CN113366010A - 萜类化合物衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本文描述了作为NRF2抑制剂的萜类化合物衍生物和包含所述化合物的药物组合物。所述主题化合物和组合物可用于治疗炎性疾病。
Description
交叉引用
本申请要求2018年9月28日提交的美国临时专利申请62/738,762；2018年11月21日提交的美国临时专利申请62/770,569；2019年2月20日提交的美国临时专利申请62/808,192；和2019年3月26日提交的美国临时专利申请62/823,846的权益；将其中每个通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本文描述了化合物、制造此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药物、以及使用此类化合物治疗、预防或诊断与氧化应激和炎症相关的疾病、障碍或病症的方法。
背景技术
天然存在的三萜类化合物齐墩果酸的抗炎和抗增殖活性已通过化学修饰而得到改善。例如，已经开发出2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸(CDDO)和相关化合物。当前正在III期临床试验中评估甲基巴多索隆(CDDO-Me)对糖尿病性肾病和慢性肾脏疾病的治疗。
还已显示齐墩果酸的合成三萜类化合物类似物是细胞炎症过程(诸如在小鼠巨噬细胞中IFN-γ对诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和COX-2的诱导)的抑制剂。已经显示衍生自齐墩果酸的化合物会影响多种蛋白质靶标的功能，并且从而调节与氧化应激、细胞周期控制和炎症相关的若干种重要细胞信号传导通路的活性。鉴于已知的三萜类化合物衍生物的生物活性谱变化并且鉴于可以用具有有效抗氧化和抗炎作用的化合物治疗或预防的多种多样的疾病以及在这些多种疾病中代表的高度未满足的医疗需求，希望合成用于治疗一种或多种适应症的具有多样结构的新化合物，其可能具有改善的生物活性谱。
发明内容
本文公开了一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R3是N连接的杂环烷基、N连接的杂芳基、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、-Z-O-环烷基、-Z-O-杂环烷基、-Z-O-芳基、-Z-O-杂芳基、-Z-NR5-环烷基、-Z-NR5-杂环烷基、-Z-NR5-芳基、-Z-NR5-杂芳基、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)R4、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)2R4、-Y(C1-C6亚烷基)P(＝O)(R4)2、-Y(C1-C6亚烷基)P(＝O)(OR5)2、-Y(C1-C6亚烷基)B(OR5)2、-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)NR6R7、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-Y(C1-C6亚烷基)NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5C(＝O)(C1-C6亚烷基)S(＝NRx)NR6R7、-NR5C(＝O)(C1-C6亚烷基)S(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)NR5S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C2-C6亚烯基)S(＝O)2R4、-Y(C2-C6亚烯基)P(＝O)(R4)2、-Y(C2-C6亚烯基)P(＝O)(OR5)2、-Y(C2-C6亚烯基)B(OR5)2、-Y(C2-C6亚烯基)NR5C(＝NRx)R5、-Y(C2-C6亚烯基)NR5C(＝NRx)NR6R7、-Y(C2-C6亚烯基)S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C2-C6亚烯基)S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-Y(C2-C6亚烯基)NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-Y(C2-C6亚烯基)NR5S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C2-C6亚烯基)环烷基、-Y(C2-C6亚烯基)杂环烷基、-Y(C2-C6亚烯基)芳基、-Y(C2-C6亚烯基)杂芳基、-(C1-C6亚烷基)OP(＝O)(OR5)2、-(C1-C6亚烷基)O(C1-C6亚烷基)OP(＝O)(OR5)2或-(C1-C6亚烷基)OP(＝O)(OR5)[N(R5)2]；其中所述亚烷基、亚烯基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R3a取代；
每个R3a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
Y是键、-O-、-S-或-NRb-；
Z是键或C1-C6亚烷基；
Rx是氢、-NO2、-CN或-S(＝O)2Ra；
每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R4a取代；
每个R4a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R5a取代；
或两个R5一起形成任选经取代的杂环烷基；
每个R5a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R6a取代；
每个R6a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R6b取代的杂环烷基；
每个R6b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R8是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R10是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R11是氢、氘、卤素或-ORb；
或R3和R11一起形成任选经取代的环烷基或任选经取代的杂环烷基；
R12和R13独立地是氢、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或R12和R13一起形成环烷基或杂环烷基；每个被0-6个R14取代；
每个R14独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
R15和R16独立地是氢、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或R15和R16一起形成环烷基或杂环烷基；每个被0-6个R2取代；
每个R2独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代的杂环烷基。
本文还公开了一种式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R3是卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NO2、-NR6R7、-S(＝O)2NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2NR6R7、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3a取代；
每个R3a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NO2、-NR6R7、-S(＝O)2NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2NR6R7、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3b取代；
每个R3b独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Rx是氢、-NO2、-CN或-S(＝O)2Ra；
每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R4a取代；
每个R4a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R5a取代；
或两个R5一起形成任选经取代的杂环烷基；
每个R5a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R6a取代；
每个R6a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R6b取代的杂环烷基；
每个R6b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1和Y2独立地是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R8是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R10是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R11是氢、氘、卤素或-ORb；
或R3和R11一起形成任选经取代的环烷基或任选经取代的杂环烷基；
R12是氢、氘、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R13是-CN、-OR19、-S(＝O)2NR20R21、-OC(＝O)R18、-OC(＝O)OR19、-OC(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)OR19、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-CH2(环烷基)、-CH2(杂环烷基)、-CH2(芳基)或-CH2(杂芳基)；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R13a取代；
每个R13a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-OR19、-SR19、-S(＝O)R18、-S(＝O)2R18、-NO2、-NR20R21、-S(＝O)2NR20R21、-C(＝O)R18、-OC(＝O)R18、-C(＝O)OR19、-OC(＝O)OR19、-C(＝O)NR20R21、-OC(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)OR19、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R18独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R18a取代；
每个R18a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R19独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R19a取代；
每个R19a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R20和R21独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R20a取代；
每个R20a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R20b取代的杂环烷基；
每个R20b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R15和R16独立地是氢、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或R15和R16一起形成环烷基或杂环烷基；每个被0-6个R2取代；
每个R2独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代的杂环烷基。
本文公开了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。
本文还公开了一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本文公开的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，所述疾病是炎性疾病。在一些实施方案中，所述疾病是糖尿病性肾病或慢性肾脏疾病。在一些实施方案中，所述疾病是慢性阻塞性肺疾病(COPD)或炎性肠病(IBD)。在一些实施方案中，所述疾病是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
通过引用并入
出于本文中鉴定的特定目的，将本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文。
具体实施方式
定义
如本文和所附权利要求所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述(the)”包括复数指代物，除非上下文另外明确地规定。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，并且提及“所述细胞”包括提及一个或多个细胞(或多个细胞)及其本领域技术人员已知的等效物，等等。当本文针对物理特性(诸如分子量)或化学特性(诸如化学式)使用范围时，旨在包括范围的所有组合和子组合及其中的特定实施方案。当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围是在实验变异性内(或在统计实验误差内)的近似值，并且因此，所述数字或数值范围在一些情况下将在所陈述的数字或数值范围的1％与15％之间变化。术语“包括”(以及相关术语，诸如“包括(comprise或comprises)”或“具有”或“包含”)不旨在排除在本文描述的其他某些实施方案(例如任何物质组合物、组合物、方法或过程等的实施方案)中，“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”。
如在说明书和所附权利要求书中所用，除非有相反指定，否则以下术语具有下面指示的含义。
“脂肪族链”是指仅由碳和氢组成的线性化学部分。在一些实施方案中，所述脂肪族链是饱和的。在一些实施方案中，所述脂肪族链是不饱和的。在一些实施方案中，所述不饱和脂肪族链含有一个不饱和度。在一些实施方案中，所述不饱和脂肪族链含有多于一个不饱和度。在一些实施方案中，所述不饱和脂肪族链含有两个不饱和度。在一些实施方案中，所述不饱和脂肪族链含有一个双键。在一些实施方案中，所述不饱和脂肪族链含有两个双键。
“烷基”是指具有从1至约10个碳原子或从1至6个碳原子的任选经取代的直链或任选经取代的支链饱和烃单价基团，其中烷基残基的sp3杂化的碳通过单键与分子的剩余部分连接。例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基、以及更长的烷基(诸如庚基、辛基等)。当其在本文中出现时，诸如“C1-C6烷基”的数值范围意指，烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基为C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或C1烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则烷基任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷基任选地被卤素取代。
“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键并且具有从2至约10个碳原子、更优选2至约6个碳原子的任选经取代的直链或任选经取代的支链烃单价基团，其中所述烯基残基的sp2杂化的碳通过单键与分子的剩余部分连接。所述基团可以关于一个或多个双键呈顺式或反式构型，并且应理解为包括两种异构体。例子包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。当其在本文中出现时，诸如“C2-C6烯基”的数值范围意指，烯基可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烯基”的出现。在一些实施方案中，烯基是C2-C10烯基、C2-C9烯基、C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基或C2烯基。除非在说明书中另外具体说明，否则烯基任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烯基任选地被卤素取代。
“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键并且具有从2至约10个碳原子、更优选从2至约6个碳原子的任选经取代的直链或任选经取代的支链烃单价基团。例子包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。当其在本文中出现时，诸如“C2-C6炔基”的数值范围意指，炔基可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“炔基”的出现。在一些实施方案中，炔基是C2-C10炔基、C2-C9炔基、C2-C8炔基、C2-C7炔基、C2-C6炔基、C2-C5炔基、C2-C4炔基、C2-C3炔基或C2炔基。除非在说明书中另外具体说明，否则炔基任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，炔基任选地被卤素取代。
“亚烷基”是指直链或支链二价烃链。除非在说明书中另外具体说明，否则亚烷基可以任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被卤素取代。
“烷氧基”是式-ORa的基团，其中Ra是如所定义的烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则烷氧基可以任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素取代。
“氨基烷基”是指如上所定义的被一个或多个胺取代的烷基。在一些实施方案中，烷基被1个胺取代。在一些实施方案中，烷基被1、2或3个胺取代。羟基烷基包括例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基或氨基戊基。在一些实施方案中，羟基烷基是氨基甲基。
“芳基”是指衍生自包含氢、6至30个碳原子和至少一个芳族环的烃环体系的基团。芳基可以是单环、双环、三环或四环的环体系，所述环体系可以包括稠合的(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，芳基通过芳族环原子键合)或桥接的环体系。在一些实施方案中，芳基是6至10元芳基。在一些实施方案中，芳基是6元芳基。芳基包括但不限于衍生自亚蒽、亚萘、亚菲、蒽、甘菊环、苯、
荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和三亚苯的烃环体系的芳基。在一些实施方案中，芳基是苯基。除非在说明书中另外具体说明，否则芳基可以任选地例如被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素取代。
“环烷基”是指稳定的部分或完全饱和的单环或多环碳环，其可以包括稠合的(当与芳基或杂芳基环稠合时，环烷基通过非芳族环原子键合)、桥接的或螺环体系。代表性环烷基包括但不限于具有从3至15个碳原子的环烷基(C3-C15环烷基)、具有从3至10个碳原子的环烷基(C3-C10环烷基)、具有从3至8个碳原子的环烷基(C3-C8环烷基)、具有从3至6个碳原子的环烷基(C3-C6环烷基)、具有从3至5个碳原子的环烷基(C3-C5环烷基)或具有3至4个碳原子的环烷基(C3-C4环烷基)。在一些实施方案中，环烷基是3至6元环烷基。在一些实施方案中，环烷基是5至6元环烷基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基或碳环包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式-十氢化萘、反式-十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基。部分饱和的环烷基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非在说明书中另外具体说明，否则环烷基任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被卤素取代。
“氘代烷基”是指如上所定义的被一个或多个氘取代的烷基。在一些实施方案中，烷基被1个氘取代。在一些实施方案中，烷基被1、2或3个氘取代。在一些实施方案中，烷基被1、2、3、4、5或6个氘取代。氘代烷基包括例如CD3、CH2D、CHD2、CH2CD3、CD2CD3、CHDCD3、CH2CH2D或CH2CHD2。在一些实施方案中，氘代烷基是CD3。
“卤代烷基”是指如上文所定义的被一个或多个卤素取代的烷基。在一些实施方案中，烷基被1、2或3个卤素取代。在一些实施方案中，烷基被1、2、3、4、5或6个卤素取代。卤代烷基包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。在一些实施方案中，卤代烷基是三氟甲基。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。在一些实施方案中，卤素是氟或氯。在一些实施方案中，卤素是氟。
“杂烷基”是指其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子(例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合)的烷基。杂烷基在杂烷基的碳原子上与分子的其余部分连接。在一个方面，杂烷基是C1-C6杂烷基，其中杂烷基由1至6个碳原子和一个或多个除碳以外的原子(例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合)构成，其中杂烷基在杂烷基的碳原子上与分子的其余部分连接。此类杂烷基的例子是例如-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3或-CH(CH3)OCH3。除非在说明书中另外具体说明，否则杂烷基任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被卤素取代。
“羟基烷基”是指如上所定义的被一个或多个羟基取代的烷基。在一些实施方案中，烷基被1个羟基取代。在一些实施方案中，烷基被1、2或3个羟基取代。羟基烷基包括例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基或羟基戊基。在一些实施方案中，羟基烷基是羟基甲基。
“杂环烷基”是指稳定的3至24元部分或完全饱和的环基，其包含2至23个碳原子和从1至8个选自氮、氧、磷和硫的杂原子。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环烷基可以是单环、双环、三环或四环的环体系，所述环体系可以包括稠合的(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳族环原子键合)或桥接的环体系；并且杂环烷基中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被季铵化。
代表性杂环烷基包括但不限于具有从2至15个碳原子的杂环烷基(C2-C15杂环烷基)、具有从2至10个碳原子的杂环烷基(C2-C10杂环烷基)、具有从2至8个碳原子的杂环烷基(C2-C8杂环烷基)、具有从2至6个碳原子的杂环烷基(C2-C6杂环烷基)、具有从2至5个碳原子的杂环烷基(C2-C5杂环烷基)或具有2至4个碳原子的杂环烷基(C2-C4杂环烷基)。在一些实施方案中，杂环烷基是3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，环烷基是5至6元杂环烷基。此类杂环烷基的例子包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基和2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。应当理解，当提及杂环烷基中的碳原子数时，杂环烷基中的碳原子数与构成杂环烷基的原子(包括杂原子)(即，杂环烷基环的骨架原子)的总数不同。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环烷基任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被卤素取代。
“杂芳基”是指包含氢原子，1至13个碳原子，1至6个选自氮、氧、磷和硫的杂原子，和至少一个芳族环的5至14元环体系基团。杂芳基可以是单环、双环、三环或四环的环体系，所述环体系可以包括稠合的(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，杂芳基通过芳族环原子键合)或桥接的环体系；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被季铵化。在一些实施方案中，杂芳基是5至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5至6元杂芳基。例子包括但不限于氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚二烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另外具体说明，否则杂芳基任选地例如被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素取代。
如本文所用，术语“治疗”、“预防”、“减轻”和“抑制”以及由此衍生的词语不一定暗示100％或完全的治疗、预防、减轻或抑制。而是，存在不同程度的治疗、预防、减轻和抑制，本领域普通技术人员认为其具有潜在的益处或治疗作用。在这方面，所公开的方法可以对哺乳动物的障碍提供任何量的任何水平的治疗、预防、减轻或抑制。例如，障碍(包括其症状或病症)可以减少例如约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％或约10％。此外，由本文公开的方法所提供的治疗、预防、减轻或抑制可以包括对障碍(例如癌症或炎性疾病)的一种或多种病症或症状的治疗、预防、减轻或抑制。另外，出于本文的目的，“治疗”、“预防”、“减轻”或“抑制”涵盖延缓障碍或其症状或病症的发作。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指施用足够量的本文公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如癌症或炎性疾病)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其他希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本文公开的化合物的组合物的量。在一些实施例中，使用诸如剂量递增研究的技术来确定在任何单独的情况下的适当“有效”量。
化合物
本文描述了展现出例如抗炎和/或抗氧化特性的三萜类化合物衍生物。
本文公开了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是环烷基或杂环烷基；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
每个R2独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
n是0-6；
R3是卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NO2、-NR6R7、-S(＝O)2NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2NR6R7、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3a取代；
每个R3a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NO2、-NR6R7、-S(＝O)2NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2NR6R7、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3b取代；
每个R3b独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Rx是氢、-NO2、-CN或-S(＝O)2Ra；
每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R4a取代；
每个R4a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R5a取代；
或两个R5一起形成任选经取代的杂环烷基；
每个R5a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R6a取代；
每个R6a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R6b取代的杂环烷基；
每个R6b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R8是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R10是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R11是氢、氘、卤素或-ORb；
或R3和R11一起形成任选经取代的环烷基或任选经取代的杂环烷基；
R12和R13独立地是氢、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或R12和R13一起形成环烷基或杂环烷基；每个被0-6个R14取代；
每个R14独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代的杂环烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是-CN或C1-C6卤代烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是C1-C6卤代烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是-CN。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R8是氢或氘。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R8是氢。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6烷基或C2-C6炔基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R10是C1-C6烷基或C2-C6炔基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R10是C1-C6烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6烷基并且R10是C2-C6炔基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R10是C1-C6烷基并且R9是C2-C6炔基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，
是
在式(I)的化合物的一些实施方案中，
是
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R11是氢、卤素或-OH。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R11是氢或-OH。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R11是氢。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R12和R13独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R12和R13独立地是氢或C1-C6烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R12和R13独立地是氢或C1-C6氘代烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R12和R13独立地是C1-C6烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被1-4个氘取代的环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被1或2个氘取代的环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被2-4个氘取代的环烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成杂环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被1-4个氘取代的杂环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被1或2个氘取代的杂环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被2-4个氘取代的杂环烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是卤素、-CN、-OR5、-NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基或杂芳基；其中所述烷基、烯基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3a取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是-NR5C(＝NRx)R5或-NR5C(＝NRx)NR6R7。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-NR5S(＝O)(＝NRx)R5。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是任选地被1、2或3个R3a取代的C1-C6烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是C1-C6烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是-C(＝O)OR5。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是氘、卤素、-CN、-OR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、环烷基或杂环烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是氘、卤素、-CN、-OR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-NR5S(＝O)(＝NRx)R5。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是氘、卤素、-CN、-OR5、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-B(OR5)2、-S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6杂烷基、杂环烷基或杂芳基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-NR5S(＝O)(＝NRx)R5。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5或-C(＝O)NR6R7。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2或-B(OR5)2。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-NR5S(＝O)(＝NRx)R5。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R3b独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R3b独立地是氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R4a取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基或环烷基；其中所述烷基和环烷基独立地任选地被1、2或3个R4a取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是任选地被1、2或3个R4a取代的C1-C6烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R4a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R4a独立地是氘或卤素。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R4a独立地是卤素。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R5a取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢、C1-C6烷基或环烷基；其中所述烷基和环烷基独立地任选地被1、2或3个R5a取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢或任选地被1、2或3个R5a取代的C1-C6烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是任选地被1、2或3个R5a取代的C1-C6烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R5是氢或C1-C6烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，两个R5一起形成任选经取代的杂环烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是氘或卤素。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是卤素。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是-NRbC(＝NRx)Rb或-NRbC(＝NRx)NRcRd。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是-S(＝O)(＝NRx)Rb或-S(＝O)(＝NRx)NRcRd。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R6a取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R6a取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述烷基独立地任选地被1、2或3个R6a取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢或C1-C6烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是氘或卤素。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是卤素。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是-NRbC(＝NRx)Rb或-NRbC(＝NRx)NRcRd。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是-S(＝O)(＝NRx)Rb或-S(＝O)(＝NRx)NRcRd。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R6b取代的杂环烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R6b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基或杂环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R6b独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R6b独立地是C1-C6烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rx是氢、-NO2或-CN。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rx是-NO2或-CN。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rx是-CN。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，环A是环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，环A是杂环烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R2独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R2是氘。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，n是0。在式(I)的化合物的一些实施方案中，n是1。在式(I)的化合物的一些实施方案中，n是2。在式(I)的化合物的一些实施方案中，n是3。在式(I)的化合物的一些实施方案中，n是4。在式(I)的化合物的一些实施方案中，n是5。在式(I)的化合物的一些实施方案中，n是6。在式(I)的化合物的一些实施方案中，n是1-4。在式(I)的化合物的一些实施方案中，n是1或2。在式(I)的化合物的一些实施方案中，n是2-4。
本文公开了一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环B是环烷基或杂环烷基；
每个R14独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
m是0-6；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R3是卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NO2、-NR6R7、-S(＝O)2NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2NR6R7、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3a取代；
每个R3a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NO2、-NR6R7、-S(＝O)2NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2NR6R7、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3b取代；
每个R3b独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Rx是氢、-NO2、-CN或-S(＝O)2Ra；
每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R4a取代；
每个R4a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R5a取代；
或两个R5一起形成任选经取代的杂环烷基；
每个R5a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R6a取代；
每个R6a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R6b取代的杂环烷基；
每个R6b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R8是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R10是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R11是氢、氘、卤素或-ORb；
或R3和R11一起形成任选经取代的环烷基或任选经取代的杂环烷基；
R15和R16独立地是氢、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或R15和R16一起形成环烷基或杂环烷基；每个被0-6个R2取代；
每个R2独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代的杂环烷基。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，R1是-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R1是-CN或C1-C6卤代烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R1是C1-C6卤代烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R1是-CN。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，R8是氢或氘。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R8是氢。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6烷基或C2-C6炔基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6烷基。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，R10是C1-C6烷基或C2-C6炔基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R10是C1-C6烷基。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6烷基并且R10是C2-C6炔基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R10是C1-C6烷基并且R9是C2-C6炔基。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，
是
在式(II)的化合物的一些实施方案中，
是
在式(II)的化合物的一些实施方案中，R11是氢、卤素或-OH。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R11是氢或-OH。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R11是氢。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，R15和R16独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R15和R16独立地是氢或C1-C6烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R15和R16独立地是氢或C1-C6氘代烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R15和R16独立地是C1-C6烷基。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成环烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被1-4个氘取代的环烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被1或2个氘取代的环烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被2-4个氘取代的环烷基。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成杂环烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被1-4个氘取代的杂环烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被1或2个氘取代的杂环烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被2-4个氘取代的杂环烷基。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，R3是卤素、-CN、-OR5、-NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基或杂芳基；其中所述烷基、烯基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3a取代。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R3是-NR5C(＝NRx)R5或-NR5C(＝NRx)NR6R7。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R3是-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-NR5S(＝O)(＝NRx)R5。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，R3是任选地被1、2或3个R3a取代的C1-C6烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R3是C1-C6烷基。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，R3是-C(＝O)OR5。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是氘、卤素、-CN、-OR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、环烷基或杂环烷基。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是氘、卤素、-CN、-OR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-NR5S(＝O)(＝NRx)R5。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是氘、卤素、-CN、-OR5、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-B(OR5)2、-S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6杂烷基、杂环烷基或杂芳基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-NR5S(＝O)(＝NRx)R5。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5或-C(＝O)NR6R7。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2或-B(OR5)2。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-NR5S(＝O)(＝NRx)R5。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R3b独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R3b独立地是氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R4a取代。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基或环烷基；其中所述烷基和环烷基独立地任选地被1、2或3个R4a取代。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是任选地被1、2或3个R4a取代的C1-C6烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R4a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R4a独立地是氘或卤素。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R4a独立地是卤素。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R5a取代。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢、C1-C6烷基或环烷基；其中所述烷基和环烷基独立地任选地被1、2或3个R5a取代。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢或任选地被1、2或3个R5a取代的C1-C6烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是任选地被1、2或3个R5a取代的C1-C6烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R5是氢或C1-C6烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，两个R5一起形成任选经取代的杂环烷基。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是氘或卤素。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是卤素。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是-NRbC(＝NRx)Rb或-NRbC(＝NRx)NRcRd。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是-S(＝O)(＝NRx)Rb或-S(＝O)(＝NRx)NRcRd。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R6a取代。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R6a取代。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述烷基独立地任选地被1、2或3个R6a取代。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢或C1-C6烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是氘或卤素。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是卤素。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是-NRbC(＝NRx)Rb或-NRbC(＝NRx)NRcRd。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是-S(＝O)(＝NRx)Rb或-S(＝O)(＝NRx)NRcRd。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R6b取代的杂环烷基。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R6b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基或杂环烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R6b独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R6b独立地是C1-C6烷基。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，Rx是氢、-NO2或-CN。在式(II)的化合物的一些实施方案中，Rx是-NO2或-CN。在式(II)的化合物的一些实施方案中，Rx是-CN。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，环B是环烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，环B是杂环烷基。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R14独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(II)的化合物的一些实施方案中，每个R14是氘。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，m是0。在式(II)的化合物的一些实施方案中，m是1。在式(II)的化合物的一些实施方案中，m是2。在式(II)的化合物的一些实施方案中，m是3。在式(II)的化合物的一些实施方案中，m是4。在式(II)的化合物的一些实施方案中，m是5。在式(II)的化合物的一些实施方案中，m是6。在式(II)的化合物的一些实施方案中，m是1-4。在式(II)的化合物的一些实施方案中，m是1或2。在式(II)的化合物的一些实施方案中，m是2-4。
本文公开了一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R3是N连接的杂环烷基、N连接的杂芳基、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、-Z-O-环烷基、-Z-O-杂环烷基、-Z-O-芳基、-Z-O-杂芳基、-Z-NR5-环烷基、-Z-NR5-杂环烷基、-Z-NR5-芳基、-Z-NR5-杂芳基、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)R4、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)2R4、-Y(C1-C6亚烷基)P(＝O)(R4)2、-Y(C1-C6亚烷基)P(＝O)(OR5)2、-Y(C1-C6亚烷基)B(OR5)2、-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)NR6R7、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-Y(C1-C6亚烷基)NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5C(＝O)(C1-C6亚烷基)S(＝NRx)NR6R7、-NR5C(＝O)(C1-C6亚烷基)S(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)NR5S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C2-C6亚烯基)S(＝O)2R4、-Y(C2-C6亚烯基)P(＝O)(R4)2、-Y(C2-C6亚烯基)P(＝O)(OR5)2、-Y(C2-C6亚烯基)B(OR5)2、-Y(C2-C6亚烯基)NR5C(＝NRx)R5、-Y(C2-C6亚烯基)NR5C(＝NRx)NR6R7、-Y(C2-C6亚烯基)S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C2-C6亚烯基)S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-Y(C2-C6亚烯基)NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-Y(C2-C6亚烯基)NR5S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C2-C6亚烯基)环烷基、-Y(C2-C6亚烯基)杂环烷基、-Y(C2-C6亚烯基)芳基、-Y(C2-C6亚烯基)杂芳基、-(C1-C6亚烷基)OP(＝O)(OR5)2、-(C1-C6亚烷基)O(C1-C6亚烷基)OP(＝O)(OR5)2或-(C1-C6亚烷基)OP(＝O)(OR5)[N(R5)2]；其中所述亚烷基、亚烯基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R3a取代；
每个R3a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
Y是键、-O-、-S-或-NRb-；
Z是键或C1-C6亚烷基；
Rx是氢、-NO2、-CN或-S(＝O)2Ra；
每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R4a取代；
每个R4a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R5a取代；
或两个R5一起形成任选经取代的杂环烷基；
每个R5a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R6a取代；
每个R6a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R6b取代的杂环烷基；
每个R6b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R8是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R10是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R11是氢、氘、卤素或-ORb；
或R3和R11一起形成任选经取代的环烷基或任选经取代的杂环烷基；
R12和R13独立地是氢、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或R12和R13一起形成环烷基或杂环烷基；每个被0-6个R14取代；
每个R14独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
R15和R16独立地是氢、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或R15和R16一起形成环烷基或杂环烷基；每个被0-6个R2取代；
每个R2独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代的杂环烷基。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R1是-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R1是-CN或C1-C6卤代烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R1是C1-C6卤代烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R1是-CN。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R8是氢或氘。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R8是氢。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6烷基或C2-C6炔基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6烷基。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R10是C1-C6烷基或C2-C6炔基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R10是C1-C6烷基。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6烷基并且R10是C2-C6炔基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R10是C1-C6烷基并且R9是C2-C6炔基。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，
是
在式(III)的化合物的一些实施方案中，
是
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R11是氢、卤素或-OH。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R11是氢或-OH。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R11是氢。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R12和R13独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R12和R13独立地是氢或C1-C6烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R12和R13独立地是氢或C1-C6氘代烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R12和R13独立地是C1-C6烷基。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成环烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被1-4个氘取代的环烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被1或2个氘取代的环烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被2-4个氘取代的环烷基。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成杂环烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被1-4个氘取代的杂环烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被1或2个氘取代的杂环烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被2-4个氘取代的杂环烷基。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R15和R16独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R15和R16独立地是氢或C1-C6烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R15和R16独立地是氢或C1-C6氘代烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R15和R16独立地是C1-C6烷基。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成环烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被1-4个氘取代的环烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被1或2个氘取代的环烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被2-4个氘取代的环烷基。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成杂环烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被1-4个氘取代的杂环烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被1或2个氘取代的杂环烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被2-4个氘取代的杂环烷基。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R3是-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-Y(C1-C6亚烷基)P(＝O)(R4)2、-Y(C1-C6亚烷基)P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-Y(C1-C6亚烷基)B(OR5)2、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)R4、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)2R4、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-Y(C1-C6亚烷基)NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-Y(C1-C6亚烷基)NR5S(＝O)(＝NRx)R5、N连接的杂环烷基或N连接的杂芳基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R3是-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-Y(C1-C6亚烷基)P(＝O)(R4)2或-Y(C1-C6亚烷基)P(＝O)(OR5)2。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R3是-B(OR5)2或-Y(C1-C6亚烷基)B(OR5)2。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R3是-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)R4或-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)2R4。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R3是-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)R5或-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)NR6R7。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R3是-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-Y(C1-C6亚烷基)NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-Y(C1-C6亚烷基)NR5S(＝O)(＝NRx)R5。在式(III)的化合物的一些实施方案中，R3是N连接的杂环烷基或N连接的杂芳基。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R3是-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-Y(C1-C6亚烷基)P(＝O)(R4)2、-Y(C1-C6亚烷基)P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-Y(C1-C6亚烷基)B(OR5)2、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)R4、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)2R4、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)NR6R7、-NR5C(＝O)(C1-C6亚烷基)S(＝NRx)NR6R7、-NR5C(＝O)(C1-C6亚烷基)S(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-Y(C1-C6亚烷基)NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-Y(C1-C6亚烷基)NR5S(＝O)(＝NRx)R5、N连接的杂环烷基或N连接的杂芳基。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R3是-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)R5或-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)NR6R7。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，-Y是键。在式(III)的化合物的一些实施方案中，Y是键或-O-。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R4a取代。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基或环烷基；其中所述烷基和环烷基独立地任选地被1、2或3个R4a取代。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是任选地被1、2或3个R4a取代的C1-C6烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R4a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R4a独立地是氘或卤素。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R4a独立地是卤素。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R5a取代。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢、C1-C6烷基或环烷基；其中所述烷基和环烷基独立地任选地被1、2或3个R5a取代。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢或任选地被1、2或3个R5a取代的C1-C6烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是任选地被1、2或3个R5a取代的C1-C6烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R5是氢或C1-C6烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，两个R5一起形成任选经取代的杂环烷基。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd或C1-C6烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)ORb或C1-C6烷基。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是氘或卤素。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是卤素。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R6a取代。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R6a取代。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述烷基独立地任选地被1、2或3个R6a取代。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢或C1-C6烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是氘或卤素。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是卤素。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是-NRbC(＝NRx)Rb或-NRbC(＝NRx)NRcRd。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是-S(＝O)(＝NRx)Rb或-S(＝O)(＝NRx)NRcRd。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R6b取代的杂环烷基。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R6b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基或杂环烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R6b独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(III)的化合物的一些实施方案中，每个R6b独立地是C1-C6烷基。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，Rx的氢、-NO2或-CN。在式(III)的化合物的一些实施方案中，Rx是-NO2或-CN。在式(III)的化合物的一些实施方案中，Rx是-CN。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R3是
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R3是
本文公开了一种式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R3是卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NO2、-NR6R7、-S(＝O)2NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2NR6R7、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3a取代；
每个R3a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NO2、-NR6R7、-S(＝O)2NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2NR6R7、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3b取代；
每个R3b独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Rx是氢、-NO2、-CN或-S(＝O)2Ra；
每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R4a取代；
每个R4a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R5a取代；
或两个R5一起形成任选经取代的杂环烷基；
每个R5a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R6a取代；
每个R6a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R6b取代的杂环烷基；
每个R6b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R8是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R10是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；条件是R9或R10之一是C2-C6炔基；
R11是氢、氘、卤素或-ORb；
或R3和R11一起形成任选经取代的环烷基或任选经取代的杂环烷基；
R12和R13独立地是氢、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或R12和R13一起形成环烷基或杂环烷基；每个被0-6个R14取代；
每个R14独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
R15和R16独立地是氢、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6羟基烷基；
或R15和R16一起形成环烷基或杂环烷基；每个被0-6个R2取代；
每个R2独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代的杂环烷基。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R1是-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R1是-CN或C1-C6卤代烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R1是C1-C6卤代烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R1是-CN。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R8是氢或氘。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R8是氢。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6烷基或C2-C6炔基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R9是C2-C6炔基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6烷基。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R10是C1-C6烷基或C2-C6炔基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R10是C2-C6炔基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R10是C1-C6烷基。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6烷基并且R10是C2-C6炔基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R10是C1-C6烷基并且R9是C2-C6炔基。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，
是
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，
是
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R11是氢、卤素或-OH。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R11是氢或-OH。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R11是氢。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R12和R13独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R12和R13独立地是氢或C1-C6烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R12和R13独立地是氢或C1-C6氘代烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R12和R13独立地是C1-C6烷基。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成环烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被1-4个氘取代的环烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被1或2个氘取代的环烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被2-4个氘取代的环烷基。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成杂环烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被1-4个氘取代的杂环烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被1或2个氘取代的杂环烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被2-4个氘取代的杂环烷基。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R15和R16独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R15和R16独立地是氢或C1-C6烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R15和R16独立地是氢或C1-C6氘代烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R15和R16独立地是C1-C6烷基。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成环烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被1-4个氘取代的环烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被1或2个氘取代的环烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被2-4个氘取代的环烷基。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成杂环烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被1-4个氘取代的杂环烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被1或2个氘取代的杂环烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被2-4个氘取代的杂环烷基。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R3是卤素、-CN、-OR5、-NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基或杂芳基；其中所述烷基、烯基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3a取代。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R3是-NR5C(＝NRx)R5或-NR5C(＝NRx)NR6R7。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R3是-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-NR5S(＝O)(＝NRx)R5。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R3是任选地被1、2或3个R3a取代的C1-C6烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R3是C1-C6烷基。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R3是-C(＝O)OR5。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是氘、卤素、-CN、-OR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、环烷基或杂环烷基。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是氘、卤素、-CN、-OR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-NR5S(＝O)(＝NRx)R5。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是氘、卤素、-CN、-OR5、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-B(OR5)2、-S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6杂烷基、杂环烷基或杂芳基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-NR5S(＝O)(＝NRx)R5。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5或-C(＝O)NR6R7。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2或-B(OR5)2。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-NR5S(＝O)(＝NRx)R5。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R3b独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R3b独立地是氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R4a取代。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基或环烷基；其中所述烷基和环烷基独立地任选地被1、2或3个R4a取代。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是任选地被1、2或3个R4a取代的C1-C6烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R4a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R4a独立地是氘或卤素。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R4a独立地是卤素。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R5a取代。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢、C1-C6烷基或环烷基；其中所述烷基和环烷基独立地任选地被1、2或3个R5a取代。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢或任选地被1、2或3个R5a取代的C1-C6烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是任选地被1、2或3个R5a取代的C1-C6烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R5是氢或C1-C6烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，两个R5一起形成任选经取代的杂环烷基。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是氘或卤素。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是卤素。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是-NRbC(＝NRx)Rb或-NRbC(＝NRx)NRcRd。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是-S(＝O)(＝NRx)Rb或-S(＝O)(＝NRx)NRcRd。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R6a取代。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R6a取代。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述烷基独立地任选地被1、2或3个R6a取代。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢或C1-C6烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是氘或卤素。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是卤素。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是-NRbC(＝NRx)Rb或-NRbC(＝NRx)NRcRd。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是-S(＝O)(＝NRx)Rb或-S(＝O)(＝NRx)NRcRd。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R6b取代的杂环烷基。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R6b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基或杂环烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R6b独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，每个R6b独立地是C1-C6烷基。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，Rx是氢、-NO2或-CN。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，Rx是-NO2或-CN。在式(IV)的化合物的一些实施方案中，Rx是-CN。
本文公开了一种式(V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R3是卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NO2、-NR6R7、-S(＝O)2NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2NR6R7、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3a取代；
每个R3a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NO2、-NR6R7、-S(＝O)2NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2NR6R7、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3b取代；
每个R3b独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Rx是氢、-NO2、-CN或-S(＝O)2Ra；
每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R4a取代；
每个R4a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R5a取代；
或两个R5一起形成任选经取代的杂环烷基；
每个R5a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R6a取代；
每个R6a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R6b取代的杂环烷基；
每个R6b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R8是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R10是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R11是氢、氘、卤素或-ORb；
或R3和R11一起形成任选经取代的环烷基或任选经取代的杂环烷基；
R12和R13独立地是氢、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或R12和R13一起形成环烷基或杂环烷基；每个被0-6个R14取代；
每个R14独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
R17是氢、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代的杂环烷基。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，R1是-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R1是-CN或C1-C6卤代烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R1是C1-C6卤代烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R1是-CN。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，R8是氢或氘。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R8是氢。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6烷基或C2-C6炔基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R9是C2-C6炔基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6烷基。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，R10是C1-C6烷基或C2-C6炔基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R10是C2-C6炔基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R10是C1-C6烷基。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6烷基并且R10是C2-C6炔基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R10是C1-C6烷基并且R9是C2-C6炔基。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，
是
在式(V)的化合物的一些实施方案中，
是
在式(V)的化合物的一些实施方案中，R11是氢、卤素或-OH。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R11是氢或-OH。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R11是氢。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，R12和R13独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R12和R13独立地是氢或C1-C6烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R12和R13独立地是氢或C1-C6氘代烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R12和R13独立地是C1-C6烷基。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成环烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被1-4个氘取代的环烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被1或2个氘取代的环烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被2-4个氘取代的环烷基。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成杂环烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被1-4个氘取代的杂环烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被1或2个氘取代的杂环烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R12和R13一起形成被2-4个氘取代的杂环烷基。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，R17是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R17是C1-C6烷基。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，R3是卤素、-CN、-OR5、-NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基或杂芳基；其中所述烷基、烯基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3a取代。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R3是-NR5C(＝NRx)R5或-NR5C(＝NRx)NR6R7。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R3是-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-NR5S(＝O)(＝NRx)R5。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，R3是任选地被1、2或3个R3a取代的C1-C6烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，R3是C1-C6烷基。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，R3是-C(＝O)OR5。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是氘、卤素、-CN、-OR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、环烷基或杂环烷基。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是氘、卤素、-CN、-OR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-NR5S(＝O)(＝NRx)R5。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是氘、卤素、-CN、-OR5、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-B(OR5)2、-S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6杂烷基、杂环烷基或杂芳基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-NR5S(＝O)(＝NRx)R5。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5或-C(＝O)NR6R7。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2或-B(OR5)2。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-NR5S(＝O)(＝NRx)R5。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R3b独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R3b独立地是氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R4a取代。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基或环烷基；其中所述烷基和环烷基独立地任选地被1、2或3个R4a取代。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是任选地被1、2或3个R4a取代的C1-C6烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R4a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R4a独立地是氘或卤素。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R4a独立地是卤素。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R5a取代。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢、C1-C6烷基或环烷基；其中所述烷基和环烷基独立地任选地被1、2或3个R5a取代。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢或任选地被1、2或3个R5a取代的C1-C6烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是任选地被1、2或3个R5a取代的C1-C6烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R5是氢或C1-C6烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，两个R5一起形成任选经取代的杂环烷基。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是氘或卤素。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是卤素。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是-NRbC(＝NRx)Rb或-NRbC(＝NRx)NRcRd。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是-S(＝O)(＝NRx)Rb或-S(＝O)(＝NRx)NRcRd。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R6a取代。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R6a取代。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述烷基独立地任选地被1、2或3个R6a取代。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢或C1-C6烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是氘或卤素。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是卤素。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是-NRbC(＝NRx)Rb或-NRbC(＝NRx)NRcRd。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是-S(＝O)(＝NRx)Rb或-S(＝O)(＝NRx)NRcRd。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R6b取代的杂环烷基。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R6b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基或杂环烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R6b独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(V)的化合物的一些实施方案中，每个R6b独立地是C1-C6烷基。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，Rx是氢、-NO2或-CN。在式(V)的化合物的一些实施方案中，Rx是-NO2或-CN。在式(V)的化合物的一些实施方案中，Rx是-CN。
本文公开了一种式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R3是卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NO2、-NR6R7、-S(＝O)2NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2NR6R7、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3a取代；
每个R3a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NO2、-NR6R7、-S(＝O)2NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2NR6R7、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3b取代；
每个R3b独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Rx是氢、-NO2、-CN或-S(＝O)2Ra；
每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R4a取代；
每个R4a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R5a取代；
或两个R5一起形成任选经取代的杂环烷基；
每个R5a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R6a取代；
每个R6a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R6b取代的杂环烷基；
每个R6b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1和Y2独立地是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R8是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R10是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R11是氢、氘、卤素或-ORb；
或R3和R11一起形成任选经取代的环烷基或任选经取代的杂环烷基；
R12是氢、氘、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；条件是R12不是-CH3；
R13是-OR19、-NR20R21、-S(＝O)2NR20R21、-C(＝O)R18、-OC(＝O)R18、-C(＝O)OR19、-OC(＝O)OR19、-C(＝O)NR20R21、-OC(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)OR19、-NR19S(＝O)2NR20R21、-NR19S(＝O)2R18、-NR19C(＝O)R18、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R13a取代；
每个R13a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-OR19、-SR19、-S(＝O)R18、-S(＝O)2R18、-NO2、-NR20R21、-S(＝O)2NR20R21、-C(＝O)R18、-OC(＝O)R18、-C(＝O)OR19、-OC(＝O)OR19、-C(＝O)NR20R21、-OC(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)OR19、-NR19S(＝O)2NR20R21、-NR19S(＝O)2R18、-NR19C(＝O)R18、-NR19C(＝O)OR19、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
每个R18独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R18a取代；
每个R18a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R19独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R19a取代；
每个R19a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R20和R21独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R20a取代；
每个R20a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R20b取代的杂环烷基；
每个R20b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R15和R16独立地是氢、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或R15和R16一起形成环烷基或杂环烷基；每个被0-6个R2取代；
每个R2独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代的杂环烷基。
在式(VI)的化合物的一些实施方案中，Y1和Y2独立地是氢、氘、卤素、-ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(VI)的化合物的一些实施方案中，Y1和Y2独立地是氢、氘、卤素或-ORb。在式(VI)的化合物的一些实施方案中，Y1和Y2独立地是氢、氘、-ORb或C1-C6烷基。在式(VI)的化合物的一些实施方案中，Y1和Y2独立地是氢。
在式(VI)的化合物的一些实施方案中，R12是氢、氘、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或环烷基；条件是R12不是-CH3。在式(VI)的化合物的一些实施方案中，R12是氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；条件是R12不是-CH3。在式(VI)的化合物的一些实施方案中，R12是氢或氘。在式(VI)的化合物的一些实施方案中，R12是氢。在式(VI)的化合物的一些实施方案中，R12是氢或C1-C6烷基；条件是R12不是-CH3。在式(VI)的化合物的一些实施方案中，R12是C1-C6烷基；条件是R12不是-CH3。
在式(VI)的化合物的一些实施方案中，R13是-NR20R21、-S(＝O)2NR20R21、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR19、-C(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)OR19、-NR19S(＝O)2NR20R21、-NR19S(＝O)2R18、-NR19C(＝O)R18、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R13a取代。在式(VI)的化合物的一些实施方案中，R13是-C(＝O)R18、-C(＝O)OR19、-C(＝O)NR20R21、-NR19S(＝O)2NR20R21、-NR19S(＝O)2R18、-NR19C(＝O)R18、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R13a取代。在式(VI)的化合物的一些实施方案中，R13是-C(＝O)R18、-C(＝O)OR19、-C(＝O)NR20R21、-NR19S(＝O)2NR20R21、-NR19S(＝O)2R18或-NR19C(＝O)R18。在式(VI)的化合物的一些实施方案中，R13是-C(＝O)NR20R21、-NR19S(＝O)2NR20R21、-NR19S(＝O)2R18或-NR19C(＝O)R18。在式(VI)的化合物的一些实施方案中，R13是-C(＝O)NR20R21。在式(VI)的化合物的一些实施方案中，R13是-NR19C(＝O)R18。在式(VI)的化合物的一些实施方案中，R13是任选地被1、2或3个R13a取代的C1-C6烷基。在式(VI)的化合物的一些实施方案中，R13是任选地被1、2或3个R13a取代的杂芳基。
在式(VI)的化合物的一些实施方案中，每个R13a独立地是氘、卤素、-CN、-OR19、-NR20R21、-S(＝O)2NR20R21、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR19、-C(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)OR19、-NR19S(＝O)2NR20R21、-NR19S(＝O)2R18、-NR19C(＝O)R18、-NR19C(＝O)OR19、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基。在式(VI)的化合物的一些实施方案中，每个R13a独立地是氘、卤素、-CN、-OR19、-NR20R21、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基。在式(VI)的化合物的一些实施方案中，每个R13a独立地是氘、卤素、-CN、-OR19、-NR20R21、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(VI)的化合物的一些实施方案中，每个R13a独立地是-NR19S(＝O)2R18或-NR19C(＝O)R18。
本文公开了一种式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R3是卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NO2、-NR6R7、-S(＝O)2NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2NR6R7、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3a取代；
每个R3a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NO2、-NR6R7、-S(＝O)2NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2NR6R7、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3b取代；
每个R3b独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Rx是氢、-NO2、-CN或-S(＝O)2Ra；
每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R4a取代；
每个R4a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R5a取代；
或两个R5一起形成任选经取代的杂环烷基；
每个R5a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R6a取代；
每个R6a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R6b取代的杂环烷基；
每个R6b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1和Y2独立地是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；条件是Y1或Y2之一不是氢；
R8是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R10是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R11是氢、氘、卤素或-ORb；
或R3和R11一起形成任选经取代的环烷基或任选经取代的杂环烷基；
R12是氢、氘、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R13是-OR19、-NR20R21、-S(＝O)2NR20R21、-C(＝O)R18、-OC(＝O)R18、-C(＝O)OR19、-OC(＝O)OR19、-C(＝O)NR20R21、-OC(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)OR19、-NR19S(＝O)2NR20R21、-NR19S(＝O)2R18、-NR19C(＝O)R18、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R13a取代；
每个R13a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-OR19、-SR19、-S(＝O)R18、-S(＝O)2R18、-NO2、-NR20R21、-S(＝O)2NR20R21、-C(＝O)R18、-OC(＝O)R18、-C(＝O)OR19、-OC(＝O)OR19、-C(＝O)NR20R21、-OC(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)OR19、-NR19S(＝O)2NR20R21、-NR19S(＝O)2R18、-NR19C(＝O)R18、-NR19C(＝O)OR19、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基；
每个R18独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R18a取代；
每个R18a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R19独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R19a取代；
每个R19a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R20和R21独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R20a取代；
每个R20a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R20b取代的杂环烷基；
每个R20b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R15和R16独立地是氢、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或R15和R16一起形成环烷基或杂环烷基；每个被0-6个R2取代；
每个R2独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代的杂环烷基。
在式(VII)的化合物的一些实施方案中，Y1和Y2独立地是氢、氘、卤素、-ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；条件是Y1或Y2之一不是氢。在式(VII)的化合物的一些实施方案中，Y1和Y2独立地是氢、氘、卤素或-ORb；条件是Y1或Y2之一不是氢。在式(VII)的化合物的一些实施方案中，Y1和Y2独立地是氢、氘、-ORb或C1-C6烷基；条件是Y1或Y2之一不是氢。
在式(VII)的化合物的一些实施方案中，R12是氢、氘、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或环烷基。在式(VII)的化合物的一些实施方案中，R12是氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(VII)的化合物的一些实施方案中，R12是氢或氘。在式(VII)的化合物的一些实施方案中，R12是氢。在式(VII)的化合物的一些实施方案中，R12是氢或C1-C6烷基。在式(VII)的化合物的一些实施方案中，R12是C1-C6烷基。
在式(VII)的化合物的一些实施方案中，R13是-NR20R21、-S(＝O)2NR20R21、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR19、-C(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)OR19、-NR19S(＝O)2NR20R21、-NR19S(＝O)2R18、-NR19C(＝O)R18、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R13a取代。在式(VII)的化合物的一些实施方案中，R13是-C(＝O)R18、-C(＝O)OR19、-C(＝O)NR20R21、-NR19S(＝O)2NR20R21、-NR19S(＝O)2R18、-NR19C(＝O)R18、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R13a取代。在式(VII)的化合物的一些实施方案中，R13是-C(＝O)R18、-C(＝O)OR19、-C(＝O)NR20R21、-NR19S(＝O)2NR20R21、-NR19S(＝O)2R18或-NR19C(＝O)R18。在式(VII)的化合物的一些实施方案中，R13是-C(＝O)NR20R21、-NR19S(＝O)2NR20R21、-NR19S(＝O)2R18或-NR19C(＝O)R18。在式(VII)的化合物的一些实施方案中，R13是-C(＝O)NR20R21。在式(VII)的化合物的一些实施方案中，R13是-NR19C(＝O)R18。在式(VII)的化合物的一些实施方案中，R13是任选地被1、2或3个R13a取代的C1-C6烷基。在式(VII)的化合物的一些实施方案中，R13是任选地被1、2或3个R13a取代的杂芳基。
在式(VII)的化合物的一些实施方案中，每个R13a独立地是氘、卤素、-CN、-OR19、-NR20R21、-S(＝O)2NR20R21、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR19、-C(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)OR19、-NR19S(＝O)2NR20R21、-NR19S(＝O)2R18、-NR19C(＝O)R18、-NR19C(＝O)OR19、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基。在式(VII)的化合物的一些实施方案中，每个R13a独立地是氘、卤素、-CN、-OR19、-NR20R21、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基。在式(VII)的化合物的一些实施方案中，每个R13a独立地是氘、卤素、-CN、-OR19、-NR20R21、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(VII)的化合物的一些实施方案中，每个R13a独立地是-NR19S(＝O)2R18或-NR19C(＝O)R18。
本文公开了一种式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R3是卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NO2、-NR6R7、-S(＝O)2NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2NR6R7、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3a取代；
每个R3a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NO2、-NR6R7、-S(＝O)2NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2NR6R7、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3b取代；
每个R3b独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Rx是氢、-NO2、-CN或-S(＝O)2Ra；
每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R4a取代；
每个R4a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R5a取代；
或两个R5一起形成任选经取代的杂环烷基；
每个R5a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R6a取代；
每个R6a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R6b取代的杂环烷基；
每个R6b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1和Y2独立地是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R8是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R10是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R11是氢、氘、卤素或-ORb；
或R3和R11一起形成任选经取代的环烷基或任选经取代的杂环烷基；
R12是氢、氘、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R13是-CN、-OR19、-S(＝O)2NR20R21、-OC(＝O)R18、-OC(＝O)OR19、-OC(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)OR19、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-CH2(环烷基)、-CH2(杂环烷基)、-CH2(芳基)或-CH2(杂芳基)；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R13a取代；
每个R13a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-OR19、-SR19、-S(＝O)R18、-S(＝O)2R18、-NO2、-NR20R21、-S(＝O)2NR20R21、-C(＝O)R18、-OC(＝O)R18、-C(＝O)OR19、-OC(＝O)OR19、-C(＝O)NR20R21、-OC(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)OR19、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R18独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R18a取代；
每个R18a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R19独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R19a取代；
每个R19a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R20和R21独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R20a取代；
每个R20a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R20b取代的杂环烷基；
每个R20b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R15和R16独立地是氢、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或R15和R16一起形成环烷基或杂环烷基；每个被0-6个R2取代；
每个R2独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代的杂环烷基。
在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，Y1和Y2独立地是氢、氘、卤素、-ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，Y1和Y2独立地是氢、氘、卤素或-ORb。在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，Y1和Y2独立地是氢、氘、-ORb或C1-C6烷基。在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，Y1和Y2是氢。
在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，R12是氢、氘、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或环烷基。在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，R12是氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，R12是氢或氘。在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，R12是氢。在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，R12是氢或C1-C6烷基。在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，R12是C1-C6烷基。
在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，R13是-CN。
在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，R13是任选地被1、2或3个R13a取代的C1-C6羟基烷基。在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，R13是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R13a取代。在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，R13是任选地被1、2或3个R13a取代的杂芳基。
在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，R13是-CN、杂环烷基、杂芳基或-CH2(杂芳基)；其中所述杂环烷基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R13a取代。在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，R13是杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R13a取代。在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，R13是任选地被1、2或3个R13a取代的杂芳基。在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，R13是任选地被1、2或3个R13a取代的杂环烷基。
在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R13a独立地是氘、卤素、-CN、-OR19、-NR20R21、-S(＝O)2NR20R21、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR19、-C(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)OR19、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基。在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R13a独立地是氘、卤素、-CN、-OR19、-NR20R21、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基。在式(VIII)的一些实施方案中，每个R13a独立地是氘、卤素、-CN、-OR19、-NR20R21、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R13a独立地是氧代、-OR19、-NR20R21、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR19、-C(＝O)NR20R21、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基或芳基。在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R13a独立地是氧代、-OR19、-NR20R21、-C(＝O)NR20R21、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或芳基。在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R13a独立地是-OR19、-NR20R21或-C(＝O)NR20R21。在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R13a独立地是-OR19或-C(＝O)NR20R21。在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R13a独立地是-OR19。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R1是-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R1是-CN或C1-C6卤代烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R1是C1-C6卤代烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R1是-CN。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R8是氢或氘。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R8是氢。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6烷基或C2-C6炔基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6烷基。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R10是C1-C6烷基或C2-C6炔基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R10是C1-C6烷基。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6烷基并且R10是C2-C6炔基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R10是C1-C6烷基并且R9是C2-C6炔基。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，
是
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，
是
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R11是氢、卤素或-OH。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R11是氢或-OH。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R11是氢。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R18独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R18a取代。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R18独立地是C1-C6烷基或环烷基；其中所述烷基和环烷基独立地任选地被1、2或3个R18a取代。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R18独立地是任选地被1、2或3个R18a取代的C1-C6烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R18独立地是C1-C6烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R18独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R18a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R18a独立地是氘或卤素。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R18a独立地是卤素。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R19独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R19a取代。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R19独立地是氢、C1-C6烷基或环烷基；其中所述烷基和环烷基独立地任选地被1、2或3个R19a取代。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R19独立地是氢或任选地被1、2或3个R19a取代的C1-C6烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R19独立地是任选地被1、2或3个R19a取代的C1-C6烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R19是氢或C1-C6烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R19独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R19a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R19a独立地是氘或卤素。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R19a独立地是卤素。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R20和R21独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R20a取代。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R20和R21独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R6a取代。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R20和R21独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述烷基独立地任选地被1、2或3个R6a取代。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R20和R21独立地是氢或C1-C6烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R20和R21独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R20a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R20a独立地是氘或卤素。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R20a独立地是卤素。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R20a独立地是-NRbC(＝NRx)Rb或-NRbC(＝NRx)NRcRd。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R20a独立地是-S(＝O)(＝NRx)Rb或-S(＝O)(＝NRx)NRcRd。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R20b取代的杂环烷基。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R20b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基或杂环烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R20b独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R20b独立地是C1-C6烷基。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R3是卤素、-CN、-OR5、-NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基或杂芳基；其中所述烷基、烯基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3a取代。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R3是-NR5C(＝NRx)R5或-NR5C(＝NRx)NR6R7。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R3是-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-NR5S(＝O)(＝NRx)R5。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R3是C1-C6烷基或-C(＝O)OR5。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R3是任选地被1、2或3个R3a取代的C1-C6烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R3是C1-C6烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R3是-C(＝O)OR5。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是氘、卤素、-CN、-OR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、环烷基或杂环烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是氘、卤素、-CN、-OR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-NR5S(＝O)(＝NRx)R5。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是氘、卤素、-CN、-OR5、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-B(OR5)2、-S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6杂烷基、杂环烷基或杂芳基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-NR5S(＝O)(＝NRx)R5。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5或-C(＝O)NR6R7。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2或-B(OR5)2。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R3a独立地是-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-NR5S(＝O)(＝NRx)R5。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R3b独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R3b独立地是氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R4a取代。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基或环烷基；其中所述烷基和环烷基独立地任选地被1、2或3个R4a取代。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是任选地被1、2或3个R4a取代的C1-C6烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R4a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R4a独立地是氘或卤素。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R4a独立地是卤素。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R5a取代。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢、C1-C6烷基或环烷基；其中所述烷基和环烷基独立地任选地被1、2或3个R5a取代。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢或任选地被1、2或3个R5a取代的C1-C6烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是任选地被1、2或3个R5a取代的C1-C6烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R5是氢或C1-C6烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，两个R5一起形成任选经取代的杂环烷基。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是氘或卤素。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是卤素。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是-NRbC(＝NRx)Rb或-NRbC(＝NRx)NRcRd。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是-S(＝O)(＝NRx)Rb或-S(＝O)(＝NRx)NRcRd。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R6a取代。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R6a取代。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述烷基独立地任选地被1、2或3个R6a取代。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢或C1-C6烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是氘或卤素。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是卤素。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R5a独立地是-NRbC(＝NRx)Rb或-NRbC(＝NRx)NRcRd。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R6a独立地是-S(＝O)(＝NRx)Rb或-S(＝O)(＝NRx)NRcRd。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R6b取代的杂环烷基。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R6b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基或杂环烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R6b独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个R6b独立地是C1-C6烷基。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，Rx是氢、-NO2或-CN。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，Rx是-NO2或-CN。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，Rx是-CN。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R15和R16独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R15和R16独立地是氢或C1-C6烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R15和R16独立地是氢或C1-C6氘代烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R15和R16独立地是C1-C6烷基。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成环烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被1-4个氘取代的环烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被1或2个氘取代的环烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被2-4个氘取代的环烷基。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成杂环烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被1-4个氘取代的杂环烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成杂被1或2个氘取代的杂环烷基。在式(VI)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，R15和R16一起形成被2-4个氘取代的杂环烷基。
在式(I)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代。在式(I)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代。在式(I)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；其中所述烷基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代。在式(I)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地是任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代的C1-C6烷基。在式(I)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-C6烷基。
在式(I)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代。在式(I)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；其中所述烷基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代。在式(I)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地是氢或任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代的C1-C6烷基。在式(I)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地是氢或C1-C6烷基。在式(I)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地是氢。在式(I)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地是C1-C6烷基。
在式(I)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代。在式(I)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；其中所述烷基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代。在式(I)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地是氢或任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代的C1-C6烷基。在式(I)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地是氢或C1-C6烷基。在式(I)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地是氢。在式(I)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地是C1-C6烷基。
在式(I)-(VIII)的化合物的一些实施方案中，Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代的杂环烷基。
本文公开了一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其选自：
本文公开了一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其选自：
本文公开了一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其选自：
本文公开了一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其选自：
本文公开了一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其选自：
本文公开了一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其选自：
本文公开了一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其选自：
本文公开了一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其选自：
本文公开了一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其选自：
本文公开的化合物的其他形式
异构体/立体异构体
在一些实施方案中，本文描述的化合物以几何异构体的形式存在。在一些实施方案中，本文描述的化合物具有一个或多个双键。本文呈现的化合物包括顺式、反式、同义、反义、异侧(E)和同侧(Z)异构体及其对应的混合物。在某些情况下，本文描述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文描述的化合物包括非对映异构体的、对映异构体的和差向异构体的形式以及其对应的混合物。在本文提供的化合物和方法的另外的实施方案中，通过单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文描述的应用。在一些实施方案中，通过以下方式将本文描述的化合物制备成其单独的立体异构体：使所述化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构体化合物，将所述非对映异构体分离，并且回收光学纯的对映异构体。在一些实施方案中，可离解的复合物是优选的。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理特性(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且通过利用这些差异性来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱法或优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离。在一些实施方案中，然后回收光学纯的对映异构体以及拆分剂。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文描述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物作为药物组合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，所述化合物与本文列举的那些相同，但事实上，一个或多个原子被原子质量或质量数与通过在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子替代。可以掺入本文描述化合物或其溶剂化物或立体异构体的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文描述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在本公开文本的范围内。某些同位素标记的化合物(例如其中掺入了放射性同位素(诸如3H和14C)的那些化合物)可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化的(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而值得注意。此外，用诸如氘(即2H)的重同位素进行的取代由于较大的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求)而产生某些治疗优点。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在一些实施方案中，本文描述的化合物通过其他手段(包括但不限于发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记的使用)来标记。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文描述的化合物以其药学上可接受的盐的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐作为药物组合物来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文描述的化合物具有酸性或碱性基团，并且因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸中的任何一种反应以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐是在最终分离和纯化本文公开的化合物的过程中原位制备的，或者是通过将呈其游离形式的纯化的化合物与合适的酸或碱单独反应并且分离由此形成的盐而制备的。
药学上可接受的盐的例子包括通过使本文描述的化合物与矿物酸、有机酸或无机碱反应而制备的那些盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐偏磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，本文描述的化合物可以制备为药学上可接受的盐，其通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应来形成，所述药学上可接受的无机或有机酸包括但不限于无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸偏磷酸等；和有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡萄糖庚酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
在一些实施方案中，本文描述的包含游离酸基团的那些化合物与药学上可接受的金属阳离子的合适的碱(诸如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或硫酸盐)，与氨，或与药学上可接受的有机伯、仲、叔或季胺反应。代表性盐包括碱金属或碱土金属盐，如锂、钠、钾、钙和镁，以及铝盐等。碱的说明性例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文描述的化合物还包括它们所含的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，可以通过此类季铵化获得水溶性或油溶性或可分散的产物。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文描述的化合物以溶剂化物的形式存在。本公开文本提供了通过施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。本公开文本进一步提供了通过施用此类溶剂化物作为药物组合物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且在一些实施方案中，在用药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)的结晶过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本文描述的化合物的溶剂化物可以在本文描述方法的过程中方便地制备或形成。另外，本文提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式存在。通常，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
互变异构体
在一些情况下，化合物以互变异构体的形式存在。本文描述的化合物包括本文描述的式内的所有可能互变异构体。互变异构体是这样的化合物，所述化合物是通过氢原子的迁移可相互转化的，伴随着单键和相邻双键的转换。在其中可能有互变异构的键合安排中，将存在互变异构体的化学平衡。考虑了本文公开的化合物的所有互变异构形式。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。
化合物的制备
根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从可商购化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始，制备在本文描述的反应中使用的化合物。“可商购化学品”是从标准商业来源获得的，所述标准商业来源包括Acros Organics(匹兹堡，宾夕法尼亚州)、AldrichChemical(密尔沃基，威斯康星州，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(米尔顿公园，英国)、Avocado Research(兰开夏郡，英国)、BDH Inc.(多伦多，加拿大)、Bionet(康沃尔，英国)、Chem Service Inc.(威彻斯特，宾夕法尼亚州)、CrescentChemical Co.(霍波格(Hauppauge)，纽约州)、Eastman Organic Chemicals，EastmanKodak Company(罗彻斯特，纽约州)、Fisher Scientific Co.(匹兹堡，宾夕法尼亚州)、Fisons Chemicals(莱斯特郡，英国)、Frontier Scientific(洛根，犹他州)、ICNBiomedicals,Inc.(科斯塔梅萨，加利福尼亚州)、Key Organics(康沃尔，英国)、LancasterSynthesis(温德姆，新罕布什尔州)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(康沃尔，英国)、ParishChemical Co.(奥瑞姆，犹他州)、Pfaltz&Bauer,Inc.(沃特伯里，康涅狄格州)、Polyorganix(休斯顿，德克萨斯州)、Pierce Chemical Co.(罗克福德，伊利诺伊州)、Riedel de Haen AG(汉诺威，德国)、Spectrum Quality Product,Inc.(新不伦瑞克，新泽西州)、TCI America(波特兰，俄勒冈州)、Trans World Chemicals,Inc.(罗克维尔，马里兰州)和Wako Chemicals USA,Inc.(里士满，弗吉尼亚州)。
详述了可用于制备本文描述的化合物的反应物的合成或提供了对描述制备的文章的参考的合适参考书籍和专著包括例如“Synthetic Organic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,纽约；S.R.Sandler等人,“Organic Functional Group Preparations,”第2版,Academic Press,纽约,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,第2版,W.A.Benjamin,Inc.门洛帕克,加利福尼亚州1972；T.L.Gilchrist,“HeterocyclicChemistry”,第2版,John Wiley&Sons,纽约,1992；J.March,“Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”,第4版,Wiley-Interscience,纽约,1992。详述了可用于制备本文描述的化合物的反应物的合成或提供了对描述制备的文章的参考的另外的合适参考书籍和专著包括例如Fuhrhop,J.和Penzlin G.“OrganicSynthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,第二次修订和增补版(1994)JohnWiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,An IntermediateText”(1996)Oxford University Press,ISBN0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional GroupPreparations”第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编者)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s 1992Guide to the Chemistry ofFunctional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials andIntermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷；和“Chemistry of Functional Groups”John Wiley&Sons,73卷。
特定和类似的反应物任选地通过American Chemical Society的ChemicalAbstract Service制备的已知化学品的索引来鉴定，所述索引在大多数公共和大学图书馆中以及在线可获得。已知但在目录中不可商购的化学品任选地通过定制化学合成房屋制备，在所述房屋中，许多标准化学供应房屋(例如上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文描述的化合物的药物盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook ofPharmaceutical Salts”,Verlag Helvetica Chimica Acta,苏黎世,2002。
药物组合物
在某些实施方案中，本文描述的化合物以纯化学品的形式施用。在一些实施方案中，将本文描述的化合物与在所选择的施用路线和标准药学实践(如例如在Remington:TheScience and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版Mack Pub.Co.,伊斯顿，宾夕法尼亚州(2005))中描述的)的基础上选择的药学上合适或可接受的载体(本文也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理上合适的(或可接受的)赋形剂或生理上合适的(或可接受的)载体)组合。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，本文提供的化合物是基本上纯的，因为它含有小于约5％或小于约1％或小于约0.1％的其他有机小分子，诸如未反应的中间体或例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的合成副产物。
药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量以及合适的施用持续时间和频率将由诸如患者的状况、患者的疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式以及施用方法的因素来确定。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如改善的临床结果，诸如更频繁的完全或部分和缓，或更长的无病和/或总生存期，或症状严重程度减轻)的量提供一种或多种组合物。通常使用实验模型和/或临床试验来确定最佳剂量。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
在一些实施方案中，将药物组合物配制成用于口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、肺内、皮内、鞘内、硬膜外或鼻内施用。肠胃外施用包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。在一些实施方案中，将药物组合物配制成用于静脉内注射、口服施用、吸入、经鼻施用、局部施用或眼科施用。在一些实施例中，将药物组合物配制成用于口服施用。在一些实施方案中，将药物组合物配制成用于静脉内注射。在一些实施方案中，将药物组合物配制成片剂、丸剂、胶囊剂、液体剂、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散体、悬浮液、溶液、乳液、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。在一些实施方案中，将药物组合物配制成片剂。
通过本领域普通技术人员已知的常规范围探寻技术来确定合适的剂量及剂量方案。通常，治疗以较小剂量开始，所述较小剂量小于本文公开的化合物的最佳剂量。之后，以小增量增加剂量，直到达到在各种情况下的最佳作用。在一些实施方案中，本方法涉及施用约0.1μg至约50mg本文描述的至少一种化合物/kg受试者体重。对于70kg患者，将更普遍地使用约10μg至约200mg剂量的本文公开的化合物，取决于受试者的生理反应。
仅举例而言，用于治疗如本文描述的疾病的本文描述的化合物的剂量是约0.001至约1mg/kg受试者体重/天，例如约0.001mg、约0.002mg、约0.005mg、约0.010mg、0.015mg、约0.020mg、约0.025mg、约0.050mg、约0.075mg、约0.1mg、约0.15mg、约0.2mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg/kg体重/天。在一些实施方案中，用于所描述的方法的本文描述的化合物的剂量是约1至约1000mg/kg所治疗的受试者体重/天，约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约500mg、约750mg或约1000mg/天。
治疗方法
本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体可用于治疗或预防炎症或与炎症相关的疾病。
炎症是一种生物过程，它提供对传染性或寄生性生物体的抵抗和对受损组织的修复。炎症通常的特征在于局部血管舒张、发红、肿胀和疼痛、白细胞向感染或损伤部位的募集、炎性细胞因子(诸如TNF-α和IL-1)的产生、以及活性氧或氮类(诸如过氧化氢、超氧化物和过氧亚硝酸盐)的产生。在炎症的后期，组织重塑、血管生成和疤痕形成(纤维化)可能作为伤口愈合过程的一部分发生。在正常情况下，炎性反应是受调节的和暂时的，并且一旦感染或损伤得到充分处理，就以精确安排的方式消退。然而，如果调节机制失败，则急性炎症可能会变为过度的并且威胁生命。可替代地，炎症可能变为慢性的并且引起累积的组织损害或系统性并发症。
许多严重且棘手的人类疾病涉及炎性过程的失调，包括诸如癌症、动脉粥样硬化和糖尿病的疾病，所述疾病传统上不被视为炎性病症。对于癌症，炎性过程与肿瘤的形成、进展、转移和对疗法的抵抗相关。动脉粥样硬化长期以来被视为脂质代谢障碍，现在被理解是主要是炎性病症，其中激活的巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块的形成和最终破裂中起重要作用。还已显示炎性信号传导通路的激活在胰岛素抵抗的发展以及与糖尿病性高血糖相关的外周组织损害中起作用。活性氧类和活性氮类(诸如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮和过氧亚硝酸盐)的过量产生是炎性病症的标志。已经在多种多样的疾病中报道了过氧亚硝酸盐产生失调的证据。
自身免疫性疾病(诸如类风湿性关节炎、狼疮、银屑病和多发性硬化症)涉及在受影响的组织中炎性过程的不适当和慢性激活，这是由免疫系统中的自我与非自我识别和反应机制的功能异常引起的。在神经退行性疾病(诸如阿尔茨海默病和帕金森病)中，神经损害与小神经胶质细胞的激活和促炎性蛋白质(诸如诱导型一氧化氮合酶(iNOS))的水平升高相关。慢性器官衰竭(诸如肾衰竭、心力衰竭、肝衰竭和慢性阻塞性肺疾病)与慢性氧化应激和炎症的存在密切相关，从而导致纤维化的发展和器官功能的最终丧失。血管内皮细胞中的氧化应激(其覆衬主要和次要血管)可能导致内皮功能异常，并且被认为是系统性心血管疾病、糖尿病并发症、慢性肾脏疾病和其他形式的器官衰竭以及许多其他衰老相关疾病(包括中枢神经系统和视网膜的退行性疾病)的发展中的重要促成因素。
许多其他障碍涉及在受影响的组织中的氧化应激和炎症，包括炎性肠病；炎性皮肤病；与放射疗法和化学疗法相关的粘膜炎；眼病，诸如葡萄膜炎、青光眼、黄斑变性和各种形式的视网膜病变；移植失败和排斥；缺血再灌注损伤；慢性疼痛；骨骼和关节的退行性病症，包括骨关节炎和骨质疏松症；哮喘和囊性纤维化；癫痫障碍；和神经精神病症，包括精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍、创伤后应激障碍、注意力缺陷障碍、自闭症谱系障碍和进食障碍(诸如神经性厌食症)。炎性信号传导通路的失调被认为是肌肉消耗性疾病(包括肌营养不良和各种形式的恶病质)的病理中的主要因素。
多种危及生命的急性障碍还涉及炎性信号传导失调，包括涉及胰腺、肾、肝或肺的急性器官衰竭、心肌梗塞或急性冠状动脉综合征、中风、感染性休克、创伤、严重烧伤和过敏反应。
感染性疾病的许多并发症还涉及炎性反应的失调。尽管炎性反应可以杀死入侵的病原体，但是过度的炎性反应也可能具有相当的破坏性，并且在一些情况下可能是受感染的组织中损害的主要来源。此外，过度的炎性反应还可能导致系统性并发症，这是由于炎性细胞因子(诸如TNF-α和IL-1)的过度产生。这被认为是由严重流感、严重急性呼吸综合征和脓毒症引起死亡的因素。
iNOS或环氧合酶-2(COX-2)的异常或过度表达与许多疾病过程的发病机制相关。NO是有效的诱变剂，并且一氧化氮可以激活COX-2。此外，在由致癌物氧化偶氮甲烷诱导的大鼠结肠肿瘤中，iNOS明显增加。
在一方面，本文公开的化合物的特征在于它们抑制由暴露于γ-干扰素诱导的在巨噬细胞来源的RAW 264.7细胞中产生一氧化氮的能力。它们进一步的特征在于它们诱导抗氧化蛋白(诸如NQO1)的表达并且降低促炎性蛋白质(诸如COX-2和诱导型一氧化氮合酶(iNOS))的表达的能力。这些特性与治疗涉及氧化应激和炎性过程失调的各种疾病和障碍有关，所述疾病和障碍包括癌症、局部或全身暴露于电离辐射的并发症、由放射疗法或化学疗法引起的粘膜炎、自身免疫性疾病，心血管疾病(包括动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤)、急性和慢性器官衰竭(包括肾衰竭和心力衰竭)、呼吸疾病、糖尿病和糖尿病并发症、严重过敏、移植排斥、移植物抗宿主疾病、神经退行性疾病、眼和视网膜疾病、急性和慢性疼痛、退行性骨疾病(包括骨关节炎和骨质疏松症)、炎性肠病、皮炎和其他皮肤病、脓毒症、烧伤、癫痫障碍和神经精神障碍。
在另一方面，本文公开的化合物用于预防或治疗由炎症加剧的氧化应激引起的组织损害或器官衰竭(急性和慢性)。落入此类别的疾病的例子包括：心力衰竭、肝衰竭、移植失败和排斥、肾衰竭、胰腺炎、纤维化性肺部疾病(囊性纤维化、COPD和特发性肺纤维化等)、糖尿病(包括并发症)、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、青光眼、中风、自身免疫性疾病、自闭症、黄斑变性和肌营养不良。
在一些实施方案中，本文公开的化合物通常应用于治疗炎性病症，诸如脓毒症、皮炎、自身免疫性疾病和骨关节炎。在一方面，本文公开的化合物用于例如通过诱导Nrf2和/或抑制NF-KB而治疗炎性疼痛和/或神经性疼痛。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗和预防疾病，诸如癌症、炎症、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、自闭症、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、自身免疫性疾病(诸如类风湿性关节炎、狼疮、克罗恩病和银屑病)、炎性肠病、其发病机理被认为涉及一氧化氮或前列腺素的过量产生和涉及仅氧化应激或由炎症加剧的氧化应激的病理的其他疾病。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗和预防诸如NASH的疾病。在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗和预防诸如肠易激疾病的疾病。在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗和预防糖尿病性肾病。在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗和预防慢性肾脏疾病。
在一方面，本文公开的化合物用于通过选择性激活在调节氧化还原敏感性转录因子的活性的蛋白质上的调节性半胱氨酸残基(RCR)来控制细胞内促炎性细胞因子的产生。已经显示通过cyPG激活RCR会启动促消退程序，其中抗氧化剂和细胞保护性转录因子Nrf2的活性被有效地诱导，并且促氧化和促炎性转录因子NF-κΒ和STAT的活性被抑制。在一些实施方案中，这增加了抗氧化剂和还原分子(NQO1、HO-1、SOD1、γ-GCS)的产生，并且减少了氧化应激和促氧化和促炎性分子(iNOS、COX-2、TNF-a)的产生。在一些实施方案中，本文公开的化合物通过促进炎症的消退和限制对宿主的过度组织损害而导致作为炎症事件的宿主的细胞恢复到非炎症状态。
组合疗法
在某些情况下，将本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与第二治疗剂组合来施用。
在一些实施方案中，通过将本文描述的一种化合物与也具有治疗益处的第二治疗剂(其也包括治疗方案)一起施用来增加患者所体验的益处。
在一个具体实施方案中，将本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与第二治疗剂共同施用，其中本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体和第二治疗剂调节所治疗的疾病、障碍或病症的不同方面，从而提供比单独施用任何一种治疗剂更大的总体益处。
在任何情况下，无论所治疗的疾病、障碍或病症如何，患者所体验到的总体益处仅仅是两种治疗剂的加和，或者患者体验到协同益处。
在某些实施方案中，当本文公开的化合物与第二治疗剂组合施用时，将在配制药物组合物中和/或在治疗方案中使用不同治疗有效剂量的本文公开的化合物。用于组合治疗方案的药物和其他药剂的治疗有效剂量任选地通过与本文针对本文描述的化合物所阐述的那些类似的手段来确定。此外，本文描述的预防/治疗方法包括使用节律给药，即，提供更频繁、更低的剂量以便使毒性副作用最小化。在一些实施方案中，组合治疗方案包括这样的治疗方案，其中本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的施用在用本文描述的第二药剂治疗之前、之中或之后开始，并且持续直到在用第二药剂的治疗期间的任何时间或用第二药剂的治疗终止后。它还包括这样的治疗，其中在治疗期间，将本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及组合使用的第二药剂同时或在不同时间和/或以减少或增加的间隔来施用。组合治疗进一步包括在各种时间开始和停止的定期治疗，以协助患者的临床管理。
应当理解，根据多种因素(例如，受试者所遭受的疾病、障碍或病症；受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况)来修改治疗、预防或减轻寻求缓解的一种或多种病症的剂量方案。因此，在一些情况下，实际采用的剂量方案是变化的，并且在一些实施方案中，偏离于本文阐述的剂量方案。
对于本文描述的组合疗法，共同施用的化合物的剂量根据所用的共同药物的类型、所用的特定药物、所治疗的疾病或病症等而变化。在另外的实施方案中，当与第二治疗剂共同施用时，本文提供的化合物与第二治疗剂同时施用或相继施用。
在组合疗法中，多种治疗剂(其中之一是本文描述的一种化合物)以任何顺序或甚至同时施用。如果同时施用，则仅举例而言，以单一、统一的形式或以多种形式(例如，作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂)提供所述多种治疗剂。
本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及组合疗法在疾病或病症发生之前、之中或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时机是变化的。因此，在一个实施方案中，本文描述的化合物用作预防剂，并且连续地施用有发展病症或疾病倾向的受试者，以预防疾病或病症的发生。在另一个实施方案中，在症状发作期间或之后尽快将化合物和组合物施用受试者。在具体的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病症发作后可行时尽快施用本文描述的化合物，并且持续治疗所述疾病所必需的时间长度。在一些实施方案中，治疗所需的长度是变化的，并且调节治疗长度以适合每个受试者的具体需要。例如，在具体的实施方案中，将本文描述的化合物或含有所述化合物的配制品施用至少2周、约1个月或约5年。
在一些实施方案中，将本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与佐剂组合施用。在一个实施方案中，通过施用佐剂来增强本文描述的一种化合物的治疗有效性(即，佐剂本身具有最小的治疗益处，但是与另一种治疗剂组合，对患者的总体治疗益处增强)。
实施例
中间体1：(2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-甲酸
步骤1：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-甲酸苄酯(1B)
在0℃下，向甘草次酸(1A)(470g，1.0mol)在二甲基甲酰胺(3L)中的搅拌溶液中添加粉末状碳酸钾(414g，3.0mol)，然后缓慢添加苄基溴(205g，1.2mol)。添加完成后，允许将反应混合物温热至室温并且搅拌12h。通过添加水(5L)将反应淬灭并且过滤。将残余物用水(2L)洗涤并且在真空下干燥，以获得呈白色固体的1B(500g，89％)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,12bR,14bR)-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-甲酸苄酯(1C)
在0℃下，将化合物(1B)(250g，446mmol)和锌粉末(583g，8.9mol)溶解于EtOH(3L)中，然后将浓盐酸(1.5L)缓慢添加到混合物中。添加完成后，将反应在室温下搅拌12h。然后将反应混合物过滤，用二氯甲烷(3L x 3)萃取并且将有机物经Na2SO4干燥，并且除去溶剂以给出粗产物，将粗产物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的1C(180g，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.27(m,5H),5.23-5.04(m,3H),3.24-3.19(m,1H),2.06-1.93(m,2H),1.93-1.82(m,4H),1.82-1.70(m,1H),1.69-1.49(m,7H),1.49-1.36(m,3H),1.37-1.21(m,5H),1.14(s,3H),1.13(s,3H),0.99(s,3H),0.95(s,3H),0.93(s,3H),0.92-0.82(m,2H),0.79(s,3H),0.74(s,3H)。
步骤3：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aR,12bR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲酸苄酯(1D)
向以上获得的1C(55g，100mmol)在无水二甲基亚砜(400mL)中的搅拌悬浮液中添加碘酰基苯甲酸(112g，0.4mol)和氟苯(25mL)。在氮气下将所得的悬浮液加热至85℃持续24小时。反应完成后，将其用20％硫代硫酸钠水溶液(500mL)淬灭。将所得的混合物用二氯甲烷(4x 500mL)萃取，将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3(500mL)和盐水(500mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。除去溶剂以给出呈淡黄色固体的粗产物，使其经受快速柱色谱法以给出呈白色固体的纯1D(43g，78％)。
步骤4：(2S,4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-二十氢苉-2-甲酸苄酯(1E)
在0℃下，向1D(43g，78mmol)在二氯甲烷(400mL)中的搅拌溶液中缓慢添加间氯过氧苯甲酸(20.4g，85％纯度，100mmol)。添加完成后，允许将反应温热至室温并且保持搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷(300mL)稀释并且将所得的混合物用20％硫代硫酸钠水溶液(2x 300mL)、10％碳酸钾(2x 300mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机物经Na2SO4干燥并且除去溶剂以给出呈淡黄色固体的粗产物1E，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5：(2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aR,14aR,14bS)-11-溴-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-甲酸苄酯(1F)
在室温下，向以上获得的1E在乙酸(200mL)中的溶液中逐滴添加氢溴酸(4.5mL，39mmol)。然后将反应混合物加热至35℃并且因此逐滴添加溴(10mL，0.2mol)。将所得的反应混合物保持搅拌持续另外的3h。反应完成后，在真空下除去酸。并且然后将残余物用20％硫代硫酸钠水溶液(200mL)淬灭并且用二氯甲烷(4x 200mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠(2x200mL)、盐水(1x 200mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。使残余物经受快速柱色谱法以给出呈淡黄色固体的纯1F(14.8g，从1D为30％)。LC-MS(ESI)m/z:635.3/637.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,2H),7.43-7.28(m,3H),6.04(s,1H),5.20(q,J＝12.5Hz,2H),3.04(d,J＝4.7Hz,1H),2.37-2.25(m,1H),2.14-2.08(m,1H),2.05-1.90(m,2H),1.90-1.65(m,5H),1.59-1.50(m,2H),1.48(s,3H),1.46(s,3H),1.36-1.28(m,2H),1.26(s,3H),1.26-1.20(m,1H),1.19(s,3H),1.13(s,3H),1.10-1.06(m,1H),1.01(s,3H),0.97-0.91(m,1H),0.90(s,3H)。
步骤6：(2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-甲酸苄酯(1G)
向1F(14.8g，23.3mmol)在无水二甲基甲酰胺(150mL)中的搅拌溶液中添加氰化铜(I)(3.1g，35mmol)和碘化钾(0.77g，4.7mmol)并且将所得的反应混合物加热至120℃持续24h。反应完成后，将其冷却至室温，用水(300mL)淬灭并且用乙酸乙酯(300mL)稀释。将有机相用饱和NaHCO3(2×200mL)、盐水(200mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。除去溶剂并且使残余物经受快速柱色谱法以给出呈淡黄色固体的纯1G(10.4g，77％)。LC-MS(ESI)m/z：582.4[M+H]+。
步骤7：(2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-甲酸(1H)
向1G(10.4g，18mmol)溶解于THF(100mL)中的搅拌溶液中添加钯碳(2g)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌6h。反应完成后，将混合物过滤并且在减压下浓缩，以获得呈棕色固体的1H，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
LC-MS(ESI)m/z：494.3[M+H]+。
步骤7：(2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-甲酸(中间体1)
将以上获得的1H和DDQ(4.1g，18mmol)在干甲苯(80mL)中的溶液在回流下加热30min。反应完成后，将混合物过滤并且在减压下浓缩。使残余物经受快速柱色谱法以给出呈淡黄色固体的醇中间体1(10.4g，77％)。LC-MS(ESI)m/z:492.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),6.06(s,1H),3.18(d,J＝4.5Hz,1H),2.26-2.19(m,2H),2.03-1.70(m,6H),1.70-1.53(m,3H),1.52(s,3H),1.50(s,3H),1.43-1.30(m,2H),1.30-1.23(m,5H),1.20(s,3H),1.18(s,3H),1.13-1.08(m,1H),1.02(s,3H),0.99(s,3H)。
中间体2：(((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,12bR,14bS)-10-羟基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-4a-甲酰胺(2B)
向齐墩果酸2A(92g，0.2mol)在DMF(500mL)中的溶液中依次添加HATU(91.2g，0.24mol)和Et3N(41g，0.4mol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h，然后向混合物中添加NH3(42mL，在MeOH中7M)并且在室温下搅拌3h。将混合物用水(1L)稀释并且过滤。将残余物用水(1L)洗涤并且在真空上干燥以获得呈白色固体的2B，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI)m/z 456.4[M+H]+。
步骤2：(3S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aS,14aR,14bR)-8a-(氨基甲基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-3-醇(2C)
在0℃下向2B(90g，197mmol)在THF(600mL)中的溶液中分批添加LiAlH4(30g，0.79mol)。然后将反应混合加热至60℃持续4h。反应完成后，允许将其冷却至0℃，将混合物依次用水(30mL)、15％NaOH(60mL)和水(90mL)淬灭。将混合物过滤并且将滤液经Na2SO4干燥。除去溶剂以给出呈白色固体的粗产物2C，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI)m/z442.4[M+H]+。
步骤3：(((4aS,6aS,6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-10-羟基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-4a-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2D)
向以上获得的2C(80g，0.18mol)在DCM(500mL)中的搅拌悬浮液中添加Et3N(36.4g，0.36mol)。将所得的悬浮液逐滴添加焦碳酸二叔丁酯(在200ml DCM中47g)。反应完成后，除去溶剂给出粗产物，使其经受快速柱色谱法以给出呈白色固体的纯2D(72g，73％)。
步骤4：(((4aS,6aS,6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14b-十八氢苉-4a-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2E)
向以上获得的2D(36g，66mmol)在无水二甲基亚砜(250mL)中的搅拌悬浮液中添加碘酰基苯甲酸(55.8g，0.2mol)和氟苯(15mL)。在氮气下，将所得的悬浮液加热至85℃持续24h。反应完成后，将其用20％硫代硫酸钠水溶液(300mL)淬灭。将所得的混合物用二氯甲烷(4x 300mL)萃取，将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3(300mL)和盐水(300mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。除去溶剂以给出粗产物，使其经受快速柱色谱法以给出呈白色固体的纯2E(27g，76％)。LC-MS(ESI)m/z 438.4[M-Boc+H]+。
步骤5：(((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-十八氢苉-4a(2H)-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2F)
在0℃下向2E(27g，50mmol)在二氯甲烷(300mL)中的搅拌溶液中缓慢添加间氯过氧苯甲酸(14.2g，70mmol)。添加完成后，允许将反应温热至室温并且保持搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷(300mL)稀释，并且将所得的混合物用20％硫代硫酸钠水溶液(3x 200mL)、10％碳酸钾(2x 200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机物经Na2SO4干燥并且除去溶剂以给出呈淡黄色固体的2F和2G的粗混合物，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤6：(((4aS,6aR,6bS,8aR,12aR,14aR,14bS)-11-溴-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2H)
在室温下，向以上获得的2F和2G在乙酸(150mL)中的溶液中逐滴添加氢溴酸(2.9mL，25mmol)。然后将反应混合物加热至35℃并且因此逐滴添加溴(6.2mL，0.12mol)。将所得的反应混合物保持搅拌持续另外的3h。反应完成后，在真空下除去酸。并且然后将残余物用20％硫代硫酸钠水溶液(100mL)淬灭并且用二氯甲烷(4x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠(2x 200mL)、盐水(1x 200mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。将溶剂添加Et3N(10.1g，0.1mol)。将所得的悬浮液逐滴添加焦碳酸二叔丁酯(在100ml DCM中15.3g)。反应完成后，除去溶剂给出粗产物，使其经受快速柱色谱法以给出呈淡黄色固体的纯2H(14.1g)。LC-MS(ESI)m/z＝574.2/576.2[M-tBu+H]+。
步骤7：(((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体2)
在氩气下向2H(0.63g，1mmol)在DMF(20mL)中的溶液中依次添加K4[Fe(CN)6](0.18g，0.5mmol)、碳酸钠(0.98g，3.0mmol)并且然后添加Pd(OAc)2(58mg，0.1mmol)。将反应混合物在110℃下加热3h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。将有机层分离并且将水层用EtOAc萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化以得到呈黄色固体的中间体2(0.19g，35％)。LC-MS(ESI)m/z 521.2[M-tBu+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),5.97(s,1H),4.62(s,1H),3.28-3.24(m,1H),3.18(d,J＝4.1Hz,1H),3.10-3.04(m,1H),2.23(s,1H),2.04-1.90(m,2H),1.90-1.66(m,4H),1.63-1.57(m,2H),1.56(s,3H),1.55-1.51(m,1H),1.51(s,3H),1.450-1.46(m,1H),1.42(s,9H),1.36-1.30(m,1H),1.29(s,2H),1.28-1.24(m,3H),1.24-1.19(m,1H),1.19-1.04(m,2H),1.14-1.03(m,1H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.87(s,3H)。
中间体3：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-11-氨基-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈
步骤1：(2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-羰基叠氮化物(3A)
在氮气下在0℃下向中间体1(2.0g，4.1mmol)、DPPA(3.0g，12mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(4.1g，41.0mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌3小时。在消耗起始材料后，将反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化以得到呈白色固体的3A(1.4g，67％)。
步骤2：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-11-氨基-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(中间体3)
将3A(1.4g，2.7mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加热至80℃。将所得的溶液在80℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物溶解于MeOH(10mL)中，并且在0℃下添加浓盐酸(2mL)，将所得的溶液在室温下搅拌3小时。在消耗起始材料后，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并且用饱和NaHCO3(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化以得到呈白色固体的中间体3(1.2g，91％)。LC-MS(ESI)：m/z＝463.3[M+H]+。
实施例1：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-11-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物1)
步骤1：(2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-N'-acetyl-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-碳酰肼(1a)
向中间体1(5.5g，11mmol)在DMF(56mL)中的溶液中添加HATU(5.1g，13mmol)、三乙胺(9.4mL，68mmol)和乙酰肼(0.99g，13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，用水(150mL)洗涤并且用DCM(2×150mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈黄色粉末的1a(5.0g，82％)。LC-MS(ESI)：m/z＝548.4[M+H]+。
步骤2：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-11-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物1)
向1a(5g，9.1mmol)在DCM(45mL)中的溶液中添加N1,N1,N6,N6-四甲基己烷-1,6-二胺(3.1g，18.3mmol)和TsCl(3.5g，18.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水(50mL)洗涤，并且用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物1(3g，62％)。LC-MS(ESI):m/z＝530.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),5.99(s,1H),3.04(d,1H),2.59(s,3H),2.32-2.20(m,2H),2.01-1.68(m,10H),1.62-1.53(m,2H),1.50(s,3H),1.47(s,3H),1.42-1.34(m,1H),1.27(s,6H),1.18(s,3H),1.17-1.09(m,1H),1.02(s,3H),0.92(s,3H)。
实施例2：(2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2,11-二甲腈(化合物2)
步骤1：(2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-甲酰胺(2a)
在25℃下向中间体1(0.160g，0.325mmol)、HATU(0.148g，0.390mmol)和TEA(0.066g，0.65mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加NH4Cl(0.052g，0.976mmol)。将反应混合物搅拌2h，用水(20mL)洗涤并且用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物直接用于下一步骤。
LC-MS(ESI)：m/z＝491.4[M+H]+。
步骤2：(2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2,11-二甲腈(化合物2)
在0℃下向2a(0.12g，0.245mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中添加POCl3(0.375g，2.45mmol)。将反应混合物温热至室温并且然后回流2h，用水(20mL)洗涤并且用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物2(0.034g，34.6％).LC-MS(ESI):m/z＝473.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),6.04(s,1H),3.17(d,1H),2.41(d,1H),2.12-2.04(m,1H),1.95-1.66(m,8H),1.60(d,1H),1.52(s,5H),1.51-1.48(m,1H),1.46(d,1H),1.42(d,1H),1.32(d,4H),1.26(s,3H),1.18(s,3H),1.16-1.09(m,1H),1.06(s,3H),1.00(d,1H),0.96(s,3H)。
实施例3：2-氰基-1-(((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)-3-甲基胍(化合物3)
步骤1：(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(氨基甲基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(3a)
将中间体2(0.15g，0.26mmol)和三氟乙酸(3mL)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌0.5h。将溶剂蒸发并且将粗产物在水与DCM之间分配。将水层用NaHCO3碱化并且用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发以给出不经进一步纯化直接用于下一步骤的3a(0.12g，100％)。LC-MS(ESI)m/z 477.3[M+H]+。
步骤2：2-氰基-1-(((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)-3-甲基胍(化合物3)
向3a(0.10g，0.21mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加双(甲基磺酰基)亚甲基氰胺(44mg，0.30mmol)并且在30℃下搅拌过夜。将在EtOH(1.0mL，2.0mmol)中的甲胺添加到反应混合物中。另外的20h后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物在硅胶(PE:EA＝1/1至1/2)上通过色谱法纯化以得到呈浅黄色固体的化合物3(20mg，20％)。LC-MS(ESI)：m/z＝558.4[M+H]+。
实施例4：N'-氰基-N-(((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)乙脒(化合物4)
向3a(0.12g，0.26mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加N-氰基亚氨逐乙酸乙酯(0.5mL)。将反应混合物搅拌8h。反应完成后，将混合物在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈黄色固体的化合物4(35mg)。LC-MS(ESI):m/z 543.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.01-5.96(m,2H),3.75-3.70(m,1H),3.23-3.18(m,1H),3.10(d,J＝4.6Hz,1H),2.37(s,3H),2.26-2.22(m,1H),2.08-1.67(m,6H),1.63(s,3H),1.60-1.56(m,1H),1.55(s,3H),1.51(s,3H),1.46-1.40(m,1H),1.35-1.28(m,2H),1.27(s,3H),1.19(s,3H),1.14-1.08(m,1H),1.01(s,3H),0.98-0.93(m,1H)0.92(s,3H),0.89(s,3H)。
实施例5：N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-2-((E)-N-氰基-S-甲基亚磺亚胺酰基)乙酰胺(化合物5)
步骤1：N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-2-(甲硫基)乙酰胺(5b)
在0℃下向5a(0.30g，0.65mmol)和TEA(0.20g，1.9mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加2-(甲硫基)乙酰氯(0.12g，0.97mmol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌2h，用水(20mL)洗涤并且用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的5b(0.21g，59％)。LC-MS(ESI)：m/z＝551.3[M+H]+。
步骤2：N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-2-((E)-N-氰基-S-甲基亚磺亚胺酰基)乙酰胺(化合物5)
在0℃下向5a(0.17g，0.31mmol)和NH2CN(0.20g，1.9mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加PhI(OAc)2(0.10g，0.34mmol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌2h，用水(20mL)洗涤并且用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物5(0.11g，60％)。LC-MS(ESI):m/z＝591.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.97(d,1H),6.23(s,1H),4.11(d,1H),4.00(t,1H),3.11(s,1H),2.83-2.50(m,4H),2.07-0.94(m,33H),0.86(s,3H)。
实施例6：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-11-(噁唑-2-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物6)
步骤1：(2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-N-(2-羟基乙基)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-甲酰胺(6a)
向中间体1(0.12g，0.24mmol)在DMF(500mL)中的溶液中依次添加HATU(0.15g，0.36mmol)和Et3N(41mg，0.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h，并且向混合物中添加2-氨基乙醇(60mg，1mmol)并且在室温下搅拌3h。将混合物用水和EtOAc稀释。将有机层分离，并且将水层用EtOAc萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈黄色固体的6a(0.11g，84％)。LC-MS(ESI)：m/z 535.4[M+H]+。
步骤2：(2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-N-(2-氧代乙基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-甲酰胺(6b)
将6a(0.11g，0.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(0.42g，1mmol)并且在室温下搅拌1h。将混合物用NaHCO3水溶液淬灭并且用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发以给出6b(90mg，82％)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI)m/z 533.4[M+H]+。
步骤3：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-11-(噁唑-2-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物6)
向6b(90mg，0.17mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加伯吉斯(Burgess)试剂(0.13g，0.51mmol)，将混合物在110℃下在微波中搅拌1h。然后将混合物在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈黄色固体的化合物6(32mg，37％)。LC-MS(ESI):m/z515.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.72(s,1H),7.15(s,1H),6.00(s,1H),3.05(d,J＝4.7Hz,1H),2.49-2.21(m,3H),2.02-1.71(m,7H),1.65-1.52(m,3H),1.50(s,3H),1.46(s,3H),1.45-1.35(m,,1H),1.27(s,3H),1.26(s,3H),1.18(s,3H),1.16-1.09(m,1H),1.04(s,3H),1.03-0.94(m,1H),0.90(s,3H)。
实施例7：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-11-(5-甲基噁唑-2-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物7)
步骤1：(2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-甲酰胺(7a)
在氮气下向在室温下的中间体1(0.50g，1.00mmol)、HATU(0.58g，1.50mmol)和丙-2-炔-1-胺(0.07g，1.2mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.4g，3.0mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。在消耗起始材料后，将反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化以得到呈白色固体的7a(0.48g，89％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝529.3[M+H]+。
步骤2：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-11-(5-甲基噁唑-2-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物7)
在氮气下向7a(0.43g，0.81mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加AuCl3(49mg，0.16mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物7(114mg，26％)。LC-MS(ESI):m/z＝529.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.00(d,1H),6.03(s,1H),3.05(d,1H),2.43(m,4H),2.27(m,1H),2.04-1.67(m,7H),1.66-1.36(m,11H),1.28(m,6H),1.24-1.10(m,4H),1.04(m,4H),0.91(s,3H)。
实施例8：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-11-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物8)
在氮气下向在室温下的中间体1(50mg，0.10mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)和苯甲脒盐酸盐(21mg，0.13mmol)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(53mg，0.41mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌4小时。在消耗起始材料后，将盐酸肼(56mg，0.81mmol)和乙酸(12mg，0.20mmol)添加到反应混合物中，将反应混合物加热至回流持续5h。在消耗中间体后，将反应混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3(20mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物8(11.7mg，20％)。LC-MS(ESI):m/z＝591.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,2H),8.07(s,1H),7.49-7.33(m,3H),6.12(s,1H),3.12(d,1H),2.23(s,1H),2.05(m,3H),1.89(d,2H),1.83(s,3H),1.68-1.60(m,3H),1.55(s,3H),1.52(s,3H),1.42-1.36(m,4H),1.27(m,4H),1.23-1.11(m,6H),1.05(s,3H),0.90(s,3H)。
实施例9：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-11-(1,3,4-噁二唑-2-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物9)
步骤1：(2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-N'-甲酰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-碳酰肼(9a)
在氮气下向在室温下的中间体1(1.30g，2.60mmol)、HATU(1.20g，3.20mmol)和甲酰肼(0.21g，3.40mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(1.0g，7.91mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。在消耗起始材料后，将反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化以得到呈白色固体的9a(1.1g，78％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝534.3[M+H]+。
步骤2：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-11-(1,3,4-噁二唑-2-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物9)
向9a(1.10g，2.06mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TsCl(0.79g，4.12mmol)和N1,N1,N6,N6-四甲基己烷-1,6-二胺(0.98g，6.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，将反应混合物用EtOAc稀释并且用饱和NH4Cl溶液(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物9(170mg，16％)。LC-MS(ESI):m/z＝516.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.03(s,1H),5.99(s,1H),3.04(d,1H),2.33(m,2H),2.02-1.76(m,7H),1.71-1.53(m,6H),1.49(d,5H),1.40(d,1H),1.28(d,6H),1.21-1.09(m,4H),1.02(d,3H),0.91(s,3H)。
实施例10：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-11-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物10)
步骤1：(2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-碳酰肼(10a)
向中间体1(0.3g，0.56mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加浓盐酸(1mL)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。在消耗起始材料后，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并且用饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化以得到呈白色固体的10a(0.2g，67％)。LC-MS(ESI)：m/z＝506.3[M+H]+。
步骤2：(2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-N'-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-碳酰肼(10b)
在25℃下向10a(0.50g，1.0mmol)和TEA(0.300g，3.0mmol)在DCM(25mL)中的溶液中添加TFAA(0.310g，1.5mmol)。将反应混合物搅拌2h，用水(20mL)洗涤并且用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物直接用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z＝602.3[M+H]+。
步骤3：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-11-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物10)
在25℃下向10b(0.200g，0.332mmol)和N1,N1,N6,N6-四甲基己烷-1,6-二胺(0.115g，0.665mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TsCl(0.127g，0.665mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h，用水(20mL)洗涤并且用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物10(0.040g，20.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝584.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.03(s,1H),3.05(d,1H),2.32(d,2H),1.78-1.75(m,6H),1.68-1.56(m,3H),1.55-1.39(m,7H),1.34(s,3H),1.27(s,5H),1.20-1.11(m,4H),1.04(d,4H),0.93(s,3H)。
实施例11：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-11-吗啉代-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物11)
在25℃下向中间体3(0.100g，0.216mmol)和K2CO3(0.090g，0.648mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.060g，0.259mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌4h，用水(20mL)洗涤并且用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物11(0.040g，34.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝533.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),5.95(s,1H),3.73(s,4H),3.06(d,1H),2.44-2.42(m,3H),2.03-1.92(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.85-1.75(m,6H),1.75-1.55(m,4H),1.49(d,6H),1.28-1.23(m,4H),1.21-1.15(m,4H),1.13(s,1H),1.11-1.03(m,1H),0.98(t,6H),0.92-0.90(m,1H),0.80(s,3H)。
实施例12：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-11-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物12)
步骤1：4-氯-N-((2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-基)丁酰胺(12a)
在氮气下向在0℃下的中间体3(0.18g，0.18mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(0.2g，1.9mmol)、4-氯丁酰氯(0.11g，0.78mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌2小时。在消耗起始材料后，将反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化以得到呈白色固体的12a(0.1g，45％)。LC-MS(ESI)：m/z＝567.3[M+H]+。
步骤2：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-11-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物12)
在氮气下向在0℃下的12a(0.10g，0.18mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加(50％w/w)NaH(21mg，0.88mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水(10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物12(24mg，26％)。LC-MS(ESI):m/z＝531.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),5.98(s,1H),4.06(m,1H),3.28(m,2H),3.11(d,1H),2.49-2.23(m,2H),2.05-1.77(m,10H),1.67(s,3H),1.58(m,2H),1.50(d,6H),1.39-1.23(m,8H),1.20(d,3H),1.14(s,3H),1.03-0.94(m,3H)。
实施例13：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-11-(2-氧代噁唑烷-3-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物13)
步骤1：(2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-羰基叠氮化物(13a)
在25℃下向中间体1(1.0g，2.0mmol)和TEA(0.62g，6.0mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加DPPA(0.84g，0.259mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，用水(20mL)洗涤并且用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物13a(0.80g，76％)。
步骤2：((2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-基)氨基甲酸2-溴乙酯(13b)
在25℃下向13a(0.220g，0.426mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加2-溴乙-1-醇(0.213g，1.70mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌2h，用水(20mL)洗涤并且用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物13b(0.120g，46％)。LC-MS(ESI)：m/z＝613.3[M+H]+。
步骤3：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-11-(2-氧代噁唑烷-3-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物13)
在0℃下向13b(0.070g，0.11mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加NaH(0.02g，0.46mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，用水(20mL)洗涤并且用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物13(0.025g，41％)。
LC-MS(ESI):m/z＝533.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),5.97(s,1H),4.35-4.14(m,3H),3.58-3.48(m,1H),3.12(d,1H),3.05-3.01(m,1H),2.07-2.00(m,1H),1.98-1.87(m,2H),1.87-1.71(m,5H),1.66-1.64(m,2H),1.55(s,3H),1.51(s,3H),1.40-1.24(m,9H),1.21-1.10(m,7H),1.00(m,7H)。
实施例14：(4aR,6aS,6bR,8aR,11S,12aS,12bR,14bS)-11-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物14)
步骤1：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,14bR)-甲基-10-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-甲酸酯(14b)
在-60℃下向14a(10.0g，21.3mmol)在DCM(500mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(22.8g，21.3mmol)持续0.5h并且在此温度下添加三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(28.7g，106.4mmol)持续另外5h。将混合物用EA(1000mL)稀释，用水(2×500mL)和盐水(1×250mL)洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的标题化合物14b(7.8g，63％)。LC-MS(ESI)：m/z＝585.3[M+H]+。
步骤2：((2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,14bR)-10-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-基)甲醇(14c)
在0℃下向14b(6.3g，10.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加氢化铝锂(2.0g，53.0mmol)持续3h。在0℃下向混合物中添加水(2mL)并且然后添加氢氧化钠(15％，2mL)和水(6mL)。将混合物过滤并且将滤液用EA(200mL)稀释，用水(2×200mL)和盐水(1×250mL)洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物14c(4g，70.1％)。LC-MS(ESI)：m/z＝557.3[M+H]+。
步骤3：((2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,14bR)-10-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-基)4-甲基苯磺酸甲酯(14d)
向14c(4.0g，7.0mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加甲苯磺酰氯(2.7g，14.1mmol)和三乙胺(3mL)和DMAP(0.08g，0.07mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌8h。然后将反应混合物倒入碎冰中并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化以给出化合物14d(2.7g，52.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝711.3[M+H]+。
步骤4：2-((2S,4aR,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,14bR)-10-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-基)乙腈(14e)
向14d(2.7g，3.7mmol)在二甲基亚砜(100mL)中的溶液中添加氰化钾(1.2g，18.6mmol)。将反应混合物在120℃下加热24h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。将有机层分离并且将水层用EtOAc萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈黄色固体的14e(1.5g，70％)。
步骤5：2-((2S,4aR,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,14bR)-10-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-基)乙醛(14f)
在0℃下向14e(1.8g，3.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加Dibal(2.4mL，2M，4.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌6h，用酒石酸钠钾的饱和溶液淬灭，用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的14f(1.1g，64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(t,1H),5.15(t,1H),3.17-3.13(m,1H),2.36-2.33(m,2H),2.00-0.72(m,53H),0.00(t,6H)。
步骤6：2-((2S,4aR,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,14bR)-10-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-基)乙酸(14g)
向14f(1.1g，2.0mmol)在t-BuOH(10mL)中的溶液中添加DCM(10mL)、H2O(2mL)、2-甲基丁-2-烯(0.46g，4.6mmol)和NaH2PO4(0.5g，4.5mmol)。在0℃下向混合物中添加NaClO2(0.27g,4.0mmol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌3h，用水(20mL)淬灭并且用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的14g(1.0g，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.21(t,1H),3.21-3.17(m,1H),2.41-2.30(m,2H),1.40-0.75(m,53H),0.04(t,6H)。
步骤7：2-((2S,4aR,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,14bR)-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-基)乙酸甲酯(14h)
向14g(2.5g，4.3mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加SOCl2(1.0g，8.6mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌3h，用NaHCO3(饱和水溶液，30mL)洗涤至PH＝8-9并且用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的14h(1.2g，58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.21(t,1H),3.65(s,3H),3.24-3.20(m,1H),2.40-2.26(m,2H),1.40-0.75(m,44H)。
步骤8：2-((2S,4aR,6aS,6bR,8aR,12aR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-基)乙酸甲酯(14i)
向14h(2.0g，4.1mmol)和PhF(1mL)在DMSO(20mL)中的溶液中添加IBX(4.6g，17.0mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌过夜，用Na2S2O3(饱和水溶液，30mL)、NaHCO3(饱和水溶液，30mL)洗涤，并且用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层经干燥Na2SO4，在真空中浓缩以得到呈黄色油状物的14i(2.0g，粗品)，其用于下一步骤。
步骤9：2-((2S,4aR,6aS,6bR,8aR,12aR,14bR)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-基)乙酸甲酯(14j)
向14i(2.0g，4.1mmol)和PhF(1mL)在DMSO(20mL)中的溶液中添加IBX(2.3g，8.2mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌过夜，用Na2S2O3(饱和水溶液，30mL)、NaHCO3(饱和水溶液，30mL)洗涤，并且用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈黄色油状物的14j(1.2g，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(d,1H),5.80(d,1H),5.29(t,1H),3.66(s,3H),2.38-2.29(m,2H),1.67-0.80(m,40H)。
步骤10：2-((2S,4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-二十氢苉-2-基)乙酸甲酯(14k)
向14j(1.2g，2.5mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加m-CPBA(0.9g，5.0mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌过夜，用Na2S2O3(饱和水溶液，30mL)洗涤并且用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的14k(0.95g，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(d,1H),5.83(d,1H),3.73(s,3H),2.85(d,1H),2.45-2.31(m,4H),1.98-0.95(m,38H)。
步骤11：2-((2S,4aR,6aR,6bS,8aR,12aR,14aR,14bS)-11-溴-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-基)乙酸甲酯(14l)
向14k(0.5g，1.0mmol)和HBr(36mg，0.4mmol)在AcOH(5mL)中的溶液中逐滴添加Br2(0.37g，2.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h，用Na2S2O3(饱和水溶液，20mL)洗涤并且用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的14l(0.45g，78％)。LC-MS(ESI)：m/z＝573.3[M+H]+。
步骤12：2-((2S,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-基)乙酸甲酯(14m)
向14l(0.35g，0.6mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加Na2CO3(0.12g，1.2mmol)、亚铁氰化钾三水合物(0.15g，0.4mmol)和Pd(OAc)2(27mg，0.1mmol)。将反应混合物在N2气氛下在110℃下搅拌5h，用水(20mL)洗涤并且用EA(2×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的14m(0.10g，32％)。LC-MS(ESI)：m/z＝520.3[M+H]+。
步骤13：2-((2S,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-基)乙酸(14n)
向14m(0.27g，0.5mmol)在CH3OH(3mL)、THF(3mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加NaOH(0.21g，5.2mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜，逐滴添加HCl(1N水溶液)直到PH＝5-6，用EA(2×30mL)萃取。将合并的有机层经干燥Na2SO4，在真空中浓缩以得到呈白色固体的14n(0.26g，99％)。LC-MS(ESI)：m/z＝506.3[M+H]+。
步骤14：2-((2S,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-基)-N'-甲酰基乙酰肼(14o)
向14n(0.26g，0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加甲酰肼(42mg，0.7mmol)、DIPEA(0.2g，1.6mmol)和HATU(0.26g，0.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水(20mL)洗涤，并且用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的14o(0.16g，55％)。LC-MS(ESI)：m/z＝548.4[M+H]+。
步骤15：(4aR,6aS,6bR,8aR,11S,12aS,12bR,14bS)-11-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物14)
向14o(0.16g，0.3mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.11g，0.9mmol)和TsCl(0.17g，0.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，用水(20mL)洗涤，并且用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过HPLC纯化以得到呈白色固体的化合物14(23mg，15％)。LC-MS(ESI):m/z＝530.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.03(s,1H),5.99(s,1H),3.17-3.11(m,2H),2.89-2.86(m,1H),2.28-2.23(m,1H),2.25-0.97(m,36H)。
实施例15：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-11-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物15)
步骤1：(2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-N-((Z)-1-(羟基亚氨基)乙基)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-甲酰胺(15a)
在氮气下向中间体1(0.50g，1.00mmol)、HATU(0.50g，1.20mmol)和N'-羟基乙脒(0.10g，2.0mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.4g，3.0mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。在消耗起始材料后，将反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化以得到呈白色固体的15a(0.75g，100％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝548.4[M+H]+。
步骤2：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-11-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物15)
向15a(0.70g，1.3mmol)在甲苯(13.5mL)中的溶液中添加EtOAc(1.5mL)。将反应混合物在120℃下搅拌4h并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物15(100mg，15％)。LC-MS(ESI):m/z＝530.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),6.04(s,1H),3.08(d,1H),2.54-2.34(m,4H),2.20(m,1H),2.07(m,1H),2.00-1.67(m,6H),1.64-1.34(m,11H),1.28(m,6H),1.20-1.10(m,4H),1.09-0.95(m,4H),0.91(s,3H)。
实施例16：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-11-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物16)
通过与化合物9中提到的方法基本相似的方法制备标题化合物，使用环丙烷碳酰肼以得到呈白色固体的化合物16。LC-MS(ESI):m/z＝556.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.03(s,1H),3.03(d,1H),2.28(m,3H),1.99–1.65(m,8H),1.63–1.44(m,10H),1.38(d,1H),1.30–1.09(m,13H),1.00(d,4H),0.90(s,3H)。
实施例17：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-11-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物17)
向三乙氧基甲烷(0.080g，0.54mmol)和甲酰肼(0.032g，0.54mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加中间体3(50mg，0.11mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌20h，用水(20mL)洗涤并且用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物17(0.023g，41％)。LC-MS(ESI):m/z＝515.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.47(s,2H),8.04(s,1H),6.08(s,1H),3.15(d,1H),2.51(d,1H),2.41(d,1H),2.00(s,1H),2.00-1.71(m,9H),1.62(d,1H),1.54(d,9H),1.27(d,4H),1.20(s,4H),1.13(d,1H),1.03(s,3H),0.90(d,3H)。
实施例18：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-11-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物18)
将中间体3(100mg，0.21mmol)在邻二甲苯(10mL)中的溶液加热至150℃。将所得溶液在150℃下搅拌7h。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物18(12mg，10％)。LC-MS(ESI):m/z＝545.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.06(s,1H),3.09(t,3H),2.77-2.65(m,3H),2.63-2.51(m,4H),1.85(m,6H),1.58(d,1H),1.46(t,6H),1.41-1.30(m,5H),1.25(d,4H),1.21-1.09(m,4H),1.00(t,6H)。
实施例19：5-((2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-基)-N-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物19)
步骤1：2-(2-((2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-羰基)肼基)-2-氧代乙酸甲酯(19a)
在25℃下向10a(0.25g，0.49mmol)和TEA(0.15g，1.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.13g，0.99mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，用水(20mL)洗涤，并且用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩。将残余物直接用于下一步骤。
步骤2：5-((2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸甲酯(19b)
在25℃下向19a(0.28g，0.47mmol)和N1,N1,N6,N6-四甲基己烷-1,6-二胺(0.16g，0.94mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰氯(0.18g，0.94mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h，用水(20mL)洗涤并且用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩。将残余物直接用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z＝574.3[M+H]+。
步骤3：5-((2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-基)-N-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物19)
在25℃下向19b(0.20g，0.35mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加环丙胺(0.030g，0.52mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌4h，用水(20mL)洗涤并且用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物19(0.012g，5.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝599.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.55(d,1H),6.03(s,1H),3.07-2.97(m,2H),2.41-2.23(m,2H),1.99-1.69(m,8H),1.67-1.55(m,4H),1.55-1.45(m,6H),1.45-1.36(m,1H),1.35-1.23(m,6H),1.22-1.10(m,4H),1.02(d,4H),0.95-0.86(m,4H),0.82-0.72(m,2H)。
实施例20：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-11-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物20)
向中间体3(0.25g，0.54mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中添加1,4-二溴丁-2-醇(0.25g，1.08mmol)、碳酸氢钾(0.27g，2.70mmol)。将反应混合物加热至回流持续7h，冷却至室温后，将反应混合物用水(20mL)洗涤并且用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物20(20mg，6.9％)。LC-MS(ESI)：m/z＝533.3[M+H]+。
实施例21：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-11-(吡咯烷-1-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物21)
通过与化合物20中提到的方法基本相似的方法制备标题化合物，使用1,4-二溴丁烷以得到呈白色固体的化合物21(19mg，5.7％)。LC-MS(ESI)：m/z＝517.4[M+H]+。
实施例23：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-11-(5-((S)-1-羟基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物23)
步骤1：(S)-1-(5-((2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(23a)
通过与化合物1中提到的方法基本相似的方法制备23a，使用(S)-2-乙酰氧基丙酸以得到呈白色固体的化合物23a(62mg，62％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝602.4[M+H]+。
步骤2：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-11-(5-((S)-1-羟基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物23)
向23a(62mg，0.10mmol)在MeOH(5mL)、H2O(1mL)中的溶液中添加氢氧化钾(11mg，0.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物用水(20mL)洗涤并且用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物23(18mg，32.3％)。LC-MS(ESI)：m/z＝560.3[M+H]+。
实施例24：5-((2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-基)-N-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物24)
在25℃下向19b(0.05g，0.087mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加甲胺(0.011g，0.35mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌4h，用水(10mL)洗涤并且用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物24(3.0mg，6.0％)。LC-MS(ESI):m/z＝573.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.52(d,1H),6.07(s,1H),3.08(t,3H),2.38(d,1H),2.34-2.26(m,1H),1.97-1.72(m,8H),1.64-1.60(m,,4H),1.56-1.50(m,4H),1.48(s,3H),1.45-1.39(m,1H),1.33(s,3H),1.28(s,3H),1.19(s,3H),1.16(d,1H),1.06-1.01(m,3H),0.90(d,3H)。
实施例25：5-((2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物25)
步骤1：2-(2-((2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-羰基)肼基)-2-氧代乙酰胺(25a)
在25℃下向中间体1(0.100g，0.203mmol)、HATU(0.093g，0.244mmol)和DIPEA(0.080g，0.61mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加2-肼基-2-氧代乙酰胺(0.031g，0.305mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，用水(20mL)洗涤并且用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩。将残余物直接用于下一步骤。
步骤2：5-((2S,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(25)
在25℃下向25a(0.10g，0.17mmol)和N1,N1,N6,N6-四甲基己烷-1,6-二胺(0.059g，0.35mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰氯(0.66g，0.35mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h，用水(20mL)洗涤，用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物25(0.030g，31％)。LC-MS(ESI):m/z＝559.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.54(s,1H),6.40(s,1H),6.09(s,1H),3.07(d,1H),2.38-2.32(m,2H),1.92-1.88(m,3H),1.85-1.73(m,4H),1.64-1.60(m,4H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H),1.48(s,3H),1.44-1.38(m,1H),1.34(s,3H),1.27(s,3H),1.20-1.13(m,4H),1.04(d,4H),0.91(s,3H)。
实施例26：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,14bS)-11-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物26)
向中间体3(50mg，0.11mmol)在i-PrOH(2mL)中的溶液中添加2-(氯甲基)环氧乙烷(11mg，0.11mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜并且在真空中浓缩。向残余物中添加CH3CN(5mL)、Et3N(27mg，0.27mmol)。将反应混合物回流4h。将反应混合物用水(20mL)洗涤，用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层经干燥Na2SO4，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物26(16mg，34.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝519.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),6.03(s,1H),4.64-3.80(m,5H),3.14(s,1H),2.19(d,2H),2.09-0.75(m,35H)。
实施例27：(4aR,6aS,6bR,8aS,11S,12aS,12bR,14bS)-11-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈(化合物27)
向10a(50mg，0.10mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加溴化氰(21mg，0.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且用水(20mL)洗涤，用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物27(2.7mg，5.1％)。LC-MS(ESI):m/z＝531.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),5.99(s,1H),3.07(m,1H),1.82(m,8H),1.67-1.37(m,10H),1.39-1.23(m,9H),1.21-1.09(m,4H),1.01(m,6H)。
实施例A：一氧化氮测定
一氧化氮测定
将Raw 264.7细胞以30,000个细胞/孔的密度接种于96孔板中的DMEM+10％FBS中并且孵育过夜。第二天，将细胞培养基用DMEM+2％FBS替代。将细胞用DMSO或测试化合物(最高剂量100nM，1:4连续稀释，10点)预处理2小时，并且然后用重组小鼠IFNγ(R&D，目录号485-MI-100)以10ng/ml的终浓度处理24小时。使用Griess试剂系统(Promega，目录号G2930)测量培养基中作为一氧化氮的替代指标的亚硝酸盐水平。使用CellTiter Glo试剂(Promega，目录号G7572)确定细胞活力。将亚硝酸盐水平调整为活细胞数量，并且计算抑制百分比。然后绘制抑制百分比相对于化合物浓度的曲线图，并且在Graphpad Prism中使用四参数算法计算IC50值。
NQO1活性测定
以10,000个细胞/孔的密度，将Raw264.7细胞接种于96孔板中的DMEM+10％FBS中。铺板后6小时，将细胞用DMSO或测试化合物(最高剂量100nM，1:4连续稀释，8点)处理48小时。然后使用NQO1活性测定试剂盒(Abcam，目录号ab184867)在细胞裂解物中检测NQO1活性。然后绘制NQO1活性相对于化合物浓度的曲线图，并且在Graphpad Prism中使用四参数算法计算EC50值。
A<10nM
10nM≤B<100nM
100nM≤C<1μM
实施例B：CYP450酶抑制：
在CD-1小鼠、Sprague Dawley大鼠、比格(Beagle)犬、食蟹猴和人的肝微粒体中研究测试化合物对主要药物代谢CYP450酶的抑制潜力。在混合(cocktail)孵育中使用CYP450特异性探针反应评估CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4的抑制。评估七种浓度的测试化合物(0.05、0.15、0.5、1.5、5、15和50μm)。此外，将针对每种探针反应的已知抑制剂作为阳性对照包括，并且以高于它们各自的IC50的单一浓度进行孵育。在每个物种中每种测试化合物的IC50数据(以nM计)总结于下表中。
实施例C：测试化合物在小鼠、大鼠、犬、猴和人肝微粒体中的代谢稳定性：
在CD-1小鼠、Sprague Dawley大鼠、比格犬、食蟹猴和人肝微粒体中检查测试化合物的代谢稳定性。将测试化合物(终浓度1μm)与来自5种物种中的每一种的稀释的肝微粒体混合，并且在0、5、10、20、30和60分钟取小等分试样进行LC/MS/MS分析。计算固有清除率和半衰期。
实施例D：在Sprague Dawley大鼠中的药代动力学研究：
当经由口服强饲和IV注射施用时，在雄性SD大鼠中评估测试化合物的药代动力学。对于口服给药，将化合物配制在0.5％甲基纤维素中，并且以5mg/kg的剂量(3只大鼠/剂量的水平)和10mL/kg的体积施用。对于IV给药，将化合物配制在5％DMSO/5％Solutol/90％盐水中，并且以1mg/kg的剂量和5mL/kg的体积向3只大鼠施用。施用前将大鼠禁食过夜。在给药前和给药后0.5、1、3、6、9、12和24小时收集血浆样品。将样品通过LC/MS/MS分析，并且通过线性回归确定在每个时间点的测试化合物浓度。使用Pheonix WinNonlin从血浆浓度计算药代动力学参数。PK结果总结于下表中。
实施例E：药物组合物
实施例E1：肠胃外组合物
为了制备适用于通过注射施用的肠胃外药物组合物，将100mg本文描述的化合物的水溶性盐溶解在DMSO中，并且然后与10mL 0.9％无菌盐水混合。将混合物掺入适用于通过注射施用的剂量单位。
实施例E2：口服组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，将100mg本文描述的化合物与750mg淀粉混合。将混合物掺入适用于口服施用的口服剂量单位，诸如硬明胶胶囊。
实施例E3：舌下(硬锭剂)组合物
为了制备用于经颊递送的药物组合物，诸如硬锭剂，将100mg本文描述的化合物与420mg粉末状糖的混合物与1.6mL淡玉米糖浆、2.4mL蒸馏水和0.42mL薄荷提取物混合。将混合物轻轻地共混并且倒入模具中以形成适用于经颊施用的锭剂。
本文描述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且在一些实施方案中，各种修改或改变将包括在本公开文本的范围和所附权利要求的范围内。
Claims (60)
1.一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R3是N连接的杂环烷基、N连接的杂芳基、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、-Z-O-环烷基、-Z-O-杂环烷基、-Z-O-芳基、-Z-O-杂芳基、-Z-NR5-环烷基、-Z-NR5-杂环烷基、-Z-NR5-芳基、-Z-NR5-杂芳基、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)R4、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)2R4、-Y(C1-C6亚烷基)P(＝O)(R4)2、-Y(C1-C6亚烷基)P(＝O)(OR5)2、-Y(C1-C6亚烷基)B(OR5)2、-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)NR6R7、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-Y(C1-C6亚烷基)NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5C(＝O)(C1-C6亚烷基)S(＝NRx)NR6R7、-NR5C(＝O)(C1-C6亚烷基)S(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)NR5S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C2-C6亚烯基)S(＝O)2R4、-Y(C2-C6亚烯基)P(＝O)(R4)2、-Y(C2-C6亚烯基)P(＝O)(OR5)2、-Y(C2-C6亚烯基)B(OR5)2、-Y(C2-C6亚烯基)NR5C(＝NRx)R5、-Y(C2-C6亚烯基)NR5C(＝NRx)NR6R7、-Y(C2-C6亚烯基)S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C2-C6亚烯基)S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-Y(C2-C6亚烯基)NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-Y(C2-C6亚烯基)NR5S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C2-C6亚烯基)环烷基、-Y(C2-C6亚烯基)杂环烷基、-Y(C2-C6亚烯基)芳基、-Y(C2-C6亚烯基)杂芳基、-(C1-C6亚烷基)OP(＝O)(OR5)2、-(C1-C6亚烷基)O(C1-C6亚烷基)OP(＝O)(OR5)2或-(C1-C6亚烷基)OP(＝O)(OR5)[N(R5)2]；其中所述亚烷基、亚烯基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被1、2或3个R3a取代；
每个R3a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
Y是键、-O-、-S-或-NRb-；
Z是键或C1-C6亚烷基；
Rx是氢、-NO2、-CN或-S(＝O)2Ra；
每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R4a取代；
每个R4a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R5a取代；
或两个R5一起形成任选经取代的杂环烷基；
每个R5a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R6a取代；
每个R6a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R6b取代的杂环烷基；
每个R6b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R8是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R10是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R11是氢、氘、卤素或-ORb；
或R3和R11一起形成任选经取代的环烷基或任选经取代的杂环烷基；
R12和R13独立地是氢、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或R12和R13一起形成环烷基或杂环烷基；每个被0-6个R14取代；
每个R14独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
R15和R16独立地是氢、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或R15和R16一起形成环烷基或杂环烷基；每个被0-6个R2取代；
每个R2独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代的杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R1是-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R1是-CN。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R8是氢或氘。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R8是氢。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R9是C1-C6烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R10是C1-C6烷基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R11是氢。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R12和R13独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R12和R13独立地是C1-C6烷基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R15和R16独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R15和R16独立地是C1-C6烷基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R3是-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-Y(C1-C6亚烷基)P(＝O)(R4)2、-Y(C1-C6亚烷基)P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-Y(C1-C6亚烷基)B(OR5)2、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)R4、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)2R4、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)NR6R7、-NR5C(＝O)(C1-C6亚烷基)S(＝NRx)NR6R7、-NR5C(＝O)(C1-C6亚烷基)S(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-Y(C1-C6亚烷基)NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-Y(C1-C6亚烷基)NR5S(＝O)(＝NRx)R5、N连接的杂环烷基或N连接的杂芳基。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R3是-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-Y(C1-C6亚烷基)P(＝O)(R4)2、-Y(C1-C6亚烷基)P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-Y(C1-C6亚烷基)B(OR5)2、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)R4、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)2R4、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-Y(C1-C6亚烷基)NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-Y(C1-C6亚烷基)NR5S(＝O)(＝NRx)R5、N连接的杂环烷基或N连接的杂芳基。
16.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R3是-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-Y(C1-C6亚烷基)P(＝O)(R4)2或-Y(C1-C6亚烷基)P(＝O)(OR5)2。
17.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R3是-B(OR5)2或-Y(C1-C6亚烷基)B(OR5)2。
18.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R3是-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)R4或-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)2R4。
19.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R3是-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)R5或-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)NR6R7。
20.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R3是-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)R5或-Y(C1-C6亚烷基)NR5C(＝NRx)NR6R7。
21.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R3是-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)(＝NRx)R5、-Y(C1-C6亚烷基)S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-Y(C1-C6亚烷基)NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5或-Y(C1-C6亚烷基)NR5S(＝O)(＝NRx)R5。
22.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R3是-NR5C(＝O)(C1-C6亚烷基)S(＝NRx)NR6R7或-NR5C(＝O)(C1-C6亚烷基)S(＝NRx)R5。
23.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R3是N连接的杂环烷基或N连接的杂芳基。
24.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
Y是键。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
RX是-CN。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R4独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
两个R5一起形成任选经取代的杂环烷基。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
30.根据权利要求1中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：所述化合物是：
31.一种式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R3是卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NO2、-NR6R7、-S(＝O)2NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2NR6R7、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3a取代；
每个R3a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NO2、-NR6R7、-S(＝O)2NR6R7、-C(＝O)R4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、-OC(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)NR6R7、-NR5C(＝O)OR5、-NR5S(＝O)2NR6R7、-NR5S(＝O)2R4、-NR5C(＝O)R4、-P(＝O)(R4)2、-P(＝O)(OR5)2、-B(OR5)2、-NR5C(＝NRx)R5、-NR5C(＝NRx)NR6R7、-S(＝O)(＝NRx)R5、-S(＝O)(＝NRx)NR6R7、-NR5S(＝O)2NR5C(＝O)R5、-NR5S(＝O)(＝NRx)R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R3b取代；
每个R3b独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Rx是氢、-NO2、-CN或-S(＝O)2Ra；
每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R4a取代；
每个R4a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R5a取代；
或两个R5一起形成任选经取代的杂环烷基；
每个R5a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R6a取代；
每个R6a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NRbC(＝NRx)Rb、-NRbC(＝NRx)NRcRd、-S(＝O)(＝NRx)Rb、-S(＝O)(＝NRx)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R6b取代的杂环烷基；
每个R6b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1和Y2独立地是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R8是氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R10是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R11是氢、氘、卤素或-ORb；
或R3和R11一起形成任选经取代的环烷基或任选经取代的杂环烷基；
R12是氢、氘、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R13是-CN、-OR19、-S(＝O)2NR20R21、-OC(＝O)R18、-OC(＝O)OR19、-OC(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)OR19、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-CH2(环烷基)、-CH2(杂环烷基)、-CH2(芳基)或-CH2(杂芳基)；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R13a取代；
每个R13a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-OR19、-SR19、-S(＝O)R18、-S(＝O)2R18、-NO2、-NR20R21、-S(＝O)2NR20R21、-C(＝O)R18、-OC(＝O)R18、-C(＝O)OR19、-OC(＝O)OR19、-C(＝O)NR20R21、-OC(＝O)NR20R21、-NR19C(＝O)OR19、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R18独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R18a取代；
每个R18a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R19独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R19a取代；
每个R19a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R20和R21独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R20a取代；
每个R20a独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个R20b取代的杂环烷基；
每个R20b独立地是氧代、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R15和R16独立地是氢、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或R15和R16一起形成环烷基或杂环烷基；每个被0-6个R2取代；
每个R2独立地是氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个氘、卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代的杂环烷基。
32.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R1是-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
33.根据权利要求31或32所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R1是-CN。
34.根据权利要求31-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R8是氢。
35.根据权利要求31-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R9是C1-C6烷基。
36.根据权利要求31-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R10是C1-C6烷基。
37.根据权利要求31-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
38.根据权利要求31-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
Y1和Y2是氢。
39.根据权利要求31-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R11是氢、卤素或-OH。
40.根据权利要求31-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R11是氢。
41.根据权利要求31-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R12是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。
42.根据权利要求31-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R12是C1-C6烷基。
43.根据权利要求31-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R13是-CN、杂环烷基、杂芳基或-CH2(杂芳基)；其中所述杂环烷基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R13a取代。
44.根据权利要求31-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R13是杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R13a取代。
45.根据权利要求31-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R13是任选地被1、2或3个R13a取代的杂芳基。
46.根据权利要求31-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R13是任选地被1、2或3个R13a取代的杂环烷基。
47.根据权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R13a独立地是氧代、-OR19、-NR20R21、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR19、-C(＝O)NR20R21、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基或芳基。
48.根据权利要求31-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R13a独立地是氧代、-OR19、-NR20R21、-C(＝O)NR20R21、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或芳基。
49.根据权利要求31-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R13a独立地是-OR19、-NR20R21或-C(＝O)NR20R21。
50.根据权利要求31-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R15和R16独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。
51.根据权利要求31-50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R15和R16独立地是C1-C6烷基。
52.根据权利要求31-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R3是C1-C6烷基或-C(＝O)OR5。
53.根据权利要求31-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R3是C1-C6烷基。
54.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物是：
55.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-54中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
56.一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-54中任一项所述的化合物或根据权利要求55所述的药物组合物。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病。
58.根据权利要求56所述的方法，其中所述疾病是糖尿病性肾病或慢性肾脏疾病。
59.根据权利要求56所述的方法，其中所述疾病是慢性阻塞性肺疾病(COPD)或炎性肠病(IBD)。
60.根据权利要求56所述的方法，其中所述疾病是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
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