), 8.31-8.36 (д,2Н), 8.65 (т, 1Н), 9.0 (с, 1Н), 13 (с,1Н). БС-М8: 487(М++1). НРЬС: 84.9% (0.1% ЩРО^АСЧ колонка: ΥМС-ΡΑСΚ ОП8-АО (4.6x250) мм).
Получение соединения С-22Ь
2-(4-Метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.12 г), соединение С-22-1п (0.1 г), ВОР реагент (0.19 г) и основание Ханига (0.22 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаΗСΟ3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол/хлороформ (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-22Ь в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-!6): δ 2.5 (с, 3Н), 2.96-2.98 (т, 2Н), 3.11 (т, 2Н), 3.37-3.46 (т, 2Н), 3.68-3.71 (т, 2Н), 4.0 (с, 1Н), 7.52 (с, 1Н), 7.58 (т,1Н), 7.8 (д, 1Н), 7.88 (с,1Н) 8.1 (т, 1Н), 8.31-8.36 (д, 1Н), 8.65 (д, 1Н), 9.23 (с,1Н). ЬСМ8: 513(М++1). НРЬС: 96.9% (0.1% ЩРО^АСЧ колонка: ΥМС-ΡΑСΚ ОП8-АО (4.6x250) мм).
Получение соединения С-23
- 125 014957
Стадия-1.
Гидрид натрия (0.02 г) помещают в сухой ДМФА (5 мл) и медленно добавляют раствор трет-бутил4-(5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0.015 г в 5 мл ДМФА) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 0°С и очень медленно добавляют метилиодид (0.13 г). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее гасят холодной водой (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х40 мл). Упаривание растворителя при пониженном давлении дает сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии на колонке, используя 60-120 силикагель и смесь метанол/дихлорметан (1 : 9) в виде элюента, что дает трет-бутил-4-(2-метил-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат. 1Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сГ): δ 1.4 (с, 9Н), 2.92 (д, 4Н), 3.43 (т, 5Н), 4.05 (т, 2Н), 7.33 (т, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 7.85 (д, 2Н). ЬСМ8: 345.1 (М++1).
Стадия-2.
К трет-бутил-4-(2-метил-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилату (500 мг), растворенному в сухом дихлорметане (10 мл), добавляют ТЕА (5 мл) при температуре 0°С. Температуре реакционной смеси дают возможность достичь комнатной и затем ее перемешивают в течение ночи. Летучие вещества полностью удаляют и полученный остаток разбавляют дихлорметаном (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NаНСΟ3 (2х10 мл), рассолом, сушат над №28О4. Упаривание растворителя дает желаемый амин С-23 -Ιη, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-^6): δ 2.92 (д, 4Н), 3.23 (т, 5Н), 4.05 (т, 2Н), 7.33 (т, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 7.85 (д, 2Н). ЬСМ8: 245.1 (М++1).
Стадия-3.
К перемешиваемому раствору 2-(4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с] пиридин-3-ил)-2-оксоуксусной кислоты (100 мг) в сухом ДМФА (5 мл) добавляют соединение С-23-Ιη (0.076 г), ТВТи (0.117 г) и О1РЕА (0.1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 10% раствором NаНСΟ3 и рассолом. Органический спой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют, используя роторный испаритель. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол/дихлорметан (2 : 8) в виде элюента, чтобы получить соединение С-23 в виде аморфного твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, (ЭМ8О-а6): δ 2.5 (с, 3Н), 2.98-3.0 (т, 2Н), 3.0-3.10 (т, 2Н), 3.5-3.53 (т, 2Н),3.73-3.79 (т, 2Н), 4.01 (с, 3Н), 4.07 (с, 3Н), 7.33 (т, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 7.85 (д, 2Н), 7.9 (с, 1Н), 8.23 (с, 1Н), 9.25 (с, 1Н), 12.42 (с,1Н). ЬСМ8: 527 (М++1). НРЬС: 95% (0.1% ЩРО^АС^ колонка: УМС-РАСК ОС8-АО (4.6x250) мм).
Получение соединений С-24а и С-24Ь.
Получение промежуточного соединения С-24-Ιη
Стадия-1.
К перемешиваемому раствору Ν-Вос пиперазина (5 г) в сухом дихлорметане (100 мл) добавляют по каплям триэтиламин (10 мл), а затем хлорацетонитрил (25.02 мл). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток разбавляют дихлорметаном (200 мл). Органический слой промывают водой, рассолом и концентрируют досуха при пониженном давлении, чтобы получить трет-бутил-4-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилат, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.47 (с, 9Н), 2.55 (т, 4Н), 3.49 (т, 4Н), 3.55 (с, 2Н). СС М8: 225.
Стадия-2.
В 3-х горлую круглодонную колбу объемом 100 мл помещают промежуточный трет-бутил-4(цианометил)пиперазин-1-карбоксилат (7 г) в сухом ТГФ (125 мл) в атмосфере азота, затем добавляют по каплям бис-триметилсилиламид лития (10.8 г) при температуре -78°С и перемешивают в течение часа, затем к указанной выше реакционной смеси добавляют по каплям диэтилхлорфосфат (5.84 г) в 5 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение часа. ТСХ фиксирует отсутствие исходного продукта и реакционную смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония (250 мл) и добавляют этилацетат. Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют.
- 126 014957
Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя 230-400 силикагель и 2.5% смесь метанол/хлороформ в виде элюента, что дает соединение трет-бутил-4-(циано(диэтоксифосфорил) метил)пиперазин-1-карбоксилат в виде жидкости желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.37 (т, 6Н), 1.47 (с, 9Н), 2.55 (т, 2Н), 3.0 (т, 2Н), 3.55 (м, 4Н), 3.87-3.93 (д, 1Н), 4.3 (кв., 4Н). ЬСМ8 262(М+-101).
Стадия-3.
В 3-х горлую круглодонную колбу объемом 100 мл помещают промежуточный трет-бутил-4(циано(диэтоксифосфорил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (5.5 г) в сухом ТГФ (25 мл) в атмосфере азота. Добавляют по каплям бис-триметилсилиламид натрия (3.3 г) при температуре 0°С и перемешивают в течение 30 мин, затем к указанной выше реакционной смеси добавляют по каплям пиридин-2карбоксальдегид (1.67 г) в 15 мл сухого ТГФ при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ фиксирует отсутствие исходного продукта и реакционную смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и добавляют этилацетат. Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют, что дает сырой продукт соединения третбутил-4-(1-циано-2-(пиридин-2-ил)винил)пиперазин-1-карбоксилат в виде жидкости желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.47 (с, 9Н), 3.10-3.2 (т, 4Н), 3.55 (т, 4Н), 6.24 (с, 1Н), 7.14 (м, 1Н), 7.55-7.67 (м, 2Н), 8.58-8.6 (д,1Н). ЬСМ8: 315(М++1).
Стадия-4.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(1-циано-2-(пиридин-2-ил)винил)пиперазин-1-карбоксилата (2.5 г) помещают азид натрия (0.4 г) в сухом ЭМ8О (4 мл) и нагревают до температуры 110°С в течение ночи. Реакционную смесь тщательно гасят водой (10 мл) и реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (3х10 мл). Объединенный органический слой промывают рассолом (10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол:хлороформ (1 : 9) в виде элюента, что дает трет-бутил-4-(5-(пиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.49 (с, 9Н), 3.17-3.2 (т, 4Н), 3.65 (т, 4Н), 7.44 (м, 1Н), 8.0 (м, 1Н), 8.1 (д, 1Н), 8.88 (д,1Н). ЬСМ8: 331(М++1).
Стадия-5.
К трет-бутил-4-(5-(пиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилату (500 мг), растворенному в сухом дихлорметане (10 мл), добавляют ТЕА (5 мл) при температуре 0°С. Температуре реакционной смеси дают возможность достичь комнатной и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Летучие вещества полностью удаляют и полученный остаток разбавляют дихлорметаном (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NаНСО3 (2х10 мл), рассолом, сушат над №28О4 Упаривание растворителя дает желаемый амин С-24-Ιπ, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-66): δ 3.17-3.2 (т, 4Н), 3.45 (т, 4Н), 7.44 (м, 1Н), 8.0 (д, 2Н), 8.65 (д, 1Н), 8.88 (уширенный с,1Н). ЬСМ8: 231(М++1).
Получение соединения С-24а
<3-24а
2-(4-Фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (95 мг), соединение С-24-1п (100 мг), ВОР реагент (0.16 мг) и основание Ханига (0.2 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаНСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь дихлорметан/метанол (1 : 9) в виде элюента, что дает соединение С-24а в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8Обе): δ 3.17-3.2 (т, 4Н), 3.55 (т, 2Н), 3.8 (т, 2Н), 7.44 (м, 1Н), 7.9-8.0 (м, 2Н), 8.15 (с, 1Н), 8.33-8.36 (д, 2Н), 8.5 (м, 1Н), 9 (с, 1Н), 13 (уширенный с, 1Н), 14.48 (с, 1Н). ЬСМ8: 488.8 (М++1). НРЬС: 90.4% (0.1% Н3РО/|МСН; колонка: УМС-РАСК ОП8-АО (4.6х250) мм).
Получение соединения С-24Ь
<Э-24Ь
- 127 014957
2-(4-Метокси-7-(3-метил-1Н- 1,2,4-триазол-1 -ил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3 -ил)-2-оксоуксусную кислоту (95 мг), соединение С-24-Ιη (100 мг), ВОР реагент (0.16 мг) и основание Ханига (0.2 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаНС0з и рассолом. Органический слой сушат над безводным Να2804 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь дихлорметан/метанол (1 : 9) в виде элюента, что дает соединение С-24Ь в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, 1)М80-с16): δ 2.55 (с, 3Н), 3.17-3.2 (т, 4Н), 3.55 (т, 2Н), 3.8 (т, 2Н), 4 (с, 3Н), 7.31 (м, 1Н), 7.9-8.0 (м, 3Н), 8.25 (с, 1Н), 8.63 (д, 1Н), 9.24 (с, 1Н), 12.4 (уширенный с, 1Н), 14.48 (с,1Н). ЬСМ8: 512.8 (М++1). НРЬС: 98.0% (0.1% Н3Р04/АСХ; колонка: УМС-РАСК 008-Ар (4.6x250) мм).
Получение соединений С-25а и С-25Ь.
Получение промежуточного соединения С-25-Ιη
Вос
Н
С*25-1п
Стадия-1.
В 3-х горлую круглодонную колбу объемом 100 мл помещают трет-бутил-4-(циано(диэтоксифосфорил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (5.0 г) в сухом ТГФ (25 мл) в атмосфере азота. Добавляют по каплям бис-триметилсилиламид натрия(3.0 г) при температуре 0°С и перемешивают в течение 30 мин, затем к указанной выше реакционной смеси добавляют по каплям тиазол-2-карбоксальдегид (1.60 г) в 15 мл сухого ТГФ при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ фиксирует отсутствие исходного продукта и реакционную смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и добавляют этилацетат. Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют, что дает сырой продукт трет-бутил-4-(1-циано-2-(тиазол-2-ил)винил)пиперазин1-карбоксилат в виде жидкости желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.49 (с, 9Н), 3.33 (т, 4Н), 3.55 (м, 4Н), 6.8 (с, 1Н), 7.31(с, 1Н), 7.82 (с,1Н). ЬСМ8: 321 (М++1).
Стадия-2.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(1-циано-2-(тиазол-2-ил)винил)пиперазин-1-карбоксилата (2.25 г) помещают азид натрия (0.4 г) в сухом ЭМ80 (4 мл) и нагревают до температуры 110°С в течение ночи. Реакционную смесь тщательно гасят водой (10 мл) и затем ее экстрагируют дихлорметаном (3x10 мл). Объединенный органический слой промывают рассолом (10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол:хлороформ (1 : 9) в виде элюента, что дает трет-бутил-4-(5(тиазол-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, С1)СР): δ 1.55 (с, 9Н), 3.33 (т, 4Н), 3.68 (м, 4Н), 7.45 (с, 1Н), 7.98 (с,1Н). ЬСМ8: 335.7 (М++1).
Стадия-5.
К трет-бутил-4-(5-(тиазол-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилату (500 мг), растворенному в сухом дихлорметане (10 мл), добавляют ТРА (5 мл) при температуре 0°С. Температуре реакционной смеси дают возможность достичь комнатной и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Летучие вещества полностью удаляют и полученный остаток разбавляют дихлорметаном (20 мл).
Органический слой промывают насыщенным раствором NаНС03 (2x10 мл), рассолом, сушат над №ь804. Упаривание растворителя дает желаемый амин С-25-Ιη, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 3.33 (т, 4Н), 3.68 (м, 4Н), 7.45 (с, 1Н), 7.98 (с, 1Н). ЬСМ8: 237 (М++1).
Получение соединения С-25а
С-25а
- 128 014957
2-(4-Фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (95 мг), соединение С-25-Ιη (100 мг), ВОР реагент (0.16 мг) и основание Ханига (0.2 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаНСОз и рассолом. Органический слой сушат над безводным №28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь дихлорметан/метанол (1 : 9) в виде элюента, что дает соединение С-25а в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8Обе): δ 3.47-3.56 (бб, 6Н), 3.8 (т, 2Н), 7.7-7.9 (с, 2Н), 8.15 (с, 1Н), 8.33-8.36 (д, 2Н), 9 (с, 1Н), 13 (уширенный с, 1Н), 14.7 (с,1Н). ЬСМ8: 492 (М+-1). НРЬС: 86.6% (0.1% ЩРОУАС^ колонка: УМС-РАСК ОЭ8-АО (4.6x250) мм).
Получение соединения С-25Ь
2-(4-Метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (95 мг), соединение С-25-Ιη (100 мг), ВОР реагент (0.16 мг) и основание Ханига (0.2 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором №1НСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь дихлорметан/метанол (1 : 9) в виде элюента, что дает соединение С-25Ь в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6): δ 2.5 (с, 3Н), 3.37-3.46 (м, 2Н), 3.5 (м, 4Н), 3.8 (т, 2Н), 3.99 (с, 3Н), 7.7 (с, 1Н), 7.9 (с, 2Н), 8.25 (с, 1Н), 9.24 (с, 1Н), 12.4 (уширенный с, 1Н), 14.7 (с, 1Н). ЬСМ8: 518.6 (М+-1). НРЬС: 91.2% (0.1% НзРСУАС^ колонка: УМС-РАСК ОП8-АО (4.6x250) мм).
Получение соединений С-26а и С-26Ь.
Получение промежуточного соединения С-26-Ιη
Стадия-1.
К перемешиваемому раствору фенилгидразина (3 г) в абсолютном спирте (30 мл) добавляют диметил-Ы-цианодитиокарбонат (4 г) медленно в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ. После вступления в реакцию исходного продукта летучие вещества удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира, что дает 3-(метилтио)-1фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-амин в виде твердого вещества желтого цвета. Полученное твердое вещество переносят на следующую стадию без дополнительной очистки. Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6): δ 2.50 (с, 3Н), 6.54 (с, 2Н), 7.33-7.53 (м, 5Н). ЬСМ8: 206.7 (М++1).
Стадия-2.
Гидрид натрия (4.7 г) помещают в сухой ДМФА (100 мл) и медленно добавляют раствор соединения 3-(метилтио)-1-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-амина (4 г в 10 мл ДМФА) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 0°С и очень медленно добавляют раствор гидрохлорида бис(2-хлорэтил)амина (4.15 г) в сухом ДМФА (20 мл). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят холодной водой (5 мл) и экстрагируют этил ацетатом (3x40 мл). Упаривание растворителя при пониженном давлении дает сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол/дихлорметан (1 : 9) в виде элюента, что дает 1-(3-(метилтио)-1-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5ил)пиперазин, соединение С-26-Ιη, в виде масла коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6): δ 2.50 (с, 3Н), 2.54 - 2.72 (м, 4Н), 2.82 - 3.37 (м, 4Н), 7.38 -7.60 (м, 5Н). ЬСМ8: 275.9 (М+1).
Получение соединения С-26а
- 129 014957
2-(4-Фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.1 г), амин С-26-Ιη (0.09 г). ТВТИ (0.128 г) и основание Ханига (0.15 мл) объединяют в сухом ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаНСΟ3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол/дихлорметан (1 : 9) в виде элюента, что дает соединение С-26а. Ή ЯМР (400 МГц, ОМ§О-д6): δ 2.54 (с, 3Н), 3.0 (м, 2Н), 3.08 (м, 2Н), 3.38 (м, 2Н), 3.69 (м, 2Н), 7.38 - 7.66 (м, 5Н), 8.12 (с, 1Н), 8.31 (д, 2Н), 9.01 (с, 1Н). ЬСМ8: 532.9 (М++1). НРЬС: 97.66% (0.1% ТРА/АС^ Колонка: С18 ΒΌ8, 250х4.6 мм).
Получение соединения С-26Ь
С-26Ь
2-(4-Метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.1 г), амин С-26-Ιη (0.09 г), ТВТИ (0.11 г) и основание Ханига (0.15 мл) объединяют в сухом ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаНСΟ3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол/дихлорметан (1 : 9) в виде элюента, что дает соединение С-26Ь. Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-д6): δ 2.48 (с, 3Н), 2.50 (с, 3Н), 3.08 (м, 2Н), 3.20 (м, 2Н), 3.42 (м, 2Н), 3.67 (м, 2Н), 3.98 (с, 3Н), 7.39 - 7.67 (м, 5Н), 7.88 (с, 1Н), 8.22 (с, 1Н), 9.23 (с,1Н). 1.СМ8: 559.0 (М++1). НРЬС: 99.71% (0.1% ТРА/АС^ колонка: С18 ВО8, 50х4.6 мм).
Получение соединений С-27а и С-27Ь.
Получение промежуточного соединения С-27-Ιη
К перемешиваемому раствору никеля Ренея (2 г) в сухом ТГФ (10 мл) медленно добавляют соединение 1-(3-(метилтио)-1-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиперазин (1 г) в сухом ТГФ (10 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником при температуре 70°С в течение трех часов. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ. После вступления в реакцию исходного продукта, катализаторы удаляют фильтрованием с помощью метанола (10х 2 мл). Фильтрат концентрируют, чтобы удалить летучие вещества. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол/дихлорметан (1 : 9) в виде элюента, что дает соединение С-27-Ιη в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): δ 2.84-2.87 (т, 4Н), 3.11-3.13 (т, 4Н), 7.45 - 7.79 (м, 5Н), 7.92 (с, 1Н). ЬСМ8: 229.9 (М++1).
Получение соединения С-27а
6-27 а
2-(4-Фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.1 г), амин С-27-Ιη (0.08 г), ТВТИ (0.12 г) и основание Ханига (0.15 мл) объединяют в сухом ДМФА (5 мл).
- 130 014957
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаΗСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь803 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол/дихлорметан (1 : 9) в виде элюента, что дает соединение С-27а. !Н ЯМР (400 МГц, ПМ80-Е6): δ 3.07 (м, 2Н), 3.20 (м, 2Н), 3.48 (м, 2Н), 3.71 (м, 2Н), 7.407.83 (м, 5Н), 8.12 (с, 1Н), 8.31 (с, 2Н), 8.35 (с, 1Н), 9.01 (с, 1Н), 13.01 (уширенный с,1Н). ЬСМ8: 487.1 (М+1). НРЬС: 94.16% (0.1% ТЕА/АС^ колонка: С18 ВО8, 250x4.6 мм).
Получение соединения С-27Ь
2-(4-Метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (0.1 г), амин 6-27-Еп (0.076 г), ТВТИ (0.11 г) и основание Ханига (0.15 мл) объединяют в сухом ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаΗСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь804 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь метанол/цихлорметан (1 : 9) в виде элюента, что дает соединение С-27Ь.
!Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-Е6): δ 2.50 (с, 3Н), 3.09 (м, 2Н), 3.20 (м, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.67 (м, 2Н), 3.98 (с, 3Н), 7.40 - 7.57 (м, 5Н), 7.84 (с, 1Н), 7.88 (с, 1Н), 8.22 (с, 1Н), 9.24 (с, 1Н), 12.39 (уширенный с,1Н). ЬСМ8: 513.1 (М++1). НРЬС: 99.01% (0.1% ТЕА/АС^ колонка: С18 ВО8, 250x4.6 мм).
Получение соединений С-28а и С-28Ь.
Получение промежуточного соединения С-28Лп
Стадия-1.
К перемешиваемому раствору соединения С-264п (5 г) в дихлорметане (10 мл), добавляют триэтиламин (7.6 мл), пока раствор не станет основным. К полученной основной реакционной смеси добавляют Вос-ангидрид (4.8 г) и смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой (20 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические слои сушат над №ь803 и концентрируют досуха, что дает трет-бутил-4-(3-(метилтио)-1фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат (6 г) в виде твердого вещества белого цвета, которое переносят на следующую стадию без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80-Е6): δ 1.49 (с, 9Н), 2.50 (с, 3Н), 2.54-2.72 (м, 4Н), 2.82-3.37 (м, 4Н), 7.38-7.60 (м, 5Н). ЬС-М8: 378 (М+1).
Стадия-2.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(3-(метилтио)-1-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиперазин-1-карбоксилата (3 г) в дихлорметане (25 мл) добавляют м-хлорпербензойную кислоту (5.5 г) и полученной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через целит и слой целита промывают хлороформом (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и концентрируют досуха, что дает сырой трет-бутил-4-(3-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиперазин-1карбоксилат. Его направляют на колоночную хроматографию, используя 60-120 силикагель и 1.0% смесь метанол/хлороформ в виде элюента, что дает чистое соединение трет-бутил-4-(3-(метилсульфонил)-1фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-Е6): δ 1.49 (с, 9Н), 3.1 (т, 4Н), 3.31-3.36 (м, 7Н), 7.38-7.60 (м, 5Н). ЬС-М8: 411(М++1).
Стадия-3.
К трет-бутил-4-(3 -(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиперазин-1-карбоксилату (500 мг), растворенному в сухом дихлорметане (10 мл), добавляют ТЕА (5 мл) при температуре 0°С. Температуре реакционной смеси дают возможность достичь комнатной и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Летучие вещества полностью удаляют и полученный остаток разбавляют дихлорметаном (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NаΗСО3 (2x10 мл), рассолом,
- 131 014957 сушат над №28Ο4. Упаривание растворителя дает желаемый амин С-28-Ιη. который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Ή ЯМР (400 МГц. ΌΜ8Ο-ά6): δ 3.1 (т. 4Н). 3.31-3.36 (м. 4Н). 3.4-3.5 (с. 3Н). 7.38 - 7.60 (м. 5Н). ЬС-Μδ: 310(Μ++1).
Получение соединения С-28а
2-(4-Фтор-7-(1Н-1.2.3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло [2.3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (60 мг). соединение С-28-Ιη (80 мг). ВОР реагент (0.1 г) и основание Ханига (0.2 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл). промывают 10% раствором NаНСΟз и рассолом. Органический слой сушат над безводным №28Ο4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке. используя смесь дихлорметан/метанол (1 : 9) в виде элюента. что дает соединение С-28а в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц. ΌΜ8Ο-ά6): δ 3.15 (т. 2Н). 3.28 (т. 2Н). 3.3 (с. 3Н). 3.48 (т. 2Н). 3.69 (т. 2Н). 7.5 (м. 1Н). 7.53 (м. 2Н). 7.71 (д. 2Н). 8.12 (с. 1Н). 8.31 (с. 1Н). 8.36 (с. 1Н). 9.01 (с. 1 Н). 13.07 (с.1Н). ЬС-Μδ: 565 (М++1). 1 ПЧ.С: 95.2% (0.1% НзΡΟ4/ΑСN; колонка: ΎΜ^Α^ ΟΌ8-ΑΡ (4.6х250) мм).
Получение соединения С-28Ь
Ц-28Ь
2-(4-Метокси-7-(3-метил-1Н-1.2.4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2.3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (75 мг). соединение С-28-Ιη (80 мг). ВОР реагент (0.1 г) и основание Ханига (0.2 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл). промывают 10% раствором NаНСΟз и рассолом. Органический слой сушат над безводным №28Ο4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке. используя смесь дихлорметан/метанол (1 : 9) в виде элюента. что дает соединение С-28Ь в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц. ΌΜ8Ο-ά6): δ 2.5 (с. 3Н). 3.15 (т. 2Н). 3.28 (т. 2Н). 3.3 (с. 3Н). 3.48 (т. 2Н). 3.69 (т. 2Н). 3.97 (с. 3Н). 7.5 (м. 1Н). 7.53 (м. 2Н). 7.61 (д. 2Н). 7.88 (с. 1Н). 8.23 (с. 1Н). 9.21 (с. 1Н).12.4 (с.1Н). ΕαΜ8: 591 (М++1). 111Ч.С: 96.0% (0.1% НзΡΟ4/ΑСN; колонка: ΎΜ^Α^ ΟΌ8-ΑΡ (4.6х250) мм).
Получение соединений С-29а и С-29Ь.
Получение промежуточного соединения С-29-Ιη
6-294П
Стадия-1.
Сухой метанол (10 мл) загружают в чистую и сухую 3-х горлую круглодонную колбу. оснащенную дефлегматором. мешалкой и барботером азота. К указанной выше реакционной смеси добавляют порциями металлический натрий (564 мг) при комнатной температуре. После завершения растворения металлического натрия добавляют трет-бутил-4-(3-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-1.2.4-триазол-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат (1.0 г) в 5 мл метанола и реакционную массу нагревают до температуры 60°С. Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при температуре 60°С в течение ночи. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и медленно гасят льдом. Полученный продукт экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой. рассолом. сушат и концентрируют. что дает чистый третбутил-4-(3-метокси-1-фенил-1Н-1.2.4-триазол-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц. ΌΜ8Ο-ά6): δ 1.49 (с. 9Н). 3.0 (т. 4Н). 3.3 (м. 4Н). 4.0 (с. 3Н). 7.38 -7.60 (м. 5Н).
- 132 014957
ЬС-М8: 360 (М++1).
Стадия-2.
К трет-бутил-4-(3-метокси-1-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиперазин-1-карбоксилату (500 мг), растворенному в сухом дихлорметане (10 мл), добавляют ТРА (5 мл) при температуре 0°С. Температуре реакционной смеси дают возможность достичь комнатной и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Летучие вещества полностью удаляют и полученный остаток разбавляют дихлорметаном (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NаΗСОз (2х10 мл), рассолом, сушат над №ь8О4. Упаривание растворителя дает желаемый аминовое соединение С-29-Ιη, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66): δ 3.0 (т, 4Н), 3.3 (м, 4Н), 4.0 (с, 3Н), 7.38 - 7.60 (м, 5Н). ЬС-М8: 259 (М++1).
Получение соединения С-29а
2-(4-Фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (95 мг), соединение С-29-Ιη (100 мг), ВОР реагент (0.16 мг) и основание Ханига (0.2 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаΗСОз и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь дихлорметан/метанол (1 : 9) в виде элюента, что дает соединение С-29а в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8Оά6): δ 3.08 (т, 2Н), 3.2 (т, 2Н), 3.46 (т, 2Н), 3.68 (т, 2Н), 3.83 (с, 3Н), 7.36 (м, 1Н), 7.48 (м, 2Н), 7.65 (м, 2Н), 8.11 (с, 1Н), 8.3 (с, 1Н), 8.35 (с, 1Н), 9.01 (с, 1Н), 13.06 (с,1Н). ЬС-М8: 517 (М++1). НРЬС: 97.4% (0.1% НзРОрАС^ колонка: ΥМС-РАСΚ ОП8-АО (4.6х250) мм).
Получение соединения С-29Ь
2-(4-Метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (116 мг), соединение С-29-Ιη (100 мг), ВОР реагент (0.176 мг) и основание Ханига (0.2 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаΗСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь дихлорметан/метанол (1 : 9) в виде элюента, что дает соединение С-29Ь в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-66): δ 2.48 (с, 3Н), 3.08 (т, 2Н), 3.2 (т, 2Н), 3.46 (т, 2Н), 3.68 (т, 2Н), 3.83 (с, 3Н), 3.98 (с, 3Н), 7.36 (м, 1Н), 7.48 (м, 2Н), 7.65 (м, 2Н),7.88 (с, 1Н), 8.22 (с, 1Н), 9.23 (с,1Н). ЬС-М8: 543 (М++1). НРЬС: 97.1% (0.1% Н3Р(УАСА; Колонка: ΥМС-РАСΚ О1)8-АО (4.6х250) мм).
Получение соединений С-30а и С-30Ь.
Получение промежуточного соединения С-30-Ιη
С-30-Ιη
Стадия-1.
1,2,3-Триазол (5 г), иодобензол (9.72 мл) и иодид меди (0.68 г) помещают в сухой ДМФА в атмосфере азота. К указанной выше смеси добавляют 1,2-Щ,№диметил)циклогексилдиамин (1.02 г) и фосфат калия (30.73 г). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником при температуре 110°С в течение ночи. ТСХ фиксирует отсутствие исходного продукта и реакционную смесь
- 133 014957 фильтруют через целит. Фильтрат разбавляют водой и полученный продукт экстрагируют дихлорметаном. Органический слой упаривают и сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя 60-120 силикагель и смесь петролейный эфир/этилацетат в виде элюента, что дает 1-фенил1Н-1,2,3-триазол в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.47 (м, 1Н), 7.57.6 (м 2Н), 7.9 (д, 2Н), 7.98 (с, 1Н), 8.84 (с,1Н). ЬС-МЗ: 145.6 (М+1).
Стадия-2.
В 3-х горлую круглодонную колбу объемом 100 мл добавляют 1-фенил-1Н-1,2,3-триазол (1.2 г) помещают в сухой ТГФ (25 мл) в атмосфере азота. Добавляют н-бутиллития (3.36 мл) при температуре -78°С и перемешивают в течение 5 мин, затем к указанной выше реакционной смеси добавляют по каплям бром (3.76 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение часа. ТСХ фиксирует отсутствие исходного продукта и реакционную смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и добавляют этилацетат. Органический слой промывают бисульфатом натрия, рассолом, сушат и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь петролейный эфира/этилацетат в виде элюента, что дает 5-бром-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): δ 7.47 (м, 1Н), 7.5-7.6 (м, 2Н), 7.9 (д, 2Н), 8.05 (с, 1Н). ЬС-МЗ: 225 (М+1).
Стадия-3.
В одногорлую круглодонную колбу объемом 100 мл помещают 5-бром-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол (0.6 г), пиперазин (1.11 г) и трег-бутоксид натрия (0.38 г) в сухом тулуоле (20 мл) и дегазируют в течение 20 мин. Затем добавляют Р6(бЬа)2 (0.11 г), ΒίΝΛΓ (0.16 г) и снова дегазируют в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником при температуре 107°С в течение ночи. ТСХ фиксирует отсутствие исходного продукта. Реакционную смесь разбавляют 25 мл воды и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя 60-120 силикагель и 6% смесь метанол/хлороформ в виде элюента, что дает соединение С-30-Ιη в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2.5-2.72 (д, 8Н), 7.41 (с, 1Н), 7.5-7.6 (м, 3Н), 7.73 (д, 2Н). ЬС-МЗ:230 (М++1).
Получение соединения С-30а
О-30а
2-(4-Фтор-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (60 мг), соединение С-30-Ιη (50 мг), ВОР реагент (0.094 г) и основание Ханига (0.2 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаНСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №2ЗО4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя МеОН/СНС13 (1:9) в виде элюента, что дает соединение С-30а в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-б6): δ 2.86-2.88 (т, 3Н), 2.97-2.99 (т, 3Н), 3.45-3.38 (т, 3Н), 3.67-3.7 (т, 3Н), 7.52 (с, 2Н), 7.6 (м, 2Н), 7.78 (м, 2Н), 8.12 (с, 1Н), 8.3-8.35 (д, 2Н), 9.0 (с, 1Н), 13.0 (с,1Н). ЬС-МЗ: 487 (М++1). НРЬС: 96.4% (0.1% Н^О^АС^ колонка: УМС-РАСК (ЮЗ-АО (4.6х250) мм).
Получение соединения С-30Ь
2-(4-Метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-2-оксоуксусную кислоту (60 мг), соединение С-30-Ιη (50 мг), ВОР реагент (0.094 г) и основание Ханига (0.2 мл) объединяют в сухом ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят метанолом (10 мл) и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 10% раствором NаНСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным №2ЗО4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, используя смесь МеОН/СНС13 (1 : 9) в виде элюента, чтобы получить соединение С-30Ь в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-б6): δ 2.5 (с, 3Н), 2.86-2.88 (т, 2Н), 2.95-2.98 (т, 2Н), 3.4-3.42 (т, 2Н), 3.65-3.67 (т, 2Н), 3.97 (с,
- 134 014957
3Н), 7.52 (с, 2Н), 7.6 (т, 2Н), 7.76-7.78 (д, 2Н), 7.89 (с, 1Н), 8.22 (с, 1Н), 9.24 (с, 1Н), 12.4 (с,1Н). ЬС-М8: 513 (М++1). НРЬС: 97.7% (0.1% НРОУАШ; Колонка: УМС-РАСК О1)8-/\С) (4.6х250) мм).
Биология мкМ означает микромоль;
мл означает миллилитр;
мкл означает микролитр;
мг означает микрограмм;
Продукты и экспериментальные методики дня получения указанных в табл. 1-3 результатов описаны ниже.
Клетки:
продукция вируса - эмбриональную клеточную линию почки человека, 293Т, размножают в ЬЫЬессо МойШей Еад1е Мейшт (1пуйгодеп, СагкЬай, СА), включающей 10% эмбриональной бычьей сыворотки (ЕВ8, 81дта, 81. Ьоик, МО);
вирусное заражение - эпителиальную линию клеток человека, НеЬа, экспрессирующую ВИЧ-1 рецептор СЬ4 и ССК5 размножают в Иц1Ьессо МойШей Еад1е Мейшт (ЫГе Тесйпо1од1е8, СаййегкЬигд, МИ), включающей содержащей 10% эмбриональную бычью сыворотку (ЕВ 8, 81дта, 81. Ьоик, МО) и добавляют 0.2 мг/мл генетицина (Ь1Ге ТесНпоШще^ СаййегкЬигд, МИ) и 0.4 мг/мл зеоцина (1пуйгодеп, Саг15Ьай, СА);
вирус - однокруговой инфекционный репортерный вирус получают сотрансфекцией эмбриональных клеток почки человека 293 с ВИЧ-1 оболочкой ДНК вектора экспрессии и провирусной кДНК, включающей делетированную мутацию оболочки и репортерный ген люциферазы, встроенный вместо ВИЧ-1 пеГ-последовательности (Сйеп и др, ссылка 41). Трансфекции осуществляют с помощью реактива ПроГеЩАМШЕ РЬИ8, как описано производителем (1пуйгодеп, СагкЬай, СА).
Эксперимент
1. НеЬа СЭ4 клетки помещают в 96-ячеечную подложку с плотностью клеток 1 х 104 клеток на ячейку в 100 мкл ЬЫЬессо МойШей Еад1е Мейшт, включающей 10% эмбриональную бычью сыворотку и инкубируют в течение ночи.
2. Соединение добавляют в 2 мкл раствора диметилсульфоксида так, что конечная концентрация образца должна быть <10 мкМ.
2. Затем добавляют 100 мкл однокругового инфекционного репортерного вируса в ЬЫЬессо Мой1Пей Еад1е Мейшт к клеткам на подложке и соединение при приблизительном размножении инфекции (МО1) 0,01, получая конечный объем 200 мкл на ячейку.
4. Инфицированные вирусом клетки инкубируют при температуре 37°С в СО2 инкубаторе и собирают через 72 ч после инфицирования.
5. Вирусную инфекцию проверяют измерением экспрессии люциферазы из вирусной ДНК в инфицированных клетках с помощью испытательного набора для репортерного гена люциферазы (Косйе Мо1еси1аг Вюсйетюак, 1пй1апаро1к, ΙΝ). Супернатант инфицированных клеток удаляют и в каждую ячейку добавляют 50 мкл лизисного буфера. Через 15 мин в каждую ячейку добавляют 50 мкл свежеприготовленного образца реагента луциферазы. Активность люциферазы затем определяют количественно измерением люминесценции, используя стинтилляционный счетчик \Уа11ас 1шсгоЬе1а.
6. Процентное ингибирование для каждого соединения рассчитывают, определяя количественный уровень экспрессии люциферазы в инфицированных клетках в присутствии каждого соединения как процент от уровня, наблюдаемого для клеток, инфицированных без соединения, и вычитая такое конкретное значение из 100.
7. ЕС50 обеспечивает способ для сравнения противовирусной активности соединений по настоящему изобретению. Эффективную концентрацию ингибирования на пятьдесят процентов (ЕС50) рассчитывают с помощью программного обеспечения Мюгокой Ехсе1 ХШ1 для обработки кривых. Для каждого соединения были построены кривые от процентного ингибирования, расчитанного при 10 различных концентрациях, используя логистическую модель с четырьмя параметрами (модель 205). Данные ЕС50 для соединений показаны в табл. 4. Табл. 3 представляет собой ключ для данных в табл. 4.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение. выбранное из группы. состоящей из
    - 188 014957
    - 189 014957
    - 190 014957
    - 191 014957
    - 192 014957
    - 193 014957
    - 194 014957
    - 195 014957
    - 196 014957
    - 197 014957
    - 198 014957
    - 199 014957
    - 200 014957
    - 201 014957
    - 202 014957
    - 203 014957
    - 204 014957
    - 205 014957
    - 206 014957
    - 207 014957
    - 208 014957
    - 209 014957
    - 210 014957
    - 211 014957
    - 212 014957
    - 213 014957
    - 214 014957
    - 215 014957
    - 216 014957
    - 217 014957
    - 218 014957
    - 219 014957
    - 220 014957
    - 221
    - 222 014957
    - 223 014957
    - 224 014957
    - 225 014957
    - 226 014957
    - 227 014957
    - 228 014957
    - 229 014957
    - 230 014957
    - 231 014957
    - 232 014957
    - 233 014957
    - 234 014957
    - 235 014957
    - 236 014957 о
  2. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая противовирусное эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей.
  3. 3. Композиция по п.2, дополнительно содержащая второе соединение, обладающее противо-ВИЧ активностью.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой соединение, обладающее противо-ВИЧ активностью, выбрано из группы, состоящей из:
    (а) противовирусного агента против СПИДа;
    (б) противоинфекционного агента;
    (с) иммуномодулятора и (д) ВИЧ входных ингибиторов.
    О Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200802203A 2006-04-25 2007-04-16 Дикетопиперазиновые и пиперидиновые производные в качестве противовирусных агентов EA014957B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79470006P 2006-04-25 2006-04-25
US79470306P 2006-04-25 2006-04-25
US11/733,283 US7807671B2 (en) 2006-04-25 2007-04-10 Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
PCT/US2007/066700 WO2007127635A2 (en) 2006-04-25 2007-04-16 Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200802203A1 EA200802203A1 (ru) 2009-04-28
EA014957B1 true EA014957B1 (ru) 2011-04-29

Family

ID=38335673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200802203A EA014957B1 (ru) 2006-04-25 2007-04-16 Дикетопиперазиновые и пиперидиновые производные в качестве противовирусных агентов

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7807671B2 (ru)
EP (1) EP2010525B1 (ru)
JP (1) JP5214590B2 (ru)
KR (1) KR101450349B1 (ru)
AR (1) AR060658A1 (ru)
AU (1) AU2007242989B2 (ru)
BR (1) BRPI0710919A2 (ru)
CA (1) CA2650382C (ru)
EA (1) EA014957B1 (ru)
ES (1) ES2432758T3 (ru)
IL (1) IL194540A (ru)
MX (1) MX2008013265A (ru)
NO (1) NO341412B1 (ru)
NZ (1) NZ571995A (ru)
PE (1) PE20080318A1 (ru)
TW (1) TWI394754B (ru)
WO (1) WO2007127635A2 (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040110785A1 (en) * 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
US7504399B2 (en) 2006-06-08 2009-03-17 Bristol-Meyers Squibb Company Piperazine enamines as antiviral agents
US8653262B2 (en) * 2007-05-31 2014-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists and uses thereof
EP2185502A1 (en) * 2007-08-03 2010-05-19 F. Hoffmann-Roche AG Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as taar1 ligands
ES2389478T3 (es) * 2008-06-25 2012-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de dicetopiperidina como inhibidores de la fijación del VIH
US7960406B2 (en) 2008-06-25 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Diketo substituted pyrrolo[2,3-c] pyridines
US8536176B2 (en) * 2008-08-01 2013-09-17 Nippon Chemiphar Co., Ltd. GPR119 agonist
PT2323633E (pt) * 2008-09-04 2012-05-29 Bristol Myers Squibb Co Composição farmacêutica estável para a administração optimizada de um inibidor de união de hiv
AU2009327127C1 (en) 2008-12-19 2017-03-09 Centrexion Therapeutics Corporation Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as CCR2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and COPD
JP5807971B2 (ja) 2009-04-27 2015-11-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｘｃｒ３受容体アンタゴニスト
CN102933579B (zh) 2009-12-17 2015-07-15 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 新的ccr2受体拮抗剂及其用途
US8952004B2 (en) 2010-01-07 2015-02-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh CXCR3 receptor antagonists
TW201200518A (en) * 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
EP2569295B1 (en) 2010-05-12 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
US8877745B2 (en) 2010-05-12 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
WO2011144501A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 antagonists and uses thereof
WO2011147772A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists
JP5721242B2 (ja) 2010-06-01 2015-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２アンタゴニスト
JP5613461B2 (ja) * 2010-06-02 2014-10-22 日本農薬株式会社 ピリミジン誘導体及び該誘導体を含有する農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
WO2011159794A1 (en) * 2010-06-17 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Deuterated hiv attachment inhibitors
EP2601174B1 (en) * 2010-08-06 2014-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives
WO2012075235A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as hiv attachment inhibitors
WO2012142080A1 (en) * 2011-04-12 2012-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Thioamide, amidoxime and amidrazone derivatives as hiv attachment inhibitors
EP2731941B1 (en) 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
US8859550B2 (en) 2011-09-12 2014-10-14 Kalypsys, Inc. Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
US9505752B2 (en) * 2012-08-09 2016-11-29 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Piperidine amide derivatives as HIV attachment inhibitors
AU2013312477B2 (en) 2012-09-06 2018-05-31 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN104981457B (zh) 2012-12-11 2017-09-19 武田药品工业株式会社 杂环化合物
RS59411B1 (sr) 2013-03-13 2019-11-29 Forma Therapeutics Inc Derivati 2-hidroksi-1-{4-[(4-fenilfenil)karbonil]piperazin-1-il}etan-1-ona i srodna jedinjenja kao inhibitori sintaze masnih kiselina (fasn) za lečenje kancera
US9586957B2 (en) * 2013-03-27 2017-03-07 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited 2-keto amide derivatives as HIV attachment inhibitors
EP2978762A1 (en) * 2013-03-27 2016-02-03 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine and homopiperazine derivatives as hiv attachment inhibitors
SG11201600504TA (en) 2013-07-22 2016-02-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(piperazin-1-yl)-2-([1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone derivatives
WO2015063709A1 (en) * 2013-10-31 2015-05-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 1-(3-methyl-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)piperazine
AR103399A1 (es) 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3
PE20171100A1 (es) 2015-01-15 2017-08-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de hidroxialquil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3
CA2990460C (en) 2015-07-02 2023-10-17 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3r,4r)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2r,6s)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4-yl)methanone citrate
KR102014335B1 (ko) * 2017-12-01 2019-08-26 한국과학기술연구원 5-ht7 수용체의 조절제로 작용하는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 이를 포함하는 중추신경계 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물
WO2020092395A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Forma Therapeutics, Inc. SOLID FORMS OF (4-(2-FLUORO-4-(1-METHYL-1 H-BENZO[d]IMIDAZOL-5-YL)BENZOYL) PIPERAZIN-1-YL)(1-HYDROXYCYCLOPROPYL)METHANONE
SG11202104326TA (en) 2018-11-02 2021-05-28 Merck Sharp & Dohme 2-amino-n-heteroaryl-nicotinamides as nav1.8 inhibitors
CN111004213B (zh) * 2019-12-26 2021-07-20 北京欣奕华科技有限公司 一种有机电致发光化合物及其应用
TW202321229A (zh) * 2021-08-18 2023-06-01 美商富曼西公司 殺真菌的取代的雜環化合物
US20240208980A1 (en) * 2022-12-19 2024-06-27 Navinta, Llc Fostemsavir Intermediates and Process for the Preparation Thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3135794A (en) * 1959-09-25 1964-06-02 Sterling Drug Inc 1-(n, n-dibenzylamino)-2-[n'-(halo-loweralkanoyl)-n'-(substituted)]-loweralkylenediamines
WO1999067237A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-29 H. Lundbeck A/S 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
WO2005004801A2 (en) * 2003-07-01 2005-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic n-substituted piperazine derivatives

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8615562D0 (en) 1986-06-25 1986-07-30 Maggioni Farma Aminoalcohols
MX19185A (es) 1989-01-20 1993-12-01 Pfizer Procedimiento para preparar 3-(1,2,5,6-tretrahidropiridil)-pirrolopiridinas.
US5023265A (en) 1990-06-01 1991-06-11 Schering Corporation Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides
IL99843A0 (en) 1990-11-01 1992-08-18 Merck & Co Inc Synergistic combination of hiv reverse transcriptase inhibitors
US5811432A (en) 1990-11-09 1998-09-22 Pfizer Inc Azaoxindole derivatives
US5192770A (en) 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
WO1993001181A1 (en) 1991-07-03 1993-01-21 The Upjohn Company Substituted indoles as anti-aids pharmaceuticals
US5124327A (en) 1991-09-06 1992-06-23 Merck & Co., Inc. HIV reverse transcriptase
WO1993005020A1 (en) 1991-09-06 1993-03-18 Merck & Co., Inc. Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
US5424329A (en) 1993-08-18 1995-06-13 Warner-Lambert Company Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
TW429256B (en) 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
CA2264231A1 (en) 1996-08-29 1998-03-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic ether compounds as sodium channel modulators
DE19636150A1 (de) 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
WO1998028292A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Smithkline Beecham Corporation Novel piperidine containing compounds
WO1999024065A1 (en) 1997-11-10 1999-05-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York COMPOUNDS INHIBITING CD4-gp120 INTERACTION AND USES THEREOF
CA2326166A1 (en) 1998-03-26 1999-10-07 Shionogi & Co., Ltd. Indole derivatives with antiviral activity
DE19814838C2 (de) 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
AU4710699A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Eli Lilly And Company Bicyclic sPLA2 inhibitors
MXPA01002173A (es) 1998-08-28 2003-07-14 Scios Inc Inhibidores de p38-alfa cinasa.
GB9905010D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL146309A0 (en) 1999-05-21 2002-07-25 Scios Inc Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
US6469006B1 (en) 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
TWI269654B (en) 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
US20020061892A1 (en) 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
US6476034B2 (en) 2000-02-22 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral azaindole derivatives
JP2004502768A (ja) 2000-07-10 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 置換インドールオキソアセチックピペラジン誘導体の組成物と抗ウイルス活性
US6573262B2 (en) 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1363705B9 (en) 2001-02-02 2012-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US20030207910A1 (en) 2001-02-02 2003-11-06 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US6825201B2 (en) 2001-04-25 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives
US6667378B2 (en) 2001-06-22 2003-12-23 L'oreal, S.A. Reshapable hair styling composition comprising heterogeneous (meth)acrylic copolymer particles
TR200401028T2 (tr) 2001-11-09 2004-11-22 Scios Inc. Kistik fibrozun tedavisine yönelik metot
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
WO2003082881A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Procyon Biopharma Inc. Pyridoxal-5-phosphate derivatives as hiv integrase inhibitors
US7037913B2 (en) 2002-05-01 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives
US20040063744A1 (en) 2002-05-28 2004-04-01 Tao Wang Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
US7348337B2 (en) 2002-05-28 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
WO2003103607A2 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Viral envelope mediated fusion assay
US6900206B2 (en) 2002-06-20 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic sulfonylureido piperazine derivatives
US20040063746A1 (en) 2002-07-25 2004-04-01 Alicia Regueiro-Ren Indole, azaindole and related heterocyclic ureido and thioureido piperazine derivatives
AU2004264724A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Pfizer Inc. Piperazine derivatives for the treatment of HIV infections
US20050124623A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
US7745625B2 (en) 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
US20050215544A1 (en) 2004-03-24 2005-09-29 Pin-Fang Lin Methods of treating HIV infection
US7776863B2 (en) 2004-03-24 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating HIV infection
US20050215543A1 (en) 2004-03-24 2005-09-29 Pin-Fang Lin Methods of treating HIV infection
US7449476B2 (en) 2004-05-26 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydrocarboline antiviral agents
US7087610B2 (en) 2004-06-03 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole antiviral agents
WO2005121094A1 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Limited Piperazine and piperidine derivatives as anti-hiv-agents
US20060100209A1 (en) 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100432A1 (en) 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US7183284B2 (en) 2004-12-29 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Aminium salts of 1,2,3-triazoles as prodrugs of drugs including antiviral agents
US7396830B2 (en) 2005-10-04 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine amidines as antiviral agents
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
US7501419B2 (en) 2006-04-25 2009-03-10 Bristol-Myers Squibb Company 4-Squarylpiperazine derivatives as antiviral agents
US7504399B2 (en) * 2006-06-08 2009-03-17 Bristol-Meyers Squibb Company Piperazine enamines as antiviral agents
US7572810B2 (en) * 2006-06-08 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Alkene piperidine derivatives as antiviral agents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3135794A (en) * 1959-09-25 1964-06-02 Sterling Drug Inc 1-(n, n-dibenzylamino)-2-[n'-(halo-loweralkanoyl)-n'-(substituted)]-loweralkylenediamines
WO1999067237A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-29 H. Lundbeck A/S 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
WO2005004801A2 (en) * 2003-07-01 2005-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic n-substituted piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ571995A (en) 2011-11-25
US20080139572A1 (en) 2008-06-12
NO341412B1 (no) 2017-10-30
AU2007242989B2 (en) 2012-06-28
IL194540A0 (en) 2009-08-03
AU2007242989A1 (en) 2007-11-08
EA200802203A1 (ru) 2009-04-28
PE20080318A1 (es) 2008-04-10
JP5214590B2 (ja) 2013-06-19
WO2007127635A2 (en) 2007-11-08
US20070249579A1 (en) 2007-10-25
KR20090005393A (ko) 2009-01-13
ES2432758T3 (es) 2013-12-05
JP2009535352A (ja) 2009-10-01
WO2007127635A3 (en) 2008-03-13
KR101450349B1 (ko) 2014-10-14
BRPI0710919A2 (pt) 2012-06-26
CA2650382C (en) 2014-05-27
US7807676B2 (en) 2010-10-05
TW200811174A (en) 2008-03-01
EP2010525A2 (en) 2009-01-07
MX2008013265A (es) 2008-10-27
CA2650382A1 (en) 2007-11-08
AR060658A1 (es) 2008-07-02
EP2010525B1 (en) 2013-08-28
IL194540A (en) 2015-03-31
US7807671B2 (en) 2010-10-05
NO20084257L (no) 2008-11-19
TWI394754B (zh) 2013-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014957B1 (ru) Дикетопиперазиновые и пиперидиновые производные в качестве противовирусных агентов
AU2018212593B2 (en) Tyrosine amide derivatives as Rho- kinase inhibitors
JP6609631B2 (ja) 縮合環ヘテロアリール化合物及びｔｒｋ抑制剤としての用途
AU2017258187B2 (en) Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
AU2015233654B2 (en) Heteroaryl Syk inhibitors
JP2018507877A (ja) ＣＤＫ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジンとピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
JP2015518870A (ja) ピラゾロピリミドン及びタンキラーゼのピラゾロピリドン阻害剤
KR20090034958A (ko) 시토크롬 ｐ４５０ 억제제로서의 피라졸 유도체
CA2942751A1 (en) Macrocylic pyridine derivatives
JP5219150B2 (ja) キナーゼ阻害薬として活性な置換ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン誘導体
EP3980412A2 (en) 1-pyrazolyl, 5-, 6- disubstituted indazole derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2017324281A1 (en) 8-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-A]pyridinyl compounds, compositions and methods of use thereof
KR20210102285A (ko) 약학적 화합물 및 유비퀴틴 특이적 단백질분해효소 19 (usp19)의 억제제로서의 사용
JP2024512557A (ja) Ｌｐａ受容体２阻害物質としての８－シクロ－置換キナゾリン誘導体
EP4255904A2 (en) Novel par-2 inhibitors
OA21024A (en) Spiro compounds as melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof.
TW202417458A (zh) 調節her2的化合物及方法
OA18716A (en) Heterobicycloaryl RORC2 inhibitors and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU