CN105209072A - 匹多莫德治疗炎症性肠病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及匹多莫德或其生理学上可接受的盐用于治疗炎症性肠病的用途。对于本发明的治疗，可以通过口服途径或直肠内施用匹多莫德或其生理学上可接受的盐。

Description

匹多莫德治疗炎症性肠病的用途
技术领域
本发明涉及匹多莫德或其生理学上可接受的盐治疗炎症性肠病的用途。
背景技术
炎症性肠病(IBD)是一类结肠和小肠的炎症性疾病。IBD的主要类型是克罗恩氏病(Crohn’s)和溃疡性结肠炎(UC)。炎症性肠病被认为是自身免疫性疾病，其中身体自身的免疫系统攻击消化系统的组成部分。Crohn’s和UC的主要不同在于炎症性改变的位置和性质。虽然大部分的病例是从末端回肠起始的，但Crohn’s可以影响从嘴到肛门之间消化道的任何部位。相反，UC仅局限于结肠和直肠。显微镜下，溃疡性结肠炎局限于粘膜(肠的上皮层)，而Crohn’s则影响整个肠壁(“透壁的损伤”)。最后，Crohn’s和UC出现有不同比例的肠外表现(如肝脏问题、关节炎、皮肤表现和眼部问题)。
尽管是非常不同的疾病，两者都可能出现以下的任何症状：腹部疼痛、呕吐、腹泻、直肠出血、骨盆区域严重的体内绞痛/肌肉痉挛、以及体重降低。贫血是炎症性肠病最普遍的肠外并发症。相关的不适或疾病包括关节炎、坏疽性脓皮病和原发性硬化性胆管炎。诊断一般是通过粪便中标记物的测定，然后是包含病理损伤活检的结肠镜检查来进行的。
包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎在内的炎症性肠病，可以使用包括5-ASA药物(如柳氮磺胺吡啶和美沙拉嗪)在内的一些药物进行治疗。由于其免疫抑制和短期见效的特性，皮质类固醇如强的松或布地奈德也可以使用，不过鉴于风险大于收益，它们不用于长期治疗。在皮质类固醇中，二丙酸氯地米松(beclomethasonedipropionate)对后急性期病人的长期治疗可能有效果(PranteraC.,TherapAdvGastroenterol.2013；6(2):137-56)。只有当病人不能通过5-ASA和皮质类固醇得到缓解时，才会在最后给予免疫抑制药物如唑硫嘌呤(azathioprine)，和生物制剂如英夫利昔和阿达木单抗，应归咎于其罕见但可能的风险因子，包括但不限于青少年和成人癌症风险增加，结核病，以及新发或恶化的心力衰竭(DaneseS,etal.AlimentPharmacolTher.2013May；37(9):855-66.)。
匹多莫德(Pidotimod)，其化学名称为(4R)-3-(5-氧代-L-脯氨酰基)-1,3-噻唑烷-4-羧酸，首次公开于IT1231723中。它是一种具有增强动物模型和人类中免疫应答的能力的合成二肽。这个化合物经证实可以诱导树状细胞成熟，并且可以上调HLA-DR和共刺激分子CD83与CD86的表达，这些对于与适应性免疫细胞通信是必须的。匹多莫德经证实也可以刺激树状细胞释放促炎分子如MCP-1和TNF-α细胞因子，并且可以抑制由各种细胞凋亡诱导分子引起的胸腺细胞凋亡。
鉴于其刺激免疫系统的能力，匹多莫德被认为会加重那些以免疫活性增强为特征的疾病，并且在这些疾病中不推荐其使用。
现已令人惊奇地发现，匹多莫德除了对免疫缺陷疾病具有活性，还可能通过减弱包括腹痛、呕吐、腹泻、直肠出血、腹部绞痛和胀气在内的症状，进而有利于患有炎症性肠病的患者。
发明内容
本发明的目的为匹多莫德或其生理学上可接受的盐用于治疗炎症性肠病的用途。
对于本发明的治疗，可以口服或直肠内施用匹多莫德或其生理学上可接受的盐。
当口服施用时，其可以为含有匹多莫德或其生理学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂和/或佐剂的固体或液体制剂的形式；这样的制剂可以是片剂、薄膜包衣片剂、胶囊、糖丸、袋剂、溶液剂或混悬剂的形式。
将要口服施用的这类液体制剂可以具有以w/w计0.5％至20％，更优选1％至10％，最优选2％至8％的匹多莫德浓度。
将要口服施用的这类固体制剂可以具有以w/w计50％至90％，更优选65％至80％，最优选70％至75％的匹多莫德浓度。
根据本发明的一个实施方案，当口服施用时，匹多莫德或其生理学上可接受的盐的量可以从每单一剂量10至1000mg变化，更优选每单一剂量50至800mg变化。
这类固体、半固体或液体制剂特别适合于治疗全部临床表现型的炎症性肠病，包括IBD-D，IBD-C和IBD-A。
当直肠内施用时，匹多莫德或其生理学上可接受的盐可以为含有匹多莫德或其生理学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂和/或佐剂的半固体或液体制剂的形式；这样的制剂可以是灌肠剂、栓剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。
将要直肠内施用的这类半固体或液体制剂可以具有以w/w计0.1％至20％，更优选1％至15％，最优选5％至10％的匹多莫德浓度。它们特别适合于通过直接应用在肠粘膜上来治疗炎症性肠病。
可以根据常规技术制备药物组合物，所述药物组合物可以含有药学上可接受的赋形剂、佐剂和/或载体，并且还可以包含(联合)一种或多种活性成分，所述活性成分具有补充的或无论如何是有用的活性。
能够被用于与本发明的匹多莫德联合的活性剂包括但不限于：5-ASA药物如柳氮磺胺吡啶和美沙拉嗪，皮质类固醇如强的松、布地奈德或二丙酸氯地米松，免疫抑制药物如唑硫嘌呤，以及生物制剂如英夫利昔和阿达木单抗。
根据本发明制备的组合物的例子包括：适于口服施用的片剂、薄膜包衣片剂、胶囊、糖丸、混悬剂或溶液剂；直肠内应用的灌肠剂、栓剂、溶液剂、乳剂、混悬剂。
现将通过以下实施例来更充分地描述本发明的药物组合物和用途。然而，应当注意这些实施例是以说明的方式给出而非限制。
具体实施方式
实施例1
制备具有以下w/w％组分的直肠内溶液剂：
制备
将组分1、2、3、4、6溶解于水中。加入组分7并混合直至获得澄清溶液。
实施例2
制备具有以下w/w％组分的直肠内凝胶制剂：
制备
在主容器中混合组分1、2、3、4、5、6和9。混合直至澄清溶液。添加增稠剂，每次添加后均质化直至完全分散。另外溶解组分8于部分水中，并在搅拌下将其添加入主容器中。混合直至均质化。
实施例3
制备具有以下w/w％组分的用于口服施用的颗粒剂：
制备
在容器中将组分3溶解于适量的水中。混合直到澄清溶液。在另一容器中混合组分1和2。将所得到的溶液喷雾至混合的组分上直至获得均匀的颗粒。干燥后，组分4至9被添加至所获得的颗粒。混合所有成分直至得到均匀的混合物。
实施例4
制备具有以下w/w％组分的用于口服施用的溶液剂：
制备：在容器中将组分1至10溶解于适量纯化水中。混合直至获得澄清溶液。加入剩余量的水，混合直至获得均匀溶液并过滤。
实施例5
制备具有以下w/w％组分的用于口服施用的片剂：
在容器中混合组分1和2。在另一个容器中将组分4溶解于适量的水中。混合直至获得澄清溶液。将所获得的溶液喷雾至混合的组分1和2上直至获得均匀颗粒。干燥后，将组分3和5添加至所获得的颗粒并混合直至获得均匀的混合物。然后通过压片机来压制混合物。
实施例6
三位年龄在44至63岁，有因未经切除术的克罗恩氏病引起的慢性腹泻的患者(2位女性)，以及三位年龄在50至65岁，有因溃疡性结肠炎引起的慢性腹泻的患者(1位女性)，参加了一项开放性初步试验(anopenlabelpilottrial)，每日两次持续12周接受根据实施例4得到的组合物。
大便的次数和重量显著减少，大便变得更加的固态(solid)，而且在匹多莫德治疗期间肠道转运时间(boweltransittime)延长了。
结论：这项研究的结果表明每日两次持续12周施用匹多莫德对炎症性肠病(IBD)在控制体征和症状如慢性腹泻方面有有益的作用。

Claims (21)

1.匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其用于治疗炎症性肠病的用途。
2.根据权利要求1所述用途的匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述炎症性肠病为克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的类型。
3.根据权利要求1所述用途的匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其特征在于其被施用于人类。
4.根据权利要求1所述用途的匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其特征在于其被口服施用。
5.根据权利要求4所述用途的匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其特征在于其以固体或液体制剂施用。
6.根据权利要求5所述用途的匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述固体制剂是片剂、薄膜包衣片剂、胶囊、糖丸或袋剂。
7.根据权利要求5所述用途的匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述液体制剂是溶液剂或混悬剂。
8.根据权利要求5所述用途的匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述固体制剂具有以w/w计50％至90％，更优选65％至80％，最优选70％至75％的匹多莫德浓度。
9.根据权利要求5所述用途的匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述液体制剂具有以w/w计0.5％至20％，更优选1％至10％，最优选2％至8％的匹多莫德浓度。
10.根据权利要求5所述用途的匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述制剂具有每单位剂量10至1000mg，优选50至800mg的匹多莫德或其盐含量。
11.根据权利要求1所述用途的匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其特征在于其被直肠内施用。
12.根据权利要求11所述用途的匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其特征在于其以半固体或液体制剂施用。
13.根据权利要求12所述用途的匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其特征在于半固体制剂是栓剂、霜剂、凝胶剂、软膏剂或乳剂。
14.根据权利要求12所述用途的匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述液体制剂是溶液剂或混悬剂。
15.根据权利要求12所述用途的匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述制剂具有以w/w计0.1％至20％，优选1％至15％，更优选5％至10％的匹多莫德或其盐浓度。
16.根据前述权利要求任一项所述用途的匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其特征在于其与至少一种另外的活性成分联合施用或者时间接近地施用。
17.根据权利要求16所述用途的匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述至少一种另外的活性成分选自5-ASA药物、皮质类固醇、免疫抑制剂和生物制剂。
18.根据权利要求17所述用途的匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述至少一种5-ASA药物选自柳氮磺胺吡啶和美沙拉嗪。
19.根据权利要求17所述用途的匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述至少一种皮质类固醇选自强的松、布地奈德或二丙酸氯地米松。
20.根据权利要求17所述用途的匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述至少一种免疫抑制药物是唑硫嘌呤。
21.根据权利要求17所述用途的匹多莫德或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述至少一种生物制剂选自英夫利昔和阿达木单抗。
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