KR101320160B1

KR101320160B1 - 화학방사선증감제로서의 캄프토테신 유도체

Info

Publication number: KR101320160B1
Application number: KR1020087012095A
Authority: KR
Inventors: 리-시 양
Original assignee: 카톨릭 헬스케어 웨스트, 두잉 비지니스 애즈 세인트 메리스 메디컬 센터; 슈터 웨스트 베이 호스피탈스
Priority date: 2005-10-21
Filing date: 2006-10-19
Publication date: 2013-10-23
Also published as: CA2626032C; CA2626032A1; AU2006304811A1; EP1951231A4; TWI402270B; US8563537B2; NZ567454A; KR20080086436A; JP5328357B2; US7875602B2; ES2428088T3; US20110184009A1; HK1115321A1; US20070093432A1; CN101300009A; TW200730532A; US20080318873A1; AU2006304811B2; EP1951231B1; CN101300009B

Abstract

캄프토테신-기재 화합물은 방사선요법 즉, 대상의 외부 원으로부터의 방사성 물질 또는 방사선으로 종양을 치료하는 요법과 병용하여 대상에게 투여하면, 포유류 대상의 신생물을 치료하는데 유용하다. 캄프토테신 구조의 주변에 하나 이상의 전자-친화성기를 위치시킴으로써 캄프토테신-기재 화합물을 개질시켜 방사선요법과의 병용시 그 가치를 증강시킬 수 있다. 신규한 화합물 단독으로 또는 방사선요법과 병용하여 투여함으로써 암치료에 유용한, 신규 캄프토테신-기재 화합물을 개시한다.

Description

화학방사선증감제로서의 캄프토테신 유도체{CAMPTOTHECIN DERIVATIVES AS CHEMORADIOSENSITIZING AGENTS}

본 발명은 미국 가출원 일련 번호 60/728,924, (2005년 10월 21일 제출), 및 미국 출원 번호 11/444,150 (2006년 5월 30일 제출) 를 기초로 하고, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함되어 있다.

본 발명은 일반적으로 다양한 암 치료에 유용한 특정 캄프토테신-기재 화합물을 사용하여, 특히 방사선요법과 병용하여 사용하는 것에 관한 것이다.

암은 미국에서 두 번째로 많은 사망 원인이고, 4 명 중 1 명의 사망 원인이다. 미국 암 협회는 2003 년도에 556,000 명의 미국인이 암으로 사망했다고 추정한다. 암 치료는 현재 3 가지의 접근법, 즉, 화학요법, 방사선요법 및 수술을 바탕으로 한다. 방사선요법은 암성 종양을 제거하기 위한 수술 절차 후 또는 화학요법과 병용하여, 보조 또는 2차 치료로서 종종 사용된다.

암성 종양에서 발견되는 악성 세포를 뿌리뽑기 위한 방사선요법 접근법은 처음으로 1800 년대 후반에 도입되었고, 현재 모든 암 대상의 약 절반에게 치료 또는 완화 의도로 사용되고 있다. 방사선요법은 대부분의 국부 진행성 고형 종양 치료의 표준 요소이다. 최종적 방사선 요법으로 치료했을 때, 많은 국부 진행성 고형 종양의 치료를 달성하는데 있어서 국부 재발이 주요 장애물이다. 이러한 국부 재발은 바로 낮은 장기 생존의 가능성으로 해석된다.

악성 세포를 근절하기 위한 방사선 요법의 역량은, DNA 손상을 중재하는데 관여하는 강력한 방사선증감제인 분자 산소의 종양내 함량에 매우 의존적이다. 고형 종양의 미소환경은 정상 조직에 비해 저산소성이고, 이러한 저산소증은 방사선민감도를 감소시킨다. 최근 전임상 데이터는 종양내 저산소증이, 특히 산성을 수반하는 미소환경이 직간접적으로 돌연변이를 유발함을 제안한다. 두경부 또는 자궁경부암 대상의 종양의 치료전 산소화 상태, 특히 본 연구에서 2.5~10 mm Hg 미만의 pO₂ 수준으로 지정된 산소화 상태의 예후적 의의에 대한 조사 결과, 증가된 저산소증은 국소 종양 제어 감소 및 질병률 증가 및 낮은 총 생존률과 관련이 있는 것으로 나타났다. 방사선 종양학 세팅에서 저산소증-지향성 요법은 고압 산소, 플루오졸 주입, 카보젠 호흡, 및 전자-친화성 및 저산소성-세포 증감제를 사용하는 것을 포함한다.

가장 많이 연구된 암치료의 저산소증-지향성 전략은 전자-친화성 방사선증감제를 사용하는 것인데, 이는 산소의 작용을 모방하나 더 천천히 대사된다. 지난 20 년간, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 및 Danish Association of Head and Neck Cancer (DAHANCA) 은 두경부, 자궁경부, 및 폐암의 방사선 요법과 관련하여 니트로이미다졸 화합물 미소니다졸, 니모라졸, 및 에타니다졸에 대해 예의 연구하였다 (Grigsby 등 Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44:513-517; Lee 등 Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;16:465-470; Lee 등 Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32:567-576; Overgaard 등 Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;16:1069-1072; Overgaard 등 Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;16:1065-1068; Overgaard Int J Radiat Biol 1989;56:801-811; Overgaard 등 Radiather Oncol 1998;46:135-146; Wasserman 등 Radiather Oncol 1991;20(suppl 1):129-135). 대부분의 이러한 연구에서 국부 제어 및 생존률 결과가 실망적으로 나타났으나, 최근 몇몇 연구에서 방사선 요법에 니트로이미다졸 화합물을 사용하는 것을 지지하는 결과가 나타났다. 기타 암치료 프로토콜에는 현재 이온화 방사선, 예를 들어 X-선으로 활성화되는 방사선증감제가 사용된다. X-선-활성화되는 방사선증감제의 예에는 비제한적으로 다음이 포함된다: 메트로니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시유리딘 (BUdR), 5-요오도데옥시유리딘 (IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시유리딘 (FUdR), 하이드록시우레아, 시스플라틴, 및 치료학적으로 유효한 이의 유사체 및 유도체.

그 자체로 세포독성으로 알려진, 따라서 암 치료에 사용되기 쉬운 일부 치료학적 화합물은 이온화 방사선에 의한 DNA 방사선 손상을 유도할 수 있으므로 방사선증감 활성도 지니고 있다. 현재까지 두 세포독성제, 예를 들어 주어진 방사선증감제와 방사선요법을 조합함으로써 단일 세포독성제와 비교하여 상승적 항종양 효과를 기대할 수 있는 가능성이 암 치료에서 가장 중요하다. 항종양 활성이 있는, 그리고 방사선증감 활성을 지니는 것을 공지된 다양한 화합물에는, 예를 들 어 시스플라틴, 겜시타빈, 나벨빈, 토무덱스, 니코틴아미드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 심바스타틴 및 토포테칸을 들 수 있다.

이제, 다양한 전자-친화성기를 부착시켜 화학방사선증감용 단일 화합물을 제공함으로써 특정 캄프토테신 (CPT) 유도체의 화학요법 활성을 증강시킬 수 있음을 발견하였다. 본 발명의 화합물은 캄프토테신 및 토포테칸 보다 독성이 상당히 낮다. 본 발명은 다양한 유형의 암을 치료하는데 유용한 신규한 일련의 방사선증감 캄프토테신 유도체에 대해 정의한다. 또한 특정한 공지된 CPT 유도체가 방사선에 대한 대상의 종양 세포를 증감시키는 프로세스에 유용함을 발견하였으며, 이 프로세스는 대상에게 CPT 유도체를 투여하고 대상의 종양 세포를 방사선에 노출시키는 것을 포함한다.

본 발명의 개요

본 발명의 한 측면은 대상의 종양 세포를 방사선에 대해 증감시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 a) 하나 이상의 방사선증감 전자-친화성기를 포함하는 캄프토테신-기재 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하고; b) 대상의 종양 세포를 단위량의 방사선에 노출시키는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 종양 세포를 방사선에 대해 증감시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 a) 하기 화학식 (I) 을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상에게 투여하고; b) 대상을 단위량의 이온화 방사선에 노출시키는 것을 포함한다. 바람직하게, 단계 a) 및 b) 는 상승적인 항신생물 효과를 내는데 효과적인 치료 스케쥴에 따라 적용된다.

[식 중, W 는 알킬-C(O)-, 또는 R¹Y-L-C(O)-이고, 단 W 이 알킬-C(O)- 이면, 하나 이상의 R², R³, R⁴, R⁵ 또는 R⁶ 은 니트로이고;

L 은 결합 또는 선형 알킬렌 (1-8) 기이고, 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬로 임의 치환되며, 여기서 선형 알킬렌기의 1 또는 2 개의 메틸렌 (-CH₂-) 단위는 O, S 또는 NH 로 임의 교체되고;

Y 는 =NO-, -N(H)O-, =N-, -NR-, O, S 또는 결합이고;

R 은 H, 알킬 또는 치환 알킬이고;

R¹ 는 임의 치환 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭 또는 융합 2-, 3- 또는 4-고리 헤테로사이클릭이고;

R² 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, R^QY, R^QY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, 트리 저급 알킬실릴, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 당, 인산당, O-퀴논, 치환 저급 알킬 아미노메틸, 저급 알킬카르보닐아미노, 저급 알킬카르보닐옥시 메틸, 임의 치환 저급 알킬카르보닐옥시 메틸, 치환 비닐, 1-하이드록시-2-니트로에틸, 알콕시카르보닐에틸, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 벤조일메틸, 벤질카르보닐옥시메틸, 저급 알킬이미노메틸 또는 저급 알콕시메틸이고;

R³ 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, R^QY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, CH₂NR⁷ R⁸ (여기서 각각의 R⁷ 및R⁸ 은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6 의 알킬, 임의 치환 페닐, 하이드록시 저급 알킬, 아미노 저급 알킬 또는 모노- 또는 디알킬아미노 저급 알킬이거나, R⁷ 및R⁸ 은 -N- 과 함께 사이클릭 아미노를 나타냄), CH₂R⁹ (여기서 R⁹ 은 저급 알콕시, 시아노, 아미노 저급 알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아미노 저급 알킬티오 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알킬티오를 나타냄), NR¹⁰R¹¹ (여기서 각각의 R¹⁰ 및R¹¹ 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 하이드록시 저급 알킬 또는 아미노 저급 알킬이거나, R¹⁰ 및R¹¹ 은 -N- 과 함께 사이클릭 아미노를 나타냄), 트리알킬실릴, 디알킬아미노 알킬, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 당, 인산당, O-퀴논, 치환 저급 알킬 아미노메틸 또는 저급 알킬카르보닐아미노이거나, R³ 은 R⁴ 과 함께 푸란, 디하이드로푸란 또는 1,4-옥사진-2-온을 나타내고;

R⁴ 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, R^QY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일옥시, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 당, 인산당, O-퀴논, 치환 저급 알킬 아미노메틸 또는 저급 알킬카르보닐아미노이거나, R⁴ 는 R³ 과 함께 푸란, 디하이드로푸란 또는 1,4-옥사진-2-온을 나타내거나, R⁴ 는 R⁵ 와 함께 메틸렌디옥시를 나타내고;

R⁵ 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, R^QY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 트리알킬실릴, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 당, 인산당, O-퀴논, 치환 저급 알킬 아미노메틸 또는 저급 알킬카르보닐아미노이거나, R⁵ 는 R⁴ 와 함께 메틸렌디옥시를 나타내고;

R⁶ 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, R^QY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 당, 인산당, O-퀴논, 치환 저급 알킬 아미노메틸 또는 저급 알킬카르보닐아미노이고; 및

R^Q 는 임의 치환 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭 또는 융합 2-, 3- 또는 4-고리 헤테로사이클릭임].

본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 (II) 의 화합물을 제공한다:

[식 중,

X 는 O, S, -NR- 또는 공유 결합이고;

Y 는 =NO-, -N(H)O-, =N-, -NR-, O, S, 또는 공유 결합이고;

T 는 독립적으로 CRR' 이고;

각각의 R 및 R' 은 독립적으로 수소, 알킬₁ _-4,및 치환 알킬₁ _- ₄에서 선택되고;

n 은 0 내지 8 의 정수이고;

단, X 가 결합인 경우, Y 는 =NO-, -N(H)O-, =N- 또는 S 이고;

R² 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, R^QY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, 트리 저급 알킬실릴, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 당, 인산당, O-퀴논, 치환 저급 알킬 아미노메틸, 저급 알킬카르보닐아미노, 저급 알킬카르보닐옥시 메틸, 임의 치환 저급 알킬카르보닐옥시 메틸, 치환 비닐, 1-하이드록시-2-니트로에틸, 알콕시카르보닐에틸, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시메틸, 벤조일메틸, 벤질카르보닐옥시메틸, 저급 알킬이미노메틸 또는 저급 알콕시메틸이고;

R³ 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, R^QY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, CH₂NR⁷ R⁸ (여기서 각각의 R⁷ 및R⁸ 은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6 의 알킬, 임의 치환 페닐, 하이드록시 저급 알킬, 아미노 저급 알킬 또는 모노- 또는 디알킬아미노 저급 알킬이거나, R⁷ 및R⁸ 은 -N- 과 함께 사이클릭 아미노를 나타냄), CH₂R⁹ (여기서 R⁹ 은 저급 알콕시, CN, 아미노 저급 알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아미노 저급 알킬티오 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알킬티오 임), NR¹⁰R¹¹ (여기서 각각의 R¹⁰ 및R¹¹ 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 하이드록시 저급 알킬 또는 아미노 저급 알킬이거나, R¹⁰ 및R¹¹ 은 -N- 과 함께 사이클릭 아미노를 나타냄), 트리알킬실릴, 디알킬아미노 알킬, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 당, 인산당, O-퀴논, 치환 저급 알킬 아미노메틸 또는 저급 알킬카르보닐아미노이거나, R³ 은 R⁴ 와 함께 푸란, 디하이드로푸란 또는 1,4-옥사진-2-온을 나타내고;

R⁵ 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, R^QY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 당, 인산당, O-퀴논, 치환 저급 알킬 아미노메틸 또는 저급 알킬카르보닐아미노이고;

R⁶ 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, R^QY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 트리알킬실릴, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 당, 인산당, O-퀴논, 치환 저급 알킬 아미노메틸 또는 저급 알킬카르보닐아미노이고;

L 은 결합 또는 선형 알킬렌 (1-8) 기이고, 이는 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬로 임의 치환되며, 여기서 선형 알킬렌기의 1 또는 2 개의 메틸렌 (-CH₂-) 단위는 O, S 또는 NH 로 임의 교체되고;

본 발명의 또 다른 측면은 상기 정의한 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물을 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 이러한 약학 조성물을 인간 또는 동물 대상에게 투여하는 것을 포함하는 종양을 가지는 대상의 암 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 이 방법은 대상의 종양을 단위량의 방사선에 노출시키는 것을 추가로 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 다음 단계를 포함하는 신생물 치료 방법을 제공한다: a) 상기 정의한 화학식 (I) 을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상에 투여하고, b) 대상을 단위량의 이온화 방사선에 노출시킴.

본 발명의 또 다른 측면은 하기 자세한 설명을 검토함으로써 당업자에게 명백할 것이다.

1. 개관

본 발명에는 여러 측면들이 있다. 그 중 하나는 특정한 공지된 캄프토테신-기재 화합물이 방사선요법 즉, 대상의 외부 원으로부터의 방사성 물질 또는 방사선으로 종양을 치료하는 요법과 병용하여 대상에게 투여하면, 포유류 대상의 신생물을 치료하는데 유용하다는 발견을 바탕으로 한다. 또 다른 측면은 캄프토테신 구조의 주변에 하나 이상의 전자-친화성기를 위치시킴으로써 캄프토테신-기재 화합물을 개질시켜 방사선요법과의 병용시 그 가치를 증강시킬 수 있다는 발견을 바탕으로 한다. 본 발명의 또 다른 측면은 신규한 화합물 단독으로 또는 방사선요법과 병용하여 투여함으로써 암치료에 유용한, 특정한 신규 화합물의 발견을 바탕으로 한다. 이러한 발견들은 이후 기재될 본 발명의 다른 측면들을 유도할 것이다.

2. 정의

용어 "방사선증감제" 는 이온화 방사선에 대한 종양 세포의 민감성을 증가시킬 수 있는, 따라서 이러한 방사선에 노출되었을 때 종양 세포 파괴 가능성을 높일 수 있는 화합물 또는 약제를 지칭한다.

용어 "이온화 방사선" 은 암치료의 치료학적 분야에서 통상적으로 채택되는 것으로서, 화학적 결합 이온화를 위한 충분한 에너지를 가지는 광자, 예를 들어 방사능 핵으로부터의 x-선뿐 아니라 α, β 및 γ선 (알파, 베타 및 감마선이라고도 공지됨) 을 포함한다. 방사선은 고-LET (선형 에너지 전달) 또는 저-LET 일 수 있다. LET 는 거리의 단위 길이 당 전달된 에너지이다. 고-LET 는 고밀도 이온화 방사선이고, 저-LET 는 저밀도 이온화 방사선이다. 고-LET 의 대표적인 예는 중성자 및 α 입자이다. 저-LET 의 대표적인 예는 x-선 및 γ-선이다. x-선 및 γ-선을 포함하는 저-LET 방사선이 암 환자의 방사선요법에 가장 널리 사용된다. 방사선은 외래환자에게 주로 주어지는 외부 방사선 요법에 사용될 수 있고, 또는 종양의 매우 근접하게 또는 종양 내부에 방사선을 위치시키는 내부 방사선 요법에 사용될 수 있다. 내부 방사선 요법의 경우, 방사선원은 주로 임플란트라고 불리는 작은 홀더 내에 밀봉되어 있다. 임플란트는 얇은 와이어, 카테터라고 불리는 플라스틱 튜브, 리본, 캡슐 또는 시드 형태일 수 있다. 임플란트는 직접 체내에 넣는다. 내부 방사선 요법은 입원이 요구될 수도 있다. 이온화 방사선원은 단위량의 방사선으로 제공되고, 방사선원을 용이하게 키고 꺼서 편리하게 투여를 조절할 수 있고, 최소한의 폐기 문제를 야기하는 등의 많은 장점을 제공하는 x-선 튜브가 바람직하다. 단위량의 방사선은 일반적으로 그레이 (Gy) 로 측정된다. 이온화 방사선 원은 또한 방사성동위원소, 예컨대 고체 방사성동위원소 원 (예, 와이어, 스트립, 펠렛, 시드, 비드 등), 또는 액체 방사성동위원소로 채워진 벌룬을 포함할 수 있다. 액체 방사성동위원소로 채워진 벌룬을 사용하는 경우, 벌룬으로부터 체내 내강 또는 혈류로 방사성동위원소 재료가 새어나가는 것이 방지되도록 벌룬을 특별히 구성하였다. 또한 이온화 방사선 원은 카테터 몸체에 펠렛 또는 액체와 같은 방사선동위원소 재료를 수취하는 저장소를 포함할 수 있다. 방사성동위원소 재료는 α, β 및 γ방사선을 방출하도록 선택할 수 있다. 주로, α 및 β 방사선이 바람직하게 선택되는데, 이는 주변 조직으로 빨리 흡수될 수 있고, 치료되는 체강 벽 넘어로는 실질적으로 침투되지 않기 때문이다. 따라서, 치료 부위 근처에 심장 및 기타 기관에 부수적으로 조사되는 것을 막을 수 있다. 제공되는 총 단위 수는 이온화 방사선을 사용하여 치료하는 전문가에 의해 치료학적으로 유효한 것으로 결정되는 양일 것이다. 이 양은 대상 및 치료될 악성 세포 또는 신생물에 따라 달라질 것이다. 양은 변할 수 있지만 환자는 몇 주간에 걸쳐 약 30~75 Gy 의 양을 받을 것이다.

용어 "항신생물 효과" 는 악성 세포의 성장을 저해 또는 지연시키는 것, 또는 악성 종양을 가지는 대상의 경우 종양 성장 속도를 감소시키고, 이러한 종양의 부피를 감소시키거나, 종양을 완전히 제거하는 것을 지칭한다.

용어 "전자-친화성" 은 잔기가 전자에 대해 가지는 흡인력을 의미하며, 이는 친화성 잔기가 들어와 하나 이상의 전자와 화학적 결합이 유지되도록 한다. 통상적으로 전자-친화성 잔기는 화학적으로 환원 가능하다 (즉, 산화성기). 대표적인 전자 친화성 잔기가 본원에 기재된다.

본원에서 사용되는 "상승적" 의미는, (i) 방사선증감제를 (ii) 이온화 방사선과 병용하여 대상의 신생물을 치료하였을 때 야기되는 치료학적 결과가 (i) 과 (ii) 을 각각 단독으로 사용하였을 때의 결과의 합 보다 개선되는 것을 의미한다. 이 개선은 더 양호한 항신생물 효과 또는 기타 유익한 결과일 수 있다.

용어 "CPT" 는 캄프토테신의 약어이며, 또한 (S)-4-에틸-4-하이드록시-1H-피라노-[3',4': 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H, 12H)-디온으로도 공지되어 있다. 이 화합물은 다양한 공급원, 예를 들어 Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo 으로부터 입수할 수 있다. 캄프토테신의 화학식 및 그 넘버링 시스템은 다음과 같다:

상기 구조 및 본 원의 다른 구조들에서 쐐기꼴 결합 (예를 들어, C20 에서 하이드록실 기의 부착을 보여주는 결합) 은 키랄 탄소에 부착되고, 평면에서 나오는 것을 의미한다. 유사하게, 점선 결합도 키랄 탄소에 부착되는 것을 의미하고, 뒤로 가는 것을 의미한다. 이 화합물은 20-위치에 에스테르화되는 하이드록시기를 가져서 본 발명의 화합물을 만든다.

용어 "알킬" 은 지시된 탄소수를 가지는 1가, 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C 1-6 알킬" 또는 "탄소수 1 내지 6 의 알킬" 또는 "Alk 1-6" 은 구조내에 1 내지 6 개의 탄소를 포함하는 임의의 알킬기를 의미할 것이다. "C 1-20 알킬" 은 1 내지 20 개의 탄소를 가지는 임의의 알킬기를 의미한다. 알킬은 직쇄 (즉 선형) 또는 분지쇄일 수 있다. 저급 알킬은 탄소수 1 내지 6 의 알킬을 지칭한다. 저급 알킬 라디칼의 대표적인 예로써 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 아밀, sec-부틸, tert-부틸, tert-펜틸 등이 포함된다. 고급 알킬은 탄소수 7 이상의 알킬을 지칭한다. 여기에는 n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-도데실, n-테트라데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-에이코실 등과 이의 분지형 변형체가 포함된다. 라디칼은 본 발명의 범위에 속하는 화합물의 제조를 심각하게 방해하지 않는 위치에 치환체로 임의 치환될 수 있다. 알킬은 할로, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 페닐, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시 및 저급 알킬카르보닐아미노로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의 치환된다.

용어 "알킬렌" 은 직쇄 (선형) 또는 분지쇄이고, 바람직하게 탄소수 1 내지 8 의 2가 포화 지방족 하이드로카르빌 기를 지칭한다. 이 용어의 예로써, 선형기 예컨대 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), n-프로필렌 (-CH₂CH₂CH₂-), 및 분지형 기 예컨대 이소-프로필렌 (-CH₂CH(CH₃)-) 또는 (-CH(CH₃)CH₂-) 등을 들 수 있다.

용어 "알콕시" 화학식 RO- (식 중, R 은 상기 정의한 알킬임) 의 1가 라디칼을 지칭한다. 저급 알콕시는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시를 지칭하고, 고급 알콕시는 탄소수 7 이상의 알콕시를 지칭한다. 대표적 저급 알콕시 라디칼에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, 이소펜틸옥시, 아밀옥시, sec-부톡시, tert-부톡시, tert-펜틸옥시 등이 포함된다. 고급 알콕시 라디칼에는 상기한 고급 알킬 라디칼에 대응되는 것이 포함된다. 라디칼은 본 발명의 범위에 속하는 화합물의 제조를 심각하게 방해하지 않으며, 화합물의 효능을 심각하게 감소시키지 않는 위치가 치환체로 임의 치환될 수 있다. 알콕시는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 페닐, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시 및 저급 알킬카르보닐아미노로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의 치환된다.

용어 "사이클로알킬" 은 1가, 지환형, 3 개 이상의 탄소가 고리를 형성하는 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 공지된 사이클로알킬 화합물은 탄소수가 30 이상이지만, 일반적으로 고리에는 3 내지 7 개의 탄소가 있을 것이다. 후자는 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 라디칼은 본 발명의 범위에 속하는 화합물의 제조를 심각하게 방해하지 않으며, 화합물의 효능을 심각하게 감소시키지 않는 위치가 치환체로 임의 치환될 수 있다. 사이클로알킬은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 페닐, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시 및 저급 알킬카르보닐아미노로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의 치환된다.

용어 "하이드록시카르보닐" 은 화학식 -C(O)OH 을 가지는 1가 라디칼이다.

용어 "저급 알콕시카르보닐" 은 화학식 -C(O)OAlk (식 중, Alk 은 저급 알킬임) 을 가지는 1가 라디칼이다.

용어 "저급 알콕시카르보닐옥시" 는 화학식 -OC(O)OAlk (식 중, Alk 은 저급 알킬임) 을 가지는 1가 라디칼이다.

용어 "당" 은 단당류, 이당류, 올리고당류 또는 다당류의 임의 하이드록시기로부터 수소를 제거하여 형성되는 1가 라디칼이다. 이당류, 올리고당류 또는 다당류의 부분인 단당류 단위는 5-원 사이클릭 형태 (푸라노오스) 또는 6-원 사이클릭 형태 (피라노오스) 로 존재하는 D 또는 L 이성질체일 수 있다. 단당류의 대표적인 예로써, 글루코오스, 프럭토오스, 만노오스 및 갈락토오스가 포함된다. 이당류의 대표적인 예로써, 락토오스, 말토오스, 및 수크로오스가 포함된다. 올리고당류는 함께 연결된 3~20 개의 단당류 단위, 더 바람직하게 3~15 개의 단당류 단위를 포함할 수 있다. 올리고당류의 대표적인 예로써 말토테트라오스 및 사이클로덱스트린이 포함된다. 다당류의 대표적인 예로써 아밀로오스, 전분 및 셀룰로오스가 포함된다.

용어 "인산당" 은 단당류 또는 인산 (여기서 단당류는 인산에 에테르 연결을 통해 연결됨) 의 임의 하이드록시기로부터 수소를 제거하여 형성되는 1가 라디칼을 지칭한다. 단당류는 5-원 사이클릭 형태 (푸라노오스) 또는 6-원 사이클릭 형태 (피라노오스) 로 존재하는 D 또는 L 이성질체일 수 있다. 단당류의 대표적인 예는 상기 언급한 바와 같다.

용어 "저급 알킬카르복실옥시" 는 화학식 -OC(O)Alk (식 중, Alk 는 저급 알킬임) 를 가지는 1가 라디칼이다.

용어 "저급 알킬카르보닐아미노" 는 화학식 -NHC(O)Alk (식 중, Alk 는 저급 알킬임) 을 가지는 1가 라디칼이다.

용어 "치환 저급 알킬 아미노메틸" 은 화학식 -CH₂NHAlk (식 중, Alk 는 치환 저급 알킬임) 을 가지는 1가 라디칼이다. 치환 저급 알킬 아미노메틸의 대표적인 예로써 (트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸, (비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸 및 (2-하이드록시에틸아미노)메틸이 포함된다.

"할로" 치환체는 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로에서 선택되는 1가 할로겐 라디칼이다. "할로겐화" 화합물은 하나 이상의 할로 치환체로 치환된 것이다. 클로로가 일반적으로 바람직하다.

"1- 나프틸" 또는 "2- 나프틸" 은 나프탈렌 구조의 각각 1- 또는 2-위치에서 수소를 제거하여 형성되는 라디칼이다. 이는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 페닐, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 포르밀, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시 및 저급 알킬카르보닐아미노로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환체로 임의 치환된다.

"페닐" 은 벤젠 고리로부터 수소를 제거하여 형성되는 라디칼이다. 페닐은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 카르보닐, 하이드록시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 벤질옥시, 임의 치환 피페리디노, 저급 알콕시카르보닐 및 저급 알킬카르보닐아미노로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의 치환된다.

"사이클릭 아미노" 는, 질소, 산소, 또는 황과 같은 헤테로 원자 1 개 이하를 가지는 포화 5-, 6-, 또는 7-원 사이클릭 아민 고리의 1가 라디칼이다. 대표적인 예에는 1-피롤리디노, 1-피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노 등이 포함된다. 이들은 치환 또는 비치환 일 수 있다. 만약 치환되었다면, 일반적으로 이는 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 하이드록시 저급 알킬, 페닐 (치환 또는 비치환), 벤질 (치환 또는 비치환), 아미노카르보닐메틸, 저급 알킬아미노카르보닐메틸, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 또는 사이클릭 아미노에서 선택되는 치환체를 2 개 이하 가질 것이다.

"1가 라디칼" 은 단일 결합을 통하여 라디칼에 부착됨을 지칭한다.

"2가 라디칼" 은 이중 결합을 통하여 라디칼에 부착됨을 지칭한다.

"헤테로원자" 는 질소, 산소, 황, 또는 질소 또는 황의 임의의 산화 형태를 지칭한다.

"시아노" 는 1가 -CN 라디칼을 지칭한다.

"니트로" 는 1가 -NO₂ 라디칼을 지칭한다.

"아미노" 는 1가 -NH₂ 라디칼을 지칭한다.

"포르밀" 은 1가 -CHO 라디칼을 지칭한다.

"트리 저급알킬실릴" 은 3 개의 저급알킬기로 치환된 1가 실릴을 지칭하며, 여기서 저급 알킬기는 동일 또는 상이할 수 있다.

"저급알킬카르보닐옥시 메틸" 은 1가 -CH₂C(O)(저급알킬) 라디칼을 지칭한다.

"치환 비닐" 은 치환 -CH=CH₂ 기를 지칭하는데, 여기서 하나 이상의 CH 기는 알킬, 할로, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 페닐, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시 및 저급 알킬카르보닐아미노로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 교체된다.

"하이드록시" 는 1가 OH 라디칼을 지칭한다.

"카르보사이클릭" 은 3-18 원 고리 1가 또는 2가 라디칼을 지칭하고, 여기서 모든 고리 원자는 탄소이고, 완전 포화, 부분 포화 또는 불포화 (즉, 그 특성이 방향족임) 일 수 있다. 카르보사이클릭 라디칼은 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리와 단일 또는 이중 결합을 통해 결합된다. 카르보사이클릭기는 2, 3, 또는 4 고리를 포함하여 융합될 수 있고, 여기서 융합 고리는 독립적으로 포화, 부분 포화 또는 불포화이다. 카르보사이클릭기의 예에는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 및 테트라세닐이 포함된다. 라디칼은 본 발명의 범위에 속하는 화합물의 제조를 심각하게 방해하지 않으며, 화합물의 효능을 심각하게 감소시키지 않는 위치가 치환체로 임의 치환될 수 있다. 라디칼은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알킬카르보닐아미노, 당 및 인산당으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의 치환된다.

"카르바모일옥시" 는 화학식 R₁₃ R₁₄ NC(O)O- (즉 아미노카르보닐옥시) 의 1가 라디칼이고, 여기서 R₁₃ 및 R₁₄ 는 질소 원자와 함께 사이클릭 아미노를 형성할 수 있고, 각각의 R₁₃ 및 R₁₄ 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시 저급 알킬, 아미노 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 페닐 (치환 또는 비치환), 또는 벤질 (치환 또는 비치환) 이다. 이의 예로써 아미노카르보닐옥시, 메틸아미노카르보닐옥시, 디메틸 아미노카르보닐옥시, [4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시, 1-모르폴리노카르보닐옥시, 1-피롤리디닐, 1-피페라진카르보닐옥시가 포함되고, 당업자에게 인정되는 것 또는 본원에 기재된 것이 포함된다.

"헤테로사이클릭" 은 하나 이상의 헤테로원자를 고리 안에 포함하고, 완전 포화, 부분 포화 또는 불포화 (즉, 그 특성이 방향족임) 일 수 있는 3~10 원 고리 기의 1가 또는 2가 라디칼이다. 헤테로사이클은 탄소 원자 또는 헤테로원자와 단일 또는 이중 결합을 통해 결합된다. 헤테로사이클 내의 헤테로원자 예컨대 N 은 N-옥사이드로서 임의로 존재할 수 있고, S 는 설폭사이드 또는 설폰으로서 임의로 존재할 수 있다.

"5-원 헤테로사이클릭 고리" 는 하나 이상의 헤테로원자를 고리 안에 포함하고, 완전 포화, 부분 포화 또는 불포화 (즉, 그 특성이 방향족임) 일 수 있는 5-원 고리의 1가 또는 2가 라디칼이다. 일반적으로 헤테로사이클은 2 개 이하의 헤테로 원자를 가진다. 헤테로사이클은 탄소 원자 또는 헤테로원자와 단일 또는 이중 결합을 통해 결합된다. 오직 하나의 헤테로 원자를 가지는 불포화 5-원 헤테로사이클의 대표적인 예로써 2- 또는 3-피롤릴, 2- 또는 3-푸라닐, 및 2- 또는 3-티오페닐이 포함된다. 대응되는 부분 포화 또는 완전 포화 라디칼에는 3-피롤린-2-일, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 3-테트라하이드로푸라닐, 및 2- 또는 3-테트라하이드로티오페닐이 포함된다. 2 개의 헤테로 원자를 가지는 대표적 불포화 5-원 헤테로사이클릭 라디칼에는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴 등이 포함된다. 대응되는 완전 포화 및 부분 포화 라디칼도 포함된다. 라디칼은 본 발명의 범위에 속하는 화합물의 제조를 심각하게 방해하지 않으며, 화합물의 효능을 심각하게 감소시키지 않는 위치가 치환체로 임의 치환될 수 있다. 고리는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 페닐, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알킬카르보닐아미노, 당 및 인산당으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의 치환된다.

"6-원 헤테로사이클릭 고리" 는 하나 이상의 헤테로원자를 가지고, 완전 포화, 부분 포화 또는 불포화 (즉, 그 특성이 방향족임) 일 수 있는, 6-원 고리의 1가 또는 2가 라디칼이다. 일반적으로 헤테로사이클은 2 개 이하의 헤테로 원자를 포함할 것이다. 헤테로사이클은 단일 또는 이중 결합을 통해 탄소 원자 또는 헤테로원자와 결합된다. 오직 하나의 헤테로 원자를 가지는 불포화 6-원 헤테로사이클의 대표적인 예로써 2-, 3-, 또는 4-피리디닐, 2H-피라닐 및 4H-피라닐이 포함된다. 대응되는 부분 포화 또는 완전 포화 라디칼에는 2-, 3-, 또는 4-피페리디닐, 2-, 3-, 또는 4-테트라하이드로피라닐 등이 포함된다. 2 개의 헤테로 원자를 가지는 대표적 불포화 6-원 헤테로사이클릭 라디칼에는 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐 등이 포함된다. 대응되는 완전 포화 및 부분 포화 라디칼은 또한 예를 들어 2-피페라진을 포함한다. 라디칼은 본 발명의 범위에 속하는 화합물의 제조를 심각하게 방해하지 않으며, 화합물의 효능을 심각하게 감소시키지 않는 위치가 치환체로 임의 치환될 수 있다. 고리는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 페닐, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알킬카르보닐아미노, 당 및 인산당으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의 치환된다.

"융합 2-, 3- 또는 4-고리 헤테로사이클릭" 은 인접 고리가 한 쌍의 원자, 일반적으로 탄소 원자를 공유하는 다핵인 1가 또는 2가 라디칼이다. 하나 이상의 고리는 질소, 산소 또는 황과 같은 비탄소 원자를 가지는 헤테로사이클릭일 것이다. 고리 시스템은 9 내지 18 개의 원자를 가질 수 있다. 헤테로사이클은 단일 또는 이중 결합을 통해 탄소 원자 또는 헤테로원자와 결합된다. 2-고리 헤테로사이클릭 시스템은 고리 내에 일반적으로 9 또는 10 개의 원자를 가질 것이다. 이러한 2-고리 시스템의 예에는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 인돌리진, 4H-퀴놀리진, 3H-피롤리진, 쿠마란, 쿠마린, 이소쿠마린, 4-메틸쿠마린, 3-클로로-H-메틸쿠마린, 크로몬, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 인돌 등이 포함된다. 3-고리 시스템은 고리 내에 일반적으로 12 내지 14 개의 원자를 가질 것이다. 이러한 3-고리 시스템의 예로서 카르바졸, 아크리딘 등이 포함된다. 4-고리 융합 시스템은 사슬 내에 일반적으로 16 내지 18 개의 원자를 가질 것이다. 이러한 4-고리 시스템에는 이소테바인 등이 포함된다. 라디칼은 본 발명의 범위에 속하는 화합물의 제조를 심각하게 방해하지 않으며, 화합물의 효능을 심각하게 감소시키지 않는 위치가 치환체로 임의 치환될 수 있다. 라디칼은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 페닐, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알킬카르보닐아미노, 당 및 인산당으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의 치환된다.

기타 화학적 용어는 교과서 및 사전의 안내에 따라 당업자에게 이해되는 표준 의미로 주어진다. 본 원에 걸쳐 사용되는 표준 명명법하, 치환체의 말단 부분을 먼저 기재하고, 그 후 부착점 쪽으로 가면서 인접 관능기를 기재한다. 따라서, 예를 들어, "아미노카르보닐" 기는 -C(O)NH₂ 기를 지칭하고, "저급알콕시메틸" 기는 -CH₂(저급알콕시) 기를 지칭하고, "아미노 저급 알콕시" 기 -(저급알콕시)아미노기를 지칭한다.

3. 본 발명의 치료 방법

a. 치료되는 암의 유형

본 발명은 암 치료에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 대상의 치료, 특히 신생물을 가지는 인간과 같은 포유류에게 항신생물 결과를 야기하기에 충분한 기간 동안 신규한 화학식 (II) 의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 치료에 관한 것이다. 치료는 신생물에 이온화 방사선을 조사하는 단계를 임의적으로 포함할 수 있다. 신생물은 상기한 CPT-기재 화합물을 투여하고, 신생물을 유효량, 즉 단위량 이상의 이온화 방사선에 노출시켜 치료할 수도 있다.

암이라는 용어는 악성 신생물, 조직의 비정상 덩어리로서의 광범위한 일반적인 정의로 고려되며, 이는 정상 조직보다 빠르게 성장하고, 정상 조직과 조화되지 않으며, 변화를 일으킨 자극이 없어진 후에서 동일하게 과도한 성장 방식이 계속되는 것이다. 덧붙여 비정상 덩어리는 목적이 없으며, 숙주를 희생시키고, 실질적으로 독자적이다. 암은 또한 악성 종양으로 고려할 수 있다. 신조직형성(neoplasia) 에 대한 추가적인 논의는 "Robbins Pathologic Basis of Disease," Sixth Edition, R. S. Cotran, V. Kumar, 및 T. Collins, Chapter 8 (W. B. Saunders Company)에서 찾을 수 있다. 제 8 장의 이 정보는 본원에 참고로 포함된다. 하기 표 1 은 암 유형의 예, 즉, 본 발명의 화합물을 투여하여 치료할 수 있는 악성 종양 또는 신조직형성의 유형을 제공한다.

표 1

조직의 기원	악성
한가지 실질 세포 유형으로 이루어짐
중간엽 종양
결합 조직 및 유도체	섬유육종
	지방육종
	연골육종
	골육종
내피 및 관련 조직
혈관	혈관육종
림프관	림프관육종
활막	윤활 육종
중피	중피종
뇌 표면	침습 수막종
혈액 세포 및 관련 세포
조혈 세포	백혈병
림프 조직	악성 림프종
근육
평활근	평활근육종
횡문근	횡문근육종
상피 종양
중층편평상피	편평 세포 또는 표피 암종
피부 또는 부속기관의 기저 세포	기저 세포 암종
상피 내층
샘 또는 관	샘암종
	유두 암종
	낭샘종
호흡 통로	기관지원성 암종
	기관지 샘종 (카르시노이드)
신경외배엽	악성 흑색종
신장 상피	신장 세포 암종
간 세포	간세포 암종
요로 상피 (이행성)	이행성 세포 암종
태반 상피 (영양막)	융모막암종
고환 상피 (배아 세포)	고환종
	배아 암종
하나 이상의 종양성 세포- 혼합 종양, 주로 하나의 배엽층에서 유도됨
침샘	침샘 기원의 악성 혼합 종양
	침샘 기원의 악성 혼합 종양
유방	악성 엽상 낭성 육종
신장 원기	윌름즈 종양
하나 이상의 배엽층 -기형발생에서 유도되는 하나 이상의 종양성 세포 유형
생식샘 또는 배아 잔여물 내의 만능 세포	미성숙기형종, 기형암종

b. 약물을 단독으로 이용한 치료

따라서, 본 발명의 신규 화합물은 신생물, 예를 들어 백혈병 및 고형 종양, 예컨대 결장, 직결장, 난소, 유방, 전립선, 폐, 콩팥 및 또한 흑색종 종양의 치료에 유용하다. 채택되는 투여량 범위는 투여 경로 및 치료받을 환자의 나이, 체중 및 상태에 따라 달라질 것이다. 화합물은 예를 들어 비경구 경로, 예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 볼루스 주입으로 투여될 수 있다.

본원에 사용되는, 환자 또는 대상은 암 또는 기타 질병을 가지는 척추동물이다. 바람직하게, 대상은 온혈동물, 특히 포유류이며, 이는 인간 및 비인간 포유류를 모두 포함한다. 비인간 포유류의 예에는 비제한적으로 가축, 예컨대 소, 양, 돼지, 염소, 말 및 야마, 및 애완동물 예컨대 개 및 고양이를 포함한다. 더 바람직하게 대상은 인간이다. 상기 화합물은 화학식 II 으로 나타내어지며, 이후 더 자세히 설명할 것이다. 본 발명의 이 측면에 있어서, 화합물의 치료학적 유효량을, 이를 필요로 하는 대상에게, 항종양성 효과를 얻기에 충분한 기간 동안 투여한다.

포유류에는 인간이 포함되고, 유효량은 체표면적을 기준으로 투여될 수 있다. 투여량의 관계식은 다양한 크기 및 종의 동물 및 인간에 따라 달라진다 (체표면적 m² 당 mg) (E. J. Freireich 등, Cancer Chemother. Rep., 50(4):219 (1966) 에 기재됨). 체표면적은 개인의 신장 및 체중에 의해 대략 정해진다 (예를 들어, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y. pp. 537-538 (1970) 참고). 적절한 투여량 범위는 체표면적 m² 당 1 내지 1000 mg, 예를 들어 50 내지 500 mg/m 의 본 발명의 화합물이다.

c. 약물 및 방사선 요법을 이용한 치료

본 발명의 또 다른 측면은 대상 내 신생물을 치료하는 방법이고, 이 방법은 a) 본원에 기재되는 화학식 (I) 의 화합물을 대상에게 투여하고, b) 대상의 신생물의 이온화 방사선에 노출시키는 것을 포함한다. 화합물은 치료 스케쥴에 따라 일반적으로 약학적으로 허용되는 부형제와 조합으로 투여된다.

본원에 사용되는, 용어 "치료 스케쥴" 은 대상에게 투여하는 캄프토테신-기재 화합물 및 대상에게 노출시키는 단위량의 이온화 방사선의 양, 순서 및 시간을 지칭한다. 약물 투여 및 방사선 노출은 순서대로 수행할 필요는 없다. 최적의 결과를 얻기 위해, 캄프토테신-기재 화합물을 단일 투여 또는 다중 투여한 후 방사선 노출을 수행할 수 있다. 모든 투여 경로에 있어서, 투여량 투여 및 방사선 노출의 정확한 적용 시간은 최적의 결과를 달성하기 위해 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 만약 인트라리피드 20 을 CPT 유도체 용 담체로 사용하면 환자에게 도달하는 CPT 유도체의 실제 양은 더 적을 것이다. 이는 CPT 유도체가 주사기, 바늘 및 제제 용기의 벽에서 일부 손실되기 때문인데, 이는 인트라리피드 20 현탁액에서 흔히 일어나는 일이다. 담체, 예컨대 면실유가 사용되면, 상기한 바와 같은 손실이 그리 빈번하게 일어나지 않는데, 이는 CPT 유도체가 주사기 등의 표면에 그리 많이 부착되지 않기 때문이다. 당업자는 주사기 벽 등에서 약물의 손실이 일어나는 것을 고려하여 통상적으로 약물의 양을 변화시킬 것이다.

본 발명에서 제공하는 방법의 또 다른 중요한 특징은 본원의 교시에 따라 투여되는 CPT 유도체의 총 명목 독성이 비교적 낮다는 것과 관련이 있다. 총 독성은 다양한 기준을 통해 판단될 수 있다. 예를 들어 대상의 체중이 초기(즉, 처리전)에 기록한 체중보다 10 % 초과하여 감소되면 독성의 표현이라고 고려해볼 수 있다. 또한 총 운동성 및 활성이 감소하고, 대상에서 설사 또는 방광염이 나타나면 독성의 증거라고 해석할 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 온혈 동물의 암을 치료하는 방법으로서, 이 방법은 본원에 정의한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에서 유용한 화합물은 이러한 화합물을 필요로 하는 적절한 대상에 치료학적 유효량을 적절한 투여 경로로, 예컨대 경구, 비경구 (예, 근육내, 정맥내, 피하, 복막내) 경피, 직장 투여, 흡입 등으로 투여한다.

본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재되는 바와 같이, 방사선요법과 병용하여, 대상의 신생물을 치료하기 위한 약물 제조용 캄프토테신-기재 화합물의 용도이다.

d. 증감 세포

본 발명의 한 측면은 방사선에 대해 종양 세포를 증감시키는 방법으로서, 이 방법은 a) 하나 이상의 방사선증감 전자-친화성기를 가지는 캄프토테신 유도체를 함유하는 화합물을 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상에게 투여하고, b) 상기 대상을 단위량의 방사선에 노출시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 단계 a) 및 b) 는 상승적 항신생물 효과를 내는데 효과적인 치료 스케쥴에 따라 적용된다. 바람직하게 하나 이상의 방사선증감 전자-친화성기는 CPT 의 C5, C7, C9, C10, C11, C12 또는 C20 위치에 부착된 니트로-치환 카르보사이클릭 또는 니트로-치환 헤테로사이클릭 방향족 잔기이다. 본 발명의 방사선 증감 화합물은 캄프토테신 유도체의 중심의 C5, C7, C9, C10, C11, C12 또는 C20 탄소에 "전자-친화성기" 를 연결시켜 제조한다. 캄프토테신과 "전자-친화성기" 사이의 링커의 길이 및 특성은 변할 수 있다. 일부 구현예에서, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 잔기는 방향족이고, 이는 바람직하게 C7, C9, C10, C11, C12 또는 C20 위치에 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 잔기는 (+) 또는 (-)-2-(2,4,5,7-테트라니트로-9-플루오레닐리덴아미노옥시)-프로피온산 (TAPA) 또는 2-(2,4,5,7-테트라니트로-9-플루오레닐리덴아미노옥시)-에탄산이다.

방사선증감제는 정의에 따르면 이온화 방사선의 독성 효과에 대한 암성 세포의 민감성을 증가시킨다. 특정한 이론에 얽매이지 않길 바라지만, 방사선증감제의 작용 방식의 다양한 기작이 제안되어 왔다. 저산소 세포 방사선증감제 (예, 2-니트로이미다졸 화합물 및 벤조트리아진 디옥사이드 화합물) 는 저산소 조직의 재산소화를 촉진 및/또는 손상성 산소 라디칼의 생성을 촉매한다. 비저산소 세포 방사선증감제 (예, 할로겐화 피리미딘) 는 DNA 염기의 유사체일 수 있고, 바람직하게 암세포의 DNA 에 도입되어 방사선 이온-유도 DNA 분자의 절단을 촉진하고/하거나 정상 DNA 수리 기작을 방지할 수 있다. 질병의 치료시 방사선증감제의 다양한 기타 잠재적 작동 기작이 가정되어 왔다. 방사선증감제에 대한 논의는 Rowinsky-EK, Oncology-Huntingt, October 1999; 13(10 Suppl 5): 61-70; Chen-A Y 등, Oncology-Huntingt. October 1999; 13 (10 Suppl 5): 39-46; Choy-H, Oncology-Huntingt. October 1999; 13 (10 Suppl 5): 23-38; 및 Herscher-L L 등, Oncology-Huntingt. October 1999; 13 (10 Suppl 5): 11-22 에 제공된다.

온혈 동물의 종양 세포를 죽이는 방법이 또한 제공되는데, 이는 종양 세포를 방사선에 대해 증감시키는데 유효한 양의 상기한 약학 조성물을 온혈 동물에게 투여하고, 종양 세포를 방사선에 대해 증감시키기에 충분한 시간 후, 종양 세포를 죽이는데 유효한 양의 방사선을 조사하는 것을 포함한다.

방사선증감 조성물을 종양 세포에 투여하고, 종양 세포를 방사선증감시킬 수 있는 충분한 시간 후, 종양 세포를 파괴하는데 유효한 양의 방사선을 조사한다. 일반적으로, 환자에게 7 내지 8 주에 걸쳐 총량 약 60 내지 76 Gy 의 방사선을 조사할 것이고, 각각의 방사선량은 방사선증감제 투여 약 1 내지 4 시간 후 주어질 것이다. 이러한 방사선 증감 치료 및 조사의 순서는 악성 종양의 퍼짐을 약화, 최적으로 감소 또는 제거하는데 필요한 만큼 반복한다.

본 발명의 또 다른 측면은 방사선에 대하여 종양 세포를 증감시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 하기를 포함한다:

a) 하기 화학식 (I) 을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상에게 투여하고, b) 대상을 단위량의 이온화 방사선에 노출시키는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 단계 a) 및 b) 가 상승적 항신생물 효과를 내는데 효과적인 치료 스케쥴에 따라 적용되는 방법을 제공한다.

[식 중, W 는 알킬-C(O)-, 또는 R¹Y-L-C(O)-, 단 W 이 알킬-C(O)- 이면, 하나 이상의 R², R³, R⁴, R⁵ 또는 R⁶ 은 니트로이고;

L 은 결합 또는 선형 알킬렌 (1-8) 기이고, 이는 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬로 임의 치환되며, 여기서, 선형 알킬렌기의 1 또는 2 개의 메틸렌 (-CH₂-) 단위는 O, S 또는 NH 로 임의 교체되고;

Y 는 =NO-, -N(H)O-, =N-, -NR-, O, S 또는 결합이고;

R 은 H, 알킬 또는 치환 알킬이고;

R³ 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, R^QY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, CH₂NR⁷ R⁸ (여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸ 은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6 의 알킬, 임의 치환 페닐, 하이드록시 저급 알킬, 아미노 저급 알킬 또는 모노- 또는 디알킬아미노 저급 알킬이거나, R⁷ 및 R⁸ 은 -N- 과 함께 사이클릭 아미노를 나타냄), CH₂R⁹ (여기서 R⁹ 은 저급 알콕시, 시아노, 아미노 저급 알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아미노 저급 알킬티오 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알킬티오 임), NR¹⁰R¹¹ (여기서 각각의 R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 하이드록시 저급 알킬 또는 아미노 저급 알킬이거나, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 -N- 과 함께 사이클릭 아미노를 나타냄), 트리알킬실릴, 디알킬아미노 알킬, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 당, 인산당, O-퀴논, 치환 저급 알킬 아미노메틸 또는 저급 알킬카르보닐아미노이거나, R³ 은 R⁴ 와 함께 푸란, 디하이드로푸란 또는 1,4-옥사진-2-온을 나타내고;

R⁶ 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, R^QY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 당, 인산당, O-퀴논, 치환 저급 알킬 아미노메틸 또는 저급 알킬카르보닐아미노이고;

일부 구현예에서, W 는 R¹Y-L-C(O)- 이다.

화학식 (I) 에 기재된 바와 같이 활성 캄프토테신 유도체에 혼입될 수 있는 R¹ 기에는 다음이 포함된다: 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 포르밀, 저급 알킬 카르보닐, 하이드록시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 벤질옥시, 임의 치환 피페라지노, 저급 알콕시카르보닐 및 저급 알킬카르보닐아미노로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의 치환되는 페닐; 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시 및 저급 알킬카르보닐아미노로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의 치환되는 융합, 2-, 3-, 또는 4-고리 헤테로사이클릭 시스템; 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시 및 저급 알킬카르보닐아미노로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환체로 임의 치환되는 1- 또는 2-나프틸; 또는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시 및 저급 알킬카르보닐아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의 치환되는 고리를 가지고 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6 원 헤테로사이클릭 고리.

바람직한 구현예에서, R¹ 은 하나 이상의 카르보닐, 아미도, 트리플루오로메틸, 할로겐, 니트로, 니트로소, 설포닐, 설피닐, 포스포릴 또는 옥소기로 치환된다. 다른 구현예에서, R¹ 은 O-퀴논, 세미퀴논, 플루오렌, 이미다졸, 트리아졸, 피리딘, 벤즈아미드, 니코틴아미드, 벤조트리아진 옥사이드, 푸란, 티오펜, 옥사졸 또는 티아졸로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 각각의 상기 기는 치환 또는 비치환일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R¹ 은 방향족이다.

바람직하게 하나 이상의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 또는 R⁶ 은 전자-친화성 잔기를 함유하고, 여기서 전자-친화성 잔기는 (i) 니트로; (ii) 하나 이상의 카르보닐, 트리플루오로메틸, 할로겐, 니트로, 설포닐, 설피닐, 포스포릴, 옥사이드 또는 시아노기를 가지는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 잔기; (iii) 2 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 방향족 잔기; (iv) 금속 착물; 또는 (v) 금속이 탄소에 공유 결합된 유기-금속성 기.

카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 전자-친화성 잔기는 1 내지 3 개의 고리를 가지고 총 5 내지 15 개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로원자는 N, S, O 및 P 로 이루어지는 군에서 선택된다. 바람직하게, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 전자-친화성 잔기는 1 내지 2 개의 고리를 포함하는데, 하나가 가장 바람직하다. 대표적 카르보사이클릭 방향족 전자-친화성 잔기에는 하나 이상의 니트로, 할로겐, 카르보닐 또는 설포닐 치환체를 함유하는 페닐 및 나프틸기를 포함하고, 니트로-치환 페닐이 카르보사이클릭 방향족 전자-친화성 잔기인 것이 바람직하다. 대표적 헤테로사이클릭 방향족 전자-친화성 잔기에는 하나 이상의 카르보닐, 트리플루오로메틸, 할로겐, 니트로, 설포닐, 설피닐, 포스포릴, 옥사이드 또는 시아노기, 바람직하게 하나 이상의 니트로기를 가지는 이미다졸, 트리아졸, 피리딘, 벤즈아미드, 니코틴아미드, 벤조트리아진 옥사이드, 푸란, 티오펜, 옥사졸 및 티오졸이 포함된다.

금속 착물 전자-친화성 잔기는 금속으로서 바람직하게 Pt² ⁺, Co³ ⁺, Fe² ⁺, Fe³ ⁺, Pd²⁺, Cu² ⁺, Ti⁴ ⁺ 또는 Zr⁴ ⁺ 를 함유하고, 일반적으로 다음 두 하부군에 속한다: (a) 상기한 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 방향족 전자-친화성 잔기의 금속 착물, 및 (b) 질소, 탄소 또는 황을 함유하는 2좌 리간드의 금속 착물. 일반적으로 2좌 리간드의 금속 착물은 화학식 -BM^LX_K (식 중, B 는 질소, 탄소 또는 황을 함유하는 2좌 리간드, M^L 은 금속, X 는 음이온성 리간드 예컨대, Cl^- 또는 ^-OAc, k 는 1-4 임) 에 해당한다.

유기금속성 전자-친화성 잔기는 지방족 또는 방향족 수은 라디칼이다. 수은 함유 주체가 도입된 방사선증감제의 제조 및 용도는 "Shenoy 등, Cancer Investigation, 10(6):533-551 (1992)" 및 "Bruce 등, Radiation Res., 24:473-481 (1965)" 에 기재되어 있다.

화학식 (I) 의 화합물에 포함되기에 특히 적합한 전자-친화성 잔기에는 O-퀴논, 세미퀴논, 플루오렌, 이미다졸, 트리아졸, 피리딘, 벤즈아미드, 니코틴아미드, 벤조트리아진 옥사이드, 푸란, 티오펜, 옥사졸 및 티아졸이 포함되고, 여기서 각각의 상기 기는 치환 또는 비치환일 수 있다. 바람직한 구현예에서, R¹ 는 상기 군에서에서 선택된다.

특히 바람직한 구현예에서, 방사선에 대하여 종양 세포를 증감시키는 방법은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 캄프토테신-기재 화합물을 사용하는 것이다:

또 다른 구현예에서, 전자-친화성 잔기는 하기 구조를 가지는 2-니트로이미다졸-1-일 또는 3-니트로-1,2,4-트리아졸-1-일기인 R¹ 을 포함한다.

[식 중, R²⁰ 은 할로, 알킬 또는 치환 알킬임].

전자-친화성 잔기는 캄프토테신의 C5, C7, C9, C10, C11, C12 또는 C20 위치 중 하나의 탄소에 직접 부착되거나 링커를 통해 간접적으로 부착될 수 있다. 링커, L 은 탄소수 1 내지 8 의 임의 알킬렌기일 수 있고, 하나 이상의 산소, 황 또는 질소 원자로 임의 개재될 수 있으며, 바람직한 링커는 (CH₂)_m 또는 -(T)_n-X- 이다 (식 중, X 는 O, S, -NR- 또는 결합이고; T 는 독립적으로 CRR' 이고; m 은 0 내지 3 의 정수이고; n 은 1 내지 3 의 정수이고, 각각의 R 및 R' 은 독립적으로 수소, 저급 알킬 및 저급 알킬에서 선택됨).

특히 바람직한 구현예에서, 캄프토테신 유도체의 -20 위치의 치환체에 포함되는 WO- 는 다음으로 이루어지는 군에서 선택된다:

본 발명은 추가로 종양 세포의 방사선증감 프로세스에 대한 것이다. 이 프로세스는 종양 세포에 상기한 방사선증감 약학 조성의 증감량(sensitizing amount)을 종양 세포에 투여하는 것을 포함한다. 이와 관련하여, 종양 세포를 방사선증감시키는데 유용한 양의 상기 약학 조성물을 온혈 동물에게 투여하고, 종양 세포를 방사선증감시키기에 충분한 시간 후, 종양 세포를 죽이는데 효과적인 방사선량을 종양 세포에 조사하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 종양 세포를 죽이는 방법을 제공한다.

본 발명에서, 본 발명의 CPT 유도체의 "치료학적 유효량" 은 악성 세포의 성장을 저해 또는 지연시키는 화합물의 양을 의미하고, 또는 악성 종양을 가지는 대상의 경우, 종양 성장의 속도를 감소키고, 이러한 종양의 부피를 감소시키거나 종양을 완전히 제거하는 것을 의미한다.

본 발명의 한 측면은 포유류에게 캄프토테신-기재 화합물을 투여하고, 신생물에 이온화 방사선을 조사하여, 신생물로 고통받는 포유류를 치료하는 방법이다. 본 발명의 이러한 측면에서 유용한 화합물은 미국 특허 번호 6,350,756 및 6,403,603 (이의 재발행본을 포함) 에 기재되어 있으면, 상기 두 문헌은 그 전체가 본원에 참고문헌으로 포함되어 있다. 상기 특허의 상세한 설명 및 청구항에 기재되어 있는 바람직한 것들이 본 발명의 본 측면에서도 바람직하다.

일반적으로, 미국 특허 번호 6,350,756 의 화합물은 다음과 같다:

[식 중, R 은 R¹-O-(CH₂)_m 이고, m 은 1~10 의 정수이고, R¹ 은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 포르밀, 저급 알킬 카르보닐, 하이드록시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 벤질옥시, 임의 치환 피페라지노, 저급 알콕시카르보닐 및 저급 알킬카르보닐아미노로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환체를 가지는 임의 치환 페닐이고;

할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시 및 저급 알킬카르보닐아미노로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환체를 가지는 임의 치환 융합, 2-, 3-, 또는 4-고리 헤테로사이클릭 시스템이고;

할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시 및 저급 알킬카르보닐아미노로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환체를 가지는 임의 치환 1- 또는 2-나프틸이고;

1 또는 2 개의 질소 원자를 가지고, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시 및 저급 알킬카르보닐아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 고리가 임의 치환되는 5 또는 6 원 헤테로사이클릭 고리이고;

R² 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RC(O)O (R 은 상기 정의함), 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, 트리 저급 알킬실릴, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알킬카르보닐아미노, 저급 알킬카르보닐옥시 메틸, 치환 비닐, 1-하이드록시-2-니트로에틸, 알콕시카르보닐에틸, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시메틸, 벤조일메틸, 벤질카르보닐옥시메틸 또는 저급 알콕시메틸이고;

R³ 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RC(O)O (R 은 상기 정의함), 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, CH₂ NR⁷R⁸ (여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸ 은 독립적으로 H-, 탄소수 1 내지 6 의 알킬, 임의 치환 페닐, 하이드록시 저급 알킬, 아미노 저급 알킬 또는 모노- 또는 디알킬아미노 저급 알킬이거나, R⁷ 및 R⁸ 은 -N- 과 함께사이클릭 아미노를 나타냄), CH₂R⁹ (여기서 R⁸ 은 저급 알콕시, CN, 아미노 저급 알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아미노 저급 알킬티오 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알킬티오 임), 또는 NR¹⁰R¹¹ (여기서 각각의 R¹⁰ 및R¹¹ 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 하이드록시 저급 알킬 또는 아미노 저급 알킬이거나, R¹⁰ 및R¹¹ 은 -N- 과 함께사이클릭 아미노를 나타냄), 디알킬아미노 알킬, 저급 알킬카르보닐옥시 저급 알킬카르보닐아미노이고;

R⁴ 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RC(O)O (R 은 상기 정의함), 시아노, 니트로, 아미노, 아미노 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일옥시, 저급 알킬카르보닐옥시 또는 저급 알킬카르보닐아미노이거나, R⁴ 는 R⁵ 와 함께 메틸렌디옥시를 나타내고;

R⁵ 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RC(O)O (R 은 상기 정의함), 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시 또는 저급 알킬카르보닐아미노이고;

R⁶ 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RC(O)O (R 은 상기 정의함), 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시 또는 저급 알킬카르보닐아미노임].

미국 특허 번호 6,403,604 의 화합물은 다음과 같다:

[식 중, R 은 R^aR^b N-(CH₂)_m이고, m 은 2 이고,

R^aR^b 은 N 과 함께 (a) 고리 안에 하나 이하의 부가적 질소, 산소, 또는 황 원자를 가지고 고리가 다른 고리에 융합되어 있는 6-, 또는 7-원 사이클릭 아민을 형성하고, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 하이드록시 저급 알킬, 페닐, 치환 페닐 (할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 카르보닐, 하이드록시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 벤질옥시, 임의 치환 피페리디노, 저급 알콕시카르보닐 및 저급 알킬카르보닐아미노로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 치환됨) 에서 선택되는 2 개 이하의 치환체로 임의 치환되는 융합 고리 시스템을 이루는 카르보사이클릭 고리 또는 고리들을 형성하고, 벤질, 치환 벤질 (할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 카르보닐, 하이드록시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 벤질옥시, 임의 치환 피페리디노, 저급 알콕시카르보닐 및 저급 알킬카르보닐아미노로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 치환됨) 을 형성하고, 아미노카르보닐메틸, 저급 알킬아미노카르보닐메틸, 아미노, 모노- 또는 디- 저급 알킬 아미노, 사이클릭 아미노를 형성하고, 또는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시 및 저급 알킬카르보닐아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의 치환되는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, 또는 (b) 5-또는 6-원 사이클릭 이미드 고리를 형성하고;

R² 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RC(O)O (R 은 상기 정의함), 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, 트리 저급 알킬실릴, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알킬카르보닐아미노, 저급 알킬카르보닐옥시메틸, 치환 비닐, 1-하이드록시-2-니트로에틸, 알콕시카르보닐에틸, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시메틸, 벤조일메틸, 벤질카르보닐옥시메틸 또는 저급 알콕시메틸이고,

R³ 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RC(O)O (R 은 상기 정의함), 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, CH₂ NR⁷R⁸ (여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸ 은 독립적으로 H-, 탄소수 1 내지 6 의 알킬, 임의 치환 페닐, 하이드록시 저급 알킬, 아미노 저급 알킬 또는 모노- 또는 디알킬아미노 저급 알킬이거나, R⁷ 및 R⁸ 은 -N- 과 함께 하나 이하의 부가적 질소, 산소, 또는 황 원자를 가지고 고리가 다른 고리에 융합되어 있는 포화 5-, 6-, 또는 7 원 사이클릭 아민을 나타냄), CH₂R⁹ (여기서 R⁹ 은 저급 알콕시, CN, 아미노 저급 알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아미노 저급 알킬티오 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알킬티오 임), 또는 NR¹⁰R¹¹ (여기서 각각의 R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 하이드록시 저급 알킬 또는 아미노 저급 알킬이거나, R¹⁰ 및R¹¹ 은 -N- 과 함께 하나 이하의 부가적 질소, 산소, 또는 황 원자를 가지고 고리가 다른 고리에 융합되어 있는 포화 5-, 6-, 또는 7 원 사이클릭 아민을 나타냄), 디알킬아미노 알킬, 저급 알킬카르보닐옥시 또는 저급 알킬카르보닐아미노이고;

R⁶ 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RC(O)O (R 은 상기 정의함), 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시 또는 저급 알킬카르보닐아미노 임].

본 발명의 또 다른 측면은 캄프토테신 분자의 C5, C7, C9, C10, C11, C12 또는 C20 위치에 전자-친화성 잔기를 화학적으로 위치시켜 캄프토테신-기재 화합물의 화학방사선증감 효능을 증강시키는 방법이다. 신생물을 가지는 대상에게 화합물을 투여하면 대상이 흡수하여 신생물로 지향되어, 화합물을 대상에 투여하지 않았을 때보다 신생물이 방사선 요법에 영향받기 쉽게하는 화학방사선증감 특징이 화합물의 역량이다. 이러한 증강된 화합물을 대상에게 투여하고 대상의 신생물에 방사선을 조사하여, 신생물로 고통을 받는 대상을 치료하는데 유용하다. 바람직하게 전자-친화성기는 니트로-치환 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족기이다.

4. 본 발명의 화합물

본 발명의 모든 측면에서 특히 가치있는 신규 화합물은 하기와 같은 화학식 (II) 으로 표시된다:

[식 중,

X 는 O, S, -NR- 또는 결합이고;

Y 는 =NO-, -N(H)O-, =N-, -NR-, O, S, 또는 공유 결합이고;

T 는 독립적으로 CRR' 이고;

n 은 0 내지 8 의 정수이고;

R¹ 는 임의 치환 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

단, X 가 결합 또는 CH₂ 이고,n 이 1, 2, 또는 3 이면, R¹ 에 결합된 Y 는 산소가 아니고;

단, X 가 결합 또는 CH₂ 이고, n 이 1, 2, 또는 3 이고; R¹ 이 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릭이면, Y 는 상기 질소 원자에 직접 연결되지 않고;

R³ 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, R^QY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, CH₂NR⁷ R⁸ (여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸ 은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6 의 알킬, 임의 치환 페닐, 하이드록시 저급 알킬, 아미노 저급 알킬 또는 모노- 또는 디알킬아미노 저급 알킬이거나, R⁷ 및 R⁸ 은 -N- 과 함께 사이클릭 아미노를 나타냄), CH₂R⁹ (여기서 R⁹ 은 저급 알콕시, CN, 아미노 저급 알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아미노 저급 알킬티오 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알킬티오 임), NR¹⁰R¹¹ (여기서 각각의 R¹⁰ 및R¹¹ 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 하이드록시 저급 알킬 또는 아미노 저급 알킬이거나, R¹⁰ 및R¹¹ 은 -N- 과 함께 사이클릭 아미노를 나타냄), 트리알킬실릴, 디알킬아미노 알킬, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 당, 인산당, O-퀴논, 치환 저급 알킬 아미노메틸 또는 저급 알킬카르보닐아미노이거나, R³ 은 R⁴ 와 함께 푸란, 디하이드로푸란 또는 1,4-옥사진-2-온을 나타내고;

L 은 N, C, 또는 O 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 10 개의 원자를 가지는 링커 사슬을 함유하는 링커이고;

R^Q 은 임의 치환 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기, 또는 R¹Y 은 함께 NR^aR^b 기를 형성하고, 여기서 R^a, R^b, 및 여기에 부착된 질소는 사이클릭 아민 또는 이미드 고리를 형성함].

한 구현예에서, R², R⁴ 또는 R⁵ 중 하나는 (트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸, (비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸 및 (2-하이드록시에틸아미노)메틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 바람직한 구현예에서, R² 는 (트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸, (비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸 및 (2-하이드록시에틸아미노)메틸로 이루어지는 군에서 선택된다.

또 다른 구현예에서, R² 는 (트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸, (비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸 및 (2-하이드록시에틸아미노)메틸로 이루어지는 군에서 선택되고; R³ 는 수소, 디메틸아미노, 아미노 또는 니트로이고; R⁴ 는 수소, 하이드록시 또는 4-(1-피페리디노)-1-피페리디노카르보닐옥시이거나; R⁴ 는 R⁵ 와 함께 메틸렌디옥시를 나타내고; R⁵ 는 수소이고; 또는 R⁵ 는 R⁴ 와 함께 메틸렌디옥시를 나타내고; R⁶ 는 수소이다.

또 다른 구현예에서, R² 는 (트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸, (비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸 및 (2-하이드록시에틸아미노)메틸로 이루어지는 군에서 선택되고; R³ 는 수소이고; R⁴ 는 R⁵ 와 함께 메틸렌디옥시이고, R⁶ 는 수소이다.

또 다른 구현예에서, R² 는 (트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸, (비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸 및 (2-하이드록시에틸아미노)메틸로 이루어지는 군에서 선택되고, 각각의 R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 는 수소이다.

바람직한 구현예에서 R¹ 은 방향족이다. 바람직한 구현예에서 X 는 공유 결합이다. Y 는 부가적으로 바람직하게 =NO- 또는 -N(H)O-, 더욱 바람직하게 n 은 1 이고, 각각의 R 및 R' 은 독립적으로 메틸 또는 수소이다. 추가적으로 바람직한 구현예에서, R¹ 는 바람직하게 1 내지 4 개의 방향족 고리를 가지는 치환 또는 비치환 카르보사이클릭이다. 치환 또는 비치환 카르보사이클릭은 바람직하게 하나 이상의 니트로기로 치환되는 9-플루오레닐일 수 있다. 한 화합물의 구현예에서, R¹ 은 다음과 같다:

바람직한 구현예에서, 캄프토테신-기재 화합물은 다음으로 이루어지는 군에서 선택된다:

또 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (II) 의 화합물은 다음과 같은 R¹ 또는 R^Q 를 포함한다:

[식 중, R²⁰ 은 할로, 알킬 또는 치환 알킬임].

화학식 (II) 의 또 다른 바람직한 구현예에서, R¹Y-(T)_n-X-C(O)O- 은 다음과 같다:

예를 들어 하기 화학식 (II) 의 화합물과 같은 특정 캄프토테신 유도체가 특히 바람직하다:

[식 중,

R² 는 수소이고_;

R³ 은 CH₂NR⁷ R⁸ (여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸ 은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6 의 알킬, 임의 치환 페닐, 하이드록시 저급 알킬, 아미노 저급 알킬 또는 모노- 또는 디알킬아미노 저급 알킬이거나, R⁷ 및 R⁸ 은 -N- 과 함께 사이클릭 아미노를 나타냄), NR¹⁰R¹¹ (여기서 각각의 R¹⁰ 및R¹¹ 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 하이드록시 저급 알킬 또는 아미노 저급 알킬이거나, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 -N- 과 함께 사이클릭 아미노를 나타냄), 또는 디알킬아미노 알킬이고;

R⁴ 은 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일옥시, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 당, 인산당이거나, R⁴ 는 R⁵ 와 함께 메틸렌디옥시이고;

R⁵ 는 수소이거나, R⁴ 와 함께 메틸렌디옥시를 나타내고;

R⁶ 는 수소임].

더 바람직하게, R³ 은 CH₂NR⁷ R⁸ (여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸ 은 저급 알킬) 이고, R⁴ 는 하이드록시, 알콕시 또는 알킬카르보닐옥시이고, R⁵ 는 수소이다. 특히 바람직한 이 화합물의 구현예에서, R³ 은 CH₂N(CH₃)₂ 및/또는 R⁴ 는 하이드록시이다.

유사하게, 화학식 (II) 의 바람직한 화합물은 하기 특징을 가진다:

R² 는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐화 저급 알킬이고;

R³ 는 수소 또는 저급 알킬이고;

R⁴ 은 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 카르바모일옥시, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 당, 인산당이거나, R⁴ 는 R⁵ 와 함께 메틸렌디옥시이고;

R⁵ 는 수소이거나, R⁴ 와 함께 메틸렌디옥시를 나타내고;

R⁶ 는 수소임.

바람직하게, R³ 는 수소, R⁴ 는 카르바모일옥시이고, R⁵ 는 수소이다. 더욱 바람직하게, R² 은 저급 알킬, 특히 에틸이고, R⁴ 은 4-(1-피페리디노)-1-피페리디노카르보닐옥시이다.

본 발명의 다른 구현예에서, R² 는 수소이고, R⁴ 은 4-(1-피페리디노)-1-피페리디노카르보닐옥시이다.

본 발명의 다른 구현예에서, R² 는 수소이고, R³ 는 수소이고, R⁴ 는 tert-부톡시카르보닐옥시이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (II) 이다:

[식 중,

R² 은 저급 알킬이고;

R³ 는 수소이고;

R⁴ 는 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐옥시, 당, 인산당 또는 저급 알킬카르보닐옥시이고;

R⁵ 는 수소이고;

R⁶ 는 수소임].

바람직하게, R² 은 에틸이고, R⁴ 는 하이드록시이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 화학식 (II) 의 화합물이고, 여기서 R², R⁴, R⁵ 및 R⁶ 는 수소이고, R³ 은 아미노 또는 니트로이다. 대안적인 화학식 (II) 의 화합물은 하기 치환체를 가진다:

R² 는 트리-저급 알킬실릴이고;

R³ 는 수소이고;

R⁴ 는 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐옥시, 당, 인산당, 카르바모일옥시 또는 저급 알킬카르보닐옥시이고;

R⁵ 는 수소이고;

R⁶ 는 수소임].

바람직하게, R² 는 t-부틸디메틸실릴이고, R⁴ 는 하이드록시이다.

링커 L 은 임의의 탄소수 1 내지 8 의 알킬렌기일 수 있고, 임의로 하나 이상의 산소, 황 또는 질소 원자가 개재될 수 있으며, 바람직한 링커는 (CH₂)_m 또는 -(T)_n-X- 이다 (식 중, X 는 O, S, -NR- 또는 결합이고; T 는 독립적으로 CRR' 이고; m 은 0 내지 3 의 정수이고; n 은 1 내지 3 의 정수이고, 각각의 R 및 R' 은 독립적으로 수소, 알킬 및 치환 알킬에서 선택됨).

일부 구현예에서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 부형제와 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 부형제와 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 종양을 가지는 대상에서 암 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 추가로 대상을 단위량의 방사선에 노출시키는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 신생물 치료 방법을 제공한다:

a) 하기 화학식 (I) 을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상에게 투여하고, b)대상을 단위량의 방사선에 노출시킴:

[식 중, W 는 알킬C(O)- 또는 R¹Y-L-C(O)-이고, 단 W 가 알킬C(O)-이면, 하나 이상의 R², R³, R⁴, R⁵ 또는 R⁶ 은 니트로이고;

L 은 결합 또는 선형 알킬렌 (1-8) 기이고, 이는 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬로 임의 치환되며, (식 중, 선형 알킬렌기의 1 또는 2 개의 메틸렌 (-CH₂-) 단위는 O, S 또는 NH 로 임의 교체됨);

Y 는 =NO-, -N(H)O-, =N-, -NR-, O, S 또는 결합이고;

R 은 H, 알킬 또는 치환 알킬이고;

R² 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, R^QY, R^QY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐옥시, 당, 인산당, O-퀴논, 치환 저급 알킬 아미노메틸, 트리 저급 알킬실릴, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알킬카르보닐아미노, 저급 알킬카르보닐옥시 메틸, 치환 비닐, 1-하이드록시-2-니트로에틸, 알콕시카르보닐에틸, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시메틸, 벤조일메틸, 벤질카르보닐옥시메틸 또는 저급 알콕시메틸이고;

R³ 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, R^QY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐옥시, 당, 인산당, O-퀴논, 치환 저급 알킬 아미노메틸, CH₂NR⁷ R⁸ (여기서 각각의 R⁷ 및 R⁸ 은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6 의 알킬, 임의 치환 페닐, 하이드록시 저급 알킬, 아미노 저급 알킬 또는 모노- 또는 디알킬아미노 저급 알킬이거나, R⁷ 및 R⁸ 은 -N- 과 함께 사이클릭 아미노를 나타냄), CH₂R⁹ (여기서 R⁹ 은 저급 알콕시, CN, 아미노 저급 알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아미노 저급 알킬티오 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알킬티오 임), NR¹⁰R¹¹ (여기서 각각의 R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 하이드록시 저급 알킬 또는 아미노 저급 알킬이거나, R¹⁰및 R¹¹ 은 -N- 과 함께 사이클릭 아미노를 나타냄), 디알킬아미노 알킬, 저급 알킬카르보닐옥시 또는 저급 알킬카르보닐아미노이고;

R⁴ 는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, R^QY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐옥시, 당, 인산당, O-퀴논, 치환 저급 알킬 아미노메틸, 카르바모일옥시, 저급 알킬카르보닐옥시 또는 저급 알킬카르보닐아미노이거나, R⁴ 는 R⁵ 와 함께 메틸렌디옥시를 나타내고;

5. 본 발명의 화합물의 합성

본 발명의 화합물은 유리 하이드록실기 또는 아민기를 가지는 공지된 캄프토테신-기재 화합물과 적절한 전자-친화성 잔기를 반응시켜 제조된다. 많은 캄프토테신-기재 화합물은 일반적으로 당업계에서 입수가능하며 이는 당업자에게 공지일 것이다.

캄프토테신 (CPT) 이 항종양 활성을 지니므로, CPT 의 여러 합성 및 반합성 유사체가 문헌에 보고되어 있다. CPT 를 그 유도체로 전화시켜 항종양 활성을 유지하면서 그 독성을 감소시킬 뿐 아니고, 화학적 개질을 통해 더 수용성으로 만드는 여러 시도가 있어왔다. 과학자들은 CPT 의 약물동태학, 약물 내성, 임상적 효능 및 독성 프로파일을 개선시키기 위해 유사체를 개발하는 노력을 계속한다. CPT 유사체의 총 합성 및 반-합성에 대한 지식을 바탕으로 CPT 분자의 여러 위치에 전자-친화성기를 부착하는 여러 다양한 방법이 있다. 본 발명의 방사선증감 화합물은 다양한 방법을 사용하여 CPT 의 임의의 C5, C7, C9, C10, C11, C12 또는 C20 탄소에 전자-친화성기를 연결하여 제조할 수 있다. 하기 도식 1 내지 7 은 이의 대표적인 몇몇 예를 예시한다.

C20 유사체

C20 에 전자-친화성기를 가지는 화합물은 CPT 또는 CPT 유사체와 화학식 R¹Y-(T)_n-X-COOH (식 중, R¹, Y, -(T)_n이고, X 는 상기 정의와 같음) 의 카르복실산을 반응시켜 제조된다.

예를 들어, 실온에서 건조 메틸렌 클로라이드 중에서 CPT 유사체를 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC) 및 (+)-2-(2,4,5,7-테트라니트로-9-플루오레닐리덴아미노옥시)-프로피온산 (TAPA) (Wiley 에서 시판됨) 으로 처리하여, 에스테르 연결을 통해 20 위치에 전자-친화성기, 예컨대 테트라니트로플루오렌을 부착시킴으로써, 아래(도식 1)에 나타낸 것과 같이 에스테르 1. 1 를 제공할 수 있다. 임의적으로 에스테르 1.1 내 이민 이중 결합은 환원제, 예컨대 소듐 보로하이드라이드 (NaBH₄) 와 반응시켜 아민 1.2 을 수득할 수 있다.

[도식 1]

상기 반응은 임의의 5, 7, 9, 10, 11 또는 12 위치가 치환된 적합한 CPT 유사체를 이용하여 수행할 수 있다. CPT 유사체는 당업계에 공지된 치환체 또는 당업자가 만들 수 있는 치환체로 치환될 수 있다. 이러한 유사체를 어떻게 만드는지 또는 이러한 유사체를 어디서 조달할 수 있는지 교시해주는 대표적인 문헌은 하기 저널에서 찾을 수 있다.

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32. Peptides 2005, 26, 1560-1566

33. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4023-4026

34. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 3657-3662

35. Cancer Research 2004, 64, 6679-6683

적합한 CPT 유사체는 다음을 포함하고, 괄호 안 번호는 상기한 문헌의 이름을 지칭하는 것이다:

(20S)-7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시)-CPT (AKA-이리노테칸);

(20S)-9-니트로 CPT (1);

(20S)-7-클로로-n-프로필디메틸실릴 CPT (2);

(20S)-10-하이드록시-7-클로로-n-프로필디메틸실릴 CPT (2);

(20S)-10-아세톡시-7-클로로-n-프로필디메틸실릴 CPT (2);

(20S)-7-tert-부틸디메틸실릴 CPT (2);

(20S)-10-하이드록시-7-tert-부틸디메틸실릴 CPT (2);

(20S)-10-아세톡시-7-tert-부틸디메틸실릴 CPT (2);

(20S)-9-하이드록시 CPT (3);

(20S)-9-아미노 CPT (3);

(20S)-10-아미노 CPT (3);

(20S)-9-아미노-10-하이드록시 CPT (3);

(20S)-9-메틸아미노 CPT;

(20S)-9-클로로 CPT (3);

(20S)-9-플루오로 CPT (3);

(20S)-9-피페리디노 CPT;

(20S)-9-디메틸아미노메틸-10-하이드록시 CPT (3)-AKA 토포테칸);

(20S)-9-모르폴리노메틸 CPT (4);

(20S)-10-하이드록시 CPT (3);

(20S)-9,10-디클로로 CPT (3);

(20S)-10-브로모 CPT (3);

(20S)-10-클로로 CPT (3);

(20S)-10-메틸 CPT (3);

(20S)-10-플루오로 CPT (3);

(20S)-10-니트로 CPT (3);

(20S)-10,11-메틸렌디옥시 CPT (3);

(20S)-10-포르밀 CPT (3);

(20S)-10-노닐카르보닐옥시 CPT (12);

(20S)-10-운데실카르보닐옥시 CPT (12);

(20S)-10-헵타데실카르보닐옥시 CPT (12);

(20S)-10-노나데실카르보닐옥시 CPT (12);

(20S)-9-니트로-10,11-메틸렌디옥시 CPT (3);

(20S)-9-(4-메틸피페라지닐메틸)-10-하이드록시 (CPT) (4);

(20S)-9-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노메틸]-10-하이드록시 CPT (4);

(20S)-9-메틸-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-클로로-10,11-메틸렌디옥시 CPT (3);

(20S)-9-시아노-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-아세톡시-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-아세틸아미노-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-에톡시메틸-10-하이드록시 CPT (4);

(20S)-9-메틸아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-n-프로필아미노메틸-10-하이드록시 CPT (4);

(20S)-9-디메틸아미노메틸-10-하이드록시 CPT (4);

(20S)-9-사이클로헥실아미노메틸-10-하이드록시 CPT (4);

(20S)-9-(2-하이드록시에틸)아미노메틸-10-하이드록시 CPT (4);

(20S)-9-(트리메틸암모니오)메틸-10-하이드록시 CPT, 메탄설포네이트 (4);

(20S)-9-모르폴리노메틸-10-하이드록시 CPT (4);

(20S)-5-(2-하이드록시에톡시) CPT

(20S)-9-시아노메틸-10-하이드록시 CPT (4);

(20S)-CPT-7-알데하이드 (5);

(20S)-10-메톡시 CPT-7-알데하이드 (5);

(20S)-7-아세톡시메틸 CPT (5);

(20S)-7-아세톡시메틸-10-메틸 CPT (5);

(20S)-7-시아노-10-메톡시 CPT (5);

(20S)-7-시아노 CPT (5);

(20S)-7-포르밀에테닐 CPT (5);

(20S)-7-에톡시카르보닐에테닐 CPT (5);

(20S)-7-시아노에테닐 CPT (5);

(20S)-7-(2,2-디시아노에테닐) CPT (5);

(20S)-7-(2-시아노-2-에톡시카르보닐)에테닐 CPT (5);

(20S)-7-에톡시카르보닐에틸 CPT (5);

(20S)-7-에틸 CPT (6);

(20S)-7-n-프로필 CPT (6);

(20S)-7-아세톡시메틸 CPT (6);

(20S)-7-n-프로필카르보닐옥시메틸 CPT (6);

(20S)-7-에톡시카르보닐 CPT (6);

(20S)-7-에틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-아세틸옥시 CPT;

(20S)-7-메틸-10-아미노카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-n-프로필-10-피페리디노카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-(2-디메틸아미노)에틸 CPT; 및

(20S)-7-에틸-10-카르바모일옥시 CPT 의 유도체, 예컨대

(20S)-7-에틸-10-[4(1-피페리디노)-피페리디노 카르보닐옥시 CPT (7);

(20S)-7-에틸-10-(1-피페라진)카르보닐옥시 CPT (7);

(20S)-7-에틸-10-(4-i-프로필아미노카르보닐메틸피페라진)카르보닐옥시 CPT (7);

(20S)-7-에틸-10-[4(1-피롤리디닐)피페라진]카르보닐옥시 CPT (7);

(20S)-7-에틸-10-[(4-(디메틸아미노)-1-피페리디노]카르보닐옥시 CPT (7);

(20S)-7-에틸-10-[4-(디-n-프로필아미노)-1-피페리디노]카르보닐옥시 CPT (7);

(20S)-7-에틸-10-[(4-(디-n-부틸아미노)-1-피페리디노]카르보닐옥시 CPT (7);

(20S)-7-에틸-10-[4-(1-피롤리디노)-1-피페리디노)]카르보닐옥시 CPT (7);

(20S)-7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시 CPT (7);

(20S)-7-에틸-10-[N-메틸-N-2-(디메틸아미노)에틸아미노]카르보닐옥시 CPT (7)

(20S)-7-(tert-부틸디메틸실릴)CPT (13)

(20S)-7-(tert-부톡시이미노메틸) CPT (Gimatecan) (14)

(20S)-7-부틸-10,11-메틸렌디옥시 CPT (15)

(20S)-7-브로모메틸-10-하이드록시 CPT (15)

(20S)-7-부틸-10-아미노 CPT (15)

(20S)-7-(tert-부틸디메틸실릴)-10-하이드록시 CPT (16)

(20S)-7-[(2-트리메틸실릴)에틸)] CPT (Karentican) (17)

(20S)-7-[(4-플루오로페녹시)아세틸옥시메틸] CPT (18)

(20S)-7-[(4-메톡시페녹시)아세틸옥시메틸] CPT (18)

(20S)-7-[(4-시아노-3-플루오로페녹시)아세틸옥시메틸] CPT (18)

(20S)-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸옥시메틸] CPT (18)

(20S)-10-[(4-시아노-3-플루오로페녹시)아세틸옥시] CPT (18)

(20S)-10-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸옥시] CPT (18)

(20S)-7-(4-메틸피페라지노메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시 CPT (Exatecan) (19)

(20S)-7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸] CPT (Belotecan) (20)

(20S)-[5(RS)-(2-하이드록시에톡시)] CPT (21)

(20S)-7-에틸-9-알릴-10-하이드록시 CPT (29)

(20S)-7-에틸-9-알릴-10-메톡시 CPT (29)

(20S)-7-에틸-9-프로필-10-하이드록시 CPT (29)

(20S)-7-에틸-9-프로필-10-메톡시 CPT (29)

(20S)-7,9-디에틸-10-하이드록시 CPT (29)

(20S)-7,9-디에틸-10-메톡시 CPT (29)

(20S)-10-(치환 4차 암모늄 염) CPT (33)

(20S)-7-(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸 CPT (35)

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸 CPT (35)

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸 CPT (35)

(20S)-7-(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-10,11-메틸렌디옥시 CPT (35)

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-10,11-메틸렌디옥시 CPT (35)

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-10,11-메틸렌디옥시 CPT (35)

(20S)-7-(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시) CPT

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시) CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시) CPT

(20S)-7-(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-디메틸아미노메틸-10-하이드록시 CPT

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-디메틸아미노메틸-10-하이드록시 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-9-디메틸아미노메틸-10-하이드록시 CPT

(20S)-7-(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-아미노 CPT

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-아미노 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-9-아미노 CPT

(20S)-7-(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-니트로 CPT

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-니트로 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-9-니트로 CPT

(20S)-7-(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-10-하이드록시 CPT

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-10-하이드록시 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-10-하이드록시 CPT; 등.

기타 유사한 화합물은 상기한 문헌에 기재된 교시에 따라 제조될 수 있고, 당업계에서 적합하게 인정되는 단계로 개질시킴으로써 제조될 수 있음을 당업자는 인지할 것이다.

테트라니트로플루오렌의 여러 기타 유도체는 CPT 또는 CPT 유사체의 20 위치에 부착될 수 있다. 이러한 테트라니트로플루오렌은 테트라니트로플루오렌-9-온 (Aldrich 에서 시판됨) 과 화학식 NH₂-O-(T)_n-X-COOH(식 중, -(T)_n및 X 는 상기 정의함) 의 아민의 축합을 통하여 한단계로 합성될 수 있고, 그 후 이민 2.1 을 CPT 또는 CPT 유사체와 반응시켜 C20 에스테르 2.2, (식 중, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆ 은 상기 정의함) 를 수득한다 (도식 2). 임의적으로, 에스테르 2. 2 에서의 이민 이중 결합은 소듐 보로하이드라이드 (NaBH₄) 와 같은 환원제와 반응시켜 아민 2.3 을 수득할 수 있다.

[도식 2]

유사하게, 기타 전자-친화성기 예컨대, 니트로이미다졸, 니트로트리아졸, 니트로티아졸 등도 CPT 또는 CPT 유사체의 20 위치에 연결될 수 있다. 따라서, CPT 또는 CPT 유사체와 CDI (1,1'-카르보닐디이미다졸) 의 커플링 후 중간생성물 20-카르보닐이미다졸리드와 알코올을 반응시켜 방사선증감기가 카보네이트 연결 (X=O) 을 통해 부착된 유사체를 수득한다. CPT 와 전자-친화성기 사이의 링커의 길이 및 성질을 변화시킬 수 있다. 전자-친화성기가 CPT 분자와 가깝거나 멀리 떨어져 있는 유사체를 제조하는 것이 가능하다. 예를 들어, 4-니트로벤조산과의 반응을 통하여, 전자-치환성기가 CPT 분자에 매우 가까이에 있는 대응되는 4-니트로벤조에이트 3.1 가 수득된다. CDI (예를 들어, 미국 출판 번호 US 2002/0040155 A1 의 조건 참고) 와의 반응 후 2-(2-니트로-이미다졸-1-일)에탄올과 반응시키면 전자-친화성기가 CPT 분자와 떨어져 있는 대응되는 카보네이트 3.2 가 수득된다. 다수의 방사선증감기가 단일 링커에 부착된 유사체를 제조할 수도 있다. 에를 들어, 2-니트로이미다졸과 글리시딜 클로라이드의 반응으로 알코올 A (미국 출판 번호 US 2002/0040155 A1) 을 제공하고, 그 후 CPT 와 반응시켜 C20 에 연결된 2 개의 방사선증감기를 가지는 카보네이트 3.3 을 수득한다 (도식 3).

CPT 구조는 다음과 같이 표현된다:

CPT 의 유사체에 있어서, 구조는 상기한 바와 같고, 부가적 치환체는 CPT 분자 상에 그 위치에 표시된다.

[도식 3]

C9 및 C10 유사체

전자-친화성기는 또한 9 또는 10 위치에 연결될 수 있다. 9- 또는 10-아미노 CPT (J. Med. Chem. 1993,36, 2689-2700) 와 니트로-치환 케톤의 축합은 대응되는 이민을 제공한다. 예를 들어, 2,4,5,7-테트라니트로플루오렌-9-온 (Aldrich 에서 시판됨) 은 방사선증감 테트라니트로플루오레닐 기가 9 또는 10 위치에 있는 대응되는 이민 4.1 을 제공한다 (도식 4). 이민 4. 1 의 이중 결합을 NaBH₄와 같은 환원제로 환원한 후, 아실 할라이드를 이용하여 20-하이드록시기를 아실화하면 아민 4.2 가 제공된다. 여러 기타 니트로알데하이드 또는 니트로케톤도 유사하게 반응한다.

[도식 4]

대안적으로, 9- 또는 10-하이드록시 CPT (J. Med. Chem. 1993,36, 2689-2700) 는 전자-친화성기를 함유하는 대응되는 페놀성 에스테르로 전환될 수 있다. 사용되는 용매의 극성에 따라 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3739-3741), 모노- 또는 디-에스테르가 형성된다 (도식 5). 도식 2 에 사용된 카르복실산 2.1 를 극성 용매 예컨대, 디메틸포름아미드 (DMF) 내에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 (EDCI) 의 존재하 9- 또는 10-하이드록시 CPT 와 반응시켜 대응되는 모노-에스테르 5.1 을 제공한다. 대안적으로, 반응이 비극성 용매 예컨대, 메틸렌 클로라이드 내에서 수행된다면, 대응되는 디-에스테르 5.2 가 형성된다. 모노-에스테르 5.1 중 이민 결합을 NaBH₄ 와 같은 환원제로 환원한 후, 아실 할라이드를 이용하여 20-하이드록시기를 아실화하면 대응되는 아민 5.3 이 제공된다. 디-에스테르 5.2 중 이민 결합을 NaBH₄ 와 같은 환원제로 환원하면 대응되는 아민 5.4 가 제공된다. 유사하게, 전자-친화성기를 함유하는 기타 카르복실산을 이 반응에 사용할 수 있다. 또한, 분자내 9- 또는 10-하이드록시기 및 부가적 치환체를 함유하는 CPT 유사체 또한 그 디-에스테르로 전환할 수 있다.

[도식 5]

C7 유사체

R' 이 알킬렌인 7-하이드록시알킬 CPT 유사체 (Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(10) 2574-2580) 을, 카르복실산 2.1 을 이용하여 상기 9- 또는 10-하이드록시 유사체에 대해 나타낸 것과 유사하게 아실화하여 대응되는 모노-에스테르 6.1 또는 디-에스테르 6. 2 를 수득할 수 있다 (도식 6). 모노-에스테르 6.1 중 이민 결합을 NaBH₄와 같은 환원제로 환원한 후, 아실 할라이드를 이용하여 20-하이드록시기를 아실화하면 대응되는 아민 6.3 을 수득할 수 있다. 디-에스테르 6.2 중 이민 결합을 NaBH₄ 와 같은 환원제로 환원하면 대응되는 아민 6.4 을 수득할 수 있다. 유사하게, 전자-친화성기를 함유하는 기타 카르복실산을 이 반응에 사용할 수 있다.

[도식 6]

C11 및 C12 유사체

11- 또는 12-하이드록시 CPT 를 11 또는 12 위치에 전자-친화성기를 함유하는 대응되는 페놀성 에스테르로 전환할 수 있다. 11-하이드록시 CPT 는 문헌에 공지되어 있다 (미국 특허 번호 4,604,463). 12-아미노 CPT 에서 출발하여 (J. Med. Chem. 1986, 29, 2358 및 J. Med. Chem. 1987, 30, 1774), 대응되는 12-하이드록시 CPT 를 공지된 2-단계 방법으로 합성할 수 있다 (미국 특허 번호 4,604,463). 11- 또는 12-하이드록시 CPT 는 카르복실산 2.1 을 이용하여 상기 7, 9, 또는 10-하이드록시 유사체와 유사하게 아실화시켜 대응되는 모노-에스테르 7.1 또는 디-에스테르 7.2 을 수득할 수 있다 (도식 7). 모노-에스테르 7.1 중 이민 결합을 NaBH₄ 와 같은 환원제로 환원한 후, 아실 할라이드를 이용하여 20-하이드록시기를 아실화하면 대응되는 아민 7.3 을 수득할 수 있다. 디-에스테르 7.2 중 이민 결합을 NaBH₄ 와 같은 환원제로 환원하면 대응되는 아민 7.4 을 수득할 수 있다. 유사하게, 전자-친화성기를 함유하는 기타 카르복실산을 이 반응에 사용할 수 있다. 또한, 11 또는 12-하이드록시기 및 부가적 치환체를 분자내에 가지는 CPT 유사체를 이 반응에 사용할 수 있다.

[도식 7]

또한, 도식 3 에 나타낸 반응도 7, 9, 10, 11 또는 12-하이드록시 CPT 에 적응하여 다양한 기타 전자-친화성기를 함유하는 대응되는 CPT 유사체를 수득할 수 있다.

C5 유사체

5-치환 CPT 유사체의 반-합성이 문헌에 보고되었다(Bioorg Med Chem Lett. 1995, 5(1), 77-82 및 Bioorg Med Chem Lett. 1999; 9(12), 1633-1638). 하나의 5-치환 CPT 유사체, 5-(2-하이드록시에톡시) CPT (The Journal of Clinical Pharmacology 2004, 44, 723-736) 가 이미 임상 시험 중이다. 상기 참고 문헌에 보고된 합성 전략을 사용하여, 전자 친화성기를 CPT 분자 또는 유사체의 5 위치에 연결시킬 수 있다.

C5, C7, C9, C10, C11, C12, 또는 C20 위치에 당, 인산당 또는 O-퀴논 잔기를 함유하는 여러 기타 CPT 유사체는 에테르 연결을 통해 이러한 잔기를 부착시킴으로써 제조할 수 있다. 각각 당, 인산당 또는 퀴논와 함께 대응되는 하이드록시 CPT 유사체의 1-단계 커플링 반응을 통해 이러한 유사체를 수득할 수 있다. 당 및 인산당의 대표적인 예는 상기 부분의 정의에 주어진다. 퀴논의 대표적인 예로써 비제한적으로, 비치환 및 임의 치환 벤조퀴논, 비치환 및 임의 치환 나프토퀴논 등이 포함된다. 예를 들어, 비치환 벤조퀴논은 9-하이드록시 CPT 와 2-클로로벤조퀴논 (Sigma-Aldrich 에서 시판됨) 의 커플링에 의해 에테르 연결을 통해 CPT 의 C9 에 부착될 수 있다. Sigma-Aldrich 에서 시판되는 퀴논의 기타 예에는 비제한적으로, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 2,5-디브로모-6-이소프로필-3-메틸-1,4-벤조퀴논, 및 2,3-디클로로-1,4-나프토퀴논 등이 포함된다.

6. 본 발명의 약학 조성물

본 발명의 이 측면은 온혈 동물에서 암 치료를 위해 약학적으로 허용되는 부형제와 병용되는 유용한 약학 조성물이고, 이는 본원의 화학식 II 에서 정의된다. 본 조성물은 경구, 국소, 경피, 직장, 흡입, 비경구 (정맥내, 근육내 또는 복강내) 투여 등에 적당한 조성물 제공을 위해 공지된 제형화 기술에 따라 제조된다. 본 발명의 조성물 제조를 위한 자세한 내용은 "18^th or 19^th Edition of Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA 18040)" 을 참조한다. 해당 부분을 참고로 본원에 통합한다.

단위 투여 또는 다중 투여 형태가 고려되며, 특정 임상 환경에서 각각 장점이 있다. 단위 투여는, 암 치료 환경에서 목적 효과(들)을 내기 위해 계산된 활성 화합물의 소정의 양을 함유할 것이다. 다중 투여 형태는, 목적하는 바를 달성하기 위해 복수의 단일 투여 또는 분획 투여가 필요할 때 특히 유용할 수 있다. 이들 각각의 투여 형태들은 특정 화합물의 고유 특성, 달성하고자 하는 특정 치료 목적, 암 치료를 위한 특정 화합물의 제조에 대해 당업계에서 본질적으로 갖는 임의의 한계점으로 보고되거나 그에 의존하는 제약 사항을 가질 수 있다.

단위 투여는, 대상의 암 치료에 충분한 치료적 유효량을 함유하며, 약 1.0 내지 1000 mg 의 화합물, 예컨대 약 50 내지 500 mg 을 함유할 수 있다.

화합물은, 소화성 정제, 협측 정제, 캡슐, 캐플릿, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 트로치, 웨이퍼, 로젠지 등의 적절한 제형으로 바람직하게 경구 투여될 수 있다. 일반적으로, 가장 단순한 제형은 정제 또는 캡슐 (개별 또는 전체적으로 '경구 투여 단위'라 칭함)이다. 적절한 제형은 적절한 조성물의 제형화를 위해 사용되는 화합물의 특성과 부형제의 조화를 이루는 표준 제형화 기술에 의해 제조된다. 정제 또는 캡슐은, 화학식 I 의 화합물을 약 50 내지 약 500 mg 함유한다.

상기 형태는, 화합물을 신속하게 전달하거나 또는 서방성인 제제일 수 있다. 화합물은 경질 또는 연질 캡슐로 감싸질 수 있고, 정제로 압착되거나, 음료, 음식 또 다른 식이로 혼입될 수 있다. 최종 조성물 및 제제의 백분율은 물론 다양하며, 간편하게는, 예컨대 정제인 최종 형태의 중량의 1 내지 90 % 범위이다. 상기 치료학적으로 유용한 조성물의 양은 적절한 투여량이 얻어지도록 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물을 제조하여, 경구 투여 단위 형태가 약 50 내지 1000 mg의 투여량 단위 중량이 되도록, 투여 단위의 약 5 내지 약 50 중량% (%w)를 함유한다.

경구 투여 단위의 적절한 제형은 또한 하기를 함유할 수 있다: 트래거캔스 검, 아카시아, 옥수수 전분, 젤라틴과 같은 결합제; 락토스 또는 수크로오스와 같은 감미제; 옥수수 전분, 알긴산 등의 분해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 또는 페퍼민트, 윈터그린 등의 오일과 같은 향미제. 기타 다양한 물질이 코팅물로서 존재하거나, 경구 투여 단위의 물성 형태를 다르게 개질하기 위한 것일 수 있다. 경구 투여 단위는, 셀락, 당 또는 이들 모두로 코팅 가능하다. 시럽 또는 엘릭시르는 화합물, 감미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 풍미제를 함유할 수 있다. 이용되는 임의의 물질은 약학적으로 허용되어야 하며, 실질적으로는 비독성이어야 한다. 유용한 부형제 형태에 대한 자세한 것은 하기를 참조한다: "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 9 th ed. Mack Printing Company, Easton, PA. (보다 자세한 내용에 대해서는 상기 문헌의 제 91-93 장 참조).

화합물은 정맥내, 근육내, 정맥내, 피하 또는 복강내로 비경구적으로 투여될 수 있다. 담체 또는 부형제, 또는 담체 혼합물은, 예컨대 각종 극성 또는 비극성 용매, 이들의 적절한 혼합물, 또는 오일을 함유하는 용매 또는 분산성 매질일 수 있다. 본원에서 사용된 '담체' 또는 '부형제'는, 약학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 의미하며, 임의의 모든 용매, 분산제 또는 매질, 코팅제(들), 항균제(들), 이소/하이포/하이퍼토닉제, 흡수 개질제 등을 포함한다. 이러한 물질 및 약학적으로 활성인 물질을 위한 시약의 사용은, 당업계에 자명하게 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제로서 제외되는 것은, 치료 조성물의 사용시 활성 성분과 비상용성인 것으로 고려된다. 또한, 기타 또는 보조 활성 성분 또한 최종 조성물에 혼입될 수 있다.

화합물의 용액은 물, 에탄올, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜(들), 각종 오일 및/또는 이들의 혼합물 및 당업자에게 공지된 것과 같은 적절한 희석제를 함유할 수 있다.

주사 용도에 적절한 약학적 형태는, 멸균 용액, 분산액, 에멀젼 및 멸균 분말을 포함한다. 최종 형태는, 제조 및 저장 조건에서 안정하여야 한다. 또한, 최종 약학적 형태는, 오염으로부터 보호되고, 따라서 박테리아 또는 곰팡이와 같은 미생물의 성장을 억제할 수 있어야 한다. 단일 정맥내 또는 복강내 투여 형태가 투여될 수 있다. 다르게는, 느린 장기간 주입 또는 다중 단기간 매일 주입이 사용 가능하며, 일반적으로 1 내지 8 일간 지속된다. 격일 또는 며칠마다 한번씩 투여할 수도 있다.

멸균 주사형 용액은, 당업계 공지이거나 상기에 나열한 다른 성분이 필요에 따라 첨가될 수 있는 하나 이상의 적절한 용매로 필요량의 화합물을 혼입시키는 것에 의해 제조한다. 멸균 주사 용액은, 필요한 기타 각종 성분과 함께 적절한 용매 내에 필요량의 화합물을 혼입시켜 제조한다. 여과와 같은 멸균 절차를 이후에 실시한다. 일반적으로, 상기한 기타 필요 성분 및 분산 매질을 또한 함유하는 멸균 담체 내에 혼합물을 혼입시켜 분산액을 제조한다. 멸균 분말의 경우, 바람직한 방법은 임의의 필요 성분을 함유하여, 진공 건조 또는 동결 건조하는 것을 포함한다.

모든 경우에서, 상기한 바와 같은 최종 형태는 멸균된 것으로, 속이 빈 바늘과 같은 주사 기구에 용이하게 관통될 수 있어야 한다. 용매 또는 부형제의 적절한 선택에 의해 적절한 점도를 유지 또는 달성할 수 있다. 또한, 레시틴과 같은 분자 또는 입자 코팅물의 사용, 분산액 중의 입자 크기의 적절한 선택, 또는 계면활성제 특성을 갖는 물질의 사용이 이용될 수 있다.

미생물 성장의 억제 또는 저해는, 클로로부탄올, 아스코르브산, 파라벤, 터메로살 등의 하나 이상의 항균제의 첨가에 의해 달성될 수 있다. 당 또는 염과 같이 등장도를 변형하는 제제를 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다.

일부 경우에, 예컨대 본 발명의 화합물이 매우 수용성인 경우, 리포좀 전달을 제공하는 것이 유용하다. 상기 계는 본 발명의 화합물을, 지질 운반체(vesicle) 또는 리포좀 또는 미셀(micelle) 내에, 상에 또는 그에 의한 본 발명의 화합물을 도입, 캡슐화, 감싸기 또는 포획(trapping)하여 가둘 수 있다.

유용하게는, 발명의 화합물은 리포좀 내에 용해된다. 리포좀은, 예컨대 콜레스테롤, 인지질, 또는 나트륨 도데실설페이트, 옥틸페놀폴리옥시에틸렌 글리콜 또는 소르비탄 모노올레이트와 같은 계면활성제로 구성된 미셀을 포함한다. 일반적으로 발명의 화합물은, 리포좀의 지질 이중층에 고친화도로 결합한다. 전구 약물이 결합된 리포좀은 지질의 아실쇄 사이에 바람직하게 개입된다. 막에 결합된 본 발명의 화합물인 캄프토테신 유도체의 락톤 고리는, 따라서 리포좀의 수성 내외부 환경으로부터 제거되어, 가수분해로부터 추가로 보호된다. 리포좀 결합 약물이 가수분해로부터 보호되므로, 약물의 항암 활성은 보존된다. 리포좀 막에 대해 친화도가 낮아 리포좀 막으로부터 분리되어 리포좀 내에 존재하는 본 발명의 화합물에 대해서는, 리포좀의 내부 pH 를 감소시켜 상기 본 발명의 화합물의 가수분해를 억제한다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 리포좀 전달계의 유용한 군은 미국 특허 5,552,156 및 5,736,156 에 기재된 것을 포함하며, 이들은 전체적으로 참고로 본원에 통합된다. 다른 리포좀 전달계로서 본 발명에서 이용될 수 있는 것은 미국 특허 5,827,533 및 5,882,679 에 기재된 지질 또는 계면활성제와 함께 응집되는 활성 제제 함유 리포좀; 미국 특허 5,874,105 에 개시된 알킬 암모늄 지방산과 함께 형성된 지질 운반체; 미국 특허 5,783,211 에 개시된 활성 제제 건조 분말 조성물을 캡슐화시킨 리포좀; 미국 특허 5,718,914 에 개시된 국소 패치를 위한 리포좀 약물 전달계; 미국 특허 5,631,237 에 기재된 리포좀; 미국 특허 5,549,910 및 5,077,057 에 개시된 리포좀 및 지질 복합체 조성물; 미국 특허 5,043,165 에 기재된 스테로이드계 약물의 서방형 방출에 사용되는 리포좀; 미국 특허 5,013,556 에 개시된 리포좀; 및 미국 특허 4,663,161 에 개시된 리포좀을 포함하며, 이들 모두는 전체적으로 본원에 참고로 통합된다.

단층 운반체로도 불리는 단층(lamellar) 리포좀은, 막힌 구획으로 경계지어지는 하나의 지질 이중충 막으로 구성된 원형 운반체이다. 이러한 막은 이중층 내층 및 외층의 두 층의 지질로 구성된다. 지질 분자의 외층은, 이들의 친수성 머리 부분이 외부 수성 환경을 향하며, 이들의 소수성 꼬리는 리포좀 내부로 향한다. 지질층의 내층은 외층 바로 아래 있고, 지질은 이들의 머리가 리포좀의 수성 내부로 향하고, 이들의 꼬리가 지질 외층의 꼬리로 향하게 되어 있다.

다층 운반체로도 불리는 다중박막층 리포좀은 하나 이상의 지질 이중막으로 구성되며, 이 막은 닫힌 구획으로 경계지어진다. 막은 동심원처럼 배열되어, 상이한 막은 양파 껍질처럼 구획에 의해 분리된다.

따라서, 본 발명의 일부 또는 모든 화합물은, 리포좀 또는 미셀의 하나 이상의 구획에 놓이거나, 또는 본 발명의 화합물은 리포좀의 막에 결합한다. 지질 막에 화합물이 결합한 경우, 발명의 화합물의 일부 또는 전부의 락톤 고리는 리포좀의 지질막에 결합하고, 하나 이상의 이중층 막을 함유한 리포좀의 경우, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 막에 결합한다. 이러한 막에 고친화도를 가지는 본 발명의 화합물은 막에 남아있는 경향을 가진다. 리포좀 막에 대해 저친화도를 가지는 본 발명의 화합물은 리포좀 막으로부터 적어도 일부가 분리되어, 리포좀 구획 내에 존재한다.

본원에 정의된 미셀은 닫힌 구획으로 경계지워지는 단독 단층막으로 구성된 구형 용기로서, 상기 막은 탄화수소 꼬리가 구획으로 향하고, 극성 머리부가 외부 수성 환경에 향하도록 되어 있는 계면활성제로 구성된다. 미셀과 결합되는 경우, 본 발명의 화합물은 구획내에, 미셀 막에, 또는 미셀 외부면에 결합된다.

리포좀은, 암환자에게 약물 투여를 위해 성공적으로 사용되어왔으며, 독소루비신, 다우노루비신 및 시스플라티넘 복합체와 같은 항암제의 전달에 임상으로 유용함이 입증되었다 (Forssen, 등, Cancer Res. 1992, 52: 3255-3261; Perex-Soler, 등, Cancer Res. 1990, 50: 4260-4266; 및 Khokhar, 등, J Med. Chem. 1991, 34: 325-329, 이들 모두는 본원에 참고로 통합됨).

유사하게, 미셀 또한 환자에게로의 약물 전달에 이용되어 왔고 (Broden 등, Acta Pharm Suec. 19: 267-284 (1982)), 미셀은 약물 전달 담체 및 표적 약물 전달에 이용되어 왔으며 (D. D. Lasic, Nature 335: 279-280 (1992); 및 Supersaxo 등, Pharm. Res.8: 1280-1291 (1991)), 암 약물을 포함한다 (Fung 등, Biomater. Artif.Cells Artif.Organs 16;439 (1988); 및 Yokoyama 등, Cancer Res. 51;3229-3236 (1991), 이들 모두는 본원에 참고로 포함된다).

본 발명의 화합물을 함유한 리포좀 및/또는 미셀은, 암환자에게 일반적으로 정맥내로 투여한다. 리포좀 및/또는 미셀은, 순환계에 의해 암세포로 운반되며, 여기에서 운반체의 막이 암세포의 막과 융합하여, 본 발명의 화합물을 암세포에 방출하거나, 또는 리포좀 및/또는 미셀이 암세포에 의해 흡수되고, 암세포에 의해 흡수된 리포좀 및/또는 미셀로부터 본 발명의 화합물이 확산된다.

리포좀 및/또는 미셀을 형성하는 임의의 지질 혼합물이 본 발명의 용도에 적절하다. 예컨대, L-알파-디미리스토일포스파티딜콜린(DMPC), 1-알파-디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC) 및 L-알파-디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC) 을 포함하는 포스파티딜콜린이 적당하다. 또한, 예컨대 L-알파-디미리스토일포스파티딜글리세롤 (DMPG)을 포함하는 포스파티딜글리세롤이 적당하다. DMPC 및 DMPG는 37 ℃에서 모두 유동상이며, 예를 들어 L-알파-디미리스토일포스파티딜글리세롤 (DMPG) 이 적합하다. DMPC 및 DMPG는 37 ℃에서 모두 유동상이며, DSPC는 37 ℃에서 고체상이다. 리포좀 막내의 음전하 지질의 존재는, 리포좀 간의 상호 반발을 일으키므로, 디스테아롤포스파티딜글리세롤 (DSPG)와 같은, 예컨대 약 10 % 의 소량의 음전하 지질을 DSPC 리포좀에 혼입할 수 있다. 기타 적절한 인지질은 하기를 포함한다: 라우릴, 미리스틸, 팔미틸, 팔미톨레일, 스테아릴, 올레일, 리놀레일, 아라키도닐, 베헤닐 및 리그노세릴 산을 함유하는 포스파티딜-에탄올아민, 포스파티딜이노시톨 및 포스파티딜산. 기타 적절한 지질은 콜레스테롤을 포함한다.

미국 특허 6,096,336 은, 본 발명의 리포좀 조성물 제조에 유용한 추가의 지침을 제공하며, 본원에 참고로 통합된다.

본 발명은 예시한 구현예의 범위에 제한되지 않으며, 이는 본 발명의 한 측면을 예시하기 위함이다. 기능적으로 동등한 임의 방법은 본 발명의 범위내에 있다. 상기 상세한 설명 및 수반된 도면을 보면, 본원에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 당업자에게 명확해질 것이다.

도 1 은 실시예 14 에 기재된 바와 같이, MTG-B 마우스 유방 샘암종 종양에 대한 화합물 13 의 생체내 화학방사선증감 효과를 나타낸 그래프이다.

도 2 는 실시예 15 에 기재된 바와 같이, MCF-7 인간 유방암세포에 대한 화합물 13 의 시험관내 화학요법 활성을 나타낸 그래프이다.

도 3 은 실시예 16 에 기재된 바와 같이, 화합물 13, 토포테칸, 캄프토테신 및 시스플라틴의 최대 허용 투여량 (MTD) 을 나타낸 그래프이다.

하기 설명에서, Atago Polax-2L 편광계로 20~25 ℃ 에서 광학 회전을 측정하였다. ¹H 및 ¹³C 스펙트럼은 각각 300 및 75 MHz 에서 조작되는 Varian Unity Inova NMR 분광계에서 기록하였다. 화학적 이동은 달리 지시하지 않는 한, 사용되는 용매에 비교하였다(7.27 및 77.23 ppm (CDCl₃), 3.31 및 49.15 ppm (CD₃OD)). 전자분무-이온화 질량 스펙트럼 (ESIMS) 은 Thermo Finnigan LCQ Advantage 질량 분광계를 사용하여 획득하였다.

생성물의 크로마토그래피 순도는, Waters Alliance 2695 분리 모듈과, 물 및 아세토니트릴의 구배를 이용하는 Waters 2996 PDA 검출기 HPLC 시스템과, 실리카겔 TLC 60 F₂₅₄ (APCO, China) 를 사용하여 평가하였다. UV 램프 또는 아니스알데하이드 염색 (부피비: 93 % 에탄올, 3.5 % 황산, 1 % 아세트산 및 2.5 % 아니스알데하이드) 을 사용하여 TLC 플레이트를 시각화하였다. 크로마토그래피 분리를 실리카겔 (APCO, China; 300-400 ㎛ 메쉬 크기) 를 사용하여 수행하였다.

모든 화학 물질은 상업적 공급원으로부터 수득하였으며, 달리 지시하지 않은 한 받은 그대로 사용하였다. 모든 실험은 건조 아르곤 대기하에서 수행하였다. 오직 20(S)-캄프토테신 (CPT) 유도체만이 모든 실험에 사용되었다.

달리 지시하지 않은 한, 모든 온도는 섭씨로 표시하였다. 또한, 이러한 실시예 및 이외의 부분에서 약어는 다음 의미로 사용되었다:

μL	마이크로리터
Boc	tert-부톡시카르보닐
d	이중선
dd	이중 이중선
g	그램
kg	킬로그램
hr	시
Hz	헤르츠
L	리터
M	몰랄
nM	나노몰랄
m	다중선
m/z	질량-전하비
EtOH	에탄올
H₂SO₄	황산
HNO₃	질산
Et₂O	디에틸 에테르
EtOAc	에틸 아세테이트
MeOH	메탄올
mg	밀리그램
MHz	메가 헤르츠
min	분
mL	밀리리터
mmol	밀리몰
mol	몰
N	노말
NaOEt	소듐 에톡사이드
NMR	핵자기 공명
q	사중선
s	단일선
t	삼중선
(NH₄)₂SO₄	암모늄 설페이트
Et₂O	디에틸 에테르
Na₂SO₄	소듐 설페이트
HCl	염산
AcOH	아세트산
DCM	디클로로메탄
DMAP	4-디메틸아미노피리딘
ESI MS	전자분무 이온화 질량분석법
NaHCO₃	소듐 비카르보네이트
TFA	트리플루오로아세트산
Hobt	1-하이드록시 벤조트리아졸
DCC	N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드
DIC	N,N'-디이소프로필카르보디이미드
DMF	N,N-디메틸포름아미드
rt	실온
aq	수성
ppm	백만분율
㎛	마이크로미터
Gy	그레이

출발 재료의 합성

A. 2,4,5,7- 테트라니트로플루오레논 (1, TNF )

2,4,5,7-테트라니트로플루오레논의 합성 (1, TNF) 은 Melvin, S 등, Organic Synthesis, 1962, 42, 95-6 에서 채택하였다. 간략하게는, 진한 H₂SO₄ (300 mL) 중 9-플루오레논 (62.5 g, 346.84 mmol)의 현탁액에 발연 질산 (236 mL, 5.205 mol) 을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 8 시간 동안 약하게 환류시키며 가열(~140 ℃ 수조 온도) 한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3L) 에 붓고, 담황색 침전물을 물로 세정하고, 실온에서 그 후 80 ℃ 저 진공에서 2 일 동안 건조시켜, 101.8 g 의 TNF 1 를 황색 고체로 수득하였다 (81 %). ¹H NMR (아세톤-d6): δ 9.05 (s, 2H, Ar), 8.87 (s, 2H, Ar); M.p. 253-255 ℃.

B. (±)-α-( 이소프로필리덴아미노옥시 )프로피온산 (2)

(±)-α-(이소프로필리덴아미노옥시)프로피온산 (2) 의 합성은 Melvin, S 등, Organic Syntheses, 1973, Coll . Vol . 5, 1029-37 에서 채택하였다. 간략하게는, 신선하게 제조한 1M NaOEt 용액 (1L 중 35 g) 을 아세톤 옥심 (110 g, 1.505 mol) 에 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 20 ℃ 초과로 반응 혼합물의 온도가 오르지 않도록 하는 속도로 에틸 α-브로모프로피오네이트 (175 mL, 1.347 mol) 를 첨가하였다. 실온에서 18 시간 후, 혼합물을 여과하고 여과물을 약 500 mL 으로 농축시켰다. 물 (500 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1:1 벤젠:Et₂O (3 x 150 mL) 로 추출하였다. 조합된 추출물을 물 (500 mL) 로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 용매를 제거하고 유성 잔기를 증류하여 197 g 의 에틸 α-(이소프로필리덴아미노옥시)프로피오네이트를 맑은 오일로 수득하였다 (83 %). ¹H NMR (CDCl₃): δ 4.5 (q, 1H, J = 6.9 Hz, CH), 4.1 (m, 2H, J = 7.2 Hz, O-CH₂-Me), 1.84 (s, 3H, CH₃), 1.61 (s, 3H, CH₃), 1.22 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH-CH₃), 1.17 (t, 3H, CH₃, J = 7.2 Hz, -CH₃); B.P. 62-64 ℃ (4mm).

에틸 α-(이소프로필리덴아미노옥시)프로피오네이트를 70 ℃ 에서 5 % NaOH 용액 (1.2 L) 에 첨가하였다. 20 분 후, 용액을 실온으로 냉각시키고 5N HCl 용액을 사용하여 pH 2.0 으로 산성화시켰다. 그 후 이 용액에 (NH₄)₂SO₄ (500g) 을 첨가하고 혼합물을 1:1 벤젠:Et₂O (2 x 300 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 약 200 mL 로 농축시켰다. 페트롤륨 에테르 (500 mL) 을 첨가하고, 용액을 밤새 -20 ℃ 로 냉각시켰다. 재결정 생성물를 여과하여 회수하였다. 80 g 의 생성물 2 를 백색 고체로 회수하였다 (37 %). ¹H NMR (CDCl₃): δ4.64 (q, 1H, J = 6.9 Hz, CH), 1.93 (s, 3H, CH₃), 1.90 (s, 3H, CH₃), 1.50 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH3); M.p. 59-61 ℃

C. (+)-α-( 이소프로필리덴아미노옥시 )프로피온산 (2a)

(+)-α-(이소프로필리덴아미노옥시)프로피온산 (2a) 의 합성을 Melvin, S 등, Organic Syntheses, 1973, Coll . Vol . 5, 1029-37 에서 채택하였다. 간략하게는, (-)-에페드린 하이드로클로라이드 (40 g, 200 mmol) 를 물 (200 mL) 에 용 해하고, 2N NaOH 용액 (120 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL) 로 추출하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하였다. EtOH (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (450 mL) 로 희석하였다. (±)-α-(이소프로필리덴아미노옥시)프로피온산 (29 g, 200 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 4 ℃ 에서 16 시간 동안 가만히 정치시켰다. 결정질 (-)에페드린-(+)-α-(이소프로필리덴아미노옥시)프로피온산 염을 여과하여 회수하고, 건조한 결정을 EtOAc (250 mL) 에서 재결정화시켰다. 결정질 고체를 물 (60 mL) 에 용해시키고, 5N HCl 용액 (14 mL) 로 처리하였다. 용액을 1:1 벤젠:Et₂O (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 조합된 추출물을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하고 나머지 잔기를 -20 ℃ 페트롤륨 에테르 (75 mL) 내에서 밤새 재결정화시켰다. 7.6 g 의 (+)-α-(이소프로필리덴아미노옥시)프로피온산 2a 을 회수하였다. [a]^21.4 _D = +33.3 ^o (c = 1.05).

D. (-)-α-( 이소프로필리덴아미노옥시 )프로피온산 (2b)

(-)-α-(이소프로필리덴아미노옥시)프로피온산 (2b) 의 합성은 Melvin, S 등, Organic Syntheses, 1973, Coll . Vol . 5, 1029-37 에서 채택하였다. 간략하게는, (+)-α-(이소프로필리덴아미노옥시)프로피온산 제조시로부터의 EtOAc 여과물을 동일한 부피의 페트롤륨 에테르로 희석시키고, 16 시간 동안 0 ℃ 로 냉각시키고 여과하였다. 결정질 고체를 물 (60 mL) 에 용해시키고, 5N HCl 용액 (14 mL) 로 처리하였다. 용액을 1:1 벤젠:Et₂O (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 조 합된 추출물을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하고 나머지 잔기를 -20 ℃ 페트롤륨 에테르 (75 mL) 내에서 밤새 재결정화하였다. 5.2 g 의 (-)-α-(이소프로필리덴아미노옥시)프로피온산 2b 를 회수하였다. [a]^19.0 _D = -33 ^o (c = 2.00).

E. (+)-a-(2.4.5.7- 테트라니트로 -9- 플루오레닐리덴아미노옥시 )프로피온산 (3a, (+) TAPA )

(+)-a-(2.4.5.7-테트라니트로-9-플루오레닐리덴아미노옥시)프로피온산 (3a, (+)TAPA) 의 합성은 Melvin, S 등, Organic Syntheses, 1973, Coll . Vol . 5, 1029-37 에서 채택하였다. 간략하게는, (+)-α-(이소프로필리덴아미노옥시)프로피온산 (12.3 g, 84.73 mmol) 및 2,4,5,7-테트라니트로플루오레논 (25.2 g, 70.61 mmol) 을 빙초산 (565 mL) 에 용해시키고 진한 H₂SO₄ (1.41 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 130 ℃ 에서 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 첨가하고, 0 ℃ 로 밤새 냉각시키고 여과하였다. 고체를 실온에서 건조시키고, 고 진공하 100 ℃ 에서 밤새 건조시켜 15 g 의 (+)TAPA 3a 를 황색 고체로 수득하였다 (77 %). ¹H NMR (아세톤-d6): δ9.58 (s, 1H, Ar), 8.98 (s, 2H, Ar), 8.92 (s, 1H, Ar), 5.32 (q, 1H, J = 6.9 Hz, CH), 1.93 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH3); M.p. 201-203 ℃ (dec); [a]²¹ _D = -97^o.

F. (-)-a-(2.4.5.7- 테트라니트로 -9- 플루오레닐리덴아미노옥시 )프로피온산 (3b, (-) TAPA )

(+)TAPA 의 제조와 유사하게 (-)TAPA 를 합성하였다. 간략하게는, (-)-α-(이소프로필리덴아미노옥시)프로피온산 (5 g, 34.44 mmol) 및 2,4,5,7-테트라니트로플루오레논 (8.3 g, 22.96 mmol) 을 빙초산 (184 mL) 에 용해시키고, 진한 H₂SO₄ (0.46 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 130 ℃ 에서 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 첨가하고, 0 ℃ 로 밤새 냉각시키고 여과하였다. 고체를 실온에서 건조시키고, 고 진공하 100 ℃ 에서 밤새 건조시켜 8.23 g 의 (-)TAPA 3b 를 황색 고체로 수득하였다 (80 %). ¹H NMR (아세톤-d6): δ9.58 (s, 1H, Ar), 8.98 (s, 2H, Ar), 8.92 (s, 1H, Ar), 5.32 (q, 1H, J = 6.9 Hz, CH), 1.93 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH3); M.p. 201-203 ℃ (dec); [a]²¹ _D = +97^o.

G. 2.4.5.7-테트라니트로-9-플루오레닐리덴아미노옥시 에탄산 (4, TNF-에탄산)

빙초산 (370 mL) 중 테트라니트로플루오레논 (40 g, 111.11 mmol) 의 용액에 카르복시메톡실아민 헤미하이드로클로라이드 (24.3 g, 222.22 mmol), 진한 H₂SO₄ (2.22 ㎕) 를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 (~150 ℃ 수조 온도) 환류시키고, 용액이 고온인 동안, 탈이온수 (100 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 밤새 냉각시키고 침전물을 여과하여 회수하였다. 고체를 물로 세정하고, 고 진공하에서 건조시킨 후, 고 진공하 100 ℃ 에서 3 일 동안 건조시켜 45.2 g 의 생성물 4 를 황색 고체로 수득하였다 (94 %). ¹H NMR (아세톤-d6): δ9.59 (s, 1H, Ar), 9.02 (s, 1H, Ar), 8.95 (s, 1H, Ar), 8.93 (s, 1H, Ar), 5.38 (s, 2H, CH₂); ¹³C NMR (아세톤-d6): δ127.01, 123.03, 122.03, 120.44, 73.57. M.p. 203-205 ℃, ESIMS: 이론치 C₁₅H₇N₅O₁₁ [M-H]^- 432.01, 관찰치 432, 865.2 (이량체).

H. 9-플루오레닐리덴아미노옥시 에탄산 (5, 9F-에탄산)

빙초산 (56 mL) 내 9-플루오레논 (2 g, 11.10 mmol) 의 용액에 카르복시메톡실아민 헤미하이드로클로라이드 (2.43 g, 22.20 mmol) 및 진한 H₂SO₄ (221 ㎕) 를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 (~150 ℃ 수조 온도) 환류시키고, 용액이 고온인 동안, 탈이온수 (50 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 밤새 냉각시키고 침전물를 여과하여 회수하였다. 고체를 물로 세정하고, 고 진공하에서 건조시킨 후, 밤새 고 진공하 100 ℃ 에서 건조하여 2.78 g 의 생성물 5 을 담황색 고체로 수득하였다(99 %). ¹H NMR (1:1 CDCl₃:아세톤-d6): δ8.30 (dd, 1H, J = 0.9, 7.5 Hz, Ar), 7.66-7.61 (m, 3H, Ar), 7.41-7.17 (m, 4H, Ar), 4.91 (s, 2H, CH₂); ¹³C NMR (아세톤-d6): δ131.74, 130.62, 129.82, 128.58, 128.29, 121.72, 120.49, 120.38, 71.89; M.p. 231-233 ℃, ESIMS: 이론치 C₁₅H₁₁NO₃ [M-H]^- 252.07, 관찰치 252.3.

I. (±)-9- 플루오레닐리덴아미노옥시 프로피온산 (6, 9F-프로피온산)

빙초산 (89 mL) 내 9-플루오레논 (2 g, 11.10 mmol) 의 용액에 (±)-(이소프로필리덴아미노옥시)프로피온산 2 (1.93 g, 13.32 mmol) 및 진한 H₂SO₄ (222 ㎕) 를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 (~150 ℃ 수조 온도) 환류시키고, 용액이 고온인 동안, 탈이온수 (50 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 밤새 냉각시키고 침전물을 여과하여 회수하였다. 고체를 물로 세정하고, 고 진공하에서 건조시킨 후, 밤새 고 진공하 100 ℃ 에서 건조하여 2.7 g 의 생성물 6 을 담황색 고체로 수득하였다 (91 %). ¹H NMR (아세톤-d6): δ8.40 (d, 1H, J = 7.5 Hz, Ar), 7.84-7.77 (m, 2H, Ar), 7.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.54-7.29 (m, 4H, Ar), 5.03 (q, 1H, J = 6.9 Hz, CH), 1.70 (d, 1H, J = 6.9 Hz, CH₃); ¹³C NMR (아세톤-d6): δ131.67, 130.55, 129.78, 128.58, 128.26, 121.68, 120.46, 120.36, 79.12, 16.97; M.p. 174-176 ℃, ESIMS: 이론치 C₁₆H₁₃NO₃ [M-H]^- 266.09, 관찰치 266.1.

본 발명의 화합물의 합성

본 발명은 하기 실시예를 참고로하여 추가적으로 이해될 것이며, 이는 오직 본 발명을 예시하는 의도이다.

실시예 1

10- tert - 부톡시카르보닐옥시캄프토테신 (7, Boc -10H- CPT )

(Boc)₂O (12 g, 54.79 mmol) 및 10-하이드록시-캄프토테신 (10 g, 27.40 mmol) 를 DMF (137 mL) 에 용해시키고, 피리딘 (46 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (800 mL) 으로 희석시키고, 물 (3 x 300 mL), 1 N HCl (3 x 300 mL) 로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조하였다. 용매를 증발시켜 12 g 의 조 생성물 7 (94 %) 을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ8.34 (s, 1H, Ar), 8.25 (s, 1H, Ar), 8.21 (s, 1H, Ar), 7.75 (d, 1H, J = 2.4 Hz, Ar), 7.67 (s, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H, Ar), 5.75 (d, J = 16.5 Hz, 1H, -C-CH₂-O-C(O)-), 5.31 (d, J = 16.5 Hz, 1H, -C-CH₂-O-C(O)-), 5.30 (s, 2H, -C-CH₂-N-), 1.91 (m, J = 6 Hz, 2H, CH₂-Me), 1.62 (s, 9H, t-Bu), 1.06 (t, J = 6 Hz, 3H, CH₃).

20-O-( TNF - 에타노일 )- Boc -10H- CPT 에스테르 (8)

무수 DCM (120 mL) 중 TNF-에탄산 4 (4.3g 9.95 mmol), Boc-10H-CPT 7 (3.08 g, 6.63 mmol) 및 DIC (3.08 mL, 19.89 mmol) 의 용액에 무수 DCM (13 mL) 중 DMAP (324 mg, 2.65 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, DIC (3.08 mL, 19.89 mmol) 및 TNF-에탄산 (1.43 g, 3.32 mmol) 을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (200 mL) 으로 희석시키고, 1N HCl (2 x 150 mL), NaHCO₃ 포화 수용액 (2 x 150 mL) 으로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 활성탄으로 처리하고 여과하였다. 용매를 증발시키고 나머지 잔기를 실리카겔 컬럼으로 정제하고 50~80 % EtOAc:헥산으로 용리하여 5.3 g 의 20-O-(TNF-에타노일)-Boc-10H-CPT 에스테르 8 를 황색 고체로 수득하였다 (91 %). ¹H NMR (아세톤-d6) δ 9.5 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 8.94 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 8.69 (s, 1H,테트라니트로플루오레논), 8.60 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 8.56 (s, 1H, Ar), 7.94 (d, 1H, J = 9.0 Hz, Ar), 7.81 (s, 1H, Ar), 7.59 (dd, 1H, J = 2.7, 9.0 Hz, Ar), 7.20 (s, 1H), 5.66-5.37 (m, 4H, -C-CH₂-O-C(O)- 및 -C-CH₂-N-), 5.30 (s, 2H, O-C(O)-CH₂-O-), 2.30 (m, 2H, J = 7.2 Hz, CH₂-Me), 1.58 (s, 9H, t-Bu), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃): δ167.12, 166.99, 157.30, 152.13, 150.23, 149.09, 148.54, 146.57, 146.42, 144.57, 140.65, 133.93, 131.30, 130.82, 129.34, 128.70, 127.30, 126.29, 122.68, 121.66, 121.14, 120.83, 118.68, 95.98, 84.90, 73.70, 67.70, 50.39, 32.35, 28.07, 7.95.; M.p. 205-207 ℃ (dec), ESIMS: 이론치 C₄₀H₂₉N₇O₁₇ [M+H]⁺ 880.16, 관찰치 880.4.

본 실시예의 단계 1 에서 Boc-10H-CPT 7 을 기타 캄프토테신 유사체로 치환하여 본 발명의 기타 화합물을 제조하였다. 기타 캄프토테신 유사체에는 다음이 포함된다:

(20S)-9-니트로 CPT;

(20S)-7-클로로-n-프로필디메틸실릴 CPT;

(20S)-10-하이드록시-7-클로로-n-프로필디메틸실릴 CPT;

(20S)-10-아세톡시-7-클로로-n-프로필디메틸실릴 CPT;

(20S)-7-tert-부틸디메틸실릴 CPT;

(20S)-10-하이드록시-7-tert-부틸디메틸실릴 CPT;

(20S)-10-아세톡시-7-tert-부틸디메틸실릴 CPT;

(20S)-9-하이드록시 CPT;

(20S)-9-아미노 CPT;

(20S)-10-아미노 CPT;

(20S)-9-아미노-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-메틸아미노 CPT;

(20S)-9-클로로 CPT;

(20S)-9-플루오로 CPT;

(20S)-9-피페리디노 CPT;

(20S)-9-포르폴리노메틸 CPT;

(20S)-9,10-디클로로 CPT;

(20S)-10-브로모 CPT;

(20S)-10-클로로 CPT;

(20S)-10-메틸 CPT;

(20S)-10-플루오로 CPT;

(20S)-10-니트로 CPT;

(20S)-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-10-포르밀 CPT;

(20S)-10-노닐카르보닐옥시 CPT;

(20S)-10-운데실카르보닐옥시 CPT;

(20S)-10-헵타데실카르보닐옥시 CPT;

(20S)-10-노나데실카르보닐옥시 CPT;

(20S)-9-니트로-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-(4-메틸피페라지닐메틸)-10-하이드록시 (CPT);

(20S)-9-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노메틸]-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-메틸-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-클로로-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-시아노-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-아세톡시-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-아세틸아미노-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-에톡시메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-메틸아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-n-프로필아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-디메틸아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-사이클로헥실아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-(2-하이드록시에틸)아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-(트리메틸암모니오)메틸-10-하이드록시 CPT, 메탄설포네이트 ;

(20S)-9-포르폴리노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-5-(2-하이드록시에톡시) CPT

(20S)-9-시아노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-CPT-7-알데하이드;

(20S)-10-메톡시 CPT-7-알데하이드;

(20S)-7-아세톡시메틸 CPT;

(20S)-7-아세톡시메틸-10-메틸 CPT;

(20S)-7-시아노-10-메톡시 CPT;

(20S)-7-시아노 CPT;

(20S)-7-포르밀에테닐 CPT;

(20S)-7-에톡시카르보닐에테닐 CPT;

(20S)-7-시아노에테닐 CPT;

(20S)-7-(2,2-디시아노에테닐) CPT;

(20S)-7-(2-시아노-2-에톡시카르보닐)에테닐 CPT;

(20S)-7-에톡시카르보닐에틸 CPT;

(20S)-7-에틸 CPT;

(20S)-7-n-프로필 CPT;

(20S)-7-아세톡시메틸 CPT;

(20S)-7-n-프로필카르보닐옥시메틸 CPT;

(20S)-7-에톡시카르보닐 CPT;

(20S)-7-에틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-아세틸옥시 CPT;

(20S)-7-메틸-10-아미노카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-n-프로필-10-피페리디노카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-(2-디메틸아미노)에틸 CPT; 및

(20S)-7-에틸-10-카르바모일옥시 CPT 의 유도체, 예컨대

(20S)-7-에틸-10-[4(1-피페리디노)-피페리디노 카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-(1-피페라진)카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-(4-i-프로필아미노카르보닐메틸피페라진)카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-[4(1-피롤리디닐)피페라진]카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-[(4-(디메틸아미노)-1-피페리디노]카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-[4-(디-n-프로필아미노)-1-피페리디노]카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-[(4-(디-n-부틸아미노)-1-피페리디노]카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-[4-(1-피롤리디노)-1-피페리디노)]카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-[N-메틸-N-2-(디메틸아미노)에틸아미노]카르보닐옥시 CPT

(20S)-7-(tert-부틸디메틸실릴)CPT

(20S)-7-(tert-부톡시이미노메틸) CPT (Gimatecan)

(20S)-7-부틸-10,11-메틸렌디옥시 CPT

(20S)-7-브로모메틸-10-하이드록시 CPT

(20S)-7-부틸-10-아미노 CPT

(20S)-7-(tert-부틸디메틸실릴)-10-하이드록시 CPT

(20S)-7-[(2-트리메틸실릴)에틸)] CPT (Karentican)

(20S)-7-[(4-플루오로페녹시)아세틸옥시메틸] CPT

(20S)-7-[(4-메톡시페녹시)아세틸옥시메틸] CPT

(20S)-7-[(4-시아노-3-플루오로페녹시)아세틸옥시메틸] CPT

(20S)-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸옥시메틸] CPT

(20S)-10-[(4-시아노-3-플루오로페녹시)아세틸옥시] CPT

(20S)-10-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸옥시] CPT

(20S)-7-(4-메틸피페라지노메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시 CPT (Exatecan)

(20S)-7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸] CPT (Belotecan)

(20S)-[5(RS)-(2-하이드록시에톡시)] CPT

(20S)-7-에틸-9-알릴-10-하이드록시 CPT (29)

(20S)-7-에틸-9-알릴-10-메톡시 CPT (29)

(20S)-7-에틸-9-프로필-10-하이드록시 CPT (29)

(20S)-7-에틸-9-프로필-10-메톡시 CPT (29)

(20S)-7,9-디에틸-10-하이드록시 CPT (29)

(20S)-7,9-디에틸-10-메톡시 CPT (29)

(20S)-10-(치환 4차 암모늄 염) CPT

(20S)-7-(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸 CPT

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸 CPT

(20S)-7-(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-10,11-메틸렌디옥시 CPT

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-10,11-메틸렌디옥시 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-10,11-메틸렌디옥시 CPT

(20S)-7-(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-아미노 CPT

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-아미노 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-9-아미노 CPT

(20S)-7-(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-니트로 CPT

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-니트로 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-9-니트로 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-10-하이드록시 CPT; 등.

실시예 2

20-O-[(+) TAPA ]- Boc -10H- CPT 에스테르 (9)

무수 DCM (10 mL) 중 (+)TAPA 3a (360 mg, 0.81 mmol), Boc-10H-CPT 7 (250 mg, 0.54 mmol), Hobt (80 mg, 0.59 mmol) 및 DIC (250 ㎕, 1.61 mmol) 의 용액에 무수 DCM (1 mL 중 DMAP (26 mg, 0.22 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, DIC (250 ㎕, 1.61 mmol) 및 (+)TAPA 3a (120 mg, 0.27 mmol) 을 첨가 하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 mL) 으로 희석하고 1N HCl (2 x 25 mL), NaHCO₃ 포화 수용액 (2 x 25 mL) 으로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 활성탄으로 처리하고 여과하였다. 용매를 증발시키고 나머지 잔기를 실리카겔 컬럼으로 정제하고 50~80 % EtOAc:헥산으로 용리하여 400 mg 의 20-O-[(+)TAPA]-Boc-10H-CPT 에스테르 9 를 황색 고체로 수득하였다 (85 %). ¹H NMR (CDCl₃) δ 9.40 (s, 1H, Ar), 8.85 (s, 1H, Ar), 8.54 (s, 1H, Ar), 8.33 (s, 2H, Ar), 7.83-7.58 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 5.68 (d, 1H, J = 17.4 Hz, -C-CH₂-O-C(O)-), 5.52-5.42 (m, 2H, -C-CH₂-O-C(O)- 및 O-C(O)-CH(Me)-O-), 5.28 (s, 2H, -C-CH₂-N-), 2.55-2.20 (dm, 2H, CH₂-Me), 1.87 (d, 3H, J = 7.2 Hz, CH₃), 1.63 (s, 9H, t-Bu), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH₃); ¹³C NMR (아세톤-d6): 169.05, 150.30, 149.05, 146.40, 146.22, 144.54, 131.18, 130.63, 129.36, 127.26, 126.40, 122.55, 121.32, 120.54, 118.77, 95.92, 81.03, 67.81, 50.36, 32.48, 28.09, 17.28, 7.95; M.p. 210-215 ℃ (dec); ESIMS: 이론치 C₄₁H₃₁N₇O₁₇ [M+H]⁺ 894.18, 관찰치 894.3.

화합물 10

20-O-[(+)TAPA]-Boc-10H-CPT 에스테르 7 (4 g, 4.47 mmol) 를 TFA (90 mL) 에 용해시켰다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 비스-(디메틸아민)-메탄 (30 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하고, 조 생성물을 물에 첨가하여 침전시켰다. 여과하고, 침전물을 DCM (300 mL) 에 용해시키고, NaHCO₃ 포화 용액으로 세정하고 (3 x 200 mL, 용액이 적색으로 변함), Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 용매를 제거하였다. 암적색 고체를 MeOH (100 mL) 에 용해시키고 Et₂O 중 2M HCl 25 mL 를 첨가하였다. 여과하고, 황색 고체를 진공하에서 건조시켜 2.88 g 의 10 를 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다 (73 %). ¹H NMR (1:1 CDCl₃:CD₃OD): δ9.22 (s, 1H, Ar), 8.62 (s, 2H, Ar), 8.31 (s, 1H, Ar), 8.21 (s, 1H, Ar), 7.76 (d, 1H, J = 9.3 Hz, Ar), 7.37 (d, 1H, J = 9.3 Hz, Ar), 7.29 (s, 1H), 5.46-5.19 (m, 3H), 5.13 (s, 2H, -C-CH₂-N-), 4.60 (m, 2H), 2.77 (s, 3H, -N-CH3), 2.72 (s, 3H, -N-CH₃), 2.05 (dm, 2H, J = 7.5 Hz, -CH₂-Me), 1.65 (d, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 0.80 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH₃); M.p. 210-213 ℃ (dec); ESIMS: 이론치 C₃₉H₃₀N₈O₁₅ [M+H]⁺ 851.18, 관찰치 851.4.

본 실시예의 단계 1 에서 Boc-10H-CPT 7 을 기타 캄프토테신 유사체로 치환하여 본 발명의 기타 화합물을 제조하였다. 기타 캄프토테신 유사체에는 다음 이 포함된다:

(20S)-9-니트로 CPT;

(20S)-7-클로로-n-프로필디메틸실릴 CPT;

(20S)-10-하이드록시-7-클로로-n-프로필디메틸실릴 CPT;

(20S)-10-아세톡시-7-클로로-n-프로필디메틸실릴 CPT;

(20S)-7-tert-부틸디메틸실릴 CPT;

(20S)-10-하이드록시-7-tert-부틸디메틸실릴 CPT;

(20S)-10-아세톡시-7-tert-부틸디메틸실릴 CPT;

(20S)-9-하이드록시 CPT;

(20S)-9-아미노 CPT;

(20S)-10-아미노 CPT;

(20S)-9-아미노-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-메틸아미노 CPT;

(20S)-9-클로로 CPT;

(20S)-9-플루오로 CPT;

(20S)-9-피페리디노 CPT;

(20S)-9-모르폴리노메틸 CPT;

(20S)-9,10-디클로로 CPT;

(20S)-10-브로모 CPT;

(20S)-10-클로로 CPT;

(20S)-10-메틸 CPT;

(20S)-10-플루오로 CPT;

(20S)-10-니트로 CPT;

(20S)-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-10-포르밀 CPT;

(20S)-10-노닐카르보닐옥시 CPT;

(20S)-10-운데실카르보닐옥시 CPT;

(20S)-10-헵타데실카르보닐옥시 CPT;

(20S)-10-노나데실카르보닐옥시 CPT;

(20S)-9-니트로-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-(4-메틸피페라지닐메틸)-10-하이드록시 (CPT);

(20S)-9-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노메틸]-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-메틸-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-클로로-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-시아노-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-아세톡시-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-아세틸아미노-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-에톡시메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-메틸아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-n-프로필아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-디메틸아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-사이클로헥실아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-(2-하이드록시에틸)아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-모르폴리노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-5-(2-하이드록시에톡시) CPT

(20S)-9-시아노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-CPT-7-알데하이드;

(20S)-10-메톡시 CPT-7-알데하이드;

(20S)-7-아세톡시메틸 CPT;

(20S)-7-아세톡시메틸-10-메틸 CPT;

(20S)-7-시아노-10-메톡시 CPT;

(20S)-7-시아노 CPT;

(20S)-7-포르밀에테닐 CPT;

(20S)-7-에톡시카르보닐에테닐 CPT;

(20S)-7-시아노에테닐 CPT;

(20S)-7-(2,2-디시아노에테닐) CPT;

(20S)-7-(2-시아노-2-에톡시카르보닐)에테닐 CPT;

(20S)-7-에톡시카르보닐에틸 CPT;

(20S)-7-에틸 CPT;

(20S)-7-n-프로필 CPT;

(20S)-7-아세톡시메틸 CPT;

(20S)-7-n-프로필카르보닐옥시메틸 CPT;

(20S)-7-에톡시카르보닐 CPT;

(20S)-7-에틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-아세틸옥시 CPT;

(20S)-7-메틸-10-아미노카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-n-프로필-10-피페리디노카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-(2-디메틸아미노)에틸 CPT; 및

(20S)-7-에틸-10-카르바모일옥시 CPT 의 유도체, 예컨대

(20S)-7-에틸-10-[4(1-피페리디노)-피페리디노 카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-(1-피페라진)카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-[4(1-피롤리디닐)피페라진]카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-(tert-부틸디메틸실릴)CPT

(20S)-7-(tert-부톡시이미노메틸) CPT (Gimatecan)

(20S)-7-부틸-10,11-메틸렌디옥시 CPT

(20S)-7-브로모메틸-10-하이드록시 CPT

(20S)-7-부틸-10-아미노 CPT

(20S)-7-(tert-부틸디메틸실릴)-10-하이드록시 CPT

(20S)-7-[(2-트리메틸실릴)에틸)] CPT (Karentican)

(20S)-7-[(4-플루오로페녹시)아세틸옥시메틸] CPT

(20S)-7-[(4-메톡시페녹시)아세틸옥시메틸] CPT

(20S)-7-[(4-시아노-3-플루오로페녹시)아세틸옥시메틸] CPT

(20S)-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸옥시메틸] CPT

(20S)-10-[(4-시아노-3-플루오로페녹시)아세틸옥시] CPT

(20S)-10-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸옥시] CPT

(20S)-7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸] CPT (Belotecan)

(20S)-[5(RS)-(2-하이드록시에톡시)] CPT

(20S)-7-에틸-9-알릴-10-하이드록시 CPT (29)

(20S)-7-에틸-9-알릴-10-메톡시 CPT (29)

(20S)-7-에틸-9-프로필-10-하이드록시 CPT (29)

(20S)-7-에틸-9-프로필-10-메톡시 CPT (29)

(20S)-7,9-디에틸-10-하이드록시 CPT (29)

(20S)-7,9-디에틸-10-메톡시 CPT (29)

(20S)-10-(치환 4차 암모늄 염) CPT

(20S)-7-(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸 CPT

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-10,11-메틸렌디옥시 CPT

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-디메틸아미노메틸-10-하이 드록시 CPT

(20S)-7-(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-아미노 CPT

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-아미노 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-9-아미노 CPT

(20S)-7-(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-니트로 CPT

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-니트로 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-9-니트로 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-10-하이드록시 CPT; 등.

실시예 3

20-O-[(-) TAPA ]- Boc -10H- CPT 에스테르 (11)

무수 DCM (40 mL) 중 (-)TAPA 3b (1.44 g, 3.23 mmol), Boc-10H-CPT 7 (1 g, 2.15 mmol), Hobt (320 mg, 2.37 mmol) 및 DCC (1.33 g, 6.45 mmol) 의 용액에 무수 DCM (3 mL) 중 DMAP (105 mg, 0.86 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, DCC (1.33 g, 6.45 mmol) 및 (-)TAPA 3b (400 mg, 0.84 mmol) 을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 DCM (100 mL) 으로 희석시키고 1N HCl (2 x 100 mL), NaHCO₃ 포화 수용액 (2 x 100 mL) 으로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 활성탄으로 처리하고 여과하였다. 용매를 증발시키고 나머지 잔기를 실리카겔 컬럼으로 정제하고 50~80 % EtOAc:헥산으로 용리하여 1.47 g 의 20-O-[(-)TAPA]-Boc-10H-CPT 에스테르 11 를 황색 고체로 수득하였다 (78 %). ¹H NMR (CDCl₃) δ 9.52 (s, 1H, Ar), 8.99 (s, 1H, Ar), 8.48 (s, 1H, Ar), 8.33 (s, 2H, Ar), 7.83-7.58 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 5.68 (d, 1H, J = 17.4 Hz, -C-CH₂-O-C(O)-), 5.52-5.42 (m, 2H, -C-CH₂-O-C(O)- 및 O-C(O)-CH(Me)-O-), 5.28 (s, 2H, -C-CH₂-N-), 2.55-2.20 (dm, 2H, CH₂-Me), 1.96 (d, 3H, J = 7.2 Hz, CH₃), 1.63 (s, 9H, t-Bu), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH₃); M.p. 210-215 ℃ (dec); ESIMS: 이론치 C₄₁H₃₁N₇O₁₇ [M+H]⁺ 894.18, 관찰치 894.3.

화합물 12

20-O-[(-)TAPA]-Boc-10H-CPT 에스테르 8 (1.3 g, 1.48 mmol) 을 TFA (15 mL) 에 용해시켰다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 비스-(디메틸아민)-메탄 (7.5 mL) 을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하고, 조 생성물을 물에 첨가하여 침전시켰다. 여과하고, 침전물을 DCM (75 mL) 에 용해시키고, NaHCO₃ 포화 용액으로 세정하고 (2 x 50 mL, 용액이 적색으로 변함), Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 용매를 제거하였다. 암적색 고체를 MeOH (20 mL) 에 용해시키고, Et₂O 중 2M HCl 10 mL 를 첨가하였다. 용매를 증발시키고 잔기를 실리카겔 컬럼으로 정제하고 5~20 % MeOH:DCM 으로 용리하여 786 mg 의 12 를 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다 (60 %). ¹H NMR (CD₃OD): δ 9.55 (s, 1H, Ar), 9.07 (s, 1H, Ar), 8.77 (s, 1H, Ar), 8.26 (s, 1H, Ar), 8.05 (s, 1H, Ar), 7.67 (d, 1H, J = 9.0 Hz, Ar), 7.57-7.52 (m, 2H, Ar), 7.21 (s, 1H), 5.70-5.50 (m, 3H), 5.31 (s, 2H, -C-CH₂-N-), 4.60 (m, 2H), 3.07 (s, 6H, -N-CH3), 2.38 (dm, 2H, J = 7.2 Hz, -CH₂-Me), 1.93 (d, 3H, J = 6.6 Hz, CH₃), 0.98 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH₃); ESIMS: 이론치 C₃₉H₃₀N₈O₁₅ [M+H]⁺ 851.18, 관찰치 851.4.

(20S)-9-니트로 CPT;

(20S)-7-클로로-n-프로필디메틸실릴 CPT;

(20S)-10-하이드록시-7-클로로-n-프로필디메틸실릴 CPT;

(20S)-10-아세톡시-7-클로로-n-프로필디메틸실릴 CPT;

(20S)-7-tert-부틸디메틸실릴 CPT;

(20S)-10-하이드록시-7-tert-부틸디메틸실릴 CPT;

(20S)-10-아세톡시-7-tert-부틸디메틸실릴 CPT;

(20S)-9-하이드록시 CPT;

(20S)-9-아미노 CPT;

(20S)-10-아미노 CPT;

(20S)-9-아미노-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-메틸아미노 CPT;

(20S)-9-클로로 CPT;

(20S)-9-플루오로 CPT;

(20S)-9-피페리디노 CPT;

(20S)-9-모르폴리노메틸 CPT;

(20S)-9,10-디클로로 CPT;

(20S)-10-브로모 CPT;

(20S)-10-클로로 CPT;

(20S)-10-메틸 CPT;

(20S)-10-플루오로 CPT;

(20S)-10-니트로 CPT;

(20S)-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-10-포르밀 CPT;

(20S)-10-노닐카르보닐옥시 CPT;

(20S)-10-운데실카르보닐옥시 CPT;

(20S)-10-헵타데실카르보닐옥시 CPT;

(20S)-10-노나데실카르보닐옥시 CPT;

(20S)-9-니트로-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-(4-메틸피페라지닐메틸)-10-하이드록시 (CPT);

(20S)-9-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노메틸]-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-메틸-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-클로로-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-시아노-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-아세톡시-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-아세틸아미노-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-에톡시메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-메틸아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-n-프로필아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-디메틸아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-사이클로헥실아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-(2-하이드록시에틸)아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-모르폴리노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-5-(2-하이드록시에톡시) CPT

(20S)-9-시아노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-CPT-7-알데하이드;

(20S)-10-메톡시 CPT-7-알데하이드;

(20S)-7-아세톡시메틸 CPT;

(20S)-7-아세톡시메틸-10-메틸 CPT;

(20S)-7-시아노-10-메톡시 CPT;

(20S)-7-시아노 CPT;

(20S)-7-포르밀에테닐 CPT;

(20S)-7-에톡시카르보닐에테닐 CPT;

(20S)-7-시아노에테닐 CPT;

(20S)-7-(2,2-디시아노에테닐) CPT;

(20S)-7-(2-시아노-2-에톡시카르보닐)에테닐 CPT;

(20S)-7-에톡시카르보닐에틸 CPT;

(20S)-7-에틸 CPT;

(20S)-7-n-프로필 CPT;

(20S)-7-아세톡시메틸 CPT;

(20S)-7-n-프로필카르보닐옥시메틸 CPT;

(20S)-7-에톡시카르보닐 CPT;

(20S)-7-에틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-아세틸옥시 CPT;

(20S)-7-메틸-10-아미노카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-n-프로필-10-피페리디노카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-(2-디메틸아미노)에틸 CPT; 및

(20S)-7-에틸-10-카르바모일옥시 CPT 의 유도체, 예컨대

(20S)-7-에틸-10-[4(1-피페리디노)-피페리디노 카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-(1-피페라진)카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-[4(1-피롤리디닐)피페라진]카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-(tert-부틸디메틸실릴)CPT

(20S)-7-(tert-부톡시이미노메틸) CPT (Gimatecan)

(20S)-7-부틸-10,11-메틸렌디옥시 CPT

(20S)-7-브로모메틸-10-하이드록시 CPT

(20S)-7-부틸-10-아미노 CPT

(20S)-7-(tert-부틸디메틸실릴)-10-하이드록시 CPT

(20S)-7-[(2-트리메틸실릴)에틸)] CPT (Karentican)

(20S)-7-[(4-플루오로페녹시)아세틸옥시메틸] CPT

(20S)-7-[(4-메톡시페녹시)아세틸옥시메틸] CPT

(20S)-7-[(4-시아노-3-플루오로페녹시)아세틸옥시메틸] CPT

(20S)-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸옥시메틸] CPT

(20S)-10-[(4-시아노-3-플루오로페녹시)아세틸옥시] CPT

(20S)-10-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸옥시] CPT

(20S)-7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸] CPT (Belotecan)

(20S)-[5(RS)-(2-하이드록시에톡시)] CPT

(20S)-7-에틸-9-알릴-10-하이드록시 CPT (29)

(20S)-7-에틸-9-알릴-10-메톡시 CPT (29)

(20S)-7-에틸-9-프로필-10-하이드록시 CPT (29)

(20S)-7-에틸-9-프로필-10-메톡시 CPT (29)

(20S)-7,9-디에틸-10-하이드록시 CPT (29)

(20S)-7,9-디에틸-10-메톡시 CPT (29)

(20S)-10-(치환 4차 암모늄 염) CPT

(20S)-7-(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸 CPT

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-10,11-메틸렌디옥시 CPT

(20S)-7-(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-아미노 CPT

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-아미노 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-9-아미노 CPT

(20S)-7-(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-니트로 CPT

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-니트로 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-9-니트로 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-10-하이드록시 CPT; 등.

실시예 4

화합물 13

무수 DCM (52 mL) 중 (+)TAPA 3a (1.9 g 4.31 mmol), 캄프토테신 (1.0 g, 2.87 mmol), Hobt (426 mg, 3.16 mmol) 및 DIC (0.89 mL, 5.74 mmol) 의 용액에 무수 DCM (5 mL) 중 DMAP (140 mg, 1.15 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, DIC (0.89 mL, 5.74 mmol) 및 (+)-TAPA 3a (0.67 g, 1.43 mmol) 을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (300 mL) 으로 희석시키고 1N HCl (2 x 150 mL), NaHCO₃ 포화 수용액 (2 x 150 mL) 으로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 활성탄으로 처리하고 여과하였다. 용매를 증발시키고 나머지 잔기를 실리카겔 컬럼으로 정제하고 50~80 % EtOAc:헥산으로 용리하여 1.85 g 의 13 을 황색 고체로 수득하였다 (83 %). ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.44 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 8.80 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 8.52 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 8.33 (s, 2H, Ar), 7.91 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar), 7.8-7.65 (m, 2H, Ar), 7.43 (m, 1H, Ar), 7.17 (s, 1H), 5.72 (d, 1H, J = 17.7 Hz, -C-CH₂-O-C(O)-), 5.55-5.44 (m, 2H, -C-CH₂-O-C(O)- 및 O-C(O)-CH(Me)-O-), 5.28 (s, 2H, -C-CH₂-N-), 2.35 (dm, 2H, J = 7.2 Hz, CH₂-Me), 1.83 (d, 3H, J = 7.2 Hz, -CH(CH₃)), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃): δ168.98, 166.94, 157.36, 152.05, 148.97, 148.39, 148.14, 147.47, 146.43, 146.34, 144.80, 140.75, 133.99, 133.58, 132.19, 131.64, 131.19, 129.02, 128.80, 128.48, 128.16, 127.19, 122.43, 121.18, 121.12, 120.53, 96.15, 81.11, 67.67, 53.80, 50.43, 32.39, 17.24, 7.91; M.p. 210-213 ℃ (dec), ESIMS: 이론치 C₃₆H₂₃N₇O₁₄ [M+H]⁺ 778.13, 관찰치 778.0.

실시예 5

화합물 14

무수 DCM (30 mL) 중 (+)TAPA 3a (1.43 g, 3.19 mmol), 이리노테칸 (1.25 g, 2.13 mmol), Hobt (316 mg, 2.34 mmol) 및 DCC (1.33 g, 6.38 mmol) 의 용액에 무수 DCM (12 mL) 중 DMAP (78 mg, 0.64 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, DCC (1.33 g, 6.38 mmol) 를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 DCM (25 mL) 으로 희석하고, 1N HCl (2 x 25 mL), NaHCO₃ 포화 수용액 (2 x 25 mL) 으로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 활성탄으로 처리하고 여과하였다. 용매를 증발시키고 나머지 잔기를 실리카겔 컬럼으로 정제하고 5~10 % MeOH:DCM 으로 용리한 후 농축시켰다. Et₂O (10 mL) 중 2N HCl 을 첨가하고 혼합물을 1:1 EtOAc:Et₂O (50 mL) 에 따라 넣고, 여과 및 건조시켜 1.15 g 의 14 를 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다 (51 %). ¹H NMR (CDCl₃): δ9.43 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 8.79 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 8.49 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 8.36 (s, 2H, Ar), 7.81 (s, 1H, Ar), 7.66 (d, 1H, J = 9.3 Hz, Ar), 7.49 (s, 1H, J = 9.3 Hz, Ar), 7.08 (s, 1H), 5.71 (d, 1H, 17.4 Hz, -C-CH₂-O-C(O)-), 5.53-5.43 (m, 2H, -C-CH₂-O-C(O)- 및 O-C(O)-CH(Me)-O-), 5.24 (s,2H, -C-CH₂-N-), 4.48 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 4.36 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 3.20-2.50 (m, 7H), 2.60 (dm, 2H, J = 7.8 Hz, CH₂), 2.15-1.50 (m, 12H), 1.40 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH₃), 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH₃); M.p. 210-215 (dec); ESIMS: 이론치 C₄₉H₄₅N₉O₁₆ [M+H]⁺ 1016.30, 관찰치 1016.5.

실시예 6

화합물 15

무수 DCM (30 mL) 중 TNF-에탄산 4 (1.43 g, 3.19 mmol), 이리노테칸 (1.25 g, 2.13 mmol), Hobt (316 mg, 2.34 mmol) 및 DCC (1.33 g, 6.38 mmol) 의 용액에 무수 DCM (12 mL) 중 DMAP (78 mg, 0.64 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, DCC (1.33 g, 6.38 mmol) 를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 DCM (25 mL) 으로 희석하고, 1N HCl (2 x 25 mL), NaHCO₃ 포화 수용액 (2 x 25 mL) 으로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 활성탄으로 처리하고 여과하였다. 용매를 증발시키고 나머지 잔기를 실리카겔 컬럼으로 정제하고 5~10 % MeOH:DCM 으로 용리하고 농축시켰다. Et₂O (10 mL) 중 2N HCl 을 첨가하고 혼합물을 1:1 EtOAc:Et₂O (50 mL) 에 따라 넣고, 여과 및 건조시켜 1.15 g 의 15 를 황색 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다 (51 %). ¹H NMR (CDCl₃): δ9.46 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 8.89 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 8.61 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 8.53 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 7.85-7.77 (m, 2H, Ar), 7.48 (d, 1H, Ar), 7.14 (s, 1H), 5.62-5.32 (m, 4H, -C-CH₂-O-C(O)- 및 O-C(O)-CH₂-O-N-), 5.23 (s, 2H, -C-CH₂-N-), 4.48 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 4.36 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 3.60-2.80 (m, 7H), 2.60-2.20 (m, 4H), 2.18-1.80 (m, 8H), 1.36 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH₃), 0.98 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH₃); M.p. 210-215 (dec); ESIMS: 이론치 C₄₈H₄₃N₉O₁₆ [M+H]⁺ 1002.28, 관찰치 1002.5.

실시예 7

화합물 16

20-O-(TNF-에타노일)-Boc-10H-CPT 에스테르 8 (5.3 g, 6.02 mmol) 을 TFA (60 mL) 에 용해시켰다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 비스-(디메틸아민)-메탄 (30 mL) 을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하고, 조 생성물을 물에 첨가하여 침전시켰다. 여과하고, 침전물을 DCM (300 mL) 에 용해시키고, NaHCO₃ 포화 용액으로 세정하고 (3 x 200 mL, 용액이 적색으로 변함), Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 용매를 제거하였다. 암적색 고체를 MeOH (100 mL) 에 용해시키고 Et₂O 중 2M HCl 30 mL 을 첨가하였다. 용매를 증발시키고 잔기를 실리카겔 컬럼으로 정제하고 5~20 % MeOH:DCM 으로 용리하여 3.32 g 의 16 을 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다 (63 %). ¹H NMR (1:1 CDCl₃:CD₃OD): δ9.47 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 8.94 (s, 2H, 테트라니트로플루오레논 및 Ar), 8.70 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 8.63 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 8.04 (d, 1H, J = 9.3 Hz, Ar), 7.59 (d, 1H, J = 9.3 Hz, Ar), 7.36 (s, 1H), 5.66 (d, 1H, J = 17.1 Hz, -C-CH₂-O-C(O)-), 5.55-5.40 (m, 3H, -C-CH₂-O-C(O)- 및 O-C(O)-CH₂-O-N-), 5.37 (s, 2H, -C-CH₂-N-), 4.81 (s, 2H, -CH₂-N(Me)₂), 2.99 (s, 3H, N(CH₃)₂), 2.95 (s, 3H, N(CH₃)₂), 2.50 (dm, 2H, J = 6.9 Hz, CH₂-Me), 1.03 (t, 3H, J = 6.9 Hz, CH₃); M.p. 210-215 ℃ (dec); ESIMS: 이론치 C₃₈H₂₈N₈O₁₅ [M+H]⁺ 837.17, 관찰치 837.4.

실시예 8

화합물 17

무수 DCM (25 mL) 중 (-)TAPA 3b (960 mg 2.15 mmol), 캄프토테신 (0.5 g, 1.44 mmol), Hobt (213 mg, 1.44 mmol) 및 DCC (0.89 g, 4.3 mmol) 의 용액에 무수 DCM (3 mL) 중 DMAP (70 mg, 0.57 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, DCC (0.89 g, 4.3 mmol) 및 (-)TAPA 3b (320 mg, 0.72 mmol) 을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 DCM (75 mL) 으로 희석시키고 1N HCl (2 x 100 mL), NaHCO₃ 포화 수용액 (2 x 100 mL) 으로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 활성탄으로 처리하고 여과하였다. 용매를 증발시키고 나머지 잔기를 실리카겔 컬럼으로 정제하고 50~80 % EtOAc:헥산으로 용리하여 0.97 g 의 17 을 황색 고체로 수득하였다 (87 %). ¹H NMR (CDCl₃): δ9.54 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 9.01 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 8.43 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 8.33 (s, 2H, Ar), 7.92 (d, 1H, J = 7.8 Hz, Ar), 7.80-7.63 (m, 3H, Ar), 7.08 (s, 1H), 5.72 (d, 1H, J = 17.7 Hz, -C-CH₂-O-C(O)-), 5.56-5.44 (m, 2H, -C-CH₂-O-C(O)- 및 O-C(O)-CH(Me)-O-), 5.29 (s, 2H, -C-CH₂-N-), 2.35 (dm, 2H, J = 7.2 Hz, CH₂-Me), 1.97 (d, 3H, J = 6.9 Hz, -CH(CH₃)), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH₃); ESIMS: 이론치 C₃₆H₂₃N₇O₁₄ [M+H]⁺ 778.13, 관찰치 778.0.

실시예 9

화합물 18

무수 DCM (6 mL) 중 (-)TAPA 3b (230 mg, 0.51 mmol), 이리노테칸 (200 mg, 0.34 mmol), Hobt (51 mg, 0.38 mmol) 및 DIC (160 ㎕, 1.02 mmol) 의 용액에 무수 DCM (1 mL) 중 MAP (16 mg, 0.14 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, DIC (160 ㎕, 1.02 mmol) 및 (-)TAPA (75 mg, 0.17 mmol) 을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 mL) 으로 희석하고 1N HCl (2 x 25 mL), NaHCO₃ 포화 수용액 (2 x 25 mL) 으로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 활성탄으로 처리하고 여과하였다. 용매를 증발시키고 나머지 잔기를 실리카겔 컬럼으로 정제하고 5~10 % MeOH:DCM 으로 용리하고 농축시켰다. Et₂O 중 2N HCl (5 mL) 를 첨가하고 혼합물을 1:1 EtOAc:Et₂O (50 mL) 에 따라 넣고, 여 과 및 건조시켜 255 mg 의 18 을 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다 (71 %). ¹H NMR (CDCl₃): δ9.52 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 8.99 (s, 1H, 테트라니트로플루오레논), 8.36 (s, 1H, Ar), 8.20 (s, 1H, Ar), 8.00 (s, 1H, Ar), 7.81-7.45 (m, 3H, Ar), 7.01 (s, 1H), 5.71 (d, 1H, 17.4 Hz, -C-CH₂-O-C(O)-), 5.53-5.43 (m, 2H, -C-CH₂-O-C(O)- 및 O-C(O)-CH(Me)-O-), 5.24 (s,2H, -C-CH₂-N-), 4.48 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 4.36 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 3.20-2.50 (m, 7H), 2.60 (dm, 2H, J = 7.8 Hz, CH₂), 2.15-1.50 (m, 12H), 1.40 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH₃), 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH₃); ESIMS: 이론치 C₄₉H₄₅N₉O₁₆ [M+H]⁺ 1016.30, 관찰치 1016.5.

실시예 10

화합물 19

무수 DCM (6 mL) 중 9F-에탄산 5 (146 mg 0.57 mmol), 캄프토테신 (100 mg, 0.29 mmol) 및 DIC (133 ㎕, 0.86 mmol) 의 용액에 DMAP (14 mg, 0.11 mmol) 중 DCM (6 mL) 를 첨가하였다. 실온에서 22 시간 후, DIC (133 ㎕, 0.86 mmol) 및 9F-에탄산 9 (70 mg, 0.29 mmol) 을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, DCM (50 mL) 으로 희석하고 1N HCl (2 x 25 mL), NaHCO₃ 포화 수용액 (2 x 25 mL) 으로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고 나머지 잔기를 실리카겔 컬럼으로 정제하고 30~100 % EtOAc:헥산으로 용리하여 53 mg 의 19 를 담황색 고체로 수득하였다 (32 %). ¹H NMR (1:5 아세톤-d6:CDCl₃): δ8.32 (s, 1H, Ar), 8.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz, Ar), 8.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.92-7.60 (m, 4H, Ar), 7.47 (d, 1H, J = 7.8 Hz, Ar), 7.38-7.20 (m, 4H, Ar, =CH-), 7.08 (t, 1H, J = 7.8 Hz, Ar), 6.65 (t, 1H, J = 7.5 Hz, Ar), 5.61 (d, 1H, J = 17.4 Hz, -C-CH₂-O-C(O)-), 5.31 (d, 1H, J = 17.4 Hz, -C-CH₂-O-C(O)-), 5.18 (s, 2H, -C-CH₂-N-), 5.05 (dd, 2H, J = 16.5 Hz, 24.9 Hz, O-C(O)-CH₂-O-), 2.09 (m, 2H, J = 8.4 Hz, CH₂-Me), 0.88 (t, 3H, J = 8.4 Hz, CH₃); ESIMS: 이론치 C₃₅H₂₅N₃O₆ [M+H]⁺ 584.17, 관찰치 584.3, 1167.7 (이량체).

본 실시예에서 기타 캄프토테신 유사체 CPT 를 치환하여 본 발명의 기타 화합물을 제조하였다. 기타 캄프토테신 유사체는 다음과 같다:

(20S)-9-니트로 CPT;

(20S)-7-클로로-n-프로필디메틸실릴 CPT;

(20S)-10-하이드록시-7-클로로-n-프로필디메틸실릴 CPT;

(20S)-10-아세톡시-7-클로로-n-프로필디메틸실릴 CPT;

(20S)-7-tert-부틸디메틸실릴 CPT;

(20S)-10-하이드록시-7-tert-부틸디메틸실릴 CPT;

(20S)-10-아세톡시-7-tert-부틸디메틸실릴 CPT;

(20S)-9-하이드록시 CPT;

(20S)-9-아미노 CPT;

(20S)-10-아미노 CPT;

(20S)-9-아미노-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-메틸아미노 CPT;

(20S)-9-클로로 CPT;

(20S)-9-플루오로 CPT;

(20S)-9-피페리디노 CPT;

(20S)-9-디메틸아미노메틸-10-하이드록시 CPT (3)-AKA 토포테칸);

(20S)-9-모르폴리노메틸 CPT;

(20S)-9,10-디클로로 CPT;

(20S)-10-브로모 CPT;

(20S)-10-클로로 CPT;

(20S)-10-메틸 CPT;

(20S)-10-플루오로 CPT;

(20S)-10-니트로 CPT;

(20S)-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-10-포르밀 CPT;

(20S)-10-노닐카르보닐옥시 CPT;

(20S)-10-운데실카르보닐옥시 CPT;

(20S)-10-헵타데실카르보닐옥시 CPT;

(20S)-10-노나데실카르보닐옥시 CPT;

(20S)-9-니트로-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-(4-메틸피페라지닐메틸)-10-하이드록시 (CPT);

(20S)-9-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노메틸]-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-메틸-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-클로로-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-시아노-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-아세톡시-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-아세틸아미노-10,11-메틸렌디옥시 CPT;

(20S)-9-아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-에톡시메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-메틸아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-n-프로필아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-디메틸아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-사이클로헥실아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-(2-하이드록시에틸)아미노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-9-모르폴리노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-5-(2-하이드록시에톡시) CPT

(20S)-9-시아노메틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-CPT-7-알데하이드;

(20S)-10-메톡시 CPT-7-알데하이드;

(20S)-7-아세톡시메틸 CPT;

(20S)-7-아세톡시메틸-10-메틸 CPT;

(20S)-7-시아노-10-메톡시 CPT;

(20S)-7-시아노 CPT;

(20S)-7-포르밀에테닐 CPT;

(20S)-7-에톡시카르보닐에테닐 CPT;

(20S)-7-시아노에테닐 CPT;

(20S)-7-(2,2-디시아노에테닐) CPT;

(20S)-7-(2-시아노-2-에톡시카르보닐)에테닐 CPT;

(20S)-7-에톡시카르보닐에틸 CPT;

(20S)-7-에틸 CPT;

(20S)-7-n-프로필 CPT;

(20S)-7-아세톡시메틸 CPT;

(20S)-7-n-프로필카르보닐옥시메틸 CPT;

(20S)-7-에톡시카르보닐 CPT;

(20S)-7-에틸-10-하이드록시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-아세틸옥시 CPT;

(20S)-7-메틸-10-아미노카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-n-프로필-10-피페리디노카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-(2-디메틸아미노)에틸 CPT; 및

(20S)-7-에틸-10-카르바모일옥시 CPT 의 유도체, 예컨대

(20S)-7-에틸-10-[4(1-피페리디노)-피페리디노 카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-(1-피페라진)카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-에틸-10-[4(1-피롤리디닐)피페라진]카르보닐옥시 CPT;

(20S)-7-(tert-부틸디메틸실릴)CPT

(20S)-7-(tert-부톡시이미노메틸) CPT (Gimatecan)

(20S)-7-부틸-10,11-메틸렌디옥시 CPT

(20S)-7-브로모메틸-10-하이드록시 CPT

(20S)-7-부틸-10-아미노 CPT

(20S)-7-(tert-부틸디메틸실릴)-10-하이드록시 CPT

(20S)-7-[(2-트리메틸실릴)에틸)] CPT (Karentican)

(20S)-7-[(4-플루오로페녹시)아세틸옥시메틸] CPT

(20S)-7-[(4-메톡시페녹시)아세틸옥시메틸] CPT

(20S)-7-[(4-시아노-3-플루오로페녹시)아세틸옥시메틸] CPT

(20S)-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸옥시메틸] CPT

(20S)-10-[(4-시아노-3-플루오로페녹시)아세틸옥시] CPT

(20S)-10-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸옥시] CPT

(20S)-7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸] CPT (Belotecan)

(20S)-[5(RS)-(2-하이드록시에톡시)] CPT

(20S)-7-에틸-9-알릴-10-하이드록시 CPT (29)

(20S)-7-에틸-9-알릴-10-메톡시 CPT (29)

(20S)-7-에틸-9-프로필-10-하이드록시 CPT (29)

(20S)-7-에틸-9-프로필-10-메톡시 CPT (29)

(20S)-7,9-디에틸-10-하이드록시 CPT (29)

(20S)-7,9-디에틸-10-메톡시 CPT (29)

(20S)-10-(치환 4차 암모늄 염) CPT

(20S)-7-(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸 CPT

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-10,11-메틸렌디옥시 CPT

(20S)-7-(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-아미노 CPT

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-아미노 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-9-아미노 CPT

(20S)-7-(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-니트로 CPT

(20S)-7-(비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸-9-니트로 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-9-니트로 CPT

(20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)메틸-10-하이드록시 CPT; 등.

실시예 11

화합물 20

20-O-[(+)TAPA]-Boc-10H-CPT 에스테르 9 (500 mg, 0.538 mmol) 를 TFA (5.4 mL) 에 용해시켰다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 첨가하고 침전물을 여과, 건조하고 DCM 에 재용해시켰다. 용액을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 용매를 제거하였다. 나머지 잔기를 실리카겔 컬럼으로 정제하고 50~100 % EtOAc:헥산으로 용리시켜 370 mg 의 20 를 황색 고체로 수득하였다 (89 %). ¹H NMR (1:1 아세톤-d6:CDCl₃) δ 9.37 (s, 1H, Ar), 8.72 (s, 1H, Ar), 8.41 (s, 1H, Ar), 8.23 (s, 1H, Ar), 8.05 (s, 1H, Ar), 7.45 (d, 1H, J = 9.3 Hz, Ar), 7.32 (d, 1H, J = 9.3 Hz, Ar), 7.16 (s, 1H, Ar), 6.99 (s, 1H, =CH-), 5.63 (d, 1H, J = 17.4 Hz, -C-CH₂-O-C(O)-), 5.50-5.37 (m, 2H, -C-CH₂-O-C(O)- 및 O-C(O)-CH(Me)-O-), 5.15 (s, 2H, -C-CH₂-N-), 2.23 (dm, 2H, J = 7.5 Hz, CH₂-Me), 1.74 (d, 3H, J = 7.2 Hz, CH₃), 0.87 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH₃); ¹³C NMR (2:1 CDCl₃:아세톤-d6): 157.12, 148.98, 147.61, 146.28, 144.40, 134.01, 130.37, 129.85, 129.49, 129.27, 127.22, 123.63, 122.87, 122.59, 121.11, 120.45, 120.26, 109.29, 95.13, 80.81, 77.22, 67.63, 50.33, 32.21, 17.04, 7.73; M.p. 210-215 ℃ (dec); ESIMS: 이론치 C₃₆H₂₃N₇O₁₅ [M+H]⁺ 794.13, 관찰치 794.3.

실시예 12

화합물 21

무수 DCM (86 mL) 중 9F-프로피온산 6 (1.7 g 6.36 mmol), Boc-10H-CPT 7 (2 g, 4.3 mmol) 및 DIC (2 mL, 12.9 mmol) 의 용액에 DMAP (210 mg, 1.72 mmol) 을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, NaHCO₃ 포화 용액 (1 x 50 mL), 1N HCl (2 x 50 mL) 으로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 나머지 잔기를 25 mL 의 DCM 에 용해시키고, 200 mL 의 MeOH 으로 침전시키고 여과하여 3.05 g 의 21 을 담황색 고체로 수득하였다 (99 %). NMR (CDCl₃) δ 8.28 (m, 1H, Ar), 8.14 (d, 1H, J = 9.3 Hz, Ar), 7.80-7.20 (m, 8H), 6.98 (t, 1H, J = 7.2 Hz, Ar), 6.30 (t, 1H, J = 7.5 Hz, Ar), 5.70 (d, 1H, J = 17.4 Hz, -C-CH₂-O-C(O)-), 5.40 (d, 1H, J = 17.4 Hz, -C-CH₂-O-C(O)-), 5.30-5.20 (m, 3H, - O-C(O)-CH(Me)-O-), 및 -C-CH₂-N-), 2.24 (dm, 2H, J = 7.8 Hz, -CH₂-Me), 1.80 (d, 3H, J = 7.2 Hz, -CH₃), 1.64 (s, 9H, 3 CH₃, t-Bu), 1.01 (t, 3H, J = 7.8 Hz, -CH₃); ESIMS: 이론치 C₄₁H₃₅N₃O₉ [M+H]⁺ 714.24, 관찰치 714.4, 1427.4 (이량체).

실시예 13

시험관내 화학방사선증감

인간 암세포에 대한 화합물 13 의 화학방사선증감 효과를 투여량 5 nM 에서 평가하였다. DMS-114 작은 폐암세포를 3 개의 페트리 접시에 플레이팅하고 부착되도록 정치시켰다. 세포를 37 ℃ 에서 약물에 2 시간 동안 노출시키고, 표 2 에 표시한 양으로 X-선을 조사하였다. 조사 후, 세포를 HBSS (Hank's balanced salt solution) 으로 헹구고, 새로운 배지로 덮었다. 37 ℃ 인큐베이터에서 8~9 일 동안 세포를 배양하였다. 생성된 세포 콜로니를 염색하고 계수하였다. 화합물 13 에 전(prior) 노출시키자 암세포의 방사선민감도가 현저하 게 증가하였다 (표 2). 본 발명의 기타 화합물을 이 방법에 따라 유사하게 평가할 수 있다.

표 2: 시험관내 화학방사선증감

방사선 조사량 (Gy)	생존률 (%)
방사선 조사량 (Gy)	방사선 단독	방사선 + 화합물 13
0	100	100
2	98	44
4	96	23
8	72	3

실시예 14

생체내 화학방사선증감

조직 배양에서 화합물 13 의 현저한 효과를 고체 종양에서도 동일하게 나타낼 수 있는지 결정하기 위하여, 생체내 화학방사선증감 연구를 MTG-B 마우스 유방 샘암종 종양을 가지는 C3H/HeN 마우스에서 수행하였다. 처리 전, 마우스의 옆구리에 종양을 이식한 후, 7 내지 10 일 후 8 mm (268.08 cu. mm) 의 직경이 되도록 기하급수적으로 성장시켰다. 마우스에 화합물 13 의 MTD 를 단일 주사로 복강(i.p.) 주사하고, 주사 24 시간 후 22 Gy 의 방사선 조사량을 조사하였다. 8 mm 직경 종양을 가지는 마우스의 대조군은 운반체 단독 또는 방사선 단독 또는 약물 단독으로 처리하였다. 처리 후, 매일 칼리퍼로 종양 크기를 측정하였다. 두 직교 방향으로 매일 측정한 종양 직경 (d1, d2) 을 사용하고, 종양이 구형이라는 가정하에 종양 부피를 계산하였다 (종양 부피 = π/6{(d1+d2)/2}³) (결과를 도 1 에 나타냄). 다양한 처리 후 종양을 초기 크기의 2 배로 키우는데 필요한 시 간(일 수)을 종양 배가 시간 (TDT) (±SE) 으로 계산하여 치료 효과를 평가하였다. 처리 후 생존 시간 및 치료 효과도 관찰하고 기록하였다. 본 발명의 기타 화합물도 이러한 방법에 따라 유사하게 평가하였다.

표 3: 생체내 화학방사선증감

처방 방법	TDT (일)	생존률 (일)
대조군	1	7
방사선 단독	2	15
화합물 13 단독	12	24
화합물 13 + 방사선	33	90

실시예 15

화합물 13 의 화학요법 활성

인간 전립선 암세포 (PC-3 및 DU-145) 에 대한 화합물 13 의 화학요법 효과를 투여량 농도 0 내지 10 nM 에서 평가하였다. 3 개의 페트리 접시에 플레이팅한 세포를 부착되도록 정치시키고, 그 후 37 ℃ 에서 약물에 24 시간 동안 노출시켰다. 세포를 37 ℃ 에서 약물에 2 시간 동안 노출시키고, 표 2 에 표시한 양으로 X-선을 조사하였다. 그 후, 세포를 HBSS (Hank's balanced salt solution) 으로 헹구고, 새로운 배지로 덮었다. 37 ℃ 인큐베이터에서 8~9 일 동안 세포를 배양하였다. 생성된 세포 콜로니를 염색하고 계수하였다. 결과를 표 4 에 나타내었다.

표 4: 화합물 13 의 화학요법 활성

약물 농도 ( nM )	PC -3 세포 % 생존률	DU -145 세포 % 생존률
0	100	100
1	98	82
5	52	43
10	10	5

인간 유방암세포 (MCF7) 에 대한 화합물 13 의 화학요법 효과를, 투여량 농도 0 내지 10 nM 에서 평가하였다. 3 개의 페트리 접시에 플레이팅한 세포를 부착되도록 정치시키고, 그 후 37 ℃ 에서 약물에 72 시간 동안 노출시켰다. 그 후, 세포를 HBSS (Hank's balanced salt solution) 으로 헹구고, 새로운 배지로 덮었다. 37 ℃ 인큐베이터에서 8~9 일 동안 세포를 배양하였다. 생성된 세포 콜로니를 염색하고 계수하였다. 결과를 도 2 에 나타내었다. 본 발명의 기타 화합물도 이러한 방법에 따라 유사하게 평가하였다.

실시예 16

화합물 13 의 감소된 독성

약물을 크레모퍼:알코올 (1:1) 에 용해시키고, 염수로 희석시켜, 복강 주사용 5 % 크레모퍼, 5 % 알코올, 90 % 염수로 만들었다.

본 발명의 화합물, 화합물 13, 토포테칸, CPT 및 시스플라틴의 급성 독성을 C3H/HeN 마우스 (암컷, 6~8 주령, 체중 18~20 g) 에서 평가하였다. MTD40 (40 일에서의 최대 허용 투여량) 수치를 측정하였다. 연속 유형 연구(consecutive tpye studies)에서 6 마리의 마우스에 보통 투여량인 10, 70 또는 106.98, 또는 141.47 또는 187.1 mg/kg 을 투여했다. 심각한 비가역적 독성 (안락사 필요함)이 나타나지 않으면, 추가로 6 마리에는 이전 비독성 투여량보다 1.3225~1.5283 배 높은 투여량에서부터 시작하였다. 심각하고 비가역적인 독성(안락사가 필요함)이 발생할 때까지 순차적인 투여량(261.94 또는 366.72 또는 500 mg/kg) 을 증가시 켰다. 심각하고 비가역적인 독성이 이러한 투여량에서 관찰되면, 약물의 투여량(50 또는 30 mg/kg)을 감소시켰다. 이러한 실험의 결과 하나는 심각한 비가역적 독성이 일어나고 안락사가 필요한 경우의 살상적 투여량이고, 다른 하나는 명백하게 비살상적 투여량인, 2 가지의 투여량이었다. 6 마리의 마우스에 각각의 투여량을 투여했다. 더 낮은 투여량에서 심각한 비가역적인 독성이 나타나지 않고, 더 높은 투여량에서 한 마리 이상에서 심각한 비가역적 독성이 나타나는 경우, 더 낮은 투여량을 MTD 로 간주한다. 이러한 신규 캄프토테신 유도체를 복강 주사로 C3H/HeJ 마우스에 투여했다. 약물 독성은 45 일 동안 매일 마우스 상에서 평가했다. 보고된 독성 파라미터는 MTD40 이었다. MTD 는 하나의 처리군에서는 심각한 비가역적인 독성을 야기하지 않으나, 바로 다음의 더 높은 투여량에서는 하나 이상의 동물이 심각한 비가역적 독성을 나타내어 안락사 되는 투여량 중 가장 높은 투여량으로서 정의된다. 결과는 도 3 에 나타내었다. 본 발명의 기타 화합물도 이러한 방법에 따라 유사하게 평가하였다.

실시예 17

시험관내 화학방사선증감

인간 암세포에 있어서 화합물 13, 화합물 10 및 화합물 20 의 화학방사선증감 효과를 투여량 5 nM 에서 평가하였다. PC-3 인간 전립선 암세포를 3 개의 페트리 접시에 플레이팅 하고, 부착되도록 정치시켰다. 세포를 37 ℃ 에서 약물에 2 시간 동안 노출시키고, 표 5 에 표시한 양으로 X-선을 조사하였다. 조사 후, 세포를 HBSS (Hank's balanced salt solution) 으로 헹구고, 새로운 배지로 덮 었다. 생성된 세포 콜로니를 염색하고 계수하였다. 37 ℃ 인큐베이터에서 8~9 일 동안 세포를 배양하였다. 생성된 세포 콜로니를 염색하고 계수하였다. 화합물 13, 화합물 10 및 화합물 20 에 전 노출시키자 암세포의 방사선민감도가 현저히 증가하였다 (표 5). 본 발명의 기타 화합물도 이러한 방법에 따라 유사하게 평가하였다.

표 5: 시험관내 화학방사선증감

방사선 조사량 (Gy)	생존률 (%)
방사선 조사량 (Gy)	방사선 단독	방사선 + 화합물 13	방사선 단독	방사선 + 화합물 10	방사선 단독	방사선 + 화합물 20
0	100	100	100	100	100	100
1	97	83	98	90	98	82
2	90	60	87	66	88	65
4	50	22	50	21	47	22

실시예 18

CPT 유사체의 화학요법 활성

세포 콜로니 형성 어세이

400 개의 세포 (HCT 116, 인간 결장암세포주) 또는 500 개의 세포 (VM46: 탁솔-내성, 과발현 다중-약물 내성 유전자, HCT-116 의 하부 세포주)를, 2.7 ml 의 배지 (10 % 우태아혈청 및 100 단위/ml 페니실린 및 100 ㎍ 스트렙토마이신을 함유하는 개질된 McCoy 5a 배지)를 담고 있는 60 mm 페트리 접시에 플레이팅했다. 세포를 페트리 접시의 바닥에 부착시키기 위해 37 ℃ 에서 5 시간 동안 CO₂ 인큐베이터에서 인큐베이션했다. 약물을 배지 중 최종 농도의 10 배로 새로 만든 후, 0.3 ml 의 상기 원액 용액을 접시 내 2.7 ml 의 배지에 첨가했다. 이어서, 세 포를 약물과 함께 37 ℃에서 72 시간 동안 인큐베이션했다. 인큐베이션 종료시, 약물 함유 배지를 제거하고, 접시를 4 ml 의 Hank's Balance Salt Solution (HBSS) 로 헹구어내고, 15 % 의 BCS 를 함유하는 5 ml 의 새로운 배지를 첨가하고, 콜로니 형성을 위해 접시를 인큐베이터에 다시 두었다. HCT116 세포 및 PC-3 세포에 대해서는 8 일 동안, VM46 세포에 대해서는 9 일 동안 각각 인큐베이션한 후, 콜로니 계수기를 사용해 메틸렌 블루 (에탄올 중 0.5 %) 로 염색한 세포 콜로니를 계수했다. 세포 생존률을 계산하고, IC50 값 (콜로니 형성을 50 % 저해하는 약물 농도) 을 각 시험 화합물에 대해 측정하였다. 결과를 표 6 에 나타내었다. 본 발명의 기타 화합물도 이러한 방법에 따라 유사하게 평가하였다.

표 6: CPT 유사체의 화학요법 활성

화합물 #	IC50 ( nM )
화합물 #	HCT116	PC -3	VM46
13	3.2	5.0	3.0
14	효과 없음	-	효과 없음
10	16.4	-	11
15	효과 없음	-	효과 없음
16	8.6	-	6.7
17	4.0	6.0	3.0
18	효과 없음	-	효과 없음
12	7.7	-	5.7
19	3.0	-	0.6
20	3.3	6.0	1.5
8	3.0	-	0.6
21	3.0	-	0.6
토포테칸	10.3	효과 없음	10.6

위에서 시험한 여러 CPT 유사체는 인간 결장 암세포주 (HCT116:), HCT116 (VM46) 의 하부 세포주 및 인간 전립선 암세포주 (PC-3) 에 대해 시험관내 화학요법 활성을 보였다. 시험관내 화학요법 효과를 전혀 보이지 않은 3 개의 화합물, 즉 화합물 14, 화합물 15 및 화합물 18 은 이리노테칸의 유사체, 1980 년대에 도입된 반합성 캄프토테신 유도체이다. 이리노테칸은 카르복실에스테라아제에 의해 활성대사물 7-에틸-10-하이드록시-캄프토테신 (SN38) 로 대사되는 전구 약물이고, 이 대사물은 세포독성 효과를 나타낸다 (Ando Y. 등. N Engl Med 2002;346(18): 1414-1415). 따라서, 이리노테칸 유도체는 시험관내에서는 화학요법 활성을 전혀 보이지 않지만 생체내에서 대사된 후 단지 생체내에서만 활성을 보이는 것으로 기대할 수 있으며, 이는 상기한 3 개의 이리노테칸 유사체에서 보여진 시험관내에서의 활성 부족과 모순되지 않는다.

Claims

하기와 같은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

[식 중,

X 는 S, -NR- 또는 공유 결합이고;

Y 는 =NO-, -N(H)O-, =N-, -NR-, O, S, 또는 공유 결합이고;

T 는 독립적으로 CRR' 이고;

각각의 R 및 R' 은 독립적으로 수소, C1-4알킬_,및 치환 C1-4알킬에서 선택되고;

n 은 0 내지 8 의 정수이고;

R¹ 는 9-플루오레닐 또는 하나 이상의 니트로로 치환된 9-플루오레닐이고;

단, X 가 공유 결합인 경우, Y 는 =NO-, -N(H)O-, =N- 또는 S 이고;

R² 는 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 C1-6 알킬, 또는 할로겐화 C1-6 알콕시이고;

R³ 는 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, 또는 CH₂NR⁷ R⁸ (여기서 각각의 R⁷및R⁸ 은 독립적으로 H, 또는 C1-6 알킬을 나타냄)이고;

R⁴ 는 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 또는 C1-6 알킬카르보닐옥시이고;

R⁵ 는 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 하이드록시이고;

R⁶ 는 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 하이드록시임.]
제 1 항에 있어서, X 가 공유 결합인 화합물.
제 2 항에 있어서, Y 가 =NO- 또는 -N(H)O- 인 화합물.
제 3 항에 있어서, n 이 1 이고, R 및 R' 이 각각 독립적으로 메틸 또는 수소인 화합물.
제 4 항에 있어서, R¹ 이 하나 이상의 니트로기로 치환되는 9-플루오레닐인 화합물.
제 5 항에 있어서, R¹ 이 다음과 같은 화합물:
제 4 항에 있어서, R¹ 이 9-플루오레닐인 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물:
제 1 항에 있어서, R¹Y-(T)_n-X-C(O)O- 가 다음과 같은 화합물:
제 1 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R² 는 수소이고_;

R³ 은 CH₂NR⁷ R⁸ (여기서 각각의 R⁷및 R⁸ 은 독립적으로 H, 또는 C1-6 알킬을 나타냄)이고;

R⁴ 은 C1-6 알콕시, 하이드록시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 또는 C1-6 알킬카르보닐옥시이고;

R⁵ 는 수소이고;

R⁶ 는 수소임.
제 10 항에 있어서, R³ 이 CH₂NR⁷ R⁸ (여기서 각각의 R⁷및 R⁸ 은 C1-6 알킬)이고, R⁴ 는 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카르보닐옥시 또는 C1-6 알킬카르보닐옥시이고, R⁵ 는 수소인 화합물.
제 11 항에 있어서, R³ 이 CH₂N(CH₃)₂ 이고, R⁴ 가 하이드록시인 화합물.
제 1 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R² 는 수소, C1-6 알킬 또는 할로겐화 C1-6 알킬이고;

R³ 는 수소 또는 C1-6 알킬이고;

R⁴ 은 C1-6 알콕시, 하이드록시, 할로겐화 C1-6 알콕시, 하이드록시카르보닐, 카르바모일옥시, C1-6 알킬카르보닐옥시, 또는 C1-6 알콕시카르보닐옥시이고;

R⁵ 는 수소이고;

R⁶ 는 수소임.
제 13 항에 있어서, R³ 이 수소이고, R⁴ 가 카르바모일옥시이고, R⁵ 가 수소인 화합물.
제 13 항에 있어서, R² 는 C1-6 알킬이고, R⁴ 는 [4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시인 화합물.
제 13 항에 있어서, R² 는 수소이고, R⁴ 는 [4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시인 화합물.
제 13 항에 있어서, R² 가 수소이고, R³ 이 수소이고, R⁴ 가 tert-부틸옥시카르보닐옥시인 화합물.
제 1 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R² 는 C1-6 알킬이고;

R³ 는 수소이고;

R⁴ 는 하이드록시, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알콕시, 하이드록시카르보닐, 포르밀, C1-6 알콕시카르보닐, 또는 C1-6 알킬카르보닐옥시이고;

R⁵ 는 수소이고;

R⁶ 는 수소임.
제 18 항에 있어서, R² 가 에틸이고, R⁴ 가 하이드록시인 화합물.
제 1 항에 있어서, 각각의 R², R⁴, R⁵및 R⁶ 이 수소이고, R³ 이 아미노 또는 니트로인 화합물.
하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는, 종양을 가지는 대상의 암 질환을 치료하기 위한 조성물.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는, 종양을 가지는 대상의 암 질환을 치료하기 위한 경구투여용 조성물.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는, 종양을 가지는 대상의 암 질환을 치료하기 위한 정맥내 투여용 조성물.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는, 종양을 가지는 대상의 암 질환을 치료하기 위한 근육내 투여용 조성물.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는, 종양을 가지는 대상의 암 질환을 치료하기 위한 국소 투여용 조성물.
제 22 항에 있어서, 방사선과 함께 사용하기 위한 조성물.
제 23 항에 있어서, 방사선과 함께 사용하기 위한 조성물.
제 24 항에 있어서, 방사선과 함께 사용하기 위한 조성물.
제 25 항에 있어서, 방사선과 함께 사용하기 위한 조성물.
제 26 항에 있어서, 방사선과 함께 사용하기 위한 조성물.
제 22 항에 있어서, 대상에서의 종양이 독립적으로, 동시에 또는 연속적으로 단위량의 방사선에 노출되는 조성물.
제 23 항에 있어서, 대상에서의 종양이 독립적으로, 동시에 또는 연속적으로 단위량의 방사선에 노출되는 조성물.
제 24 항에 있어서, 대상에서의 종양이 독립적으로, 동시에 또는 연속적으로 단위량의 방사선에 노출되는 조성물.
제 25 항에 있어서, 대상에서의 종양이 독립적으로, 동시에 또는 연속적으로 단위량의 방사선에 노출되는 조성물.
제 26 항에 있어서, 대상에서의 종양이 독립적으로, 동시에 또는 연속적으로 단위량의 방사선에 노출되는 조성물.
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