BR112020011981A2 - compostos indólicos arila e heteroarila substituídos - Google Patents

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methylpyridin
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Alaric J. Dyckman
Rushith Kumar Anumula
Christopher P. Mussari
Tasir Shamsul Haque
Brian K. Whiteley
Shoshana L. Posy
Sreekantha Ratna Kumar
Laxman Pasunoori
Subramanya Hegde
Anupama Kandhi Ramachandra Reddy
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Bristol-Myers Squibb Company
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I): (I) ou sais dos mesmos, em que A, G, R1, R5 e n são definidos no presente. Além disso, são descritos métodos para utilização de tais compostos como inibidores de sinalização através do receptor Toll-like 7, 8 ou 9, e composições farmacêuticas que compreendem tais compostos. Esses compostos são úteis no tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS INDÓLICOS ARILA E HETEROARILA SUBSTITUÍDOS". Referência cruzada a pedidos de patente correlatos
[0001] Este pedido de patente reivindica o benefício deste ao Pedido de Patente U.S. Provisório No de Série 62/607 998, depositado em 20 de dezembro de 2017 cujo conteúdo é aqui incorporado, em sua totalidade. Descrição
[0002] A presente invenção em geral refere-se a compostos indólicos arila e heteroarila substituídos úteis como inibidores da sinalização através do receptor Toll-like 7, 8 ou 9 (TLR7, TLR8, TLR9) ou combinações dos mesmos. São providos compostos aril e heteroaril substituídos, composições que compreendem tais compostos e métodos do seu uso. A invenção diz respeito ainda a composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de acordo com a invenção que são úteis para o tratamento de condições relacionadas à modulação de TLR, tais como doenças inflamatórias e autoimunes, e métodos para inibir a atividade de TLRs em um mamífero.
[0003] Membros da família de receptores Toll/IL-1 são importantes reguladores de inflamação e resistência do hospedeiro. A família de receptores Toll-like reconhece padrões moleculares derivados de organismos infecciosos incluindo bactérias, fungos, parasitas e vírus (revisado em Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)). A ligação do ligante ao receptor induz a dimerização e recrutamento de moléculas do adaptador para um motivo citoplasmático conservado no receptor denominado o domínio do receptor Toll/IL-1 (TIR). Com a exceção de TLR3, todos os TLRs recrutam a molécula do adaptador MyD88. A família do receptor de IL-1 também contém um motivo TIR citoplasmático e recruta MyD88 quando da ligação ao ligante (revisado em Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)).
[0004] Os receptores Toll-like (TLRs) são uma família de receptores transmembrana do sistema imunológico inato evolucionariamente conservados que participam na primeira linha de defesa. Como receptores de reconhecimento de padrões, os TLRs protegem contra moléculas estranhas, ativados pelos padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), ou de danos teciduais, ativados pelos padrões moleculares associados ao perigo (DAMPs). No total, foram identificados 13 membros da família TLR, 10 nos humanos, que abrangem tanto a superfície celular como o compartimento endossômico. TLR7-9 estão entre o conjunto que está localizado no endossomo e respondem ao RNA fita simples (TLR7 e TLR8) ou motivos não metilados de DNA fita simples contendo citosina-fosfato- guanina (CpG) (TLR9).
[0005] A ativação de TLR7/8/9 pode dar início a várias respostas inflamatórias (produção de citocinas, ativação de células B e produção de IgG, resposta de interferon Tipo I). No caso de transtornos autoimunes, a ativação sustentada anormal de TLR7/8/9 leva ao agravamento de estados de doença. Enquanto a superexpressão de TLR7 em camundongos demonstrou exacerbar a doença autoimune, verificou-se que o knockout (inativação gênica) de TLR7 em camundongos protegia contra doença camundongos MRL/lpr propensos ao lúpus. O knockout duplo de TLR7 e 9 mostrou ainda proteção reforçada.
[0006] Dado que inúmeras condições podem se beneficiar pelo tratamento envolvendo modulação de citocinas, produção de IFN e atividade de células B, é imediatamente evidente que novos compostos capazes de modular TLR7 e/ou TLR8 e/ou TLR9 e métodos para utilização desses compostos poderiam oferecer benefícios terapêuticos substanciais a uma ampla variedade de pacientes.
[0007] A presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos aril e heteroaril substituídos que demonstraram ser inibidores eficazes da sinalização através de TLR7/8/9. Esses compostos providos são úteis como substâncias farmacêuticas com valores desejáveis de estabilidade, biodisponibilidade, índice terapêutico e toxicidade que são importantes para a sua drogabilidade. Descrição Detalhada
[0008] A presente invenção provê compostos de Fórmula (I) que são úteis como inibidores da sinalização através do receptor Toll-like 7, 8 ou 9 e são úteis para o tratamento de doenças proliferativas, doenças alérgicas, doenças autoimunes e doenças inflamatórias, ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou profármacos dos mesmos.
[0009] A presente invenção também provê composições farmacêuticas que compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou profármacos dos mesmos.
[0010] A presente invenção também provê um método para a inibição do receptor Toll-like 7, 8 ou 9, o qual compreende administrar um hospedeiro com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos.
[0011] A presente invenção também provê a método para o tratamento de doenças proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoimunes e inflamatórias, o qual compreende administrar a um hospedeiro com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos.
[0012] A presente invenção também provê um método para o tratamento de uma doença ou transtorno associado com a atividade do receptor Toll-like 7, 8 ou 9, em que o método compreende administrar a um mamífero com necessidade do mesmo pelo menos um dos compostos de Fórmula (I) ou sais, solvatos e profármacos dos mesmos.
[0013] A presente invenção também provê processos e intermediários para produção dos compostos de Fórmula (I), incluindo sais, solvatos e profármacos dos mesmos.
[0014] A presente invenção também provê pelo menos um dos compostos de Fórmula (I) ou sais, solvatos e profármacos dos mesmos para uso em terapia.
[0015] A presente invenção também provê o uso de pelo menos um dos compostos de Fórmula (I), ou de sais, solvatos e profármacos dos mesmos, na produção de um medicamento para o tratamento profilático de condições relacionadas ao receptor Toll-like 7, 8 ou 9, tais como doenças alérgicas, doenças autoimunes, doenças inflamatórias e doenças proliferativas.
[0016] O composto de Fórmula (I) e composições compreendendo os compostos de Fórmula (I) podem ser utilizados no tratamento, prevenção ou cura de várias condições relacionadas ao receptor Toll- like 7, 8 ou 9. Composições farmacêuticas compreendendo esses compostos são úteis para tratar, prevenir ou retardar a progressão de doenças ou transtornos em uma variedade de áreas terapêuticas, tais como doenças alérgicas, doenças autoimunes, doenças inflamatórias e doenças proliferativas.
[0017] Essas e outras características da invenção serão apresentadas de forma ampliada à medida que a descrição continua. Descrição detalhada
[0018] O primeiro aspecto da presente invenção provê pelo menos um composto de Fórmula (I):
(I) N-óxido ou um sal do mesmo, em que:
(i) ;
(ii) ou ;
(iii) , , ou ; (iv) um anel heterocíclico de 9 membros, selecionado dentre:
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; ou (v) um anel heterocíclico de 10 membros, selecionado dentre:
, , , ,
, , , ,
e ; A é um grupo aromático selecionado dentre [1,2,4]triazol[1,5- a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazolila, indazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pirazol[3,4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazinila, tetra- hidroimidazo[1,2-a]pirazinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidrotiazol[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, tiadiazolila, tiazolila, tio-oxadiazolila e triazolila, cada um substituído com zero a 2 R14a e zero a 3 R14b; R1 é H, Cl, -CN, alquila C1-4, fluoroalquila C1-3, hidroxialquila C1-3, hidróxi-fluoroalquila C1-3, -CRv=CH2, cicloalquila C3-6, - CH2(cicloalquila C3-6), -C(O)O(alquila C1-3) ou tetra-hidropiranila; cada R2 é independentemente halo, -CN, -OH, -NO2, alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, cianoalquila C1-2, hidroxialquila C1-3, aminoalquila C1-3, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4O(alquila C1-4), fluoroalcoxi C1-3, -(CH2)1- 4O(alquila C1-3), -O(CH2)1-2OC(O)(alquila C1-3), -O(CH2)1-2NRxRx, - C(O)O(alquila C1-3), -(CH2)0-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(hidroxialquila C1-5), -C(O)NRx(alcoxialquila C2-6), -C(O)NRx(cicloalquila C3-6), -NRyRy, - NRy(fluoroalquila C1-3), -NRy(hidroxialquila C1-4), -NRxCH2(fenila), - NRxS(O)2(cicloalquila C3-6), -NRxC(O)(alquila C1-3), -NRxCH2(cicloalquila
C3-6), -(CH2)0-2S(O)2(alquila C1-3), -(CH2)0-2(cicloalquila C3-6), -(CH2)0- 2(fenila), morfolinila, dioxotiomorfolinila, dimetilpirazolila, metilpiperidinila, metilpiperazinila, amino-oxadiazolila, imidazolila, triazolila ou -C(O)(tiazolila); R2a é alquila C1-6, fluoroalquila C1-3, hidroxialquila C1-6, aminoalquila C1-3, -(CH2)0-4O(alquila C1-3), cicloalquila C3-6, -(CH2)1- 3C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquila C3-6), -CH2(fenila), tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou fenila; cada R2b é independentemente H, halo, -CN, -NRxRx, alquila C1-6, fluoroalquila C1-3, hidroxialquila C1-3, fluoroalcoxi C1-3, -(CH2)0- 2O(alquila C1-3), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(cicloalquila C3-6), - C(O)O(alquila C1-3), -C(O)NRx(alquila C1-3), -CRx=CRxRx ou - CRx=CH(cicloalquila C3-6); R2c é R2a ou R2b; R2d é R2a ou R2b; desde que um dentre R2c e R2d seja R2a, e o outro dentre R2c e R2 seja R2b; cada R5 é independentemente F, Cl, -CN, alquila C1-3, fluoroalquila C1-2 ou -OCH3; cada R14a é independentemente selecionado dentre: (i) H, halo, -OH, alquila C1-6, fluoroalquila C1-3, hidroxialquila C1-4, -(CH2)0-2O(alquila C1-3), -CRxRxNRyRy, -CRxRxNRx(cianoalquila C1- 3), -CRxRxNRx((CH2)1-2O(alquila C1-2)), -CRxRxN((CH2)1-2OCH3)2, - CRxRxNRx(CH2CCRx), -CRxRxNRx(CH2)1-3NRxRx, - (CRxRx)13CRxRxNRxRx, -CRx(NH2)(CH2)1-4NRxRx, -CRxRxNRx(CH2)1- 2O(alquila C1-3), -CRxRxNRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH, -CRxRxNRx(CH2)1- 3S(O)2OH, -CRxRxC(O)NRxRx, -NRxRy, -NRx(CH2)1-3NRxRx, - NRxC(O)(alquila C1-3), -NRxC(O)(fluoroalquila C1-3), -NRxC(O)O(alquila C1-3), -NRxC(O)(CH2)1-3NRxRx, -NRxCH2C(O)CH2NRxRx, -C(O)(alquila C1-3), -C(O)(CRxRx)1-3OH, -C(O)CRxRxNRxRx, -C(O)NRxRx, - C(O)NRx(cianoalquila C1-2), -C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxRx, -
C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)1-3NRxRx, -C(O)NRx(CRxRx)1-2C(O)NRxRx, - C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxC(O)(alquila C1-2), -O(CRxRx)1-3NRxRx, - S(O)2NRxRx e -C(O)(CRxRx)1-2S(O)2(alquila C1-2); (ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[3.5]nonanila, azetidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, diazepanila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidropiridinila ou tiazolidinila, cada um substituído com zero a 2 substituintes selecionados independentemente dentre alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-4, -NRxRx, -(CH2)1- 2NRxRx, -C(O)(alquila C1-2), -C(O)CH2NRxRx, -C(O)O(alquila C1-3), - CH2C(O)NRxRx, cicloalquila C3-6, -CH2(fenila), -CH2(pirrolila), - CH2(morfolinila), -CH2(metilpiperazinila), -CH2(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperidinila e piridinila; ou (iii) -L3-R14c; cada R14b é F, Cl, -OH, -CH3 ou -OCH3; L3 é -(CRxRx)1-3-, -CH(NH2)-, -CRxRxNH-, -C(O)-, - C(O)NRx(CH2)0-4-, -NRx-, -NRxC(O)-, -NRxCH2-, -NRxCH2C(O)- ou - O(CH2)0-2-; R14c é adamantanila, azepanila, azetidinila, cicloalquila C3-7, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octa-hidropirrol[3,4- c]pirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, pirrolila, triazolila ou tetrazolila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre F, -OH, alquila C1-4, hidroxialquila C1-3, -NRxRy, -NRxC(O)CH3, -C(O)(alquila C1-2), - C(O)NRxRx, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)(tetra-hidrofuranila), - C(O)O(alquila C1-2), -CH2C(O)NRxRy, morfolinila, metilpiperidinila, pirazinila, piridinila e pirrolidinila; Rv é H, alquila C1-2 ou fluoroalquila C1-2; cada Rx é independentemente H ou -CH3;
cada Ry é independentemente H ou alquila C1-6; n é zero, 1 ou 2; e p é zero, 1, 2, 3 ou 4.
[0019] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que G é: ; e A, R1, R5 e n são definidos no primeiro aspecto.
[0020] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I), N-óxido ou um sal do mesmo, em que G é: ou ; e A, R1, R2, R5, n e p são definidos no primeiro aspecto.
[0021] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que G é , , ou ; e A, R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R5, n e p são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais R2a é alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-4, -(CH2)1- 3OCH3, cicloalquila C3-6, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquila C3-6), - CH2(fenila), tetra-hidrofuranila ou fenila; e cada R2b é independentemente H, F, Cl, -CN, -NRxRx, alquila C1-6, fluoroalquila C1- 2, hidroxialquila C1-3, -(CH2)0-2O(alquila C1-2), -(CH2)0-2C(O)NRxRx, - (CH2)1-3(ciclopropila), -C(O)O(alquila C1-2), -C(O)NRx(alquila C1-3), - CRx=CH2 ou -CH=CH(cicloalquila C3-6). Nessa modalidade, também estão incluídos compostos nos quais R2a é -CH3; e cada R2b é independentemente H, Cl ou -CH3.
[0022] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que G é um anel heterocíclico de 9 membros, selecionado dentre:
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, , , , , , , , , , , , , , , , , , e ; e A, R1, R2, R5, n e p são definidos no primeiro aspecto.
[0023] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que G é um anel heterocíclico de 10 membros, selecionado dentre: , , , , , , , ,
e ; e A, R1, R2, R5, n e p são definidos no primeiro aspecto.
[0024] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I), N-óxido ou um sal do mesmo, em que A é um grupo aromático selecionado dentre [1,2,4]triazol[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2a]piridinila, imidazolila, indazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pirazol[3,4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro- [1,2,4]triazol[1,5-a]pirazinila, tetra-hidroimidazo[1,2a]pirazinila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3- c]piridinila, tiadiazolila, tiazolila, tio-oxadiazolila e triazolila, cada um substituído com zero a 2 R14a e zero a 3 R14b; R1 é H, Cl, -CN, alquila C1- 4, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-2 ou -C(O)O(alquila C1-2); cada R2 é independentemente F, Cl, -CN, -OH, alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, cianoalquila C1-2, C1-3, C13 aminoalquila, -(CH2)0-2O(alquila C1-4), - NRyRy, -(CH2)0-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(hidroxialquila C1-4), - C(O)NRx(alcoxialquila C2-4), -C(O)NRx(cicloalquila C3-6), -(CH2)0- 2S(O)2(alquila C1-3), -(CH2)0-1(cicloalquila C3-6), morfolinila, -(CH2)0- 1(fenila) ou dimetilpirazolila; R2a é alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-4, -(CH2)1-3OCH3, cicloalquila C3-6, -CH2C(O)NRxRx, - CH2(cicloalquila C3-6), -CH2(fenila), tetra-hidrofuranila ou fenila; cada R2b é independentemente H, F, Cl, -CN, -NRxRx, alquila C1-6, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-3, -(CH2)0-2O(alquila C1-2), -(CH2)0-2C(O)NRxRx, - (CH2)1-3(ciclopropila), -C(O)O(alquila C1-2), -C(O)NRx(alquila C1-3), - CRx=CH2 ou -CH=CH(cicloalquila C3-6); cada R5 é independentemente F, Cl, -CN, alquila C1-2 ou -OCH3; cada R14a é independentemente selecionado dentre: (i) H, F, Cl, -OH, alquila C1-5, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-2, -(CH2)0-2OCH3, -CHRxNRx(alquila C1-5), - CHRxNRx(cianoalquila C1-2), -CHRxNRx((CH2)1-2OCH3), -CHRxN((CH2)1- 2OCH3)2, -CH2NRx(CH2CCRx), -CH2NRxCH2CH2NRxRx, -(CH2)1- 3CRxRxNRxRx, -CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx, -CH2NRx(CH2)1-2O(alquila C1-3), -CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH, -CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH, - CH2C(O)NRxRx, -NRxRy, -NRx(CH2)2-3NRxRx, -NRxC(O)(alquila C1-2), - NRxC(O)(fluoroalquila C1-2), -NRxC(O)O(alquila C1-3), -NRxC(O)(CH2)1- 2NRxRx, -NRxCH2C(O)CH2NRxRx, -C(O)(alquila C1-2), - C(O)CH2CRxRxOH, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(CH2CN), - C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx, -C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2-3NRxRx, - C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3, -O(CRxRx)2- 3NRxRx, -S(O)2NRxRx e -C(O)CH2S(O)2(alquila C1-2); (ii) 8- azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[3.5]nonanila, azetidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, diazepanila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidropiridinila, ou tiazolidinila, cada um substituído com zero a 2 substituintes selecionados independentemente dentre alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-4, -NRxRx, -(CH2)1-2NRxRx, - C(O)(alquila C1-2), -C(O)CH2NRxRx, -C(O)O(alquila C1-3), - CH2C(O)NRxRx, cicloalquila C3-6, -CH2(fenila), -CH2(pirrolila), - CH2(morfolinila), -CH2(metilpiperazinila), -CH2(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperidinila e piridinila; ou (iii) -L3-R14c; cada R14b é F, -CH3 ou -OCH3; L3 é -(CRxRx)1-3-, -CH(NH2)-, -CRxRxNH-, -C(O)-, - C(O)NRx(CH2)0-4-, -NRx-, -NRxC(O)-, -NRxCH2-, -NRxCH2C(O)-, -O- ou - O(CH2)1-2-; R14c é adamantanila, azetidinila, cicloalquila C3-6, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octa-hidropirrol[3,4- c]pirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila ou tetrazolila, cada um substituído com zero a
1 substituinte selecionado dentre F, -OH, alquila C1-4, hidroxialquila C1- 3, -NRxRy, -NRxC(O)CH3, -C(O)(alquila C1-2), -C(O)NRxRx, - C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)(tetra-hidrofuranila), -C(O)O(alquila C1-2), - CH2C(O)NRxRy, morfolinila, metilpiperidinila, pirazinila, piridinila e pirrolidinila; n é zero ou 1; p é zero, 1, 2 ou 3; e G é definido no primeiro aspecto.
[0025] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I), N-óxido ou um sal do mesmo, em que G é: (i) ; (ii) ; ou (ii) um anel heterocíclico de 9 membros, selecionado dentre: e ; e A, R1, R2, R5, n e p são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais R1 é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CHF2 ou - CH2CF3; cada R2 é independentemente -CH3 ou -NH2; cada R14a é independentemente selecionado dentre: (i) H, F, Cl, -OH, -CH3, - CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH2C(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, - CH2OH, -OCH3, -CH2CH2OCH3, -CHRxNRx(CH3), - CH2N(CH3)(CH(CH3)2), -CH2NH(CH2C(CH3)3), -CH2NH(CH2CN), - CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3), -CH2N(CH2CH2OCH3)2, - CH2NRx(CH2CCH), -CH2NHCH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2NRx(CH3), - CH2CRx(CH3)NH2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2NH2, - CH(NH2)(CH2)3-4NH2, -CH2NHCH2CH2O(alquila C1-3), - CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH, -CH2NHCH2CH2S(O)2OH, - CH2C(O)NRx(CH3), -NRxRx, -NH(CH(CH3)2), -NHCH2CH2NH(CH3), - NHCH2CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CF3, - NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, - NHCH2C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH3, -C(O)CH2CH(CH3)OH, -
C(O)CH2NRx(CH3), -C(O)NRxRx, -C(O)NH(CH2CN), - C(O)NHCH2CH2CH2NRxRx, -C(O)NHCH2CH(CH3)CH2NH2, - C(O)NHCH2C(O)NH2, -C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, - C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, - C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3, -S(O)2NH2 e -C(O)CH2S(O)2CH3; (ii) 8- azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[3.5]nonanila, azetidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, diazepanila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidropiridinila ou tiazolidinila, cada um substituído com zero a 2 substituintes selecionados independentemente dentre -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH(CH3)OH, -NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH(CH3), -C(O)CH3, -C(O)CH2NH(CH3), - C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)O(C(CH3)3), -CH2C(O)NRx(CH3), ciclobutila, ciclopentila, -CH2(fenila), -CH2(pirrolila), -CH2(morfolinila), - CH2(metilpiperazinila), -CH2(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperidinila e piridinila; ou (iii) -L3-R14c; cada R14b é -CH3; L3 é - (CH2)1-3-, -CH(CH3)-, -CH(NH2)-, -CH2NH-, -C(O)-, -C(O)NH(CH2)0-4-, - C(O)N(CH3)CH2CH2-, -NH-, -NHC(O)-, -NHCH2-, -NHCH2C(O)-, -O- ou -OCH2CH2-; R14c é adamantanila, azetidinila, ciclopropila, ciclo-hexila, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octa-hidropirrol[3,4- c]pirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila ou tetrazolila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)2OH, -NH2, -N(CH3)2, -NH(C(CH3)2, -NHC(O)CH3, -C(O)CH3, - C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)(tetra-hidrofuranila), -C(O)OCH2CH3, -CH2C(O)NH(CH(CH3)2, morfolinila, metilpiperidinila, pirazinila, piridinila e pirrolidinila; n é zero; e p é zero, 1, 2 ou 3.
[0026] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I), N-óxido ou um sal do mesmo, em que R1 é H, Cl, -CN, alquila C1-4, fluoroalquila
C1-3, hidroxialquila C1-3, hidróxi-fluoroalquila C1-3, cicloalquila C3-6, - CH2(cicloalquila C3-6) ou -C(O)O(alquila C1-3); e A, G, R5 e n são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais R1 é H, Cl, -CN, alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-2 ou -C(O)O(alquila C1-2). Nessa modalidade, também estão incluídos compostos nos quais R1 é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CHF2 ou -CH2CF3. Além disso, nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais R1 é -CH(CH3)2.
[0027] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I), N-óxido ou um sal do mesmo, em que cada R2 é independentemente F, Cl, Br, - CN, -OH, -NO2, alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, cianoalquila C1-2, hidroxialquila C1-3, aminoalquila C1-3, -OCH2OH, -(CH2)0-2O(alquila C1-4), fluoroalcoxi C1-2, -(CH2)1-2O(alquila C1-3), -O(CH2)1-2OC(O)(alquila C1-2), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(alquila C1-2), -C(O)NRyRy, - C(O)NRx(hidroxialquila C1-5), -C(O)NRx(alcoxialquila C2-6), - C(O)NRx(cicloalquila C3-6), -NRyRy, -NRy(fluoroalquila C1-3), - NRy(hidroxialquila C1-4), -NRxC(O)(alquila C1-3), -S(O)2(alquila C1-3), cicloalquila C3-6, fenila, morfolinila, dioxotiomorfolinila, dimetilpirazolila, metilpiperidinila, metilpiperazinila, amino-oxadiazolila, imidazolila ou triazolila; e A, G, R1, R5, Rx, Ry, n e p são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais cada R2 é independentemente F, Cl, -CN, -OH, alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, cianoalquila C1-2, hidroxialquila C1-3, aminoalquila C1-3, -(CH2)0-2O(alquila C1-4), -NRyRy, -(CH2)0-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(hidroxialquila C1-4), - C(O)NRx(alcoxialquila C2-4), -C(O)NRx(cicloalquila C3-6), -(CH2)0- 2S(O)2(alquila C1-3), -(CH2)0-1(cicloalquila C3-6), morfolinila, -(CH2)0- 1(fenila) ou dimetilpirazolila. Nessa modalidade, também estão incluídos compostos nos quais cada R2 é independentemente -CH3 ou -NH2. Além disso, nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais cada R2 é independentemente -CH3; e p é zero, 1 ou 2.
[0028] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I), N-óxido ou um sal do mesmo, em que cada R5 é independentemente F, Cl, -CN, alquila C1-2, fluoroalquila C1-2 ou -OCH3; e A, G, R1 e n são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais cada R5 é independentemente F, Cl, -CN, alquila C1-2 ou -OCH3. Nessa modalidade, também estão incluídos compostos nos quais cada R5 é independentemente F ou -CH3. Essa modalidade também inclui compostos nos quais n é zero ou 1.
[0029] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I), N-óxido ou um sal do mesmo, em que A é fenila substituído com zero a 1 R14a e zero a 3 R14b; e G, R1, R5, R14a, R14b e n são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais G é: ou ; e R2 e p são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos também compostos nos quais A é fenila substituído com zero a 1 R14a.
[0030] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I), N-óxido ou um sal do mesmo, em que A é selecionado dentre [1,2,4]triazol[1,5- a]piridinila, imidazo[1,2a]piridinila, imidazolila, indazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazol[3,4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazinila, tetra- hidroimidazo[1,2-a]pirazinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidrotiazol[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, tiadiazolila, tiazolila, tio-oxadiazolila, e triazolila, cada um substituído com zero a 2 R14a e zero a 3 R14b; e G, R1, R5, R14a, R14b e n são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais G é: (i) ; (ii) ; ou
(ii) um anel heterocíclico de 9 membros, selecionado dentre: e ; e R2 e p são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, também estão incluídos compostos nos quais G é: ou .
[0031] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I), N-óxido ou um sal do mesmo, em que A é oxadiazolila substituído com zero a 1 R14a e zero a 3 R14b; e G, R1, R5, R14a, R14b e n são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais G é: ou ; e R2 e p são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos também compostos nos quais A é oxadiazolila substituído com zero a 1 R14a.
[0032] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I), N-óxido ou um sal do mesmo, em que A é oxazolila substituído com zero a 1 R14a e zero a 3 R14b; e G, R1, R5, R14a, R14b e n são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais G é: ou ; e R2 e p são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos também compostos nos quais A é oxazolila substituído com zero a 1 R14a.
[0033] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I), N-óxido ou um sal do mesmo, em que A é piridinila ou pirimidinila substituído com zero a 1 R14a e zero a 3 R14b; e G, R1, R5, R14a, R14b e n são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais G é: ou ; e R2 e p são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos também compostos nos quais A é piridinila substituído com zero a 1 R14a.
[0034] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I), N-óxido ou um sal do mesmo, em que A é triazolila substituído com zero a 1 R14a e zero a 3 R14b; e G, R1, R5, R14a, R14b e n são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais G é: ou ; e R2 e p são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos também compostos nos quais A é triazolila substituído com zero a 1 R14a.
[0035] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I), N-óxido ou um sal do mesmo, em que A é tiazolila ou tiadiazolila substituído com zero a 1 R14a e zero a 3 R14b; e G, R1, R5, R14a, R14b e n são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais G é: ou ; e R2 e p são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos também compostos nos quais A é tiazolila substituído com zero a 1 R14a.
[0036] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I), N-óxido ou um sal do mesmo, em que A é tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila ou tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridinila substituído com zero a 1 R14a e zero a 3
R14b; e G, R1, R5, R14a, R14b e n são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais G é: . Nessa modalidade, estão incluídos também compostos nos quais A é tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila ou tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridinila substituído com zero a 1 R14a.
[0037] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I), N-óxido ou um sal do mesmo, em que cada R14a é independentemente selecionado dentre H, halo, -OH, alquila C1-6, fluoroalquila C1-3, hidroxialquila C1-4, -(CH2)0-2O(alquila C1-3), -CRxRxNRyRy, - CRxRxNRx(cianoalquila C1-3), -CRxRxNRx((CH2)1-2O(alquila C1-2)), - CRxRxN((CH2)1-2OCH3)2, -CRxRxNRx(CH2CCRx), -CRxRxNRx(CH2)1- 3NRxRx, -(CRxRx)1-3CRxRxNRxRx, -CRx(NH2)(CH2)1-4NRxRx, - CRxRxNRx(CH2)1-2O(alquila C1-3), -CRxRxNRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH, - CRxRxNRx(CH2)1-3S(O)2OH, -CRxRxC(O)NRxRx, -NRxRy, -NRx(CH2)1- 3NRxRx, -NRxC(O)(alquila C1-3), -NRxC(O)(fluoroalquila C1-3), - NRxC(O)O(alquila C1-3), -NRxC(O)(CH2)1-3NRxRx, - NRxCH2C(O)CH2NRxRx, -C(O)(alquila C1-3), -C(O)(CRxRx)1-3OH, - C(O)CRxRxNRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(cianoalquila C1-2), - C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxRx, -C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)1-3NRxRx, - C(O)NRx(CRxRx)1-2C(O)NRxRx, -C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxC(O)(alquila C1- 2), -O(CRxRx)1-3NRxRx, -S(O)2NRxRx e -C(O)(CRxRx)1-2S(O)2(alquila C1- 2); e A, G, R1, R2, R5, Rx, n e p são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais cada R14a é independentemente selecionado dentre H, F, Cl, -OH, alquila C1-5, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-2, -(CH2)0-2OCH3, -CHRxNRx(alquila C1-5), -CHRxNRx(cianoalquila C1-2), -CHRxNRx((CH2)1-2OCH3), - CHRxN((CH2)1-2OCH3)2, -CH2NRx(CH2CCRx), -CH2NRxCH2CH2NRxRx, -(CH2)1-3CRxRxNRxRx, -CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx, -CH2NRx(CH2)1-
2O(alquila C1-3), -CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)12OH, -CH2NH(CH2)1- 2S(O)2OH, -CH2C(O)NRxRx, -NRxRy, -NRx(CH2)2-3NRxRx, - NRxC(O)(alquila C1-2), -NRxC(O)(fluoroalquila C1-2), -NRxC(O)O(alquila C1-3), -NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx, -NRxCH2C(O)CH2NRxRx, -C(O)(alquila C1-2), -C(O)CH2CRxRxOH, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)NRxRx, - C(O)NRx(CH2CN), -C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx, - C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2-3NRxRx, -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, - C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3, -O(CRxRx)2-3NRxRx, -S(O)2NRxRx e - C(O)CH2S(O)2(alquila C1-2). Nessa modalidade, também estão incluídos compostos nos quais cada R14a é independentemente selecionado dentre H, F, Cl, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), - CH2CH2CH2C(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -CH2OH, -OCH3, -CH2CH2OCH3, - CHRxNRx(CH3), -CH2N(CH3)(CH(CH3)2), -CH2NH(CH2C(CH3)3), - CH2NH(CH2CN), -CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3), -CH2N(CH2CH2OCH3)2, - CH2NRx(CH2CCH), -CH2NHCH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2NRx(CH3), - CH2CRx(CH3)NH2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2NH2, - CH(NH2)(CH2)3-4NH2, -CH2NHCH2CH2O(alquila C1-3), - CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH, -CH2NHCH2CH2S(O)2OH, - CH2C(O)NRx(CH3), -NRxRx, -NH(CH(CH3)2), -NHCH2CH2NH(CH3), - NHCH2CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CF3, - NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, - NHCH2C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH3, -C(O)CH2CH(CH3)OH, - C(O)CH2NRx(CH3), -C(O)NRxRx, -C(O)NH(CH2CN), - C(O)NHCH2CH2CH2NRxRx, -C(O)NHCH2CH(CH3)CH2NH2, - C(O)NHCH2C(O)NH2, -C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, - C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, - C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3, -S(O)2NH2 e -C(O)CH2S(O)2CH3.
[0038] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I), N-óxido ou um sal do mesmo, em que cada R14a é independentemente selecionado dentre 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[3.5]nonanila,
azetidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, diazepanila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidropiridinila ou tiazolidinila, cada um substituído com zero a 2 substituintes selecionados independentemente dentre alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-4, -NRxRx, -(CH2)1- 2NRxRx, -C(O)(alquila C1-2), -C(O)CH2NRxRx, -C(O)O(alquila C1-3), - CH2C(O)NRxRx, cicloalquila C3-6, -CH2(fenila), -CH2(pirrolila), - CH2(morfolinila), -CH2(metilpiperazinila), -CH2(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperidinila e piridinila; e A, G, R1, R2, R5, Rx, n e p são definidos no primeiro aspecto.
Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais cada R14a é independentemente selecionado dentre 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[3.5]nonanila, azetidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, diazepanila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidropiridinila, ou tiazolidinila, cada um substituído com zero a 2 substituintes selecionados independentemente dentre alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-4, -NRxRx, -(CH2)1- 2NRxRx, -C(O)(alquila C1-2), -C(O)CH2NRxRx, -C(O)O(alquila C1-3), - CH2C(O)NRxRx, cicloalquila C3-6, -CH2(fenila), -CH2(pirrolila), - CH2(morfolinila), -CH2(metilpiperazinila), -CH2(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperidinila e piridinila.
Nessa modalidade, também estão incluídos compostos nos quais cada R14a é independentemente selecionado dentre 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[3.5]nonanila, azetidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, diazepanila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidropiridinila, ou tiazolidinila, cada um substituído com zero a 2 substituintes selecionados independentemente dentre -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CF3, -CH2CH2CF3, - CH2CH2OH, -CH2CH2CH(CH3)OH, -NH2, -CH2N(CH3)2, - CH2CH2NH(CH3), -C(O)CH3, -C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH2N(CH3)2, - C(O)O(C(CH3)3), -CH2C(O)NRx(CH3), ciclobutila, ciclopentila, - CH2(fenila), -CH2(pirrolila), -CH2(morfolinila), -CH2(metilpiperazinila), - CH2(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperidinila e piridinila.
[0039] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I), N-óxido ou um sal do mesmo, em que cada R14a é independentemente selecionado dentre -L3-R14c; e A, G, L3, R1, R2, R5, R14c, n e p são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais cada R14a é independentemente selecionado dentre L3 é -(CRxRx)1-3-, -CH(NH2)-, -CRxRxNH-, -C(O)-, - C(O)NRx(CH2)0-4-, -NRx-, -NRxC(O)-, -NRxCH2-, -NRxCH2C(O)-, -O- ou - O(CH2)1-2-; R14c é adamantanila, azetidinila, cicloalquila C3-6, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octa-hidropirrol[3,4- c]pirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, ou tetrazolila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre F, -OH, alquila C1-4, hidroxialquila C1- 3, -NRxRy, -NRxC(O)CH3, -C(O)(alquila C1-2), -C(O)NRxRx, - C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)(tetra-hidrofuranila), -C(O)O(alquila C1-2), - CH2C(O)NRxRy, morfolinila, metilpiperidinila, pirazinila, piridinila e pirrolidinila; e cada Ry é independentemente H ou alquila C1-6. Nessa modalidade, também estão incluídos compostos nos quais L3 é -(CH2)1- 3-, -CH(CH3)-, -CH(NH2)-, -CH2NH-, -C(O)-, -C(O)NH(CH2)0-4-, - C(O)N(CH3)CH2CH2-, -NH-, -NHC(O)-, -NHCH2-, -NHCH2C(O)-, -O- ou -OCH2CH2-; e R14c é adamantanila, azetidinila, ciclopropila, ciclo-hexila, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octa-hidropirrol[3,4- c]pirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila ou tetrazolila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2,
-C(CH3)2OH, -NH2, -N(CH3)2, -NH(C(CH3)2, -NHC(O)CH3, -C(O)CH3, - C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)(tetra-hidrofuranila), -C(O)OCH2CH3, -CH2C(O)NH(CH(CH3)2, morfolinila, metilpiperidinila, pirazinila, piridinila e pirrolidinila.
[0040] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I), N-óxido ou um sal do mesmo, em que n é zero ou 1; e A, G, R1 e R5 são definidos no primeiro aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais n é zero.
[0041] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (I), N-óxido ou um sal do mesmo, em que o dito composto é 2-(3,4-dimetoxifenil)-5- [3-(piperazina-1-carbonil)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-indol (1); 2-(3,4- dimetoxifenil)-5-[5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(propan-2-il)- 1H-indol (2); 1-(4-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-1H-indol-5-il]- 1,3,4-oxadiazol-2-il}piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (3); 2- (3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-5-{5-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]- 1,3,4-oxadiazol-2-il}-1H-indol (4); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)fenil)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (5); N-((1r,4r)-4- aminociclo-hexil)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- il)benzamida (6); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N- ((1r,4r)-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclo-hexil)benzamida (7); 3-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4- il)benzamida (8); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- il)fenil)(hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (9); (4-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)(4-metil-1,4-diazepan- 1-il)metanona (10); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N- (1-isopropilpiperidin-4-il)picolinamida (11); N-(4-aminociclo-hexil)-4-(2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)picolinamida (12); 4-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-((1r,4r)-4-(2-hidroxipropan-2- il)ciclo-hexil)picolinamida (13); (4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol-5-il)piridin-2-il)(piperazin-1-il)metanona (14); (hexa-hidropirrol[3,4-
c]pirrol-2(1H)-il)(3-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)fenil)metanona (15); 3-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- N-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida (16); 2-(4-(5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1- il)-N,N-dimetilacetamida (17); 1-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1- ona (18); 4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (19); 2-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3,4- oxadiazol (20); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(1'- metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1,3,4-oxadiazol (21); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1,3,4- oxadiazol (22); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (23); 2-(4-(5-(2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (24); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-N-(2-(1-metilpirrolidin-2- il)etil)benzamida (25); N-(2-acetamidoetil)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)benzamida (26); N-(cianometil)-3-(2- (3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)benzamida (27); N- (2-amino-2-oxoetil)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- indol-5-il)benzamida (28); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-indol-5-il)-N-(2-morfolinoetil)benzamida (29); 2-(4-(3-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)benzoil)piperazin-1-il)- N-isopropilacetamida (30); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-indol-5-il)fenil)(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona (31); (3- (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)fenil)(2- metilpirrolidin-1-il)metanona (32); (4-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-indol-5-il)benzoil)piperazin-1-il)(tetra-hidrofuran-2- il)metanona (33); (R)-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-
indol-5-il)fenil)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona (34); 3-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(2-(piridin-2- il)etil)benzamida (35); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- indol-5-il)fenil)(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)metanona (36); (3-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)fenil)(4-(1- metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metanona (37); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-etil-1H-indol-5-il)-N,N-dimetil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (38); 5- (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)- 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (39); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H- indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona (40); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-carboxamida (41); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-indol-5-il)fenil)(hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona (42); 2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dimetiletan-1-amina (43); 1-(5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N- dimetilmetanamina (44); 2-((1H-imidazol-4-il)metil)-5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (45); 2-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4- oxadiazol (46); 2-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (47); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (48); (S)-1-(5- (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N- metiletan-1-amina (49); (S)-2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol- 5-il)-5-(piperidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (50); (S)-2-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1,3,4- oxadiazol (51); (S)-2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5- (piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (52); 2-(azetidin-3-il)-5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (53); (R)-2-(2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-2-ilmetil)-1,3,4-
oxadiazol (54); (R)-2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5- (piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (55); (R)-2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (56); 5-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)- 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (58); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2- carboxamida (59); (hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(5-(3-isopropil- 2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona (60); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)(hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (61); 2-(dimetilamino)- 1-(4-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (62); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (63); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4-oxadiazol (64); 2-(4- (5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (65); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (66); 2- (4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (67); (R)-2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(tiazolidin-4-il)-1,3,4- oxadiazol (68); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (69); 2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)morfolina (70); (S)-2-(3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (71); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (72); 2-((1H-indol-3-il)metil)- 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (73); 2- (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piridin-3-ilmetil)-1,3,4- oxadiazol (74); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4-oxadiazol (75); 2-((1H-tetrazol-5-il)metil)-5-(3-
isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (76); 3-(5- (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- N,N-dimetilpropan-1-amina (77); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-5-(4-(trifluorometil)ciclo-hexil)-1,3,4-oxadiazol (78); 2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-1,3,4-oxadiazol (79); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (80); (S)-2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)- 1,3,4-oxadiazol (81); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)-5-(tiazolidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (82); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N,N- dimetilacetamida (83); 5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H- indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (84); (hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(5-(3-isopropil-2-(1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona (85); 2-(dimetilamino)-1-(4-(5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4- il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (86); 2-(4- (5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (87); 2-(4-(5-(3- isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (88); 1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-N,N-dietilpiperidina- 3-carboxamida (89); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N- (2-(dimetilamino)etil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (90); (5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4- hidroxipiperidin-1-il)metanona (91); 1-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)piperazin-1-il)etan-1- ona (92); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (93); 5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(2-(piridin-2-il)etil)-
1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (94); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1- il)metanona (95); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(3- (dimetilamino)propil)-N-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (96); (5-(2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4- (pirazin-2-il)piperazin-1-il)metanona (97); (S)-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(3-(dimetilamino)pirrolidin-1- il)metanona (98); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)(3-morfolinopirrolidin-1-il)metanona (99); N-(2- acetamidoetil)-5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-carboxamida (100); N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (101); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (102); (R)-2-(3-isopropil-2-(1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (103); (S)-2-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (pirrolidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (104); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperazin-1-il)-1,3,4-oxadiazol (105); 5-(5-(1- benzilpiperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol (106); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- il)-5-((hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metil)-1,3,4-oxadiazol (107); N-(2-(((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)metil)amino)etil)acetamida (108); N-((5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2- metoxietan-1-amina (109); N-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)prop-2-in-1-amina (110); N-((5-(2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)- 2-etoxietan-1-amina (111); 2-(2-(((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)amino)etoxi)etan-1-ol (112); ácido 2-(((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-
oxadiazol-2-il)metil)amino)etano-1-sulfônico (113); N-((5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2- isopropoxietan-1-amina (114); 4-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)morfolina (115); 1-(4-((5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)metil)piperazin-1-il)etan-1-ona (116); (S)-N-(1-((5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)metil)pirrolidin-3-il)acetamida (117); N-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-metóxi-N-(2- metoxietil)etan-1-amina (118); 1-(4-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona (119); 4-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)metil)piperazin-2-ona (120); N-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-metóxi-N- metiletan-1-amina (121); (S)-1-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)pirrolidina-2-carboxamida (122); N- ((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)metil)-N-metilprop-2-in-1-amina (123); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (124); (5-(3- isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (125); (S)-2-(3-isopropil-2-(1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (126); (2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4- il)(hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (127); 2-(3-isopropil-2- (2H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,3,4- oxadiazol (128); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (129); 2-(4-(5- (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (130); 1-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-2-
(dimetilamino)etan-1-ona (131); 1-(5-(3-isopropil-2-(2H-pirazol[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-metilmetanamina (132); N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (133); N1-((5-(3-isopropil-2- (1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)- N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina (134); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2- carboxamida (135); 6-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (136); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-N-(pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (137); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-2-ilmetil)- 1,3,4-oxadiazol (138); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (139); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperazin-1-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (140); 2-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (141); 2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-metiletan-1-amina (142); 2-(5-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N- dimetiletan-1-amina (143); 2-((1H-imidazol-4-il)metil)-5-(3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (144); (R)-2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1,3,4- oxadiazol (145); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (146); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)tiazol-4-carboxamida (147); N- ((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)metil)ciclopropanamina (148); N-((5-(3-isopropil-2-(1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2,2- dimetilpropan-1-amina (149); 2-(((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)amino)acetonitrila (150); N-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-
1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)adamantan-1-amina (151); 4-((5-(3-isopropil- 2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)metil)morfolina (152); 1-(4-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin- 4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)piperazin-1-il)etan-1-ona (153); N-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-N-metilpropan-2-amina (154); 1-(4-((5-(3- isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)metil)-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona (155); 4-((5-(3-isopropil-2-(1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)metil)piperazin-2-ona (156); (R)-1-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-N,N- dimetilpirrolidin-3-amina (157); (S)-1-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)pirrolidina-2- carboxamida (158); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (159); 2-(2-(2-aminopiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)oxazol-4- carboxamida (160); 7-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (161); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (162); 5-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol (163); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(5- (piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (164); 2-(3,4-dimetoxifenil)- 5-(1H-imidazol-2-il)-3-isopropil-1H-indol (165); 5-(2-(2-aminopiridin-4-il)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)-N,N-dimetil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (166); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1- metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (167); 2-(3-isopropil-2-(1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4- oxadiazol (168); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1- metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (169); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin- 4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (170); 2-(3-
isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)tiazol (171); (hexa- hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)oxazol-4-il)metanona (172); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)oxazol-4-carboxamida (173); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2- amina (174); 2-(3-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (175); 2- (dimetilamino)-1-(3-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (176); 4,4'-(3-isopropil-1H- indol-2,5-diil)bis(1H-pirazol[3,4-b]piridina) (177); 3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-5-(5-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (178); 3-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)ciclo-hexan-1-amina (179); 2-(3-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (180); 2-(3-isopropil-2-(2H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)tiazol (181); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (piperidin-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (182); 2-(3-isopropil-2-(2H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4- il)oxazol-4-carboxamida (183); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(5- (piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (184); 2-(4-(5-(3-isopropil- 2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)- N,N-dimetilacetamida (185); 2-(dimetilamino)-1-(4-(5-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)etan-1- ona (186); 3-isopropil-5-(5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (187); 3-isopropil-5-(5-(1- isopropilpiperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol (188); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(4-(piperidin-4-il)-1H- imidazol-2-il)-1H-indol (189); 2-(dimetilamino)-N-(5-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetamida (190); 2- (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-
il)-5-metiloxazol-4-carboxamida (191); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-4-metiltiazol (192); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)pirimidin-2-amina (193); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-5-metil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)oxazol-4-carboxamida (194); N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin- 4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (195); 3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-5-(5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (196); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(pirrolidin-3- ilmetil)oxazol-4-carboxamida (197); 2-(dimetilamino)-N-(5-(3-isopropil- 2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)acetamida (198); 5-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-(piperidin-4-il)tiazol (199); 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-amina (200); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4-metil-2-(piperidin-4- il)tiazol (201); N1-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)piridin-2-il)-N2-metiletano-1,2-diamina (202); 5-(3-isopropil-2-(1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4- tiadiazol-2-carboxamida (203); 3-isopropil-5-(5-(1-isopropilpiperidin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (204); 3-isopropil- 5-(5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol (205); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5- il)-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazina (206); (S)-N-(5-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)pirrolidina-3- carboxamida (207); 1-(6-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H- indol-5-il)pirimidin-4-il)piperidin-4-amina (208); (R)-N-(5-(3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)pirrolidina-3-carboxamida (209); N1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)- N2-metiletano-1,2-diamina (210); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-7-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetra- hidro-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazina (211); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-metil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)oxazol-4-
carboxamida (212); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (213); N-(1-isobutilpiperidin-4-il)-5-(3- isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol- 2-carboxamida (214); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- N-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirazina-3-carboxamida (215); 2- (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetra- hidropirazol[1,5-a]pirazina-3-carboxamida (216); 2-(2-(3-isopropil-2- (1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)-N-metiletan-1-amina (217); 2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(2-(metilamino)etil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirazina-3-carboxamida (218); 2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-5-(2- (metilamino)etil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirazina-3- carboxamida (219); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H- indol-5-il)-5-(quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (220); 5-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)- 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (221); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-5-(quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (222); N-(2- (dimetilamino)etil)-5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (223); N-(3-(dimetilamino)propil)-5-(2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2- carboxamida (224); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina (225); 2-(5-(2-([1,2,4]triazol[1,5- a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-metiletan- 1-amina (226); (R)-2-(2-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (227); 6-isopropil-2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridina (228); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol- 5-il)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina (229); (4-aminopiperidin-1- il)(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-
2-il)metanona (230); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (231); (R)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (232); (2-(3- isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)oxazol-4-il)(4- metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (233); N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(3- isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)oxazol-4- carboxamida (234); 5-(6-cloropiridin-3-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol (235); 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)piridin-2-amina (236); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)piridin-2-amina (237); 2-(dimetilamino)-N-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)acetamida (238); N1-(5-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)-N2-metiletano- 1,2-diamina (239); (5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4-(isopropilamino)piperidin-1-il)metanona (240); 5-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1- isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (241); N-(2- (dimetilamino)etil)-5-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol- 5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (242); (R)-2-(3-(2,2-difluoroetil)-2- (1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4- oxadiazol (243); (R)-2-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (244); (R)-2-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)- 1,3,4-oxadiazol (245); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- N,N-dimetilpiridin-2-amina (246); N-isopropil-5-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-amina (247); 5-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-isopropilpiridin-2-amina (248); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1- isopropilpiperidin-4-il)oxazol-4-carboxamida (249); 2-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(quinuclidin-3-il)-1,3,4- oxadiazol (250); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-6-
metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina (251); 1-(2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-2- (metilamino)etan-1-ona (252); 3-isopropil-5-(6-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-3-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (253); 3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-5-(2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)-1H-indol (254); 3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (255); N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2- il)acetamida (256); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(6-(piperazin- 1-il)piridin-3-il)-1H-indol (257); 5-(2-(1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)-3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (258); 1-(5-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-amina (259); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(2-(piperidin- 1-il)etil)-1,3,4-oxadiazol (260); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-2-il)-1,3,4-oxadiazol (261); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(2-(piridin-3-il)etil)-1,3,4-oxadiazol (262); 2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)propan-1-amina (263); 4-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin- 4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)butan-1-amina (264); 1-(5-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- metilpropan-2-amina (265); (1S,2R)-2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclo-hexan-1-amina (266); (1S,2R)-2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)ciclopentan-1-amina (267); (S)-ciclopropil(5-(3-isopropil- 2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanamina (268); 3-isopropil-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-2-(2-metilpiridin- 4-il)-1H-indol (269); 2-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol- 5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dimetiletan-1-amina (270); 3-(5-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N- dimetilpropan-1-amina (271); 3-isopropil-5-(2-(1-isopropilpiperidin-4- il)piridin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (272); 3-isopropil-2-(2-
metilpiridin-4-il)-5-(2-(piperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol (273); 2-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(2-(piperidin-1- il)etil)oxazol-4-carboxamida (274); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-N-(3-(piperidin-1-il)propil)oxazol-4-carboxamida (275); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(pirrolidin- 3-ilmetil)oxazol-4-carboxamida (276); N-(3-amino-2-metilpropil)-2-(2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamida (277); N-(3-aminopropil)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il)oxazol-4-carboxamida (278); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-N-(3-(metilamino)propil)oxazol-4-carboxamida (279); N-(3-(dimetilamino)propil)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamida (280); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-N-(2-morfolinoetil)oxazol-4-carboxamida (281); N-((1r,4r)-4-aminociclo-hexil)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamida (282); etil 4-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin- 4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamido)piperidina-1- carboxilato (283); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)oxazol-4-carboxamida (284); 2-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(4-(pirrolidin-1- il)butil)oxazol-4-carboxamida (285); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)oxazol-4- carboxamida (286); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)-N-(piperidin-2-ilmetil)oxazol-4-carboxamida (287); N-(azetidin-3- ilmetil)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4- carboxamida (288); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)-N-(2-metil-2-morfolinopropil)oxazol-4-carboxamida (289); 2-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(piperidin-3-il)oxazol-4- carboxamida (290); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)-N-(2-(pirrolidin-2-il)etil)oxazol-4-carboxamida (291); 2-(3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4-
oxadiazol (292); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N- metilpiridin-2-amina (293); 3-(dimetilamino)-N-(5-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)propanamida (294); 2,2,2- trifluoro-N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2- il)acetamida (295); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 5-(quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (296-297); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4- oxadiazol (298); 3-isopropil-5-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (299); N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-etil-1,3,4-oxadiazol-2- carboxamida (300); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (301); 3-isopropil-5-(6-(4- isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (302); (6-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)imidazo[1,2- a]piridin-8-il)carbamato de terc-butila (303); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-5-(piridin-3-il)-1H-indol (304); 2-(dimetilamino)-1-(2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,7-di-hidrotieno[2,3- c]piridin-6(5H)-il)etan-1-ona (305); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil- 5-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (306); 5-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pirazin-2-amina (307); 2-(2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetra- hidrotiazol[5,4-c]piridina (308); 2-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridin-5(4H)-il)-N,N- dimetilacetamida (309); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol- 5-il)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[4,5-c]piridina (310); 2-(2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)- N,N-dimetilacetamida (311); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (312); (4- (dimetilamino)piperidin-1-il)(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)fenil)metanona (313); 2-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-
dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4- oxadiazol (314); 2-(2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- 4,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-N-metilacetamida (315); 5-(2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-metilpicolinamida (316); 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)picolinamida (317); 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-amina (318); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(2-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol (319); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)- 3-isopropil-5-(2-(piperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol (320); (4-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)fenil)(4- (isopropilamino)piperidin-1-il)metanona (321); (5-(2-(2,6-dimetilpiridin- 4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)metanol (322); 2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(5-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 1H-indol (323); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina (324); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)-6-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridina (325); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(2-(4- isopropilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol (326); 2-(3-(2,2-difluoroetil)- 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4- oxadiazol (327); 2-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (328); 2-(2-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-6,7-di-hidrotiazol[4,5- c]piridin-5(4H)-il)-N,N-dimetilacetamida (329); 2-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin- 4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-N- metilacetamida (330); 1-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il)-4,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-2-(metilamino)etan-1- ona (331); N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2- il)-1-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxamida (332); 6-(3-isopropil-5-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol-2-il)-2-metilimidazo[1,2- a]piridina (333); 6-(3-isopropil-5-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol-
2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (334); 4-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)-2,6-dimetilmorfolina (335); 2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (336); 1-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2- il)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina (337); 5-(6-(azetidin-1-il)piridin-3-il)-2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (338); 2-(4-(5-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan- 1-ol (339); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(5-(1- isopropilpiperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (340); 2- (dimetilamino)-1-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 4,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)etan-1-ona (341); 2-(2-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,7-di-hidrotieno[2,3- c]piridin-6(5H)-il)-N,N-dimetilacetamida (342); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-6-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina (343); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil- 5-(2-(piperidin-4-il)piridin-4-il)-1H-indol (344); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)- 3-isopropil-5-(2-(1-isopropilpiperidin-4-il)piridin-4-il)-1H-indol (345); 5- (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-1,3,4-oxadiazol- 2-amina (346); 6-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2,7- dimetilimidazo[1,2-a]piridina (347); 6-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (348); 6-(2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridazin-3-amina (349); 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-(piperidin-1- il)tiazol (350); (S)-1-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)-4,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-3-hidroxibutan-1-ona (351); 4- (2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridina-6-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (352); 1-(2- (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,7-di-hidrotieno[2,3- c]piridin-6(5H)-il)-2-(metilsulfonil)etan-1-ona (353); 2-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetra-
hidroimidazo[1,2-a]pirazina (354); 7-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (355); N-(5-(2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pirazin-2-il)-2- (metilamino)acetamida (356); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(5- (1-isopropilpiperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (357); 2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1H-indol (358); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-il)pirazin-2-amina (359); 6-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-il)piridazin-3-amina (360); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina (361); 1-(2-(2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4- c]piridin-5(4H)-il)etan-1-ona (362); 2-(dimetilamino)-1-(2-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4- c]piridin-5(4H)-il)etan-1-ona (363); 4-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridina-5- carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (364); 2-(dimetilamino)-N-(5-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirazin-2-il)acetamida (365); 6-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-8-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridina (366); 2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-4-il)- 1,3,4-oxadiazol (367); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(3-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-indol (368); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-indol (369); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(3-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-1H-indol (370); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(3-(4-isobutilpiperazin-1-il)fenil)-3- isopropil-1H-indol (371); 4-(1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin- 4-il)-1H-indol-5-il)fenil)etil)morfolina (372); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(3'-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-indol (373); 1-(4'-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]- 3-il)-N,N-dimetilmetanamina (374); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-(1-(1-
isobutilpiperidin-4-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenil)-3-metil-1H-indol (375); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-5-(4-(1-metil-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)fenil)-1H-indol (376); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5- (4-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenil)-1H-indol (377); 4-(3-isopropil-5-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-indol-2-il)-1H- pirazol[3,4-b]piridina (378); 2-(4-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol-5-il)fenil)-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ol (379); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)-1H-indol (380); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-indol (381); 2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-1H- indol (382); (R)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(3-metilpiperazin- 1-il)fenil)-1H-indol (383); 4-(3-etil-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- indol-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina (384); N-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)fenil)-1-isopropilpiperidin-4-amina (385); 4-(2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-((1-metilpirrolidin-3- il)metil)anilina (386); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-((1- metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-1H-indol (387); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-((1- isobutilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-3-isopropil-1H-indol (388); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-((1-isopropilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-1H- indol (389); 1-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (390); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(6- (4-isobutilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol (391); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (392); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(6-(4-isopropilpiperazin-1- il)piridin-3-il)-1H-indol (393); 4-hidróxi-6-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)quinolin-2(1H)-ona (394); 4-(3-isopropil-5-(1- metil-1H-indazol-5-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina (395); 4- ((3'-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)metil)morfolina (396); 1-(3'-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol- 5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (397); 4-(3-(4-(2-(3,4-
dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)propil)morfolina (398); 2- (3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-(piperazin-1-il)fenil)-1H-indol (399); N1-(4- (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)-N3,N3- dimetilpropano-1,3-diamina (400); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)-N-(2-morfolinoetil)anilina (401); N-(4-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)piperidin-3-amina (402); 5- (4-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)fenil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol (403); N1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)- N2-metiletano-1,2-diamina (404); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4- (4-(piridin-4-il)piperidin-1-il)fenil)-1H-indol (405); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(4-(piridin-3-il)fenil)-1H-indol (406); 4-(4-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)isoquinolina (407); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-metil-5-(4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenil)-1H-indol (408); 5-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- il)fenil)benzo[c][1,2,5]oxadiazol (409); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 5-(4-(piperidin-4-iloxi)fenil)-1H-indol (410); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(3-(piperazin-1-il)fenil)-1H-indol (411); 2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-isopropil-5-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-indol (412); 4-(4-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)benzil)morfolina (413); (3-(3- isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)fenil)metanol (414); 3-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5- il)benzenossulfonamida (415); 4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)piridin-2-il)morfolina (416); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (417); 2-(3,4- dimetoxifenil)-5-(6-(4-isobutilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-3- isopropil-1H-indol (418); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-metil-6- (piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (419); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-1H-indol (420); 3-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2- il)oxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina (421); 4-(3-isopropil-5-(6-
metoxipiridin-3-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina (422); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(2-(4-(tiofen-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-4- il)-1H-indol (423); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol (424); 4-(4-(4-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)butan-2- ol (425); 5-(2-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (426); 5-(2-(4-ciclobutilpiperazin-1- il)piridin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (427); 4-(3- isopropil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazol[3,4- b]piridina (428); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(2-(4-(tiofen-3- ilmetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indol (429); 2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-isopropil-5-(2-(4-((1-metil-1H-pirrol-2-il)metil)piperazin-1-il)pirimidin-5- il)-1H-indol (430); 4-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- il)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)butan-2-ol (431); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indol (432); 2-(3,4- dimetoxifenil)-5-(2-(4-isobutilpiperazin-1-il)-1-metil-1H-imidazol-5-il)-3- isopropil-1H-indol (433); 4-(5-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-3-isopropil-1H- indol-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina (434); 5-(2-(4-ciclopentilpiperazin-1- il)pirimidin-5-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (435); 5-(2-(4- ciclobutilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol (436); 5-(2-cloro-1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-isopropil-1H-indol (437); 4-(3-isopropil-5-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina (438); (S)-3-(3-isopropil-2- (1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1,2,4- oxadiazol (439); (S)-1-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(1H-imidazol-4-il)etan-1-amina (440); 4-(3-(2- (3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1- metilpirrolidin-2-ona (441); (1R,2S)-2-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H- indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-metilciclopentan-1-amina (442); 5-(1- benzilpirrolidin-3-il)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-
oxadiazol (443); 5-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil- 1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol (444); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H- indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol (445); 2- (dimetilamino)-1-(4-(3-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H- indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (446); 3-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-5-(2-(piperidin-4-il)etil)-1,2,4- oxadiazol (447); 3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(2- (piperidin-4-il)etil)-1,2,4-oxadiazol (448); 3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)-5-(2-(1-isopropilpiperidin-4-il)etil)-1,2,4-oxadiazol (449); 3- (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,2,4- oxadiazol (450); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-5-(2- metoxietil)-1,2,4-oxadiazol (451); 5-((1R,3r,5S)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)- 1,2,4-oxadiazol (452); 1-(3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-N,N-dimetilmetanamina (453); 2-(3-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N,N-dimetiletan- 1-amina (454); (S)-3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol (455); 3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol (456); 3-(3-etil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol (457); 5- (azetidin-3-il)-3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,2,4- oxadiazol (458); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin- 4-il)-1,2,4-oxadiazol (459); 2-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5- il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-metiletan-1-amina (460); 3-(3-etil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4- oxadiazol (461); (R)-3-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H- indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol (462); (S)-1-(3-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)butano-1,4- diamina (463); (S)-1-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)pentano-1,5-diamina (464); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-
isopropil-5-(1H-pirrol-3-il)-1H-indol (465); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5- (piridin-3-il)-1H-indol (466); 4-(3-isopropil-5-(piridin-3-il)-1H-indol-2-il)- 1H-pirazol[3,4-b]piridina (467); 6-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin- 4-il)-1H-indol-5-il)quinoxaline (468); 6-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)quinolina (469); 5-(3-isopropil-2-(1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)isoquinolina (470); ou 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-5-(piridin-4-il)-1H-indol (471).
[0042] A presente invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem que se afastem do espírito ou de seus atributos essenciais. A invenção abrange todas as combinações dos aspectos e/ou modalidades da invenção aqui indicadas. Entende-se que todas e quaisquer modalidades da presente invenção podem ser consideradas em conjunto com outra modalidade ou modalidades para descrever modalidades adicionais. Deverá ser entendido também que cada elemento individual das modalidades pode ser combinado com todos e quaisquer outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional. Definições
[0043] As características e vantagens da invenção podem ser mais facilmente entendidas pelos técnicos no assunto mediante a leitura da descrição detalhada a seguir. Deverá ser reconhecido que certas características da invenção que são descritas, por uma questão de clareza, acima e abaixo no contexto de modalidades separadas, podem também ser combinadas para formar uma modalidade única. Por outro lado, várias características da invenção que são, por razões de brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, podem também ser combinadas para que formem subcombinações das mesmas. Modalidades identificadas no presente como exemplares ou preferidas destinam-se a ser ilustrativas e não limitativas.
[0044] A menos que especificamente afirmado o contrário no presente, referências feitas no singular podem também incluir o plural. Por exemplo, "um" e "uma" podem ser referir a qualquer um, a um ou a outro.
[0045] Como usado neste relatório descritivo, o termo "composto" refere-se a pelo menos um composto. Por exemplo, um composto de Fórmula (I) inclui um composto de Fórmula (I) e dois ou mais compostos de Fórmula (I).
[0046] A menos que indicado de outra forma, presume-se que qualquer heteroátomo com valências não satisfeitas tenham átomos de hidrogênio suficientes para satisfazer as valências.
[0047] As definições apresentadas no presente prevalecem sobre as definições em qualquer patente, pedido de patente e/ou publicação de pedido de patente aqui incorporados por referência.
[0048] Abaixo, estão listadas definições de vários termos usados para descrever a presente invenção. Essas definições aplicam-se aos termos como utilizados por todo o relatório descritivo (a menos que do contrário limitados em casos específicos) quer individualmente ou como parte de um grupo maior.
[0049] Por todo o relatório descritivo, grupos e seus substituintes podem ser escolhidos pelo técnico no assunto para fornecer grupamentos e compostos estáveis.
[0050] De acordo com uma convenção usada na técnica, é usado em fórmulas estruturais para representar uma ligação que indica o ponto de ligação do grupamento ou substituinte à estrutura central ou principal.
[0051] Os termos "halo" e "halogênio", neste relatório descritivo, referem-se a F, Cl, Br e I.
[0052] O termo "ciano" refere-se ao grupo -CN.
[0053] O termo "amino" refere-se ao grupo -NH2.
[0054] O termo "oxo" refere-se ao grupo =O.
[0055] O termo "alquila", neste relatório descritivo, refere-se a grupos hidrocarbonetos saturados de cadeia ramificada e linear contendo, por exemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono e de 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquila incluem, entre outros, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e i-propila), butila (por exemplo, n-butila, i-butila, sec-butila e t- butil) e pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila), n-hexila, 2-metilpentila, 2-etilbutila, 3-metilpentila e 4-metilpentila. Quando aparecem números em um subscrito após o símbolo "C", o subscrito define com mais especificidade o número de átomos de carbono que um determinado grupo pode conter. Por exemplo, "alquila C1-6" indica grupos alquila de cadeia linear e ramificada com um a seis átomos de carbono.
[0056] O termo "fluoroalquila", neste relatório descritivo, destina-se a incluir grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia ramificada e linear, substituídos com um ou mais átomos de flúor. Por exemplo, "fluoroalquila C1-4" destina-se a incluir grupos alquila C1, C2, C3 e C4 substituídos com um ou mais átomos de flúor. Exemplos representativos de grupos fluoroalquila incluem, entre outros, -CF3 e - CH2CF3.
[0057] O termo "cloroalquila", neste relatório descritivo, destina-se a incluir grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia ramificada e linear, substituídos com um ou mais átomos de cloro. Por exemplo, "cloroalquila C1-4" destina-se a incluir grupos alquila C1, C2, C3 e C4 substituídos com um ou mais átomos de cloro. Exemplos representativos de grupos fluoroalquila incluem, entre outros, -CCl3 e - CH2CCl3.
[0058] O termo "cianoalquila" inclui grupos alquila saturados de cadeia ramificada e linear, substituídos com um ou mais grupos ciano.
Por exemplo, "cianoalquila" inclui -CH2CN, -CH2CH2CN e cianoalquila C1-4.
[0059] O termo "aminoalquila" inclui grupos alquila saturados de cadeia ramificada e linear, substituídos com um ou mais grupos amina. Por exemplo, "aminoalquila" inclui -CH2NH2, -CH2CH2NH2 e aminoalquila C1-4.
[0060] O termo "hidroxialquila" inclui grupos alquila saturados de cadeia ramificada e linear, substituídos com um ou mais grupos hidroxila. Por exemplo, "hidroxialquila" inclui -CH2OH, -CH2CH2OH e hidroxialquila C1-4.
[0061] O termo "hidróxi-fluoroalquila" inclui grupos alquila saturados de cadeia ramificada e linear, substituídos com um ou mais grupos hidroxila e um ou mais átomos de flúor. Por exemplo, "hidróxi- fluoroalquila" inclui -CHFCH2OH, -CH2CHFC(CH3)2OH e hidróxi- fluoroalquila C1-4.
[0062] O termo "cicloalquila", neste relatório descritivo, refere-se a um grupo derivado de uma molécula de hidrocarboneto não aromático monocíclico ou policíclico pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono do anel saturado. Exemplos representativos de grupos cicloalquila incluem, entre outros, ciclopropila, ciclopentila e ciclo-hexila. Quando aparecem números em um subscrito depois do símbolo "C", o subscrito define com mais especificidade o número de átomos de carbono que um determinado grupo cicloalquila pode conter. Por exemplo, "cicloalquila C3-C6" indica grupos cicloalquila com três a seis átomos de carbono.
[0063] O termo "alcóxi", neste relatório descritivo, refere-se a um grupo alquila ligado ao grupamento molecular original através de um átomo de oxigênio, por exemplo, grupo metoxi (-OCH3). Por exemplo, "alcóxi C1-3" indica grupos alcóxi com um a três átomos de carbono.
[0064] Os termos "fluoroalcóxi" e "-O(fluoroalquila)" representam um grupo fluoroalquila, como definido acima, anexado através de uma ligação de oxigênio (-O-). Por exemplo, "fluoroalcoxi C1-4" destina-se a incluir grupos fluoroalcoxi C1, C2, C3 e C4.
[0065] O termo "alcoxialquila", neste relatório descritivo, refere-se a um grupo alcóxi anexado através de seu átomo de oxigênio a um grupo alquila, o qual está anexado ao grupamento molecular original, por exemplo, grupo metoximetila (-CH2OCH3). Por exemplo, "alcoxialquila C2-4" indica grupos alcoxialquila com dois a quatro átomos de carbono, tais como -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 e -CH2CH2OCH2- CH3.
[0066] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada no presente para referir-se àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas farmacêuticas que são, no âmbito do juízo médico fundamentado, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comensurados com uma relação risco/benefício razoável.
[0067] Os compostos de Fórmula (I) podem ser fornecidos como sólidos amorfos ou sólidos cristalinos. Pode-se empregar liofilização para fornecer os compostos de Fórmula (I) como sólidos amorfos.
[0068] Deve ser ainda entendido que solvatos (por exemplo, hidratos) dos compostos de Fórmula (I) são abrangidos também pelo âmbito da presente invenção. O termo "solvato" significa uma associação física de um composto de Fórmula (I) com uma ou mais moléculas do solvente, quer orgânico ou inorgânico. Essa associação física inclui ligação de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas do solvente estiverem incorporadas na rede de cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange solvatos em fase de solução e isoláveis. Os solvatos exemplares incluem hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos,
solvatos de acetonitrila e solvatos de acetato de etila. Métodos de solvatação são conhecidos na técnica.
[0069] Várias formas de profármacos são bem conhecidas na técnica e são descritas em: a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Capítulo 31, (Academic Press, 1996); b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson e H. Bundgaard, eds., Capítulo 5, páginas 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991); e d) Hidrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa e Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
[0070] Além disso, os compostos de Fórmula (I), subsequentemente à sua preparação, podem ser isolados e purificados para obter uma composição contendo uma quantidade em peso igual ou superior a 99% de um composto de Fórmula (I) ("substancialmente puro"), o qual é então usado ou formulado como aqui descrito. Tais compostos "substancialmente puros" de Fórmula (I) são também abrangidos como parte da presente invenção.
[0071] "Composto estável" e "estrutura estável" destinam-se a indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a partir de uma mistura de reação até um grau útil de pureza, e formulação em um agente terapêutico eficaz. A presente invenção pretende incorporar compostos estáveis.
[0072] "Quantidade terapeuticamente eficaz" pretende incluir uma quantidade de um composto da presente invenção isoladamente ou uma quantidade da combinação de compostos reivindicados ou uma quantidade de um composto da presente invenção em combinação com outros ingredientes ativos eficaz para atuar como um inibidor de
TLR7/8/9, ou eficaz para tratar ou prevenir estados de doenças autoimunes e/ou inflamatórias, tais como lúpus eritematoso sistêmico (LES), doença inflamatória intestinal, esclerose múltipla (EM) e síndrome de Sjögren e artrite reumatoide.
[0073] Como usado neste relatório descritivo, "tratar" ou "tratamento" abrange o tratamento de um estado de doença em um mamífero, especialmente em um humano, e incluem: (a) prevenir a ocorrência do estado de doença em um mamífero, em particular, quando tal mamífero é predisposto ao estado de doença, mas não foi ainda diagnosticado como seu portador; (b) inibir o estado de doença, ou seja, interromper o seu desenvolvimento; e/ou (c) aliviar o estado de doença, ou seja, causar a regressão do estado de doença.
[0074] A intenção é que os compostos da presente invenção incluam todos os isótopos de átomos que ocorram nos presentes compostos. Os isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, mas com números de massa diferentes. A título de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem deutério (D) e 13 14 trítio (T). Os isótopos de carbono incluem C e C. Compostos da invenção marcados isotopicamente podem ser em geral preparados por técnicas convencionais conhecidas por entendidos no assunto ou por processos análogos àqueles aqui descritos, utilizando um reagente adequado marcado isotopicamente no lugar do reagente não marcado do contrário empregado. Por exemplo, metila (-CH3) também inclui grupos metila deuterados tais como -CD3. Utilidade
[0075] O sistema imune humano evoluiu no sentido de defender o corpo de microrganismos, vírus e parasitas que podem causar infecção, doença ou morte. Mecanismos reguladores complexos asseguram que os vários componentes celulares do sistema imune atinjam as substâncias estranhas ou organismos, enquanto não causando danos permanentes ou significativos ao indivíduo. Embora os eventos iniciantes não sejam bem entendidos no momento, em estados de doença autoimune, o sistema imune direciona sua resposta inflamatória a órgãos alvo no indivíduo acometido. Diferentes doenças autoimunes são tipicamente caracterizadas pelo órgão alvo predominante ou inicial ou tecidos afetados; tal como a articulação no caso de artrite reumatoide, a glândula tireoide no caso de tireoidite de Hashimoto, o sistema nervoso central no caso de esclerose múltipla, o pâncreas no caso de diabetes tipo I e o intestino no caso de doença inflamatória intestinal.
[0076] Os compostos da invenção inibem a sinalização através do receptor Toll-like 7, ou 8 ou 9 (TLR7, TLR8, TLR9) ou combinações dos mesmos. Deste modo, os compostos de Fórmula (I) têm utilidade no tratamento de condições associadas com a inibição da sinalização através de um ou mais dentre TLR7, TLR8 ou TLR9. Tais condições incluem doenças associadas ao receptor TLR7, TLR8 ou TLR9 nas quais os níveis de citocinas são moduladas em consequência da sinalização intracelular.
[0077] Como usado neste relatório descritivo, os termos "tratar" ou "tratamento" abrange o tratamento de um estado de doença em um mamífero, especialmente em um humano, e incluem: (a) prevenir ou retardar a ocorrência do estado de doença em um mamífero, em particular, quando tal mamífero é predisposto a tal estado de doença, mas não foi ainda diagnosticado como seu portador; (b) inibir o estado de doença, ou seja, interromper seu desenvolvimento; e/ou (c) alcançar uma redução total ou parcial dos sintomas ou do estado de doença e/ou aliviar, melhorar, reduzir ou curar a doença ou transtorno e/ou seus sintomas.
[0078] Em vista da sua atividade como inibidores seletivos de TLR7, TLR8 ou TLR9, os compostos de Fórmula (I) são úteis no tratamento de doenças associadas com a família dos receptores TLR7, TLR8 ou TLR9, incluindo, entre outras, doenças inflamatórias tais como doença de Crohn, colite ulcerativa, asma, doença do enxerto contra o hospedeiro, rejeição ao aloenxerto, doença pulmonar obstrutiva crônica; doenças autoimunes tais como doença de Graves, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, lúpus cutâneo, psoríase; doenças auto-inflamatórias incluindo síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndrome periódica associada ao receptor de TNF (TRAPS), febre familiar do Mediterrâneo (FMF), doença de Still do adulto, artrite idiopática juvenil de início sistêmico, gota, artrite gotosa; doenças metabólicas incluindo diabetes tipo 2, aterosclerose, infarto do miocárdio; transtornos de destruição óssea tais como doença de reabsorção óssea, osteoartite, osteoporose, transtorno ósseo relacionado a mieloma múltipla; transtornos proliferativos tais como leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica; transtornos angiogênicos tais como doenças angiogênicas incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular e hemangiomas infantis; doenças infecciosas tais como sepse, choque séptico e shiguelose; doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, doenças oncológicas e virais tais como melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo e infecção pelo HIV e retinite pelo CMV, respectivamente.
[0079] Mais especificamente, as condições ou doenças específicas que podem ser tratadas com os compostos da invenção incluem, entre outras, pancreatite (aguda ou crônica), asma, alergias, síndroma da angústia respiratória do adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica, glomerulonefrite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, tireoidite crônica, doença de Graves, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune,
trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite crônica ativa, miastenia grave, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, doença do enxerto contra o hospedeiro, reação inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndrome de Reiter, gota, artrite traumática, artrite rubeólica, sinovite aguda, doença das células β pancreáticas; doenças caracterizadas por infiltração neutrofílica maciça; espondilite reumatoide, artrite gotosa e outras condições artríticas, malária cerebral, doença pulmonar inflamatória crônica, silicose, sarcoidose pulmonar, doença de reabsorção óssea, rejeições a aloenxertos, febre e mialgias decorrentes de infecção, caquexia secundária à infecção, formação de queloide, formação de tecido cicatricial, colite ulcerativa, pirexia, gripe, osteoporose, osteoartrite, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, sepse, choque séptico e shiguelose; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática; transtornos angiogênicos incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular e hemangiomas infantis; doenças virais incluindo hepatite infecciosa aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção pelo HIV e retinite pelo CMV, AIDS, ARC ou neoplasia maligna e herpes; acidente vascular cerebral, isquemia do miocárdio, isquemia em ataques cardíacos por acidente vascular cerebral, hipóxia em órgãos, hiperplasia vascular, lesão cardíaca e renal de reperfusão, trombose, hipertrofia cardíaca, agregação plaquetária induzida por trombina, endotoxemia e/ou síndrome do choque tóxico, condições associadas com prostaglandina endoperóxido sintase-2 e pênfigo vulgar.
Nessa modalidade, estão incluídos métodos de tratamento nos quais a condição é selecionada dentre lúpus incluindo nefrite lúpica e lúpus eritematoso sistêmico (SLE), doença de Crohn, colite ulcerativa, rejeição ao aloenxerto, artrite reumatoide, psoríase, espondilite anquilosante, artrite psoriática e pênfigo vulgar. Além disso, estão incluídos métodos de tratamento nos quais a condição é selecionada dentre lesão de isquemia-reperfusão, incluindo lesão cerebral de isquemia-reperfusões decorrentes de acidente vascular cerebral e lesão cardíaca de isquemia-reperfusão decorrente de infarto do miocárdio. Outro método de tratamento é aquele no qual a condição é mieloma múltiplo.
[0080] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) são úteis no tratamento de câncer, incluindo macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma difuso de grandes células B (LDGCB), leucemia linfocítica crônica (LLC), linfoma cutâneo difuso de grandes células B e linfoma primário do SNC.
[0081] Além disso, os inibidores de TLR7, TLR8 ou TLR9 da presente invenção inibem a expressão de proteínas pró-inflamatórias induzíveis tais como prostaglandina endoperóxido sintase-2 (PGHS-2), também denominada ciclooxigenase-2 (COX-2), IL-1, IL-6, IL-18, quimiocinas. Deste modo, condições adicionais associadas com TLR7/8/9 incluem edema, analgesia, febre e dor, tal como dor neuromuscular, cefaleia, dor causada pelo câncer, dor dentária e dor artrítica. Os compostos da invenção também podem ser utilizados para tratar infecções virais veterinárias, tais como infecções por lentivírus, incluindo, entre outros, vírus da anemia infecciosa equina; ou infecções por retrovírus, incluindo vírus da imunodeficiência felina, vírus da imunodeficiência bovina e vírus da imunodeficiência canina.
[0082] A presente invenção provê, assim, métodos para tratar tais condições, os quais compreendem administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou de seu sal. "Quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz quando administrada isoladamente ou em combinação para inibir uma doença autoimune ou doença inflamatória crônica.
[0083] Os métodos de tratamento de condições associadas com TLR7, TLR8 ou TLR9 podem compreender administrar compostos de Fórmula (I) isoladamente ou em combinação entre si e/ou com outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento de tais condições. Deste modo, "quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a incluir também uma quantidade da combinação de compostos reivindicações que seja eficaz para inibir TLR7, TLR8 ou TLR9 e/ou tratar doenças associadas com TLR7, TLR8 ou TLR9.
[0084] Exemplos de tais outros agentes terapêuticos incluem corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos anti-inflamatórios supressores de citocinas (CSAIDs), Interleucina-10, glicocorticoides, salicilatos, óxido nítrico e outros imunossupressores; inibidores da translocação nuclear, como desoxispergualina (DSG); fármacos anti- inflamatórios não esteroides (NSAIDs) como ibuprofeno, celecoxibe e rofecoxibe; esteroides como prednisona ou dexametasona; agentes antivirais como abacavir; agentes antiproliferativos como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimo, PROGRAF®); antimaláricos como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos como azatiprina e ciclofosfamida; inibidores de TNF-α como tenidape, anticorpos anti-TNF ou receptor solúvel de TNF, e rapamicina (sirolimo ou RAPAMUNE®) ou derivados dos mesmos.
[0085] Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser utilizados, por exemplo, naquelas quantidades indicadas no Physicians' Desk Reference (PDR) ou como do contrário determinado por qualquer técnico no assunto. Nos métodos da presente invenção, tais outros agentes terapêuticos podem ser administrados antes, simultaneamente ou após a administração dos compostos da invenção. A presente invenção também provê composições farmacêuticas capazes de tratar condições associadas com os receptores TLR7/8/9, incluindo doenças mediadas pelo receptor da família IL-1, como descritas acima.
[0086] As composições da invenção podem conter outros agentes terapêuticos como descrito acima e podem ser formuladas, por exemplo, empregando veículos ou diluentes convencionais sólidos ou líquidos, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de administração desejado (por exemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromatizantes etc.) de acordo com técnicas tais como aquelas bem conhecidas na técnica da formulação farmacêutica.
[0087] Deste modo, a presente invenção inclui ainda composições que compreendem um ou mais compostos de Fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0088] Um "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se ao meio em geral aceito na técnica para a entrega de agentes biologicamente ativos a animais, em particular, mamíferos. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com vários fatores bem conhecidos dentro da competência de qualquer técnico no assunto. Estes incluem, entre outros, o tipo e a natureza do agente ativo sendo formulado; o indivíduo ao qual a composição contendo o agente deve ser administrada; a via de administração pretendida da composição; e a indicação terapêutica visada. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem meios líquidos aquosos e não aquosos, bem como uma variedade de formas farmacêuticas sólidas e semissólidas. Tais veículos podem incluir diversos ingredientes e aditivos diferentes além do agente ativo, sendo tais ingredientes adicionais incluídos na formulação por uma variedade de motivos, por exemplo, estabilização do agente ativo, aglutinantes etc., bem conhecidos pelos técnicos no assunto. Descrições de veículos farmaceuticamente aceitáveis e de fatores envolvidos na sua seleção são encontrados em uma variedade de fontes facilmente disponíveis tais como, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edição (1985), cujo conteúdo é aqui incorporado, em sua totalidade, por referência.
[0089] Os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser administrados por qualquer meio adequado para a condição a ser tratada, o que pode depender da necessidade de tratamento sítio- específico ou da quantidade de composto da Fórmula (I) a ser fornecida.
[0090] Esta invenção também abrange uma classe de composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I) e um ou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis (coletivamente referidos no presente como materiais "carreadores") e, se desejado, outros ingredientes ativos. Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados por qualquer via adequada, de preferência na forma de uma composição farmacêutica adaptada para tal via, e em uma dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos e composições da presente invenção podem, por exemplo, ser administrados por via oral, mucosa ou parenteral, incluindo intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular e intraesternal em formulações de dose unitária contendo veículos, adjuvantes e diluentes convencionais farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, o veículo farmacêutico pode conter uma mistura de manitol ou lactose e celulose microcristalina. A mistura pode conter componentes adicionais tais como um agente lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, e um agente desintegrante como crospovidona. A mistura carreadora pode ser introduzida em uma cápsula gelatinosa ou prensada em um comprimido. A composição farmacêutica pode ser administrada em uma forma farmacêutica oral ou uma infusão, por exemplo.
[0091] Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma de, por exemplo, comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é preparada, de preferência, na forma de dose unitária contendo uma quantidade em particular do ingrediente ativo. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser fornecida como um comprimido ou cápsula compreendendo uma quantidade de ingrediente ativo na faixa entre aproximadamente 0,1 e 1000 mg, de preferência entre aproximadamente 0,25 e 250 mg e mais preferivelmente entre aproximadamente 0,5 e 100 mg. Uma dose diária adequada para um humano ou outro mamífero pode variar bastante, dependendo da condição do paciente e de outros fatores, porém, pode ser determinada por meio de métodos rotineiros.
[0092] Qualquer composição farmacêutica aqui contemplada pode, por exemplo, ser liberada por via oral através de quaisquer preparados orais aceitáveis e adequados. Preparados orais exemplares incluem, entre outros, por exemplo, comprimidos, pastilhas, drágeas, suspensões aquosas e oleosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsões, cápsulas duras e moles, cápsulas líquidas, xaropes e elixires. Composições farmacêuticas destinadas à administração oral podem ser preparadas de acordo com quaisquer métodos conhecidos na técnica para produção de composições farmacêuticas destinadas à administração oral. A fim de prover preparados farmacêuticos de sabor agradável, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode conter pelo menos um agente selecionado dentre agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, emolientes, antioxidantes e agentes conservantes.
[0093] Um comprimido pode, por exemplo, ser preparado misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um excipiente não tóxico, farmaceuticamente aceitável adequado para a produção de comprimidos. Excipientes exemplares incluem, entre outros, por exemplo, diluentes inertes, tais como, por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio e fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, tais como, por exemplo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido de milho e ácido algínico; agentes de ligação, tais como, por exemplo, amido, gelatina, polivinilpirrolidona e acácia; e agentes lubrificantes, tais como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Além disso, um comprimido pode ser não revestido ou revestido por técnicas conhecidas para mascarar o sabor ruim de um fármaco com gosto desagradável, ou para retardar a desintegração e absorção do ingrediente ativo no trato gastrointestinal, sustentando, assim, os efeitos do ingrediente ativo por um período mais longo. Materiais exemplares solúveis em água para mascarar o sabor incluem, entre outros, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose. Materiais exemplares para retardar o tempo incluem, entre outros, etilcelulose e acetato e butirato de celulose.
[0094] Cápsulas gelatinosas duras podem, por exemplo, ser preparadas misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um diluente sólido inerte, tal como, por exemplo, carbonato de cálcio; fosfato de cálcio; e caulim.
[0095] Cápsulas gelatinosas moles podem, por exemplo, ser preparadas misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um veículo solúvel em água, tal como, por exemplo, polietilenoglicol; e pelo menos um meio oleoso, tal como, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida e óleo de oliva.
[0096] Uma suspensão aquosa pode ser preparada, por exemplo, misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um excipiente adequado para a produção de uma suspensão aquosa. Excipientes exemplares adequados para a produção de uma suspensão aquosa incluem, entre outros, por exemplo, agentes de suspensão, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma tragacanta e goma acácia; agentes de dispersão ou hidratantes, tais como, por exemplo, um fosfatídeo natural, por exemplo, lecitina; produtos de condensação de óxido de alquileno com ácidos graxos, tais como, por exemplo, estearato de polioxietileno; produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, tais como, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol; produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, tais como, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitol; e produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. Uma suspensão aquosa pode também conter pelo menos um conservante, tal como, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila e n- propila; pelo menos um agente corante; pelo menos um agente aromatizante; e/ou pelo menos um agente adoçante, incluindo, entre outros, por exemplo, sacarose, sacarina e aspartame.
[0097] Suspensões oleosas podem, por exemplo, ser preparadas suspendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) em um óleo vegetal, tal como, por exemplo, óleo de amendoim; óleo de oliva; óleo de gergelim; e óleo de coco; ou em óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida. Uma suspensão oleosa pode também conter pelo menos um agente espessante, tal como, por exemplo, cera de abelha; parafina dura; e álcool cetílico. A fim de prover uma suspensão oleosa de sabor agradável, pelo menos um dentre os agentes adoçantes já descritos acima e/ou pelo menos um agente aromatizante pode ser adicionado à suspensão oleosa. Uma suspensão oleosa pode conter ainda um conservante, incluindo, entre outros, por exemplo, um antioxidante, tal como, por exemplo, hidroxianisol butilado e alfa- tocoferol.
[0098] Pós dispersíveis e grânulos podem, por exemplo, ser preparados misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um agente dispersante e/ou hidratante; pelo menos um agente de suspensão; e/ou pelo menos um conservante. Agentes dispersantes, agentes hidratantes e agentes adequados de suspensão são como os já descritos acima. Conservantes exemplares incluem, entre outros, por exemplo, antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico. Além disso, os pós dispersíveis e grânulos podem também conter pelo menos um excipiente, incluindo, entre outros, por exemplo, agentes adoçantes; agentes aromatizantes; e agentes corantes.
[0099] Uma emulsão de pelo menos um composto de Fórmula (I) pode, por exemplo, ser preparada como uma emulsão óleo em água. A fase oleosa das emulsões compreendendo compostos de Fórmula (I) pode ser constituída por ingredientes conhecidos de maneira conhecida. A fase oleosa pode ser fornecida por, entre outros, por exemplo, um óleo vegetal, tal como, por exemplo, óleo de oliva e óleo de amendoim; um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida; e misturas dos mesmos. Embora possa compreender simplesmente um emulsificante, a fase pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com ambos, uma gordura e um óleo. Agentes emulsificantes adequados incluem, entre outros, por exemplo, fosfatídeos naturais, por exemplo, lecitina de soja; ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como, por exemplo, monooleato de sorbitano; e produtos de condensação de ésteres parciais com óxido de etileno, tais como, por exemplo, monooleato de polioxietileno de sorbitano. De preferência, um emulsificante hidrofílico é incluído junto com um emulsificante lipofílico que atua como um estabilizante. É também preferível incluir ambos, um óleo e uma gordura. Juntos, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) compõem a assim chamada cera emulsificante, e a cera junto com o óleo e a gordura compõe a assim chamada pomada base emulsificante que forma a fase oleosa dispersa das formulações de creme. Uma emulsão pode também conter um agente adoçante, um agente aromatizante, um conservante e/ou um antioxidante. Os emulsificantes e estabilizantes de emulsão adequados para uso na formulação da presente invenção incluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila, lauril sulfato de sódio, diestearato de glicerila isoladamente ou com uma cera, ou outros materiais bem conhecidos na técnica.
[0100] Os compostos de Fórmula (I) podem, por exemplo, também ser entregues por via intravenosa, subcutânea e/ou intramuscular através de qualquer forma injetável farmaceuticamente aceitável e adequada. Formas injetáveis exemplares incluem, entre outras, por exemplo, soluções aquosas estéreis que compreendem veículos e solventes aceitáveis, tais como, por exemplo, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio; microemulsões óleo em água; e suspensões aquosas ou oleaginosas.
[0101] As formulações para administração parenteral podem estar na forma de soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas, isotônicas estéreis para injeção. Essas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis utilizando um ou mais dos veículos ou diluentes mencionados para uso nas formulações para administração oral ou utilizando outros agentes dispersantes ou hidratantes adequados e agentes de suspensão. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietilenoglicol, propilenoglicol, etanol, óleo de milho, óleo de sementes de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, álcool benzílico, cloreto de sódio, goma tragacanta e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na técnica farmacêutica. O ingrediente ativo pode também ser administrado por injeção como uma composição com veículos adequados incluindo solução salina, dextrose ou água, ou com ciclodextrina (ou seja, Captisol), solubilização com cossolvente (ou seja, propilenoglicol) ou solubilização micelar (ou seja, Tween 80).
[0102] O preparado injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico, aceitável para via parenteral, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos, estéreis, são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão. Para isso, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tais como ácido oleico, encontram utilidade na preparação de injetáveis.
[0103] Uma microemulsão óleo em água, injetável estéril pode, por exemplo, ser preparada 1) dissolvendo pelo menos um composto de Fórmula (I) em uma fase oleosa, tal como, por exemplo, uma mistura de óleo de soja e lecitina; 2) combinando a fase oleosa contendo o composto de Fórmula (I) com uma mistura de água e glicerol; e 3) processando a combinação para formar uma microemulsão.
[0104] Uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril pode ser preparada de acordo com métodos já conhecidos na técnica. Por exemplo, uma solução ou suspensão aquosa estéril pode ser preparada com um diluente ou solvente não tóxico, aceitável para via parenteral, tal como, por exemplo, 1,3-butanodiol; e uma suspensão oleaginosa estéril pode ser preparada com um solvente ou meio de suspensão não tóxico, estéril, tal como, por exemplo, óleos fixos estéreis, por exemplo, mono ou diglicerídeos sintéticos; e ácidos graxos, tais como, por exemplo, ácido oleico.
[0105] Os veículos, adjuvantes e diluentes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas desta invenção incluem, entre outros, trocadores iônicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas autoemulsionáveis de liberação de fármaco (SEDDS) tais como d-alfa-tocoferol-succinato de polietilenoglicol 1000, tensoativos utilizados em formas farmacêuticas como Tweens, óleo de rícino polietoxilado como o tensoativo CREMOPHOR (BASF), ou outras matrizes poliméricas de liberação, proteínas séricas, tais como albumina sérica humana, substâncias tampão como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais com ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietilenoglicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietilenoglicol e lanolina. Ciclodextrinas, tais como alfa, beta e gama-ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3- hidroxipropil-ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados podem também ser vantajosamente utilizados para reforçar a liberação dos compostos das fórmulas aqui descritas.
[0106] Os compostos farmaceuticamente ativos desta invenção podem ser processados de acordo com métodos convencionais da farmácia para produzir agentes medicinais para administração a pacientes, incluindo humanos e outros mamíferos. As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais, tais como esterilização, e/ou podem conter adjuvantes convencionais, tais como conservantes, estabilizantes, agentes hidratantes, emulsificantes, tampões etc. Além disso, comprimidos e pílulas podem ser preparados com revestimentos entéricos. Tais composições podem também compreender adjuvantes, tais como agentes hidratantes, adoçantes, aromatizantes e perfumantes.
[0107] As quantidades de compostos que são administradas e o esquema posológico para o tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições desta invenção dependem de uma variedade de fatores, incluindo a idade, peso, sexo, a condição médica do indivíduo, o tipo de doença, a gravidade da doença, a via e frequência de administração e o composto em particular empregado. Assim, o esquema posológico pode variar bastante, mas pode ser determinado rotineiramente utilizando métodos padrão. Uma dose diária de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, de preferência entre aproximadamente 0,0025 e 50 mg/kg de peso corporal e mais preferivelmente entre aproximadamente 0,005 e 10 mg/kg de peso corporal pode ser adequada. A dose diária pode ser administrada em uma a quatro doses ao dia. Outros esquemas de administração incluem uma dose por semana e uma dose por ciclo de dois dias.
[0108] Para fins terapêuticos, os compostos ativos desta invenção são combinados comumente com um ou mais adjuvantes adequados para a via de administração indicada. Se administrados por via oral, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, amido em pó, ésteres de celulose de ácidos alcanoicos, ésteres de alquil celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfóricos e sulfúricos, gelatina, goma acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e/ou álcool polivinílico e, então, prensados em comprimidos ou encapsulados para administração conveniente. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada, conforme pode ser fornecida em uma dispersão do composto ativo em hidroxipropilmetilcelulose.
[0109] As composições farmacêuticas desta invenção compreendem pelo menos um composto de Fórmula (I) e opcionalmente um agente adicional selecionado dentre qualquer veículo, adjuvante e diluente farmaceuticamente aceitável. Composições alternativas desta invenção compreendem um composto da Fórmula (I) aqui descrita, ou um profármaco deste, e um veículo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0110] A presente invenção também abrange um artigo manufaturado. Como usado neste relatório descritivo, artigo manufaturado destina-se a incluir, entre outros, kits e embalagens. O artigo manufaturado da presente invenção compreende: (a) um primeiro recipiente; (b) uma composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a composição, compreende: um primeiro agente terapêutico, compreendendo: um composto da presente invenção ou uma forma em sal farmaceuticamente aceitável deste; e (c) um folheto informativo declarando que a composição farmacêutica pode ser utilizada para o tratamento de um transtorno inflamatório e/ou uma doença autoimune (como definida anteriormente). Em outra modalidade, o folheto informativo declara que a composição farmacêutica pode ser utilizada em combinação (como definido anteriormente) com um segundo agente terapêutico para tratar um transtorno inflamatório e/ou uma doença autoimune. O artigo manufaturado pode compreender ainda: (d) um segundo recipiente, em que os componentes (a) e (b) estão localizados dentro do segundo recipiente e o componente (c) está localizado dentro ou fora do segundo recipiente. Localizado dentro do primeiro e segundo recipientes significa que o respectivo recipiente contém o item dentro de seus limites.
[0111] O primeiro recipiente é um receptáculo usado para conter uma composição farmacêutica. Esse recipiente pode ser para produção, armazenamento, envio e/ou venda individual/a granel. O primeiro recipiente destina-se a abranger um frasco, jarro, frasco-ampola, balão,
seringa, tubo (por exemplo, para preparação de um creme) ou qualquer outro recipiente usado para produzir, conter, armazenar ou distribuir um produto farmacêutico.
[0112] O segundo recipiente é aquele usado para conter o primeiro recipiente e, opcionalmente, o folheto informativo. Os exemplos do segundo recipiente incluem, entre outros, caixas (por exemplo, cartonada ou de plástico), caixotes, caixas de papelão, bolsas (por exemplo, bolsas de papel ou plástico), sacolas e sacos. O folheto informativo pode ser fisicamente anexado ao lado de fora do primeiro recipiente através de fita, cola, grampo ou outro método de fixação, ou pode estar dentro do segundo recipiente sem qualquer meio físico de fixação ao primeiro recipiente. Alternativamente, o folheto informativo está localizado do lado de fora do segundo recipiente. Quando localizado do lado de fora do segundo recipiente, é preferível que o folheto informativo seja anexado fisicamente através de fita, cola, grampo ou outro método de fixação. Alternativamente, pode estar adjacente ou tocar o lado de fora do segundo recipiente sem estar fisicamente anexada.
[0113] O folheto informativo é um rótulo, etiqueta, marcador etc. que recita as informações relativas à composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente. As informações recitadas serão geralmente determinadas pela agência reguladora que governa a área na qual o artigo manufaturado deverá ser vendido (por exemplo, a agência Food and Drug Administration dos Estados Unidos). Em uma modalidade, o folheto informativo recita especificamente as indicações para as quais a composição farmacêutica foi aprovada. O folheto informativo pode ser feito de qualquer material no qual uma pessoa possa ler as informações ali contidas. Por exemplo, o folheto informativo é um material imprimível (por exemplo, papel, plástico, papel cartão, laminado, papel ou plástico com adesivo no verso etc.) sobre o qual as informações desejadas foram formadas (por exemplo, impressas ou aplicadas). Métodos de preparação
[0114] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de várias maneiras bem conhecidas pelo técnico no assunto da síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou variações sobre os mesmos conforme apreciado pelos técnicos no assunto. Os métodos preferidos incluem, entre outros, aqueles descritos abaixo. Todas as referências citadas são aqui incorporadas, em sua totalidade, por referência.
[0115] Os compostos desta invenção podem ser preparados utilizando as reações e técnicas descritas nesta seção. As reações podem ser realizadas em solventes adequados para os reagentes e materiais empregados e são adequadas para as transformações efetuadas. Além disso, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deverá ser entendido que todas as condições propostas para as reações, incluindo a escolha de solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de work up (separação e isolamento), são escolhidas para ser as condições padrão para aquela reação, o que deve ser prontamente reconhecido pelo técnico no assunto. O técnico no campo da síntese orgânica entende que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e as reações propostas. Tais restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições de reação serão facilmente evidentes para o técnico no assunto, e métodos alternativos devem então ser utilizados. Isso, às vezes, requererá um julgamento para modificar a ordem das etapas sintéticas ou para selecionar um esquema do processo em particular em relação a outro para obter um composto desejado da invenção. Será também reconhecido que outra consideração importante no planejamento de qualquer via sintética nesse campo é a escolha criteriosa do grupo protetor utilizado para proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos nesta invenção. Um relato fidedigno descrevendo as muitas alternativas para o profissional treinado é fornecido por Greene e Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, terceira edição, Wiley e Sons, 1999). Exemplos
[0116] Os exemplos a seguir ilustram as modalidades em particular e preferidas da presente invenção e não limitam o âmbito da presente invenção. As abreviações e símbolos químicos, bem como as abreviações e símbolos científicos possuem os seus significados habituais e costumeiros a menos que especificado de outra forma. Abreviações adicionais empregadas nos Exemplos e em outros lugares neste pedido de patente são definidas acima. Intermediários comuns são geralmente úteis para a preparação de mais de um Exemplo e são identificados sequencialmente (por exemplo, Intermediário 1, Intermediário 2, etc.) e abreviados como Int. 1 ou I1, Int. 2 ou I2 etc. Os compostos dos Exemplos são identificados pelo exemplo e etapa na qual foram preparados (por exemplo, "1-A" indica o Exemplo 1, etapa A), ou pelo exemplo somente quando o composto é o composto do título do exemplo (por exemplo, "1" indica o composto do título do Exemplo 1). Em alguns casos, são descritas preparações alternativas de intermediários ou exemplos. Com frequência, os químicos com competência na técnica da síntese podem elaborar preparações alternativas que podem ser desejáveis tendo por base uma ou mais considerações tais como tempo de reação mais curto, materiais de partida de custo menor, facilidade de operação ou isolamento, rendimento melhorado, acessível à catálise, ausência de reagentes tóxicos, acessibilidade de instrumentação especializada e número reduzido de etapas lineares etc.
A intenção em descrever preparações alternativas é permitir mais a preparação dos exemplos desta invenção.
Em certos casos, alguns grupos funcionais nos exemplos delineados e nas reivindicações podem ser trocados por substituições bioisostéricas bem conhecidas na técnica, por exemplo, a substituição de um grupo ácido carboxílico por uma porção tetrazol ou fosfato.
Abreviações Ac: acetila CAN: acetonitrila AcOH: ácido acético anid.: anidro aq.: aquoso Bn: benzila Bu: butila Boc: terc-butoxicarbonila CV: Volumes da coluna DCE: dicloroetano DCM: diclorometano DMAP: dimetilaminopiridina DMF: dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido EDC: cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EtOAc: acetato de etila Et: etila EtOH: etanol H ou H2: hidrogênio h: hora(s) HCTU: hexafluorofosfato de O-(6-clorobenzotriazol-1-il)-N,N,N′,N′- tetrametilurônio hex: hexano i: iso IPA: álcool isopropílico HOAc: ácido acético HCl: ácido clorídrico HPLC: cromatografia líquida de alta eficiência LC: cromatografia líquida M: molar mM: milimolar Me: metila MeOH: metanol MHz: megahertz min.: minuto(s) M+1: (M+H)+ MS: espectrometria de massa n ou N: normal NBS: n-bromossuccinimida nm: nanômetro nM: nanomolar NMP: N-metilpirrolidina Pd/C: paládio sustentado em carbono PdCl2(dppf)2: [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) Pd(PPh3)4: tetraquis(trifenilfosfina)paládio Ph: fenila PPh3: trifenilfosfina Pr: propila PSI: libras por polegada quadrada PyBOP: hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio Tempo de ret.: tempo de retenção sat.: saturado
SFC: cromatografia em fluido supercrítico TEA: trietilamina TFA: ácido trifluoroacético THF: tetra-hidrofurano Condições de HPLC analítica e preparativa
[0117] QC-ACN-AA-XB: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 ºC; Gradiente: B 0- 100% ao longo de 3 minutos, então espera por 0,75 minutos a B 100%; Vazão: 1,0 mL/min.; Detecção: UV a 220 nm.
[0118] QC-ACN-TFA-XB: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com ácido trifluoroacético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com ácido trifluoroacético 0,1%; Temperatura: 50 ºC; Gradiente: B 0- 100% ao longo de 3 minutos, então espera de 0,75 minutos em B 100%; Vazão: 1,0 mL/min.; Detecção: UV a 220 nm.
[0119] Método A1: L3 Acquity: Coluna: (LCMS) UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel: (A) água; (B) acetonitrila; Tampão: TFA 0,05%; Faixa de gradiente: B 2%-98% (0 a 1 min.) B 98% (a 1,5 min.) B 98%-2% (a 1,6 min.); Tempo de gradiente: 1,6 min.; Vazão: 0,8 mL/min.; Tempo de análise: 2,2 min.; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI+).
[0120] Método B1: L2 Aquity; Coluna: (LCMS) UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel: (A) água; (B) acetonitrila; Tampão: TFA 0,05%; Faixa de gradiente: B 2%-98% (0 a 1 min.), B 98%- 2% (a 1,5 min.); Tempo de gradiente: 1,8 min.; Vazão: 0,8 mL/min.; Tempo de análise: 2,2 min.; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI+).
[0121] Método C1 SCP: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18,
2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com acetato de amônio 10 mM. Temperatura: 50 ºC; Gradiente: B 0- 100% ao longo de 3 minutos, então espera de 0,75 minutos em B 100%; Vazão: 1,11 mL/min.; Detecção: UV a 220 nm.
[0122] Método D1 SCP: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com ácido trifluoroacético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com ácido trifluoroacético 0,1%; Temperatura: 50 ºC; Gradiente: B 0- 100% ao longo de 3 minutos, então espera de 0,75 minutos em B 100%; Vazão: 1,11 mL/min.; Detecção: UV a 220 nm.
[0123] Método D2 SCP: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 10-50% ao longo de 20 minutos, então espera de 5 minutos em B 100%; Vazão: 20 mL/min. Detecção: UV a 220 nm.
[0124] Método D3 SCP: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com ácido trifluoroacético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com ácido trifluoroacético 0,1%; Gradiente: B 6-46% ao longo de 20 minutos, então espera de 4 minutos em B 100%; Vazão: 20 mL/min. Detecção: UV a 220 nm.
[0125] Método E1 iPAC: Coluna: Waters Xbridge C18 4,6 x 50 mm; partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com acetato de amônio 10 mM. Temperatura: 50 ºC; Gradiente: B 0-100% ao longo de 1 minuto; Vazão: 4 mL/min.; Detecção: UV a 220 nm.
[0126] Método F1 iPAC: Coluna: Waters Acquity BEH C18 2,1x50 mm; partículas de 1,7 μm; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com ácido trifluoroacético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com ácido trifluoroacético 0,1%; Temperatura: 50 ºC; Gradiente: B 0-100% ao longo de 2,20 minutos; Vazão: 0,800 mL/min.; Detecção: UV a 220 nm.
[0127] (A): Coluna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm-2,7 μm) Fase móvel A: NH4COOH 10 mM em água: ACN (98:02); Fase móvel B: NH4COOH 10 mM em água: ACN (02:98), Gradiente: B 0-100% ao longo de 3 minutos, Vazão = 1 mL/min.
[0128] (B): Waters Acquity BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 micrômetros; Tampão: acetato de amônio 5 mM, pH 5 ajustado com HCOOH, Solvente A: Tampão:ACN (95:5), Solvente B: Tampão:ACN (5:95), Método: %B: 0 min.-5%: 1,1 min.-95%: 1,7 min.-95%, Vazão: 0,8 mL/min.
[0129] (C): Coluna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm-2,7 μm) Fase móvel A: HCOOH 0,1% em água; Fase móvel B: ACN. Temperatura: 50 ºC; Gradiente: B 0-100% ao longo de 3 minutos; Vazão: 1,0 mL/min.
[0130] (D): Kinetex XB-C18 (75 x 3 mm) 2,6 micrômetros; Solvente A: formato de amônio 10 mM em água: acetonitrila (98:02); Fase móvel B: formato de amônio 10 mM em água: acetonitrila (02:98); Temperatura: 50ºC; Gradiente: B 0-100% ao longo de 3 minutos; Vazão: 1,1 mL/min.; Detecção: UV a 220 nm.
[0131] (E): Coluna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1) mm, 2,7 μm; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com NH4OAc 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com NH4OAc 10 mM; Temperatura: 50ºC; Gradiente: B 0-100% ao longo de 3 minutos; Vazão: 1,1 mL/min.
[0132] (F): Coluna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1) mm, 2,7 μm; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com TFA 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com TFA 0,1%; Temperatura: 50ºC; Gradiente: B 0-100% ao longo de 3 minutos; Vazão: 1,1 mL/min.
[0133] (G): Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm), 1,7 micrômetros; Solvente A = água 100% com TFA 0,05%; Solvente B = acetonitrila 100% com TFA 0,05%; gradiente = B 2-98% ao longo de 1 minuto, então espera de 0,5 minuto em B 98%; Vazão: 0,8 mL/min.; Detecção: UV a 220 nm.
[0134] (H): Coluna: Acentis Express C18 (50 x 2,1 mm) 1,7 μm, Acentis C8 NH4COOH 5 min. M, Fase móvel A: formato de amônio 10 mM: ACN (98:2), Fase móvel B: formato de amônio 10 mM: ACN (2:98), gradiente: B 20%-100% (0-4 min.); B 100% (4-4,6 min.); Vazão: 1 mL/min.
[0135] (I) Coluna: Sunfire C18 (4,6 x 150) mm, 3,5 μm; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com TFA 0,05%; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com TFA 0,05%; Temperatura: 50 ºC; Gradiente: B 10-100% ao longo de 12 minutos; Vazão:1 mL/min.
[0136] (J) Coluna: Sunfire C18 (4,6 x 150) mm, 3,5 μm; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com TFA 0,05%; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com TFA 0,05%.
[0137] (K) Waters Acquity SDS Fase móvel: A: água; B: ACN; B 5%- 95% em 1 min.; Faixa de gradiente: B 50%-98% (0-0,5 min.); B 98% (0,5 min-1 min.); B 98%-2% (1-1,1 min.); Tempo de corrida: 1,2 min.; Vazão: 0,7 mL/min.; Tempo de análise: 1,7 min.; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ES+).
[0138] (L) Acquity UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 µm. Tampão: acetato de amônio 5 mM. Fase móvel A: Tampão:ACN (95:5); Fase móvel B: Tampão:ACN (5:95) Método: %B: 0 min.-20%:1,1 min.- 90%:1,7 min.-90%. Tempo de corrida: 2,25 min.; Vazão: 0,7 mL/min.; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ES+).
[0139] (M): Kinetex SBC18 (4,6 x 50 mm) 5 micrômetros; Solvente A: formato de amônio 10 mM em água: acetonitrila (98:02); Fase móvel B: formato de amônio 10 mM em água: acetonitrila (02:98);
Temperatura: 50 ºC; Gradiente: B 30-100% (0-4 min.), B 100% (4-4,6 min.), B 100-30% (4,6-4,7 min.), B 30% (4,7-5,0 min.); Vazão: 1,5 mL/min.; Detecção: UV a 220 nm.
[0140] (N): Coluna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm-2,7 μm) Fase móvel A: 10 mM NH4COOH em água: ACN (98:02); Fase móvel B: NH4COOH 10 mM em água: ACN (02:98), Gradiente: B 0-100% (0-1,7 minutos); B 100% (1,7-3,4 minutos). Vazão = 1 mL/min.
[0141] (O) Coluna: Waters Acquity SDS BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm. Fase A: tampão em água; Fase móvel B: tampão em ACN, Gradiente: B 20-98% (0-1,25 minutos); B 98% (1,25-1,70 minutos); B 98%-2% (1,70-1,75 minutos); Vazão = 0,8 mL/min. Exemplo 1 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-[3-(piperazina-1-carbonil)fenil]-3-(propan-2-il)- 1H-indol (1) Intermediário 1A: 3-(3-isopropil-1H-indol-5-il)benzoato de etila (1A)
[0142] Uma mistura de 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (1,00 g, 4,20 mmol), ácido (3-(etoxicarbonil)fenil)borônico (0,978 g, 5,04 mmol) e fosfato tripotássico (2,67 g, 12,60 mmol) em THF (20 mL) e água (4 mL) foi desgaseificada por 10 minutos com gás nitrogênio. Em seguida, o aduto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,086 g, 0,105 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 75 ºC por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (30 mL), salmoura (10 mL), seca (Na2SO4) e concentrada para obter o material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO) usando coluna com 24 g de sílica, o composto foi eluído com EtOAc 10% em hexanos, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 3-(3-isopropil-1H- indol-5-il)benzoato de etila (1,021 g, 3,32 mmol, 79% de rendimento) como um sólido de cor amarelo claro. LCMS tempo de retenção 1,21 min. [B]. MS m/z: 308 (M+H). Intermediário 1B: 3-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)benzoato de etila (1B)
[0143] A uma solução de 3-(3-isopropil-1H-indol-5-il)benzoato de etila (0,880 g, 2,86 mmol) em DCE (16 mL), NBS foi adicionado (0,510 g, 2,86 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 30 minutos. A reação foi interrompida com água (10 mL). A mistura de reação foi extraída com DCM (2 x 30 mL), lavada com salmoura (5 mL), seca (Na2SO4) e concentrada para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO) usando coluna com 24 g de sílica, o composto foi eluído com EtOAc 10% em hexano, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 3-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)benzoato de etila (1,08 g, 2,80 mmol, 88% de rendimento) como um sólido de cor laranja. LCMS tempo de retenção 1,24 min. [B]. MS m/z: 388 (M+2H). Intermediário 1C: 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- il)benzoato de etila (1C)
[0144] Uma solução de 3-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5- il)benzoato de etila (0,640 g, 1,657 mmol), ácido (3,4-
dimetoxifenil)borônico (0,633 g, 3,48 mmol) e carbonato de césio (1,619 g, 4,97 mmol) em dioxano (12,00 mL) e água (3,00 mL) foi desgaseificada por 30 minutos. Em seguida, Pd(Ph3P)4 (0,191 g, 0,166 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 90 ºC por 16 horas. A reação foi interrompida com água (5 mL). A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 X 30 mL), os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5 mL), secos (Na2SO4) e concentrados para obter o material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO) usando coluna com 24 g de sílica, o composto foi eluído com EtOAc 30% em hexanos, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)benzoato de etila (0,615 g, 1,387 mmol, 84% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS tempo de retenção 1,23 min. [B]. MS m/z: 444,4 (M+H). Intermediário 1D: Ácido 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- il)benzoico (1D)
[0145] A uma solução de 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol-5-il)benzoato de etila (0,600 g, 1,353 mmol) em THF (8,00 mL) e uma mistura dos solventes MeOH (4,00 mL) e água (2.000 mL), hidróxido de lítio foi adicionado (0,162 g, 6,76 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 3 horas. A massa de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em água (5 mL) e acidificado com HCl 1,5 N. Os sólidos foram filtrados e secos sob vácuo para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO) utilizando uma coluna com 12 g de sílica, o composto foi eluídos com EtOAc 50% em hexanos, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer ácido 3-(2-
(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)benzoico (0,410 g, 0,987 mmol, 72,9% de rendimento) como sólido esbranquiçado. LCMS tempo de retenção 1,01 min. [B]. MS m/z: 416,2 (M+H). Intermediário 1E: 4-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- il)benzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1E)
[0146] A uma solução de ácido 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)benzoico (0,073 g, 0,176 mmol) em DCM (1,00 mL) e DMF (1,00 mL), foram adicionados 1-boc-piperazina (0,039 g, 0,211 mmol) e EDC (0,051 g, 0,264 mmol), respectivamente, à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 3 horas. Água (5 mL) foi adicionada para interromper a reação. A mistura foi extraída com MeOH 10% em CH2Cl2 (2 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (10 mL), salmoura (5 mL), secos (Na2SO4) e concentrados para fornecer 4-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol-5-il)benzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila bruto (0,106 g, 0,153 mmol, 87% de rendimento). LCMS tempo de retenção 1,14 min. [B]. MS m/z: 528 (M+H-tBu). Exemplo 1:
[0147] 4-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- il)benzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,099 g, 0,17 mmol) em dioxano (2.00 mL) foi adicionado a ácido clorídrico 4 M em dioxano (0,085 mL, 0,340 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por LCMS preparativa utilizando o método D2, as frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas usando o evaporador centrífugo Genevac para fornecer (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-
3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona (0,0181 g, 0,034 mmol, 20% de rendimento) como um sólido de cor amarelo claro. LCMS tempo de retenção 1,52 min. [E]. MS m/z: 484,2 (M+H-tBu). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,08 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,45-7,36 (m, 2 H), 7,32- 7,27 (m, 1 H), 7,13-7,04 (m, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,35-3,33 (m, 4 H), 2,81-2,63 (m, 4 H), 1,48 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H). Exemplo 2 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-[5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(propan- 2-il)-1H-indol (2) Intermediário 2A: 3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metila (2A)
[0148] A uma solução de 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (4,00 g, 16,80 mmol) em MeOH (80,00 mL) e DMF (80,00 mL), foram adicionados acetato de paládio (II) (0,754 g, 1,119 mmol) e DPPF (2,79 g, 5,04 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos, a seguir, adicionou-se TEA (7,02 mL, 50,4 mmol) e a mistura de reação foi agitada em autoclave a 100ºC com 5 kg de pressão na presença de gás CO por 16 horas. A LCMS do bruto mostrou a formação do produto e nenhum material de partida. A massa de reação foi concentrada, então, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL), o sólido foi filtrado e lavado com EtOAc (2 X 30 mL), os filtrados combinados foram coletados e concentrados para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel
(ISCO) utilizando coluna com 120 g de sílica, o composto foi eluído com EA 35% em hexanos, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metila (3,42 g, 15,74 mmol, 94% de rendimento) como um óleo. LCMS tempo de retenção 0,96 min. [G]. MS m/z: 218,6 [M + H]+. Intermediário 2B: 2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metila (2B)
[0149] A uma solução de 3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metila (0,790 g, 2,69 mmol) em DCE (20 mL), NBS foi adicionado (0,479 g, 2,69 mmol) à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 10 minutos. A LCMS do bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. Adicionou-se água (5 mL) para interromper a reação. A mistura de reação foi extraída com DCM (2 X 20 mL), os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5 mL), secos (Na2SO4) e concentrados para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO) usando coluna com 24 g de sílica, o composto foi eluído com EtOAc 15% em hexanos, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 2-bromo-3- isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metila (0,582 g, 1,965 mmol, 73,0% de rendimento) como sólido marrom claro. LCMS tempo de retenção 1,05 min. [G]. MS m/z: 298 [M+2H]+. Intermediário 2C: 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- carboxilato de metila (2C)
[0150] Uma solução de 2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metila (0,570 g, 1,925 mmol), ácido (3,4-dimetoxifenil)borônico (0,736 g, 4,04 mmol) e carbonato de césio (1,881 g, 5,77 mmol) em dioxano (12.00 mL) e água (3.00 mL) foi desgaseificada por 30 minutos. Em seguida, adicionou-se Pd(Ph3P)4 (0,222 g, 0,192 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 90 ºC por 4 horas. A LCMS do bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A reação foi interrompida com água (5 mL). A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 X 30 mL), os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secos (Na2SO4) e concentrados para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO) utilizando coluna com 24 g de sílica, o composto foi eluído com EtOAc 15% em hexano, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- carboxilato de metila (0,520 g, 1,471 mmol, 76% de rendimento) como sólido de cor laranja claro. LCMS tempo de retenção 1,13 min. [G]. MS m/z: 354 [M+H]+. Intermediário 2D: 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- carbohidrazida (2D)
[0151] A uma solução de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol- 5-carboxilato de metila (0,200 g, 0,566 mmol) em EtOH (4,00 mL), hidrato de hidrazina foi adicionado (0,553 mL, 11,32 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 24 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com hexano para fornecer 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbohidrazida (0,190 g, 0,538 mmol, 95% de rendimento) como um sólido branco. LCMS tempo de retenção 0,73 min. [G]. MS m/z: 354,6 [M+H]+. Exemplo 2:
[0152] Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- carbohidrazida (0,125 g, 0,354 mmol) e ácido 1-(terc- butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (0,105 g, 0,460 mmol) em POCl3 (3,00 mL, 32,2 mmol) foi agitada a 90ºC por 4 horas. A massa de reação foi concentrada. A suspensão (slurry) foi agitada em éter dietílico (10 mL) e o sólido precipitado resultante foi filtrado para fornecer 2-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol bruto (0,164 g, 0,283 mmol, 80% de rendimento) como um sólido gomoso. Uma porção do composto bruto foi purificada mais por LCMS preparativa, utilizando o método D2, as frações contendo o produto foram combinadas e secas por meio do evaporador centrífugo Genevac para fornecer 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5- (piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (3 mg) como um sólido de cor amarelo claro. LCMS tempo de retenção 1,238 min. [G]. MS m/z: 354,6 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,46 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,4; 1,6 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,14-7,06 (m, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,46-3,21 (m, 5 H), 2,96-2,89 (m, 2 H), 2,22- 2,14 (m, 2 H), 1,93-1,87 (m, 2 H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 6 H). Exemplo 3 1-(4-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-1H-indol-5-il]-1,3,4- oxadiazol-2-il}piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (3)
[0153] A uma solução de cloridrato de 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (0,050 g, 0,104 mmol) e ácido 2-(dimetilamino)acético (0,021 g, 0,207 mmol) em DMF (2.00 mL), TEA foi adicionado (0,144 mL, 1,035 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 5 minutos e, a seguir, HATU (0,039 g, 0,104 mmol) foi adicionado. A agitação prosseguiu durante a noite. A reação foi interrompida com água. A mistura de reação foi extraída com MeOH 10% em DCM (2 X 10 mL), os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5 mL), secos (Na2SO4) e concentrados para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por LCMS preparativa utilizando o método D2, as frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas com o evaporador centrífugo Genevac para fornecer 1-(4-(5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1- il)-2-(dimetilamino)etanona (0,008 g, 0,014 mmol, 14% de rendimento) como um sólido de cor amarelo claro. LCMS tempo de retenção 1,427 min. [E]. MS m/z: 532,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,44 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,13-7,07 (m, 3 H), 4,35-4,28 (m, 1 H), 4,07-4,01 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,42-3,33 (m, 5 H), 2,95-2,89 (m, 1 H), 2,33 (s 6 H), 2,16-2,12 (m , 2 H), 1,88-1,78 (m, 1 H), 1,71-1,62 (m, 1 H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 6 H). Exemplo 4 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-5-{5-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]- 1,3,4-oxadiazol-2-il}-1H-indol (4)
[0154] A uma solução de cloridrato de 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (0,030 g, 0,062 mmol) em MeOH (3.00 mL), foram adicionados acetona (0,1 mL, 1,362 mmol) e TEA (0,15 mL, 1,076 mmol) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada até 0ºC e ácido acético (0,20 mL, 3,49 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Novamente, a mistura de reação foi resfriada até 0ºC, adicionou-se cianoborohidreto de sódio (0,020 g, 0,311 mmol) e a mistura de reação foi então deixada agitando à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi interrompida com água (1 mL). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por LCMS preparativa utilizando o método D2. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas com o evaporador centrífugo Genevac para fornecer 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(1- isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (0,002 g, 3.99 µmol, 6% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS tempo de retenção 1,524 min. [E]. MS m/z: 489,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 8,4; 1,6 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,13-7,08 (m, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 3,45-3,39 (m, 1 H), 3,24-3,14 (m, 3 H), 2,78-2,61 (m, 3 H), 2,44-2,36 (m , 2 H), 2,11-2,01 (m, 2 H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 6 H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
[0155] Os Exemplos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos gerais descritos nos Exemplos 1-4. Tabela 1 Exem- Estrutura LCMS Tempo de Método plo no MH+ retenção de HPLC (min.) 5 512,2 1,477 F 6 512,2 1,493 E 7 555,1 2,067 E
8 540,2 1,589 E
9 510 1,461 E
10 513,2 2,354 E
11 541,2 2,356 E
12 513 2,197 E
13 556 2,882 E
14 485,3 1,416 E
15 465 1,447 F
16 495,2 1,584 F
17 532,4 1,629 E
18 518 1,323 E
19 547 2,26 E
20 461 1,48 E
21 544 1,449 E
22 572 1,478 E
23 518 1,618 E
24 504 1,451 E
25 566,4 1,507 E
26 540,3 1,605 E
27 494,3 1,811 E
28 512,3 1,534 E
29 568,4 1,748 E
30 623,4 1,833 E
31 539,3 1,652 E
32 523,3 2,103 E
33 622,4 1,774 E
34 525,3 1,614 E
35 574,3 1,900 E
36 601,4 1,635 E
37 621,4 1,531 E
38 421 1,68 E
39 518 1,47 E
40 488 1,34 E
41 393 1,42 E
42 550 1,33 F
43 435,3 1,544 E
44 421,3 1,192 F
45 444,3 1,395 E
46 461,3 1,242 F
47 458,3 1,491 E
48 433,3 1,211 E
49 421,3 1,220 F
50 461,4 1,397 E
51 447,3 1,241 F
52 447,3 1,247 F
53 419,3 1,174 E
54 461,3 1,398 E
55 447,3 1,248 F
56 487 0,88 E
58 487 1,31 E
59 532 1,51 E
60 457 1,16 E
61 502 1,36 E
62 487 1,307 F
63 378 1,799 E
64 446 2,106 F
65 487 0,95 E
66 402 1,177 F
67 544 1,192 E
68 406,2 1,545 F
69 402,3 0,899 E
70 404,3 1,096 E
71 402,3 1,192 F
72 450,3 0,986 E
73 448,3 1,852 F
74 410,3 1,528 F
75 401,2 1,289 E
76 401,3 1,046 F
77 404,3 0,878 E
78 469,3 2,151 F
79 431,3 0,867 E
80 402,3 0,862 E
81 450,3 0,988 E
82 406,2 1,005 E
83 572 1,311 E
84 513 1,04 E
85 483 0,98 E
86 513 1,142 E
87 513 1,021 F
88 499 1,284 E
89 574,4 2,002 F
90 478,3 1,322 E
91 491,3 1,609 E
Exem- Estrutura LCMS Tempo Méto- plo no MH+ de do de reten- HPLC ção (min.) 92 518,3 1,616 E
93 504,4 1,356 F
94 526,4 1,413 F
95 544,4 1,547 E
96 506,4 1,483 E
97 554,4 1,838 F
98 504,4 1,318 F
99 546,4 1,71 E
100 492,3 1,496 F
101 515,3 1,583 E
102 428,3 1,031 E
103 428,2 5,192 I
104 428,2 5,136 I
105 448 1,26 F
106 536,2 6,851 I
107 488,4 1,37 E
108 478,4 1,43 E
109 451,3 1,66 E
110 431,3 1,73 F
111 465,3 1,36 F
112 481,4 1,23 E
113 501,3 1,15 E
114 479,4 1,88 E
115 463,3 1,72 E
116 504,4 1,58 E
117 504,4 1,2 F
118 509,4 1,89 E
119 518,4 1,62 E
120 476,4 1,45 F
121 465,4 1,82 E
122 490,4 1,63 E
123 445,3 1,5 F
124 446 1,293 E
125 485 1,29 E
126 428,3 1,102 E
127 501,4 1,47 E
128 428 1,47 E
129 531 1,416 E
130 517 1,109 F
131 531 1,125 F
132 388 1,17 E
133 449 2,26 E
134 459,2 1,72 D
135 503,4 1,54 E
136 427 1,46 E
137 447,3 1,1 E
138 416,3 1,297 E
139 388,3 0,677 F
140 417,3 0,697 F
141 399,3 1,25 E
142 376,3 1,008 E
143 390,3 0,776 F
144 399,3 0,82 F
145 402,3 0,713 F
146 388,3 0,795 F
147 547 1,54 E
148 414,3 1,41 E
149 444,3 1,06 F
150 413,3 1,11 F
151 508,4 2,04 E
152 444,3 1,3 E
153 485,3 1,19 E
154 430,3 1,09 E
155 499,4 1,14 E
156 457,3 0,99 E
157 471,4 0,98 F
158 471,3 1,16 E
159 416,4 8,017 I
160 487,4 1,14 E
161 427,3 1,62 E
162 442,2 11,156 I
163 491,4 9,384 I
164 401,2 6,821 I
165 362,3 1,494 E
166 391 1,58 E
167 442,2 8,175 I
168 442,2 8,223 I
169 416,4 8,338 I
170 416,4 8,346 I
171 334,1 2,13 E
172 456,2 1,44 E
173 486,2 1,57 E
174 334,1 1,489 E
175 472,4 1,337 E
176 486,4 1,177 E
177 394,1 1,62 E
178 401,2 7,752 I
179 416,2 1,54 E
180 486,4 1,426 E
181 360 1,87 E
182 442,2 1,58 E
183 512,2 1,48 E
184 401,4 7,637 I
185 486,3 1,406 E
186 486,2 1,322 E
187 443,3 1,339 E
188 443,2 1,425 E
189 400,1 0,91 F
190 419,2 1,311 E
191 500,3 1,81 E
192 348,1 2,27 E
193 344,2 1,63 E
194 458,2 1,68 E
195 475,2 1,53 E
196 401,2 1,269 E
197 444,2 1,43 E
198 428,2 2,06 E
199 417,2 1,63 E
200 343,2 1,75 E
201 431,2 1,71 E
202 400,2 1,5 E
203 529,2 1,57 E
204 443,4 8,801 I
205 443,4 8,822 I
206 399,2 1,3 E
207 440,2 1,54 E
208 453,2 1,32 E
209 440,2 1,53 E
210 400,2 1,58 E
211 524,3 1,186 F
212 484,2 1,4 E
213 428,2 8,257 I
214 527,3 1,7 E
215 429,1 1,35 E
216 415,2 1,29 E
217 456,2 1,148 F
218 472,2 1,24 E
219 486,3 1,29 E
220 454,2 1,22 F
221 501,3 1,61 E
222 428,4 8,229 I
223 447,2 1,6 E
224 461,2 1,52 E
225 388,1 1,764 E
226 402,1 1,252 E
227 428,2 1,326 E
228 430,2 2,407 E
229 414,1 1,521 E
230 459 1,61 E
231 428,4 8,046 I
232 416,4 8,368 I
233 484,2 1,47 E
234 458,2 1,4 E
235 362,1 2,33 E
236 357,2 1,81 E
237 343,1 1,73 E
238 442,2 2,17 E
239 414,3 1,56 E
240 501,3 1,55 F
241 512,3 1,42 E
242 458,2 1,39 E
243 450,1 1,129 F
244 427,2 1,035 F
245 458,3 1,911 E
246 371,2 2,29 E
247 385,3 2,27 E
248 399,3 1,28 E
249 500,3 1,68 E
250 442,2 1,612 E
251 402,1 2,154 F
252 459,2 1,812 F
253 426,3 1,99 E
254 400,2 1,248 E
255 412 1,62 E
256 385 1,84 E
257 426 1,72 E
258 394 1,77 E
259 376,2 1,378 E
260 430,2 1,834 E
261 388,2 1,085 F
262 424,2 1,784 E
263 376,2 1,408 E
264 390,2 0,932 F
265 390,2 1,449 E
266 416,2 1,673 E
267 402,2 1,046 F
268 388,2 1,675 E
269 426,2 1,97 E
270 404,2 1,716 E
271 418,2 1,566 E
272 453,3 1,74 E
273 412,2 1,66 E
274 486,3 1,856 E
275 500,3 1,749 E
276 458,2 1,242 F
277 446,2 1,247 F
278 432,2 1,208 F
279 446,3 1,538 E
280 460,3 1,611 E
281 488,2 1,13 F
282 472,2 1,165 F
283 530,3 1,596 F
284 486,3 1,668 E
285 500,3 1,2 F
286 515,3 1,075 F
287 472,3 1,614 E
288 444,2 1,222 F
289 516,3 1,175 F
290 458,2 1,259 F
291 472,2 1,27 F
292 444,4 8,456 I
293 357,2 1,93 E
294 441,2 1,66 E
295 439,1 2,27 E
296 442,4 8,442 I
297 442,4 8,428 I
298 444,2 8,495 I
299 454,3 2,06 E
300 475,2 1,84 E
301 440,3 2,08 E
302 454,3 2,09 E
303 496,3 2,54 E
304 342,2 2,03 E
305 473,2 1,923 E
306 468,3 2,17 E
307 358,2 1,7 E
308 403,1 1,70 E
309 488,2 1,94 E
310 403,2 1,07 F
311 473,2 2,103 E
312 444,2 8,137 I
313 481,3 2,04 E
314 480,4 8,257 I
315 459,2 1,967 E
316 399,2 1,87 E
317 385,2 1,72 E
318 348,2 1,068 F
319 440 2 E
320 426 1,67 E
321 495 1,25 F
322 372 1,74 E
323 415,3 1,21 E
324 402,2 1,785 E
325 444,2 2,438 E
326 468,3 2,1 E
327 480,2 8,684 I
328 480,2 8,638 I
329 488,2 1,99 E
330 473,2 2,162 E
331 473,2 1,801 E
332 468,2 1,73 E
333 465,2 1,91 E
334 451,3 1,55 E
335 455,3 1,384 F
336 411,2 1,313 F
337 468,3 0,98 F
338 397,2 1,193 F
339 470,3 0,968 F
340 457,2 8,847 I
341 487,2 1,972 E
342 487,3 2,189 E
343 496,3 1,912 E
344 425,2 1,58 E
345 467,3 1,76 E
346 348,1 1,584 E
347 409,2 2,07 E
348 413,2 2,13 E
349 358,2 1,59 E
350 431,2 1,637 F
351 488,2 2,089 E
352 527,3 1,985 E
353 522,1 2,042 E
354 386,2 1,51 E
355 396,3 2,05 E
356 429,2 1,66 E
357 457,4 8,056 I
358 457,4 8,051 I
359 344,2 1,67 E
360 344,2 1,59 E
361 416,2 2,333 E
362 445,2 1,94 E
363 488,2 1,8 E
364 528,3 1,82 E 365 429,2 2,01 E 366 413,2 1,08 E 367 456,2 1,491 E
[0156] Os Exemplos a seguir foram preparados de maneira semelhante ao produto dos Exemplos 1-4. Tabela 2 Exem- Estrutura LCMS Tempo Método plo no MH+ de ret. de HPLC (min.) 368 470,4 1,36 QC-ACN- TFA-XB
369 470,3 1,68 QC-ACN- TFA-XB
370 498,4 2,13 QC-ACN- AA-XB
371 512,4 2,72 QC-ACN- AA-XB
372 466,4 1,95 QC-ACN- AA-XB
373 560,4 1,69 QC-ACN- TFA-XB
374 505,4 2,19 QC-ACN- AA-XB
375 564,4 2 QC-ACN- AA-XB
376 439,3 1,67 QC-ACN- AA-XB
377 509,4 1,9 QC-ACN- AA-XB
378 465,3 1,03 QC-ACN- TFA-XB
379 514,4 1,79 QC-ACN- AA-XB
380 484,4 1,86 QC-ACN- AA-XB
381 456,3 1,87 FC-ACN- AA-XB
382 498,4 2,03 QC-ACN- AA-XB
383 470,4 1,68 QC-ACN- AA-XB
384 437,4 1,01 QC-ACN- TFA-XB
385 512,4 1,73 QC-ACN- AA-XB
386 484,4 1,66 QC-ACN- AA-XB
387 485,4 1,81 QC-ACN- AA-XB
388 527,4 2,39 QC-ACN- AA-XB
389 513,4 1,77 QC-ACN- TFA-XB
390 499,3 1,85 QC-ACN- AA-XB
391 513,4 1,34 QC-ACN- TFA-XB
392 471,3 1,8 QC-ACN- AA-XB
393 499,4 1,88 QC-ACN- AA-XB
394 436,2 1,21 QC-ACN- AA-XB
395 407,2 1,7 QC-ACN- TFA-XB
396 547,3 1,92 QC-ACN- TFA-XB
397 505,3 2,28 QC-ACN- AA-XB
398 499,4 2,24 QC-ACN- AA-XB
399 442,4 1,64 QC-ACN- AA-XB
400 472,4 1,45 QC-ACN- TFA-XB
401 500,4 1,61 401
402 470,3 1,6 402
403 524,4 2,31 QC-ACN- AA-XB
404 444,3 1,52 QC-ACN- AA-XB
405 532,3 2,32 QC-ACN- AA-XB
406 449,3 1,65 QC-ACN- TFA-XB
407 499,3 1,84 QC-ACN- TFA-XB
408 425,3 1,47 QC-ACN- AA-XB
409 490,3 2,63 QC-ACN- TFA-XB
410 471,3 1,63 QC-ACN- AA-XB
411 456,3 1,67 QC-ACN- AA-XB
412 485,3 1,78 QC-ACN- AA-XB
413 471,3 2,22 QC-ACN- AA-XB
414 383,2 1,52 QC-ACN- TFA-XB
415 432,2 1,48 QC-ACN- AA-XB
416 458,3 1,49 QC-ACN- TFA-XB
417 457,4 1,24 QC-ACN- TFA-XB
418 527,4 1,34 QC-ACN- TFA-XB
419 471,4 1,46 QC-ACN- AA-XB
420 513,4 1,94 QC-ACN- AA-XB
421 474,4 1,63 QC-ACN- AA-XB
422 384,1 1,87 QC-ACN- AA-XB
423 553,3 2,32 QC-ACN- AA-XB
424 553,4 2,29 QC-ACN- AA-XB
425 529,5 1,28 QC-ACN- TFA-XB
426 525,3 1,3 QC-ACN- TFA-XB
427 511,3 2,16 QC-ACN- AA-XB
428 357 1,36 QC-ACN- TFA-XB
429 554,3 2,4 QC-ACN- AA-XB
430 551,4 2,41 QC-ACN- AA-XB
431 530,4 1,47 QC-ACN- TFA-XB
432 472,4 1,48 QC-ACN- TFA-XB
433 516,4 2,08 QC-ACN- AA-XB
434 414,1 1,75 QC-ACN- AA-XB
435 526,4 2,28 QC-ACN- AA-XB
436 512,3 2,26 QC-ACN- AA-XB
437 410,2 1,64 QC-ACN- TFA-XB
438 411,2 1,56 QC-ACN- AA-XB
439 428,3 1,05 QC-ACN- TFA-XB
440 459,2 1,49 QC-ACN- TFA-XB
441 447,2 1,68 QC-ACN- TFA-XB
442 447,1 1,49 QC-ACN- TFA-XB
443 509,4 2,4 QC-ACN- TFA-XB
444 523,4 2,45 QC-ACN- TFA-XB
445 475,3 1,71 QC-ACN- TFA-XB
446 513,2 1,15 QC-ACN- AA-XB
447 461,3 1,46 QC-ACN- TFA-XB
448 416,3 1,22 QC-ACN- AA-XB
449 458,3 1,35 QC-ACN- AA-XB
450 418,9 1,3 QC-ACN- TFA-XB
451 408,1 1,9 QC-ACN- TFA-XB
452 459,3 1,38 QC-ACN- AA-XB
453 362,4 0,66 QC-ACN- TFA-XB
451 408,1 1,9 QC-ACN- TFA-XB
452 459,3 1,38 QC-ACN- AA-XB
453 362,4 0,66 QC-ACN- TFA-XB
454 421,2 1,85 QC-ACN- TFA-XB
455 374,2 1,5 QC-ACN- AA-XB
456 374,4 1,1 QC-ACN- AA-XB
457 388,2 0,7 QC-ACN- TFA-XB
458 360,4 0,54 QC-ACN- TFA-XB
459 433,3 1,31 QC-ACN- AA-XB
460 407,2 1,34 QC-ACN- AA-XB
461 428,2 1,24 QC-ACN- AA-XB
462 428 1,02 QC-ACN- TFA-XB
463 436,3 1,08 QC-ACN- AA-XB
464 450,3 1,61 QC-ACN- TFA-XB
465 361,2 1,96 QC-ACN- AA-XB
466 359,2 1,3 QC-ACN- TFA-XB 467 354,2 0,98 QC-ACN- TFA-XB 468 405,3 1,63 QC-ACN- TFA-XB 469 404 1,05 QC-ACN- TFA-XB 470 404,2 1,85 QC-ACN- AA-XB 471 359,2 1,82 QC-ACN- AA-XB Ensaios biológicos
[0157] As propriedades farmacológicas dos compostos desta invenção podem ser confirmadas por vários ensaios biológicos. Os ensaios biológicos exemplificados, que se seguem, foram realizados com compostos da invenção. Ensaios repórter de inibição de TLR7/8/9
[0158] Células HEK-Blue™ (Invivogen) que superexpressam os receptores TLR7, TLR8 ou TLR9 humanos foram utilizadas para o rastreamento de inibidores desses receptores por meio de um gene repórter induzível SEAP (fosfatase alcalina embrionária secretada) sob o controle do promotor mínimo de IFN-β fundido a cinco sítios de ligação de NF-κB e AP-1. Resumidamente, as células são semeadas em placas Greiner com 384 cavidades (15000 células por cavidade para TLR7,
20.000 para TLR8 e 25.000 for TLR9) e, a seguir, tratadas com os compostos teste em DMSO para produzir uma resposta à dose final com a concentração variando de 0,05 nM – 50 M. Após um pré-tratamento de 30 minutos com o composto à temperatura ambiente, as células são estimuladas com um ligante de TLR7 (gardiquimod a uma concentração final de 7,5 M), ligante de TLR8 (R848 a uma concentração final de 15,9 M) ou ligante de TLR9 (ODN2006 a uma concentração final de 5 nM) para ativar NF-κB e AP-1 que induzem a produção de SEAP. Após incubação por 22 horas a 37 º, CO2 5%, os níveis de SEAP são determinados com a adição do reagente HEK-Blue™ Detection (Invivogen), um meio de cultura celular que permite a detecção de SEAP, de acordo com as especificações do fabricante. O percentual de inibição é determinado como a % de redução no sinal de HEK-Blue presente em cavidades tratadas com agonista mais DMSO isoladamente em comparação a cavidades tratadas com um inibidor conhecido. Tabela 3. Dados do ensaio repórter de TLR7/8/9 (NT = não testado) TLR7 TLR8 TLR9 TLR7 TLR8 TLR9 Exem- Exem- IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 plo no plo no (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) 107 9 2062 236 13 2,7 655 2 20 9,2 2577 237 30 2 9726 3 28 13 1230 238 9,7 2,7 451 4 78 9 979 239 4,8 2,2 589 5 121 6,8 3293 240 39 7,5 367 6 121 42 2782 241 43 43 306
TLR7 TLR8 TLR9 TLR7 TLR8 TLR9 Exem- Exem- IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 plo no plo no (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) (nM)
7 1786 19 >50000 242 22 30 306 8 114 29 1810 243 2277 1300 3260 9 108 4,1 744 244 153 422 NT 10 35 6 673 245 5,4 1,5 304 11 22 18 665 246 56 21 >50000 12 69 37 2162 247 84 6,4 5542 13 1241 1014 >50000 248 20 2,6 4067 14 1071 1043 >50000 249 27 7,5 NT 15 27 6,8 738 250 3,4 2,1 113 16 149 39 13976 251 35 1,4 484 17 108 17 6443 252 22 12 788 18 42 9,5 625 253 45 22 304 19 2514 484 >50000 254 88 77 1212 20 31 4,8 821 255 12 2,9 340 21 60 20 626 256 99 15 >50000 22 36 11 266 257 1,7 1,7 151 23 207 43 6100 258 224 4 11988 24 56 3,7 179 259 26 5,5 876 25 190 88 1379 260 133 2,2 1227 26 1003 73 32868 261 162 4,5 6278 27 744 82 41083 262 286 60 5893 28 587 94 32558 263 50 3,2 869 29 416 55 7288 264 251 36 7272 30 1993 165 14346 265 21 3,3 561 31 895 307 25824 266 38 0,5 781 32 2622 1113 >50000 267 30 2,4 752 33 1328 53 NT 268 214 2,8 33778 34 776 199 14723 269 74 5,5 824 35 974 71 >50000 270 10 1 298 36 287 102 1803 271 6,3 1,9 281 37 405 139 2317 272 24 9 380 38 1026 151 >50000 273 45 5,8 790 39 93 7,9 433 274 22 6,2 602 40 154 18 325 275 18 12 601 41 749 173 >50000 276 49 26 1085 42 448 27 710 277 21 13 1077
TLR7 TLR8 TLR9 TLR7 TLR8 TLR9 Exem- Exem- IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 plo no plo no (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) (nM)
43 40 2 1460 278 33 37 488 44 266 14 12126 279 14 8,8 128 45 154 16 >50000 280 3,8 1,8 156 46 39 6,2 1079 281 34 8,7 11199 47 194 82 19102 282 72 16 2381 48 34 11 2332 283 147 9,3 2357 49 169 11 11474 284 12 9,6 563 50 44 5,9 1082 285 8,6 5,6 466 51 60 7,7 1074 286 12 1,9 202 52 26 6 770 287 17 6,6 399 53 381 78 3014 288 69 80 730 54 75 3,9 706 289 100 10 2092 55 32 8,2 1255 290 38 17 3392 56 47 25 1266 291 67 23 494 57 31 10 1470 292 44 2,5 551 58 50 3,8 303 293 67 9,8 39687 59 55 6,2 936 294 57 29 2330 60 194 6 283 295 11 2,7 17864 61 51 6,9 454 296 4,8 1,7 310 62 31 2,2 743 297 6,2 3,1 111 63 483 235 >50000 298 25 2,7 437 64 1035 340 >50000 299 119 11 1484 65 97 2,9 2001 300 10 2 346 66 53 38 2313 301 5,2 3,6 432 67 244 57 316 302 NT 28 2318 68 320 41 31642 303 172 163 33369 69 16 0,9 687 304 63 69 23044 70 38 6,7 5040 305 21 13 4108 71 39 1,4 6910 306 4,8 4,8 289 72 799 45 1870 307 11 18 21097 73 2293 1288 >50000 308 2,6 0,5 365 74 132 21 15838 309 24 3,5 5615 75 576 72 >50000 310 3,4 NT 647 76 1897 481 >50000 311 146 24 3354 77 29 1,7 695 312 36 2,4 633 78 2704 535 >50000 313 13 4,7 326
TLR7 TLR8 TLR9 TLR7 TLR8 TLR9 Exem- Exem- IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 plo no plo no (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) (nM)
79 65 7,5 1250 314 43 11 106 80 19 1,2 592 315 93 17 47408 81 774 73 >50000 316 28 65 >50000 82 596 96 >50000 317 7,7 26 >50000 83 158 40 2554 318 30 34 6355 84 87 6 235 319 7,1 9,7 517 85 328 9,2 590 320 71 86 2970 86 85 6,1 324 321 37 17 739 87 549 9,8 5656 322 13 27 45722 88 294 10 4757 323 13 10 322 89 1494 217 9644 324 2,6 1,2 438 90 30 4 802 325 11 0,5 282 91 348 111 >50000 326 23 13 303 92 561 109 26347 327 26 10 216 93 86 15 2025 328 48 30 206 94 181 222 13137 329 20 3,3 46741 95 99 21 1402 330 23 16 2211 96 49 4,6 1219 331 5,2 4,9 945 97 936 239 >50000 332 14 1,9 NT 98 68 17 2657 333 14 91 114 99 565 86 16318 334 45 214 672 100 844 31 >50000 335 166 106 38116 101 55 14 3290 336 41 15 2340 102 125 11 611 337 6,7 4,9 220 103 54 5,4 166 338 18 31 46465 104 31 1,7 150 339 8,3 5,4 523 105 19 8,8 1067 340 4 3,6 262 106 138 45 1712 341 6,4 5,9 295 107 228 23 2208 342 19 8,9 1329 108 1975 220 >50000 343 3,7 1,3 146 109 4159 301 >50000 344 5 7,9 181 110 917 734 >50000 345 13 8,5 183 111 157 266 >50000 346 158 32 >50000 112 38 82 >50000 347 6,6 6,9 592 113 219 222 >50000 348 3,7 20 3635 114 386 530 >50000 349 8,6 5,6 2120
TLR7 TLR8 TLR9 TLR7 TLR8 TLR9 Exem- Exem- IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 plo no plo no (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) (nM)
115 579 202 >50000 350 742 685 >50000 116 331 395 >50000 351 64 46 32948 117 704 50 >50000 352 143 49 20420 118 227 362 18609 353 53 39 >50000 119 106 99 14426 354 48 2,8 2101 120 371 222 >50000 355 57 176 25173 121 108 166 >50000 356 10 4,6 952 122 225 279 >50000 357 4,4 1,4 205 123 703 213 >50000 358 4,9 1,6 157 124 182 108 9202 359 17 7,5 14417 125 183 40 776 360 58 16 26984 126 45 3,4 389 361 6 1,5 490 127 21 6,5 1580 362 6,4 9 >50000 128 1104 167 34063 363 0,8 2,3 151 129 60 14 3459 364 20 11 >50000 130 27 209 6997 365 7,3 1,6 1289 131 29 37 6483 366 63 84 11512 132 2683 44 47353 367 0,37 0,6 673 133 18 2 441 368 2528 230 NT 134 84 2,4 448 369 2110 64 2296 135 44 7,8 1385 370 3920 93 4838 136 57 38 6881 371 894 176 10210 137 29 2,7 705 372 250 13 NT 138 26 1,4 542 373 1864 20135 4360 139 28 2,8 523 374 428 317 >50000 140 67 5,2 468 375 >50000 12388 291 141 192 27 >50000 376 2878 487 2406 142 25 1,7 621 377 900 340 4773 143 47 0,8 1678 379 692 71 2946 144 258 17 >50000 380 881 35 2921 145 34 1 633 381 517 22554 46572 146 15 3 651 382 157 32 917 147 192 20 2246 383 136 45 4628 148 945 37 >50000 384 145 12 1954 149 7276 50 >50000 385 181 30 5888 150 2241 378 >50000 386 169 9,6 3713
TLR7 TLR8 TLR9 TLR7 TLR8 TLR9 Exem- Exem- IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 plo no plo no (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) (nM)
151 5342 18 >50000 387 34 22 3895 152 2334 471 >50000 388 636 349 >50000 153 1570 138 >50000 389 338 126 2356 154 1410 31 >50000 390 969 44 >50000 155 1422 127 >50000 391 NT 73 4356 156 1406 212 >50000 392 32 7,5 1067 157 314 18 4478 393 60 11 666 158 1385 174 >50000 394 919 218 >50000 159 24 1,8 1234 395 486 111 44021 160 120 23 3932 396 2309 519 >50000 161 2926 1975 4996 397 3303 101 4122 162 52 1,7 1376 398 559 2118 2552 163 33 8,6 690 399 947 28 721 164 45 27 10357 400 165 35 2662 165 93 7,3 6688 401 541 77 43339 166 284 47 29529 402 200 21 2319 167 66 3,2 653 403 570 312 >50000 168 81 1,9 1078 404 246 38 9678 169 27 1,8 564 405 1557 464 >50000 170 11 0,6 660 406 2612 2220 >50000 171 159 19 >50000 407 NT >50000 290 172 49 2,3 2153 408 8624 >50000 729 173 46 2,9 1843 409 1276 429 >50000 174 53 14 44267 410 274 55 4906 175 560 7,4 >50000 411 604 96 8431 176 51 6,3 1922 412 34 26 >50000 177 45 3,7 24056 413 440 38 >50000 178 220 12 3994 414 771 63 >50000 179 980 6 2792 415 820 56 >50000 180 31 2,2 872 416 2292 71 >50000 181 680 36 35146 417 49 6,8 1224 182 332 44 595 418 879 41 3538 183 137 5,8 427 419 50 14 1393 184 71 77 7481 420 334 4,7 693 185 84 3,3 7586 421 63 12 2748 186 28 16 1496 422 4105 662 NT
TLR7 TLR8 TLR9 TLR7 TLR8 TLR9 Exem- Exem- IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 plo no plo no (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) (nM)
187 70 6,7 4104 423 1396 NT 8765 188 28 3 328 424 2594 NT >50000 189 175 43 921 425 1487 NT 7069 190 258 9,1 48545 426 838 56 1451 191 113 13 3407 427 960 56 2533 192 1000 213 2877 428 194 12 14514 193 264 71 >50000 429 1280 NT >50000 194 112 86 11653 430 1335 NT 11920 195 18 2,5 668 431 145 31 3301 196 277 83 6966 432 65 17 3242 197 440 61 12977 433 145 NT 2107 198 26 3 654 434 124 54 45209 199 37 4,9 1098 435 1552 241 3654 200 9,6 9,7 727 436 1492 331 11135 201 10 2,9 1836 437 896 NT 42102 202 11 1,3 495 438 947 10 37986 203 56 7,8 926 439 134 3,3 2142 204 67 5,7 218 440 647 123 19854 205 32 5,5 243 441 3290 356 >50000 206 4446 11 >50000 442 903 90 4580 207 83 14 1651 443 3279 740 10265 208 139 9,3 1215 444 3127 443 11174 209 169 67 828 445 338 37 1852 210 94 10 162 446 27 4 1022 211 216 9,9 1829 447 740 201 3461 212 1056 109 12060 448 327 50 1795 213 47 3,3 655 449 239 37 1363 214 203 4,4 686 450 121 19 1689 215 9,8 14 20832 451 3984 1292 >50000 216 25 6,9 35013 452 282 52 1929 217 417 41 >50000 453 703 32 23242 218 496 93 1935 454 306 19 11281 219 163 147 2596 455 2216 27 15935 220 76 12 238 456 78 18 593 221 15 2,5 515 457 228 11 686 222 34 3,2 1240 458 163 37 1049
TLR7 TLR8 TLR9 TLR7 TLR8 TLR9 Exem- Exem- IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 plo no plo no (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) (nM)
223 6,6 1 138 459 306 19 2183 224 11 2,5 229 460 539 7,3 2680 225 16 1 623 461 321 72 1539 226 46 5,5 1083 462 156 4,1 1904 227 61 9,4 892 463 772 126 7146 228 50 0,9 652 464 1653 183 2733 229 32 1,5 961 465 305 81 32973 230 19 9,3 343 466 3883 368 >50000 231 69 5,9 895 467 208 18 24249 232 11 3,2 950 468 450 35 47316 233 195 2,5 2076 469 606 129 >50000 234 229 4,5 366 470 2586 56 >50000 235 667 301 >50000 471 2182 238 42311

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresentar a Fórmula (I): (I) N-óxido, ou um sal do mesmo, em que G é: (i) ; (ii) ou ; (iii) , , , ou ; (iv) um anel heterocíclico de 9 membros, selecionado dentre: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , , e
; ou (v) um anel heterocíclico de 10 membros, selecionado dentre:
, , , ,
, , , ,
e ; A é um grupo aromático selecionado dentre [1,2,4]triazol[1,5- a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazolila, indazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pirazol[3,4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazinila, tetra- hidroimidazo[1,2-a]pirazinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidrotiazol[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, tiadiazolila, tiazolila, tio-oxadiazolila, e triazolila, cada um substituído com zero a 2 R14a e zero a 3 R14b; R1 é H, Cl, -CN, alquila C1-4, fluoroalquila C1-3, hidroxialquila C1-3, hidróxi-fluoroalquila C1-3, -CRv=CH2, cicloalquila C3-6, - CH2(cicloalquila C3-6), -C(O)O(alquila C1-3) ou tetra-hidropiranila; cada R2 é independentemente halo, -CN, -OH, -NO2, alquila
C1-4, fluoroalquila C1-2, cianoalquila C1-2, hidroxialquila C1-3, aminoalquila C1-3, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4O(alquila C1-4), fluoroalcoxi C1-3, -(CH2)1- 4O(alquila C1-3), -O(CH2)1-2OC(O)(alquila C1-3), -O(CH2)1-2NRxRx, - C(O)O(alquila C1-3), -(CH2)0-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(hidroxialquila C1-5), -C(O)NRx(alcoxialquila C2-6), -C(O)NRx(cicloalquila C3-6), -NRyRy, - NRy(fluoroalquila C1-3), -NRy(hidroxialquila C1-4), -NRxCH2(fenila), - NRxS(O)2(cicloalquila C3-6), -NRxC(O)(alquila C1-3), -NRxCH2(cicloalquila C3-6), -(CH2)0-2S(O)2(alquila C1-3), -(CH2)0-2(cicloalquila C3-6), -(CH2)0- 2(fenila), morfolinila, dioxotiomorfolinila, dimetilpirazolila, metilpiperidinila, metilpiperazinila, amino-oxadiazolila, imidazolila, triazolila ou -C(O)(tiazolila); R2a é alquila C1-6, fluoroalquila C1-3, hidroxialquila C1-6, aminoalquila C1-3, -(CH2)0-4O(alquila C1-3), cicloalquila C3-6, -(CH2)1- 3C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquila C3-6), -CH2(fenila), tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou fenila; cada R2b é independentemente H, halo, -CN, -NRxRx, alquila C1-6, fluoroalquila C1-3, hidroxialquila C1-3, fluoroalcoxi C1-3, -(CH2)0- 2O(alquila C1-3), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(cicloalquila C3-6), - C(O)O(alquila C1-3), -C(O)NRx(alquila C1-3), -CRx=CRxRx ou - CRx=CH(cicloalquila C3-6); R2c é R2a ou R2b; R2d é R2a ou R2b; desde que um dentre R2c e R2d seja R2a, e o outro dentre R2c e R2 seja R2b; cada R5 é independentemente F, Cl, -CN, alquila C1-3, fluoroalquila C1-2 ou -OCH3; cada R14a é independentemente selecionado dentre: (i) H, halo, -OH, alquila C1-6, fluoroalquila C1-3, hidroxialquila C1-4, -(CH2)0-2O(alquila C1-3), -CRxRxNRyRy, -CRxRxNRx(cianoalquila C1- 3), -CRxRxNRx((CH2)1-2O(alquila C1-2)), -CRxRxN((CH2)1-2OCH3)2, - CRxRxNRx(CH2CCRx), -CRxRxNRx(CH2)1-3NRxRx, -(CRxRx)1-
3CRxRxNRxRx, -CRx(NH2)(CH2)1-4NRxRx, -CRxRxNRx(CH2)1-2O(alquila C1-3), -CRxRxNRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH, -CRxRxNRx(CH2)1-3S(O)2OH, - CRxRxC(O)NRxRx, -NRxRy, -NRx(CH2)1-3NRxRx, -NRxC(O)(alquila C1-3), - NRxC(O)(fluoroalquila C1-3), -NRxC(O)O(alquila C1-3), -NRxC(O)(CH2)1- 3NRxRx, -NRxCH2C(O)CH2NRxRx, -C(O)(alquila C1-3), -C(O)(CRxRx)1- 3OH, -C(O)CRxRxNRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(cianoalquila C1-2), - C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxRx, -C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)1-3NRxRx, - C(O)NRx(CRxRx)1-2C(O)NRxRx, -C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxC(O)(alquila C1- 2), -O(CRxRx)1-3NRxRx, -S(O)2NRxRx e -C(O)(CRxRx)1-2S(O)2(alquila C1- 2);
(ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[3.5]nonanila, azetidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, diazepanila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidropiridinila ou tiazolidinila, cada um substituído com zero a 2 substituintes selecionados independentemente dentre alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-4, -NRxRx, -(CH2)1- 2NRxRx, -C(O)(alquila C1-2), -C(O)CH2NRxRx, -C(O)O(alquila C1-3), - CH2C(O)NRxRx, cicloalquila C3-6, -CH2(fenila), -CH2(pirrolila), - CH2(morfolinila), -CH2(metilpiperazinila), -CH2(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperidinila e piridinila; ou (iii) -L3-R14c; cada R14b é F, Cl, -OH, -CH3 ou -OCH3; L3 é -(CRxRx)1-3-, -CH(NH2)-, -CRxRxNH-, -C(O)-, - C(O)NRx(CH2)0-4-, -NRx-, -NRxC(O)-, -NRxCH2-, -NRxCH2C(O)- ou - O(CH2)0-2-; R14c é adamantanila, azepanila, azetidinila, cicloalquila C3-7, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octa-hidropirrol[3,4- c]pirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, pirrolila, triazolila ou tetrazolila, cada uma substituída com zero a 1 substituinte selecionado dentre F, -OH, alquila C1-4, hidroxialquila C1-3, -NRxRy, -NRxC(O)CH3, -C(O)(alquila C1-2), - C(O)NRxRx, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)(tetra-hidrofuranila), - C(O)O(alquila C1-2), -CH2C(O)NRxRy, morfolinila, metilpiperidinila, pirazinila, piridinila e pirrolidinila; Rv é H, alquila C1-2 ou fluoroalquila C1-2; cada Rx é independentemente H ou -CH3; cada Ry é independentemente H ou alquila C1-6; n é zero, 1 ou 2; e p é zero, 1, 2, 3 ou 4.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: A é um grupo aromático selecionado dentre [1,2,4]triazol[1,5- a]piridinila, imidazo[1,2a]piridinila, imidazolila, indazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pirazol[3,4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazinila, tetra- hidroimidazo[1,2-a]pirazinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidrotiazol[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, tiadiazolila, tiazolila, tio-oxadiazolila e triazolila, cada uma substituída com zero a 2 R14a e zero a 3 R14b; R1 é H, Cl, -CN, alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-2 ou -C(O)O(alquila C1-2); cada R2 é independentemente F, Cl, -CN, -OH, alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, cianoalquila C1-2, hidroxialquila C1-3, aminoalquila C1- 3, -(CH2)0-2O(alquila C1-4), -NRyRy, -(CH2)0-2C(O)NRyRy, - C(O)NRx(hidroxialquila C1-4), -C(O)NRx(alcoxialquila C2-4), - C(O)NRx(cicloalquila C3-6), -(CH2)0-2S(O)2(alquila C1-3), -(CH2)0- 1(cicloalquila C3-6), morfolinila, -(CH2)0-1(fenila) ou dimetilpirazolila; R2a é alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-4, -
(CH2)1-3OCH3, cicloalquila C3-6, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquila C3-6), -CH2(fenila), tetra-hidrofuranila ou fenila; cada R2b é independentemente H, F, Cl, -CN, -NRxRx, alquila C1-6, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-3, -(CH2)0-2O(alquila C1-2), - (CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(ciclopropila), -C(O)O(alquila C1-2), - C(O)NRx(alquila C1-3), -CRx=CH2 ou -CH=CH(cicloalquila C3-6); cada R5 é independentemente F, Cl, -CN, alquila C1-2 ou - OCH3; cada R14a é independentemente selecionado dentre: (i) H, F, Cl, -OH, alquila C1-5, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-2, -(CH2)0-2OCH3, -CHRxNRx(alquila C1-5), -CHRxNRx(cianoalquila C1- 2), -CHRxNRx((CH2)1-2OCH3), -CHRxN((CH2)1-2OCH3)2, - CH2NRx(CH2CCRx), -CH2NRxCH2CH2NRxRx, -(CH2)1-3CRxRxNRxRx, - CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx, -CH2NRx(CH2)1-2O(alquila C1-3), - CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH, -CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH, - CH2C(O)NRxRx, -NRxRy, -NRx(CH2)2-3NRxRx, -NRxC(O)(alquila C1-2), - NRxC(O)(fluoroalquila C1-2), -NRxC(O)O(alquila C1-3), -NRxC(O)(CH2)1- 2NRxRx, -NRxCH2C(O)CH2NRxRx, -C(O)(alquila C1-2), - C(O)CH2CRxRxOH, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(CH2CN), - C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx, -C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2-3NRxRx, - C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3, -O(CRxRx)2- 3NRxRx, -S(O)2NRxRx e -C(O)CH2S(O)2(alquila C1-2); (ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[3.5]nonanila, azetidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, diazepanila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidropiridinila ou tiazolidinila, cada uma substituída com zero a 2 substituintes selecionados independentemente dentre alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-4, -NRxRx, -(CH2) 1-2NRxRx, -C(O)(alquila C1-2), -C(O)CH2NRxRx, -C(O)O(alquila C1-3), -
CH2C(O)NRxRx, cicloalquila C3-6, -CH2(fenila), -CH2(pirrolila), - CH2(morfolinila), -CH2(metilpiperazinila), -CH2(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperidinila e piridinila; ou (iii) -L3-R14c; cada R14b é F, -CH3 ou -OCH3; L3 é -(CRxRx)1-3-, -CH(NH2)-, -CRxRxNH-, -C(O)-, - C(O)NRx(CH2)0-4-, -NRx-, -NRxC(O)-, -NRxCH2-, -NRxCH2C(O)- -O- ou - O(CH2)1-2-; R14c é adamantanila, azetidinila, cicloalquila C3-6, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octa-hidropirrol[3,4- c]pirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila ou tetrazolila, cada uma substituída com zero a 1 substituinte selecionado dentre F, -OH, alquila C1-4, hidroxialquila C1- 3, -NRxRy, -NRxC(O)CH3, -C(O)(alquila C1-2), -C(O)NRxRx, - C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)(tetra-hidrofuranila), -C(O)O(alquila C1-2), - CH2C(O)NRxRy, morfolinila, metilpiperidinila, pirazinila, piridinila e pirrolidinila; n é zero ou 1; e p é zero, 1, 2, ou 3.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: G é: (i) ; (ii) ; ou (ii) um anel heterocíclico de 9 membros, selecionado dentre: e ; R1 é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CHF2 ou -CH2CF3;
cada R2 é independentemente -CH3 ou -NH2; cada R14a é independentemente selecionado dentre: (i) H, F, Cl, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), - CH2CH2CH2C(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -CH2OH, -OCH3, -CH2CH2OCH3, - CHRxNRx(CH3), -CH2N(CH3)(CH(CH3)2), -CH2NH(CH2C(CH3)3), - CH2NH(CH2CN), -CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3), -CH2N(CH2CH2OCH3)2, - CH2NRx(CH2CCH), -CH2NHCH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2NRx(CH3), - CH2CRx(CH3)NH2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2NH2, - CH(NH2)(CH2)3-4NH2, -CH2NHCH2CH2O(alquila C1-3), - CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH, -CH2NHCH2CH2S(O)2OH, - CH2C(O)NRx(CH3), -NRxRx, -NH(CH(CH3)2), -NHCH2CH2NH(CH3), - NHCH2CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CF3, - NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, - NHCH2C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH3, -C(O)CH2CH(CH3)OH, - C(O)CH2NRx(CH3), -C(O)NRxRx, -C(O)NH(CH2CN), - C(O)NHCH2CH2CH2NRxRx, -C(O)NHCH2CH(CH3)CH2NH2, - C(O)NHCH2C(O)NH2, -C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, - C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, - C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3, -S(O)2NH2 e -C(O)CH2S(O)2CH3; (ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaspiro[3.5]nonanila, azetidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, diazepanila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidropiridinila ou tiazolidinila, cada uma substituída com zero a 2 substituintes selecionados independentemente dentre -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CF3, -CH2CH2CF3, - CH2CH2OH, -CH2CH2CH(CH3)OH, -NH2, -CH2N(CH3)2, - CH2CH2NH(CH3), -C(O)CH3, -C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH2N(CH3)2, - C(O)O(C(CH3)3), -CH2C(O)NRx(CH3), ciclobutila, ciclopentila, - CH2(fenila), -CH2(pirrolila), -CH2(morfolinila), -CH2(metilpiperazinila), -
CH2(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperidinila e piridinila; ou (iii) -L3-R14c; cada R14b é -CH3; L3 é -(CH2)1-3-, -CH(CH3)-, -CH(NH2)-, -CH2NH-, -C(O)-, - C(O)NH(CH2)0-4-, -C(O)N(CH3)CH2CH2-, -NH-, -NHC(O)-, -NHCH2-, - NHCH2C(O)-, -O- ou -OCH2CH2-; R14c é adamantanila, azetidinila, ciclopropila, ciclo-hexila, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octa-hidropirrol[3,4- c]pirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila ou tetrazolila, cada uma substituída com zero a 1 substituinte selecionado dentre -OH, -CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH(CH3)2, -C(CH3)2OH, -NH2, -N(CH3)2, -NH(C(CH3)2, - NHC(O)CH3, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)(tetra- hidrofuranila), -C(O)OCH2CH3, -CH2C(O)NH(CH(CH3)2, morfolinila, metilpiperidinila, pirazinila, piridinila e pirrolidinila; n é zero; e p é zero, 1, 2, ou 3.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é fenila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é oxazolila ou oxadiazolila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é piridinila, pirazinila ou piridazinila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é [1,2,4]triazol[1,5- a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, pirazol[3,4-b]piridinila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazinila, tetra- hidroimidazo[1,2-a]pirazinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-
hidrotiazol[5,4-c] piridinila ou tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o dito composto é 2- (3,4-dimetoxifenil)-5-[3-(piperazina-1-carbonil)fenil]-3-(propan-2-il)-1H- indol (1); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-[5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]- 3-(propan-2-il)-1H-indol (2); 1-(4-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2- il)-1H-indol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan- 1-ona (3); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-5-{5-[1-(propan-2- il)piperidin-4-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1H-indol (4); (3-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)(4-metil-1,4-diazepan-1- il)metanona (5); N-((1r,4r)-4-aminociclo-hexil)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)benzamida (6); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-N-((1r,4r)-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclo- hexil)benzamida (7); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- N-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida (8); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)fenil)(hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona (9); (4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin- 2-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (10); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)picolinamida (11); N- (4-aminociclo-hexil)-4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- il)picolinamida (12); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N- ((1r,4r)-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclo-hexil)picolinamida (13); (4-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)(piperazin-1- il)metanona (14); (hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-(3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)fenil)metanona (15); 3-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida (16); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (17); 1-(4-(5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1- il)-2-(metilamino)etan-1-ona (18); 4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-
1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (19); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(1- metilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (20); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-5-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1,3,4-oxadiazol (21); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(1'-isopropil- [1,4'-bipiperidin]-4-il)-1,3,4-oxadiazol (22); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N- metilacetamida (23); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol- 5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (24); 3-(2- (3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-N-(2-(1- metilpirrolidin-2-il)etil)benzamida (25); N-(2-acetamidoetil)-3-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)benzamida (26); N- (cianometil)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- il)benzamida (27); N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)benzamida (28); 3-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-N-(2- morfolinoetil)benzamida (29); 2-(4-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-indol-5-il)benzoil)piperazin-1-il)-N-isopropilacetamida (30); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)fenil)(4- hidroxipiperidin-1-il)metanona (31); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-indol-5-il)fenil)(2-metilpirrolidin-1-il)metanona (32); (4- (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- il)benzoil)piperazin-1-il)(tetra-hidrofuran-2-il)metanona (33); (R)-(3-(2- (3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)fenil)(3- hidroxipirrolidin-1-il)metanona (34); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(2-(piridin-2-il)etil)benzamida (35); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)fenil)(4- (piridin-4-il)piperazin-1-il)metanona (36); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)fenil)(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin- 1-il)metanona (37); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-N,N-
dimetil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (38); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- etil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2- carboxamida (39); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)(hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (40); 5-(2- (3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (41); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- il)fenil)(hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (42); 2-(5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N- dimetiletan-1-amina (43); 1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dimetilmetanamina (44); 2-((1H- imidazol-4-il)metil)-5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 1,3,4-oxadiazol (45); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5- (1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (46); 2-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-5- (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (47); 2- (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,3,4- oxadiazol (48); (S)-1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-metiletan-1-amina (49); (S)-2-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-2-ilmetil)-1,3,4- oxadiazol (50); (S)-2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5- (pirrolidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (51); (S)-2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (52); 2- (azetidin-3-il)-5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol (53); (R)-2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5- (piperidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (54); (R)-2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (55); (R)-2-(2- (3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)- 1,3,4-oxadiazol (56); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (58); 5-(2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)- 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (59); (hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-
2(1H)-il)(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)metanona (60); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona (61); 2-(dimetilamino)-1-(4-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin- 4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (62); 2- (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (63); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,3,4-oxadiazol (64); 2-(4-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N,N- dimetilacetamida (65); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- 5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (66); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N- metiletan-1-amina (67); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-5-(tiazolidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (68); (S)-2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (69); 2- (5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)morfolina (70); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (pirrolidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (71); (R)-2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)- 1,3,4-oxadiazol (72); 2-((1H-indol-3-il)metil)-5-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (73); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piridin-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (74); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,3,4-oxadiazol (75); 2-((1H-tetrazol-5-il)metil)-5-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (76); 3-(5-(3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N- dimetilpropan-1-amina (77); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-5-(4-(trifluorometil)ciclo-hexil)-1,3,4-oxadiazol (78); 2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-1,3,4-oxadiazol (79); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-
indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (80); (S)-2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)- 1,3,4-oxadiazol (81); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)-5-(tiazolidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (82); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N,N- dimetilacetamida (83); 5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H- indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (84); (hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(5-(3-isopropil-2-(1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona (85); 2-(dimetilamino)-1-(4-(5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4- il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (86); 2-(4- (5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (87); 2-(4-(5-(3- isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (88); 1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-N,N-dietilpiperidina- 3-carboxamida (89); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N- (2-(dimetilamino)etil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (90); (5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4- hidroxipiperidin-1-il)metanona (91); 1-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)piperazin-1-il)etan-1- ona (92); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (93); 5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(2-(piridin-2-il)etil)- 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (94); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1- il)metanona (95); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(3- (dimetilamino)propil)-N-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (96); (5-(2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4- (pirazin-2-il)piperazin-1-il)metanona (97); (S)-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-
isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(3-(dimetilamino)pirrolidin-1- il)metanona (98); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)(3-morfolinopirrolidin-1-il)metanona (99); N-(2- acetamidoetil)-5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-carboxamida (100); N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (101); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (102); (R)-2-(3-isopropil-2-(1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (103); (S)-2-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (pirrolidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (104); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperazin-1-il)-1,3,4-oxadiazol (105); 5-(5-(1- benzilpiperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol (106); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- il)-5-((hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metil)-1,3,4-oxadiazol (107); N-(2-(((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)metil)amino)etil)acetamida (108); N-((5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2- metoxietan-1-amina (109); N-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)prop-2-in-1-amina (110); N-((5-(2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)- 2-etoxietan-1-amina (111); 2-(2-(((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)amino)etoxi)etan-1-ol (112); ácido 2-(((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)metil)amino)etano-1-sulfônico (113); N-((5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2- isopropoxietan-1-amina (114); 4-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)morfolina (115); 1-(4-((5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)metil)piperazin-1-il)etan-1-ona (116); (S)-N-(1-((5-(2-(3,4-
dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)metil)pirrolidin-3-il)acetamida (117); N-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-metóxi-N-(2- metoxietil)etan-1-amina (118); 1-(4-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona (119); 4-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)metil)piperazin-2-ona (120); N-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-metóxi-N- metiletan-1-amina (121); (S)-1-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)pirrolidina-2-carboxamida (122); N- ((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)metil)-N-metilprop-2-in-1-amina (123); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (124); (5-(3- isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (125); (S)-2-(3-isopropil-2-(1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (126); (2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4- il)(hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (127); 2-(3-isopropil-2- (2H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,3,4- oxadiazol (128); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (129); 2-(4-(5- (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (130); 1-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-2- (dimetilamino)etan-1-ona (131); 1-(5-(3-isopropil-2-(2H-pirazol[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-metilmetanamina (132); N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (133); N1-((5-(3-isopropil-2- (1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)- N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina (134); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-
il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2- carboxamida (135); 6-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (136); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-N-(pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (137); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-2-ilmetil)- 1,3,4-oxadiazol (138); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (139); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperazin-1-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (140); 2-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (141); 2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-metiletan-1-amina (142); 2-(5-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N- dimetiletan-1-amina (143); 2-((1H-imidazol-4-il)metil)-5-(3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (144); (R)-2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1,3,4- oxadiazol (145); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (146); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)tiazol-4-carboxamida (147); N- ((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)metil)ciclopropanamina (148); N-((5-(3-isopropil-2-(1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2,2- dimetilpropan-1-amina (149); 2-(((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)amino)acetonitrila (150); N-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)adamantan-1-amina (151); 4-((5-(3-isopropil- 2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)metil)morfolina (152); 1-(4-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin- 4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)piperazin-1-il)etan-1-ona (153); N-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-N-metilpropan-2-amina (154); 1-(4-((5-(3-
isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)metil)-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona (155); 4-((5-(3-isopropil-2-(1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)metil)piperazin-2-ona (156); (R)-1-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-N,N- dimetilpirrolidin-3-amina (157); (S)-1-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)pirrolidina-2- carboxamida (158); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (159); 2-(2-(2-aminopiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)oxazol-4- carboxamida (160); 7-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (161); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (162); 5-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol (163); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(5- (piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (164); 2-(3,4-dimetoxifenil)- 5-(1H-imidazol-2-il)-3-isopropil-1H-indol (165); 5-(2-(2-aminopiridin-4-il)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)-N,N-dimetil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (166); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1- metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (167); 2-(3-isopropil-2-(1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4- oxadiazol (168); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1- metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (169); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin- 4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (170); 2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)tiazol (171); (hexa- hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)oxazol-4-il)metanona (172); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)oxazol-4-carboxamida (173); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2- amina (174); 2-(3-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4H-
1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (175); 2- (dimetilamino)-1-(3-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (176); 4,4'-(3-isopropil-1H- indol-2,5-diil)bis(1H-pirazol[3,4-b]piridina) (177); 3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-5-(5-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (178); 3-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)ciclo-hexan-1-amina (179); 2-(3-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (180); 2-(3-isopropil-2-(2H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)tiazol (181); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (piperidin-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (182); 2-(3-isopropil-2-(2H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4- il)oxazol-4-carboxamida (183); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(5- (piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (184); 2-(4-(5-(3-isopropil- 2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)- N,N-dimetilacetamida (185); 2-(dimetilamino)-1-(4-(5-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)etan-1- ona (186); 3-isopropil-5-(5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (187); 3-isopropil-5-(5-(1- isopropilpiperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol (188); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(4-(piperidin-4-il)-1H- imidazol-2-il)-1H-indol (189); 2-(dimetilamino)-N-(5-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetamida (190); 2- (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4- il)-5-metiloxazol-4-carboxamida (191); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-4-metiltiazol (192); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)pirimidin-2-amina (193); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-5-metil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)oxazol-4-carboxamida (194); N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin- 4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (195); 3-isopropil-2-(2-
metilpiridin-4-il)-5-(5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (196); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(pirrolidin-3- ilmetil)oxazol-4-carboxamida (197); 2-(dimetilamino)-N-(5-(3-isopropil- 2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)acetamida (198); 5-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-(piperidin-4-il)tiazol (199); 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-amina (200); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4-metil-2-(piperidin-4- il)tiazol (201); N1-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)piridin-2-il)-N2-metiletano-1,2-diamina (202); 5-(3-isopropil-2-(1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4- tiadiazol-2-carboxamida (203); 3-isopropil-5-(5-(1-isopropilpiperidin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (204); 3-isopropil- 5-(5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol (205); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5- il)-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazina (206); (S)-N-(5-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)pirrolidina-3- carboxamida (207); 1-(6-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H- indol-5-il)pirimidin-4-il)piperidin-4-amina (208); (R)-N-(5-(3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)pirrolidina-3-carboxamida (209); N1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)- N2-metiletano-1,2-diamina (210); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-7-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetra- hidro-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazina (211); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-metil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)oxazol-4- carboxamida (212); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (213); N-(1-isobutilpiperidin-4-il)-5-(3- isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol- 2-carboxamida (214); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- N-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirazina-3-carboxamida (215); 2- (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetra-
hidropirazol[1,5-a]pirazina-3-carboxamida (216); 2-(2-(3-isopropil-2- (1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)-N-metiletan-1-amina (217); 2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(2-(metilamino)etil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirazina-3-carboxamida (218); 2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-5-(2- (metilamino)etil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirazina-3- carboxamida (219); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H- indol-5-il)-5-(quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (220); 5-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)- 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (221); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-5-(quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (222); N-(2- (dimetilamino)etil)-5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (223); N-(3-(dimetilamino)propil)-5-(2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2- carboxamida (224); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina (225); 2-(5-(2-([1,2,4]triazol[1,5- a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-metiletan- 1-amina (226); (R)-2-(2-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (227); 6-isopropil-2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridina (228); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol- 5-il)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina (229); (4-aminopiperidin-1- il)(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)metanona (230); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (231); (R)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (232); (2-(3- isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)oxazol-4-il)(4- metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (233); N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(3- isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)oxazol-4-
carboxamida (234); 5-(6-cloropiridin-3-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol (235); 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)piridin-2-amina (236); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)piridin-2-amina (237); 2-(dimetilamino)-N-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)acetamida (238); N1-(5-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)-N2-metiletano- 1,2-diamina (239); (5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4-(isopropilamino)piperidin-1-il)metanona (240); 5-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1- isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (241); N-(2- (dimetilamino)etil)-5-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol- 5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (242); (R)-2-(3-(2,2-difluoroetil)-2- (1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4- oxadiazol (243); (R)-2-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (244); (R)-2-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)- 1,3,4-oxadiazol (245); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- N,N-dimetilpiridin-2-amina (246); N-isopropil-5-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-amina (247); 5-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-isopropilpiridin-2-amina (248); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1- isopropilpiperidin-4-il)oxazol-4-carboxamida (249); 2-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(quinuclidin-3-il)-1,3,4- oxadiazol (250); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina (251); 1-(2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-2- (metilamino)etan-1-ona (252); 3-isopropil-5-(6-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-3-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (253); 3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-5-(2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)-1H-indol (254); 3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol
(255); N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2- il)acetamida (256); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(6-(piperazin- 1-il)piridin-3-il)-1H-indol (257); 5-(2-(1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)-3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (258); 1-(5-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-amina (259); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(2-(piperidin- 1-il)etil)-1,3,4-oxadiazol (260); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-2-il)-1,3,4-oxadiazol (261); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(2-(piridin-3-il)etil)-1,3,4-oxadiazol (262); 2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)propan-1-amina (263); 4-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin- 4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)butan-1-amina (264); 1-(5-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- metilpropan-2-amina (265); (1S,2R)-2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclo-hexan-1-amina (266); (1S,2R)-2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)ciclopentan-1-amina (267); (S)-ciclopropil(5-(3-isopropil- 2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanamina (268); 3-isopropil-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-2-(2-metilpiridin- 4-il)-1H-indol (269); 2-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol- 5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dimetiletan-1-amina (270); 3-(5-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N- dimetilpropan-1-amina (271); 3-isopropil-5-(2-(1-isopropilpiperidin-4- il)piridin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (272); 3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-5-(2-(piperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol (273); 2-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(2-(piperidin-1- il)etil)oxazol-4-carboxamida (274); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-N-(3-(piperidin-1-il)propil)oxazol-4-carboxamida (275); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(pirrolidin- 3-ilmetil)oxazol-4-carboxamida (276); N-(3-amino-2-metilpropil)-2-(2-
(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamida (277); N-(3-aminopropil)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il)oxazol-4-carboxamida (278); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-N-(3-(metilamino)propil)oxazol-4-carboxamida (279); N-(3-(dimetilamino)propil)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamida (280); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-N-(2-morfolinoetil)oxazol-4-carboxamida (281); N-((1r,4r)-4-aminociclo-hexil)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamida (282); etil 4-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin- 4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamido)piperidina-1- carboxilato (283); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)oxazol-4-carboxamida (284); 2-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(4-(pirrolidin-1- il)butil)oxazol-4-carboxamida (285); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)oxazol-4- carboxamida (286); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)-N-(piperidin-2-ilmetil)oxazol-4-carboxamida (287); N-(azetidin-3- ilmetil)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4- carboxamida (288); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)-N-(2-metil-2-morfolinopropil)oxazol-4-carboxamida (289); 2-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(piperidin-3-il)oxazol-4- carboxamida (290); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)-N-(2-(pirrolidin-2-il)etil)oxazol-4-carboxamida (291); 2-(3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4- oxadiazol (292); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N- metilpiridin-2-amina (293); 3-(dimetilamino)-N-(5-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)propanamida (294); 2,2,2- trifluoro-N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2- il)acetamida (295); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 5-(quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (296-297); 2-(3-isopropil-2-(2-
metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4- oxadiazol (298); 3-isopropil-5-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (299); N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-etil-1,3,4-oxadiazol-2- carboxamida (300); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (301); 3-isopropil-5-(6-(4- isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (302); terc-butil (6-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)carbamato (303); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-5-(piridin-3-il)-1H-indol (304); 2-(dimetilamino)-1-(2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,7-di-hidrotieno[2,3- c]piridin-6(5H)-il)etan-1-ona (305); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil- 5-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (306); 5-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pirazin-2-amina (307); 2-(2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetra- hidrotiazol[5,4-c]piridina (308); 2-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridin-5(4H)-il)-N,N- dimetilacetamida (309); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol- 5-il)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[4,5-c]piridina (310); 2-(2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)- N,N-dimetilacetamida (311); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (312); (4- (dimetilamino)piperidin-1-il)(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)fenil)metanona (313); 2-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4- oxadiazol (314); 2-(2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- 4,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-N-metilacetamida (315); 5-(2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-metilpicolinamida (316); 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)picolinamida (317); 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-
oxadiazol-2-amina (318); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(2-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol (319); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)- 3-isopropil-5-(2-(piperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol (320); (4-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)fenil)(4- (isopropilamino)piperidin-1-il)metanona (321); (5-(2-(2,6-dimetilpiridin- 4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)metanol (322); 2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(5-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 1H-indol (323); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina (324); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)-6-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridina (325); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(2-(4- isopropilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol (326); 2-(3-(2,2-difluoroetil)- 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4- oxadiazol (327); 2-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (328); 2-(2-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-6,7-di-hidrotiazol[4,5- c]piridin-5(4H)-il)-N,N-dimetilacetamida (329); 2-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin- 4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-N- metilacetamida (330); 1-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il)-4,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-2-(metilamino)etan-1- ona (331); N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2- il)-1-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxamida (332); 6-(3-isopropil-5-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol-2-il)-2-metilimidazo[1,2- a]piridina (333); 6-(3-isopropil-5-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol- 2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (334); 4-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)-2,6-dimetilmorfolina (335); 2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (336); 1-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2- il)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina (337); 5-(6-(azetidin-1-il)piridin-3-il)-2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (338); 2-(4-(5-(2-(2,6-
dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan- 1-ol (339); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(5-(1- isopropilpiperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (340); 2- (dimetilamino)-1-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 4,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)etan-1-ona (341); 2-(2-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,7-di-hidrotieno[2,3- c]piridin-6(5H)-il)-N,N-dimetilacetamida (342); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-6-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina (343); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil- 5-(2-(piperidin-4-il)piridin-4-il)-1H-indol (344); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)- 3-isopropil-5-(2-(1-isopropilpiperidin-4-il)piridin-4-il)-1H-indol (345); 5- (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-1,3,4-oxadiazol- 2-amina (346); 6-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2,7- dimetilimidazo[1,2-a]piridina (347); 6-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (348); 6-(2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridazin-3-amina (349); 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-(piperidin-1- il)tiazol (350); (S)-1-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)-4,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-3-hidroxibutan-1-ona (351); 4- (2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridina-6-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (352); 1-(2- (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,7-di-hidrotieno[2,3- c]piridin-6(5H)-il)-2-(metilsulfonil)etan-1-ona (353); 2-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]pirazina (354); 7-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (355); N-(5-(2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pirazin-2-il)-2- (metilamino)acetamida (356); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(5- (1-isopropilpiperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (357); 2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-4H-1,2,4-
triazol-3-il)-1H-indol (358); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-il)pirazin-2-amina (359); 6-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-il)piridazin-3-amina (360); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina (361); 1-(2-(2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4- c]piridin-5(4H)-il)etan-1-ona (362); 2-(dimetilamino)-1-(2-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4- c]piridin-5(4H)-il)etan-1-ona (363); 4-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridina-5- carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (364); 2-(dimetilamino)-N-(5-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirazin-2-il)acetamida (365); 6-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-8-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridina (366); 2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-4-il)- 1,3,4-oxadiazol (367); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(3-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-indol (368); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-indol (369); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(3-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-1H-indol (370); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(3-(4-isobutilpiperazin-1-il)fenil)-3- isopropil-1H-indol (371); 4-(1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin- 4-il)-1H-indol-5-il)fenil)etil)morfolina (372); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(3'-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-indol (373); 1-(4'-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]- 3-il)-N,N-dimetilmetanamina (374); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-(1-(1- isobutilpiperidin-4-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenil)-3-metil-1H-indol (375); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-5-(4-(1-metil-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)fenil)-1H-indol (376); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5- (4-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenil)-1H-indol (377); 4-(3-isopropil-5-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-indol-2-il)-1H- pirazol[3,4-b]piridina (378); 2-(4-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-
indol-5-il)fenil)-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ol (379); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)-1H-indol (380); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-indol (381); 2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-1H- indol (382); (R)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(3-metilpiperazin- 1-il)fenil)-1H-indol (383); 4-(3-etil-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- indol-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina (384); N-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)fenil)-1-isopropilpiperidin-4-amina (385); 4-(2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-((1-metilpirrolidin-3- il)metil)anilina (386); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-((1- metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-1H-indol (387); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-((1- isobutilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-3-isopropil-1H-indol (388); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-((1-isopropilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-1H- indol (389); 1-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (390); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(6- (4-isobutilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol (391); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (392); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(6-(4-isopropilpiperazin-1- il)piridin-3-il)-1H-indol (393); 4-hidróxi-6-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)quinolin-2(1H)-ona (394); 4-(3-isopropil-5-(1- metil-1H-indazol-5-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina (395); 4- ((3'-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)metil)morfolina (396); 1-(3'-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol- 5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (397); 4-(3-(4-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)propil)morfolina (398); 2- (3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-(piperazin-1-il)fenil)-1H-indol (399); N1-(4- (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)-N3,N3- dimetilpropano-1,3-diamina (400); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)-N-(2-morfolinoetil)anilina (401); N-(4-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)piperidin-3-amina (402); 5-
(4-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)fenil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol (403); N1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)- N2-metiletano-1,2-diamina (404); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4- (4-(piridin-4-il)piperidin-1-il)fenil)-1H-indol (405); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(4-(piridin-3-il)fenil)-1H-indol (406); 4-(4-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)isoquinolina (407); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-metil-5-(4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenil)-1H-indol (408); 5-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- il)fenil)benzo[c][1,2,5]oxadiazol (409); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 5-(4-(piperidin-4-iloxi)fenil)-1H-indol (410); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(3-(piperazin-1-il)fenil)-1H-indol (411); 2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-isopropil-5-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-indol (412); 4-(4-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)benzil)morfolina (413); (3-(3- isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)fenil)metanol (414); 3-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5- il)benzenossulfonamida (415); 4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)piridin-2-il)morfolina (416); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (417); 2-(3,4- dimetoxifenil)-5-(6-(4-isobutilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-3- isopropil-1H-indol (418); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-metil-6- (piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (419); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-1H-indol (420); 3-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2- il)oxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina (421); 4-(3-isopropil-5-(6- metoxipiridin-3-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina (422); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(2-(4-(tiofen-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-4- il)-1H-indol (423); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol (424); 4-(4-(4-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)butan-2- ol (425); 5-(2-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-2-(3,4-
dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (426); 5-(2-(4-ciclobutilpiperazin-1- il)piridin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (427); 4-(3- isopropil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazol[3,4- b]piridina (428); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(2-(4-(tiofen-3- ilmetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indol (429); 2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-isopropil-5-(2-(4-((1-metil-1H-pirrol-2-il)metil)piperazin-1-il)pirimidin-5- il)-1H-indol (430); 4-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- il)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)butan-2-ol (431); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indol (432); 2-(3,4- dimetoxifenil)-5-(2-(4-isobutilpiperazin-1-il)-1-metil-1H-imidazol-5-il)-3- isopropil-1H-indol (433); 4-(5-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-3-isopropil-1H- indol-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina (434); 5-(2-(4-ciclopentilpiperazin-1- il)pirimidin-5-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (435); 5-(2-(4- ciclobutilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol (436); 5-(2-cloro-1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-isopropil-1H-indol (437); 4-(3-isopropil-5-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina (438); (S)-3-(3-isopropil-2- (1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1,2,4- oxadiazol (439); (S)-1-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(1H-imidazol-4-il)etan-1-amina (440); 4-(3-(2- (3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1- metilpirrolidin-2-ona (441); (1R,2S)-2-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H- indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-metilciclopentan-1-amina (442); 5-(1- benzilpirrolidin-3-il)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4- oxadiazol (443); 5-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil- 1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol (444); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H- indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol (445); 2- (dimetilamino)-1-(4-(3-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H- indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (446); 3-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-5-(2-(piperidin-4-il)etil)-1,2,4-
oxadiazol (447); 3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(2- (piperidin-4-il)etil)-1,2,4-oxadiazol (448); 3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)-5-(2-(1-isopropilpiperidin-4-il)etil)-1,2,4-oxadiazol (449); 3- (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,2,4- oxadiazol (450); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-5-(2- metoxietil)-1,2,4-oxadiazol (451); 5-((1R,3r,5S)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)- 1,2,4-oxadiazol (452); 1-(3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-N,N-dimetilmetanamina (453); 2-(3-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N,N-dimetiletan- 1-amina (454); (S)-3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol (455); 3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol (456); 3-(3-etil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol (457); 5- (azetidin-3-il)-3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,2,4- oxadiazol (458); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin- 4-il)-1,2,4-oxadiazol (459); 2-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5- il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-metiletan-1-amina (460); 3-(3-etil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4- oxadiazol (461); (R)-3-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H- indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol (462); (S)-1-(3-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)butano-1,4- diamina (463); (S)-1-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)pentano-1,5-diamina (464); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(1H-pirrol-3-il)-1H-indol (465); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5- (piridin-3-il)-1H-indol (466); 4-(3-isopropil-5-(piridin-3-il)-1H-indol-2-il)- 1H-pirazol[3,4-b]piridina (467); 6-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin- 4-il)-1H-indol-5-il)quinoxaline (468); 6-(3-isopropil-2-(1H-pirazol[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)quinolina (469); 5-(3-isopropil-2-(1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)isoquinolina (470); ou 2-(3,4-
dimetoxifenil)-3-etil-5-(piridin-4-il)-1H-indol (471).
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia no tratamento de doença autoimune ou doença inflamatória crônica.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a dita doença autoimune ou doença inflamatória crônica é selecionada dentre lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatoide, esclerose múltipla (EM) e síndrome de Sjögren.
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