TW202140057A

TW202140057A - 環孢素類似物於治療癌症之用途

Info

Publication number: TW202140057A
Application number: TW110106469A
Authority: TW
Inventors: 達倫優瑞; 丹尼爾翠派尼爾; 派翠克馬優; 羅伯佛斯特
Original assignee: 美商希皮恩製藥公司
Priority date: 2020-02-25
Filing date: 2021-02-24
Publication date: 2021-11-01
Also published as: MX2022010454A; CA3172368A1; KR20220145849A; AU2021227230A1; US20210269479A1; JP2023515569A; EP4110346A1; BR112022016960A2; WO2021173723A1; WO2021173723A8; CN115484961A; IL295498A; AR121404A1

Abstract

本發明揭示包括適用於預防及治療增生性疾病(諸如癌症)之方法、組成物及套組。該方法包含向有彼等需要之個體投予包含環孢素類似物(例如CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物之組成物。該組成物及套組包含環孢素類似物(例如CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物之組成物。

Description

環孢素類似物於治療癌症之用途

本發明大抵關於分子生物學及醫學之領域。一個態樣係關於使用親環素抑制劑以預防及治療癌症。相關申請案的交互參照

本申請案主張美國臨時專利申請案第62/981,383號(2020年2月25日提出申請)之優先權，該申請案之內容全文以引用方式併入本文。

癌症維持全球主要死因之一。雖然有治療選項可用於各種癌症，但仍需要找到有效預防及治療癌症之治療劑。

本發明包括一種用於治療罹患增生性疾病之個體的該增生性疾病之方法。該方法可例如包含向該個體投予包含下式L之環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的組成物：

其中： a. R’係H或乙醯基； b. R1係2至15個碳原子長度的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族碳鏈； c. R2係選自由下列所組成之群組： i. H； ii. 未經取代、N-取代或N,N-雙取代之醯胺； iii. 經N-取代或未經取代之醯基保護之胺； iv. N-取代或未經取代之胺； v. 羧酸； vi. 腈； vii. 酯； viii. 酮； ix. 羥基、二羥基、三羥基或多羥基烷基；及 x. 經取代或未經取代之芳基； xi. 飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族鏈，其可選地含有選自由氫、酮、羥基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧戊環、鹵素及側氧基所組成之群組的取代基； xii. 芳族基，其含有選自由鹵素、酯及硝基所組成之群組的取代基；及 xiii. (xi)之飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族鏈與(xii)之芳族基的組合；且 d. R23係飽和或不飽和直鏈或支鏈的可選地經取代之脂族碳鏈。

本發明包括一種對罹患增生性疾病之個體減輕該增生性疾病之一或多個症狀或預防或延緩該增生性疾病之一或多個症狀的開始之方法，其包含向該個體投予包含下式L之環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物之組成物：

該個體可自該增生性疾病部分緩解。在一些實施態樣中，該方法包含識別罹患該增生性疾病之個體。

本發明包括一種用於預防有預防需要之個體的增生性疾病之方法，其包含向該個體投予包含下式L之環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物之組成物：

該有預防需要之個體可為具有發展該增生性疾病之風險之個體或自該增生性疾病完全緩解之個體。該方法可例如包含識別具有發展該增生性疾病之風險之個體。

在一些實施態樣中，具有式L之環孢素類似物係CRV431：

。

該增生性疾病可為例如癌症。癌症的非限制性實例包括癌(carcinoma)、鱗狀癌、腺癌、肉瘤、子宮內膜癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、輸乳管癌、原發性腹膜癌、結腸癌、結直腸癌、肛門生殖器區之鱗狀細胞癌、黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺部之鱗狀細胞癌、胃癌、膀胱癌、膽囊癌、肝癌、甲狀腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸癌、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、頭頸鱗狀細胞癌、前列腺癌、胰臟癌、間皮瘤、肉瘤、血液癌、白血病、淋巴瘤、神經瘤、多發性骨髓瘤及彼等之任何組合。在一些實施態樣中，癌症係肝癌，例如原發性肝癌或繼發性肝癌。在一些實施態樣中，肝癌係肝細胞癌(HCC)、膽管癌、血管肉瘤(Angiosarcoma)、血管肉瘤(hemangiosarcoma)、肝母細胞瘤、血管瘤、肝腺瘤、局部結節性增生或彼等之組合。

增生性疾病可為實體腫瘤(包括但不限於神經胚細胞瘤、Ewing氏肉瘤或Wilms氏瘤)或液體腫瘤。

在一些實施態樣中，組成物包含治療或預防有效量的式L之環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。個體可為哺乳動物(例如人類)。組成物可包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。

組成物包含一或多種額外治療劑。在一些實施態樣中，該方法進一步包含向該個體投予一或多種額外治療劑、向該個體投予一或多種癌症療法或該兩者。

一或多種額外治療劑可包含例如放射治療劑、抗免疫抑制劑或免疫刺激劑、化學治療劑或彼等之組合。在一些實施態樣中，該一或多種額外治療劑包含抗PD-1劑、抗PD-L1劑、抗CTLA4劑、抗TIM-3劑、抗LAG-3劑、GITR(葡萄糖皮質素誘導性TNFR相關蛋白)刺激劑、抗IDO劑、抗ICOS劑、蛋白酶體抑制劑、抗OX40劑、抗CSF1R劑、趨化激素傳訊劑、細胞介素信號刺激劑或彼等之組合。在一些實施態樣中，該一或多種額外治療劑包含貝伐珠單抗(bevacizumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、PDR001、REGN2810 (SAR-439684)、BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI0680 (AMP-514)、MGA-012、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042、阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、CX-072、德瓦魯單抗(durvalumab)、FAZ053、LY3300054、PD-L1米拉分子(millamolecule)、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、艾維路單抗、LY3300054、胺魯米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、天冬醯胺酶、bcg、β-羥基β-甲基丁酸鹽、比卡魯胺(bicalutamide)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、喜樹鹼(campothecin)、卡培他濱(capecitabine)、卡非佐米(carfilzomib)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯屈膦酸鹽(clodronate)、秋水仙鹼(colchicine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、德蘭佐米(delanzomib)、雙烯雌酚(dienestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、二硫龍(disulfiram)、多西紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate)、表柔比星(epirubicin)、埃普黴素(epoxomicin)、雌二醇、雌氮芥(estramnustine)、依扥泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉西他濱(gemcitabine)、金雀異黃酮(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、羥基尿素、伊達比星(idarubicin)、依弗醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、干擾素、伊立替康(irinotecan)、伊洛替康(ironotecan)、來曲唑(letrozole)、菊白葉酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、伊紮珠單抗(ixazomib)、馬瑞唑米(marizomib)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、黴法蘭(melphalan)、巰嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、甲胺蝶呤(methotrexate)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼魯米特(nilutamide)、諾考達唑(nocodazole)、奧曲肽(octreotide)、奧普佐米(oprozomib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、噴司他丁(pentostatin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、甲基苄肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔單抗(rituximab)、鏈佐星(streptozocin)、蘇拉明(suramin)、它莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、硫鳥嘌呤、塞替派(thiotepa)、二氯化二茂鈦、托泊替康(topotecan)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)或彼等之組合。

一或多種癌症療法可例如包含手術、化學療法、放射療法、免疫治療或彼等之組合。

在一些實施態樣中，增生性疾病係多發性骨髓瘤。在一些實施態樣中，該方法包含向該個體投予蛋白酶體抑制劑及該式L之環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。該式L之環孢素類似物可為CRV431。在一些實施態樣中，蛋白酶體抑制劑係β-羥基β-甲基丁酸鹽、硼替佐米、卡非佐米、德蘭佐米、二硫龍、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯、埃普黴素、伊紮珠單抗、馬瑞唑米或奧普佐米。

在一些實施態樣中，一或多種額外治療劑及/或一或多種癌症療法中至少一者係與該組成物共投予至該個體。在一些實施態樣中，一或多種額外治療劑及/或一或多種癌症療法中至少一者係在投予該組成物之前、投予該組成物之後或投予該組成物之前及之後投予至該個體。該組成物可例如藉由靜脈內投予、口服投予、腸胃外投予向個體投予。組成物可呈例如粉末、丸劑、錠劑、微錠劑、微粒劑(pellet)、細微粒劑(micropellet)、膠囊、含有微錠劑之膠囊、液體、氣溶膠或奈米粒子之形式。在一些實施態樣中，組成物係以10 mg至250 mg之環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的有效每日劑量向個體投予。

本發明亦包括一種醫藥組成物，其包含下式L之環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物以用於預防或治療增生性疾病、或減輕增生性疾病之一或多個症狀、或預防或延緩增生性疾病之一或多個症狀的開始、或預防或延緩增生性疾病的開始：

在一些實施態樣中，環孢素類似物係CRV431：

。

醫藥組成物可用於例如靜脈內投予、口服投予或腸胃外投予。醫藥組成物可呈例如粉末、丸劑、錠劑、微錠劑、微粒劑、細微粒劑、膠囊、含有微錠劑之膠囊、液體、氣溶膠或奈米粒子之形式。在一些實施態樣中，增生性疾病係癌症，包括但不限於鱗狀癌、腺癌、肉瘤、子宮內膜癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、輸乳管癌、原發性腹膜癌、結腸癌、結直腸癌、肛門生殖器區之鱗狀細胞癌、黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺部之鱗狀細胞癌、胃癌、膀胱癌、膽囊癌、肝癌、甲狀腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸癌、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、頭頸鱗狀細胞癌、前列腺癌、胰臟癌、間皮瘤、肉瘤、血液癌、白血病、淋巴瘤、神經瘤或彼等之組合。在一些實施態樣中，該癌係肝癌。

本發明包括一種套組，其包含：在本文中揭示之醫藥組成物中任一者；及標籤，其中該標籤指示下列一或多項：(a)該套組係用於預防或治療增生性疾病，(b)該套組係用於減輕增生性疾病之一或多個症狀、或預防或延緩增生性疾病之一或多個症狀的開始，及(c)該套組係用於預防或延緩增生性疾病的開始。在一些實施態樣中，套組進一步包含識別具有發展該增生性疾病之風險之個體的說明、識別罹患該增生性疾病之個體的說明或該兩者。

本發明包括一種使癌細胞對抗癌劑或抗癌療法敏感之方法。該方法可例如包含使癌細胞與包含下式L之環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物之組成物接觸，藉此使該癌細胞對一或多種抗癌劑、一或多種癌症療法或該兩者敏感：

在一些實施態樣中，環孢素類似物係CRV431：

。

在一些實施態樣中，使癌細胞與該組成物接觸發生在活體外(in vitro )、離體(ex vivo )及/或活體內(in vivo )。在一些實施態樣中，使癌細胞與該組成物接觸係在個體體內。在一些實施態樣中，該個體對單用該一或多種抗癌劑、單用該一或多種癌症療法或該兩者無反應或已知具有抗性。在一些實施態樣中，該個體先前經該一或多種抗癌劑、該一或多種癌症療法或該兩者治療。個體可為哺乳動物(例如人類)。

在一些實施態樣中，該方法包含在該癌細胞與該組成物接觸之後，測定該癌細胞對該一或多種抗癌劑、該一或多種癌症療法或該兩者的敏感性。在一些實施態樣中，該方法包含使該癌細胞與該一或多種抗癌劑、該一或多種癌症療法或該兩者接觸。在一些實施態樣中，使該癌細胞與該一或多種抗癌劑、該一或多種癌症療法或該兩者接觸發生在該個體體內。在一些實施態樣中，該方法包含測定該個體對該一或多種抗癌劑、該一或多種癌症療法或該兩者的反應。在一些實施態樣中，使該癌細胞與該一或多種抗癌劑、該一或多種癌症療法或該兩者接觸係在該癌細胞與該組成物之接觸同時進行，或在該癌細胞與該組成物之接觸之後進行。

癌細胞可例如包含癌(carcinoma)、鱗狀癌、腺癌、肉瘤、子宮內膜癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、輸乳管癌、原發性腹膜癌、結腸癌、結直腸癌、肛門生殖器區之鱗狀細胞癌、黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺部之鱗狀細胞癌、胃癌、膀胱癌、膽囊癌、肝癌、甲狀腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸癌、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、頭頸鱗狀細胞癌、前列腺癌、胰臟癌、間皮瘤、肉瘤、血液癌、白血病、淋巴瘤、神經瘤、多發性骨髓瘤或彼等之組合的細胞。在一些實施態樣中，癌細胞包含肝癌的細胞。在一些實施態樣中，該一或多種抗癌劑包含放射治療劑、抗免疫抑制劑或免疫刺激劑、化學治療劑或彼等之組合。在一些實施態樣中，該一或多種抗癌劑包含抗PD-1劑、抗PD-L1劑、抗CTLA4劑、抗TIM-3劑、抗LAG-3劑、GITR(葡萄糖皮質素誘導性TNFR相關蛋白)刺激劑、抗IDO劑、抗ICOS劑、蛋白酶體抑制劑、抗OX40劑、抗CSF1R劑、趨化激素傳訊劑、細胞介素信號刺激劑或彼等之組合。在一些實施態樣中，該一或多種抗癌劑包含貝伐珠單抗(bevacizumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、PDR001、REGN2810 (SAR-439684)、BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI0680 (AMP-514)、MGA-012、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042、阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、CX-072、德瓦魯單抗(durvalumab)、FAZ053、LY3300054、PD-L1米拉分子(millamolecule)、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、艾維路單抗、LY3300054、胺魯米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、天冬醯胺酶、bcg、β-羥基β-甲基丁酸鹽、比卡魯胺(bicalutamide)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、喜樹鹼(campothecin)、卡培他濱(capecitabine)、卡非佐米(carfilzomib)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯屈膦酸鹽(clodronate)、秋水仙鹼(colchicine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、德蘭佐米(delanzomib)、雙烯雌酚(dienestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、二硫龍(disulfiram)、多西紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate)、表柔比星(epirubicin)、埃普黴素(epoxomicin)、雌二醇、雌氮芥(estramnustine)、依扥泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉西他濱(gemcitabine)、金雀異黃酮(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、羥基尿素、伊達比星(idarubicin)、依弗醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、干擾素、伊立替康(irinotecan)、伊洛替康(ironotecan)、來曲唑(letrozole)、菊白葉酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、伊紮珠單抗(ixazomib)、馬瑞唑米(marizomib)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、黴法蘭(melphalan)、巰嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、甲胺蝶呤(methotrexate)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼魯米特(nilutamide)、諾考達唑(nocodazole)、奧曲肽(octreotide)、奧普佐米(oprozomib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、噴司他丁(pentostatin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、甲基苄肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔單抗(rituximab)、鏈佐星(streptozocin)、蘇拉明(suramin)、它莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、硫鳥嘌呤、塞替派(thiotepa)、二氯化二茂鈦、托泊替康(topotecan)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)或彼等之組合。

在一些實施態樣中，該一或多種癌症療法包含手術、化學療法、放射療法、免疫治療或彼等之組合。

在下列實施方式中，所參照的是形成本發明的一部分之隨附圖式。在圖式中，類似符號一般識別類似成分，除非上下文另行說明。實施方式、圖式及申請專利範圍中描述之例示性實施態樣並無限制之意。可採用其他實施態樣並可作出其他變化，而不背離本發明呈現之主題的精神或範疇。將輕易理解的是，本發明在本文所大致描述且於圖式中例示之態樣可以各式各樣的不同組態配置、取代、組合、分離及設計，彼等所有皆在本發明中明白考慮且為本發明之一部分。

所有在本發明中提到之專利、公開專利申請案、其他出版物及來自GenBank及其他資料庫之序列整體就相關技術方面係以引用方式併入本發明中。定義

除非另行定義，否則此處所使用之所有技術及科學用語和本揭露所屬技術領域中具有通常知識者所通常瞭解之意義相同。見例如Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994)；Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (Cold Spring Harbor, NY 1989)。就本發明之目的而言，下列用語係定義如下。

如本發明所使用，「個體(subject)」係指治療、觀察或實驗之目標之動物。「動物(animal)」包括冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物，例如魚、甲殼類動物、爬蟲類及特別是哺乳動物。「哺乳動物(mammal)」包括但不限於小鼠；大鼠；兔；天竺鼠；犬；貓；綿羊；山羊；牛；馬；靈長動物諸如猴、黑猩猩及猿、及特別是人類。

如本發明所使用，「患者(patient)」係指由醫療專業人員諸如醫師(即，對抗醫學之醫師或骨科醫學之醫師)或獸醫師治療之個體，以嘗試治癒或至少改善特定疾病或病症之效應或在第一時間預防疾病或病症的發生。

如本發明所使用，「投予(administration/ administering)」係指向脊椎動物給予醫藥活性成分劑量之方法。投予可為例如口服投予、作為栓劑投予、局部接觸、靜脈內、腹膜內、肌肉內、病灶內、鼻內或皮下投予或植入緩慢釋放裝置例如小型滲透泵至個體。投予可藉由任何合適途徑，包括腸胃外及穿黏膜(例如頰側、舌下、腭、牙齦、鼻、陰道、直腸或穿皮)。腸胃外投予包括例如靜脈內、肌肉內、小動脈內、皮內、皮下、腹膜內、室內及顱內。在本文中揭示之醫藥組成物及治療性物質的其他遞送模式包括但不限於使用脂質體調配物、靜脈輸注、穿皮貼劑或彼等之組合。

如本發明所使用，「劑量(dosage)」係指活性成分(例如環孢素類似物，包括CRV431)的組合量。

如本發明所使用，「單位劑量(unit dosage)」係指以單一劑量向患者投予之治療劑的量。

如本發明所使用，「每日劑量(daily dosage)」係指一天中向患者投予之治療劑的總量。

如本發明所使用，「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「醫藥有效量(pharmaceutically effective amount)」係指具有治療效應之治療劑的量。當單獨或與一或多種額外治療劑組合投予時可用於治療之醫藥活性成分之劑量係治療有效量。因此，如本發明所使用，治療有效量是指由臨床試驗結果及/或模型動物研究判斷之產生所欲治療效應之治療劑的量。

如本發明所使用，用語「治療(treat/treatment/ treating)」係指為了預防性及/或治療性目的而向個體投予治療劑或醫藥組成物。用語「預防性治療(prophylactic treatment)」係指治療尚未展現疾病或病況之症狀的個體，但該個體容易罹患特定疾病或病況或另外具有特定疾病或病況之風險，藉此該治療減少患者將發展疾病或病況的可能性。用語「治療性治療(therapeutic treatment)」係指向已經罹患疾病或病況之個體投予治療。如本發明所使用，「治療效應(therapeutic effect)」在一些程度上緩解疾病或病症之一或多個症狀。例如，可藉由個體溝通的主觀不適減少(例如患者自評問卷中註記的減少不適)觀察到治療效應。

如本發明所使用，用語「預防(prophylaxis/ prevention)」係指預防性治療個體例如哺乳動物(包括人類)的亞臨床疾病狀態，以減少臨床疾病狀態的發生機率。基於相較於一般族群增加罹患臨床疾病狀態之風險的已知因子，選擇用於預防性療法之個體。「預防」療法可分成(a)初級預防及(b)二級預防。初級預防係定義為在尚未呈現臨床疾病狀態之個體中的治療，然而二級預防係定義為預防相同或類似臨床疾病狀態的第二次發生。

如本文中所使用，用語「經調配(formulated)」或「調配物(formulation)」係指將不同化學物質(包括一或多種醫藥活性成分)組合以產生劑型之過程。在一些實施態樣中，二種或超過二種醫藥活性成分可被共調配成單一劑量形式或組合劑量形式，或被分開調配然後組合於組合劑量形式。持續釋放調配物係一種經設計以在一段延長之時間內緩慢地在體內釋放治療劑之調配物，然而立即釋放調配物係一種經設計以在縮短之時間內快速地在體內釋放治療劑之調配物。

如本文中所使用，用語「水合物(hydrate)」係指藉由水分子與溶質之分子或離子組合所形成的複合物。如本文中所使用，用語「溶劑合物(solvate)」係指藉由溶劑分子與溶質之分子或離子組合所形成的複合物。溶劑可為有機化合物、無機化合物或兩者之混合物。溶劑合物意在包括水合物、半水合物、通道水合物等。溶劑之一些實例包括但不限於甲醇、N ,N -二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸及水。疾病

在本文中揭示之方法、組成物及套組可用於治療、預防、延緩增生性疾病(諸如癌症)的開始及/或減慢增生性疾病(諸如癌症)的進展。亦提供用於減輕、預防及/或延緩增生性疾病之一或多個症狀的開始之方法、組成物及套組。

如本文所述，增生性疾病可為例如過度增生性疾病。在一些實施態樣中，增生性疾病係癌症。癌症係細胞的異常生長，其傾向於以不受控制的方式增殖，並且在一些情況下會轉移(擴散)。癌症可涉及身體的任何組織且在各身體區域具有許多不同形式。腫瘤可為癌性或良性。良性腫瘤是指腫瘤可生長但不擴散。癌性腫瘤係惡性的，意指其可生長及擴散至身體的其他部分。如果癌症擴散(轉移)，新腫瘤與原始的(原發)腫瘤具有相同名稱。在一些實施態樣中，在本文中揭示之方法、組成物及套組係用於治療、預防、延緩原發癌症及/或繼發癌症的一或多個症狀的開始、減慢該一或多個症狀的進展及/或減輕該一或多個症狀。

在本文中揭示之方法、組成物及套組可用於各種癌症類型，包括但不限於黑色素瘤(例如轉移性惡性黑色素瘤)、腎癌(例如透明細胞癌)、前列腺癌(例如荷爾蒙難治性前列腺腺癌)、胰腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC))、食道癌、頭頸鱗狀細胞癌、肝癌、卵巢癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、白血病、淋巴瘤及其他腫瘤性惡性病。此外，本文提供之疾病或病況包括難治性或復發惡性病，其生長可使用在本文中揭示之方法及組成物抑制。在一些實施態樣中，該癌症係癌(carcinoma)、鱗狀癌、腺癌、肉瘤、子宮內膜癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、輸乳管癌、原發性腹膜癌、結腸癌、結直腸癌、肛門生殖器區之鱗狀細胞癌、黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺部之鱗狀細胞癌、胃癌、膀胱癌、膽囊癌、肝癌、甲狀腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸癌、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、頭頸鱗狀細胞癌、前列腺癌、胰臟癌、間皮瘤、肉瘤、血液癌、白血病、淋巴瘤、神經瘤或彼等之組合。在一些實施態樣中，癌症係癌(carcinoma)、鱗狀癌(例如頸管、眼瞼、結膜、陰道、肺部、口腔、皮膚、膀胱、舌、喉及食道)及腺癌(例如前列腺、小腸、子宮內膜、頸管、大腸、肺、胰臟、食道、直腸、子宮、胃、乳腺及卵巢)。在一些實施態樣中，癌症係肉瘤(例如肌原肉瘤)、白血病、神經瘤、黑色素瘤及淋巴瘤。在一些實施態樣中，癌症係肝癌，例如原發性肝癌及繼發性肝癌。肝癌之非限制性實例包括肝細胞癌(HCC)、膽管癌、血管肉瘤(Angiosarcoma)、血管肉瘤(hemangiosarcoma)、肝母細胞瘤、血管瘤、肝腺瘤、局部結節性增生及彼等之任何組合。

癌症可為實體腫瘤、液體腫瘤或彼等之組合。在一些實施態樣中，癌症係實體腫瘤，包括但不限於、黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、膽囊癌、喉頭癌、肝癌、甲狀腺癌、胃癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰臟癌、Merkel氏細胞癌、腦及中樞神經系統癌症及彼等之任何組合。在一些實施態樣中，癌症係液體腫瘤。在一些實施態樣中，癌症係血液癌。血液癌之非限制性實例包括瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(「DLBCL」)、霍奇金氏淋巴瘤(「HL」)、非霍奇金氏淋巴瘤(「NHL」)、濾泡性淋巴瘤(「FL」)、急性骨髓樣白血病(AML」)及多發性骨髓瘤(「MM」)。

可使用在本文中揭示之方法、組成物及套組預防及/或治療之癌症的非限制性實例包括：腎癌；腎癌；多形性神經膠質母細胞瘤；轉移性乳癌；乳癌；乳房肉瘤；神經纖維瘤；神經纖維瘤病；小兒腫瘤；神經胚細胞瘤；惡性黑色素瘤；表皮癌；白血病諸如但不限於急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病諸如骨髓母細胞性、前骨髓細胞性、骨髓單核球性、單核球性、紅血球性白血病性白血病及骨髓化生不良症候群、慢性白血病諸如但不限於慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性淋巴球性白血病、髮樣細胞白血病；真性紅血球增多症；淋巴瘤諸如但不限於霍奇金氏病、非霍奇金氏病；多發性骨髓瘤諸如但不限於燜燃型多發性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化骨髓瘤、漿細胞白血病、孤立性漿細胞瘤及髓外漿細胞瘤；Waldenstrom氏巨球蛋白血症；未知臨床意義的單株球蛋白症；良性單株球蛋白症；重鏈疾病；骨癌及結締組織肉瘤諸如但不限於骨肉瘤、骨髓瘤骨疾病、多發性骨髓瘤、膽脂瘤誘導性骨肉瘤、骨的Paget氏病、骨肉瘤、軟骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、惡性巨細胞瘤、骨的纖維肉瘤、脊索瘤、骨膜性肉瘤、軟組織肉瘤、血管肉瘤(angiosarcoma/hemangiosarcoma)、纖維肉瘤、Kaposi氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、淋巴管肉瘤、神經鞘瘤、橫紋肌肉瘤及滑膜肉瘤；腦腫瘤諸如但不限於神經膠質瘤、星狀細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、室管膜瘤、寡樹突神經膠質瘤、非神經膠細胞性腫瘤、聽神經鞘瘤、顱咽管瘤、神經管胚細胞瘤、腦脊髓膜瘤、松果體細胞瘤、松果體母細胞瘤及原發性腦淋巴瘤；乳癌包括但不限於腺癌、乳葉(小細胞)癌、管內癌、乳房髓質癌、黏液性乳癌、管狀乳癌、乳頭狀乳癌、Paget氏疾病(包括幼年型Paget氏疾病)及發炎性乳癌；腎上腺癌諸如但不限於嗜鉻細胞瘤及腎上腺皮質癌；甲狀腺癌諸如但不限於乳頭狀或濾泡性甲狀腺癌、髓質甲狀腺癌及未分化甲狀腺癌；胰臟癌諸如但不限於胰島瘤、胃泌激素瘤、升糖素瘤、VIP瘤、體抑素分泌腫瘤及類癌或島細胞腫瘤；腦下垂體癌症諸如但不限於Cushing氏疾病、泌乳素分泌腫瘤、肢端肥大症及尿崩症；眼癌症諸如但不限於眼黑色素瘤諸如虹膜黑色素瘤、脈絡膜黑色素瘤及睫狀體黑色素瘤及視網膜胚細胞瘤；陰道癌症諸如鱗狀細胞癌、腺癌及黑色素瘤；外陰癌諸如鱗狀細胞癌、黑色素瘤、腺癌、基底細胞癌、肉瘤及Paget氏疾病；子宮頸癌諸如但不限於鱗狀細胞癌及腺癌；子宮癌症諸如但不限於子宮內膜癌及子宮肉瘤；卵巢癌症諸如但不限於卵巢上皮癌、邊緣性腫瘤、生殖細胞腫瘤及基質腫瘤；子宮頸癌；食道癌症諸如但不限於鱗狀癌症、腺癌、腺樣囊狀癌、黏液表皮樣癌、腺鱗癌、肉瘤、黑色素瘤、漿細胞瘤、疣狀癌及燕麥狀細胞(小細胞)癌；胃癌諸如但不限於腺癌、蕈狀(息肉狀)、潰瘍性、表淺擴散性、廣泛擴散性、惡性淋巴瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤及癌肉瘤；結腸癌；結直腸癌、KRAS突變型結直腸癌；結腸癌；直腸癌症；肝癌諸如但不限於肝細胞癌及肝母細胞瘤、膽囊癌諸如腺癌；膽管癌諸如但不限於乳頭狀、結節性及擴散性；肺癌諸如KRAS突變型非小細胞肺癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌(表皮樣癌)、腺癌、大細胞癌及小細胞肺癌；肺癌；睪丸癌諸如但不限於生殖細胞腫瘤、精細胞瘤、未分化、經典(典型)、精母細胞、非精原細胞瘤、胚胎性癌、畸胎瘤癌、絨毛膜癌(卵黃囊腫瘤)、前列腺癌諸如但不限於雄性激素非依賴性前列腺癌、雄性激素依賴性前列腺癌、腺癌、平滑肌肉瘤及橫紋肌肉瘤；陰莖癌；口癌諸如但不限於鱗狀細胞癌；基底癌；唾液腺癌諸如但不限於腺癌、黏液表皮樣癌及腺樣囊狀癌；咽癌諸如但不限於鱗狀細胞癌症及疣狀；皮膚癌諸如但不限於基底細胞癌、鱗狀細胞癌及黑色素瘤、表淺擴散性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、小痣性惡性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤；腎癌諸如但不限於腎細胞癌、腺癌、腎上腺瘤、纖維肉瘤、移行細胞癌(腎盂及/或輸尿管)；腎癌；Wilms氏腫瘤；及膀胱癌諸如但不限於移行細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌、癌肉瘤。在一些實施態樣中，癌症係黏液肉瘤、骨原性肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、間皮瘤、滑液膜瘤、血管母細胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支氣管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌或乳頭狀腺癌。

在本文中揭示之方法、組成物及套組可用於減輕、預防或延緩增生性疾病(諸如癌症)之一或多個症狀的開始。症狀可為例如纖維化。纖維化係一種病理病況，其中發生纖維性結締組織的過量累積。癌症相關纖維化係癌症例如在腫瘤微環境(TME)中重要的調節因子。在一些實施態樣中，在本文中揭示之方法、組成物及套組係用於減輕或預防慢性發炎相關纖維化(來自感染性或自體免疫病因學)相關聯癌症，包括但不限於肝細胞癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、結腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、乳癌、前列腺癌及外陰癌。在一些實施態樣中，方法、組成物及套組係用於減輕或預防纖維化影響例如心臟、肝臟、肺、肌肉(例如骨骼肌)、腎、眼、血管、皮膚、腦、骨髓、胃腸道、腹膜及血管分布。在一些實施態樣中，方法、組成物及套組係用於減輕或預防發炎相關癌症造成的纖維化。在一些實施態樣中，方法、組成物及套組係用於減輕或預防用於治療癌症之醫學程序(例如手術、化學療法、免疫療法)造成的纖維化。纖維化包括但不限於肺纖維化、肝纖維化、骨髓纖維化、皮膚纖維化(例如腎性全身性纖維化及蟹足腫纖維化)、縱膈纖維化、心臟纖維化、腎纖維化、基質纖維化、硬膜外纖維化、上皮纖維化、自發性纖維化、肝硬化及彼等之任何組合。方法

本發明包括用於治療、預防有彼等需要之個體的增生性疾病(諸如癌症)、延緩其開始及/或減慢其進展之方法、組成物及套組。亦揭露可用於減輕、預防及/或延緩有彼等需要之個體的增生性疾病之一或多個症狀的開始之方法、組成物及套組。癌症在一些實施態樣中係肝癌。

在一些實施態樣中，方法包含識別具有增生性疾病之個體。在一些實施態樣中，方法包含識別具有發展增生性疾病之風險之個體。套組可包含識別具有增生性疾病之個體的說明、識別具有發展增生性疾病之風險之個體的說明或該兩者。

方法可例如包含：向有彼等需要之個體投予包含環孢素類似物(例如，CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物之組成物。在一些實施態樣中，有彼等需要之個體係具有發展增生性疾病之風險之個體。在一些實施態樣中，有彼等需要之個體係罹患增生性疾病之個體。在一些實施態樣中，有彼等需要之個體係具有一或多個增生性疾病例如纖維化症狀之個體。在一些實施態樣中，有彼等需要之個體係自增生性疾病完全或部分緩解之個體。可預防增生性疾病(例如癌症)發生、延緩其開始或減慢其疾病進展。在一些實施態樣中，有彼等需要之個體係自肝癌完全緩解之個體。在一些實施態樣中，有彼等需要之個體係自肝癌不完全緩解之個體。

該方法、組成物及套組可例如預防、減慢或減少癌症的進展。例如可減少腫瘤的重量及/或大小。該方法可包含測量腫瘤的重量、大小及/或形態以判定腫瘤對治療的反應性及/或療效。

在本文中揭示之方法、組成物及套組可用於減輕、預防或延緩增生性疾病(例如纖維化)之一或多個症狀的開始。在一些實施態樣中，預防纖維化的發生。在一些實施態樣中，禁止個體的纖維化形成。在一些實施態樣中，纖維化的開始係經延緩。延緩可為例如一或多秒、一或多分鐘、一或多小時、一或多天、一或多週、一或多月或一或多年。在一些實施態樣中，經治療之個體的延緩係相對於相同個體(若他/她未接受治療)。在一些實施態樣中，經治療之個體的延緩係相對於未經治療之個體。在一些實施態樣中，纖維化的開始係經延緩(或經延緩約)5、10、15、20、25、30、35、40、50、75、100、150、200、250、300、350天或介於這些值中任何者之間的範圍。在一些實施態樣中，纖維化的開始係經延緩(或經延緩約)一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二個月或年或介於這些值中任何者之間的範圍。在一些實施態樣中，纖維化的開始係經延緩至少(或至少約)一、二、三、四、五、六、七、八、九、十個月或年。在一些實施態樣中，纖維化的開始係經延緩至少(或至少約)一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或超過十個小時。纖維化可為例如與肝癌相關聯之纖維化。

在一些實施態樣中，個體的纖維化(例如組織纖維化)係經反轉。反轉可為(或約為)個體的既有纖維化的1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或介於這些值中任二者之間的範圍。在一些實施態樣中，反轉可至少為(或至少約為)個體的既有纖維化的1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或超過95%。

在一些實施態樣中，個體的纖維化(例如組織纖維化)的量係經減少。個體的纖維化減少的量可為(或約為)1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或介於這些值中任二者之間的範圍。在一些實施態樣中，個體的纖維化減少的量可至少為(或至少約為)的1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或超過95%。

在一些實施態樣中，個體的纖維化(例如組織纖維化)形成係經減少。個體的纖維化形成的減少可為(或約為)1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或介於這些值中任二者之間的範圍。在一些實施態樣中，個體的纖維化形成的減少可至少為(或至少約為)的1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或超過95%。纖維化在一些實施態樣中係非肝纖維化。經治療之個體的纖維化形成的減少可為相對於相同個體(若他/她未接受治療)。在一些實施態樣中，經治療之個體的纖維化形成的減少係相對於未經治療之個體。

本發明揭示之一或多種環孢素類似物(例如CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物於減輕、預防或延緩纖維化(增生性疾病的症狀)的開始之治療有效性可使用已知用於測量個體之纖維化的量(例如受影響之器官、組織或區域中的纖維化)之方法測定。個體可為例如罹患纖維化之患者或最近罹患纖維化之患者。個體之纖維化的量可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知用於判定纖維化的量之方法測定。例如且不限地，纖維化的量可藉由下列測定：自個體採集肌肉活體組織切片、將肌肉切成切片並如所屬技術領域中已知之染色技術(例如蘇木精及伊紅(H&E)染色及/或Masson氏三色染色)所示評估纖維化的量。作為另一實例，纖維化的量可藉由使用磁振造影(MRI)在活體內測定。

可藉由本發明揭示之組成物、方法或套組達成之例示性治療性終點可為經本發明揭示之一或多種環孢素類似物(例如CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物及可選地一或多種額外治療劑(例如抗纖維化劑)投予之個體的纖維化的量減少。個體的纖維化的相對量可例如藉由組織活體組織切片及後續組織學定量，包括但不限於定量Evans氏藍染料攝取作為肌纖維或細胞性損害之量度(例如Heydemann et al., Neuromuscular Disorders 15(9-10): 601-9 (2005)所述)、如Swaggart et al., Physiol Genomics 43: 24-31 (2011)所述之定量羥基脯胺酸含量或兩者。在一些實施態樣中，經本發明揭示之一或多種環孢素類似物(例如CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物及可選地一或多種額外治療劑(例如抗癌劑)投予之個體的纖維化的量相較於未經如此治療之患者係減少(或減少約)1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、100%或在1%至100%內之任何值或介於這些值中任二者之間的範圍。在一些實施態樣中，經本發明揭示之一或多種環孢素類似物(例如CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物及可選地一或多種額外治療劑(例如抗癌劑)投予之個體的纖維化的量相較於未經如此治療之患者係減少至少(或減少至少約)1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。治療劑

包括本發明揭示之環孢素類似物(例如CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的抗癌劑可用於治療個體的增生性疾病(例如癌症)或用於初級預防或二級預防增生性疾病(例如癌症)。環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物可例如在個體(例如具有發展增生性疾病之風險之個體)中延緩增生性疾病(例如癌症)的開始。環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物可例如在個體中治療或預防癌症。癌症在一些實施態樣中係肝癌。

在一些實施態樣中，環孢素類似物係下式L之化合物：

在一些實施態樣中，R1-R2係選自由下列所組成之群組：

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及

。在一些實施態樣中，R1-R2包含介於2與5個碳之間的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族鏈，其可選地經選自由氫、酮、羥基、腈、鹵素、側氧基、羧酸、酯及1,3-二氧戊環所組成之群組的取代基取代。

在一些實施態樣中，R2係選自由下列所組成之群組：

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及

；R5係介於1與10個碳長度之間的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族碳鏈；且R6係介於1與10個碳長度之間的單羥基化、二羥基化、三羥基化或多羥基化飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族碳鏈。

在一些實施態樣中，R23係選自由下列所組成之群組：

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及

。在一些實施態樣中，R23包含可選地經取代之烷基，包括可選地經取代之C1-C3烷基。烷基可經胺基取代且可包含C1-C3-Ala，其中化合物包含胺基酸3之D-差向異構物，該胺基酸3係R23所連接之胺基酸。在一些實施態樣中，R23可為MeAla。在一些實施態樣中，R23係1至6、1至5、1至4、1至3或2個碳長度之直鏈或支鏈脂族碳鏈。

在一些實施態樣中，式L中之

係選自由下列所組成之群組：

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及

。

在一些實施態樣中，環孢素類似物係下式L之化合物：

其中： a. R’係H或乙醯基； b. R1係2至15個碳原子長度的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族碳鏈； c. R2係選自由下列所組成之群組： i. 未經取代、N-取代或N,N-雙取代之醯胺； ii. 羧酸； iii. 腈； iv. 酯； v. 酮； vi. 羥基、二羥基、三羥基或多羥基烷基； vii. 經取代或未經取代之芳基； viii. 飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族碳鏈，其經選自由酮、羥基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧戊環及側氧基所組成之群組的取代基取代； ix. 芳族基，其經選自由鹵素、酯及硝基所組成之群組的取代基取代；及 x. viii)之飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族碳鏈與ix)之芳族基的組合；且 d. R23係未經取代之C₁ -C₃ 烷基。

在一些實施態樣中，R’係H。

在一些實施態樣中，R1係5至8個碳原子長度的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族碳鏈。

在一些實施態樣中，R2係選自由下列所組成之群組：

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及

； R5係介於1與10個碳長度之間的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族碳鏈；且R6係介於1與10個碳長度之間的單羥基化、二羥基化、三羥基化或多羥基化飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族碳鏈。

在一些實施態樣中，R1-R2係選自由下列所組成之群組：

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及

。在一些實施態樣中，R1-R2係經選自由酮、羥基、腈、側氧基、羧酸、酯及1,3-二氧戊環所組成之群組的取代基取代。在一些實施態樣中，R1-R2係至少6個碳原子長度。

在一些實施態樣中，式L中之

係選自由下列所組成之群組：

、

及

。

在一些實施態樣中，R23係選自由下列所組成之群組：

及

。在一些實施態樣中，R23係甲基。在一些實施態樣中，化合物包含胺基酸3之D-差向異構物，該胺基酸3係R23所連接之胺基酸。

在一些實施態樣中，環孢素類似物係選自由下列所組成之群組的化合物：

其中： R係

； R’係H或乙醯基；且異構物係胺基酸3之異構物形式，該胺基酸3係R23所連接之胺基酸。

在一些實施態樣中，環孢素類似物係下式L之化合物：

其中： a. R’係H或乙醯基； b. R1係2至15個碳原子長度的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族碳鏈； c. R2係選自由下列所組成之群組： i. 未經取代、N-取代或N,N-雙取代之醯胺； ii. 羧酸； iii. 腈； iv. 酯； v. 酮； vi. 羥基、二羥基、三羥基或多羥基烷基； vii. 經取代或未經取代之芳基； viii. 飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族碳鏈，其經選自由酮、羥基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧戊環及側氧基所組成之群組的取代基取代； ix. 芳族基，其經選自由鹵素、酯及硝基所組成之群組的取代基取代；及 x. (viii)之飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族碳鏈與(ix)之芳族基的組合；且 d. R23係飽和或不飽和直鏈或支鏈的可選地經取代之脂族碳鏈，其中R1-R2係至少6個碳原子長度。

在一些實施態樣中，R’係H。

在一些實施態樣中，R1-R2係選自由下列所組成之群組：

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及

。在一些實施態樣中，R1-R2係經選自由酮、羥基、腈、側氧基、羧酸、酯及1,3-二氧戊環所組成之群組的取代基取代。

在一些實施態樣中，R23係選自由下列所組成之群組：

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、

及

。在一些實施態樣中，R23包含可選地經取代之C₁ -C₃ 烷基。在一些實施態樣中，R23係經胺基取代。在一些實施態樣中，R23係C₁ -C₃ 烷基且化合物包含胺基酸3之D-差向異構物，該胺基酸3係R23所連接之胺基酸。在一些實施態樣中，R23係甲基。在一些實施態樣中，R23係1至6個碳長度之直鏈或支鏈脂族碳鏈。

在一些實施態樣中，式L中之

係選自由下列所組成之群組：

、

及

。

在一些實施態樣中，R1-R2係

，R23係甲基且化合物係胺基酸3之D-差向異構物，該胺基酸3係R23所連接之胺基酸。

在一些實施態樣中，環孢素類似物係下式L之化合物：

其中： R’係H或乙醯基； R1係2至15個碳原子長度的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族碳鏈； R2係N-取代或未經取代之醯基保護胺；且 R23係甲基或乙基。

在一些實施態樣中，R’係H。

在一些實施態樣中，R2係

；其中R5係介於1與10個碳長度之間的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族碳鏈。

在一些實施態樣中，R1-R2係選自由下列所組成之群組：

；

；及

。

在一些實施態樣中，R23係甲基。

在一些實施態樣中，式L中之

係

。

在一些實施態樣中，R’、R1-R2及R23及該等化合物之異構物係選自下列：

其中異構物係胺基酸3之異構物形式，該胺基酸3係R23所連接之胺基酸。

在一些實施態樣中，環孢素類似物係下式L之化合物：

其中： R’係H或乙醯基； R1-R2係選自由下列所組成之群組：

、

及

；且 R23係飽和或不飽和直鏈或支鏈的可選地經取代之脂族碳鏈。

在一些實施態樣中，R’係H。

在一些實施態樣中，R1-R2係

。

在一些實施態樣中，式L中之

係

。

在一些實施態樣中，R23係選自由下列所組成之群組：

、

及

。在一些實施態樣中，R23係

或

。在一些實施態樣中，R23係

。在一些實施態樣中，R23 (a)包含可選地經取代之C1-C3烷基；(b)係經胺基取代；(c)係C1-C3-Ala且該化合物包含D-差向異構物；(d)係MeAla；且/或(e)係1至6、1至5、1至4、1至3或2個碳長度之直鏈或支鏈脂族碳鏈。

環孢素類似物可為小分子親環素抑制劑CRV431(顯示於下)，其係環孢素A (CsA)之衍生物，該環孢素A係由十一個胺基酸所組成之中性環肽，其中胺基酸1及3經化學修飾。

。

CRV431係在臨床發展下用於治療肝臟疾病包括肝纖維化及肝細胞癌之小分子親環素抑制劑。在臨床前研究中，CRV431顯示對抗一些病毒包括B型肝炎、C型肝炎及HIV的抗病毒活性及在一些活體內模型中在肝臟的抗纖維化活性。CRV431可在NASH之實驗模型中減少起源於非酒精性脂肪肝炎(「NASH」)及肝細胞癌腫瘤負荷的肝纖維化。

例如，如本文所述之CRV431可調節致癌基因且具有抗致癌活性。CRV431可降低衍生自五種細胞類型之纖維母細胞(包括來自自發性肺纖維化(「IPF」)患者之肺纖維母細胞、心臟纖維母細胞、皮膚纖維母細胞、腎膈細胞及LX2肝星狀細胞系)的細胞外基質(ECM)分子、膠原蛋白及纖維粘連蛋白生產。已知IPF係亟需新治療之侵略性纖維化疾病。如本發明所述，CRV431以類似量值劑量依賴性降低所有細胞類型的前膠原蛋白及纖維粘連蛋白分泌，如藉由酶連接免疫吸附測定(ELISA)所測量。不論細胞是否用促纖維化劑轉變生長因子β (TGFβ)刺激，抑制程度均類似，與對於ECM合成之直接效應一致。CRV431在臨床相關濃度下劑量依賴性降低ECM生產達至多55%，不造成細胞存活性的任何減少。如本發明所揭示，CRV431可用於藉由抑制親環素B而減少ECM生產，且與此觀察一致的是，用小干擾RNA (siRNA)下調親環素B類似地降低前膠原蛋白及纖維粘連蛋白分泌。

纖維化結疤係許多疾病(包括癌症)中器官功能異常的主要病理特徵及驅動因子。但非常少治療可用於消除結疤。大多數治療嘗試藉由靶向纖維母細胞之刺激來減少纖維化，但這些傳訊事件可因患者、纖維化疾病類型或疾病階段而異。在不受任何特定理論的限制下，在一些實施態樣中，使用CRV431治療(肝臟以及肝以外器官中之)與癌症相關聯之纖維化可為有利的，因為CRV431之效應可不依賴於刺激信號的類型。

該方法、組成物及套組亦可用於使癌細胞對一或多種抗癌劑、一或多種癌症療法或該兩者敏感。該方法可包含使癌細胞與包含本發明揭示之環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物之組成物接觸，藉此使該癌細胞對一或多種抗癌劑、一或多種癌症療法或該兩者敏感。使癌細胞與組成物接觸可發生在活體外、離體、活體內或任何組合。在一些實施態樣中，使癌細胞與該組成物接觸係在個體體內。在一些實施態樣中，癌細胞在細胞培養中與組成物接觸。個體可為哺乳動物(例如人類)。癌細胞敏感化可使癌細胞對一或多種抗癌劑、一或多種癌症療法或該兩者的反應性增加(或增加約)1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或介於這些值中任二者之間的範圍。癌細胞敏感化可使癌細胞對一或多種抗癌劑、一或多種癌症療法或該兩者的反應性增加至少(或增加至少約)1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或介於這些值中任二者之間的範圍。在一些實施態樣中，癌細胞的反應性增加係相對於未經治療之癌細胞。癌細胞敏感化可使具有癌細胞之個體對一或多種抗癌劑、一或多種癌症療法或該兩者的反應性增加(或增加約)1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或介於這些值中任二者之間的範圍。癌細胞敏感化可使具有癌細胞之個體對一或多種抗癌劑、一或多種癌症療法或該兩者的反應性增加至少(或增加至少約)1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或介於這些值中任二者之間的範圍。在一些實施態樣中，具有癌細胞之個體的反應性增加係相對於未經組成物治療之個體。

該方法可包含在該癌細胞與該組成物接觸之後，測定該癌細胞對該一或多種抗癌劑、該一或多種癌症療法或該兩者的敏感性。該方法可包含在癌細胞與組成物接觸的同時及/或之後，使該癌細胞與一或多種抗癌劑、一或多種癌症療法或該兩者接觸。在一些實施態樣中，使該癌細胞與該一或多種抗癌劑、該一或多種癌症療法或該兩者接觸發生在該個體體內。個體可為哺乳動物(例如人類)。個體可為例如對單用該一或多種抗癌劑、單用該一或多種癌症療法或該兩者無反應或已知具有抗性的個體。個體可為例如先前經該一或多種抗癌劑、該一或多種癌症療法或該兩者治療的個體。在一些實施態樣中，該方法包含測定該個體對該一或多種抗癌劑、該一或多種癌症療法或該兩者的反應。

癌細胞可包含例如癌(carcinoma)、鱗狀癌、腺癌、肉瘤、子宮內膜癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、輸乳管癌、原發性腹膜癌、結腸癌、結直腸癌、肛門生殖器區之鱗狀細胞癌、黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺部之鱗狀細胞癌、胃癌、膀胱癌、膽囊癌、肝癌、甲狀腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸癌、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、頭頸鱗狀細胞癌、前列腺癌、胰臟癌、間皮瘤、肉瘤、血液癌、白血病、淋巴瘤、神經瘤、多發性骨髓瘤或彼等之組合的細胞。在一些實施態樣中，癌細胞包含肝癌的細胞。在一些實施態樣中，癌細胞包含自罹患肝癌之患者單離的細胞。在一些實施態樣中，癌細胞包含多發性骨髓瘤的細胞。

抗癌劑可為例如放射治療劑、抗免疫抑制劑或免疫刺激劑、化學治療劑或彼等之任何組合。例如，抗癌劑可為抗PD-1劑、抗PD-L1劑、抗CTLA4劑、抗TIM-3劑、抗LAG-3劑、GITR(葡萄糖皮質素誘導性TNFR相關蛋白)刺激劑、抗IDO劑、抗ICOS劑、抗OX40劑、抗CSF1R劑、趨化激素傳訊劑、細胞介素信號刺激劑或彼等之組合。抗癌劑之非限制性實例包括貝伐珠單抗(bevacizumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、PDR001、REGN2810 (SAR-439684)、BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI0680 (AMP-514)、MGA-012、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042、阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、CX-072、德瓦魯單抗(durvalumab)、FAZ053、LY3300054、PD-L1米拉分子(millamolecule)、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、艾維路單抗、LY3300054、胺魯米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、天冬醯胺酶、bcg、β-羥基β-甲基丁酸鹽、比卡魯胺(bicalutamide)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、喜樹鹼(campothecin)、卡培他濱(capecitabine)、卡非佐米(carfilzomib)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯屈膦酸鹽(clodronate)、秋水仙鹼(colchicine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、德蘭佐米(delanzomib)、雙烯雌酚(dienestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、二硫龍(disulfiram)、多西紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate)、表柔比星(epirubicin)、埃普黴素(epoxomicin)、雌二醇、雌氮芥(estramnustine)、依扥泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉西他濱(gemcitabine)、金雀異黃酮(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、羥基尿素、伊達比星(idarubicin)、依弗醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、干擾素、伊立替康(irinotecan)、伊洛替康(ironotecan)、來曲唑(letrozole)、菊白葉酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、伊紮珠單抗(ixazomib)、馬瑞唑米(marizomib)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、黴法蘭(melphalan)、巰嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、甲胺蝶呤(methotrexate)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼魯米特(nilutamide)、諾考達唑(nocodazole)、奧曲肽(octreotide)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、噴司他丁(pentostatin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、甲基苄肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔單抗(rituximab)、鏈佐星(streptozocin)、蘇拉明(suramin)、它莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、硫鳥嘌呤、塞替派(thiotepa)、二氯化二茂鈦、托泊替康(topotecan)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及彼等之組合。癌症療法之非限制性實例包括手術、化學療法、放射療法、免疫治療及彼等之組合。組合療法

在本文中揭示之方法、組成物及套組可與任何治療方法、劑或療法組合使用以治療、預防、抑制或延緩增生性疾病的開始、減慢其進展及/或減輕、預防或延緩增生性疾病之一或多個症狀的開始。在一些實施態樣中，增生性疾病係癌症。例如，在本文中揭示之方法可包含向個體投予一或多種癌症療法或一或多種額外治療劑。癌症療法之實例包括但不限於手術、化學療法、放射療法、荷爾蒙療法、免疫治療、互補或替代療法及彼等之任何組合。在一些實施態樣中，癌症療法或額外治療劑係各別癌症之現行標準照護的一部分。

額外治療劑可包含一或多種化學治療劑，包括但不限於有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應改質劑、抗荷爾蒙、血管生成抑制劑、蛋白酶體抑制劑及抗雄性激素。額外治療劑之非限制性實例包括化學治療劑、細胞毒性劑及非肽小分子，諸如Gleevec®(伊馬替尼甲磺酸酯(Imatinib Mesylate))、Kyprolis®(卡非佐米(carfilzomib))、Velcade®(硼替佐米(bortezomib))、Casodex(比卡魯胺(bicalutamide))、Iressa®(吉非替尼(gefitinib))、維奈托克(venetoclax)及阿黴素(Adriamycin)。化學治療劑之非限制性實例包括：烷化劑諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(cyclosphosphamide) (CYTOXANTM)；烷基磺酸鹽諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶諸如苯多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、甲基優瑞多巴(meturedopa)及優瑞多巴(uredopa)；伸乙亞胺(ethylenimines)及甲基三聚氰胺(methylmelamines)包括阿草特胺(altretamine)、三亞乙基三聚氰胺(triethylenemelamine)、三乙烯磷醯胺(trietylenephosphoramide)、三乙烯硫磷醯胺(triethylenethiophosphoramide)及三羥甲基三聚氰胺(trimethylolomelamine)；氮芥子氣諸如氯芥苯丁酸(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、cholophosphamide、雌二醇氮芥(estramustine)、異環磷酸胺(ifosfamide)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、黴法蘭(melphalan)、新氮芥(novembichin)、膽甾醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、松龍苯芥(prednimustine)、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、尿嘧啶芥(uracil mustard)；亞硝基脲(nitrosourea)諸如卡氮芥(carmustine)、吡葡亞硝脲(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、羅氮芥(lomustine)、尼氮芥(nimustine)、雷諾氮芥(ranimustine)；抗生素諸如阿克拉黴素(aclacinomycin)、放線菌素(actinomycin)、安曲黴素(anthramycin)、氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡利奇黴素(calicheamicin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、CasodexTM、色黴素(chromomycin)、達克黴素(dactinomycin)、正定黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin)、表阿黴素(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins)、黴酚酸、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、波弗黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黴黑素(streptonigrin)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、鳥苯美司(ubenimex)、新制癌菌素(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝劑諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物諸如二甲葉酸(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲蝶呤(trimetrexate)；嘌呤類似物諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物諸如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-硫唑脲嘧啶(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、雄性素諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、硫雄甾醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酮(testolactone)；抗腎上腺劑諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑諸如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基酮戊酸(aminolevulinic acid)；安吖啶(amsacrine)；貝斯特氮芥(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatrexate)；defofamine；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfomithine；依利醋銨(elliptinium acetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸鎵(gallium nitrate)；羥基脲；香菇糖(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙胺(2,2’,2”-trichlorotriethylamine)；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺(cyclophosphamide)；噻替派；紫杉烷(taxane)例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西紫杉醇(docetaxel)；視黃酸；埃斯培拉黴素(esperamicin)；卡培他濱(capecitabine)；及上述任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。

在一些實施態樣中，一或多種額外劑包含能夠調節或抑制荷爾蒙對腫瘤作用之抗荷爾蒙劑，諸如抗雌激素包括例如它莫西芬(tamoxifen) (NolvadexTM)、雷洛昔芬(raloxifene)、芳香酶抑制4(5)-咪唑、4-羥基它莫西芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY 117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene) (Fareston)；及抗雄性激素諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；氯芥苯丁酸(chlorambucil)；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰嘌呤；甲胺蝶呤；鉑類似物諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；鉑；依扥泊苷(etoposide) (VP-16)；依弗醯胺(ifosfamide)；絲裂黴素C (mitomycin C)；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；長春瑞濱(vinorelbine)；navelbine；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；柔紅黴素(daunomycin)；胺喋呤(aminopterin)；截瘤達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；喜樹鹼-11 (CPT-11)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)。

在一些實施態樣中，可向正在接受、已接受或將接受在本文中揭示之組成物之投予的個體投予之一或多種額外治療劑包含現行處方抗癌藥，諸如Herceptin®、Avastin®、Erbitux®、Rituxan®、Taxol®、Arimidex®、Taxotere®、ABVD、AVICINE、阿巴伏單抗(Abagovomab)、吖啶羧醯胺、阿德木單抗(adecatumumab)、17-N-丙烯胺基-17-去甲氧基膠達納黴素(17-N-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin)、艾法雷啶(Alpharadin)、阿昔迪布(Alvocidib)、3-胺基吡啶-2-羧基醛硫半卡巴腙、胺萘非特(Amonafide)、蒽醌、抗CD22免疫毒素、抗腫瘤藥、抗致瘤草藥、阿帕茲酮(Apaziquone)、阿替莫德(Atiprimod)、硫唑嘌呤、貝洛替康(Belotecan)、苯達莫司汀(Bendamustine)、BIBW 2992、比立考達(Biricodar)、布洛利辛(Brostallicin)、苔蘚蟲素(Bryostatin)、丁硫胺酸磺醯亞胺(Buthionine sulfoximine)、CBV(化學療法)、花萼海綿誘癌素(Calyculin)、細胞週期非特異性抗癌藥物、二氯乙酸、迪斯德莫來(Discodermolide)、依沙黴素(Elsamitrucin)、依諾他濱(Enocitabine)、埃博黴素(Epothilone)、艾日布林(Eribulin)、依維莫司(Everolimus)、依喜替康(Exatecan)、依昔舒林(Exisulind)、氟魯吉喏(Ferruginol)、佛羅得辛(Forodesine)、磷雌酚(Fosfestrol)、ICE化學療法方案、IT-101、伊美克(Imexon)、咪喹莫特(Imiquimod)、吲哚并咔唑、伊洛福芬(Irofulven)、拉尼喹達(Laniquidar)、拉洛他賽(Larotaxel)、來那度胺(Lenalidomide)、硫蒽酮(Lucanthone)、勒托替康(Lurtotecan)、馬磷醯胺(Mafosfamide)、米托唑胺(Mitozolomide)、萘氧啶(Nafoxidine)、奈達鉑(Nedaplatin)、奧拉帕瑞(Olaparib)、奧他賽(Ortataxel)、PAC-1、泡泡果(Pawpaw)、匹蒽醌(Pixantrone)、蛋白酶體抑制劑、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、雷西喹莫特(resiquimod)、盧比替康(Rubitecan)、SN-38、鹽孢菌素A (Salinosporamide A)、沙帕他濱(Sapacitabine)、斯坦福V (Stanford V)、苦馬豆素(Swainsonine)、他拉泊芬(Talaporfin)、塔利奎達(Tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、特莫多(Temodar)、替司他賽(Tesetaxel)、四硝酸三鉑、參(2-氯乙基)胺、曲沙他濱(Troxacitabine)、烏拉莫司汀(Uramustine)、瓦迪美占(Vadimezan)、長春氟寧(Vinflunine)、ZD6126、唑蘇達(Zosuquidar)、免疫調節劑、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、抗體或彼等之組合。

在本文中揭示之方法、組成物及套組可在一些實施態樣中與放射療法組合使用以抑制異常細胞生長或治療增生性疾病(諸如過度增生性病症)。放射療法之非限制性實例包括但不限於外束療法、內部放射療法、植入放射、立體定位放射手術、全身性放射療法、放射療法及永久性或暫時性間質近接治療。

在一些實施態樣中，在本文中揭示之方法、組成物或套組係與一或多種抗血管生成劑、化學治療劑、抗腫瘤劑、類固醇、信號傳導抑制劑、抗增生劑、醣解作用抑制劑及自體吞噬抑制劑組合使用。抗血管生成劑可為MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-11(環氧化酶11)抑制劑。抗血管生成劑包括例如雷帕黴素(rapamycin)、坦羅莫司(temsirolimus) (CCI-779)、依維莫司(everolimus) (RAD001)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)及貝伐珠單抗(bevacizumab)。COX-II抑制劑之非限制性實例包括阿萊昔布(alecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)。抗腫瘤劑之非限制性實例包括醋孟南(acemannan)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地介白素(aldesleukin)、阿來組單抗(alemtuzumab)、阿裏維A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、胺磷汀(amifostine)、胺基酮戊酸(aminolevulinic acid)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、ANCER、安西司亭(ancestim)、ARGLABIN、三氧化二砷、BAM 002 (Novelos)、貝沙羅汀、比卡魯胺、溴脲苷(broxuridine)、卡培他濱、西莫白介素(celmoleukin)、西曲瑞克(cetrorelix)、克拉屈濱(cladribine)、克黴唑(clotrimazole)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、DA 3030 (Dong-A)、達克珠單抗(daclizumab)、地尼白介素-毒素連接物(denileukin diftitox)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、地拉齊普(dilazep)、多西紫杉醇、二十二烷醇、度骨化醇(doxercalciferol)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星、溴隱亭(bromocriptine)、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT雙氯芬酸(diclofenac)、干擾素α、道諾黴素、多柔比星、維甲酸、依地福新、依決洛單抗(edrecolomab)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙嘧替氟(emitefur)、表柔比星、倍他依泊汀、依扥泊苷磷酸鹽、依西美坦、依昔舒林、法倔唑、非格司亭、非那雄胺、氟達拉濱磷酸鹽、福美坦、福莫司汀、硝酸鎵、吉西他濱、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab zogamicin)、吉莫斯特/奧替拉西/喃氟啶組合(gimeracil/oteracil/tegafur combination)、克拉卡品(glycopine)、戈舍瑞林、庚鉑(heptaplatin)、人絨毛膜促性腺激素、人胎兒α胎蛋白、伊班膦酸(ibandronic acid)、伊達比星、咪喹莫特、干擾素α、天然干擾素α、干擾素α-2、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-N1、干擾素α-n3、干擾素alfacon-1、干擾素α、天然干擾素β、干擾素β-1a、干擾素β-1b、干擾素γ、天然干擾素γ-1a、干擾素γ-1b、介白素-1 β、碘苄胍、伊立替康、伊索拉定(irsogladine)、蘭瑞肽、LC 9018 (Yakult)、來氟米特、來格司亭、香菇糖(lentinan)硫酸鹽、來曲唑、白血球α干擾素、亮丙瑞林、左旋咪唑+氟尿嘧啶、利阿唑、洛鉑、氯尼達明、洛伐他汀、馬索羅酚、美拉胂醇、甲氧氯普胺、米非司酮、米替福新、米立司亭、錯配雙股RNA、米托胍腙、二溴衛矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭、那法瑞林、納洛酮+噴他佐辛(pentazocine)、那托司亭、奈達鉑、尼魯米特、諾司卡品(noscapine)、新穎紅血球生成刺激蛋白、NSC 631570奧曲肽、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙特隆、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸(pamidronic acid)、培門冬酶、PEG化干擾素α-2b、木聚硫鈉、噴司他丁(pentostatin)、溶鏈菌素(picibanil)、吡柔比星、兔抗胸腺細胞多株抗體、聚乙二醇干擾素α-2a、卟吩姆鈉、雷洛昔芬、雷替曲塞、拉布立特(rasburiembodiment)、錸Re 186依替膦酸鹽(rhenium Re 186 etidronate)、RII維甲醯胺(RII retinamide)、利妥昔單抗、羅莫肽、釤(153 Sm)來昔決南(lexidronam)、沙格司亭、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、索納明(sonermin)、鍶-89氯化物、蘇拉明、他索納明(tasonermin)、他扎羅汀、替加氟、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、沙利度胺、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺激素α (thyrotropin alfa)、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗(tositumomab)-碘131、曲妥珠單抗、蘇消安(treosulfan)、維甲酸、曲洛司坦(trilostane)、三甲喋呤、曲普瑞林、天然腫瘤壞死因子α、鳥苯美司、膀胱癌疫苗、丸山疫苗(Maruyama vaccine)、黑色素瘤裂解物疫苗、戊柔比星、維替泊芬(verteporfin)、長春瑞濱、VIRULIZIN、淨司他丁斯酯或唑來膦酸；阿巴瑞克(abarelix)；AE 941 (Aeterna)、胺莫司汀、反義寡核苷酸、bcl-2 (Genta)、APC 8015 (Dendreon)、西妥昔單抗、地西他濱、右旋胺魯米特(dexaminoglutethimide)、地吖醌(diaziquone)、EL 532 (Elan)、EM 800 (Endorecherche)、恩尿嘧啶(eniluracil)、依他硝唑(etanidazole)、芬維A胺、非格司亭SD01 (Amgen)、氟維司群、加洛他濱、胃泌素17免疫原、HLA-B7基因療法(Vical)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子、組織胺二鹽酸鹽、替伊莫單抗、伊洛馬司他(ilomastat)、IM 862 (Cytran)、介白素-2、伊普西吩(iproxifene)、LDI 200 (Milkhaus)、來立司亭(leridistim)、林妥珠單抗(lintuzumab)、CA 125 MAb (Biomira)、癌症MAb (Japan Pharmaceutical Development)、HER-2及Fc MAb (Medarex)、特應105AD7 MAb (CRC Technology)、特應CEA MAb (Trilex)、LYM-1-碘131 MAb (Techniclone)、多形性上皮黏液素-釔90 MAb (Antisoma)、馬立馬司他、美諾立爾、米妥莫單抗(mitumomab)、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、MX 6 (Galderma)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、P 30蛋白、培維索孟(pegvisomant)、培美曲塞、泊非黴素、普馬司他(prinomastat)、RL 0903 (Shire)、盧比替康、沙鉑、苯乙酸鈉、斯帕磷酸(sparfosic acid)、SRL 172 (SR Pharma)、SU 5416 (SUGEN)、TA 077 (Tanabe)、四硫鉬酸鹽(tetrathiomolybdate)、唐松草卡品鹼(thaliblastine)、血小板生成素、乙基錫初紫紅素(tin ethyl etiopurpurin)、替拉紮明(tirapazamine)、癌症疫苗(Biomira)或伐司撲達(valspodar)。

抗血管生成劑之實例包括但不限於ERBITUX™ (IMC-C225)、KDR(激酶結構域受體)抑制劑(例如與激酶結構域受體特異性結合之抗體及抗原結合區)、抗VEGF劑(例如與VEGF特異性結合之抗體或抗原結合區、或可溶性VEGF受體或其配體結合區)諸如AVASTIN™或VEGF-TRAP™及抗VEGF受體劑(例如與其特異性結合之抗體或抗原結合區)、EGFR抑制劑(例如與其特異性結合之抗體或抗原結合區)諸如Vectibix(帕尼單抗(panitumumab))、IRESSA™(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVA™(埃羅替尼(erlotinib))、抗Ang1及抗Ang2劑(例如與其或其受體例如Tie2/Tek特異性結合之抗體或抗原結合區)、抗Tie2激酶抑制劑(例如與其特異性結合之抗體或抗原結合區)、Campath、IL-8、B-FGF、Tek拮抗劑、抗TWEAK劑(例如特異性結合抗體或抗原結合區或可溶性TWEAK受體拮抗劑)、拮抗整合素與其配體結合之ADAM解整合素結構域、特異性結合抗eph受體及/或抗ephrin抗體或抗原結合區、抗PDGF-BB拮抗劑(例如特異性結合抗體或抗原結合區)以及與PDGF-BB配體特異性結合之抗體或抗原結合區及PDGFR激酶抑制劑(例如與其特異性結合之抗體或抗原結合區)。自體吞噬抑制劑包括但不限於氯喹、3-甲基腺嘌呤、羥氯喹(Plaquenil™)、巴佛洛黴素A1(bafilomycin A1)、5-胺基-4-咪唑羧醯胺核糖苷(AICAR)、岡田酸(okadaic acid)、抑制第2A型或第1型蛋白磷酸酶之自體吞噬抑制性海藻毒素、cAMP類似物及升高cAMP水準之藥物諸如腺苷、LY204002、N6-巰嘌呤核糖苷及長春鹼。

非限制性化學治療劑包括天然產物諸如長春花生物鹼(例如長春鹼、長春新鹼及長春瑞濱)、太平洋紫杉醇、表鬼臼毒素(例如依扥泊苷及替尼泊苷)、抗生素(例如放線菌素D (dactinomycin/actinomycin D)、道諾黴素、多柔比星、及伊達比星)、蒽環、米托蒽醌、博萊黴素、普卡黴素(光輝黴素(mithramycin))、絲裂黴素、酶(例如全身性代謝L-天冬醯胺酸且使不具有合成自己的天冬醯胺酸之能力的細胞枯竭之L-天冬醯胺酶)、抗血小板劑、抗增生/抗有絲分裂烷化劑諸如氮芥(例如甲基二(氯乙基)胺、環磷醯胺及類似物、黴法蘭及氯芥苯丁酸)、伸乙亞胺及甲基三聚氰胺(例如六甲蜜胺及塞替派)、CDK抑制劑(例如絲立西利、UCN-01、P1446A-05、PD-0332991、地那昔利(dinaciclib)、P27-00、AT-7519、RGB286638及SCH727965)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亞硝基尿素(例如卡莫司汀(BCNU)及類似物及鏈佐星)、三氮烯-達卡巴嗪(DTIC)、抗增生/抗有絲分裂抗代謝物諸如葉酸類似物(例如甲胺蝶呤)、嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷及阿糖胞苷)、嘌呤類似物及相關抑制劑(例如巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁(pentostatin)及2-氯去氧腺苷)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、依西美坦及來曲唑)及鉑配位錯合物(例如順鉑及卡鉑)、甲基苄肼、羥基尿素、米托坦、胺魯米特、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑(例如曲古抑菌素(trichostatin)、丁酸鈉、阿匹西丁(apicidan)、辛二醯苯胺異羥肟酸(suberoyl anilide hydroamic acid)、伏立諾他、LBH 589、羅米地辛(romidepsin)、ACY-1215及帕比司他)、mTor抑制劑(例如坦羅莫司、依維莫司、地磷莫司(ridaforolimus)及西羅莫司)、KSP(Eg5)抑制劑(例如Array 520)、DNA結合劑(例如Zalypsis)、PI3K δ抑制劑(例如GS-1101及TGR-1202)、PI3K δ及γ抑制劑(例如CAL-130)、多激酶抑制劑(例如TG02及索拉非尼)、荷爾蒙(例如雌激素)及荷爾蒙促效劑諸如黃體釋素(LHRH)促效劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林及曲普瑞林)、BAFF中和抗體(例如LY2127399)、IKK抑制劑、p38MAPK抑制劑、抗IL-6(例如CNTO328)、端粒酶抑制劑(例如GRN 163L)、極光激酶抑制劑(例如MLN8237)、細胞表面單株抗體(例如抗CD38 (HUMAX-CD38)、抗CS1(例如埃洛妥珠單抗)、HSP90抑制劑(例如17 AAG及KOS 953)、P13K / Akt抑制劑(例如哌立福新)、Akt抑制劑(例如GSK-2141795)、PKC抑制劑(例如恩紮妥林(enzastaurin))、FTI(例如Zarnestra™)、抗CD138(例如BT062)、Torc1/2特異性激酶抑制劑(例如INK128)、激酶抑制劑(例如GS-1101)、ER/UPR靶向劑(例如MKC-3946)、cFMS抑制劑(例如ARRY-382)、JAK1/2抑制劑(例如CYT387)、PARP抑制劑(例如奧拉帕瑞及維利帕尼(veliparib) (ABT-888))、BCL-2拮抗劑。其他化學治療劑可包括甲基二(氯乙基)胺、喜樹鹼、依弗醯胺、它莫西芬、雷洛昔芬、吉西他濱、navelbine、索拉非尼或前述者之任何類似物或衍生物變體。

在本文中揭示之方法、組成物及套組可與放射療法、荷爾蒙療法、手術及免疫治療組合使用，該等療法係所屬技術領域中具有通常知識者廣為周知。

類固醇之非限制性實例包括21-乙醯氧孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟孕甾丁酯(difuprednate)、甘草次酸、氟紮可特、氟氯奈德、氟米松(flumethasone)、氟尼縮松、氟輕鬆、乙酸氟輕鬆、氟可丁丁酯(fluocortin butyl)、氟可龍、氟米龍、氟培龍乙酸酯、氟潑尼定乙酸酯、氟潑尼龍、氟氫縮松(flurandrenolide)、氟替卡松丙酸酯、福莫可他、哈西奈德、鹵貝他索(halobetasol)丙酸酯、鹵米松、氫可的松、氯替潑諾碳酸乙酯(loteprednol etabonate)、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲基普賴蘇龍、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、潑尼卡酯(prednicarbate)、普賴蘇龍、普賴蘇龍25-二乙胺基乙酸酯、普賴蘇龍磷酸鈉、潑尼松、潑尼松龍戊酸酯(prednival)、潑尼立定(prednylidene)、利美索龍、替可的松(tixocortol)、去炎松(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)及彼等之鹽及/或衍生物。在一具體實施態樣中，本發明之化合物亦可與治療噁心之額外醫藥活性劑組合使用。可用於治療噁心之劑的實例包括：四氫大麻酚(dronabinol)；格拉司瓊(granisetron)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；昂丹司瓊(ondansetron)；及丙氯拉嗪(prochlorperazine)；或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種額外治療劑包含一或多種PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑、EGFR抑制劑、MEK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、TOR抑制劑、Mcl-1抑制劑、BCL-2抑制劑、SHP2抑制劑、蛋白酶體抑制劑及免疫療法包括單株抗體、免疫調節醯亞胺(IMiD)、抗PD-1、抗PDL-1、抗CTLA4、抗LAG1及抗OX40劑、GITR促效劑、CAR-T細胞及BiTE。蛋白酶體抑制劑包括但不限於Kyprolis®(卡非佐米(carfilzomib))、Velcade®(硼替佐米(bortezomib))及奧普佐米(oprozomib)。單株抗體包括但不限於Darzalex®(達拉單抗(daratumumab))、Herceptin®(曲妥珠單抗(trastuzumab))、Avastin®(貝伐珠單抗(bevacizumab))、Rituxan®(利妥昔單抗(rituximab))、Lucentis®(蘭比珠單抗(ranibizumab))及Eylea®(阿柏西普(aflibercept))。在一些實施態樣中，一或多種額外治療劑包含貝伐珠單抗(bevacizumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、PDR001、REGN2810 (SAR-439684)、BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI0680 (AMP-514)、MGA-012、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042、阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、CX-072、德瓦魯單抗(durvalumab)、FAZ053、LY3300054、PD-L1米拉分子(millamolecule)、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、艾維路單抗、LY3300054、胺魯米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、天冬醯胺酶、bcg、β-羥基β-甲基丁酸鹽、比卡魯胺(bicalutamide)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、喜樹鹼(campothecin)、卡培他濱(capecitabine)、卡非佐米(carfilzomib)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯屈膦酸鹽(clodronate)、秋水仙鹼(colchicine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、德蘭佐米(delanzomib)、雙烯雌酚(dienestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、二硫龍(disulfiram)、多西紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate)、表柔比星(epirubicin)、埃普黴素(epoxomicin)、雌二醇、雌氮芥(estramnustine)、依扥泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉西他濱(gemcitabine)、金雀異黃酮(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、羥基尿素、伊達比星(idarubicin)、依弗醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、干擾素、伊立替康(irinotecan)、伊洛替康(ironotecan)、來曲唑(letrozole)、菊白葉酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、伊紮珠單抗(lxazomib)、馬瑞唑米(marizomib)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、黴法蘭(melphalan)、巰嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、甲胺蝶呤(methotrexate)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼魯米特(nilutamide)、諾考達唑(nocodazole)、奧曲肽(octreotide)、奧普佐米(oprozomib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、噴司他丁(pentostatin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、甲基苄肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔單抗(rituximab)、鏈佐星(streptozocin)、蘇拉明(suramin)、它莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、硫鳥嘌呤、塞替派(thiotepa)、二氯化二茂鈦、托泊替康(topotecan)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)或彼等之組合。

在一些實施態樣中，該方法包含投予標準照護治療及本發明揭示之環孢素類似物(例如CRV431)(或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物)以治療有治療需要之個體的多發性骨髓瘤。標準照護治療可包含例如一或多種蛋白酶體抑制劑(例如Velcade(硼替佐米)、Kyprolis(卡非佐米)及Ninlaro(伊紮珠單抗)、β-羥基β-甲基丁酸鹽、德蘭佐米、二硫龍、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯、埃普黴素、馬瑞唑米及奧普佐米)。套組、組成物及投予方法

在一些實施態樣中，本發明包括套組，其包含：環孢素類似物(例如CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物及指示套組之用途的標籤。在一些實施態樣中，標籤指示套組係用於治療個體的增生性疾病，例如癌症。在一些實施態樣中，標籤指示套組係用於預防個體的增生性疾病，例如癌症。在一些實施態樣中，標籤指示套組係用於減輕增生性疾病之一或多個症狀、或預防或延緩增生性疾病之一或多個症狀的開始。在一些實施態樣中，標籤指示套組係用於預防或延緩增生性疾病的開始。在一些實施態樣中，方法、組成物及套組可預防纖維化(例如肝癌相關纖維化)、治療纖維化(例如肝癌相關纖維化)、減少纖維化的量、延緩纖維化的開始、減少或抑制纖維化形成、反轉纖維化或彼等之任何組合。

在一些實施態樣中，本發明亦提供用於治療增生性疾病、預防增生性疾病、用於減輕增生性疾病之一或多個症狀或預防或延緩增生性疾病之一或多個症狀的開始的組成物，其包含：本發明揭示之環孢素類似物(例如CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物中之一或多者。

增生性疾病可為例如過度增生性疾病。在一些實施態樣中，增生性疾病係癌症。癌症可為原發癌及/或繼發癌。癌症可為實體腫瘤或液體腫瘤。在一些實施態樣中，癌症係實體腫瘤，包括但不限於、黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、膽囊癌、喉頭癌、肝癌、甲狀腺癌、胃癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰臟癌、Merkel氏細胞癌、腦及中樞神經系統癌症及彼等之任何組合。在一些實施態樣中，癌症係液體腫瘤。在一些實施態樣中，癌症係血液癌，包括但不限於瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(「DLBCL」)、霍奇金氏淋巴瘤(「HL」)、非霍奇金氏淋巴瘤(「NHL」)、濾泡性淋巴瘤(「FL」)、急性骨髓樣白血病(AML」)及多發性骨髓瘤(「MM」)。

纖維化可為影響心臟、肝臟、肺、骨骼肌、腎、眼、血管、皮膚、腦、骨髓、胃腸道、腹膜、血管分布或彼等之任何組合的纖維化。在一些實施態樣中，纖維化係非肝纖維化。纖維化病症可為本發明揭示之纖維化病症中任一者，包括但不限於：視網膜纖維化、角膜纖維化、結膜纖維化、小樑網纖維化、腎纖維化、肺纖維化、自發性肺纖維化(IPF)、尋常性間質性肺炎(UIP)、間質性肺疾病(ILD)、隱源性致纖維性肺泡炎(CFA)、阻塞性細支氣管炎、支氣管擴張症、肝硬化、肝纖維化、纖維化血管疾病、囊腫纖維化、肺纖維化、自發性肺纖維化、肌肉骨骼纖維化、腎纖維化疾病、與HIV相關聯之淋巴結纖維化、發炎性肺纖維化、胰纖維化、心臟纖維化、血管纖維化、心肌纖維化或彼等之組合。

在一些實施態樣中，組成物係穩定自微乳化藥物遞送系統(「SMEDDS」)調配物，其包含環孢素A之衍生物或類似物(例如CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。組成物可例如使環孢素A之衍生物(例如CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物具有良好溶解度且使在人類具有顯著血液暴露。在一些實施態樣中，組成物進一步包含聚氧乙烯蓖麻油(亦稱為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯及PEG-40氫化蓖麻油，諸如Cremophor® RH40及Kolliphor® RH40)。在一些實施態樣中，組成物包含乙醇。在一些實施態樣中，組成物包含二伸乙甘醇單乙基醚(亦稱為2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，諸如Transcutol^® )。在一些實施態樣中，組成物包含丙二醇(PG)。在一些實施態樣中，組成物包含單亞油酸甘油酯，諸如Maisine^® CC。在一些實施態樣中，組成物包含維生素E。包含環孢素類似物(例如CRV431)或其醫藥上可接受之鹽之各種醫藥組成物/藥物遞送系統(例如SMEDDS調配物)已於PCT專利申請案公開號WO 2020/112562中描述(其內容全文以引用方式併入本文中)。

在一些實施態樣中，系統包含維生素E、Maisine^® CC、丙二醇、Transcutol^® 、乙醇及Cremophor^® RH40。在系統中非環孢素A類似物組分之重量比在不同實施態樣中可不同。在一些實施態樣中，在系統中非環孢素A類似物組分(例如維生素E、Maisine® CC、丙二醇、Transcutol®、乙醇或Cremophor® RH40)相對於另一非環孢素A類似組分(例如維生素E、Maisine® CC、丙二醇、Transcutol®、乙醇或Cremophor® RH40)之重量比可介於約0.1與約10之間。在一些實施態樣中，在系統中非環孢素A類似物組分相對於所有其他非環孢素A組分之重量比可介於約0.1與約10之間。在一些實施態樣中，在系統中非環孢素A類似物組分相對於另一非環孢素A類似組分(或相對於所有其他非環孢素A組分)之重量比可為約、可為至少、可為至少約、可為至多或可為至多約0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.05、1.1、1.15、1.2、1.25、1.3、1.35、1.4、1.45、1.5、1.55、1.6、1.65、1.7、1.75、1.8、1.85、1.9、1.95、2、2.05、2.1、2.15、2.2、2.25、2.3、2.35、2.4、2.45、2.5、2.55、2.6、2.65、2.7、2.75、2.8、2.85、2.9、2.95、3、3.05、3.1、3.15、3.2、3.25、3.3、3.35、3.4、3.45、3.5、3.55、3.6、3.65、3.7、3.75、3.8、3.85、3.9、3.95、4、4.05、4.1、4.15、4.2、4.25、4.3、4.35、4.4、4.45、4.5、4.55、4.6、4.65、4.7、4.75、4.8、4.85、4.9、4.95、5、5.05、5.1、5.15、5.2、5.25、5.3、5.35、5.4、5.45、5.5、5.55、5.6、5.65、5.7、5.75、5.8、5.85、5.9、5.95、6、6.05、6.1、6.15、6.2、6.25、6.3、6.35、6.4、6.45、6.5、6.55、6.6、6.65、6.7、6.75、6.8、6.85、6.9、6.95、7、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、7.4、7.45、7.5、7.55、7.6、7.65、7.7、7.75、7.8、7.85、7.9、7.95、8、8.05、8.1、8.15、8.2、8.25、8.3、8.35、8.4、8.45、8.5、8.55、8.6、8.65、8.7、8.75、8.8、8.85、8.9、8.95、9、9.05、9.1、9.15、9.2、9.25、9.3、9.35、9.4、9.45、9.5、9.55、9.6、9.65、9.7、9.75、9.8、9.85、9.9、9.95、10或介於這些值中任二者之間的數字或範圍。例如，系統包含1/1/5/5/2.4/4至1/1.5/2.5/5/2.4/5重量比之維生素E、Maisine^® CC、丙二醇、Transcutol^® 、乙醇及Cremophor^® RH40。

系統可例如包含濃度約10 mg/mL至約90 mg/mL之環孢素類似物(例如CRV431)，包括10 mg/mL、20 mg/mL、30 mg/mL、40 mg/mL、50 mg/mL、60 mg/mL、70 mg/mL、80 mg/mL、90 mg/mL、介於這些值中任二者之間的範圍或在10 mg/mL至90 mg/mL內之任何值。在一些實施態樣中，系統包含濃度約90 mg/mL之環孢素類似物(例如CRV431)。在一些實施態樣中，系統包含濃度為(或約為)70 mg/mL之環孢素類似物(例如CRV431)。

組成物可為例如醫藥組成物，其包含環孢素類似物(例如CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施態樣中，組成物係藉由靜脈內投予、鼻投予、肺投予、口服投予或腸胃外投予向個體投予。在一些實施態樣中，組成物係呈粉末、丸劑、錠劑、微錠劑、微粒劑(pellet)、細微粒劑(micropellet)、膠囊、含有微錠劑之膠囊、液體、氣溶膠、懸浮液或奈米粒子之形式。在一些實施態樣中，組成物係向個體投予一天一次、二次或三次。在一些實施態樣中，組成物係在緊急狀況下(例如手術進行中)向個體投予一次或二次。在一些實施態樣中，組成物係在至少一天、至少二天、至少三天、至少一週或超過一週的時程內向個體投予。在一些實施態樣中，組成物係以10 mg至250 mg之環孢素類似物(例如CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的有效每日劑量向個體投予。

環孢素類似物(例如CRV431)之治療有效量及投予頻率及治療長度可取決於各種因子，包括增生性疾病的本質及嚴重性、環孢素類似物(例如CRV431)的效力、投予模式、個體的年齡、體重、整體健康、性別及飲食及個體對治療的反應，且可由主治醫師判定。在一些實施態樣中，本發明所述之用於治療或預防增生性疾病或用於減少或抑制增生性疾病之進展的環孢素類似物(例如CRV431)之治療有效量係約0.1至200 mg、0.1至150 mg、0.1至100 mg、0.1至50 mg、0.1至30 mg、0.5至20 mg、0.5至10 mg或1至10 mg(例如每天或每劑量)或由主治醫師視為適當者，其可以單一劑量或分開劑量投予。在一些實施態樣中，本發明所述之用於治療或預防增生性疾病或用於減少或抑制增生性疾病之進展的環孢素類似物(例如CRV431)之治療有效劑量(例如每天或每劑量)係約0.1至1 mg(例如約0.1 mg、0.5 mg或1 mg)、約1至5 mg(例如約1 mg、2 mg、3 mg、4 mg或5 mg)、約5至10 mg(例如約5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg或10 mg)、約10至20 mg(例如約10 mg、15 mg或20 mg)、約20至30 mg(例如約20 mg、25 mg或30 mg)、約30至40 mg(例如約30 mg、35 mg或40 mg)、約40至50 mg(例如約40 mg、45 mg或50 mg)、約50至100 mg(例如約50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg或100 mg)、約100至150 mg(例如約100 mg、125 mg或150 mg)或約150至200 mg(例如約150 mg、175 mg或200 mg)。在一些實施態樣中，環孢素類似物(例如CRV431)之治療有效劑量係投予一天一或多次(例如二、三次或超過三次)、或每二或三天一次、或一週一次、二次或三次、或由主治醫師視為適當者。在一些實施態樣中，組成物包含治療或預防有效量的環孢素類似物(例如CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。

環孢素類似物(例如CRV431)亦可以不規則方式給藥。例如，環孢素類似物(例如CRV431)可在一段30分鐘、一小時、二小時或超過二小時的期間以不規則方式投予一次、二次或三次。另外，環孢素類似物(例如CRV431)可在需要時(視需要)服用。例如，環孢素類似物(例如CRV431)可以不論規則或不規則方式投予1、2、3、4、5次或超過5次，直到疾病病況改善。一旦病症/病況達成緩解，可選地可中止環孢素類似物(例如CRV431)之投藥。如果病症/病況回復，則可恢復環孢素類似物(例如CRV431)以不論規則或不規則方式之投予。環孢素類似物(例如CRV431)之適當劑量、投藥頻率及治療長度可由主治醫師判定。

環孢素類似物(例如CRV431)亦可預防性使用以治療或預防增生性疾病、或預防或減少增生性疾病的開始、或減少或抑制增生性疾病的進展。環孢素類似物(例如CRV431)的預防有效量可為本發明所述之環孢素類似物(例如CRV431)的任何治療有效量。

環孢素類似物(例如CRV431)可經由任何合適途徑投予。環孢素類似物(例如CRV431)之潛在投予途徑包括但不限於口服、腸胃外(包括肌肉內、皮下、皮內、血管內、靜脈內、動脈內、髓內及鞘內)、腔內、腹膜內及局部(包括皮膚/皮上、穿皮、黏膜、穿黏膜、鼻內[例如藉由鼻噴霧或滴劑]、眼內[例如藉由眼滴劑]、肺[例如藉由口或鼻吸入]、頰側、舌下、直腸及陰道)。在一些實施態樣中，環孢素類似物(例如CRV431)係口服投予(例如作為膠囊或錠劑，可選地具有腸溶衣)。在其他實施態樣中，環孢素類似物(例如CRV431)係腸胃外投予(例如靜脈內、皮下或皮內)。在進一步實施態樣中，環孢素類似物(例如CRV431)係局部投予(例如皮膚、皮上、穿皮、黏膜、穿黏膜、頰側或舌下)。

在一些實施態樣中，環孢素類似物(例如CRV431)係在無食物下投予。在一些實施態樣中，環孢素類似物(例如CRV431)係在進餐之前或之後至少約1或2小時投予。在一些實施態樣中，環孢素類似物(例如CRV431)係在晚餐之後至少約2小時投予。環孢素類似物(例如CRV431)亦可實質上與食物同時服用(例如進餐之前或之後約0.5、1或2小時內或隨餐)。

在一些需要更快速建立環孢素類似物(例如CRV431)之治療性水準之實施態樣中，環孢素類似物(例如CRV431)係依照投予起始劑量及隨後(i)一或多個額外起始劑量，接著一或多個治療有效維持劑量，或(ii)一或多個治療有效維持劑量而無額外起始劑量之投藥時程由主治醫師視為適當者投予。藥物的起始劑量一般大於後續維持劑量(例如大於約1.5、2、3、4或5倍)且設計為更快速地建立藥物之治療性水準。一或多個治療有效維持劑量可為本發明所述之任何治療有效劑量。在一些實施態樣中，起始劑量高於維持劑量約三倍。在一些實施態樣中，投予環孢素類似物(例如CRV431)之起始劑量，隨後在適當時間之後(例如約12或24小時之後)及之後的療法持續期間投予環孢素類似物(例如CRV431)之維持劑量；例如，在第1天投予環孢素類似物(例如CRV431)之起始劑量及在第2天及之後的療法持續期間投予維持劑量。在一些實施態樣中，環孢素類似物(例如CRV431)係以第1天約1.5、3、15或30 mg(例如3×約0.5、1、5或10 mg)口服(例如作為錠劑)之起始劑量投予，隨後以每日一次、可選地睡前約0.5、1、5或10 mg口服(例如作為錠劑)之維持劑量投予至少約2週、1個月(4週)、6週、2個月、10週、3個月、4個月、5個月、6個月、1年、1.5年、2年、3年或超過3年(例如至少約6週、2個月、3個月或6個月)。在一些實施態樣中，環孢素類似物(例如CRV431)係以第1天約15 mg(例如3×約5 mg)口服(例如作為錠劑)之起始劑量投予，隨後以每日一次、可選地睡前約5 mg口服(例如作為錠劑)之維持劑量投予至少約2週、1個月、6週、2個月、3個月、6個月、1年、1.5年、2年、3年或超過3年(例如至少約6週、2個月、3個月或6個月)。

在一些實施態樣中，環孢素類似物(例如CRV431)之第一起始劑量係在第1天投予，第二起始劑量係在第2天投予且維持劑量係在第3天及之後的療法持續期間投予。在一些實施態樣中，第一起始劑量高於維持劑量約三倍，且第二起始劑量高於維持劑量約二倍。

如本文所揭示，治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))可經調配用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含生理上可接受之表面活性劑、載劑、稀釋劑、賦形劑、順滑劑、懸浮劑、膜形成物質、包覆助劑或彼等之組合。在一些實施態樣中，治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))係經調配用於與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑一起投予。治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))可如同醫藥領域所例行之用標準醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑調配為藥物。調配物之確切性質將取決於數種因子，包括所欲投予途徑。在一些實施態樣中，環孢素類似物(例如CRV431)係經調配用於口服、靜脈內、胃內、血管內或腹膜內投予。可使用標準醫藥調配技術，諸如該些揭示於Remington’s The Science 及 Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)者，其全文以引用方式併入本文中。

用語「醫藥上可接受之載劑」或「醫藥上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包覆劑、抗菌劑、抗真菌劑、等滲劑、吸收延緩劑及類似物。該等用於醫藥活性物質之介質及劑之用途係該領域所廣為周知。除非任何習用介質或劑與該活性成分不相容，彼於治療組成物中之用途係經考慮。此外，可包括諸如所屬技術領域中經常使用之各種佐劑。醫藥組成物中包括各種組分之考慮係描述於例如Gilman et al. (Eds.)(1990); Goodman and Gilman’ s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press(其全文以引用方式併入本文中)。

可作用為醫藥上可接受之載劑或其組分之物質的一些實例係糖諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物諸如鈉羧甲基纖維素、粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固態潤滑劑諸如硬脂酸及硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油諸如花生油、棉花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及可可豆油；多元醇諸如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；海藻酸；乳化劑諸如TWEENS；潤濕劑諸如月桂基硫酸鈉；著色劑；調味劑；製錠劑、穩定劑；抗氧化劑；保存劑；無致熱原水；等張鹽水；及磷酸鹽緩衝溶液。

與主題治療劑搭配使用之醫藥上可接受之載劑的選擇基本上係由組成物欲投予之方式決定。

本文所述之組成物較佳地係以單位劑量形式提供。如本發明所使用，「單位劑量形式」係含有一定量之治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))的組成物，該一定量適用於根據優良醫學實務以單一劑量向動物較佳地哺乳動物個體投予。然而，單一或單位劑量形式製劑不表示該劑型係每天投予一次或每療程投予一次。該等劑型係考慮投予每天一次、二次、三次或超過三次，且可在一段時間(例如約30分鐘至約2至6小時)作為輸注投予或作為連續輸注投予，且可在療程期間給予超過一次，但不特別排除單一投予。所屬技術領域中具有通常知識者將認可調配物不特別考慮整個療程，且此決定係由所屬治療領域中具有通常知識者做出而非根據調配物決定。

如上述可用之組成物可呈用於多種投予途徑(例如口服、鼻、直腸、局部(包括穿皮)、眼、大腦內、顱內、鞘內、動脈內、靜脈內、肌肉內或其他腸胃外投予途徑)之多種合適形式中之任何者。所屬技術領域中具有通常知識者將理解口服及鼻組成物包括藉由吸入投予且使用可用方法製成之組成物。取決於所欲之特定投予途徑，可使用所屬技術領域中廣知之多種醫藥上可接受之載劑。醫藥上可接受之載劑包括例如固體或液體填料、稀釋劑、增溶劑、界面活性劑及包封物質。可包括可選的醫藥活性材料，該醫藥活性材料實質上不干擾治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))之抑制活性。與治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))搭配採用之載劑的量足以提供實用數量的材料以投予每單位劑量的治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))。用於製造本文所述之方法中可用之劑型的技術及組成物係描述於下列參考文獻(所有皆以引用方式併入本文中)：Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002)；Lieberman et αί,, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989)及Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004)。

可使用各種口服劑型，包括諸如錠劑、膠囊及顆粒劑之固體形式。錠劑可為經壓錠、研製錠劑、腸溶衣錠、糖衣錠、膜衣錠或多重壓錠，其含有合適黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑、誘導流動劑及熔化劑。液體口服劑型包括水溶液、乳液、懸浮液、由非起泡顆粒劑重構的溶液及/或懸浮液及由起泡顆粒劑重構的起泡製劑，其含有合適溶劑、保存劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、熔化劑、著色劑及調味劑。

適用於製備經口投予之單位劑型的醫藥上可接受之載劑係所屬技術領域中廣知。錠劑一般包含習知醫藥上可相容之佐劑作為惰性稀釋劑(諸如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖及纖維素)；黏合劑(諸如澱粉、明膠及蔗糖)；崩解劑(諸如澱粉、海藻酸及交聯羧甲纖維素)；潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石)。助流劑(諸如二氧化矽)可用於改善粉末混合物之流動特徵。可添加著色劑(諸如FD&C染料)用於外觀。甜味劑及調味劑(諸如阿司巴丹、糖精、薄荷腦、薄荷及水果風味)係可咀嚼錠劑之可用佐劑。膠囊一般包含以上揭示之一或多種固體稀釋劑。載劑組分的選擇取決於次要考慮如味道、成本及貯存穩定性，其並非關鍵且可由所屬技術領域中具有通常知識者輕易選擇。

經口組成物亦包括液體溶液、乳液、懸浮液及類似物。適用於製備此類組成物之醫藥上可接受之載劑係所屬技術領域中廣知的。用於漿料、酏劑、乳液及懸浮液之載劑的典型組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇及水。以懸浮液而言，典型懸浮劑包括鈉羧甲基纖維素AVICEL RC-591、黃蓍膠及藻酸鈉；典型潤濕劑包括卵磷脂及聚山梨酯80；及典型保存劑包括對羥苯甲酸甲酯及苯甲酸鈉。經口液體組成物亦可含有一或多種組分，諸如以上揭示之甜味劑、調味劑及著色劑。

可用於達成全身性遞送主題治療劑之其他組成物包括舌下、頰側及鼻劑型。此類組成物一般包含一或多種可溶性填料物質諸如蔗糖、山梨醇及甘露醇；及黏合劑諸如阿拉伯膠、微晶型纖維素、羧甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素。亦可包括以上揭示之助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑及調味劑。

以局部用途而言，採用含有本發明揭示之治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))之乳膏、軟膏、凝膠、溶液或懸浮液等。局部調配物通常可包含醫藥載劑、共溶劑、乳化劑、穿透增強劑、保存系統及軟化劑。

以靜脈內投予而言，本文所述之治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))及組成物可溶解或分散於醫藥上可接受之稀釋劑諸如鹽水或右旋糖溶液中。可包括合適賦形劑以達成所欲pH，包括但不限於NaOH、碳酸鈉、乙酸鈉、HC1及檸檬酸。在各種實施態樣中，最終組成物之pH從2至8不等，或較佳地4至7。抗氧化賦形劑可包括亞硫酸氫鈉、丙酮亞硫酸氫鈉、甲醛鈉、烴硫酸鹽、硫脲及EDTA。見於最終靜脈內組成物中之合適賦形劑的其他非限制性實例包括磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠及碳水化合物諸如右旋糖、甘露醇及右旋糖苷。進一步可接受之賦形劑係描述於Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-31 1及Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332(兩者全文皆以引用方式併入本文中)。亦可包括抗微生物劑以達成制菌或制真菌溶液，包括但不限於硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯銨、氯化苄烷銨、苯酚、甲酚及氯丁醇。

用於靜脈內投予之組成物可以一或多種固體形式提供給醫護人員，其在投予之前不久經合適稀釋劑諸如無菌水、鹽水或右旋糖液重構。在其他實施態樣中，組成物係以即可腸胃外投予之溶液提供。在仍其他實施態樣中，組成物係以在投予之前經進一步稀釋之溶液提供。在包括投予本文所述之治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))與另一劑之組合的實施態樣中，該組合可作為混合物提供給醫護人員，或醫護人員可在投予之前將兩劑混合，或兩劑可分開投予。

在非人動物研究中，潛在產品之應用係以較高劑量水準開始，且劑量降低直到不再達成所欲效應或不良反應消失。劑量可具有廣泛範圍，視所欲效應及治療適應症而定。一般而言，劑量可介於約0.1 mg/kg與4000 mg/kg體重之間，較佳地介於約80 mg/kg與1600 mg/kg體重之間。可替代地，如所屬技術領域中具有通常知識者所理解，劑量可基於並根據患者之體表面積計算。

取決於所欲治療之病況的嚴重性及反應性，投藥亦可為單一投予緩釋組成物，且治療療程持續數天至數週或直到達成治癒或達成疾病狀態的減輕。所投予之組成物的量當然將取決於許多因子，包括所欲治療之個體、疾病的嚴重性、投予方式、處方醫師的判斷。本發明揭示之治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))或治療劑之組合可以每天0, 1 mg/kg至4000 mg/kg患者體重之劑量口服或經由注射投予。成人之劑量範圍通常自1 g至100 g/天。以離散單位提供之錠劑或其他呈現形式可方便地含有一定量之本發明揭示之治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))或治療劑之組合，其在該劑量下或作為同一者之多個係有效的，例如含有1 g至60 g之單位(例如約5 g至20 g、約10 g至50 g、約20 g至40 g或約25 g至35 g)。向患者投予之治療劑的精確量將是主治醫師的責任。然而，所採用之劑量將取決於一些因子，包括患者的年齡及性別、所欲治療之精確病症及其嚴重性。此外，投予途徑可視病況及其嚴重性而異。取決於此類參數，治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))之典型劑量可為每kg體重0.02 g至1.25 g，例如每kg體重0.1 g至0.5 g。在一些實施態樣中，治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))之劑量可為1 g至100 g，例如10 g至80 g、15 g至60 g、20 g至40 g或25 g至35 g。醫師將能夠判定任何特定個體需要的治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))劑量。

本發明揭示之治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))或治療劑之組合的醫藥組成物之確切調配物、投予途徑及劑量可由個別醫師視患者病況選擇。一般而言，向患者投予之組成物的劑量範圍可為約0.1至約4000 mg/kg患者體重。劑量可為視患者需要在一或多天療程中所給予之單一個劑量或一系列二或更多個劑量。在已針對至少一些病況建立治療劑之人類劑量的情況下，本發明將使用該些相同劑量或介於所建立人類劑量之約0.1%與約5000%之間、更佳的介於約25%與約1000%之間的劑量。若未建立人類劑量，如新開發醫藥化合物之情況下，可自衍生自如動物毒性研究及療效研究這類體外或體內研究之ED₅₀ 或ID₅₀ 值或其他適當值推導出合適人類劑量。

應注意，主治醫師會瞭解如何及何時因毒性或器官功能異常而終止、中斷或調整投予。相反地，主治醫師亦瞭解若臨床反應不充足(排除毒性)，則將治療調整至較高水準。管理所關注病症時投予劑量之量值將隨所治療病況之嚴重性及投予途徑而異。病況之嚴重程度可例如部分地依據標準預後評估方法來評估。另外，劑量及可能的給藥頻率亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而異。與以上討論之計畫類似的計畫可用於獸醫學。

雖然確切劑量將根據每種藥物判定，但在大多數情況下，可作出關於劑量的一些通則。在投予醫藥上可接受的鹽之情況下，劑量可以游離鹼形式計算。在一些實施態樣中，組成物係每天投予1至4次。替代地，本發明揭示之組成物可藉由連續靜脈輸注例如以各活性成分至多每天100 g的劑量投予。如所屬技術領域中具有通常知識者所理解，在某些情形下，可能需要以超過或甚至遠超過上文所述之較佳劑量範圍之量投予本發明揭示之組成物，以便有效且積極地治療特別是侵襲性疾病或感染。在一些實施態樣中，本發明揭示之治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))或治療劑之組合將投予一段連續療法的期間，例如達一週或超過一週、或數月或數年。

在一些實施態樣中，本發明揭示之治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))或治療劑之組合的投藥方案係投予一段時間，該段時間可為例如至少約1週至至少約4週、至少約4週至至少約8週、至少約4週至至少約12週、至少約4週至至少約16週或超過16週。本發明揭示之治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))或治療劑之組合的投藥方案可為投予一天三次、一天兩次、每天一次、每隔一天一次、一週三次、每隔一週一次、每月三次、每月一次、實質上連續或連續。

環孢素類似物(例如CRV431)可單獨投予或呈組成物(例如醫藥組成物)之形式。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含環孢素類似物(例如CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、晶籠化合物、多形體、前藥或代謝物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。組成物可選地可含有如本文所述之一或多種額外治療劑。醫藥組成物含有治療有效量的治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑，且係經調配用於治療性用途向個體投予。以醫藥組成物之內容物的目的而言，用語「治療劑(therapeutic agent)」、「活性成分(active ingredient)」、「活性劑(active agent)」及「藥物(drug)」涵蓋前藥。

醫藥組成物含有呈實質上純的形式之治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))。在一些實施態樣中，治療劑的純度係至少約95%、96%、97%、98%或99%。在一些實施態樣中，治療劑的純度係至少約98%或99%。此外，醫藥組成物係實質上不含汙染物或雜質。在一些實施態樣中，醫藥組成物中除殘餘溶劑以外之汙染物或雜質的水準相對於預期活性及非活性成分之合併重量係不超過約5%、4%、3%、2%或1%。在一些實施態樣中，醫藥組成物中除殘餘溶劑以外之汙染物或雜質的水準相對於預期活性及非活性成分之合併重量係不超過約2%或1%。如例如聯邦食品藥物及化妝品法§501(a)(2)(B)及國際醫藥法規協和會Q7準則所建議或規範，醫藥組成物通常根據現行優良製造規範(GMP)製備。

醫藥上可接受之載劑及賦形劑包括醫藥上可接受之材料、媒劑及物質。賦形劑之非限制性實例包括液體及固體填料、稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、助溶劑、界面活性劑、分散劑、崩解劑、乳化劑、潤濕劑、懸浮劑、增稠劑、溶劑、等張劑、緩衝劑、pH調整劑、穩定劑、保存劑、抗氧化劑、抗微生物劑、抗菌劑、抗真菌劑、吸收延緩劑、甜味劑、調味劑、著色劑、佐劑、包封材料及包覆材料。此類賦形劑於醫藥調配物之用途係所屬技術領域中已知。例如，習知媒劑及載劑包括但不限於油(例如植物油，諸如芝麻油)、水性溶劑(例如鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水[PBS]及等張溶液[例如Ringer氏溶液])及溶劑(例如二甲亞碸[DMSO]及醇[例如乙醇、甘油及丙二醇])。除了與活性成分不相容之任何習知載劑或賦形劑以外，本揭露涵蓋習知載劑及賦形劑於含有治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))之調配物中的用途。見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (Philadelphia, Pennsylvania [2005])；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association (2005)；Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Ed., Ash and Ash, Eds., Gower Publishing Co. (2007)；及Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson, Ed., CRC Press (Boca Raton, Florida, 2004)。

適當調配物可取決於各種因子，諸如選擇之投予模式。包含環孢素類似物(例如CRV431)之醫藥組成物的潛在投予模式包括但不限於口服、腸胃外(包括肌肉內、皮下、皮內、血管內、靜脈內、動脈內、腹膜內、髓內、鞘內及局部)、腔內及局部(包括皮膚/皮上、穿皮、黏膜、穿黏膜、鼻內[例如藉由鼻噴霧或滴劑]、肺[例如藉由口或鼻吸入]、頰側、舌下、直腸[例如藉由栓劑]及陰道[例如藉由栓劑])。

作為實例，適用於口服投予之環孢素類似物(例如CRV431)的調配物可呈現為例如食團；錠劑、膠囊、丸劑、扁囊劑或菱形錠；粉末或顆粒劑；半固體、舐劑、糊劑或凝膠；於水性液體或/及非水性液體中之溶液或懸浮液；或油在水中液體乳液或水在油中液體乳液。

錠劑可含有環孢素類似物(例如CRV431)摻合例如填料或惰性稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣、乳糖、甘露醇或微晶型纖維素)、結合劑(例如澱粉、明膠、阿拉伯膠、海藻酸或彼等之鹽或微晶型纖維素)、潤滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)及崩散劑(例如交聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉或矽酸膠)及可選地界面活性劑(例如月桂基硫酸鈉)。錠劑可為未經包覆或可包覆例如保護活性成分免於胃之酸性環境之腸溶衣或延緩活性成分在胃腸道崩解及吸收之材料，且藉此在較長的時間期間提供持續作用。在一些實施態樣中，錠劑包含環孢素類似物(例如CRV431)、甘露醇、微晶型纖維素、硬脂酸鎂、二氧化矽、交聯羧甲纖維素鈉及月桂基硫酸鈉及可選地單水乳糖，且錠劑可選地經膜(例如Opadry^® )包覆。

推入式(Push-fit)膠囊或二件式硬明膠膠囊可含有環孢素類似物(例如CRV431)摻合例如填料或惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣、白陶土或乳糖)、黏合劑(例如澱粉)、助流劑或潤滑劑(例如滑石或硬脂酸鎂)及崩解劑(例如交聚維酮)及可選地穩定劑或/及保存劑。以軟膠囊或單件式明膠膠囊而言，環孢素類似物(例如CRV431)可溶解或懸浮於合適液體(例如液體聚乙二醇或油性介質諸如脂肪油、花生油、橄欖油或液體石蠟)中，且液體填充膠囊可含有一或多種其他液體賦形劑或/及半固體賦形劑諸如穩定劑或/及兩親性劑(例如甘油、丙二醇或山梨醇之脂肪酸酯)。

用於口服投予之組成物亦可經調配為在水性液體或/及非水性液體中之溶液或懸浮液或為油在水中液體乳液或水在油中液體乳液。環孢素類似物(例如CRV431)之可分散粉末或顆粒劑可與水性液體、有機溶劑或/及油之任何合適組合及任何合適賦形劑(例如分散劑、潤濕劑、懸浮劑、乳化劑或/及保存劑之任何組合)混合以形成溶液、懸浮液或乳液。

環孢素類似物(例如CRV431)亦可經調配用於藉由注射或輸注之腸胃外投予以規避胃腸道吸收及首渡效應。代表性腸胃外途徑係靜脈內。

靜脈內投予之額外優點包括直接投予治療劑至全身性循環以達成快速全身性效應及若有需要連續或/及以大體積投予劑之能力。用於注射或輸注之可呈例如在油性或水性媒劑中之溶液、懸浮液或乳液之形式，且可含有賦形劑諸如懸浮劑、分散劑或/及穩定劑。例如，水性或非水性(例如油性)無菌注射溶液可含有環孢素類似物(例如CRV431)連同賦形劑諸如抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使調配物與個體血液等張之溶質。水性或非水性無菌懸浮液可含有環孢素類似物(例如CRV431)連同賦形劑諸如懸浮劑及增稠劑及可選地穩定劑及增加環孢素類似物(例如CRV431)之溶解度之劑以允許製備更濃縮溶液或懸浮液。作為另一實例，用於注射或輸注(例如皮下或靜脈內)之無菌水溶液可含有環孢素類似物(例如CRV431)、NaCl、緩衝劑(例如檸檬酸鈉)、保存劑(例如間甲酚)及可選地鹼(例如NaOH)或/及酸(例如HC1)以調整pH。

以局部投予而言，環孢素類似物(例如CRV431)可經調配為例如頰側或舌下錠劑或丸劑。頰側或舌下錠劑或丸劑可避免首渡效應且規避胃腸道吸收。頰側或舌下錠劑或丸劑可設計為提供更快釋放環孢素類似物(例如CRV431)以更快速攝取至全身性循環。除了治療有效量的環孢素類似物(例如CRV431)之外，頰側或舌下錠劑或丸劑可含有合適賦形劑，包括但不限於填料及稀釋劑(例如甘露醇及山梨醇)、結合劑(例如碳酸鈉)、潤濕劑(例如碳酸鈉)、崩解劑(例如交聚維酮及交聯羧甲纖維素鈉)、潤滑劑(例如二氧化矽[包括膠體二氧化矽]及硬脂醯反丁烯二酸鈉)、穩定劑(例如碳酸氫鈉)、調味劑(例如綠薄荷風味)、甜味劑(例如蔗糖素)及著色劑(例如黃色氧化鐵)之任何組合。

以局部投予而言，環孢素類似物(例如CRV431)亦可經調配用於鼻內投予。鼻黏膜提供大的表面積、有孔內皮、高度血管上皮下層及高吸收速率，且因此允許高生體可用率。再者，鼻內投予避免首渡效應且可導入顯著濃度的環孢素類似物(例如CRV431)至中樞神經系統，允許環孢素類似物(例如CRV431)經由延髓咳嗽中樞的孤束核(迷走輸入神經終止處)阻斷中樞咳嗽反射。鼻內溶液或懸浮配方可包含環孢素類似物(例如CRV431)連同賦形劑諸如溶解度增強劑(例如丙二醇)、保濕劑(例如甘露醇或山梨醇)、緩衝劑及水，及可選地保存劑(例如氯化苄烷銨)、黏膜黏附劑(例如羥乙基纖維素)或/及穿透增強劑。在一些實施態樣中，鼻噴霧調配物包含環孢素類似物(例如CRV431)、微晶型纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖及水及可選地酸(例如HC1)以調整pH。鼻內溶液或懸浮配方可藉由任何合適手段投予至鼻腔，該手段包括但不限於滴管、吸量管或使用例如計量霧化噴霧泵之噴霧。額外局部投予模式係肺，包括藉由口吸入及鼻吸入。

在一些實施態樣中，環孢素類似物(例如CRV431)係自持續釋放組成物遞送。如本發明所使用，用語「持續釋放組成物(sustained-release composition)」涵蓋持續釋放、延長釋放、緩釋型、緩慢釋放及控制釋放組成物、系統及裝置。使用持續釋放組成物可具有優點，諸如改善在時間期間內遞送至目標位置之藥物或其活性代謝物的量輪廓，包括在延長時間期間內遞送治療有效量的藥物或其活性代謝物。在一些實施態樣中，持續釋放組成物在至少約1天、2天、3天、1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月或超過3個月的期間內遞送環孢素類似物(例如CRV431)。在一些實施態樣中，持續釋放組成物係藥物包封系統，諸如由例如可生物降解聚合物或/及水凝膠製成之奈米粒子、微粒或膠囊。在一些實施態樣中，持續釋放組成物包含水凝膠。可構成水凝膠之聚合物的非限制性實例可包括聚乙烯醇、丙烯酸酯聚合物(例如聚丙烯酸鈉)及其他具有相對大量親水基(例如羥基或/及羧酸酯基團)之均聚物及共聚物。在一些實施態樣中，持續釋放藥物包封系統包含膜封閉貯槽，其中貯槽含有藥物且膜係藥物可通透。此類藥物遞送系統可呈例如穿皮貼布之形式。

在一些實施態樣中，持續釋放組成物係口服劑型，諸如錠劑或膠囊。例如，藥物可包埋在不溶的有孔基質中，以使溶解藥物必須脫離基質才可經由胃腸道吸收。替代地，藥物可包埋在腫脹以形成凝膠的基質中，而藥物經由凝膠離開。持續釋放亦可藉由單一層或多層滲透控制釋放口服遞送系統(OROS)達成。OROS係一種錠劑，其具有半通透外膜及其中之一或多個小型雷射鑽孔。當錠劑通過身體時，水經由滲透通過半通透膜吸收，且所產生之滲透壓將藥物推出錠劑的孔且進入胃腸道中而可在該處吸收。

持續釋放組成物可經調配為聚合奈米粒子或微粒，其中聚合粒子可例如藉由吸入或注射或自植入物遞送。在一些實施態樣中，聚合植入物或聚合奈米粒子或微粒係由可生物降解聚合物構成。在一些實施態樣中，可生物降解聚合物包含乳酸或/及甘醇酸[例如基於L-乳酸之共聚物，諸如聚(L-乳交酯-共-乙交酯)或聚(L-乳酸-共-D,L-2-羥基辛酸)]。例如，由聚乳酸或/及聚乙醇酸構成之可生物降解聚合微球可作為持續釋放肺藥物遞送系統。可選擇聚合植入物或聚合奈米粒子或微粒之可生物降解聚合物以使聚合物在大約治療期預期結束時實質上完全降解，且使聚合物的降解副產物如聚合物係可生物相容。

以環孢素類似物(例如CRV431)之延緩或持續釋放而言，組成物亦可經調配為可例如肌肉內或皮下植入或注射入個體之貯劑。貯劑調配物可設計為在較長時間期間內例如在至少約1週、2週、3週、1個月、6週、2個月、3個月或超過3個月的期間內遞送環孢素類似物(例如CRV431)。例如，環孢素類似物(例如CRV431)可與聚合材料(例如聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)或聚乙醇酸(PGA)或彼等之共聚物(例如PLGA))、疏水性材料(例如作為油中之乳液)或/及離子交換樹脂調配，或作為略溶性衍生物(例如略溶性鹽)。作為例示實例，環孢素類似物(例如CRV431)可併入或包埋於由PLGA構成之持續釋放微粒且經調配為每月貯劑。

環孢素類似物(例如CRV431)亦可含有或分散於基質材料中。基質材料可包含聚合物(例如乙烯-乙酸乙烯酯)且藉由控制化合物自例如貯槽之溶解或/及擴散來控制化合物之釋放，且當含有於貯槽中時可增強化合物之穩定性。此類釋放系統可設計為持續釋放系統，可組態為例如穿皮或穿黏膜貼布，且可含有可加速化合物釋放之賦形劑諸如遇水膨脹性材料(例如水凝膠)，其協助將化合物推出貯槽。

釋放系統可在需要具時間變異之血漿水準時提供按時調節釋放輪廓(例如脈衝式釋放)，或需要恆定血漿水準時提供更連續或一致的釋放輪廓。脈衝式釋放可自個別貯槽或複數個貯槽達成。例如，當各貯槽提供單一脈衝時，多個脈衝(「脈衝式」釋放)係藉由按時錯開來自多個貯槽之各者的單一脈衝釋放達成。

此外，包含環孢素類似物(例如CRV431)之醫藥組成物可調配為例如脂質體、微胞(例如該些由可生物降解天然或/及合成聚合物構成者，諸如乳糖體)、微球、微粒或奈米粒子，不論是否設計用於持續釋放。

醫藥組成物可以所屬技術領域中已知之任何合適方式製造，例如藉由習知混合、溶解、懸浮、造粒、糖衣錠製造、研調、乳化、包封、截留或壓製過程。

醫藥組成物可以單位劑量形式呈現為單一劑量，其中所有活性及非活性成分組合於合適系統，且組分不需要混合以形成欲投予之組成物。單位劑量形式可含有有效劑量或其適當分率之治療劑(例如環孢素類似物(例如CRV431))。單位劑量形式之代表性實例包括用於口服投予之錠劑、膠囊或丸劑及用於口或鼻吸入之小瓶或安瓿中之粉末。

本發明揭示之醫藥組成物可呈現為套組，其中活性成分、賦形劑及載劑(例如溶劑)係提供於二或更多個分開的容器(例如安瓿、小瓶、試管、瓶或注射器)中且需要組合以形成欲投予之組成物。套組可含有儲存、製備及投予組成物(例如靜脈注射溶液)之說明。

套組可含有所有活性及非活性成分於單位劑量形式中或活性成分及非活性成分於二個或超過二個分開的容器中，且可含有使用醫藥組成物之說明。在一些實施態樣中，套組包含環孢素類似物(例如CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、晶籠化合物、多形體、前藥或代謝物及用於投予化合物之說明。實例

以上討論之實施態樣的一些態樣在下列實例中進一步詳細揭示，其並非以任何方式意圖限制本發明之範圍。實例1 CRV431處理人精確切割肝切片(PCLS)

此實例描述用人PCLS進行之研究以判定CRV431之抗纖維化活性，其中觀察到來自所有5個人供體之PCLS具有一些原先既有的纖維化，其受到TGFβ+PDGF-BB刺激增加7至11%的面積分率。CRV431係五種預防TGFβ+PDGF-BB誘導之組織纖維化之NASH候選藥物中最有效者。大部分CRV431處理切片比起在外源性TGFβ+PDGF-BB不存在下培養6天之後的媒劑處理切片亦顯示較少纖維化。降低組織纖維化伴隨膠原蛋白1α1、纖維粘連蛋白、玻尿酸、IL-6及MCP-1分泌減少，且伴隨如藉由qRT-PCR顯示之膠原蛋白1α1、αSMA、TIMP1、IL-6及MCP-1的RNA水準減少。RNA-Seq分析類似地顯示，CRV431降低許多纖維化相關基因的表現，包括超過10個膠原蛋白基因、膠原蛋白羥化酶及氧化酶、ACTA2、VEGF及TIMP。供體當中的基因表現有顯著差異，使得所有供體中少於200個基因的表現受到CRV431普遍地改變。許多這些泛供體轉錄變化與文獻中描述之基因的抗NASH、抗纖維化及抗致癌活性一致。在TGFβ+PDGF-BB不存在下，受到CRV431普遍影響之顯著性基因係ESM1 (RNA降低2.2倍；-2.2)、NCOA3(-2.7)、IFI44L(-4.8)、mIR-194-2(-7.9)及DKK1(RNA增加3.8倍；+3.8)。在外源性TGFβ+PDGF-BB存在下，受到CRV431普遍影響之顯著性基因係LOXL2(-1.9)、UBD/FAT10 (-2.0)、ESM1(-2.6)、STRA6(-3.1)、RCCD1(-3.6)及DUOX2(-4.5)。在不受任何特定理論的束縛下，據信本發明所述之結果指示CRV431能夠預防纖維化形成及反轉纖維化。

PCLS係獲自5個經歷肝癌切除的人供體。自切除的健康邊緣收集重複切片，並取決於實驗規程培養4或6天。在非刺激規程中，將切片培養6天，且整個期間用DMSO媒劑或5 μM CRV431處理。在刺激規程中，將切片靜置1天，接著投予細胞介素TGFβ及PDGF-BB達3天以刺激發炎及纖維化。DMSO媒劑、CRV431(1及5 μM)、Alk5i (10 μM)、奧貝膽酸(obeticholic acid) (5 μM)、艾拉非諾(elafibranor) (5 μM)、瑞美替倫(resmetirom) (5 μM)及阿雷美羅(Aramchol) (5 μM)係個別與TGFβ + PDGF-BB併行投予作為刺激規程中之藥物處理。每日替換培養基處理。

在PCLS上進行四種類型的評估：(a)發炎及纖維化生物標記分泌至培養基、(b) Sirius紅之組織學染色及定量作為組織纖維化之量度、(c)藉由RT-PCR之發炎及纖維化生物標記的基因表現、及(d)完全轉錄體之RNA定序(RNA-Seq)。四種類型的評估各者係描述於下：

(a)生物標記分泌。每日自各處理的重複切片收集用過的培養基。使用ELISA定量單核球趨化蛋白(MCP-1)、介白素6 (IL-6)、金屬蛋白酶組織抑制劑1 (TIMP1)、玻尿酸、纖維粘連蛋白及膠原蛋白1α1的分泌。對各供體而言，各處理組生物標記分泌的平均水準係表現為相對於DMSO媒劑之百分比變化、所有供體平均之百分比及最後自所有評估天數計算的平均每日百分比變化。結果顯示於圖1A(分泌標記- %每日平均變化)。

(b) Sirius紅組織學染色。PCLS在實驗結束時經組織學處理且用Sirius紅染色以顯示組織纖維化。Sirius紅係以型態測定學在組織切片中定量為各處理之10個切片中具有Sirius紅染色的百分比面積。在非刺激規程中，Sirius紅染色之數量係相對於媒劑組表現。在刺激規程中，Sirius紅染色之數量係相對於非刺激PCLS (0%)及TGFβ + PDGF-BB刺激 + 媒劑PCLS (100%)表現。結果顯示於圖1B(組織纖維化的Sirius紅染色)。

(c)藉由RT-PCR之基因表現。RNA係在實驗結束時按照治療自重複肝臟切片單離且藉由RT-PCR評估5個發炎及纖維化標記：MCP-1、IL-6、TIMP1、αSMA及膠原蛋白1α1。β肌動蛋白係用來作為參考基因以計算各目標基因RNA之相對水準。以5 μM濃度施加之CRV431降低所有標記的平均每日分泌及基因表現，類似於Alk5i(TGFβ受體激酶之抑制劑)、吡非尼酮(IPF之核准治療)及尼達尼布(IPF之核准治療)。結果顯示於圖1C(藉由RT-PCR之基因表現)。

(d)藉由RNA-Seq之基因表現。完全轉錄體之RNA定序(每樣本3千萬讀數)係在來自3個供體來自非刺激及刺激規程之媒劑及5 μM CRV431處理組上進行。資料藉由生物資訊學軟體程式分析以識別在媒劑與CRV431處理之間差別表現的基因。

以針對(d)所做的評估而言，研究對應3個不同供體切片且經歷4種不同處理的12個樣本。在此分析中進行的比較係：(1) TGFb/PDGF + CRV vs TGFb/PDGF + 媒劑(V)及(2)非刺激 + CRV vs 非刺激 + 媒劑。表1顯示樣本ID及對應處理。

品質管制檢查係於所有樣本中實施。所有樣本具有超過3千萬讀數，且幾乎所有序列中之鹼基的品質分數平均＞35。預期重複水準因為其係RNA定序，且預期樣本中存在相同RNA之不同拷貝。所有樣本具有良好的讀數量及品質，因此所有樣本通過QC檢查並包括於分析中。

按組別比較TGFb/PDGF + CRV431 vs TGFb/PDGF + 媒劑。產生主成分分析(PCA)圖以分析樣本分布(圖2A)，其顯示供體的強烈效應，因為它們基於供體而叢聚在一起；然而，處理之間亦有差異，因為它們如圖2B所示在PCA圖中分開。

在圖2C之MA圖中，將平均計數對對數倍數變化作圖。紅色顯示在TGFb/PDGF + CRV與TGFb/PDGF + 媒劑之比較中表現不同的顯著基因(p-調整＜0.05)。

亦產生熱圖以作出在TGFb/PDGF + CRV與TGFb/PDGF + 媒劑之比較中顯著不同表現之基因的圖(p-調整＜0.05，對數倍數變化＞ 0.5)。按組別分組之樣本的熱圖係顯示於圖3A，以觀察在組別中呈現之不同表現模式(藍色=媒劑；紅色=CRV)。亦將相同顯著基因作成另一熱圖(圖3B)，但現在為了觀察供體之間的差異將樣本按供體分組作圖(藍色=媒劑；紅色=CRV)。

此外，將顯著命中作成火山圖(圖4)，其中顯著基因以紅色作圖且標示彼等之對應符號ID。下調及上調係相對於CRV處理。

表2顯示在TGFb/PDGF + CRV與TGFb/PDGF + 媒劑之比較中所識別之顯著不同表現基因(p-調整＞0.05，對數倍數變化＞ 0.5)。倍數變化係相對於處理(CRV)。

如PCA分析所示，供體有強烈效應。因此，各供體係經個別分析。實施按供體之TGFb/PDGF + CRV341 vs TGFb/PDGF + 媒劑之計數比較。首先，選擇計數數量差異(TGFb/PDGF + 媒劑 - TGFb/PDGF + CRV) ＜-300的基因。因此媒劑組比起CRV處理少至少300個拷貝。換句話說，處理比起媒劑多至少300個拷貝。在針對各供體個別作此選擇之後，作出文氏圖顯示所有三個供體之間的重疊。如圖5A所示，117個基因在CRV處理樣本比起媒劑多至少300個拷貝。

接著，選擇計數數量差異(TGFb/PDGF + 媒劑 - TGFb/PDGF + CRV) ＞300的基因，因此選擇該些在媒劑樣本比起CRV處理多至少300個拷貝的基因。因此，它們在CRV處理比起媒劑少至少300個拷貝。在針對各供體個別作選擇之後，作出文氏圖顯示所有三個供體之間的重疊。如圖5B所示，279個基因在CRV處理比起媒劑少至少300個拷貝。

接著按組別比較非刺激 + CRV431 vs 非刺激 + 媒劑。產生主成分分析(PCA)圖以分析樣本分布(圖6A)。如預期地，觀察到供體的強烈效應，因為它們基於供體而非處理而叢聚再一起。但處理之間有差異，因為它們在PCA圖中分開(圖6B)。

以圖6C顯示之MA圖而言，將平均計數對對數倍數變化作圖。紅色顯示在非刺激 + CRV與非刺激 + 媒劑之比較中表現不同的顯著基因(p-調整＜0.05)。

藉由作出在非刺激 + CRV與非刺激 + 媒劑之比較中顯著不同表現之基因的圖來產生熱圖(p-調整＜0.05，對數倍數變化＞ 0.5)。首先，顯示按組別分組之樣本的熱圖(圖7A)，以觀察在組別中呈現之不同表現模式(藍色=媒劑；紅色=CRV)。接著，將相同顯著基因作成熱圖(圖7B)，但現在為了觀察供體之間的差異將樣本按供體分組作圖(藍色=媒劑；紅色= CRV)。

將顯著命中作成火山圖(圖8)。顯著基因以紅色作圖且標示其對應符號ID。下調及上調之基因係相對於CRV處理。

表 3 提供在非刺激 + CRV與非刺激 + 媒劑之比較中所識別之顯著不同表現基因(p-調整＞0.05，對數倍數變化＞ 0.5)。所示之倍數變化係相對於CRV處理。

接著按供體比較非刺激 + CRV431 vs 非刺激 + 媒劑。如PCA所示，供體有強烈效應。因此，如先前比較重複分析。首先，選擇計數數量差異(非刺激 + 媒劑 - 非刺激 + CRV) ＜ -300的基因，因此媒劑組比起CRV處理少至少300個拷貝。換句話說，CRV處理比起媒劑多至少300個拷貝。在針對各供體個別作此選擇之後，作出文氏圖顯示所有三個供體之間的重疊。如圖9A所示，210個基因在CRV處理比起媒劑多至少300個拷貝。接著，選擇計數數量差異(非刺激 + 媒劑 - 非刺激 + CRV) ＞300的基因，因此選擇該些在媒劑樣本比起CRV處理多至少300個拷貝的基因。因此，處理組比起媒劑少至少300個拷貝。在針對各供體個別作選擇之後，作出文氏圖顯示所有三個供體之間的重疊。如圖9B所示，255個基因在CRV處理比起媒劑少300個或少於300個拷貝。實例2 CRV431使肝細胞癌細胞對道諾黴素敏感化

將HepG2肝細胞癌細胞系及Huh7肝細胞癌細胞系以次長滿密度接種在96孔板中。將化學療法化合物道諾黴素及CRV431以各治療所示之濃度單獨或組合施加於重複孔。在培育4天之後，使用細胞力價Glo 2.0評估細胞存活性。

如圖10A至圖10C所示，以HepG2細胞而言，CRV431增加道諾黴素之細胞毒性。CRV431之最強的劑量依賴性敏感效應在0.37 μM道諾黴素及CRV431濃度範圍0.25至4 μM下觀察到。

如圖10D至圖10F所示，以Huh7細胞而言，CRV431增加道諾黴素之細胞毒性。CRV431之最強的劑量依賴性敏感效應在0.37 μM道諾黴素及CRV431濃度範圍1至4 μM下觀察到。實例3 CRV431治療

2日齡C57BL/6J雄性小鼠藉由腹膜內注射200 mg 鏈佐黴素(S0130; Sigma-Aldrich)破壞胰β細胞、誘導糖尿病且促進肝臟脂肪過多以起始NASH。小鼠於3週齡離乳且開始在研究期間的含60%kcal脂肪之高脂飲食(D12492N; Research Diets)。此外，包括常規飲食(D12450KN; Research Diets)且無鏈佐黴素之小鼠作為陰性對照。將CRV431溶解於自微乳化藥物媒劑，接著以PBS稀釋並藉由經口餵食管以每天50 mg/kg每日投予。媒劑及CRV431治療之開始時間及持續期間取決於研究而異。

在第14週檢查的小鼠肝臟不具有腫瘤，然而媒劑處理小鼠在第30週具有大量腫瘤負荷，指示肝臟腫瘤在第14至30週期間的某一時間發展。組織病理學評估指示腫瘤的本質上為細胞性且因此可能代表肝細胞癌。再者，媒劑對照組的所有小鼠具有肝臟腫瘤，且10個肝臟中3個具有直徑1 cm或大於1 cm之結節。相對地，第20至30週之CRV431治療導致半數的腫瘤數量，平均較小的腫瘤，且CRV431治療小鼠的10個肝臟中之2個缺乏腫瘤。反映腫瘤數量及大小之組合的計分系統顯示CRV431降低52%的腫瘤負荷。需要進一步研究來判定減少的腫瘤負荷是否在機轉方面與降低纖維化水準有關或反映對細胞更直接的效應。

在二個分開實驗中，治療結束時的腫瘤負荷係藉由腫瘤數量(圖11A及圖12A)及基於腫瘤的數量及大小之複合分數(0至7分量表；圖11B及圖12B)評估。表 4 顯示分別藉由媒劑及藉由CRV431治療之二組的腫瘤數量或腫瘤分數的平均值。

在先前描述實施態樣之至少一些中，在一實施態樣所使用之一或多個元件可互換用於另一實施態樣中，除非此類替換在技術上不可行。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，可對上述方法及結構作出各種其他省略、新增及修改而不背離主張權利的主題範疇。所有此類修改及變化皆意欲落在由隨附之權利要求所定義之主題範疇內。

關於本發明使用實質上任何複數及/或單數用語，所屬技術領域中具有通常知識者可視適合上下文及/或應用之情況，從複數轉換成單數及/或從單數轉換成複數。各種單數/複數排列組合可在本文中明確闡述以求清晰。如本說明書及隨附之權利要求中所使用者，單數形式之「一(a, an)」及「該(the)」包含複數之指涉物除非上下文另外清楚地說明。任何本發明中之「或(or)」意欲涵蓋「及/或(and/or)」，除非另行說明。

所屬技術領域中具有通常知識者將理解一般來說，在本發明及特別是隨附之權利要求(例如隨附之權利要求主體)中使用之用語通常意圖作為「開放式」用語(例如用語「包括(including)」應解讀為「包括但不限於(including but not limited to)」，用語「具有(having)」應解讀為「具有至少(having at least)」，用語「包括(includes)」應解讀為「包括但不限於(includes but is not limited to)」等)。所屬技術領域中具有通常知識者將進一步理解，如果意圖導入特定數目的請求項記述，那麼這樣的意圖將會明白地記述在請求項中，如果沒有該記述，便無此意圖。例如，為協助理解，下列隨附之權利要求可含有導入性短語「至少一個(at least one)」及「一或多個(one or more)」的使用來導入請求項記述。然而，此類短語之使用不應被解讀為表示藉由不定冠詞「一(a/an)」所導入之請求項記述限制含有該導入請求項記述之任何特定請求項為含有僅一個該記述之實施態樣，即使當相同請求項包括導入性短語「一或多個」或「至少一個」及不定冠詞諸如「一」時(例如「一」應解讀為意指「至少一個」或「一或多個」)；這也成立於用於導入請求項記述之定冠詞的使用。此外，即使明白地記述特定數目的導入請求項記述，所屬技術領域中具有通常知識者將認可該記述應解讀為意指至少該記述數目(例如，無其他修飾語之「二個記述」之裸記述是指至少二個記述或二個或超過二個記述)。另外，在使用類似於「A、B及C中之至少一者等」之慣例的情況下，該架構一般意圖為所屬技術領域中具有通常知識者所將理解之慣例意義(例如，「具有A、B及C中之至少一者之系統」將包括但不限於具有僅A、僅B、僅C、A及B一起、A及C一起、B及C一起及/或A、B及C一起等之系統)。在使用類似於「A、B或C中之至少一者等」之慣例的情況下，該架構一般意圖為所屬技術領域中具有通常知識者所將理解之慣例意義(例如，「具有A、B或C中之至少一者之系統」將包括但不限於具有僅A、僅B、僅C、A及B一起、A及C一起、B及C一起及/或A、B及C一起等之系統)。所屬技術領域中具有通常知識者將進一步理解，呈現二個或超過二個替代用語之幾乎任何轉折詞及/或短語，不論在說明、請求項或圖式中，應理解為考慮包括該等用語中之一者、該等用語中之任一者或兩個用語的可能性。

此外，當本發明之特徵或態樣係以馬庫西群組之用語描述時，所屬技術領域中具有通常知識者將了解本發明亦藉此以該馬庫西群組之任何個別成員或成員子群之用語描述。

如所屬技術領域中具有通常知識者所將理解的，以任何及所有目的而言，諸如就提供書面說明方面，在本文中揭示之所有範圍亦涵蓋任何及所有可能的子範圍及彼等之子範圍的組合。任何列出範圍可輕易地被辨識為充分描述且使相同範圍得以被拆解成至少相等的兩等分、三等分、四等分、五等分、十等分等。作為非限制性實例，在本文中討論之各範圍可輕易地被拆解為下三分之一、中間三分之一及上三分之一等。如所屬技術領域中具有通常知識者所亦將理解的，所有諸如「至多(up to)」、「至少(at least)」、「高於(greater than)」、「低於(less than)」的用語及類似用語包括所記述之數目且係指後續可拆解成如上所討論之子範圍的範圍。最後，如所屬技術領域中具有通常知識者所將理解的，範圍包括各個別成員。因此，例如具有1至3個物件之群組係指具有1、2或3個物件之群組。類似地，具有1至5個物件之群組係指具有1、2、3、4或5個物件之群組等。

雖然本發明已揭示各種態樣及實施態樣，其他態樣及實施態樣將為所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見。本發明揭示之各種態樣及實施態樣係為了說明之目的，且無意限制由下列請求項所指示之真實範疇及精神。

[圖 1A ]至 [圖 1C ]之圖顯示CRV431在人精確切割肝臟切片(PCLS)中之抗纖維化活性。

[圖 2A ]至 [圖 2B ]係PCA圖，其顯示TGFb/PDGF + CRV431 vs TGFb/PDGF + 媒劑按組別比較之樣本及供體分布。

[圖 2C ]係MA圖，且[圖 3A ]至 [圖 3B ]係TGFb/PDGF + CRV431 vs TGFb/PDGF + 媒劑按組別比較所產生之熱圖。

[圖 4 ]係火山圖，其顯示TGFb/PDGF + CRV431 vs TGFb/PDGF + 媒劑按組別比較所識別之顯著不同表現基因。

[圖 5A ]至 [圖 5B ]係文氏圖，其顯示所有三個供體之間的顯著基因重疊。

[圖 6A ]至 [圖 6B ]係PCA圖，其顯示非刺激 + CRV431 vs 非刺激 + 媒劑按組別比較之樣本及供體分布。

[圖 6C ]係MA圖，且[圖 7A ]至 [圖 7B ]係非刺激 + CRV431 vs 非刺激 + 媒劑按組別比較所產生之熱圖。

[圖 8 ]係火山圖，其顯示非刺激 + CRV431 vs非刺激 + 媒劑按組別比較所識別之顯著不同表現基因。

[圖 9A ]至 [圖 9B ]係文氏圖，其顯示非刺激 + CRV431 vs 非刺激 + 媒劑按供體比較之所有三個供體之間的顯著基因重疊。

[圖 10A ]至 [圖 10C ]之圖顯示CRV431使HepG2肝細胞癌細胞對道諾黴素敏感化。[圖 10D ]至 [圖 10F ]之圖顯示CRV431使Huh7肝細胞癌細胞對道諾黴素敏感化。

[圖 11A ]及[圖 12A ]顯示治療結束時的腫瘤負荷係藉由腫瘤數量評估。[圖 11B ]及[圖 12B ]顯示基於腫瘤之數量及大小的組合分數(0至7分量表)。

Claims

一種用於治療罹患增生性疾病之個體的該增生性疾病之方法，其包含向該個體投予包含下式L之環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物之組成物：
其中： a. R’係H或乙醯基； b. R1係2至15個碳原子長度的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族碳鏈； c. R2係選自由下列所組成之群組： i. H； ii. 未經取代、N-取代或N,N-雙取代之醯胺； iii. 經N-取代或未經取代之醯基保護之胺； iv. N-取代或未經取代之胺； v. 羧酸； vi. 腈； vii. 酯； viii. 酮； ix. 羥基、二羥基、三羥基或多羥基烷基；及 x. 經取代或未經取代之芳基； xi. 飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族鏈，其可選地含有選自由氫、酮、羥基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧戊環、鹵素及側氧基所組成之群組的取代基； xii. 芳族基，其含有選自由鹵素、酯及硝基所組成之群組的取代基；及 xiii. (xi)之飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族鏈與(xii)之芳族基的組合；且 d. R23係飽和或不飽和直鏈或支鏈的可選地經取代之脂族碳鏈。
一種對罹患增生性疾病之個體減輕該增生性疾病之一或多個症狀或預防或延緩該增生性疾病之一或多個症狀的開始之方法，其包含向該個體投予包含下式L之環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物之組成物：
其中： a. R’係H或乙醯基； b. R1係2至15個碳原子長度的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族碳鏈； c. R2係選自由下列所組成之群組： i. H； ii. 未經取代、N-取代或N,N-雙取代之醯胺； iii. 經N-取代或未經取代之醯基保護之胺； iv. N-取代或未經取代之胺； v. 羧酸； vi. 腈； vii. 酯； viii. 酮； ix. 羥基、二羥基、三羥基或多羥基烷基；及 x. 經取代或未經取代之芳基； xi. 飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族鏈，其可選地含有選自由氫、酮、羥基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧戊環、鹵素及側氧基所組成之群組的取代基； xii. 芳族基，其含有選自由鹵素、酯及硝基所組成之群組的取代基；及 xiii. (xi)之飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族鏈與(xii)之芳族基的組合；且 d. R23係飽和或不飽和直鏈或支鏈的可選地經取代之脂族碳鏈。
如請求項1至2中任一項之方法，其中該個體係自該增生性疾病部分緩解。
如請求項1至3中任一項之方法，其包含識別罹患該增生性疾病之個體。
一種用於預防有預防需要之個體的增生性疾病之方法，其包含向該個體投予包含下式L之環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物之組成物：
其中： a. R’係H或乙醯基； b. R1係2至15個碳原子長度的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族碳鏈； c. R2係選自由下列所組成之群組： i. H； ii. 未經取代、N-取代或N,N-雙取代之醯胺； iii. 經N-取代或未經取代之醯基保護之胺； iv. N-取代或未經取代之胺； v. 羧酸； vi. 腈； vii. 酯； viii. 酮； ix. 羥基、二羥基、三羥基或多羥基烷基；及 x. 經取代或未經取代之芳基； xi. 飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族鏈，其可選地含有選自由氫、酮、羥基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧戊環、鹵素及側氧基所組成之群組的取代基； xii. 芳族基，其含有選自由鹵素、酯及硝基所組成之群組的取代基；及 xiii. (xi)之飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族鏈與(xii)之芳族基的組合；且 d. R23係飽和或不飽和直鏈或支鏈的可選地經取代之脂族碳鏈。
如請求項5之方法，其中該有預防需要之個體係具有發展該增生性疾病之風險之個體或自該增生性疾病完全緩解之個體。
如請求項5或6之方法，其包含識別具有發展該增生性疾病之風險之個體。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該式L之環孢素類似物係CRV431：
。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該增生性疾病係癌症。
如請求項9之方法，其中該癌症係癌(carcinoma)、鱗狀癌、腺癌、肉瘤、子宮內膜癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、輸乳管癌、原發性腹膜癌、結腸癌、結直腸癌、肛門生殖器區之鱗狀細胞癌、黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺部之鱗狀細胞癌、胃癌、膀胱癌、膽囊癌、肝癌、甲狀腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸癌、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、頭頸鱗狀細胞癌、前列腺癌、胰臟癌、間皮瘤、肉瘤、血液癌、白血病、淋巴瘤、神經瘤、多發性骨髓瘤或彼等之組合。
如請求項9之方法，其中該癌症係肝癌。
如請求項11之方法，其中該肝癌係原發性肝癌或繼發性肝癌。
如請求項11之方法，其中該肝癌係肝細胞癌(HCC)、膽管癌、血管肉瘤(Angiosarcoma)、血管肉瘤(hemangiosarcoma)、肝母細胞瘤、血管瘤、肝腺瘤、局部結節性增生或彼等之組合。
如請求項1至7中任一項之方法，其中該增生性疾病係實體腫瘤，且可選地該實體腫瘤係神經胚細胞瘤、Ewing氏肉瘤或Wilms氏瘤。
如請求項1至7中任一項之方法，其中該增生性疾病係液體腫瘤。
如請求項1至15中任一項之方法，其中該組成物包含治療或預防有效量的式L之環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該個體係哺乳動物。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該個體係人類。
如請求項1至18中任一項之方法，其中該組成物包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該組成物包含一或多種額外治療劑。
如請求項1至19中任一項之方法，其進一步包含向該個體投予一或多種額外治療劑、向該個體投予一或多種癌症療法或該兩者。
如請求項21之方法，其中該一或多種額外治療劑包含放射治療劑、抗免疫抑制劑或免疫刺激劑、化學治療劑或彼等之組合。
如請求項21之方法，其中該一或多種額外治療劑包含抗PD-1劑、抗PD-L1劑、抗CTLA4劑、抗TIM-3劑、抗LAG-3劑、GITR(葡萄糖皮質素誘導性TNFR相關蛋白)刺激劑、抗IDO劑、抗ICOS劑、蛋白酶體抑制劑、抗OX40劑、抗CSF1R劑、趨化激素傳訊劑、細胞介素信號刺激劑或彼等之組合。
如請求項21之方法，其中該一或多種額外治療劑包含貝伐珠單抗(bevacizumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、PDR001、REGN2810 (SAR-439684)、BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI0680 (AMP-514)、MGA-012、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042、阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、CX-072、德瓦魯單抗(durvalumab)、FAZ053、LY3300054、PD-L1米拉分子(millamolecule)、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、艾維路單抗、LY3300054、胺魯米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、天冬醯胺酶、bcg、β-羥基β-甲基丁酸鹽、比卡魯胺(bicalutamide)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、喜樹鹼(campothecin)、卡培他濱(capecitabine)、卡非佐米(carfilzomib)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯屈膦酸鹽(clodronate)、秋水仙鹼(colchicine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、德蘭佐米(delanzomib)、雙烯雌酚(dienestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、二硫龍(disulfiram)、多西紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate)、表柔比星(epirubicin)、埃普黴素(epoxomicin)、雌二醇、雌氮芥(estramnustine)、依扥泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉西他濱(gemcitabine)、金雀異黃酮(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、羥基尿素、伊達比星(idarubicin)、依弗醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、干擾素、伊立替康(irinotecan)、伊洛替康(ironotecan)、來曲唑(letrozole)、菊白葉酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、伊紮珠單抗(ixazomib)、馬瑞唑米(marizomib)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、黴法蘭(melphalan)、巰嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、甲胺蝶呤(methotrexate)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼魯米特(nilutamide)、諾考達唑(nocodazole)、奧曲肽(octreotide)、奧普佐米(oprozomib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、噴司他丁(pentostatin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、甲基苄肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔單抗(rituximab)、鏈佐星(streptozocin)、蘇拉明(suramin)、它莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、硫鳥嘌呤、塞替派(thiotepa)、二氯化二茂鈦、托泊替康(topotecan)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)或彼等之組合。
如請求項21之方法，其中該一或多種癌症療法包含手術、化學療法、放射療法、免疫治療或彼等之組合。
如請求項1至25中任一項之方法，其中該增生性疾病係多發性骨髓瘤。
如請求項26之方法，其包含向該個體投予蛋白酶體抑制劑及該式L之環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
如請求項26或27之方法，其中該式L之環孢素類似物係CRV431。
如請求項27或28之方法，其中該蛋白酶體抑制劑係β-羥基β-甲基丁酸鹽、硼替佐米、卡非佐米、德蘭佐米、二硫龍、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯、埃普黴素、伊紮珠單抗、馬瑞唑米或奧普佐米。
如請求項21至29中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑及/或該一或多種癌症療法中至少一者係與該組成物共投予至該個體。
如請求項21至29中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑及/或該一或多種癌症療法中至少一者係在投予該組成物之前、投予該組成物之後或投予該組成物之前及之後投予至該個體。
如請求項1至31中任一項之方法，其中該組成物係藉由靜脈內投予、口服投予、腸胃外投予向該個體投予。
如請求項1至32中任一項之方法，其中該組成物係呈粉末、丸劑、錠劑、微錠劑、微粒劑(pellet)、細微粒劑(micropellet)、膠囊、含有微錠劑之膠囊、液體、氣溶膠或奈米粒子之形式。
如請求項1至33中任一項之方法，其中該組成物係以10 mg至250 mg之該環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的有效每日劑量向該個體投予。
一種醫藥組成物，其包含下式L之環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物以用於預防或治療增生性疾病、或減輕增生性疾病之一或多個症狀、或預防或延緩增生性疾病之一或多個症狀的開始、或預防或延緩增生性疾病的開始：
其中： a. R’係H或乙醯基； b. R1係2至15個碳原子長度的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族碳鏈； c. R2係選自由下列所組成之群組： i. H； ii. 未經取代、N-取代或N,N-雙取代之醯胺； iii. 經N-取代或未經取代之醯基保護之胺； iv. N-取代或未經取代之胺； v. 羧酸； vi. 腈； vii. 酯； viii. 酮； ix. 羥基、二羥基、三羥基或多羥基烷基；及 x. 經取代或未經取代之芳基； xi. 飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族鏈，其可選地含有選自由氫、酮、羥基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧戊環、鹵素及側氧基所組成之群組的取代基； xii. 芳族基，其含有選自由鹵素、酯及硝基所組成之群組的取代基；及 xiii. (xi)之飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族鏈與(xii)之芳族基的組合；且 d. R23係飽和或不飽和直鏈或支鏈的可選地經取代之脂族碳鏈。
如請求項35之醫藥組成物，其中該環孢素類似物係CRV431：
。
如請求項35之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於靜脈內投予、口服投予或腸胃外投予。
如請求項35至37中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係呈粉末、丸劑、錠劑、微錠劑、微粒劑、細微粒劑、膠囊、含有微錠劑之膠囊、液體、氣溶膠或奈米粒子之形式。
如請求項35至38中任一項之醫藥組成物，其中該增生性疾病係癌症。
如請求項39之醫藥組成物，其中該癌症係癌(carcinoma)、鱗狀癌、腺癌、肉瘤、子宮內膜癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、輸乳管癌、原發性腹膜癌、結腸癌、結直腸癌、肛門生殖器區之鱗狀細胞癌、黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺部之鱗狀細胞癌、胃癌、膀胱癌、膽囊癌、肝癌、甲狀腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸癌、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、頭頸鱗狀細胞癌、前列腺癌、胰臟癌、間皮瘤、肉瘤、血液癌、白血病、淋巴瘤、神經瘤或彼等之組合。
如請求項39之醫藥組成物，其中該癌症係肝癌。
一種套組，其包含：如請求項35至41中任一項之醫藥組成物；及標籤，其中該標籤指示下列一或多項： (a)該套組係用於預防或治療增生性疾病， (b)該套組係用於減輕增生性疾病之一或多個症狀、或預防或延緩增生性疾病之一或多個症狀的開始，及 (c)該套組係用於預防或延緩增生性疾病的開始。
如請求項42之套組，其進一步包含識別具有發展該增生性疾病之風險之個體的說明、識別罹患該增生性疾病之個體的說明或該兩者。
一種使癌細胞對抗癌劑或抗癌療法敏感之方法，其包含使癌細胞與包含下式L之環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物之組成物接觸，藉此使該癌細胞對一或多種抗癌劑、一或多種癌症療法或該兩者敏感：
其中： a. R’係H或乙醯基； b. R1係2至15個碳原子長度的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族碳鏈； c. R2係選自由下列所組成之群組： i. H； ii. 未經取代、N-取代或N,N-雙取代之醯胺； iii. 經N-取代或未經取代之醯基保護之胺； iv. N-取代或未經取代之胺； v. 羧酸； vi. 腈； vii. 酯； viii. 酮； ix. 羥基、二羥基、三羥基或多羥基烷基；及 x. 經取代或未經取代之芳基； xi. 飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族鏈，其可選地含有選自由氫、酮、羥基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧戊環、鹵素及側氧基所組成之群組的取代基； xii. 芳族基，其含有選自由鹵素、酯及硝基所組成之群組的取代基；及 xiii. (xi)之飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族鏈與(xii)之芳族基的組合；且 d. R23係飽和或不飽和直鏈或支鏈的可選地經取代之脂族碳鏈。
如請求項44之方法，其中該環孢素類似物係CRV431：
。
如請求項44或45之方法，其中使癌細胞與該組成物接觸發生在活體外(in vitro )、離體(ex vivo )及/或活體內(in vivo )。
如請求項44至46中任一項之方法，其中使癌細胞與該組成物接觸係在個體體內。
如請求項47之方法，其中該個體對單用該一或多種抗癌劑、單用該一或多種癌症療法或該兩者無反應或已知具有抗性。
如請求項47或48之方法，其中該個體先前經該一或多種抗癌劑、該一或多種癌症療法或該兩者治療。
如請求項47至49中任一項之方法，其中該個體係哺乳動物，且可選地該哺乳動物係人類。
如請求項44至50中任一項之方法，其包含在該癌細胞與該組成物接觸之後，測定該癌細胞對該一或多種抗癌劑、該一或多種癌症療法或該兩者的敏感性。
如請求項44至51中任一項之方法，其包含使該癌細胞與該一或多種抗癌劑、該一或多種癌症療法或該兩者接觸。
如請求項52之方法，其中使該癌細胞與該一或多種抗癌劑、該一或多種癌症療法或該兩者接觸發生在該個體體內。
如請求項52或53之方法，其包含測定該個體對該一或多種抗癌劑、該一或多種癌症療法或該兩者的反應。
如請求項52至54中任一項之方法，其中使該癌細胞與該一或多種抗癌劑、該一或多種癌症療法或該兩者接觸係在該癌細胞與該組成物之接觸同時進行，或在該癌細胞與該組成物之接觸之後進行。
如請求項44至55中任一項之方法，其中該癌細胞包含癌(carcinoma)、鱗狀癌、腺癌、肉瘤、子宮內膜癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、輸乳管癌、原發性腹膜癌、結腸癌、結直腸癌、肛門生殖器區之鱗狀細胞癌、黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺部之鱗狀細胞癌、胃癌、膀胱癌、膽囊癌、肝癌、甲狀腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸癌、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、頭頸鱗狀細胞癌、前列腺癌、胰臟癌、間皮瘤、肉瘤、血液癌、白血病、淋巴瘤、神經瘤、多發性骨髓瘤或彼等之組合的細胞。
如請求項44至55中任一項之方法，其中該癌細胞包含肝癌的細胞。
如請求項44至57中任一項之方法，其中該一或多種抗癌劑包含放射治療劑、抗免疫抑制劑或免疫刺激劑、化學治療劑或彼等之組合。
如請求項44至57中任一項之方法，其中該一或多種抗癌劑包含抗PD-1劑、抗PD-L1劑、抗CTLA4劑、抗TIM-3劑、抗LAG-3劑、GITR(葡萄糖皮質素誘導性TNFR相關蛋白)刺激劑、抗IDO劑、抗ICOS劑、蛋白酶體抑制劑、抗OX40劑、抗CSF1R劑、趨化激素傳訊劑、細胞介素信號刺激劑或彼等之組合。
如請求項44至57中任一項之方法，其中該一或多種抗癌劑包含貝伐珠單抗(bevacizumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、PDR001、REGN2810 (SAR-439684)、BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI0680 (AMP-514)、MGA-012、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042、阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、CX-072、德瓦魯單抗(durvalumab)、FAZ053、LY3300054、PD-L1米拉分子(millamolecule)、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、艾維路單抗、LY3300054、胺魯米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、天冬醯胺酶、bcg、β-羥基β-甲基丁酸鹽、比卡魯胺(bicalutamide)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、喜樹鹼(campothecin)、卡培他濱(capecitabine)、卡非佐米(carfilzomib)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯屈膦酸鹽(clodronate)、秋水仙鹼(colchicine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、德蘭佐米(delanzomib)、雙烯雌酚(dienestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、二硫龍(disulfiram)、多西紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate)、表柔比星(epirubicin)、埃普黴素(epoxomicin)、雌二醇、雌氮芥(estramnustine)、依扥泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉西他濱(gemcitabine)、金雀異黃酮(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、羥基尿素、伊達比星(idarubicin)、依弗醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、干擾素、伊立替康(irinotecan)、伊洛替康(ironotecan)、來曲唑(letrozole)、菊白葉酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、伊紮珠單抗(ixazomib)、馬瑞唑米(marizomib)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、黴法蘭(melphalan)、巰嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、甲胺蝶呤(methotrexate)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼魯米特(nilutamide)、諾考達唑(nocodazole)、奧曲肽(octreotide)、奧普佐米(oprozomib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、噴司他丁(pentostatin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、甲基苄肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔單抗(rituximab)、鏈佐星(streptozocin)、蘇拉明(suramin)、它莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、硫鳥嘌呤、塞替派(thiotepa)、二氯化二茂鈦、托泊替康(topotecan)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)或彼等之組合。
如請求項44至57中任一項之方法，其中該一或多種癌症療法包含手術、化學療法、放射療法、免疫治療或彼等之組合。