CN102166183B - 免疫刺激剂口服糖浆及其制作方法 - Google Patents

Abstract

一种免疫刺激剂口服糖浆及其制作方法，免疫刺激剂口服糖浆是每100毫升药物由以下重量份数的原料制成：匹多莫德，2～8g；蔗糖，35～65g；PH调节剂，0.5～1.5g；羟苯乙酯，0.02～0.06g；乙醇，0.6～1.8g；香精，0.01～0.08g，余量为纯化水。PH调节剂为无水碳酸钠、碳酸钠、氢氧化钠和碳酸氢钠中的任意一种。香精为乙基麦芽酚、柠檬香精、香蕉香精、西柚香精和香橙香精中的任意一种。本发明具有起效快、服用方便、味道更加香甜、口感也更好、特别适合免疫功能低下的婴幼儿及老年人口服使用的特点。

Description

免疫刺激剂口服糖浆及其制作方法

技术领域

本发明涉及一种免疫刺激剂口服糖浆及其制作方法。

背景技术

免疫系统是人体防卫病原体(如细菌或病毒等)入侵最有效的武器，防止疾病的发生、维护人体的健康；并且及时清除人体内的衰老的、死亡的、损伤的细胞等体内代谢废物，维持机体内环境的稳定；随时识别和清除人体内产生的异常细胞，如肿瘤细胞。而免疫力低下时，就会降低人体抵抗外来入侵的能力，主要表现为容易疲劳、经常感冒或染上其他疾病等。而至于最受免疫力低下危害的人群，就要数婴幼儿了，他们身体的许多的功能和器官还没有发育健全，是最容易因为免疫力低下而被病原体侵害的群体。另外，随着年龄增加，免疫器官将出现生理性退化，以胸腺最明显，老年人胸腺已趋萎缩，淋巴组织减少，代之以脂肪组织，从而细胞免疫功能低下，并间接影响体液免疫功能。因此，老年人易发生反复发作的呼吸道感染、癌症及其他免疫缺陷性疾病；近年来，经过手口足病、SARS、禽流感的流行，开发提高免疫功能促进剂的药物，是临床迫切需求。

而目前临床上使用的免疫功能促进剂主要为生物制药，如免疫球蛋白、干扰素、白细胞介素II、转移因子或胸腺素等，以及植物来源的药物，如人参、黄芪、五味子、枸杞子、党参、冬虫夏草、灵芝和银耳多糖等具有提高免疫功能的作用，这两类药均存在各自的不足，如干扰素可造成白细胞减少、贫血、发热、肝功能异常及中枢神经系统毒性等严重的毒副反应，这些生物制药多从人的血液中提取，来源不易，存在外源感染之风险，并多为注射用药，使用不方便。而植物来源的药物普遍存在作用缓慢、工业生产时重现性差、质量控制难度大以及生物利用度小等不足，这些方面限制了它们的广泛应用。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种起效快、服用方便、味道更加香甜、口感也更好、特别适合婴幼儿及老年人用的免疫刺激剂口服糖浆及其制作方法，以克服现有技术中的不足之处。

按此目的设计的一种免疫刺激剂口服糖浆，其特征是每100毫升药物由以下重量份数的原料制成：匹多莫德，2～8g；蔗糖，35～65g；PH调节剂，0.5～1.5g；羟苯乙酯，0.02～0.06g；乙醇，0.6～1.8g；香精，0.01～0.08g，余量为纯化水。

所述每100毫升药物由以下重量份数的原料制成：匹多莫德，3～5g；蔗糖，40～55g；PH调节剂，0.6～1.2g；羟苯乙酯，0.03～0.05g；乙醇，0.9～1.3g；香精，0.012～0.03g，余量为纯化水。

所述PH调节剂为无水碳酸钠、碳酸钠、氢氧化钠和碳酸氢钠中的任意一种。

所述香精为乙基麦芽酚、柠檬香精、香蕉香精、西柚香精和香橙香精中的任意一种。

一种免疫刺激剂口服糖浆的制作方法，其特征是包括以下步骤：

步骤1)：首先按上述的重量份数称取各原料；接着将蔗糖加入20毫升纯化水中，搅拌加热至沸腾，使蔗糖完全溶解成糖浆，冷却至60℃以下，过滤后备用；

步骤2)：将PH调节剂用纯化水配成1mol/L的溶液，将溶液备用；

步骤3)：将羟苯乙酯加入乙醇中，充分搅拌使羟苯乙酯完全溶解后得到溶液，将溶液备用；

步骤4)：首先将匹多莫德加入20毫升纯化水中，加热搅拌至70℃±2℃；然后在搅拌状态下，缓缓地将步骤2)制得的溶液加入，使匹多莫德完全溶解后，调PH值至5～7，加入香精，搅拌使香精完全溶解，接着缓缓加入步骤3)得到的溶液，在搅拌状态下，与步骤1)制得的糖浆混和均匀，最后添加纯化水至100毫升，搅拌至均匀，过滤后分装，即得成品。

为克服生物免疫增强剂的不良反应和中药免疫增强剂起效慢的不足之处，本发明利用疗效肯定、已在欧盟及国内上市畅销10多年的化学合成药匹多莫德(化学名称：(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧酸)为主药，制成疗效好、使用方便的免疫刺激剂口服糖浆。该口服糖浆较固体制剂而言，口服糖浆具有药物起效快，易于分剂量、易服用的特点，特别适用于婴幼儿与老年患者；并且，口服糖浆的味道更加香甜，口感也更好，深受婴幼儿欢迎。

本发明的主要成份为匹多莫德，它是一种免疫促进剂，通过刺激非特异性自然免疫、体液免疫和细胞免疫产生免疫增强效应。匹多莫德作为免疫促进剂，既能促进非特异性免疫反应，又能促进特异性反应。匹多莫德可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激发自然杀伤细胞；促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时的辅助性T细胞(CD₄ ⁺)与抑制性T细胞(CD₈ ⁺)的比值升高或恢复正常；通过刺激白介素-2和γ-干扰素促进细胞免疫反应。

匹多莫德作为新型的化学合成免疫调节剂，克服了生物来源免疫调节剂的不良反应。在临床上，可用于治疗和预防儿童反复呼吸道感染、泌尿系统感染、过敏性鼻炎和哮喘；治疗和预防慢支急性发作、上呼吸道感染，减轻急性发作的症状、促进恢复、预防复发；还可用于多种病毒感染、恶性肿瘤患者和其他慢性疾病造成机体免疫功能能低下的患者。

药理研究

匹多莫德作为免疫调节剂，其免疫调节作用主要表现为对非特异性免疫反应和特异性免疫反应的促进作用，对特异性免疫反应的促进作用主要表现为增强细胞免疫反应。由于这些多相免疫调节作用，匹多莫德制剂有望成为治疗和预防各种感染的制剂。

(1)对细胞免疫的影响

谭焕然等的研究显示，正常小鼠口服一定剂量的匹多莫德后，脾脏淋巴细胞增殖能力明显提高；匹多莫德能阻断环磷酰胺对淋巴细胞增殖和巨噬细胞吞噬能力的抑制作用。Bisetti等及Benetti等研究证实匹多莫德可以增强循环淋巴细胞的活性，促进玫瑰花结的形成，还可以加强迟发过敏反应。Pozzi等和Ciaccia等研究报道匹多莫德能增强刀豆素A(ConA)诱导的淋巴细胞增殖；它还能通过促进细胞因子如IL-2和γ干扰素的表达来促进细胞免疫反应。临床研究发现，长期使用匹多莫德还可以增加循环T辅助细胞的数量，使T辅助/T抑制细胞比例恢复正常。

(2)对体液免疫的影响

小鼠灌胃匹多莫德后，B淋巴细胞分泌抗体的能力明显提高，小鼠对脂多糖诱导的抗体分泌抗体的能力明显提高，小鼠对脂多糖诱导的抗体分泌反应明显增强；匹多莫德可阻断环磷酰胺对小鼠抗体产生能力的抑制作用，增强小鼠产生抗体的能力。在反复发作的上呼吸道细菌感染的患者中还观察到，口服匹多莫德可以增加抗体的形成，尤其是具有保护作用的呼吸道分泌型IgA的合成明显增加。

(3)对非特异性免疫反应的影响

正常小鼠灌胃匹多莫德后，能够激活NK细胞及巨噬细胞，是巨噬细胞的吞噬能力和趋化性明显提高。口服匹多莫德还能促进中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性，从而增强机体的非特异性免疫反应。体外试验显示，匹多莫德可以活化补体，增强C3的调理作用。

毒理研究

口服、静脉、肌内和皮下注射匹多莫德，在小鼠、大鼠和狗中的急性毒性都非常低。给大鼠皮下注射匹多莫德200mg/kg和口服给药800mg/kg，都未出现毒性，这些剂量相当于临床最大用量的32.5倍。给狗肌内注射匹多莫德300mg/kg和口服给药600mg/kg，也未出现毒性。口服用量至600mg/kg和静脉给药500mg/kg都不影响雌雄大鼠的生育能力。给大鼠口服600mg/kg或静脉给药1000mg/kg没有致畸作用，也未影响到随后胎儿的发育(1000mg/kg/d)。口服600mg/kg和静脉给药500mg/kg的大鼠，在分娩前后也未产生毒性反应。肌内给药的局部耐受性非常好，没有发现匹多莫德有引起突变的作用。

临床应用(有效性)

匹多莫德主要用于抗细菌及病毒感染，虽然本产品没有直接杀菌及抗病毒作用，但动物实验及临床研究均表明，它能明显地增强机体的抗细菌及抗病毒感染作用，这是由于匹多莫德可以通过促进机体的非特异性免疫反应和特异性免疫反应，使机体发挥显著的抗细菌及病毒感染作用。

(1)预防和治疗儿童反复呼吸道感染(RRI)

由于儿童的免疫系统尚未发育成熟，IgG和具有粘膜保护作用的IgA水平均较低，细胞免疫功能正处于成熟过程中，致使儿童处于“生理性免疫功能低下”状态，因此容易发生细菌和病毒感染，极易发生呼吸道感染，尤其在冬季。大量研究发现，呼吸道感染致病原可作用于T淋巴细胞和中性粒细胞以及巨噬细胞，使它们的活性降低，造成机体中等程度的免疫功能降低。Benetti等研究发现，50％的反复呼吸道感染患儿的T细胞功能低下，30％的患儿NK细胞活性低下，60％～100％的患儿中性粒细胞功能低下，这些继发免疫功能低下使患儿容易发生再次呼吸道感染，形成恶性循环。

在匹多莫德治疗儿童反复呼吸道感染(RRI)的有效性和安全性的研究中，120例反复呼吸道感染的患者(年龄2岁～8岁)，随机分为匹多莫德组(n＝60)和安慰剂组(n＝60)，经匹多莫德治疗。(1)免疫学指标：中性粒细胞趋化性和吞噬活性显著增强(P＜0.05)；(2)对急性感染的疗效：与安慰剂相比，匹多莫德组高热消退提前15d(4.4d VS 6.0d；P＜0.01)；咳嗽、咳痰等主要临床症状的恢复也明显加快；与安慰剂相比，匹多莫德组的住院时间明显缩短(6.4d vs 8.5d；P＜0.01)。(3)预防复发：匹多莫德组的总复发次数为40次，而安慰剂的总复发次数为149次，两者有显著性差异(P＜0.01)；因复发住院的患者，匹多莫德组为13％，而安慰剂组为93％(P＜0.01)；(4)安全性：与治疗前比较各项实验室参数包括红细胞(RBC)、白细胞(WBC)、血红蛋白、尿素氮(BUN)、肌酐、血糖、血清谷丙转氨酶(ALT)、血清谷草转氨酶(AST)等未见改变。

黄铁英等在匹多莫德治疗儿童反复呼吸道感染的临床疗效研究中，将80例反复呼吸道感染患儿随机均分成治疗组和对照组，对照组单用抗生素治疗，治疗组在常规治疗基础上加用匹多莫德，治疗结束后观察两组患儿的治疗效果及不良反应发生情况。结果显示，治疗组总有效率为85％，明显高于对照组的55％(P＜0.01)，且治疗后T淋巴细胞亚群CD₄ ⁺明显升高(P＜0.01)，CD₈ ⁺明显降低(P＜0.05)，CD₄ ⁺/CD₈ ⁺值上升(P＜0.01)。实验结果表明，匹多莫德可调节T淋巴细胞亚群，治疗反复呼吸道感染的疗效良好，且未见不良反应发生，安全性好，值得临床推广应用。

在意大利，用匹多莫德进行了多个随机双盲、安慰剂对照和多中心的临床试验，以观察其预防和治疗复发性呼吸道感染的疗效：Caroddu，Passali等分别入选了671例和416例3～5岁的学龄前儿童和6～14岁的学龄儿童，这些儿童在过去1年的冬天发生过6次以上的呼吸道感染。将这些儿童随机分为匹多莫德治疗组和安慰剂组，分别口服匹多莫德和安慰剂，疗程60天，并在治疗结束后随访90天。结果显示，416例患儿中，治疗组有43.9％儿童和对照组的31.1％儿童未发生反复呼吸道感染；671例儿童中，治疗组和对照组分别有55.3％和34.8％的儿童未发生反复呼吸道感染，两组间差异具有显著性(P＜0.01)。在随访的90天期间，几乎半数(46.3％)的治疗组儿童未发生反复呼吸道感染，而安慰剂组近80％的儿童发生了反复呼吸道感染。治疗组在发热天数、不能上学或入园的天数、急性呼吸道感染的症状和体征的严重程度以及发生感染后抗生素的使用都明显少于安慰剂组，说明匹多莫德不仅具有增强免疫功能、治疗反复呼吸道感染的作用，同时还具有预防和减轻临床症状和体征的疗效，并且对呼吸道感染的发生具有一定的保护作用。

Motta，Burgio等分别入选235例和101例3～16岁患儿，各服用匹多莫德和安慰剂60天，随访60天，得出了与上述临床试验相同的结论。其中一项试验还对服用匹多莫德和安慰剂前后患儿淋巴细胞表面CD₂₅ ⁺单克隆抗体的表达进行了检测。结果发现，服用匹多莫德后，88％的患儿CD₂₅ ⁺细胞增多，而安慰剂组仅有30％患儿出现CD₂₅ ⁺细胞增多，进一步说明匹多莫德在人体具有一定的免疫增强作用。

由69个医学中心联合参与对748例RRI患儿进行的随机双盲多中心临床试验同样显示，60天的治疗及90天观察期内，匹多莫德都能减少RRI患儿的发病次数，并能减轻症状，增加出勤率，安全性也好。对匹多莫德预防性用药的随机试验也显示，用药35天后观察8个月，用药组87.5％的患儿情况明显改善，对照组只有33.3％改善。预防试验表明，匹多莫德可能通过改善睫状呼吸上皮细胞功能降低感染的发作频率。

(2)治疗慢性支气管炎急性发作

慢性支气管炎，简称慢支，的急性发作是造成慢性阻塞性肺病COPD患者呼吸功能恶化、死亡的主要原因之一。而慢支患者通常都存在局部和全身免疫功能低下。研究表明，由于引起慢支急性发作的致病原具有免疫抑制作用，使患者原已降低的免疫功能进一步恶化，造成慢支的反复急性发作。因此，预防慢支的急性发作在慢支的治疗中占有重要的地位。

用匹多莫德进行了多个随机双盲、安慰剂对照和多中心的临床试验，以观察其治疗慢性支气管炎急性发作的疗效：

在意大利，共纳入695例慢支患者，过去的1年中至少急性发作3次以上。分别服用匹多莫德和安慰剂治疗2个月，随访2～3个月。结果显示，在治疗的第1个月，治疗组9％患者出现1次急性发作，而安慰剂组则有39.5％的患者出现1次急性发作；在治疗的第2个月，治疗组和安慰剂组发生急性发作者分别1.2％和46.1％；在随访期间，治疗组无急性发作发生，而安慰剂组则有50％的患者仍有急性发作，治疗组患者发生急性发作时，抗生素使用的天数、症状持续天数和活动受限天数都明显少于安慰剂组，匹多莫德治疗组急性发作患者的症状也较安慰剂组患者轻。

Pozzi等对匹多莫德在慢支急性发作中的治疗作用和免疫功能增强作用进行了评价。在137例慢支急性发作患者中，68例患者服用匹多莫德，69例患者服用安慰剂，两组患者的抗生素使用情况相同。结果发现，治疗组患者的临床症状如咳嗽、排痰困难、发热、呼吸困难、肺部啰音的改善程度明显优于安慰剂组，在服用匹多莫德4天后即可观察到临床症状的改善；治疗组急性发作的平均恢复时间是8.9天，而安慰剂组为11.7天，二者比较差异具有显著性。该研究还对反映患者细胞免疫状态的皮肤试验进行了观察，治疗开始时，患者皮肤试验阳性率很低；治疗15天时，12.2％的匹多莫德治疗组患者出现阳性皮肤反应，而安慰剂组只有6.8％。Benetti等的临床研究也发现，患者在服用匹多莫德15天后，T淋巴细胞活性增强，这种增强作用可以持续至停药后至少5周。

Bisetti，Ciaccia等分别对181和580例慢性支气管炎恶性感染的患者进行60天的治疗和随后60天、90天的临床观察。结果显示，与安慰剂比较，匹多莫德能很快改善呼吸困难、咳嗽、痰多和高烧等恶性感染症状；明显减少感染反复发作率、使用抗生素的天数和不能正常活动的天数，缩短病程，而且耐受性良好。

以上研究结果表明，匹多莫德在慢支急性发作中具有一定的治疗作用，能促进感染好转。匹多莫德对慢性急性发作具有预防作用，可以减少发作次数，即使出现急性发作，也具有症状轻、恢复较快的特点。此外，本产品能增强患者的细胞免疫功能，且可以持续到停药后一段时间。

(3)治疗耳鼻喉科反复感染

近来，Vargas等报道了73例3～16岁过敏性鼻炎和哮喘的儿童中，使用匹多莫德后，可以明显减少鼻炎和哮喘的发作次数，发作持续的时间亦明显缩短。

在匹多莫德对儿童反复扁桃体炎的免疫治疗作用中，共选择235例患者(男性51％，女性46％)，年龄在3岁～14岁(平均为6.7岁，SD＝2.7)，随机分成两组，其中117名患者(男性67名，女性50名)给予匹多莫德，118例患者(男性59名，女性59名)给予安慰剂。结果显示：(1)治疗期内匹多莫德组的感染症状持续时间显著缩短，如发热(P＜0.01)，鼻塞(P＜0.01)，流涕(P＜0.01)，咽痛(P＜0.01)，咳嗽(P＜0.01)，耳痛(P＜0.05)等。(2)随访期内首次复发的间隔时间：匹多莫德组平均为58.64天，安慰剂组平均为38.08天(P＜0.01)。(3)匹多莫德治疗期和随访期内，匹多莫德组合并用药明显低于安慰剂组[退热剂(P＜0.05)，非甾体抗炎药(P＜0.01)，抗生素(P＜0.01)]。试验表明：匹多莫德能显著降低上呼吸道感染的频率。

(4)对儿童尿路感染的治疗

在匹多莫德治疗儿童尿路感染的疗效与安全性的研究中，因急性发作入院60例反复尿路感染的儿童患者，随机分为匹多莫德组和安慰剂组，结果显示：与安尉剂组相比，匹多莫德组急性尿路感染症状的恢复明显加快(P＜0.01)；与安慰剂组相比匹多莫德组复发尿路感染的百分比下降47％(P＜0.01)；与安慰剂组相比，匹多莫德组中性粒细胞趋化性和吞噬性显著增强(P＜0.01)。

反复发作的泌尿系统感染也是常见的儿科问题。临床试验表明，匹多莫德能通过刺激非特异和特异性免疫功能的作用，明显增强反复发作泌尿系统感染患儿的免疫功能，缩短发作病程，减轻发作症状，减少抗生素的用量，在发作期间服用匹多莫德还可发显著降低泌尿系统感染的发生率。

(5)治疗小儿手口足病

应用利巴伟林联合匹多莫德治疗小儿手口足病32例(试验组：服用利巴伟林10～15/kg.d，分3次口服+匹多莫德400mg/次，2次/天口服)，随机设32例单用利巴伟林(对照组：服用利巴伟林10～15/kg.d，分3次口服)。

两组疗效比较见表1，试验组治愈率、总有效率高于对照组(χ²＝7.82，P＜0.01)。

表1两组疗效比较[例(％)]

两组临床症状消失时间比较见表2。试验组总病程、退热时间、手足皮疹消退及口腔溃疡愈合时间均短于对照组，差异有统计学意义(P＜0.01)，尤其口腔溃疡发生轻且易愈合。

表2两组临床症状消失时间比较

(6)本发明的产品的人体生物利用度和生物等效性试验。

本发明产品按新药报批并已取得国家食品药品监督管理局批准进行临床试验(《药物临床试验批件》批件号：2007L04174)，按新药临床试验要求，委托华中科技大学同济医学院附属同济医院对本发明的产品：免疫刺激剂口服糖浆(受试制剂)与意大利多帕药业有限公司生产的匹多莫德口服液(参比制剂)进行人体生物等效性研究，以考察其是否与该匹多莫德口服液具有相同药效。本次试验为单剂量给药试验，采用两制剂双周期交叉试验设计，20名男性健康志愿者(汪强、夏志鹏、雷伟、邱晨、李志飞、王兵卡、田野、邓康俐、杨熹、王猛、于锟、樊锋旭、宁壮、熊云、张志亮、秦宇、阳巍、全纯涛、黑亚航、肖华)随机分别服用单剂量匹多莫德糖浆受试制剂20ml(800mg)和参比制剂14ml(800mg)，采用高效液相色谱紫外检测法测定血浆中的匹多莫德浓度，比较受试制剂和参比制剂的人体相对生物利用度，研究两者是否具有生物等效性。临床试验统计结果表明，受试制剂的药动学参数Cmax、AUC_0→t、AUC_0→∞均拒绝生物不等效假设，Tmax经非参数检验差异无统计意义(P＞0.05)。受试制剂AUC_0→t的90％置信区间为相应参数的89.0％～116.4％，在生物等效性要求的80.0％～125.0％范围内；AUC_0→∞的90％置信区间为相应参数的89.3％～116.7％，在生物等效性要求的80.0％～125.0％范围内；Cmax的90％置信区间为相应参数的74.8％～94.2％，在生物等效性要求的70.0％～143.0％范围内。由上述生物等效性实验评价统计分析结果证明受试制剂与参比制剂具有生物等效性，也是说本发明产品匹多莫德糖浆与意大利匹多莫德口服液具有生物等效性，即临床疗效相同。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述。

第一实施例

本免疫刺激剂口服糖浆，每100毫升药物由以下重量份数的原料制成：匹多莫德，2～8g；蔗糖，35～65g；PH调节剂，0.5～1.5g；羟苯乙酯，0.02～0.06g；乙醇，0.6～1.8g；香精，0.01～0.08g，余量为纯化水。

为了取得更好的效果，免疫刺激剂口服糖浆的每100毫升药物可以由以下重量份数的原料制成：匹多莫德，3～5g；蔗糖，40～55g；PH调节剂，0.6～1.2g；羟苯乙酯，0.03～0.05g；乙醇，0.9～1.3g；香精，0.012～0.03g，余量为纯化水。

上述的PH调节剂为无水碳酸钠、碳酸钠、氢氧化钠和碳酸氢钠中的任意一种。

上述的香精为乙基麦芽酚、柠檬香精、香蕉香精、西柚香精和香橙香精中的任意一种。

在本实施例中，免疫刺激剂口服糖浆的每100毫升药物由以下重量份的原料制成：匹多莫德，4g；蔗糖，45g；氢氧化钠，0.6～0.9g；羟苯乙酯，0.04g；乙醇，1.0g；乙基麦芽酚，0.015g；余量为纯化水。

制作时包括以下步骤：

步骤1)：首先按上述的重量份数称取各原料；接着将蔗糖加入20毫升纯化水中，搅拌加热至沸腾，使蔗糖完全溶解成糖浆，冷却至60℃以下，过滤后备用；

步骤2)：将氢氧化钠用纯化水配成1mol/L的溶液，将溶液备用；

步骤3)：将羟苯乙酯加入乙醇中，充分搅拌使羟苯乙酯完全溶解后得到溶液，将溶液备用；

步骤4)：首先将匹多莫德加入20毫升纯化水中，加热搅拌至70℃±2℃；然后在搅拌状态下，缓缓地将步骤2)制得的溶液加入，使匹多莫德完全溶解后，调PH值至5～7，加入乙基麦芽酚，搅拌使乙基麦芽酚完全溶解，接着缓缓加入步骤3)得到的溶液，在搅拌状态下，与步骤1)制得的糖浆混和均匀，最后添加纯化水至100毫升，搅拌至均匀，过滤后分装，即得成品。

第二实施例

在本实施例中，每100毫升该药物由以下重量份的原料制成：匹多莫德，4g；蔗糖，45g；无水碳酸钠，0.9～1.2g；羟苯乙酯，0.04g；乙醇，1.0g；西柚香精，0.02g；余量为纯化水。

制作时包括以下步骤：

步骤1)：首先按上述的重量份数称取各原料；接着将蔗糖加入20毫升纯化水中，搅拌加热至沸腾，使蔗糖完全溶解成糖浆，冷却至60℃以下，过滤后备用；

步骤2)：将无水碳酸钠用纯化水配成1mol/L的溶液，将溶液备用；

步骤3)：将羟苯乙酯加入乙醇中，充分搅拌使羟苯乙酯完全溶解后得到溶液，将溶液备用；

步骤4)：首先将匹多莫德加入20毫升纯化水中，加热搅拌至70℃±2℃；然后在搅拌状态下，缓缓地将步骤2)制得的溶液加入，使匹多莫德完全溶解后，调PH值至5～7，加入西柚香精，搅拌使西柚香精完全溶解，接着缓缓加入步骤3)得到的溶液，在搅拌状态下，与步骤1)制得的糖浆混合均匀，最后添加纯化水至100毫升，搅拌至均匀，过滤后分装，即得成品。

其余未述部分见第一实施例，不再重复。

将经由上述方法制得的免疫刺激剂口服糖浆按以下质量标准检测，本品含匹多莫德(C₉H₁₂N₂O₄S)应为标示量的90.0～110.0％。

【性状】本品为微黄色澄清的黏稠液体，味香甜。

【鉴别】

(1)取本品2ml，加4％氢氧化钠溶液4ml，加醋酸铅试液1ml，加热煮沸，溶液显黄褐色，继而产生黑色沉淀。

(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。

【检查】

酸度检查：取本品，依法(《中国药典》2010年版二部附录VIH)进行测定，PH值应为5.0～7.0。

相对密度检查：取本品依法(《中国药典》2010年版二部附录VIA)测定相对密度，应为1.15-1.25。

溶液的澄清度检查：取本品样品10ml，加入水50ml，摇匀，溶液应澄清。

有关物质检查：高效液相色谱法(《中国药典》2010年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验与“含量测定”项下的条件与系统适用性相同。

测定法取本产品，加流动相制成每1ml中含0.4mg的溶液作为供试品溶液，精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释成每1ml中含4ug的溶液，作为对照溶液。取对照溶液10ul注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成的峰高约为满量程的20％；再精密量取上述两种溶液各10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中各杂质峰面积的总和不得大于对照溶液主成分的峰面积的2倍(即2.0％)。(供试品溶液色谱图的第一个峰为辅料溶剂峰，不计)

其它检查：应符合糖浆剂项下有关的各项规定(《中国药典》2010年版二部附录I K)。

【含量测定】照高效液相色谱法(《中国药典》2010年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.01mol/L磷酸二氢钠∶甲醇∶异丙醇(97∶2∶1)(用磷酸调节PH值至2.5±0.2)为流动相，检测波长为210nm，理论板数按匹多莫德峰计算，应不低于3000，匹多莫德峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

测定法取匹多莫德对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含匹多莫德0.04mg的溶液，摇匀；取10ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取本产品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含匹多莫德0.04mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

【类别】免疫刺激剂

【规格】60ml:2.4g

【贮藏】密封，在阴凉处保存。

按上述质量标准检测实施例的药物试验数据与质量情况表

质量稳定性研究：按照《中国药典》附录“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”进行研究：1、加速试验(温度40℃±2℃、相对湿度20％±2％的条件下，以上市包装(塑料瓶)放置6个月)按稳定性糖浆剂重点考察项目进行检测，结果二实施例样品各考察时间、项目均符合规定；2、长期试验(温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下，上市包装(塑料瓶)放置24个月)按稳定性糖浆剂重点考察项目进行检测，结果二实施例样品各考察时间、项目均符合规定，试验结果表明本发明产品质量稳定，有效期可达二年。

综上所述，匹多莫德糖浆质量稳定，具有口服吸收快、安全和耐受性好等优点，在我国具有良好的应用前景。

本发明具有起效快、服用方便、味道更加香甜、口感也更好、特别适合婴幼儿及老年人口服用的特点。临床上，特别适合于因免疫功能低下造成经常感冒、发热、咳嗽、感染的婴幼儿、老年人口服使用，可用于预防感染急性期病症，缩短病程，减轻疾病的严重度，减少反复发作次数，也可作为急性感染时抗菌药物治疗的辅助用药。

Claims (6)

1.一种免疫刺激剂口服糖浆，其特征是每100毫升药物由以下重量份数的原料制成：匹多莫德，2～8g；蔗糖，35～65g；PH调节剂，0.5～1.5g；羟苯乙酯，0.02～0.06g；乙醇，0.6～1.8g；香精，0.01～0.08g，余量为纯化水。

2.根据权利要求1所述的免疫刺激剂口服糖浆，其特征是所述每100毫升药物由以下重量份数的原料制成：匹多莫德，3～5g；蔗糖，40～55g；PH调节剂，0.6～1.2g；羟苯乙酯，0.03～0.05g；乙醇，0.9～1.3g；香精，0.012～0.03g，余量为纯化水。

3.根据权利要求1或2所述的免疫刺激剂口服糖浆，其特征是所述PH调节剂为碳酸钠、氢氧化钠和碳酸氢钠中的任意一种。

4.根据权利要求3所述的免疫刺激剂口服糖浆，其特征是所述PH调节剂为无水碳酸钠。

5.根据权利要求1或2所述的免疫刺激剂口服糖浆，其特征是所述香精为乙基麦芽酚、柠檬香精、香蕉香精、西柚香精和香橙香精中的任意一种。

6.一种如权利要求1所述的免疫刺激剂口服糖浆的制作方法，其特征是包括以下步骤：

步骤1)：首先按上述的重量份数称取各原料；接着将蔗糖加入20毫升纯化水中，搅拌加热至沸腾，使蔗糖完全溶解成糖浆，冷却至60℃以下，过滤后备用；

步骤2)：将PH调节剂用纯化水配成1mol/L的溶液，将溶液备用；

步骤3)：将羟苯乙酯加入乙醇中，充分搅拌使羟苯乙酯完全溶解后得到溶液，将溶液备用；

步骤4)：首先将匹多莫德加入20毫升纯化水中，加热搅拌至70℃±2℃；然后在搅拌状态下，缓缓地将步骤2)制得的溶液加入，使匹多莫德完全溶解后，调PH值至5～7，加入香精，搅拌使香精完全溶解，接着缓缓加入步骤3)得到的溶液，在搅拌状态下，与步骤1)制得的糖浆混和均匀，最后添加纯化水至100毫升，搅拌至均匀，过滤后分装，即得成品。