CN117442572A - 卡培他滨固体分散片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请属于医药技术领域，尤其涉及一种卡培他滨固体分散片及其制备方法。其中，卡培他滨固体分散片的制备方法包括步骤：将250份卡培他滨和125～625份水溶性分散载体溶解在醇溶液中制成混合溶液；对混合溶液进行喷雾干燥；将卡培他滨固体分散粉末与29～620份稀释剂、1～5份黏合剂，3～10份润滑剂，20～80份崩解剂，1～5份助流剂和2～5份矫味剂进行混合制粒，压片得到卡培他滨固体分散片。本申请方法利用水溶性物质作为分散载体制得的固体分散物，不仅保持了卡培他滨药物的高度分散状态，而且对卡培他滨药物具有良好的润湿性，提高了药物溶解度，加快了药物的溶出速率，有效提高了药物的生物利用度。
Description
技术领域
本申请属于医药技术领域，尤其涉及一种卡培他滨固体分散片及其制备方法。
背景技术
卡培他滨(Capecitabine)其化学名为：5-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷，商品名称为希罗达。卡培他滨本身没有活性，在体内通过三步酶反应最终转变为5-FU来发挥作用:(1)经肝内羧基酯酶转变为5′-脱氧-5-氟胞苷(5′-DFCR)；(2)经肝脏和肿瘤组织内活性较高的胞嘧啶脱氧氨基酶转化为脱氧氟尿苷(5′-DFUR)；(3)经肿瘤组织中的腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶(dThdPase)转化为有活性的5-FU。
目前，批准的卡培他滨薄膜包衣片剂可能难以被儿童和老年人群以及患有吞咽障碍和阻塞的患者吞咽。市场上的卡培他滨片剂在水中崩解通常需要约7-12分钟(USP崩解试验)。在这些片剂中使用的传统赋形剂，例如乳糖和交联羧甲基纤维素钠，其本身不能克服卡培他滨在片剂中的粘结性。最终结果是市场上的片剂由于表面侵蚀而缓慢崩解，因此在口服施用于吞咽困难的患者之前，不太容易在水中快速分散或崩解，且目前临床使用的均为卡培他滨常释片剂，规格分别为150mg和500mg。因此，为方便患者服用，亟需继续开发一种起效快、吸收好、高生物利用度的口服卡培他滨制剂。
发明内容
本申请的目的在于提供一种卡培他滨固体分散片及其制备方法，旨在一定程度上解决现有卡培他滨片剂存在服用不方便，起效慢，吸收不佳的问题。
为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：
第一方面，本申请提供一种卡培他滨固体分散片的制备方法，包括以下步骤：
将250份卡培他滨和125～625份水溶性分散载体溶解在醇溶液中，制成混合溶液；
对所述混合溶液进行喷雾干燥，冷却后粉碎，得到卡培他滨固体分散粉末；
将所述卡培他滨固体分散粉末与29～620份稀释剂、1～5份黏合剂，3～10份润滑剂，20～80份崩解剂，1～5份助流剂和2～5份矫味剂进行混合制粒，压片得到卡培他滨固体分散片。
第二方面，本申请提供一种卡培他滨固体分散片，包括重量份数的原料组分：卡培他滨250份，水溶性分散载体125～625份，稀释剂29～620份，黏合剂1～5份，润滑剂3～10份，崩解剂20～80份，助流剂1～5份，矫味剂2～5份；其中，所述卡培他滨以分子状态分散于所述水溶性分散载体的分子网络骨架中。
本申请第一方面提供的卡培他滨固体分散片的制备方法，将卡培他滨和水溶性分散载体溶解在醇溶液中，使卡培他滨以分子状态分散于水溶性分散载体中，制成混合溶液后进行喷雾干燥处理。由于氢键作用和络合作用，导致水溶性分散载体黏度增大而抑制卡培他滨晶核的形成及成长，使卡培他滨形成具有较高能量的非结晶性无定形物。水溶性分散载体为无定形物，在蒸去溶剂后，仍以无定形状态存在。卡培他滨与分散载体形成共沉淀物时，卡培他滨分子沿着水溶性分散载体中分子链，以微弱的氢键结合，使得卡培他滨的溶出速率明显增大。在干燥过程中，随着醇溶液挥发和排出，水溶性分散载体与卡培他滨同时随醇溶液的瞬时蒸发而快速干燥，形成共沉淀物。因而本申请通过共沉淀法制得卡培他滨固体分散体粉末，再与稀释剂、黏合剂、润滑剂、崩解剂、助流剂和矫味剂等助剂进行混合，制粒，压片，便可得到卡培他滨固体分散片。制备工艺简便，可精准控制卡培他滨的含量，进而为临床中肿瘤的化疗使用提供剂量更加准确的卡培他滨制剂，使制得的卡培他滨固体分散片具备更好的批次内和批次间含量均匀度，达到提高临床疗效的稳定性和临床使用的安全性的目的。该固体分散片为固体分散体制成的片剂，由于利用水溶性物质作为分散载体制得的固体分散物，不仅保持了卡培他滨药物的高度分散状态，而且对卡培他滨药物具有良好的润湿性，显著提高了卡培他滨药物溶解度，明显加快了卡培他滨药物的溶出速率，从而有效提高了卡培他滨药物的生物利用度。在降低服用剂量的条件下可实现同等甚至更好的临床疗效，并且有利于在确保足够的临床使用疗效的基础上尽可能减轻不良反应的严重程度或者降低不良反应发生的概率。
本申请第二方面提供的卡培他滨固体分散片，利用水溶性物质作为分散载体，卡培他滨以分子状态分散于所述水溶性分散载体的分子网络骨架中，卡培他滨形成非结晶性无定形物。不仅保持了卡培他滨药物的高度分散状态，而且水溶性分散载体对卡培他滨药物具有良好的润湿性，显著提高了卡培他滨药物溶解度，明显加快了卡培他滨药物的溶出速率，有效提高了卡培他滨药物的生物利用度。在降低服用剂量的条件下可实现至少相同的甚至更好的临床疗效，并且有利于在确保足够的临床使用疗效的基础上尽可能减轻不良反应的严重程度或者降低不良反应发生的概率。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本申请实施例提供的卡培他滨固体分散片的制备方法的流程示意图；
图2是本申请实施例1-10提供的卡培他滨固体分散片的累计释放度曲线；
图3是本申请实施例1-10提供的卡培他滨固体分散片的药时曲线；
图4是本申请实施例1-10提供的卡培他滨固体分散片的生物利用度对比图。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本申请中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a，b或c中的至少一项(个)”，或，“a，b和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a，b，c，a-b(即a和b)，a-c，b-c，或a-b-c，其中a，b，c分别可以是单个，也可以是多个。
应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。
在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
本申请说明书实施例中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请说明书实施例相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请说明书实施例公开的范围之内。具体地，本申请说明书实施例中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本申请实施例范围的情况下，第一XX也可以被称为第二XX，类似地，第二XX也可以被称为第一XX。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。
第一方面，如附图1所示，本申请实施例提供一种卡培他滨固体分散片的制备方法，包括以下步骤：
S10.将250份卡培他滨和125～625份水溶性分散载体溶解在醇溶液中，制成混合溶液；
S20.对混合溶液进行喷雾干燥，冷却后粉碎，得到卡培他滨固体分散粉末；
S30.将卡培他滨固体分散粉末与29～620份稀释剂、1～5份黏合剂，3～10份润滑剂，20～80份崩解剂，1～5份助流剂和2～5份矫味剂进行混合制粒，压片，得到卡培他滨固体分散片。
本申请实施例第一方面提供的卡培他滨固体分散片的制备方法，将卡培他滨和水溶性分散载体溶解在醇溶液中，使卡培他滨以分子状态分散于水溶性分散载体中，制成混合溶液后进行喷雾干燥处理。由于氢键作用和络合作用，导致水溶性分散载体黏度增大而抑制卡培他滨晶核的形成及成长，使卡培他滨形成具有较高能量的非结晶性无定形物。水溶性分散载体为无定形物，在蒸去溶剂后，仍以无定形状态存在。卡培他滨与分散载体形成共沉淀物时，卡培他滨分子沿着水溶性分散载体中分子链，以微弱的氢键结合，使得卡培他滨的溶出速率明显增大。在干燥过程中，随着醇溶液挥发和排出，水溶性分散载体与卡培他滨同时随醇溶液的瞬时蒸发而快速干燥，形成共沉淀物。因而本申请实施例通过共沉淀法制得卡培他滨固体分散体，粉碎成粉末，再与稀释剂、黏合剂、润滑剂、崩解剂、助流剂和矫味剂等助剂进行混合，制粒，压片，便可得到卡培他滨固体分散片。制备工艺简便，可精准控制卡培他滨的含量，进而为临床中肿瘤的化疗使用提供剂量更加准确的卡培他滨制剂，使制得的卡培他滨固体分散片具备更好的批次内和批次间含量均匀度，达到提高临床疗效的稳定性和临床使用的安全性的目的。该固体分散片为固体分散体制成的片剂，由于利用水溶性物质作为分散载体制得的固体分散物，不仅保持了卡培他滨药物的高度分散状态，而且对卡培他滨药物具有良好的润湿性，显著提高了卡培他滨药物溶解度，明显加快了卡培他滨药物的溶出速率，从而有效提高了卡培他滨药物的生物利用度。在降低服用剂量的条件下可实现同等甚至更好的临床疗效，并且有利于在确保足够的临床使用疗效的基础上尽可能减轻不良反应的严重程度或者降低不良反应发生的概率。
上述步骤S10中，将250份卡培他滨和125～625份水溶性分散载体溶解在醇溶液中，制成混合溶液；使卡培他滨以分子状态分散在水溶性分散载体中，有利于后续制得更均匀分散效果和更高分散度的卡培他滨固体分散片。其中，卡培他滨和水溶性分散载体的重量分数既有利于制得混合均匀的溶液，提高药物的溶解度，增大药物的溶出速率，又确保了卡培他滨的剂量准确及疗效稳定，及其足够高的生物利用度。在一些实施例中，将250份卡培他滨和125～625份水溶性分散载体溶解在醇溶液中充分混合后，使卡培他滨以分子状态分散在水溶性分散载体中，再次添加醇溶液，制成混合溶液。
在一些可能的实现方式中，醇溶液包括浓度为30％～75％的乙醇。本申请实施例卡培他滨略溶于水，在浓度为30％～75％的乙醇溶液中可使卡培他滨充分水化溶解，并且有利于水溶性分散载体均匀溶解，促使卡培他滨充分以分子状态分散于水溶性分散载体中，从而提高其溶出速率，缩短血药浓度达峰时间。在一些具体实施例中，醇溶液包括浓度为30～45％、45～60％、60～75％等的乙醇溶液。
在一些可能的实现方式中，制备混合溶液的步骤包括：将卡培他滨和水溶性分散载体分别溶解在醇溶液中，如浓度为30％～75％的乙醇，分别得到卡培他滨的醇溶液与分散载体的醇溶液；然后将卡培他滨的醇溶液与分散载体的醇溶液进行混合处理，确保充分混合均匀，再加入醇溶液稀释得到混合溶液。
在一些具体实施例中，将卡培他滨粉碎至100目粉末，溶解在50％的乙醇中，搅拌至全部溶解，得到卡培他滨的乙醇溶液，该卡培他滨的乙醇溶液中卡培他滨的质量百分含量为20％。
在一些具体实施例中，将水溶性分散载体溶解在50％的乙醇中，得到分散载体的乙醇溶液，该分散载体的乙醇溶液中分散载体的质量百分含量为30％。
在一些可能的实现方式中，稀释的步骤包括：采用浓度为30～75％的乙醇溶液对混合处理后的溶液进行稀释，得到在温度为20℃时相对密度为1.05～1.08的混合溶液。本申请实施例对混合处理后的溶液，通过添加浓度为30～75％的乙醇溶液进行稀释，通过适当降低混合溶液的浓度，降低混合溶液的黏度，同时避免卡培他滨析出结晶，便于喷雾干燥。示例性的，稀释用醇溶液的浓度可以是30～45％、45～60％、60～75％等的乙醇溶液。
在一些具体实施例中，稀释用醇溶液的浓度为50％的乙醇溶液。
在一些实施例中，在温度为20℃时，混合溶液的相对密度可以是1.05～1.06、1.06～1.07、1.07～1.08等。
上述步骤S20中，对混合溶液进行喷雾干燥，冷却至室温后粉碎至100目，得到卡培他滨固体分散粉末。本申请实施例采用共沉淀法制备共沉淀物，由于氢键作用和络合作用，导致水溶性分散载体黏度增大而抑制卡培他滨晶核的形成及成长，使卡培他滨形成具有较高能量的非结晶性无定形物。水溶性分散载体为无定形物，在蒸去溶剂后，仍以无定形状态存在。卡培他滨与分散载体形成共沉淀物时，卡培他滨分子沿着水溶性分散载体中分子链，以微弱的氢键结合，使得卡培他滨的溶出速率明显增大。在干燥过程中，随着醇溶液挥发和排出，水溶性分散载体与卡培他滨同时随醇溶液的瞬时蒸发而快速干燥，形成共沉淀物，制备成卡培他滨固体分散体粉末。
在一些可能的实现方式中，喷雾干燥的条件包括：进风温度为60～90℃，出风温度为30～60℃，控制喷雾粒径可通过30目筛。在该条件下进行喷雾干燥，可瞬时蒸出溶剂，并通过出风带走，从而达到快速干燥，将物料干燥加热时间缩短至瞬时，快速形成充满细小微孔的质地疏松的非结晶性无定形物，可避免药物受热破坏，并达到提高其溶出速率，增加生物利用度的目的。又有利于通过喷雾干燥得到粒径细小的卡培他滨固体分散粉末。在一些实施例中，控制喷雾粒径可全部通过30目筛，如30目筛、40目筛、50目筛、60目筛、80目筛、100目筛等。
在一些实施例中，喷雾干燥的进风温度可以是60～70℃、70～80℃、80～90℃等，出风温度可以是30～35℃、35～40℃、40～45℃、45～50℃、50～55℃、55～60℃等。
上述步骤S30中，将卡培他滨固体分散粉末与29～620份稀释剂、1～5份黏合剂，3～10份润滑剂，20～80份崩解剂，1～5份助流剂和2～5份矫味剂进行混合制粒，压片得到卡培他滨固体分散片。制备工艺简便，可精准控制卡培他滨的含量，可提供剂量更加准确的卡培他滨制剂，使制得的卡培他滨固体分散片具备更好的批次内和批次间含量均匀度，提高临床疗效的稳定性和临床使用的安全性。
在一些可能的实现方式中，混合制粒的步骤包括：将卡培他滨固体分散粉末与稀释剂和第一崩解剂混合后，添加黏合剂和矫味剂的水溶液制成软材，采用16目～18目的筛网进行制粒，干燥后整粒，如采用14目筛整粒，与第二崩解剂、助流剂和润滑剂混合均匀，得到总混颗粒。本申请实施例将喷雾干燥制得的卡培他滨固体分散粉末先与稀释剂和一部分崩解剂进行混合后，添加黏合剂和矫味剂的水溶液制成软材后，采用16目～18目的筛网进行制粒，通过内加辅料使固体分散片能够更好的成形，又可确保提高制得的固体分散片的崩解性能，获得粒径小且均匀的湿颗粒后干燥，将干颗粒进行整粒，使成粒度均匀的颗粒，再与另一部分崩解剂、助流剂和润滑剂进行混合均匀，制得总混颗粒。通过外加辅料可增加颗粒的流动性和润滑性，进一步增加卡培他滨固体分散片的崩解性能，缩短崩解时限。
在一些可能的实现方式中，第一崩解剂和第二崩解剂的质量比为(1～2)：(1～2)，该配比可充分确保卡培他滨固体分散片的崩解性能。在一些具体实施例中，第一崩解剂和第二崩解剂的质量比可以是1:1、1.2:2、2:1.2等。
在一些可能的实现方式中，黏合剂的水溶液中黏合剂的质量百分含量为1～3％。该浓度的黏合剂水溶液能够将卡培他滨固体分散粉末与稀释剂和崩解剂混合物制成软硬适中的软材，有利于后续通过目数16目～18目的筛网制成粒度均匀适宜的湿颗粒，同时将用量较小的矫味剂溶解至黏合剂水溶液中，进而有利于将其均匀地加入至软材中制成湿颗粒。在一些具体实施例中，黏合剂的质量百分含量为1～2％、2～3％等。
在一些可能的实现方式中，黏合剂的水溶液中还可以添加矫味剂。
在一些具体实施例中，目数16目～18目的筛网可以是尼龙筛。
在一些可能的实现方式中，干燥的温度为55～65℃。在该温度条件下进行干燥，既能够高效去除湿颗粒中水分，又避免温度过高影响颗粒中卡培他滨及助剂的稳定性。在一些具体实施例中，干燥温度可以是55～60℃、60～65℃等。
在一些实施例中，将混合后制得的总混颗粒压制成10.5mm的片剂，便得到卡培他滨固体分散片。
在一些可能的实现方式中，水溶性分散载体包括聚维酮K15、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、尿素、果糖、脱氧胆酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸中的至少一种。本申请实施例采用的这些水溶性分散载体为可溶于水和有机溶剂的高分子聚合物，作为水溶性分散载体，在卡培他滨以分子状态分散于其中的条件下，可使卡培他滨更多更快的以分子状态溶解于释放介质，增加药物的溶解度，提高药物的溶出速率，增大药物的生物利用度。
在一些实施例中，水溶性分散载体包括聚维酮K15；该聚维酮K15分子的网状骨架既可以容纳卡培他滨分子，又能够在喷雾干燥过程中抑制卡培他滨分子结晶，从而形成非结晶性无定形固体粉末，在水溶性分散载体的作用下，提高药物的溶解度，增大药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。本申请实施例采用共沉淀法制备共沉淀物，由于氢键作用和络合作用，导致聚维酮K15黏度增大而抑制卡培他滨晶核的形成及成长，使卡培他滨形成具有较高能量的非结晶性无定形物。聚维酮K15为无定形物，在蒸去溶剂后，仍以无定形状态存在。卡培他滨与聚维酮K15形成共沉淀物时，卡培他滨分子沿着聚维酮K15中分子链，以微弱的氢键结合，使得卡培他滨的溶出速率明显增大。具体地，在喷雾干燥过程中，聚维酮K15与卡培他滨同时随乙醇溶液的瞬时蒸发而快速干燥，形成共沉淀物，得到粒径细小的卡培他滨固体分散体粉末。
在一些可能的实现方式中，稀释剂包括微晶纤维素、乳糖、粉状纤维素、糊精、葡萄糖、葡聚糖、醋酸纤维素、蔗糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、预胶化淀粉中的至少一种。本申请实施例采用的这些稀释剂在处方中起到稀释剂的作用，同时，还起到黏合剂和崩解剂的作用，促进分散片在释放介质中快速崩解。
在一些实施例中，稀释剂包括质量比为(9～100)：(20～520)的微晶纤维素和乳糖。在这种情况下，微晶纤维素和乳糖不但可以起到崩解剂和稀释剂的作用，其中乳糖作为稀释剂和崩解剂的同时还可以起到助溶剂的作用，在加快分散片崩解释放的同时，还起到增加卡培他滨的溶解度的作用。
在一些可能的实现方式中，黏合剂包括羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、羟乙甲纤维素、壳聚糖、交联聚维酮、糊精、乳糖、预胶化淀粉中的至少一种。本申请实施例采用的这些黏合剂均可将喷雾干燥得到的卡培他滨固体分散粉末与崩解剂、稀释剂、甜味剂等助剂黏合在一起，便于后续制粒和压片，制得卡培他滨固体分散片。
在一些实施例中，黏合剂包括羟丙甲纤维素。羟丙甲纤维素作为黏合剂的优势包括：良好的可溶性，能与多种溶剂相溶；黏度稳定，不易受温度和pH值影响；黏合力强，具有较高的粘结强度；无色无味，对产品颜色和气味没有影响等。
在一些可能的实现方式中，润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的至少一种。本申请实施例采用的这些润滑剂均可以附着在颗粒的表面，促进颗粒混合均匀，特别是还可以增加颗粒的润滑性，在压片过程中提高填充均匀度，同时避免黏冲，确保片重均匀、片形完整。
在一些实施例中，润滑剂包括硬脂酸镁。硬脂酸镁作为润滑剂具有极好的润滑性能，能减少物体表面的摩擦力；稳定性好，耐高温、耐氧化。
在一些可能的实现方式中，崩解剂包括羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、聚维酮K30、聚维酮K15、交联羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素钙、预胶化淀粉、交联聚维酮、壳聚糖、羧甲淀粉钠中的至少一种。本申请实施例采用的这些崩解剂均可显著增加片剂的崩解性，缩短崩解时限，提高卡培他滨的溶出速率。
在一些实施例中，崩解剂包括羧甲淀粉钠。羧甲淀粉钠作为崩解剂可快速吸水，达到快速而显著溶胀而起到崩解作用，增大药物释放速率，使药物在体内迅速释放；能增大药物的生物利用度，提高药物的吸收效果；无毒无害，对人体没有明显的副作用。
在一些可能的实现方式中，助流剂包括微粉硅胶、粉状纤维素、微晶纤维素、碳酸镁、三硅酸镁、二氧化硅中的至少一种。本申请实施例采用的这些助流剂可提高颗粒的流动性，提高颗粒在压片过程中的填充均匀性，确保片剂的重量差异控制在较小的范围内，提高药品的剂量的准确性和均一性，保证临床用药的安全性和有效性。
在一些实施例中，助流剂包括微粉硅胶。微粉硅胶作为助流剂具备良好的稳定性，不受温度和湿度影响，特别是具有良好的流动性，能明显改善总混颗粒的流动性。
在一些可能的实现方式中，矫味剂包括甜菊素、阿司帕坦、木糖醇、安赛蜜、三氯蔗糖、糖精钠、海藻糖、阿力糖中的至少一种。本申请实施例采用的这些矫味剂可改善固体分散片的味道，增加卡培他滨固体分散片的临床应用中患者的依从性。
在一些实施例中，矫味剂包括质量比为(1～3)：(1～2)的甜菊素和阿司帕坦。甜菊素和阿司帕坦同时作为矫味剂，其中甜菊素具有高甜度，是普通蔗糖甜度的300-400倍，能够提供甜味而不会增加卡路里；阿司帕坦是一种人造甜味剂，甜味效果接近于糖，同时不会引起血糖升高，适用于糖尿病患者和需要控制糖摄入的人群；两者都能够替代糖的使用，减少糖分摄入量，有利于控制血糖。
第二方面，本申请实施例提供一种卡培他滨固体分散片，包括重量份数的原料组分：卡培他滨250份，水溶性分散载体125～625份，稀释剂29～620份，黏合剂1～5份，润滑剂3～10份，崩解剂20～80份，助流剂1～5份，矫味剂2～5份；其中，卡培他滨以分子状态分散于水溶性分散载体的分子网络骨架中。
本申请实施例第二方面提供的卡培他滨固体分散片，利用水溶性物质作为分散载体，卡培他滨以分子状态分散于水溶性分散载体的分子网络骨架中，卡培他滨形成非结晶性无定形物。不仅保持了卡培他滨药物的高度分散状态，而且对卡培他滨药物具有良好的润湿性，显著提高了卡培他滨药物溶解度，明显加快了卡培他滨药物的溶出速率，有效提高了卡培他滨药物的生物利用度，在降低服用剂量的条件下可实现同等甚至更好的临床效果，并且有利于在确保足够的临床疗效的前提下尽可能减轻不良反应的严重程度或者降低不良反应发生的概率。通过各原料组分及其配比的共同作用使得卡培他滨固体分散片具有更高的溶出速率和生物利用度。
在一些可能的实现方式中，卡培他滨固体分散片，包括重量份数的原料组分：卡培他滨250份，水溶性分散载体200～600份，稀释剂30～400份，黏合剂2～5份，润滑剂5～8份，崩解剂30～60份，助流剂2～5份，矫味剂3～5份；其中，卡培他滨以分子状态分散于水溶性分散载体的分子网络骨架中。
在一些可能的实现方式中，包括重量份数的原料组分：卡培他滨250份，聚维酮K15125～625份，乳糖20～520份，微晶纤维素9～100份，羟丙甲纤维素1～5份，硬脂酸镁3～10份，羧甲淀粉钠20～80份，微粉硅胶1～5份，阿司帕坦1～2份，甜菊素1～3份。
在一些具体实施例中，包括重量份数的原料组分：卡培他滨250份，聚维酮K15 500份，乳糖120份，微晶纤维素38份，羟丙甲纤维素5份，硬脂酸镁5份，羧甲淀粉钠75份，微粉硅胶4份，阿司帕坦1份，甜菊素2份。
在一些具体实施例中，包括重量份数的原料组分：卡培他滨250份，聚维酮K15 125份，乳糖495份，微晶纤维素38份，羟丙甲纤维素5份，硬脂酸镁5份，羧甲淀粉钠75份，微粉硅胶4份，阿司帕坦1份，甜菊素2份。
在一些具体实施例中，包括重量份数的原料组分：卡培他滨250份，聚维酮K15 500份，乳糖165份，微晶纤维素38份，羟丙甲纤维素5份，硬脂酸镁5份，羧甲淀粉钠30份，微粉硅胶4份，阿司帕坦1份，甜菊素2份。
在一些具体实施例中，包括重量份数的原料组分：卡培他滨250份，聚维酮K15 500份，乳糖150份，微晶纤维素38份，羟丙甲纤维素5份，硬脂酸镁5份，羧甲纤维素钠45份，微粉硅胶4份，阿司帕坦1份，甜菊素2份。
在一些可能的实现方式中，卡培他滨固体分散片为口服制剂，在口服0.5小时后达到血药峰值浓度。
在一些可能的实现方式中，卡培他滨固体分散片可用于Dukes‘C期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。单药或与奥沙利铂联合(XELOX)用于转移性结直肠癌的一线治疗。与多西紫杉醇联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗。
为使本申请上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本申请实施例卡培他滨固体分散片及其制备方法的进步性能显著的体现，以下通过多个实施例来举例说明上述技术方案。
实施例1
一种卡培他滨固体分散片，包括如下表1处方，制成10000片：
表1
| 原料名称 | 重量份 | 原料名称 | 重量份 | 原料名称 | 重量份 |
| 卡培他滨 | 1000g | 聚维酮K15 | 2000g | 乳糖 | 480 |
| 羧甲淀粉钠 | 300g | 羟丙甲纤维素 | 20g | 微晶纤维素 | 152g |
| 硬脂酸镁 | 20g | 微粉硅胶 | 16g | 阿司帕坦 | 4g |
| 甜菊素 | 8g |
其制备工艺包括步骤：
一、卡培他滨固体分散体粉末制备
1、卡培他滨乙醇溶液制备：将处方量卡培他滨粉碎至100目粉末，加50％乙醇，搅拌至全部溶解，制成含20％卡培他滨的50％乙醇溶液；
2、聚维酮K15乙醇溶液制备：将聚维酮K15加50％乙醇，制成含30％聚维酮K15的50％乙醇溶液；
3、混合乙醇溶液制备：将卡培他滨的乙醇溶液与聚维酮K15的乙醇溶液搅拌混合30分钟，加50％乙醇稀释使成相对密度为1.05(20℃)，继续混合30分钟，得到含卡培他滨和分散载体的混合乙醇溶液；
4、混合乙醇溶液干燥：将上述合乙醇溶液于进风80℃、出风温度50℃条件下，控制喷雾粒径至可全部通过30目筛，喷雾干燥，冷却至室温后粉碎至100目，得到卡培他滨固体分散体粉末。
二、卡培他滨固体分散片制
1、黏合剂溶液制备：将处方量羟丙甲纤维素、阿司帕坦、甜菊素加纯化水制成含2％羟丙甲纤维素的甜味素水溶液。
2、制粒干燥：将卡培他滨固体分散体粉末与处方量乳糖、微晶纤维素和羧甲淀粉钠180g混合2分钟，加入2％羟丙甲纤维素甜味素水溶液，混合10分钟，制成适宜软材，18目尼龙筛制粒，55～65℃沸腾干燥30分钟；
3、整粒总混：将上述干颗粒用14目筛整粒，加处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠120g，多向运动混合30分钟，得总混颗粒；
4、压片：将上述总混颗粒采用10.5mm平冲压片，每片重0.4g，即得卡培他滨固体分散片。
实施例2
一种卡培他滨固体分散片，包括如下表2处方，制成10000片：
表2
| 原料名称 | 重量份 | 原料名称 | 重量份 | 原料名称 | 重量份 |
| 卡培他滨 | 1000g | 聚维酮K15 | 500g | 乳糖 | 1980 |
| 羧甲淀粉钠 | 300g | 羟丙甲纤维素 | 20g | 微晶纤维素 | 152g |
| 硬脂酸镁 | 20g | 微粉硅胶 | 16g | 阿司帕坦 | 4g |
| 甜菊素 | 8g |
其制备工艺包括步骤：
一、卡培他滨固体分散体粉末制备
1、卡培他滨乙醇溶液制备：同实施例1；
2、聚维酮K15乙醇溶液制备：同实施例1；
3、混合乙醇溶液制备：将上述卡培他滨乙醇溶液与聚维酮K15乙醇溶液混合30分钟，加50％乙醇稀释使成相对密度为1.06(20℃)，继续混合30分钟，得到含卡培他滨和分散载体的混合乙醇溶液；
4、混合乙醇溶液干燥：同实施例1
二、卡培他滨固体分散片制备：同实施例1。
实施例3
一种卡培他滨固体分散片，包括如下表3处方，制成10000片：
表3
| 原料名称 | 重量份 | 原料名称 | 重量份 | 原料名称 | 重量份 |
| 卡培他滨 | 1000g | 聚维酮K15 | 2000g | 乳糖 | 660g |
| 羧甲淀粉钠 | 120g | 羟丙甲纤维素 | 20g | 微晶纤维素 | 152g |
| 硬脂酸镁 | 20g | 微粉硅胶 | 16g | 阿司帕坦 | 4g |
| 甜菊素 | 8g |
其制备工艺包括步骤：
一、卡培他滨固体分散体粉末制备：同实施例1。
二、卡培他滨固体分散片制备
1、黏合剂溶液制备：同实施例1。
2、制粒干燥：将卡培他滨分散体粉末与处方量乳糖、微晶纤维素混合2分钟，加入2％羟丙甲纤维素甜味素水溶液，混合10分钟，制成适宜软材，18目尼龙筛制粒，50～65℃沸腾干燥30分钟；
3、整粒总混：同实施例1；
4、压片：同实施例1。
实施例4
一种卡培他滨固体分散片，包括如下表4处方，制成10000片：
表4
其制备工艺包括步骤：
一、卡培他滨固体分散体粉末制备：同实施例1。
二、卡培他滨固体分散片制备
1、黏合剂溶液制备：同实施例1；
2、制粒干燥：同实施例1；
3、整粒总混：将上述干颗粒用14目筛整粒，加处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁，多向运动混合30分钟，得总混颗粒；
4、压片：同实施例1。
实施例5
一种卡培他滨固体分散片，包括如下表5处方，制成10000片：
表5
| 原料名称 | 重量份 | 原料名称 | 重量份 | 原料名称 | 重量份 |
| 卡培他滨 | 1000g | 聚乙二醇4000 | 2000g | 乳糖 | 480 |
| 羧甲淀粉钠 | 300g | 羟丙甲纤维素 | 20g | 微晶纤维素 | 152g |
| 硬脂酸镁 | 20g | 微粉硅胶 | 16g | 阿司帕坦 | 4 |
| 甜菊素 | 8g |
其制备工艺包括步骤：
一、卡培他滨固体分散体粉末制备
1、卡培他滨乙醇溶液制备：同实施例1；
2、聚乙二醇4000乙醇溶液制备：将聚乙二醇4000加50％乙醇，制成含30％聚乙二醇4000的50％乙醇溶液；
3、混合乙醇溶液制备：将卡培他滨的乙醇溶液与聚乙二醇4000的乙醇溶液搅拌混合30分钟，加50％乙醇稀释使成相对密度为1.05(20℃)，继续混合30分钟，得到含卡培他滨和聚乙二醇4000的混合乙醇溶液。
4、混合乙醇溶液干燥：将含卡培他滨和聚乙二醇4000的混合乙醇溶液于进风85℃、出风温度55℃条件下，控制喷雾粒径至可全部通过30目筛，喷雾干燥，冷却至室温后粉碎至100目，得到卡培他滨固体分散体粉末。
二、卡培他滨固体分散片制备：同实施例1。
实施例6
一种卡培他滨固体分散片，包括如下表6处方，制成10000片：
表6
| 原料名称 | 重量份 | 原料名称 | 重量份 | 原料名称 | 重量份 |
| 卡培他滨 | 1000g | 聚维酮K15 | 2000g | 乳糖 | 496 |
| 羟丙甲纤维素 | 20g | 羧甲淀粉钠 | 300g | 微晶纤维素 | 152g |
| 硬脂酸镁 | 20g | 阿司帕坦 | 4g | 甜菊素 | 8g |
其制备工艺包括步骤：
一、卡培他滨固体分散体粉末制备：同实施例1。
二、卡培他滨固体分散片制备
1、黏合剂溶液制备：同实施例1；
2、制粒干燥：同实施例1；
3、整粒总混：将上述干颗粒用14目筛整粒，加处方量的硬脂酸镁和羧甲淀粉钠120g，多向运动混合30分钟，得总混颗粒；
4、压片，同实施例1。
实施例7
一种卡培他滨固体分散片，包括如下表7处方，制成10000片：
表7
| 原料名称 | 重量份 | 原料名称 | 重量份 | 原料名称 | 重量份 |
| 卡培他滨 | 1000g | 聚维酮K15 | 2000g | 乳糖 | 632g |
| 羟丙甲纤维素 | 20g | 羧甲淀粉钠 | 300g | 微粉硅胶 | 16g |
| 硬脂酸镁 | 20g | 阿司帕坦 | 4g | 甜菊素 | 8g |
其制备工艺包括步骤：
一、卡培他滨固体分散体粉末制备：同实施例1；
二、卡培他滨固体分散片制备
1、黏合剂溶液制备：同实施例1。
2、制粒干燥：将卡培他滨固体分散体粉末与处方量乳糖和羧甲淀粉钠180g混合2分钟，加入2％羟丙甲纤维素的甜味素水溶液，混合10分钟，制成适宜软材，18目尼龙筛制粒，55～65℃沸腾干燥30分钟，即得；
3、整粒总混：同实施例1；
4、压片：同实施例1。
对比例1
一种卡培他滨分散片，包括如下表8处方，制成10000片：
表8
其制备工艺包括步骤：
1、黏合剂制备：同实施例1；
2、制粒干燥：将卡培他滨粉至100目粉末，与处方量乳糖、微晶纤维素和羧甲淀粉钠180g混合2分钟，加入2％羟丙甲纤维素甜味素水溶液，混合10分钟，制成适宜软材，18目尼龙筛制粒，55～65℃沸腾干燥30分钟，即得；
3、整粒总混：同实施例1；
4、压片：同实施例1。
对比例2
一种卡培他滨固体分散片，包括如下表9处方，制成10000片：
表9
| 原料名称 | 重量份 | 原料名称 | 重量份 | 原料名称 | 重量份 |
| 羧甲淀粉钠 | 300g | 微晶纤维素 | 152g | 硬脂酸镁 | 20g |
| 微粉硅胶 | 16g | 阿司帕坦 | 4g | 甜菊素 | 8g |
| 卡培他滨 | 1000g | 聚维酮K15 | 2000g | 乳糖 | 500g |
其制备工艺包括步骤：
一、卡培他滨固体分散体粉末制备：同实施例1。
二、卡培他滨固体分散片制备
1、黏合剂溶液制备：将处方量甜菊素、阿司帕坦加入纯化水稀释至1000ml，制成甜味素水溶液。
2、制粒干燥：将卡培他滨固体分散体粉末与处方量乳糖、微晶纤维素和羧甲淀粉钠180g混合2分钟，加入甜味素水溶液，混合10分钟，制成适宜软材，18目尼龙筛制粒，55～65℃沸腾干燥30分钟，即得；
3、将上述干颗粒用14目筛整粒，加处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠120g，多向运动混合30分钟，得总混颗粒；
4、压片：同实施例1。
对比例3
一种卡培他滨固体分散片，包括如下表10处方，制成10000片：
表10
| 原料名称 | 重量份 | 原料名称 | 重量份 | 原料名称 | 重量份 |
| 卡培他滨 | 1000g | 聚维酮K15 | 2000g | 乳糖 | 500 |
| 羟丙甲纤维素 | 20g | 羧甲淀粉钠 | 300g | 微晶纤维素 | 152g |
| 微粉硅胶 | 16g | 阿司帕坦 | 4g | 甜菊素 | 8g |
其制备工艺包括步骤：
一、卡培他滨固体分散体粉末制备：同实施例1；
二、卡培他滨固体分散片制备
1、黏合剂溶液制备：同实施例1；
2、制粒干燥：同实施例1；
3、整粒总混：将上述干颗粒用14目筛整粒，加处方量的微粉硅胶和羧甲淀粉钠120g，多向运动混合30分钟，得总混颗粒；
4、压片：同实施例1。
进一步的，为了验证本申请实施例的进步性，对上述实施例分别进行如下性能测试：
1、累计释放度曲线测定：照释放度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)；溶出条件：以900ml水为溶出介质，转速设定为50转/分，依法操作，于5、10、15、30、45、60分钟取样。
测试结果如下表11累计释放度测定结果(％)和附图2释放度曲线所示：
表11累计释放度测定结果(％)
由上述表11和附图2累计释放度测试结果可知，实施例2降低了载体溶液中的载体溶质浓度，即减少了聚维酮K15的用量至实施例1用量的25％，致使累计释放度出现明显降低，低于实施例5以聚乙二醇4000为载体的累计释放度，说明载体类型和用量对累计释放度均有影响，载体用量的影响程度大于聚乙二醇4000做为分散载体对固体分散片的累计释放度的影响，可能是因为载体用量减少过多所致。实施例3和实施例4分别为取消内加崩解剂或外加崩解剂，均使卡培他滨固体分散片累计释放度显著降低，仅仅高于制备成普通分散片的对比例1。实施例5中载体更换为聚乙二醇4000，载体溶液浓度与实施例1一致，但其累计释放度相较于实施例1明显降低，说明载体类型对累计释放度有一定的影响，但仅低于实施例6、7和对比例2、3。实施例6取消了微粉硅胶，致使片重差异增大，对累计释放度影响不大。实施例7处方相较于实施例1缺少稀释剂微晶纤维素，该辅料不仅可作为稀释剂，还起到崩解剂和助流剂的作用，微晶纤维素的缺少导致该实施例崩解性能明显下降，累计释放度明显降低，仅仅高于实施例2、3、4、6和对比例1。对比例1将卡培他滨直接制成普通分散片剂，卡培他滨没有以分子状态分散于水溶性分散载体的分子网络骨架中，其累计释放度测定结果在所有实施例中最低；对比例2取消了羟丙甲纤维素，累计释放度与实施例1无明显差别，但固体分散片硬度较之其他实施例和对比例有明显降低；对比例3缺少润滑剂硬脂酸镁，累计释放度与实施例1相近，明显高于其他实施例和对比例，说明润滑剂的影响对累计释放度的影响比较小，但是会影响到片剂在压片过程中的成形，因黏冲和润滑度不好导致片剂不完整和片重不均匀。实验证明：本申请实施例通过将卡培他滨与分散剂载体共同溶解于溶剂中，喷雾干燥使卡培他滨以分子状态分散于水溶性分散载体的分子网络骨架中，保持药物的高度分散状态，并且对药物具有良好的润湿性，提高了药物溶解度，加快了药物的溶出速率，实施例1及其他实施例虽然因处方的变化导致其累计释放度和生物利用度变化较大，但仍然明显高于采用普通制剂工艺制备的普通分散片，而其他对比例因缺少黏合剂和润滑剂，虽然对其累计释放度和生物利用度未产生较大影响，但是对所制备的片剂的硬度、片重差异、片形完整性造成较大影响。
2、生物利用度测定
(1)实验材料：家兔42只，体质量(2.43±0.21)kg，未服任何药物。40只家兔随机分成10组，每组4只，空腹单剂量口服试验药品1片。
(2)血药浓度测定：
①供试品溶液：给药前由耳静脉取空白血3ml作对照，给药后按0、15、30、45、60、75、90、105、120、150、180、210、240、300、360分钟取血3ml，以肝素抗凝，轻摇，离心后取含药血浆及空白血浆1ml，置于肝素化离心管中，4 000r/min离心10min，分离血浆，精密吸取待测血浆样品400μl于塑料圆锥形离心管中，加入内标(20μg/ml替硝唑)溶液20μl和叔丁基甲醚1ml，涡旋振荡5min，10000rpm/min离心10min，吸取上层有机相900μl置试管中，再重复一次上述操作，合并2次提取的有机相常温下氮气吹干。残渣以流动相100μl溶解，即得。
②对照溶液：准确称取卡培他滨对照品8.0mg，用甲醇溶解制备成浓度为800μg/ml贮备液。另准确称取替硝唑对照品5.0mg，用甲醇溶解制备成质量浓度为200μg/ml的贮存液，需要时用甲醇稀释至工作液(20μg/ml)，即得。
③色谱条件：色谱柱：Eclipse XDB-C18(150mm×4.6mm，5μm)，预柱：XDB-C18(4mm×12.5mm，5μm)，柱温：25℃；流动相：乙腈水(26∶74)；流量：1.0ml/min；检测波长：310nm。
④测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。在本试验条件下，卡培他滨与替硝唑分离良好，不受血浆色谱峰的干扰，卡培他滨的保留时间(tR)为(8.15±0.10)min，替硝唑的tR为(3.15±0.10)min。
测试结果如下表12血药浓度测定结果、附图3药时曲线图和附图4生物利用度对比曲线图所示：
表12血药浓度测定结果
由上述表12和附图3和4的测试结果可知，实施例1、2、6和对比例2、3药时曲线下面积较大，实施例1与对比例2、3和实施例6相接近，说明缺少羟丙甲纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁对生物利用度的影响较小，但均明显高于实施例5采用聚乙二醇4000为分散载体的生物利用度。实施例2减少了聚维酮K15分散载体的用量导致分散体系发生明显改变，致使分散程度和均匀度显著下降，但固体分散体系没有被完全破坏，生物利用度呈现一定程度的降低，血药浓度达峰时间远远晚于实施例1、3、4、5、6、7和对比例2、3，仅仅早于普通分散片的对比例1。对比例1仅为普通分散片，其生物利用度较之本申请实施例分散片体现明显的劣势。说明本申请实施例通过将卡培他滨与分散剂载体共同溶解于溶剂中，喷雾干燥使卡培他滨以分子状态分散于水溶性分散载体的分子网络骨架中，提高了生物利用度。实施例3、4和实施例7分别缺少崩解剂和具有崩解作用又可作为助流剂的微晶纤维素，导致其生物利用度大幅下降。
从上述性能测试结果可知，本申请实施例1～7、对比例2、3通过特定方法制得的卡培他滨固体分散片在累计释放度和生物利用度方面较之现有的普通分散片剂型(对比例1)具有明显的优势。对比例1普通分散片剂型的卡培他滨普通分散片大约在口服后1.5小时(Tmax)达到血药峰浓度，而本申请实施例1、实施例6、对比例2、对比例3的药时曲线达峰时间为0.5小时，仅实施例6、对比例2、对比例3的峰浓度略小于实施例1，实施例3-5、实施例7的血药浓度达峰时间0.75小时，实施例5的峰浓度虽然低于实施例1、实施例6、对比例2、对比例3，但高于该达峰时间的实施例3、实施例4和实施例7，其中实施例3的峰浓度最低，而实施例5的峰浓度高于实施例3、4、7，说明其虽然用聚乙二醇4000作为分散载体，其生物利用度确明显高于缺少崩解剂和具有一定崩解作用的稀释剂微晶纤维素的实施例。实施例2因其分散载体数量减至实施例1用量的四分之一，导致其血药浓度达峰时间延迟至1.25小时，但其生物利用度也明显高于实施例3、4、5和实施例7，说明其释放速率因分散载体的用量大幅度减少而出现显著减慢，但却仍然高于现有的普通卡培他滨分散片片剂。上述实验证实，实施例1无论在累计释放度、血药浓度、达峰事件、达峰浓度和生物利用度均好于其他实施例和对比例，而制成固体分散片的实施例和对比例至少在其累计释放度、血药浓度达峰时间和达峰浓度、生物利用度方面相对于普通分散片具有明显的优势。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种卡培他滨固体分散片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将250份卡培他滨和125～625份水溶性分散载体溶解在醇溶液中，制成混合溶液；
对所述混合溶液进行喷雾干燥，冷却后粉碎，得到卡培他滨固体分散粉末；
将所述卡培他滨固体分散粉末与29～620份稀释剂、1～5份黏合剂，3～10份润滑剂，20～80份崩解剂，1～5份助流剂和2～5份矫味剂进行混合制粒，压片得到卡培他滨固体分散片。
2.如权利要求1所述的卡培他滨固体分散片的制备方法，其特征在于，所述醇溶液包括浓度为30％～75％的乙醇；
和/或，制备所述混合溶液的步骤包括：将所述卡培他滨和所述水溶性分散载体分别溶解在醇溶液后，将所述卡培他滨的醇溶液与所述分散载体的醇溶液进行混合处理，稀释得到所述混合溶液。
3.如权利要求2所述的卡培他滨固体分散片的制备方法，其特征在于，所述稀释的步骤包括：采用浓度为30～75％的乙醇溶液对所述混合处理后的溶液进行稀释，得到在温度为20℃时相对密度为1.05～1.08的所述混合溶液；
和/或，所述喷雾干燥的条件包括：进风温度为60～90℃，出风温度为30～60℃，控制喷雾粒径通过30目筛。
4.如权利要求1所述的卡培他滨固体分散片的制备方法，其特征在于，所述混合制粒的步骤包括：将所述卡培他滨固体分散粉末与所述稀释剂和第一崩解剂混合后，添加所述黏合剂和所述矫味剂的水溶液制成软材，采用16目～18目的筛网进行制粒，干燥后整粒，与第二崩解剂、所述助流剂和所述润滑剂混合制粒，得到总混颗粒。
5.如权利要求4所述的卡培他滨固体分散片的制备方法，其特征在于，所述黏合剂的水溶液中所述黏合剂的质量百分含量为1～3％；
和/或，所述干燥的温度为55～65℃；
和/或，所述第一崩解剂和所述第二崩解剂的质量比为(1～2)：(1～2)。
6.如权利要求1～5任一项所述的卡培他滨固体分散片的制备方法，其特征在于，所述水溶性分散载体包括聚维酮K15、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、尿素、果糖、脱氧胆酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸中的至少一种；
和/或，所述稀释剂包括微晶纤维素、乳糖、粉状纤维素、糊精、葡萄糖、葡聚糖、醋酸纤维素、蔗糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、预胶化淀粉中的至少一种；
和/或，所述黏合剂包括羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、羟乙甲纤维素、壳聚糖、交联聚维酮、糊精、乳糖、预胶化淀粉中的至少一种；
和/或，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的至少一种；
和/或，所述崩解剂包括羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、聚维酮K30、聚维酮K15、交联羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素钙、预胶化淀粉、交联聚维酮、壳聚糖、羧甲淀粉钠中的至少一种；
和/或，所述助流剂包括微粉硅胶、粉状纤维素、微晶纤维素、碳酸镁、三硅酸镁、二氧化硅中的至少一种；
和/或，所述矫味剂包括甜菊素、阿司帕坦、木糖醇、安赛蜜、三氯蔗糖、糖精钠、海藻糖、阿力糖中的至少一种。
7.如权利要求6所述的卡培他滨固体分散片的制备方法，其特征在于，所述水溶性分散载体包括聚维酮K15；
和/或，所述稀释剂包括质量比为(9～100)：(20～520)的微晶纤维素和乳糖；
和/或，所述黏合剂包括羟丙甲纤维素；
和/或，所述润滑剂包括硬脂酸镁；
和/或，所述崩解剂包括羧甲淀粉钠；
和/或，所述助流剂包括微粉硅胶；
和/或，所述矫味剂包括质量比为(1～3)：(1～2)的甜菊素和阿司帕坦。
8.一种卡培他滨固体分散片，其特征在于，包括重量份数的原料组分：卡培他滨250份，水溶性分散载体125～625份，稀释剂29～620份，黏合剂1～5份，润滑剂3～10份，崩解剂20～80份，助流剂1～5份，矫味剂2～5份；其中，所述卡培他滨以分子状态分散于所述水溶性分散载体的分子网络骨架中。
9.如权利要求8所述的卡培他滨固体分散片，其特征在于，包括重量份数的原料组分：卡培他滨250份，聚维酮K15 125～625份，乳糖20～520份，微晶纤维素9～100份，羟丙甲纤维素1～5份，硬脂酸镁3～10份，羧甲淀粉钠20～80份，微粉硅胶1～5份，阿司帕坦1～2份，甜菊素1～3份。
10.如权利要求8或9所述的卡培他滨固体分散片，其特征在于，所述卡培他滨固体分散片为口服制剂，在口服0.5小时后达到血药峰值浓度。
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