CN105820207A - 一种茴拉西坦的药物组合物及其抗氧化作用 - Google Patents

一种茴拉西坦的药物组合物及其抗氧化作用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种茴拉西坦的药物组合物及其抗氧化作用，本发明提供的茴拉西坦的药物组合物中含有茴拉西坦和一种从百部的干燥根中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，茴拉西坦和该天然产物单独作用时，抗氧化作用一般；二者联合作用时，抗氧化作用显著提高，可以开发成抗氧化药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种茴拉西坦的药物组合物及其抗氧化作用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及茴拉西坦的新用途，具体涉及一种茴拉西坦的药物组合物及其抗氧化作用。
背景技术
丙二醛(MDA)是脂质过氧化(脂褐素)LPO代谢物，其含量高低可反映体内自由基的反应程度，脂质过氧化物产物的堆积可以引起细胞代谢及功能障碍甚至死亡，故丙二醛(MDA)的含量常可间接反映出机体受自由基攻击程度。超氧化物歧化酶(SOD)对机体的氧化与抗氧化平衡起着至关重要的作用，此酶能清除超氧阴离子自由基(O2-·)，保护细胞免受损伤。
茴拉西坦为脑功能改善药，通过血脑屏障选择性作用于中枢神经系统。动物实验证明，本品对正常大鼠辨别学习的记忆力再现过程有良好的促进作用，能对抗缺氧引起的记忆减退，能有效改善某些原因引起的记忆障碍。
迄今为止，尚未见茴拉西坦的药物组合物与抗氧化的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种茴拉西坦的药物组合物，该药物组合物中含有茴拉西坦和一种从草本中分离得到的结构新颖的天然产物，茴拉西坦和该天然产物可以协同发生抗氧化作用，用于制备抗氧化的药物。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种茴拉西坦的药物组合物，包括茴拉西坦、如上所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
如上所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将百部的干燥根粉碎，用65～75％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用5％乙醇洗脱12个柱体积，再用65％乙醇洗脱10个柱体积，收集65％洗脱液，减压浓缩得65％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中65％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为100:1、50:1、25:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为30:1、25:1和20:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为65％的甲醇水溶液等度洗脱，收集15～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，步骤(a)中，用70％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
如上所述的化合物(Ⅰ)在制备抗氧化的药物中的应用。
如上所述的茴拉西坦的药物组合物在制备抗氧化的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的茴拉西坦的药物组合物中含有茴拉西坦和一种从草本中分离得到的结构新颖的天然产物，茴拉西坦和该天然产物单独作用时，抗氧化作用一般；二者联合作用时，抗氧化作用显著提高，可以开发成抗氧化的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将百部的干燥根(2kg)粉碎，用70％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用5％乙醇洗脱12个柱体积，再用65％乙醇洗脱10个柱体积，收集65％洗脱液，减压浓缩得65％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中65％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为100:1(12个柱体积)、50:1(9个柱体积)、25:1(10个柱体积)和15:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为30:1(5个柱体积)、25:1(8个柱体积)和20:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为65％的甲醇水溶液等度洗脱，收集15～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(265mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z453.3331，结合核磁特征可得分子式为C30H44O3，不饱和度为9。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，600MHz)：H-1(1.49，m)，H-1(2.86，ddd，J＝13.8，7.2，4.3Hz)，H-2(2.39，ddd，J＝15.7，6.6，4.3Hz)，H-2(2.67，ddd，J＝15.7，11.2，7.2Hz)，H-5(1.31，dd，J＝11.8，4.9Hz)，H-6(1.58，m)，H-6(1.69，m)，H-7(1.54，m)，H-7(1.68，m)，H-9(1.90，m)，H-11(5.75，br，d，J＝10.8Hz)，H-12(5.53，dd，J＝10.8，3.3Hz)，H-16(2.21，d，J＝13.1Hz)，H-16(2.43，d，J＝13.1Hz)，H-18(1.15，m)，H-19(1.70，m)，H-20(0.90，m)，H-21(1.28，m)，H-21(1.50，m)，H-22(1.27，m)，H-22(1.61，m)，H-23(1.26，s)，H-24(1.05，s)，H-25(0.89，s)，H-26(1.15，s)，H-27(1.02，s)，H-28(3.20，dd，J＝6.8，2.2Hz)，H-28(3.62，d，J＝6.8Hz)，H-29(1.00，d，J＝6.3Hz)，H-30(0.93，d，J＝6.1Hz)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：39.2(CH2，1-C)，34.3(CH2，2-C)，215.6(C，3-C)，47.5(C，4-C)，55.2(CH，5-C)，19.7(CH2，6-C)，35.4(CH2，7-C)，37.2(C，8-C)，53.0(CH，9-C)，37.2(C，10-C)，130.2(CH，11-C)，132.8(CH，12-C)，85.5(C，13-C)，64.6(C，14-C)，215.4(C，15-C)，43.3(CH2，16-C)，40.3(C，17-C)，61.1(CH，18-C)，37.9(CH，19-C)，40.5(CH，20-C)，31.3(CH2，21-C)，34.2(CH2，22-C)，18.8(CH3，23-C)，15.7(CH3，24-C)，13.4(CH3，25-C)，19.7(CH3，26-C)，13.9(CH3，27-C)，83.3(CH2，28-C)，18.2(CH3，29-C)，19.3(CH3，30-C)。红外波谱表明该化合物含有羰基(1765cm-1)，双键(1663cm-1)和偕二甲基(1376cm-1)基团。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有30个碳信号，包括七个甲基，八个亚甲基(一个含氧碳)，七个次甲基(两个烯烃碳)，以及八个季碳(两个羰基碳和一个含氧碳)，以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为六环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示的五个叔甲基质子信号δH1.26(3H，s)，1.05(3H，s)，0.89(3H，s)，1.15(3H，s)和1.02(3H，s)，两个仲甲基质子信号δH1.00(3H，d，J＝6.3Hz)，0.93(3H，d，J＝6.1Hz)，一组连氧亚甲质子信号δH3.20(1H，dd，J＝6.8，2.2Hz)与3.62(1H，d，J＝6.8Hz)，两个烯属次甲基质子信号δH5.75(1H，br，d，J＝10.8Hz)和5.53(1H，dd，J＝10.8，3.3Hz)。NMR数据表明该化合物为乌苏烷型三萜类化合物。在该乌苏烷型化合物中，C-28位叔甲基被氧化，而C-3和C-15位形成酮基，另C-11与C-12形成顺式双键结构。HMBC谱中，H3-23和H3-24/C-3的相关性以及它们的碳化学位移进一步确证C-3位为酮基，同时H2-16和H3-27与C-15的相关信号以及它们的碳化学位移也进一步确证C-15为酮基。另HMBC谱中H2-28与C-13、C-16、C-17和C-18，以及H-18与C-13和C-14的相关信号以及它们的碳化学位移表明该化合物的C-13与C-28通过氧原子相连。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
化学结构式和碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
1、材料与方法
1.1动物
试验动物采用清洁级昆明种小鼠，昆明小鼠体重25～30g。由中科院上海实验动物中心提供，实验动物生产许可证号为SCXK(沪)2002-0010。
1.2试剂与样品
茴拉西坦购自上海极威生物科技有限公司。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。D-半乳糖购自上海恒信化学试剂有限公司；SOD、MDA试剂盒均由南京建成生物工程研究所提供。茴拉西坦、化合物(Ⅰ)及其组合物先用少量DMSO超声溶解，再用蒸馏水溶解稀释灌胃。
1.3小鼠分组及模型制备
测定清洁级昆明种小鼠60只，按体重随机分为5组，即正常对照组、模型对照组、茴拉西坦组、化合物(Ⅰ)组、茴拉西坦与化合物(Ⅰ)组合物组，每组12只；除正常对照外，其余各组每只皮下注射D-半乳糖，注射量为1.0g/kgBW，每天1次，连续6周；造模同时，茴拉西坦组与化合物(Ⅰ)组分别灌服茴拉西坦与、化合物(Ⅰ)；茴拉西坦与化合物(Ⅰ)组合物组灌服茴拉西坦与化合物(Ⅰ)的组合物。灌服剂量为：对照组给蒸馏水，茴拉西坦与、化合物(Ⅰ)剂量为60.0mg/kgB.W.的茴拉西坦或化合物(Ⅰ)(用蒸馏水为溶煤)，茴拉西坦与化合物(Ⅰ)组合物组剂量为30.0mg/kgB.W.茴拉西坦+30.0mg/kgB.W.化合物(Ⅰ)(用蒸馏水为溶煤)。
1.4红细胞中超氧化物歧化酶(SOD)活力和丙二醛(MDA)含量测定
试验结束后，内眦静脉采血，测定红细胞中超氧化物歧化酶(SOD)活力和丙二醛(MDA)含量。
1.5肝脏组织中的超氧化物歧化酶(SOD)活力和丙二醛(MDA)含量测定
试验结束后，取肝脏。测定肝脏组织中的超氧化物歧化酶(SOD)活力和丙二醛(MDA)含量。
1.6统计学分析
全部数据采用SPSS/PC(11.5)软件包在微机上进行统计处理。
2、实验结果
2.1对D-半乳糖模型小鼠血液和肝脏MDA含量的影响
模型对照组MDA含量高于空白对照组(P<0.05)，说明造模成功。与模型对照组比较，茴拉西坦组、化合物(Ⅰ)组小鼠实验后肝脏MDA含量明显降低，差异均有统计学意义(P﹤0.05)；与模型对照组比较，茴拉西坦与化合物(Ⅰ)组合物组对肝脏MDA含量明显降低(P<0.01)。与模型对照组比较，茴拉西坦组、化合物(Ⅰ)组小鼠实验后红细胞MDA含量明显降低(P＜0.05)；与模型对照组比较，茴拉西坦与化合物(Ⅰ)组合物组小鼠实验后红细胞MDA含量明显降低(P＜0.01)，结果见表1。
2.2对D-半乳糖模型小鼠血液和肝脏SOD含量的影响
模型对照组SOD含量低于空白对照组(P＜0.05)，说明造模成功。与模型对照组比较，茴拉西坦与化合物(Ⅰ)组合物组小鼠实验后红细胞与肝脏SOD含量明显增高，差异有统计学意义(P＜0.01)；与模型对照组比较，茴拉西坦组、化合物(Ⅰ)组血液和肝脏SOD含量明显升高(P＜0.05)，结果见表2。
表1对D-半乳糖模型小鼠血液和肝脏MDA含量的影响
表2对D-半乳糖模型小鼠血液和肝脏SOD含量的影响
上述结果表明，茴拉西坦和本发明提供的化合物(Ⅰ)单独作用时，抗氧化作用一般；茴拉西坦和本发明提供的化合物(Ⅰ)联合作用时，抗氧化作用显著提高，二者存在协同作用，可以开发成抗氧化的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (7)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种茴拉西坦的药物组合物，其特征在于：包括茴拉西坦、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将百部的干燥根粉碎，用65～75％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用5％乙醇洗脱12个柱体积，再用65％乙醇洗脱10个柱体积，收集65％洗脱液，减压浓缩得65％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中65％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为100:1、50:1、25:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为30:1、25:1和20:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为65％的甲醇水溶液等度洗脱，收集15～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
4.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用70％乙醇热回流提取，合并提取液。
5.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备抗氧化的药物中的应用。
7.权利要求2所述的茴拉西坦的药物组合物在制备抗氧化的药物中的应用。
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