KR20220145849A - 암 치료를 위한 시클로스포린 유사체의 용도 - Google Patents

Abstract

본원 개시내용은 암 등의 증식성 질환의 방지 및 치료에서의 사용에 적합한 방법, 조성물, 및 키트를 포함한다. 방법은 필요로 하는 대상체에게 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 조성물 및 키트는 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 포함한다.

Description

암 치료를 위한 시클로스포린 유사체의 용도

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 2020년 2월 25일 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/981,383의 우선권 이익을 청구하며, 이 가출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

분야

본 개시내용은 일반적으로 분자 생물학 및 의학 분야에 관한 것이다. 하나의 측면은 시클로필린 억제제로 암을 방지하고 치료하는 것에 관한 것이다.

암은 전 세계적으로 주요 사망 원인 중 하나이다. 다양한 암에 대한 치료 옵션이 이용가능하지만, 암의 방지 및 치료에서 효과적인 치료적 작용제를 찾을 필요가 있다.

요약

본원 개시내용은 증식성 질환을 앓고 있는 대상체에서의 증식성 질환의 치료 방법을 포함한다. 방법은, 예를 들어, 대상체에게 화학식 L의 시클로스포린 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다:

여기서:

a. R'은 H 또는 아세틸이고;

b. R1은 2 내지 15개의 탄소 원자 길이의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이고;

c. R2는

i. H;

ii. 비치환된, N-치환된, 또는 N,N-이치환된 아미드;

iii. N-치환된 또는 비치환된 아실 보호된 아민;

iv. N-치환된 또는 비치환된 아민;

v. 카르복실산;

vi. 니트릴;

vii. 에스테르;

viii. 케톤;

ix. 히드록시, 디히드록시, 트리히드록시, 또는 폴리히드록시 알킬; 및

x. 치환된 또는 비치환된 아릴;

xi. 임의로 수소, 케톤, 히드록실, 니트릴, 카르복실산, 에스테르, 1,3-디옥솔란, 할로겐, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄;

xii. 할로겐, 에스테르, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는 방향족 기; 및

xiii. (xi)의 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄 및 (xii)의 방향족 기의 조합

으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

d. R23은 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지형의 임의로 치환된 지방족 탄소 쇄이다.

또한, 본원 개시내용은, 대상체에게 화학식 L의 시클로스포린 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓고 있는 대상체에서, 증식성 질환의 하나 이상의 증상을 경감시키거나, 증식성 질환의 하나 이상의 증상의 발병을 방지하거나 지연시키는 방법을 포함한다:

여기서:

a. R'은 H 또는 아세틸이고;

b. R1은 2 내지 15개의 탄소 원자 길이의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이고;

c. R2는

i. H;

ii. 비치환된, N-치환된, 또는 N,N-이치환된 아미드;

iii. N-치환된 또는 비치환된 아실 보호된 아민;

iv. N-치환된 또는 비치환된 아민;

v. 카르복실산;

vi. 니트릴;

vii. 에스테르;

viii. 케톤;

ix. 히드록시, 디히드록시, 트리히드록시, 또는 폴리히드록시 알킬; 및

x. 치환된 또는 비치환된 아릴;

xi. 임의로 수소, 케톤, 히드록실, 니트릴, 카르복실산, 에스테르, 1,3-디옥솔란, 할로겐, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄;

xii. 할로겐, 에스테르, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는 방향족 기; 및

xiii. (xi)의 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄 및 (xii)의 방향족 기의 조합

으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

d. R23은 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지형의 임의로 치환된 지방족 탄소 쇄이다.

대상체는 증식성 질환의 부분적 관해(remission)에 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 증식성 질환을 앓고 있는 대상체를 식별하는 것을 포함한다.

본원 개시내용은, 대상체에게 화학식 L의 시클로스포린 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체에서의 증식성 질환의 방지 방법을 포함한다:

여기서:

a. R'은 H 또는 아세틸이고;

b. R1은 2 내지 15개의 탄소 원자 길이의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이고;

c. R2는

i. H;

ii. 비치환된, N-치환된, 또는 N,N-이치환된 아미드;

iii. N-치환된 또는 비치환된 아실 보호된 아민;

iv. N-치환된 또는 비치환된 아민;

v. 카르복실산;

vi. 니트릴;

vii. 에스테르;

viii. 케톤;

ix. 히드록시, 디히드록시, 트리히드록시, 또는 폴리히드록시 알킬; 및

x. 치환된 또는 비치환된 아릴;

xi. 임의로 수소, 케톤, 히드록실, 니트릴, 카르복실산, 에스테르, 1,3-디옥솔란, 할로겐, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄;

xii. 할로겐, 에스테르, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는 방향족 기; 및

xiii. (xi)의 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄 및 (xii)의 방향족 기의 조합

으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

d. R23은 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지형의 임의로 치환된 지방족 탄소 쇄이다.

필요로 하는 대상체는 증식성 질환의 발생 위험이 있는 대상체, 또는 증식성 질환의 완전 관해에 있는 대상체일 수 있다. 방법은, 예를 들어, 증식성 질환의 발생 위험이 있는 대상체를 식별하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 L의 시클로스포린 유사체는 CRV431이다:

.

증식성 질환은, 예를 들어, 암일 수 있다. 암의 비-제한적 예는 암종, 편평 암종, 선암종, 육종, 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 나팔관암, 원발성 복막암, 결장암, 결장직장암, 항문생식기 영역의 편평 세포 암종, 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 편평 세포 암종, 위암, 방광암, 담낭암, 간암, 갑상선암, 후두암, 침샘암, 식도암, 두경부암, 교모세포종, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 전립선암, 췌장암, 중피종, 육종, 혈액암, 백혈병, 림프종, 신경종, 다발성 골수종, 및 임의의 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 간암, 예를 들어 원발성 간암 또는 속발성 간암이다. 일부 실시양태에서, 간암은 간세포 암종 (HCC), 담관암, 맥관육종, 혈관육종, 간모세포종, 혈관종, 간 선종, 국소 결절성 과형성, 또는 이들의 조합이다.

증식성 질환은 고형 종양 (신경모세포종, 유잉 육종 또는 윌름스 종양을 포함하나 이에 제한되지 않음), 또는 액상 종양일 수 있다.

일부 실시양태에서, 조성물은 치료 또는 예방 유효량의 화학식 L의 시클로스포린 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 포함한다. 대상체는 포유류, 예를 들어 인간일 수 있다. 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.

조성물은 하나 이상의 추가의 치료적 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 하나 이상의 추가의 치료적 작용제를 투여하는 것, 대상체에게 하나 이상의 암 요법을 투여하는 것, 또는 이들 둘 다를 추가로 포함한다.

하나 이상의 추가의 치료적 작용제는, 예를 들어, 방사선요법 작용제, 항-면역억제제 또는 면역자극제, 화학요법 작용제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료적 작용제는 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 항-LAG-3 작용제, GITR (글루코코르티코이드-유도 TNFR-관련 단백질) 자극제, 항-IDO 작용제, 항-ICOS 작용제, 프로테아솜 억제제(들), 항-OX40 작용제, 항-CSF1R 작용제, 케모카인 신호전달 작용제, 사이토카인 신호 자극제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료적 작용제는 베바시주맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI0680 (AMP-514), MGA-012, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라몰레큘, 아테졸리주맙, 두발루맙, 아벨루맙, LY3300054, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, bcg, 베타-히드록시 베타-메틸부티레이트, 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 캄포테신, 카페시타빈, 카르필조밉, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜키신, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 델란조밉, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 디술피람, 도세탁셀, 독소루비신, 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 에피루비신, 에폭소미신, 에스트라디올, 에스트람누스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 제니스테인, 고세렐린, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 이로노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 익사조밉, 마리조밉, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 오프로조밉, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 또는 이들의 조합을 포함한다.

하나 이상의 암 요법은, 예를 들어, 수술, 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 증식성 질환은 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 프로테아솜 억제제, 및 화학식 L의 시클로스포린 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 투여하는 것을 포함한다. 화학식 L의 시클로스포린 유사체는 CRV431일 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 베타-히드록시 베타-메틸부티레이트, 보르테조밉, 카르필조밉, 델란조밉, 디술피람, 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 에폭소미신, 익사조밉, 마리조밉, 또는 오프로조밉이다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료적 작용제 및/또는 하나 이상의 암 요법 중 적어도 하나는 대상체에게 조성물과 공동-투여된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료적 작용제 및/또는 하나 이상의 암 요법 중 적어도 하나는 대상체에게 조성물의 투여 전에, 조성물의 투여 후에, 또는 이들 둘 다에 투여된다. 조성물은, 예를 들어, 대상체에게 정맥내 투여, 경구 투여, 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 조성물은, 예를 들어, 분말, 환제, 정제, 미세정제, 펠릿, 마이크로펠릿, 캡슐, 미세정제를 함유하는 캡슐, 액체, 에어로졸, 또는 나노입자의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 대상체에게 10 mg 내지 250 mg의 시클로스포린 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체의 유효 일일 용량으로 투여된다.

또한, 본원 개시내용은, 증식성 질환의 방지 또는 치료, 또는 증식성 질환의 하나 이상의 증상의 경감, 또는 증식성 질환의 하나 이상의 증상의 발병 방지 또는 지연, 또는 증식성 질환의 발병 방지 또는 지연에서의 사용을 위한, 화학식 L의 시클로스포린 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다:

여기서:

a. R'은 H 또는 아세틸이고;

b. R1은 2 내지 15개의 탄소 원자 길이의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이고;

c. R2는

i. H;

ii. 비치환된, N-치환된, 또는 N,N-이치환된 아미드;

iii. N-치환된 또는 비치환된 아실 보호된 아민;

iv. N-치환된 또는 비치환된 아민;

v. 카르복실산;

vi. 니트릴;

vii. 에스테르;

viii. 케톤;

ix. 히드록시, 디히드록시, 트리히드록시, 또는 폴리히드록시 알킬; 및

x. 치환된 또는 비치환된 아릴;

xi. 임의로 수소, 케톤, 히드록실, 니트릴, 카르복실산, 에스테르, 1,3-디옥솔란, 할로겐, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄;

xii. 할로겐, 에스테르, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는 방향족 기; 및

xiii. (xi)의 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄 및 (xii)의 방향족 기의 조합

으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

d. R23은 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지형의 임의로 치환된 지방족 탄소 쇄이다.

일부 실시양태에서, 시클로스포린 유사체는 CRV431이다:

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제약 조성물은, 예를 들어, 정맥내 투여, 경구 투여, 또는 비경구 투여를 위한 것일 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어, 분말, 환제, 정제, 미세정제, 펠릿, 마이크로펠릿, 캡슐, 미세정제를 함유하는 캡슐, 액체, 에어로졸, 또는 나노입자의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은, 편평 암종, 선암종, 육종, 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 나팔관암, 원발성 복막암, 결장암, 결장직장암, 항문생식기 영역의 편평 세포 암종, 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 편평 세포 암종, 위암, 방광암, 담낭암, 간암, 갑상선암, 후두암, 침샘암, 식도암, 두경부암, 교모세포종, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 전립선암, 췌장암, 중피종, 육종, 혈액암, 백혈병, 림프종, 신경종, 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 간암이다.

본원 개시내용은, 본원에 개시된 제약 조성물 중 임의의 하나; 및 라벨을 포함하며, 여기서 라벨은 (a) 키트가 증식성 질환의 방지 또는 치료를 위한 것임, (b) 키트가 증식성 질환의 하나 이상의 증상의 경감, 또는 증식성 질환의 하나 이상의 증상의 발병 방지 또는 지연을 위한 것임, 및 (c) 키트가 증식성 질환의 발병 방지 또는 지연을 위한 것임 중 하나 이상을 나타내는 것인 키트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 증식성 질환의 발생 위험이 있는 대상체를 식별하기 위한 지시, 증식성 질환을 앓고 있는 대상체를 식별하기 위한 지시, 또는 이들 둘 다를 추가로 포함한다.

본원 개시내용은 암 세포를 항암제 또는 항암 요법에 대해 감작화하는 방법을 포함한다. 방법은, 예를 들어, 암 세포를 화학식 L의 시클로스포린 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 포함하는 조성물과 접촉시킴으로써, 암 세포를 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다에 대해 감작화하는 것을 포함할 수 있다:

여기서:

a. R'은 H 또는 아세틸이고;

b. R1은 2 내지 15개의 탄소 원자 길이의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이고;

c. R2는

i. H;

ii. 비치환된, N-치환된, 또는 N,N-이치환된 아미드;

iii. N-치환된 또는 비치환된 아실 보호된 아민;

iv. N-치환된 또는 비치환된 아민;

v. 카르복실산;

vi. 니트릴;

vii. 에스테르;

viii. 케톤;

ix. 히드록시, 디히드록시, 트리히드록시, 또는 폴리히드록시 알킬; 및

x. 치환된 또는 비치환된 아릴;

xi. 임의로 수소, 케톤, 히드록실, 니트릴, 카르복실산, 에스테르, 1,3-디옥솔란, 할로겐, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄;

xii. 할로겐, 에스테르, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는 방향족 기; 및

xiii. (xi)의 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄 및 (xii)의 방향족 기의 조합

으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

d. R23은 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지형의 임의로 치환된 지방족 탄소 쇄이다.

일부 실시양태에서, 시클로스포린 유사체는 CRV431이다:

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일부 실시양태에서, 암 세포와 조성물의 접촉은 시험관내, 생체외, 및/또는 생체내에서 일어난다. 일부 실시양태에서, 암 세포와 조성물의 접촉은 대상체에서의 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하나 이상의 항암제 단독, 하나 이상의 암 요법 단독, 또는 이들 둘 다에 반응하지 않았거나, 이에 대해 내성인 것으로 알려져 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다로의 이전 치료를 가졌다. 대상체는 포유류, 예를 들어 인간일 수 있다.

일부 실시양태에서, 방법은, 조성물과의 접촉 후에, 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다에 대한 암 세포의 감작화를 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 암 세포를 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 세포와 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다의 접촉은 대상체에서 일어난다. 일부 실시양태에서, 방법은 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다에 대한 대상체의 반응을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 세포와 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다의 접촉은, 암 세포와 조성물의 접촉과 동시, 또는 암 세포와 조성물의 접촉 후에 있다.

암 세포는, 예를 들어, 암종, 편평 암종, 선암종, 육종, 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 나팔관암, 원발성 복막암, 결장암, 결장직장암, 항문생식기 영역의 편평 세포 암종, 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 편평 세포 암종, 위암, 방광암, 담낭암, 간암, 갑상선암, 후두암, 침샘암, 식도암, 두경부암, 교모세포종, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 전립선암, 췌장암, 중피종, 육종, 혈액암, 백혈병, 림프종, 신경종, 다발성 골수종, 또는 이들의 조합의 세포를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 간암의 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 항암제는 방사선요법 작용제, 항-면역억제제 또는 면역자극제, 화학요법 작용제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 항암제는 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 항-LAG-3 작용제, GITR (글루코코르티코이드-유도 TNFR-관련 단백질) 자극제, 항-IDO 작용제, 항-ICOS 작용제, 프로테아솜 억제제, 항-OX40 작용제, 항-CSF1R 작용제, 케모카인 신호전달 작용제, 사이토카인 신호 자극제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 항암제는 베바시주맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI0680 (AMP-514), MGA-012, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라몰레큘, 아테졸리주맙, 두발루맙, 아벨루맙, LY3300054, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, bcg, 베타-히드록시 베타-메틸부티레이트, 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 캄포테신, 카페시타빈, 카르필조밉, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜키신, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 델란조밉, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 디술피람, 도세탁셀, 독소루비신, 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 에피루비신, 에폭소미신, 에스트라디올, 에스트람누스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 제니스테인, 고세렐린, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 이로노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 익사조밉, 마리조밉, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 오프로조밉, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 또는 이들의 조합을 포함한다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 암 요법은 수술, 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 또는 이들의 조합을 포함한다.

도 1a-c는 인간 정밀 절단 간 슬라이스 (PCLS)에서 CRV431의 항섬유증 활성을 보여주는 플롯이다.
도 2a-b는 그룹별 TGFb/PDGF + CRV431 vs TGFb/PDGF + 비히클의 비교를 위한 샘플 및 공여자의 분포를 보여주는 PCA 플롯이다.
도 2c는 MA 플롯이고, 도 3a-b는 그룹별 TGFb/PDGF + CRV431 vs TGFb/PDGF + 비히클의 비교를 위해 생성된 히트맵이다.
도 4는 그룹별 TGFb/PDGF + CRV431 vs TGFb/PDGF + 비히클의 비교에서 식별된 유의한 상이하게 발현되는 유전자를 보여주는 볼케이노 플롯이다.
도 5a-b는 모든 3명의 공여자 사이에서 유의한 유전자 중첩을 보여주는 벤 다이어그램이다.
도 6a-b는 그룹별 비-자극 + CRV431 vs 비-자극 + 비히클의 비교를 위한 샘플 및 공여자의 분포를 보여주는 PCA 플롯이다.
도 6c는 MA 플롯이고, 도 7a-b는 그룹별 비-자극 + CRV431 vs 비-자극 + 비히클의 비교를 위해 생성된 히트맵이다.
도 8은 그룹별 비-자극 + CRV431 vs 비-자극 + 비히클의 비교에서 식별된 유의한 상이하게 발현되는 유전자를 보여주는 볼케이노 플롯이다.
도 9a-b는 공여자별 비-자극 + CRV431 vs 비-자극 + 비히클의 비교를 위한 모든 3명의 공여자 사이에서 유의한 유전자 중첩을 보여주는 벤 다이어그램이다.
도 10a-c는 다우노루비신에 대한 HepG2 간세포 암종 세포의 CRV431 감작화를 보여주는 플롯이다. 도 10d-f는 다우노루비신에 대한 Huh7 간세포 암종 세포의 CRV431 감작화를 보여주는 플롯이다.
도 11a 및 12a는 치료 종료시 종양 부담이 종양 수에 의해 평가되었음을 보여준다. 도 11b 및 12b는 종양의 수와 크기에 기초한 종합 스코어 (0-7 스케일)를 보여준다.

상세한 설명

하기 상세한 설명에서는, 본원의 일부를 형성하는 첨부 도면을 참조한다. 도면에서, 유사한 기호는, 문맥이 달리 지시하지 않는 한, 전형적으로 유사한 구성요소를 식별한다. 상세한 설명, 도면, 및 청구범위에 기재된 예시적 실시양태는 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 본원에 제시된 주제의 취지 또는 범위로부터 벗어나지 않으면서, 다른 실시양태가 활용될 수 있고, 다른 변화가 이루어질 수 있다. 본원에 일반적으로 기재된, 또한 도에 예시된 본 개시내용의 측면은 폭넓게 다양한 상이한 구성으로 배열되고, 대체되고, 조합되고, 분리되고, 디자인될 수 있으며, 이들 모두 명시적으로 본원에서 고려되고 본원 개시내용의 부분을 이룬다는 것이 쉽게 이해될 것이다.

본원에서 언급된 모든 특허, 공개 특허 출원, 다른 공개문헌, 및 진뱅크(GenBank)로부터의 서열, 및 다른 데이터베이스는 관련 기술과 관련하여 그 전체가 참조로 포함된다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 하기 문헌 참조: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (Cold Spring Harbor, NY 1989). 본 개시내용의 목적상, 하기 용어가 하기에 정의된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추동물 및 무척추동물, 예컨대 어류, 조개류, 파충류, 또한 특히 포유류를 포함한다. "포유류"는, 비-제한적으로, 마우스; 래트; 토끼; 기니아 피그; 개; 고양이; 양; 염소; 소; 말; 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 및 유인원, 또한, 특히, 인간을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "환자"는, 특정 질환 또는 장애의 영향을 치유하거나 적어도 개선시키도록, 또는 우선적으로 질환 또는 장애가 발생하는 것을 방지하도록 시도하기 위해, 의학 박사 (즉, 대증요법 의학 박사 또는 정골의학 박사) 또는 수의학 박사와 같은 의료 전문가에 의해 치료 중인 대상체를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "투여" 또는 "투여하는"은 제약 활성 성분의 투여량을 척추동물에게 제공하는 방법을 지칭한다. 투여는, 예를 들어, 경구 투여, 좌약으로서의 투여, 국소 접촉, 정맥내, 복막내, 근육내, 병변내, 비내 또는 피하 투여, 또는 서방형 장치, 예를 들어, 미니-삼투 펌프의 대상체로의 이식일 수 있다. 투여는 비경구 및 경점막 (예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장, 또는 경피)을 포함한, 임의의 적합한 경로에 의한 것일 수 있다. 비경구 투여는, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 세동맥내, 피내, 피하, 복막내, 심실내, 및 두개내를 포함한다. 본원에 개시된 제약 조성물 및 치료적 물질의 다른 전달 방식은 리포솜 제제, 정맥내 주입, 경피 패치, 또는 이들의 조합의 사용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "투여량"은 활성 성분 (예를 들어, CRV431을 포함한 시클로스포린 유사체)의 조합된 양을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "단위 투여량"은 단일 용량으로 환자에게 투여되는 치료적 작용제의 양을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "일일 투여량"은 하루에 환자에게 투여되는 치료적 작용제의 총량을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "치료 유효량" 또는 "제약 유효량"은 치료적 효과를 갖는 치료적 작용제의 양을 의미한다. 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료적 작용제와 조합되어 투여시 치료에서 유용한 제약 활성 성분의 투여량은 치료 유효량이다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 치료 유효량은 임상 시험 결과 및/또는 모델 동물 연구에 의해 판단되는 바와 같이 요망되는 치료적 효과를 생성하는 치료적 작용제의 양을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료", 또는 "치료하는"은, 예방적 및/또는 치료적 목적상 대상체에게 치료적 작용제 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "예방적 치료"는 질환 또는 병태의 증상을 아직 나타내지 않지만 특정 질환 또는 병태에 걸리기 쉽거나 다른 방식으로 그의 위험이 있는 대상체를 치료함으로써 그 치료가 환자가 질환 또는 병태를 발생시킬 가능성을 감소시키는 것을 지칭한다. 용어 "치료적 처리"는 질환 또는 병태를 이미 앓고 있는 대상체에 치료를 투여하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료적 효과"는 질환 또는 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킨다. 예를 들어, 치료적 효과는 대상체에 의해 전해지는 주관적인 불편함의 감소 (예를 들어, 자가-투여 환자 설문지에서 언급된 불편함 감소)에 의해 관찰될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방" 또는 "방지"는 임상적 질환-상태의 발생 가능성을 감소시키기 위한 대상체, 예를 들어, 포유류 (인간 포함)에서의 무증상 질환-상태의 방지적 치료를 지칭한다. 대상체는 일반적 집단과 비교하여 임상적 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기초하여 방지적 요법을 위해 선택된다. "예방" 요법은 (a) 1차 방지 및 (b) 2차 방지로 나뉠 수 있다. 1차 방지는 아직 임상적 질환 상태가 제시되지 않은 대상체에서의 치료로서 정의되는 반면, 2차 방지는 동일하거나 유사한 임상적 질환 상태의 2차 발생의 방지로서 정의된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제제화" 또는 "제제"는, 하나 이상의 제약 활성 성분을 포함한 상이한 화학 물질이 조합되어 투여 형태를 생성하는 과정을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 둘 이상의 제약 활성 성분은 단일 투여 형태 또는 조합 투여 단위로 공동-제제화되거나, 별도로 제제화되고 이후에 조합 투여 단위로 조합될 수 있다. 지속 방출 제제는 치료적 작용제를 연장된 기간에 걸쳐 체내에서 서서히 방출하도록 디자인된 제제인 반면, 즉시 방출 제제는 치료적 작용제를 단축된 기간에 걸쳐 체내에서 빠르게 방출하도록 디자인된 제제이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "수화물"은 물 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"은 용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. 용매는 유기 화합물, 무기 화합물, 또는 이들 둘의 혼합물일 수 있다. 용매화물은 수화물, 반-수화물, 채널 수화물 등을 포함하도록 의도된다. 용매의 일부 예는 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 및 물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

질환

본원에 개시된 방법, 조성물 및 키트는 암 등의 증식성 질환을 치료하고/거나, 방지하고/거나, 그의 발병을 지연시키고/거나, 그의 진행을 둔화시키는 데 사용될 수 있다. 또한, 증식성 질환의 하나 이상의 증상의 발병의 지연, 방지, 및/또는 경감을 위한 방법, 조성물 및 키트가 제공된다.

본원에 기재된 바와 같이, 증식성 질환은, 예를 들어, 과증식성 질환일 수 있다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다. 암은, 제어되지 않은 방식으로 증식하고, 일부 경우에는 전이 (확산)하는 경향이 있는 세포의 비정상적 성장이다. 암은 신체의 임의의 조직을 침범하고 각 신체 영역에서 많은 상이한 형태를 가질 수 있다. 종양은 암성 또는 양성일 수 있다. 양성 종양은, 종양이 성장할 수 있지만 확산하지 않음을 의미한다. 암성 종양은 악성이며, 이는 이것이 성장하고 신체의 다른 부분으로 확산할 수 있음을 의미한다. 암이 확산하면 (전이되면), 새로운 종양은 원래의 (원발성) 종양과 동일한 명칭을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법, 조성물 및 키트는 원발성 암 및/또는 속발성 암의 하나 이상의 증상을 치료하고/거나, 방지하고/거나, 발병을 지연시키고/거나, 진행을 둔화시키고/거나, 경감시키는 데 사용된다.

본원에 개시된 방법, 조성물 및 키트는 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신장암 (예를 들어, 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들어, 호르몬 불응성 전립선 선암종), 췌장 선암종, 유방암, 결장암, 폐암 (예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC) 및 소세포 폐암 (SCLC)), 식도암, 두경부의 편평 세포 암종, 간암, 난소암, 자궁경부암, 갑상선암, 교모세포종, 신경교종, 백혈병, 림프종, 및 다른 신생물성 악성종양을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 유형의 암에 사용될 수 있다. 추가로, 본원에 제공된 질환 또는 병태는, 본원에 개시된 방법 및 조성물을 사용하여 성장이 억제될 수 있는 불응성 또는 재발성 악성종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 암종, 편평 암종, 선암종, 육종, 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 나팔관암, 원발성 복막암, 결장암, 결장직장암, 항문생식기 영역의 편평 세포 암종, 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 편평 세포 암종, 위암, 방광암, 담낭암, 간암, 갑상선암, 후두암, 침샘암, 식도암, 두경부암, 교모세포종, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 전립선암, 췌장암, 중피종, 육종, 혈액암, 백혈병, 림프종, 신경종, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시양태에서, 암은 암종, 편평 암종 (예를 들어, 자궁경관, 눈꺼풀, 결막, 질, 폐, 구강, 피부, 방광, 혀, 후두, 및 식도), 및 선암종 (예를 들어, 전립선, 소장, 자궁내막, 자궁경관, 대장, 폐, 췌장, 식도, 직장, 자궁, 위, 유선, 및 난소)이다. 일부 실시양태에서, 암은 육종 (예를 들어, 근원성 육종), 백혈증, 신경종, 흑색종, 및 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 간암, 예를 들어 원발성 간암 및 속발성 간암이다. 간암의 비-제한적 예는 간세포 암종 (HCC), 담관암, 맥관육종, 혈관육종, 간모세포종, 혈관종, 간 선종, 국소 결절성 과형성, 및 임의의 이들의 조합을 포함한다.

암은 고형 종양, 액상 종양, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 담낭암, 후두암, 간암, 갑상선암, 위암, 침샘암, 전립선암, 췌장암, 메르켈 세포 암종, 뇌 및 중추 신경계 암, 및 임의의 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 액상 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액암이다. 혈액암의 비-제한적 예는 미만성 거대 B 세포 림프종 ("DLBCL"), 호지킨 림프종 ("HL"), 비-호지킨 림프종 ("NHL"), 여포성 림프종 ("FL"), 급성 골수성 백혈병 ("AML"), 및 다발성 골수종 ("MM")을 포함한다.

본원에 개시된 방법, 조성물 및 키트를 사용하여 방지되고/거나 치료될 수 있는 암의 비-제한적 예는 하기를 포함한다: 신장(renal, kidney)암; 다형성 교모세포종; 전이성 유방암; 유방암종; 유방 육종; 신경섬유종; 신경섬유종증; 소아 종양; 신경모세포종; 악성 흑색종; 표피의 암종; 백혈병, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 예컨대 골수모구성, 전골수구성, 골수단핵구, 단핵구, 적혈구백혈병 백혈병 및 골수이형성 증후군, 만성 백혈병, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 만성 골수구성 (과립구) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발 세포 백혈병; 진성다혈구증; 림프종, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 호지킨 질환, 비-호지킨 질환; 다발성 골수종, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 무증상 다발성 골수종, 비분비성 골수종, 골경화성 골수종, 형질 세포 백혈병, 고립성 형질세포종 및 골수외 형질세포종; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 미확인 중요성의 모노클로날 감마병증; 양성 모노클로날 감마병증; 중쇄 질환; 골암 및 결합 조직 육종, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 골육종, 골수종 골 질환, 다발성 골수종, 진주종-유도 골 골육종, 뼈의 파제트병, 골육종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 거대 세포 종양, 뼈의 섬유육종, 척삭종, 골막 육종, 연조직 육종, 맥관육종 (혈관육종), 섬유육종, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관 육종, 신경초종, 횡문근육종, 및 활액 육종; 뇌 종양, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 신경교종, 성상세포종, 뇌간 신경교종, 뇌실막종, 희소돌기아교종, 비신경교 종양, 청각 신경종, 두개인두종, 수모세포종, 수막종, 송과체종, 송과체모세포종, 및 원발성 뇌 림프종; 선암종, 소엽 (소세포) 암종, 관내 암종, 수질 유방암, 점액성 유방암, 세뇨관 유방암, 유두 유방암, 파제트병 (소아 파제트병 포함) 및 염증성 유방암을 포함하나 이에 제한되지 않는 유방암; 부신암, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 크롬 친화 세포종 및 부신피질 암종; 갑상선암, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 유두 또는 여포성 갑상선암, 수질 갑상선암 및 역형성 갑상선암; 췌장암, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, 비포마(vipoma), 소마토스타틴-분비 종양, 및 카르시노이드 또는 섬 세포 종양; 뇌하수체암, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 쿠싱병, 프로락틴-분비 종양, 말단비대증, 및 요붕증; 안구암, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 안구 흑색종, 예컨대 홍채 흑색종, 맥락막 흑색종, 및 섬모체 흑색종, 및 망막모세포종; 질암, 예컨대 편평 세포 암종, 선암종, 및 흑색종; 외음부암, 예컨대 편평 세포 암종, 흑색종, 선암종, 기저 세포 암종, 육종, 및 파제트병; 자궁경부암, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 편평 세포 암종, 및 선암종; 자궁암, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 자궁내막 암종 및 자궁 육종; 난소암, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 난소 상피 암종, 경계선 종양, 생식 세포 종양, 및 기질 종양; 자궁경부암종; 식도암, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 편평암, 선암종, 선양 낭포성 암종, 점막표피양 암종, 선편평 암종, 육종, 흑색종, 형질세포종, 사마귀 암종, 및 귀리 세포 (소세포) 암종; 위암, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 선암종, 진균성 (용종), 궤양성, 표재성 확산, 미만성 확산, 악성 림프종, 지방육종, 섬유육종, 및 암육종; 결장암; 결장직장암, KRAS 돌연변이 결장직장암; 결장암종; 직장 암; 간암, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 간세포 암종 및 간모세포종, 담낭암, 예컨대 선암종; 담관암종, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 유두상, 결절성, 및 미만성; 폐암, 예컨대 KRAS-돌연변이 비-소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 편평 세포 암종 (표피양 암종), 선암종, 거대-세포 암종 및 소세포 폐암; 폐암종; 고환암, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 배아 종양, 정액종, 역형성, 고전적 (전형적), 정자세포, 비-정상피종, 배아 암종, 기형종 암종, 융모막암종 (난황낭 종양), 전립선암, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 안드로겐-비의존성 전립선암, 안드로겐-의존성 전립선암, 선암종, 평활근육종, 및 횡문근육종; 음경암; 구강암, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 편평 세포 암종; 기저암; 침샘암, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 선암종, 점막표피양 암종, 및 선양 낭포성 암종; 인두암, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 편평 세포 암, 및 사마귀; 피부암, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 및 흑색종, 표재성 확산 흑색종, 결절성 흑색종, 흑색점 악성 흑색종, 말단흑자 흑색종; 신장암, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 신세포 암, 선암종, 부신종, 섬유육종, 이행 세포 암 (신우 및/또는 요관); 신장 암종; 윌름스 종양; 및 방광암, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 이행 세포 암종, 편평 세포 암, 선암종, 암육종. 일부 실시양태에서, 암은 점액육종, 골형성 육종, 내피육종, 림프관내피육종, 중피종, 활막종, 혈관모세포종, 상피 암종, 낭선암종, 기관지 암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두 암종, 또는 유두 선암종이다.

본원에 개시된 방법, 조성물 및 키트는 암 등의 증식성 질환의 하나 이상의 증상을 경감시키거나, 방지하거나, 또는 그의 발병을 지연시키는 데 사용될 수 있다. 증상은, 예를 들어, 섬유증일 수 있다. 섬유증은 섬유성 결합 조직의 과도한 축적이 일어나는 병리학적 상태이다. 암-관련 섬유증은, 예를 들어 종양 미세환경 (TME)에서, 암의 중요한 조절자이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법, 조성물 및 키트는 간세포 암, 위암, 식도암, 두경부암, 결장암, 췌장암, 자궁경부암, 유방암, 전립선암, 및 외음부암을 포함하나 이에 제한되지 않는 암과 관련된 만성 염증-관련 섬유증 (감염성 또는 자가면역 병인으로부터의 것)을 경감시키거나 방지하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 방법, 조성물 및 키트는, 예를 들어, 심장, 간, 폐, 근육 (예를 들어, 골격근), 신장, 눈, 혈관, 피부, 뇌, 골수, 위장관, 복막, 및 맥관에 영향을 주는 섬유증의 경감 또는 방지에 사용된다. 일부 실시양태에서, 방법, 조성물 및 키트는 염증 관련 암에 의해 유발되는 섬유증의 경감 또는 방지에 사용된다. 일부 실시양태에서, 방법, 조성물 및 키트는 암 치료를 위한 의료 절차 (예를 들어, 수술, 화학요법, 면역요법)에 의해 유발되는 섬유증의 경감 또는 방지에 사용된다. 섬유증은 폐 섬유증, 간 섬유증, 골수섬유증, 피부 섬유증 (예를 들어, 신장성 전신 섬유증 및 켈로이드 섬유증), 종격 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 기질 섬유증, 경막외 섬유증, 상피 섬유증, 특발성 섬유증, 간경변, 및 임의의 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

방법

본원 개시내용은, 필요로 하는 대상체에서, 암 등의 증식성 질환을 치료하고/거나, 방지하고/거나, 그의 발병을 지연시키고/거나, 그의 진행을 둔화시키기 위한 방법, 조성물 및 키트를 포함한다. 또한, 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환의 하나 이상의 증상을 경감시키고/거나, 방지하고/거나, 그의 발병을 지연시키는 데 사용될 수 있는 방법, 조성물 및 키트가 개시된다. 암은, 일부 실시양태에서, 간암이다.

일부 실시양태에서, 방법은 증식성 질환을 갖는 대상체를 식별하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 증식성 질환의 발생 위험이 있는 대상체를 식별하는 것을 포함한다. 키트는 증식성 질환을 갖는 대상체를 식별하기 위한 지시, 증식성 질환의 발생 위험이 있는 대상체를 식별하기 위한 지시, 또는 이들 둘 다를 포함할 수 있다.

방법은, 예를 들어, 필요로 하는 대상체에게 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 증식성 질환의 발생 위험이 있는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 증식성 질환을 앓고 있는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 증식성 질환의 하나 이상의 증상, 예를 들어 섬유증을 갖는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 증식성 질환의 완전한 또는 부분적 관해에 있는 대상체이다. 증식성 질환 (예를 들어, 암)이 나타나는 것이 방지될 수 있거나, 그의 발병이 지연되거나, 또는 이것이 질환 진행에 있어 둔화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 간암의 완전한 관해에 있는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 간암의 불완전한 관해에 있는 대상체이다.

방법, 조성물, 및 키트는, 예를 들어, 암의 진행을 방지하거나, 둔화시키거나, 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 종양의 중량 및/또는 크기가 감소될 수 있다. 방법은 치료에 대한 종양의 반응성 및/또는 효능을 결정하기 위해 종양의 중량, 크기 및/또는 모폴로지를 측정하는 것을 포함할 수 있다.

본원에 개시된 방법, 조성물 및 키트는 증식성 질환의 하나 이상의 증상, 예를 들어 섬유증을 경감시키거나, 방지하거나, 그의 발병을 지연시키는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 섬유증이 나타나는 것이 방지된다. 일부 실시양태에서, 섬유증 형성은 대상체에서 불가능하게 된다. 일부 실시양태에서, 섬유증의 발병이 지연된다. 지연은, 예를 들어, 1초, 1분, 1시간, 1일, 1주, 1개월, 또는 1년 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료된 대상체에서의 지연은 치료를 받지 않은 동일한 대상체에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료된 대상체에서의 지연은 치료되지 않은 대상체에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 섬유증의 발병은, (약) 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350일, 또는 임의의 이들 값 사이의 범위만큼 지연된다. 일부 실시양태에서, 섬유증의 발병은, (약) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 또는 년, 또는 임의의 이들 값 사이의 범위만큼 지연된다. 일부 실시양태에서, 섬유증의 발병은 적어도, 또는 적어도 약, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개월 또는 년만큼 지연된다. 일부 실시양태에서, 섬유증의 발병은 적어도, 또는 적어도 약, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10시간, 또는 그 초과 시간만큼 지연된다. 섬유증은, 예를 들어, 간암과 관련된 섬유증일 수 있다.

일부 실시양태에서, 섬유증 (예를 들어, 조직 섬유증)이 대상체에서 역전된다. 역전은, 대상체에서 존재하는 섬유증의 (약) 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 임의의 이들 두 값 사이의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 역전은, 대상체에서 존재하는 섬유증의 적어도, 또는 적어도 약, 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 그 초과일 수 있다.

일부 실시양태에서, 섬유증 (예를 들어, 조직 섬유증)의 양이 대상체에서 감소된다. 섬유증의 양 감소는, 대상체에서 (약) 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 임의의 이들 두 값 사이의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 섬유증의 양 감소는, 대상체에서 적어도, 또는 적어도 약, 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 그 초과일 수 있다.

일부 실시양태에서, 섬유증 (예를 들어, 조직 섬유증)의 형성이 대상체에서 감소된다. 섬유증 형성의 감소는, 대상체에서 (약) 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 임의의 이들 두 값 사이의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 섬유증 형성의 감소는, 대상체에서 적어도, 또는 적어도 약, 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 그 초과일 수 있다. 섬유증은, 일부 실시양태에서, 비-간 섬유증이다. 치료된 대상체에서의 섬유증 형성의 감소는 치료를 받지 않은 동일한 대상체에 대한 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료된 대상체에서의 섬유증 형성의 감소는 치료되지 않은 대상체에 대한 것이다.

섬유증 (증식성 질환의 증상)의 경감, 방지 또는 그의 발병 지연에서의, 본원에 개시된, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 중 하나 이상의 치료적 유효성은, 대상체에서의 섬유증 (예를 들어, 영향 받은 장기(들), 조직(들) 또는 영역(들)에서의 섬유증)의 양 측정에 대한 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 대상체는, 예를 들어, 섬유증을 앓고 있는 환자 또는 최근에 섬유증을 앓은 환자일 수 있다. 대상체에서의 섬유증의 양은 섬유증의 양 결정에 대한 관련 기술분야의 숙련자에 의해 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 또한 비-제한적으로, 섬유증의 양은 대상체로부터 근육 생검을 채취하고, 근육을 슬라이드 상으로 절개하고, 관련 기술분야에 공지된 염색 기술 (예를 들어, 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 염색 및/또는 매슨 삼색 염색(Masson's trichrome staining))에 의해 나타나는 바와 같은 섬유증의 양을 평가함으로써 결정될 수 있다. 또 다른 예로, 섬유증의 양은 자기 공명 이미징 (MRI)을 사용함으로써 생체내에서 결정될 수 있다.

본원에 개시된 조성물, 방법 또는 키트에 의해 달성될 수 있는 예시적 치료 종점은 본원에 개시된 하나 이상의 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및 임의로 하나 이상의 추가의 치료적 작용제 (예를 들어, 항섬유증제)가 투여된 대상체에서의 섬유증의 양 감소일 수 있다. 대상체에서의 섬유증의 상대적 양은, 예를 들어, 조직 생검 및 후속 조직학에 의해 정량화될 수 있고, 이는 근섬유 또는 세포 손상의 척도로서 에반스 블루(Evans blue) 염료 흡취를 정량하는 것 (예를 들어 하기 문헌에 기재됨: Heydemann et al., Neuromuscular Disorders 15(9-10): 601-9 (2005)), 문헌 [Swaggart et al., Physiol Genomics 43: 24-31 (2011)]에 기재된 바와 같은 히드록시프롤린 함량의 정량화, 또는 이들 둘 다에 의한 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 하나 이상의 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 및, 임의로 하나 이상의 추가의 치료적 작용제 (예를 들어, 항암제)가 투여된 대상체에서의 섬유증의 양은, 이렇게 치료되지 않은 환자와 비교하여, (약) 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 또는 1% 내지 100% 내의 임의의 값, 또는 임의의 이들 두 값 사이의 범위만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 하나 이상의 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 및, 임의로 하나 이상의 추가의 치료적 작용제 (예를 들어, 항암제)가 투여된 대상체에서의 섬유증의 양은, 이렇게 치료되지 않은 환자와 비교하여, 적어도, 또는 적어도 약, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%만큼 감소된다.

치료적 작용제

본원에 개시된 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 포함한 항암제는, 대상체에서의 증식성 질환 (예를 들어, 암)의 치료, 또는 증식성 질환 (예를 들어, 암)의 1차 예방 또는 2차 예방에 사용될 수 있다. 시클로스포린 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체는, 예를 들어, 대상체 (예를 들어, 증식성 질환의 발생 위험이 있는 대상체)에서, 증식성 질환 (예를 들어, 암)의 발병을 지연시킬 수 있다. 시클로스포린 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체는, 예를 들어, 대상체에서, 암을 치료하거나 방지할 수 있다. 암은, 일부 실시양태에서, 간암이다.

일부 실시양태에서, 시클로스포린 유사체는 화학식 L의 화합물이다:

여기서:

a. R'은 H 또는 아세틸이고;

b. R1은 2 내지 15개의 탄소 원자 길이의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이고;

c. R2는

i. H;

ii. 비치환된, N-치환된, 또는 N,N-이치환된 아미드;

iii. N-치환된 또는 비치환된 아실 보호된 아민;

iv. N-치환된 또는 비치환된 아민;

v. 카르복실산;

vi. 니트릴;

vii. 에스테르;

viii. 케톤;

ix. 히드록시, 디히드록시, 트리히드록시, 또는 폴리히드록시 알킬; 및

x. 치환된 또는 비치환된 아릴;

xi. 임의로 수소, 케톤, 히드록실, 니트릴, 카르복실산, 에스테르, 1,3-디옥솔란, 할로겐, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄;

xii. 할로겐, 에스테르, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는 방향족 기; 및

xiii. (xi)의 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄 및 (xii)의 방향족 기의 조합

으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

d. R23은 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지형의 임의로 치환된 지방족 탄소 쇄이다.

일부 실시양태에서, R1-R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

. 일부 실시양태에서, R1-R2는 수소, 케톤, 히드록실, 니트릴, 할로겐, 옥소, 카르복실산, 에스테르, 및 1,3-디옥솔란으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 2 내지 5개의 탄소를 갖는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄를 포함한다.

일부 실시양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

; R5는 1 내지 10개의 탄소 길이의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이고; R6은 1 내지 10개의 탄소 길이의 모노히드록실화, 디히드록실화, 트리히드록실화 또는 폴리히드록실화된 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이다.

일부 실시양태에서, R23은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

. 일부 실시양태에서, R23은 임의로 치환된 C1-C3 알킬을 포함한 임의로 치환된 알킬을 포함한다. 알킬은 아미노로 치환될 수 있고, C1-C3-Ala를 포함할 수 있으며, 여기서 화합물은 R23이 부착된 아미노산인 아미노산 3의 D-에피머를 포함한다. 일부 실시양태에서, R23은 MeAla일 수 있다. 일부 실시양태에서, R23은 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3 또는 2개의 탄소 길이의 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이다.

일부 실시양태에서, 화학식 L에서

은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.

일부 실시양태에서, 시클로스포린 유사체는 화학식 L의 화합물이다:

여기서:

a. R'은 H 또는 아세틸이고;

b. R1은 2 내지 15개의 탄소 원자 길이의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이고;

c. R2는

i. 비치환된, N-치환된, 또는 N,N-이치환된 아미드;

ii. 카르복실산;

iii. 니트릴;

iv. 에스테르;

v. 케톤;

vi. 히드록시, 디히드록시, 트리히드록시, 또는 폴리히드록시 알킬;

vii. 치환된 또는 비치환된 아릴;

viii. 케톤, 히드록시, 니트릴, 카르복실산, 에스테르, 1,3-디옥솔란, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄;

ix. 할로겐, 에스테르, 및 니트로 기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 방향족 기; 및

x. viii)의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄 및 ix)의 방향족 기의 조합

으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

d. R23은 비치환된 C₁-C₃ 알킬이다.

일부 실시양태에서, R'은 H이다.

일부 실시양태에서, R1은 5 내지 8개의 탄소 원자 길이의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이다.

일부 실시양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.

R5는 1 내지 10개의 탄소 길이의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이고; R6은 1 내지 10개의 탄소 길이의 모노히드록실화, 디히드록실화, 트리히드록실화, 또는 폴리히드록실화된 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이다.

일부 실시양태에서, R1-R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

. 일부 실시양태에서, R1-R2는 케톤, 히드록시, 니트릴, 옥소, 카르복실산, 에스테르, 및 1,3-디옥솔란으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1-R2는 적어도 6개의 탄소 원자 길이이다.

일부 실시양태에서, 화학식 L에서

은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.

일부 실시양태에서, R23은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: -CH₃ 및 -CH₂CH₃. 일부 실시양태에서, R23은 메틸이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 R23이 부착된 아미노산인 아미노산 3의 D-에피머를 포함한다.

일부 실시양태에서, 시클로스포린 유사체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:

여기서:

R은

이고;

R'은 H 또는 아세틸이고;

이성질체는 R23이 부착된 아미노산인 아미노산 3의 이성질체 형태이다.

일부 실시양태에서, 시클로스포린 유사체는 화학식 L의 화합물이다:

여기서:

a. R'은 H 또는 아세틸이고;

b. R1은 2 내지 15개의 탄소 원자 길이의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이고;

c. R2는

i. 비치환된, N-치환된, 또는 N,N-이치환된 아미드;

ii. 카르복실산;

iii. 니트릴;

iv. 에스테르;

v. 케톤;

vi. 히드록시, 디히드록시, 트리히드록시, 또는 폴리히드록시 알킬;

vii. 치환된 또는 비치환된 아릴;

viii. 케톤, 히드록시, 니트릴, 카르복실산, 에스테르, 1,3-디옥솔란, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄;

ix. 할로겐, 에스테르, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 방향족 기; 및

x. (viii)의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄 및 (ix)의 방향족 기의 조합

으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

d. R23은 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지형의 임의로 치환된 지방족 탄소 쇄이고,

여기서 R1-R2는 적어도 6개의 탄소 원자 길이이다.

일부 실시양태에서, R'은 H이다.

일부 실시양태에서, R1은 5 내지 8개의 탄소 원자 길이의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이다.

일부 실시양태에서, R1-R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

. 일부 실시양태에서, R1-R2는 케톤, 히드록시, 니트릴, 옥소, 카르복실산, 에스테르, 및 1,3-디옥솔란으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된다.

일부 실시양태에서, R23은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

. 일부 실시양태에서, R23은 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬을 포함한다. 일부 실시양태에서, R23은 아미노로 치환된다. 일부 실시양태에서, R23은 C₁-C₃ 알킬이고, 화합물은 R23이 부착된 아미노산인 아미노산 3의 D-에피머를 포함한다. 일부 실시양태에서, R23은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R23은 1 내지 6개의 탄소 길이의 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이다.

일부 실시양태에서, 화학식 L에서

은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.

일부 실시양태에서, R1-R2는

이고, R23은 메틸이고, 화합물은 R23이 부착된 아미노산인 아미노산 3의 D-에피머를 포함한다.

일부 실시양태에서, 시클로스포린 유사체는 화학식 L의 화합물이다:

여기서:

R'은 H 또는 아세틸이고;

R1은 2 내지 15개의 탄소 원자 길이의 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이고;

R2는 N-치환된 또는 비치환된 아실 보호된 아민이고;

R23은 메틸 또는 에틸이다.

일부 실시양태에서, R'은 H이다.

일부 실시양태에서, R1은 5 내지 8개의 탄소 원자 길이의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이다.

일부 실시양태에서, R2는

이며; 여기서 R5는 1 내지 10개의 탄소 길이의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이다.

일부 실시양태에서, R1-R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.

일부 실시양태에서, R23은 메틸이다.

일부 실시양태에서, 화학식 L에서

은

이다.

일부 실시양태에서, R', R1-R2, 및 R23 및 상기 화합물의 이성질체는 하기로부터 선택된다:

여기서 이성질체는 R23이 부착된 아미노산인 아미노산 3의 이성질체 형태이다.

일부 실시양태에서, 시클로스포린 유사체는 화학식 L의 화합물이다:

여기서:

R'은 H 또는 아세틸이고;

R1 - R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

;

R23은 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지형의 임의로 치환된 지방족 탄소 쇄이다.

일부 실시양태에서, R'은 H이다.

일부 실시양태에서, R1-R2는

이다.

일부 실시양태에서, 화학식 L에서

는

이다.

일부 실시양태에서, R23은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

. 일부 실시양태에서, R23은 -CH₃ 또는 -CH₂CH₃이다. 일부 실시양태에서, R23은 -CH₃이다. 일부 실시양태에서, R23은 (a) 임의로 치환된 C1-C3 알킬을 포함하고/거나; (b) 아미노로 치환되고/거나; (c) C1-C3-Ala이고 상기 화합물은 D-에피머를 포함하고/거나; (d) MeAla이고/거나; (e) 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3 또는 2개의 탄소 길이의 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이다.

일부 실시양태에서, R', R1-R2 및 R23 및 상기 화합물의 이성질체는 하기로부터 선택된다:

시클로스포린 유사체는 아미노산 1 및 3이 화학적으로 변형된 11개의 아미노산으로 이루어진 중성 시클릭 펩티드, 시클로스포린 A (CsA)의 유도체인 소분자 시클로필린 억제제 CRV431 (하기에 나타냄)일 수 있다.

.

CRV431은 간 섬유증 및 간세포 암종을 포함한 간 질환의 치료를 위한 임상 개발 중인 소분자 시클로필린 억제제이다. 전임상 연구에서, CRV431은 많은 생체 내 모델에서, B형 간염, C형 간염, 및 HIV를 포함한 많은 바이러스에 대한 항-바이러스 활성, 및 간에서의 항-섬유증 활성을 나타낸다. CRV431은 비-알콜성 지방간염 ("NASH")의 실험 모델에서 NASH 및 간세포 암종 종양 부담으로부터 유래되는 간 섬유증을 감소시킬 수 있다.

예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이, CRV431은 종양유전자를 조절하고, 항-종양유발 활성을 가질 수 있다. CRV431은, 특발성 폐 섬유증 ("IPF")을 갖는 환자로부터의 폐 섬유아세포, 심장 섬유아세포, 진피 (피부) 섬유아세포, 신장 메산지움 세포, 및 LX2 간 성상 세포 라인을 포함한 5개의 세포 유형으로부터 유래된 섬유아세포 세포로부터의, 세포외 매트릭스 (ECM) 분자, 콜라겐 및 피브로넥틴의 생성을 감소시킬 수 있다. IPF는 새로운 치료를 대단히 필요로 하는 공격적인 섬유증 질환임이 공지되어 있다. 본원에 기재된 바와 같이, CRV431은 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA)에 의해 측정시, 유사한 규모로 모든 세포 유형으로부터의 프로콜라겐 및 피브로넥틴 분비를 용량-의존적으로 감소시켰다. 억제의 정도는 세포가 섬유화 촉진제, 형질전환 성장 인자-베타 (TGFβ)로 자극되었든 아니든 유사하였고, 이는 ECM 합성에 대한 직접적 효과와 일치하는 것이다. CRV431은, 세포 생존력의 임의의 감소를 유발하지 않으면서, 임상적으로 적절한 농도에서 최대 55%만큼 ECM 생성을 용량-의존적으로 감소시켰다. 본원에 개시된 바와 같이, CRV431은 시클로필린 B를 억제함으로써 ECM 생성을 감소시키는 데 사용될 수 있으며, 이러한 관찰과 일치하여, 작은 간섭 RNA (siRNA)를 사용한 시클로필린 B의 하향조절은 유사하게 프로콜라겐 및 피브로넥틴 분비를 감소시켰다.

섬유증 흉터는 암을 포함한 많은 질환에서 주요 병리학적 특징 및 장기 기능장애의 동인이다. 그러나, 흉터를 줄이기 위한 이용가능한 치료는 거의 없다. 대부분의 치료는 섬유아세포 세포의 자극을 표적화함으로써 섬유증을 감소시키고자 시도하지만, 이들 신호화 이벤트는 환자, 섬유증 질환의 유형, 또는 질환 단계에 따라 달라질 수 있다. 임의의 특정 이론으로 제한되지는 않지만, 일부 실시양태에서, CRV431의 효과는 자극 신호의 유형과 무관하기 때문에 (간에서 뿐만 아니라 간 이외의 장기에서) 암과 관련된 섬유증의 치료를 위해 CRV431을 사용하는 것이 유리할 수 있다.

방법, 조성물 및 키트는 또한, 암 세포를 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다에 대해 감작화하는 데 사용될 수 있다. 방법은, 암 세포를 본원에 개시된 시클로스포린 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 포함하는 조성물과 접촉시킴으로써, 암 세포를 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다에 대해 감작화하는 것을 포함할 수 있다. 암 세포와 조성물의 접촉은 시험관내, 생체외, 생체내, 또는 임의의 조합에서 일어날 수 있다. 일부 실시양태에서, 암 세포와 조성물의 접촉은 대상체의 체내에서의 것이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 세포 배양에서 조성물과 접촉된다. 대상체는 포유류, 예를 들어 인간일 수 있다. 암 세포의 감작화는, 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다에 대한 암 세포의 반응성을, (약) 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 임의의 이들 두 값 사이의 범위만큼 증가시킬 수 있다. 암 세포의 감작화는, 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다에 대한 암 세포의 반응성을 적어도, 또는 적어도 약, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 임의의 이들 두 값 사이의 범위만큼 증가시킬 수 있다. 암 세포의 반응성 증가는, 일부 실시양태에서, 치료되지 않은 암 세포에 대한 것이다. 암 세포의 감작화는 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다에 대한 암 세포를 갖는 대상체의 반응성을 (약) 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 임의의 이들 두 값 사이의 범위만큼 증가시킬 수 있다. 암 세포의 감작화는, 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다에 대한 암 세포를 갖는 대상체의 반응성을, 적어도, 또는 적어도 약, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 임의의 이들 두 값 사이의 범위만큼 증가시킬 수 있다. 암 세포를 갖는 대상체의 반응성 증가는, 일부 실시양태에서, 조성물로 치료되지 않은 대상체에 대한 것이다.

방법은, 조성물과의 접촉 후, 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다에 대한 암 세포의 감작화를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 암 세포를, 조성물과의 접촉과 동시에 및/또는 그 후에 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다와 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암 세포와 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다의 접촉은 대상체의 체내에서 일어난다. 대상체는 포유류, 예를 들어 인간일 수 있다. 대상체는, 예를 들어, 하나 이상의 항암제 단독, 하나 이상의 암 요법 단독, 또는 이들 둘 다에 대해 반응하지 않았거나, 이에 대해 내성인 것으로 알려진 대상체일 수 있다. 대상체는, 예를 들어, 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다로의 이전 치료를 가졌던 대상체이다. 일부 실시양태에서, 방법은 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다에 대한 대상체의 반응을 결정하는 것을 포함한다.

암 세포는, 예를 들어, 암종, 편평 암종, 선암종, 육종, 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 나팔관암, 원발성 복막암, 결장암, 결장직장암, 항문생식기 영역의 편평 세포 암종, 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 편평 세포 암종, 위암, 방광암, 담낭암, 간암, 갑상선암, 후두암, 침샘암, 식도암, 두경부암, 교모세포종, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 전립선암, 췌장암, 중피종, 육종, 혈액암, 백혈병, 림프종, 신경종, 다발성 골수종, 또는 이들의 조합의 세포를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 간암의 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 간암을 앓고 있는 환자로부터 단리된 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 다발성 골수종의 세포를 포함한다.

항암제는, 예를 들어, 방사선요법 작용제, 항-면역억제제, 면역자극제, 화학요법 작용제, 또는 임의의 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 항암제는 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 항-LAG-3 작용제, GITR (글루코코르티코이드-유도 TNFR-관련 단백질) 자극제, 항-IDO 작용제, 항-ICOS 작용제, 항-OX40 작용제, 항-CSF1R 작용제, 케모카인 신호전달 작용제, 사이토카인 신호 자극제, 또는 이들의 조합일 수 있다. 항암제의 비-제한적 예는 베바시주맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI0680 (AMP-514), MGA-012, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라몰레큘, 아테졸리주맙, 두발루맙, 아벨루맙, LY3300054, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, bcg, 베타-히드록시 베타-메틸부티레이트, 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 캄포테신, 카페시타빈, 카르필조밉, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜키신, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 델란조밉, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 디술피람, 도세탁셀, 독소루비신, 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 에피루비신, 에폭소미신, 에스트라디올, 에스트람누스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 제니스테인, 고세렐린, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 이로노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 익사조밉, 마리조밉, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 및 이들의 조합을 포함한다. 암 요법의 비-제한적 예는 수술, 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 및 이들의 조합을 포함한다.

조합 요법

본원에 개시된 방법, 조성물 및 키트는, 증식성 질환을 치료하고/거나, 방지하고/거나, 그의 발병을 억제하거나 지연시키고/거나, 그의 진행을 둔화시키고/거나, 증식성 질환의 하나 이상의 증상을 경감시키거나, 방지하거나 또는 그의 발병을 지연시키기 위해, 임의의 치료 방법, 작용제, 또는 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 증식성 질환은, 일부 실시양태에서, 암이다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법은 대상체에게 하나 이상의 암 요법 또는 하나 이상의 추가의 치료적 작용제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 암 요법의 예는 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 면역요법, 보완 또는 대체 요법, 및 임의의 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 암 요법 또는 추가의 치료적 작용제는 각각의 암에 대한 현재의 관리 표준의 부분이다.

추가의 치료적 작용제는, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 순환 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 개질제, 항-호르몬제, 혈관신생 억제제, 프로테아솜 억제제, 및 항-안드로겐제 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 화학요법을 포함할 수 있다. 추가의 치료적 작용제의 비-제한적 예는 화학요법 작용제, 세포독성제, 및 비-펩티드 소분자, 예컨대 글리벡(Gleevec)® (이마티닙 메실레이트), 키프롤리스(Kyprolis)® (카르필조밉), 벨카데(Velcade)® (보르테조밉), 카소덱스(Casodex) (비칼루타미드), 이레사(Iressa)® (게피티닙), 베네토클락스, 및 아드리아마이신(Adriamycin)을 포함한다. 화학요법 작용제의 비-제한적 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로스포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)TM); 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 알트레타민을 포함한 메틸아멜라민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스파오라미드 및 트리메틸롤로멜라민; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 아클라시노마이신, 액티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 카소덱스TM, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, ??라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사제, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 안드로겐제, 예컨대 칼르스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀; 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈; 및 이들 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 작용제는 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제할 수 있는 항-호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐제, 예를 들어 타목시펜, (놀바덱스(Nolvadex)TM), 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (파레스톤(Fareston)); 및 항-안드로겐제, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 크셀로다; 이반드로네이트; 캄프토테신-11 (CPT-11); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물의 투여를 받고 있는, 받았던, 또는 받을 대상체에게 투여될 수 있는 하나 이상의 추가의 치료적 작용제는 현재 처방되는 항암 약물, 예컨대 헤르셉틴(Herceptin)®, 아바스틴(Avastin)®, 에르비툭스(Erbitux)®, 리툭산(Rituxan)®, 탁솔(Taxol)®, 아리미덱스(Arimidex)®, 탁소테레(Taxotere)®, ABVD, 아비신(AVICINE), 아바고보맙(Abagovomab), 아크리딘(Acridine) 카르복사미드, 아데카투무맙(Adecatumumab), 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, 알파라딘(Alpharadin), 알보시딥(Alvocidib), 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존, 아모나피드(Amonafide), 안트라센디온, 항-CD22 면역독소, 항신생물제, 항종양형성 허브, 아파지쿠온(Apaziquone), 아티프리모드(Atiprimod), 아자티오프린(Azathioprine), 벨로테칸(Belotecan), 벤다무스틴(Bendamustine), BIBW 2992, 비리코다르(Biricodar), 브로스탈리신(Brostallicin), 브리오스타틴(Bryostatin), 부티오닌 술폭시민, CBV (화학요법제), 칼리쿨린(Calyculin), 세포-순환 비특이적 항신생물제, 디클로로아세트산, 디스코데르몰리드(Discodermolide), 엘사미트루신(Elsamitrucin), 에노시타빈(Enocitabine), 에포틸론(Epothilone), 에리불린(Eribulin), 에베롤리무스(Everolimus), 엑사테칸(Exatecan), 엑시술린드(Exisulind), 페루기놀(Ferruginol), 포로데신(Forodesine), 포스페스톨(Fosfestrol), ICE 화학요법 요법, IT-101, 이멕손(Imexon), 이미퀴모드(Imiquimod), 인돌로카르바졸(Indolocarbazole), 이로풀벤(Irofulven), 라니퀴다르(Laniquidar), 라로탁셀(Larotaxel), 레날리도미드(Lenalidomide), 루칸톤(Lucanthone), 루르토테칸(Lurtotecan), 마포스파미드(Mafosfamide), 미토졸로미드(Mitozolomide), 나폭시딘(Nafoxidine), 네타플라틴(Nedaplatin), 올라파립(Olaparib), 오르타탁셀(Ortataxel), PAC-1, 파우파우(Pawpaw), 픽산트론(Pixantrone), 프로테아솜 억제제, 레베카마이신(Rebeccamycin), 레시퀴모드(Resiquimod), 루비테칸(Rubitecan), SN-38, 살리노스포라미드(Salinosporamide) A, 사파시타빈(Sapacitabine), 스탠포드(Stanford) V, 스와인소닌(Swainsonine), 탈라포르핀(Talaporfin), 타리퀴다르(Tariquidar), 테가푸르(Tegafur)-우라실, 테모다르(Temodar), 테세탁셀(Tesetaxel), 트리플라틴(Triplatin) 테트라니트레이트, 트리스(2-클로로에틸)아민, 트록사시타빈(Troxacitabine), 우라무스틴(Uramustine), 발디메잔(Vadimezan), 빈플루닌(Vinflunine), ZD6126, 조수퀴다르(Zosuquidar), 면역조절제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 항체, 또는 이들의 조합을 포함한다.

본원에 개시된 방법, 조성물 및 키트는, 일부 실시양태에서, 비정상적 세포 성장의 억제 또는 과증식성 장애 등의 증식성 질환의 치료를 위해 방사선 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 방사선 요법의 비-제한적 예는 외부-빔 요법, 내부 방사선 요법, 임플란트 방사선, 정위 방사선수술, 전신 방사선 요법, 방사선요법 및 영구적 또는 일시적 조직내 근접요법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법, 조성물 또는 키트는 항-혈관신생제, 화학요법 작용제, 항-신생물제, 스테로이드, 신호 전달 억제제, 항증식제, 당분해 억제제, 및 자가포식 억제제 중 하나 이상과 조합되어 사용된다. 항-혈관신생제는 MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, MMP-9 (매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 억제제, 및 COX-11 (시클로옥시게나제 11) 억제제일 수 있다. 항-혈관신생제는, 예를 들어, 라파마이신, 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 소라페닙, 수니티닙, 및 베바시주맙을 포함한다. COX-II 억제제의 비-제한적 예는 알레콕시브, 발데콕시브, 및 로페콕시브를 포함한다. 항-신생물제의 비-제한적 예는 아세만난, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, ANCER, 안세스팀, ARGLABIN, 삼산화비소, BAM 002 (노벨로스(Novelos)), 벡사로텐, 비칼루타미드, 브록수리딘, 카페시타빈, 셀모류킨, 세트로렐릭스, 클라드리빈, 클로트리마졸, 시타라빈 옥포스페이트, DA 3030 (동(Dong)-A), 다클리주맙, 데니류킨 디프티톡스, 데슬로렐린, 덱스라족산, 딜라젭, 도세탁셀, 도코사놀, 독세르칼시페롤, 독시플루리딘, 독소루비신, 브로모크립틴, 카르무스틴, 시타라빈, 플루오로우라실, HIT 디클로페낙, 인터페론 알파, 다우노루비신, 독소루비신, 트레티노인, 에델포신, 에드레콜로맙, 에플로르니틴, 에미테푸르, 에피루비신, 에포에틴 베타, 에토포시드 포스페이트, 엑세메스탄, 엑시술린드, 파드로졸, 필그라스팀, 피나스테리드, 플루다라빈 포스페이트, 포르메스탄, 포테무스틴, 질산갈륨, 겜시타빈, 겜투주맙 조가미신, 기메라실/오테라실/테가프루 조합, 글리코핀, 고세렐린, 헵타플라틴, 인간 코리오닉 고나도트로핀, 인간 태아 알파 페토프로테인, 이반드론산, 이다루비신, (이미퀴모드, 인터페론 알파, 인터페론 알파, 천연, 인터페론 알파-2, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-N1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파, 천연, 인터페론 베타, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마, 천연 인터페론 감마-1a, 인터페론 감마-1b, 인터류킨-1 베타, 이오벵구안, 이리노테칸, 이르소글라딘, 란레오티드, LC 9018 (야쿠르트(Yakult)), 레플루노미드, 레노그라스팀, 렌티난 술페이트, 레트로졸, 백혈구 알파 인터페론, 류프로렐린, 레바미솔 + 플루오로우라실, 리아로졸, 로바플라틴, 로니다민, 로바스타틴, 마소프로콜, 멜라르소프롤, 메토클로프라미드, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 불일치(mismatched) 이중 가닥 RNA, 미토구아존, 미톨락톨, 미톡산트론, 몰그라모스팀, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 닐루타미드, 노스카핀, 신규 적혈구생성 자극 단백질, NSC 631570 옥트레오티드, 오프렐베킨, 오사테론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드론산, 페가스파르가제, 페그인터페론 알파-2b, 펜토산 폴리술페이트 나트륨, 펜토스타틴, 피시바닐, 피라루비신, 토끼 항흉선세포 폴리클로날 항체, 폴리에틸렌 글리콜 인터페론 알파-2a, 포르피머 나트륨, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라스부리엠보디멘트, 레늄 Re 186 에티드로네이트, RII 레티나미드, 리툭시맙, 로무르티드, 사마륨 (153 Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 시조피란, 소부족산, 소네르민, 스트론튬-89 클로라이드, 수라민, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포시드, 테트라클로로데카옥시드, 탈리도미드, 티말파신, 티로트로핀 알파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙-아이오딘 131, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트리메트렉세이트, 트리프토렐린, 종양 괴사 인자 알파, 천연, 우베니멕스, 방광암 백신, 마루야마(Maruyama) 백신, 흑색종 용해물 백신, 발루비신, 베르테포르핀, 비노렐빈, 비룰리진(VIRULIZIN), 지노스타틴 스티말라머, 또는 졸레드론산; 아바렐릭스; AE 941 (아에테르나(Aeterna)), 암바무스틴, 안티센스 올리고뉴클레오티드, bcl-2 (젠타(Genta)), APC 8015 (덴드레온(Dendreon)), 세툭시맙, 데시타빈, 덱사미노글루테티미드, 디아지쿠온, EL 532 (엘란(Elan)), EM 800 (엔도레체르체(Endorecherche)), 에닐우라실, 에타니다졸, 펜레티니드, 필그라스팀 SD01 (암젠(Amgen)), 풀베스트란트, 갈로시타빈, 가스트린 17 면역원, HLA-B7 유전자 요법 (비칼(Vical)), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 이브리투모맙 티욱세탄, 일로마스타트, IM 862 (Cytran), 인터류킨-2, 이프록시펜, LDI 200 (밀크하우스(Milkhaus)), 레리디스팀, 린투주맙, CA 125 MAb (비오미라(Biomira)), 암 MAb (일본 제약 개발), HER-2 및 Fc MAb (메다렉스(Medarex)), 이디오타입 105AD7 MAb (씨알씨 테크놀로지(CRC Technology)), 이디오타입 CEA MAb (트릴렉스(Trilex)), LYM-1-아이오딘 131 MAb (테크니클론(Techniclone)), 다형체 상피 뮤신-이트륨 90 MAb (안티소마(Antisoma)), 마리마스타트, 메노가릴, 미투모맙, 모텍사핀 가돌리늄, MX 6 (갈데르마(Galderma)), 넬라라빈, 놀라트렉세드, P 30 단백질, 페그비소만트(pegvisomant), 페메트렉세드(pemetrexed), 포르피로마이신, 프리노마스타트, RL 0903 (쉬레(Shire)), 루비테칸, 사트라플라틴, 나트륨페닐아세테이트, 스파르포스산, SRL 172 (에스알 파마(SR Pharma)), SU 5416 (수겐(SUGEN)), TA 077 (타나베(Tanabe)), 테트라티오몰리브데이트, 탈리블라스틴, 트롬보포이에틴, 주석 에틸 에티오푸르푸린, 티라파자민, 암 백신 (비오미라(Biomira)), 또는 발스포다르를 포함한다.

항-혈관신생제의 예는 에르비툭스™ (IMC-C225), KDR (키나제 도메인 수용체) 억제 작용제 (예를 들어, 키나제 도메인 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원 결합 영역), 항-VEGF 작용제 (예를 들어, VEGF에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 또는 가용성 VEGF 수용체 또는 그의 리간드 결합 영역), 예컨대 아바스틴™ 또는 VEGF-TRAP™, 및 항-VEGF 수용체 작용제 (예를 들어, 그에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역), EGFR 억제 작용제 (예를 들어, 그에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역), 예컨대 벡티빅스(Vectibix) (파니투무맙), 이레사™ (게피티닙), 타르세바(TARCEVA)™ (에를로티닙), 항-Ang1 및 항-Ang2 작용제 (예를 들어, 그에 또는 그의 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 예를 들어, Tie2/Tek), 항-Tie2 키나제 억제 작용제 (예를 들어, 그에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역), 캄파트(Campath), IL-8, B-FGF, Tek 길항제, 항-TWEAK 작용제 (예를 들어, 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 또는 가용성 TWEAK 수용체 길항제), 인테그린의 그의 리간드에 대한 결합을 길항하기 위한 ADAM 디스틴테그린 도메인, 특이적으로 결합하는 항-eph 수용체 및/또는 항-에프린 항체 또는 항원 결합 영역, 항-PDGF-BB 길항제 (예를 들어, 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역) 뿐만 아니라 PDGF-BB 리간드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 및 PDGFR 키나제 억제 작용제 (예를 들어, 그에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 자가포식 억제제는 클로로퀸, 3-메틸아데닌, 히드록시클로로퀸 (플라퀘닐(Plaquenil)™), 바필로마이신 A1, 5-아미노-4-이미다졸 카르복사미드 리보시드 (AICAR), 오카다산, 유형 2A 또는 유형 1의 단백질 포스파타제를 억제하는 자가포식-억제성 조류 독소, cAMP의 유사체, 및 cAMP 수준을 상승시키는 약물, 예컨대 아데노신, LY204002, N6-메르캅토퓨린 리보시드, 및 빈블라스틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

비-제한적 화학요법 작용제는 천연 생성물, 예컨대 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈), 파클리탁셀, 에피디포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드), 항생제 (예를 들어, 닥티노마이신 (액티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신, 및 이다루비신), 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신), 미토마이신, 효소 (예를 들어, L-아스파라긴을 전신적으로 대사시키고 그 자체의 아스파라긴을 합성하는 능력을 갖지 않는 세포를 박탈하는 L-아스파라기나제), 항혈소판제, 항증식성/항유사분열 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로레타민, 시클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 및 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들어, 헥사아메틸멜라민 및 티오테파), CDK 억제제 (예를 들어, 셀리시클립, UCN-01, P1446A-05, PD-0332991, 디나시클립, P27-00, AT-7519, RGB286638, 및 SCH727965), 알킬 술포네이트 (예를 들어, 부술판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴 (BCNU) 및 유사체, 및 스트렙토조신), 트라제네스-다카르바지닌 (DTIC), 항증식성/항유사분열 항대사제, 예컨대 폴산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트), 피리미딘 유사체 (예를 들어, 플루오로우라실, 플록수리딘, 및 시타라빈), 퓨린 유사체 및 관련 억제제 (예를 들어, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 및 레트로졸), 및 백금 배위 착물 (예를 들어, 시스플라틴 및 카르보플라틴), 프로카르바진, 히드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제 (예를 들어, 트리코스타틴, 나트륨 부티레이트, 아피시단, 수베로일 아닐리드 히드로아믹산, 보리노스타트, LBH 589, 로미뎁신, ACY-1215, 및 파노비노스타트), mTor 억제제 (예를 들어, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 리다포롤리무스, 및 시롤리무스), KSP(Eg5) 억제제 (예를 들어, 어레이(Array) 520), DNA 결합제 (예를 들어, 잘립시스(Zalypsis)), PI3K 델타 억제제 (예를 들어, GS-1101 및 TGR-1202), PI3K 델타 및 감마 억제제 (예를 들어, CAL-130), 다중-키나제 억제제 (예를 들어, TG02 및 소라페닙), 호르몬 (예를 들어, 에스트로겐) 및 호르몬 효능제, 예컨대 루틴화 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프롤리드 및 트리프토렐린), BAFF-중화 항체 (예를 들어, LY2127399), IKK 억제제, p38MAPK 억제제, 항-IL-6 (예를 들어, CNTO328), 텔로머라제 억제제 (예를 들어, GRN 163L), 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, MLN8237), 세포 표면 모노클로날 항체 (예를 들어, 항-CD38 (HUMAX-CD38), 항-CS1 (예를 들어, 엘로투주맙), HSP90 억제제 (예를 들어, 17 AAG 및 KOS 953), P13K / Akt 억제제 (예를 들어, 페리포신), Akt 억제제 (예를 들어, GSK-2141795), PKC 억제제 (예를 들어, 엔자스타우린), FTI (예를 들어, 자르네스트라(Zarnestra™), 항-CD138 (예를 들어, BT062), Torc1/2 특이적 키나제 억제제 (예를 들어, INK128), 키나제 억제제 (예를 들어, GS-1101), ER/UPR 표적화제 (예를 들어, MKC-3946), cFMS 억제제 (예를 들어, ARRY-382), JAK1/2 억제제 (예를 들어, CYT387), PARP 억제제 (예를 들어, 올라파립 및 벨리파립 (ABT-888)), BCL-2 길항제를 포함한다. 다른 화학요법 작용제는 메클로레타민, 캄프토테신, 이포스파미드, 타목시펜, 랄록시펜, 겜시타빈, 나벨빈, 소라페닙, 또는 이들의 임의의 유사체 또는 유도체 변이형을 포함할 수 있다.

본원에 개시된 바와 같은 방법, 조성물 및 키트는 방사선 요법, 호르몬 요법, 수술 및 면역요법과 조합되어 사용될 수 있고, 이들 요법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.

스테로이드의 비-제한적 예는 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알게스톤, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디푸프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로니드, 플루메타손, 플루니솔리데, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 히드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 헥사세토니드, 및 그의 염 및/또는 유도체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 메스꺼움을 치료하는 추가의 제약 활성제와 조합되어 사용될 수도 있다. 메스꺼움 치료에 사용될 수 있는 작용제의 예는 드로나비놀; 그라니세트론; 메토클로프라미드; 온단세트론; 및 프로클로르페라진; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 하나 이상의 추가의 치료적 작용제는 하나 이상의 PD-1 길항제, PD-L1 길항제, EGFR 억제제, MEK 억제제, PI3K 억제제, AKT 억제제, TOR 억제제, Mcl-1 억제제, BCL-2 억제제, SHP2 억제제, 프로테아솜 억제제, 및 면역 요법제, 예컨대 모노클로날 항체, 면역조절 이미드 (IMiD), 항-PD-1, 항-PDL-1, 항-CTLA4, 항-LAG1, 및 항-OX40 작용제, GITR 효능제, CAR-T 세포, 및 BiTE를 포함한다. 프로테아솜 억제제는 키프롤리스®(카르필조밉), 벨카데®(보르테조밉), 및 오프로조밉을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 모노클로날 항체는 다르잘렉스(Darzalex)® (다라투무맙), 헤르셉틴® (트라스투주맙), 아바스틴® (베바시주맙), 리툭산® (리툭시맙), 루센티스(Lucentis)® (라니비주맙), 및 에일레아(Eylea)® (아플리베르셉트)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료적 작용제는 베바시주맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI0680 (AMP-514), MGA-012, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라몰레큘, 아테졸리주맙, 두발루맙, 아벨루맙, LY3300054, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, bcg, 베타-히드록시 베타-메틸부티레이트, 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 캄포테신, 카페시타빈, 카르필조밉, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜키신, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 델란조밉, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 디술피람, 도세탁셀, 독소루비신, 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 에피루비신, 에폭소미신, 에스트라디올, 에스트람누스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 제니스테인, 고세렐린, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 이로노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 익사조밉, 마리조밉, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 오프로조밉, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 또는 이들의 조합을 포함한다.

일부 실시양태에서, 방법은 필요로 하는 대상체에서 다발성 골수종을 치료하기 위해 관리 표준 치료 및 본원에 개시된 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431) (또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체)를 투여하는 것을 포함한다. 관리 표준 치료는, 예를 들어, 하나 이상의 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 벨카데 (보르테조밉), 키프롤리스 (카르필조밉), 및 닌라로(Ninlaro) (익사조밉), 베타-히드록시 베타-메틸부티레이트, 델란조밉, 디술피람, 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 에폭소미신, 마리조밉, 및 오프로조밉)를 포함할 수 있다.

키트, 조성물 및 투여 방법

일부 실시양태에서 제공되는 것은 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및 키트의 사용을 나타내는 라벨을 포함하는 키트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 라벨은, 키트가 대상체에서의 증식성 질환, 예를 들어 암의 치료를 위한 것임을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 라벨은 키트가 대상체에서의 증식성 질환, 예를 들어 암의 방지를 위한 것임을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 라벨은 키트가 증식성 질환의 하나 이상의 증상의 경감, 또는 증식성 질환의 하나 이상의 증상의 발병 방지 또는 지연을 위한 것임을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 라벨은 키트가 증식성 질환의 발병 방지 또는 지연을 위한 것임을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 방법, 조성물 및 키트는 섬유증 (예를 들어, 간암-관련 섬유증)을 방지하거나, 섬유증 (예를 들어, 간암-관련 섬유증)을 치료하거나, 섬유증의 양을 감소시키거나, 섬유증의 발병을 지연시키거나, 섬유증 형성을 감소시키거나 억제하거나, 섬유증을 역전시킬 수 있거나, 또는 임의의 이들의 조합이다.

또한, 일부 실시양태에서, 증식성 질환의 치료, 증식성 질환의 방지, 증식성 질환의 하나 이상의 증상의 경감, 또는 증식성 질환의 하나 이상의 증상의 발병 방지 또는 지연에서의 사용을 위한, 본원에 개시된 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 중 하나 이상을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.

증식성 질환은, 예를 들어, 과증식성 질환일 수 있다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다. 암은 원발성 암 및/또는 속발성 암일 수 있다. 암은 고형 종양 또는 액상 종양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 담낭암, 후두암, 간암, 갑상선암, 위암, 침샘암, 전립선암, 췌장암, 메르켈 세포 암종, 뇌 및 중추 신경계 암, 및 임의의 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 액상 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 미만성 거대 B 세포 림프종 ("DLBCL"), 호지킨 림프종 ("HL"), 비-호지킨 림프종 ("NHL"), 여포성 림프종 ("FL"), 급성 골수성 백혈병 ("AML"), 및 다발성 골수종 ("MM")을 포함하나 이에 제한되지 않는 혈액암이다.

섬유증은 심장, 간, 폐, 골격근, 신장, 눈, 혈관, 피부, 뇌, 골수, 위장관, 복막, 맥관, 또는 임의의 이들의 조합에 영향을 주는 섬유증일 수 있다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 비-간 섬유증이다. 섬유증 장애는 망막 섬유증, 각막 섬유증, 결막 섬유증, 섬유주대의 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 통상적 간질성 폐렴 (UIP), 간질성 폐 질환 (ILD), 잠복성 섬유화 폐포염 (CFA), 폐쇄성 세기관지염, 기관지확장증, 간경변, 간 섬유증, 섬유증 혈관 질환, 낭포성 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 근골격 섬유증, 신장 섬유증 질환, HIV와 관련된 림프절 섬유증, 염증성 폐 섬유증, 췌장 섬유증, 심장 섬유증, 혈관 섬유증, 심근 섬유증, 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는, 본원에 개시된 섬유증 장애 중 임의의 것일 수 있다.

일부 실시양태에서, 조성물은 시클로스포린 A의 유도체 또는 유사체 (예를 들어, CRV431), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 포함하는 안정적 자가-미세유화 약물 전달 시스템 ("SMEDDS") 제제이다. 조성물은, 예를 들어, 시클로스포린 A의 유도체 (예를 들어, CRV431), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체의 우수한 용해도를 가능하게 할 수 있고, 인간에서 현저한 혈액 노출을 가능하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리옥실 피마자유 (또한 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트, 및 PEG-40 수소화 피마자유, 예컨대 크레모포르(Cremophor)® RH40 및 콜리포르(Kolliphor)® RH40으로서 공지됨)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 에탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (또한 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 예컨대 트랜스큐톨(Transcutol)®로서 공지됨)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 프로필렌 글리콜 (PG)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 글리세릴 모노리놀레에이트, 예컨대 마이신(Maisine)® CC를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 비타민 E를 포함한다. 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 다양한 제약 조성물/약물 전달 시스템 (예를 들어, SMEDDS 제제)이 WO 2020/112562로서 공개된 PCT 특허 출원에 기재되어 있으며, 이 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, 시스템은 비타민 E, 마이신® CC, 프로필렌 글리콜, 트랜스큐톨®, 에탄올, 및 크레모포르® RH40을 포함한다. 시스템 중의 비-시클로스포린 A 유사체 성분의 중량비는 상이한 실시양태에서 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 시스템 중의 또 다른 비-시클로스포린 A 유사체 성분 (예를 들어, 비타민 E, 마이신® CC, 프로필렌 글리콜, 트랜스큐톨®, 에탄올, 또는 크레모포르® RH40)에 대한 비-시클로스포린 A 유사체 성분 (예를 들어, 비타민 E, 마이신® CC, 프로필렌 글리콜, 트랜스큐톨®, 에탄올, 또는 크레모포르® RH40)의 중량비는 약 0.1 내지 약 10일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시스템 중의 모든 다른 비-시클로스포린 A 성분에 대한 비-시클로스포린 A 유사체의 중량비는 약 0.1 내지 약 10일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시스템 중의 또 다른 비-시클로스포린 A 유사체 성분에 대한 (또는 모든 다른 비-시클로스포린 A 성분에 대한) 비-시클로스포린 A 유사체 성분의 중량비는 (약), 적어도, 적어도 약, 최대로, 또는 최대로 약, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1, 1.05, 1.1, 1.15, 1.2, 1.25, 1.3, 1.35, 1.4, 1.45, 1.5, 1.55, 1.6, 1.65, 1.7, 1.75, 1.8, 1.85, 1.9, 1.95, 2, 2.05, 2.1, 2.15, 2.2, 2.25, 2.3, 2.35, 2.4, 2.45, 2.5, 2.55, 2.6, 2.65, 2.7, 2.75, 2.8, 2.85, 2.9, 2.95, 3, 3.05, 3.1, 3.15, 3.2, 3.25, 3.3, 3.35, 3.4, 3.45, 3.5, 3.55, 3.6, 3.65, 3.7, 3.75, 3.8, 3.85, 3.9, 3.95, 4, 4.05, 4.1, 4.15, 4.2, 4.25, 4.3, 4.35, 4.4, 4.45, 4.5, 4.55, 4.6, 4.65, 4.7, 4.75, 4.8, 4.85, 4.9, 4.95, 5, 5.05, 5.1, 5.15, 5.2, 5.25, 5.3, 5.35, 5.4, 5.45, 5.5, 5.55, 5.6, 5.65, 5.7, 5.75, 5.8, 5.85, 5.9, 5.95, 6, 6.05, 6.1, 6.15, 6.2, 6.25, 6.3, 6.35, 6.4, 6.45, 6.5, 6.55, 6.6, 6.65, 6.7, 6.75, 6.8, 6.85, 6.9, 6.95, 7, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35, 7.4, 7.45, 7.5, 7.55, 7.6, 7.65, 7.7, 7.75, 7.8, 7.85, 7.9, 7.95, 8, 8.05, 8.1, 8.15, 8.2, 8.25, 8.3, 8.35, 8.4, 8.45, 8.5, 8.55, 8.6, 8.65, 8.7, 8.75, 8.8, 8.85, 8.9, 8.95, 9, 9.05, 9.1, 9.15, 9.2, 9.25, 9.3, 9.35, 9.4, 9.45, 9.5, 9.55, 9.6, 9.65, 9.7, 9.75, 9.8, 9.85, 9.9, 9.95, 10, 또는 임의의 이들 두 값 사이의 수 또는 범위일 수 있다. 예를 들어, 시스템은 비타민 E, 마이신® CC, 프로필렌 글리콜, 트랜스큐톨®, 에탄올, 및 크레모포르® RH40을 1/1/5/5/2.4/4 내지 1/1.5/2.5/5/2.4/5의 중량비로 포함한다.

시스템은, 예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)를 약 10 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 예컨대 10 mg/mL, 20 mg/mL, 30 mg/mL, 40 mg/mL, 50 mg/mL, 60 mg/mL, 70 mg/mL, 80 mg/mL, 90 mg/mL, 임의의 이들 두 값 사이의 범위, 또는 10 mg/mL 내지 90 mg/mL 내의 임의의 값의 농도로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 시스템은 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)를 약 90 mg/mL의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시스템은 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)를, (약) 70 mg/mL의 농도로 포함한다.

조성물은, 예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 정맥내 투여, 비강 투여, 폐 투여, 경구 투여, 또는 비경구 투여에 의해 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 분말, 환제, 정제, 미세정제, 펠릿, 마이크로펠릿, 캡슐, 미세정제를 함유하는 캡슐, 액체, 에어로졸, 현탁액, 또는 나노입자의 형태이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 하루에 1회, 2회, 또는 3회 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 응급 상황에서 (예를 들어, 진행 중인 수술에서) 1회 또는 2회 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 1주, 또는 그 초과의 과정에 걸쳐 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 10 mg 내지 250 mg의 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체의 유효 일일 용량으로 대상체에게 투여된다.

시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 치료 유효량 및 투여 빈도, 및 치료 길이는, 증식성 질환의 성질 및 중증도, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 효력, 투여 방식, 대상체의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이, 및 치료에 대한 대상체의 반응을 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있고, 치료 의사에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환의 치료 또는 방지를 위한, 또는 본원에 기재된 바와 같은 증식성 질환의 진행의 감소 또는 억제를 위한 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 치료 유효량은, 약 0.1-200 mg, 0.1-150 mg, 0.1-100 mg, 0.1-50 mg, 0.1-30 mg, 0.5-20 mg, 0.5-10 mg 또는 1-10 mg (예를 들어, 1일 당 또는 용량 당), 또는 치료 의사에 의해 적절한 것으로 간주되는 바와 같고, 이는 단일 용량으로 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환의 치료 또는 방지를 위한, 또는 본원에 기재된 바와 같은 증식성 질환의 진행의 감소 또는 억제를 위한 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 치료 유효 용량 (예를 들어, 1일 당 또는 용량 당)은, 약 0.1-1 mg (예를 들어, 약 0.1 mg, 0.5 mg 또는 1 mg), 약 1-5 mg (예를 들어, 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg 또는 5 mg), 약 5-10 mg (예를 들어, 약 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg 또는 10 mg), 약 10-20 mg (예를 들어, 약 10 mg, 15 mg 또는 20 mg), 약 20-30 mg (예를 들어, 약 20 mg, 25 mg 또는 30 mg), 약 30-40 mg (예를 들어, 약 30 mg, 35 mg 또는 40 mg), 약 40-50 mg (예를 들어, 약 40 mg, 45 mg 또는 50 mg), 약 50-100 mg (예를 들어, 약 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg 또는 100 mg), 약 100-150 mg (예를 들어, 약 100 mg, 125 mg 또는 150 mg), 또는 약 150-200 mg (예를 들어, 약 150 mg, 175 mg 또는 200 mg)이다. 일부 실시양태에서, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 치료 유효 용량은 하루에 1회 이상 (예를 들어, 2, 3회 또는 그 초과), 또는 2 또는 3일에 1회, 또는 1주에 1, 2 또는 3회, 또는 치료 의사에 의해 적절한 것으로 간주되는 바와 같이 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 치료 또는 예방 유효량의 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 포함한다.

시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 또한 불규칙한 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 30분, 1시간, 2시간 또는 그 초과의 기간 내에 1, 2 또는 3회, 불규칙한 방식으로 투여될 수 있다. 또한, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 (필요에 따라) 비례적으로 취할 수 있다. 예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는, 질환 병태가 개선될 때까지, 규칙적 방식이든 불규칙적 방식이든, 1, 2, 3, 4, 5회 또는 그 초과로 투여될 수 있다. 장애/병태로부터의 경감이 달성되면, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 투여는 임의로 중단될 수 있다. 장애/병태가 복귀되면, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 투여는, 규칙적 방식이든 불규칙적 방식이든, 재개될 수 있다. 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 적절한 투여량, 투여 빈도 및 이것으로의 치료 길이는 치료 의사에 의해 결정될 수 있다.

시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 또한, 증식성 질환을 치료 또는 방지하기 위해, 증식성 질환의 발병을 방지하거나 감소시키기 위해, 또는 증식성 질환의 진행을 감소시키거나 억제하기 위해 예방적으로 사용될 수 있다. 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 예방 유효량은 본원에 기재된 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 임의의 치료 유효량일 수 있다.

시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있다. 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 가능한 투여 경로는 비-제한적으로 경구, 비경구 (근육내, 피하, 피내, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 척수내 및 경막내 포함), 강내, 복막내, 및 국소 (진피/표피, 경피, 점막, 경점막, 비내 [예를 들어, 비강 스프레이 또는 점적제에 의해], 안내 [예를 들어, 점안제에 의해], 폐 [예를 들어, 구강 또는 비강 흡입에 의해], 협측, 설하, 직장 및 질 포함)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 경구 (예를 들어, 캡슐 또는 정제로서, 임의로 장용 코팅과 함께) 투여된다. 다른 실시양태에서, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하 또는 피내) 투여된다. 추가의 실시양태에서, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 국소 (예를 들어, 피부, 표피, 경피, 점막, 경점막, 협측 또는 설하) 투여된다.

일부 실시양태에서, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 음식 없이 투여된다. 일부 실시양태에서, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 식사 전 또는 후 적어도 약 1 또는 2시간에 투여된다. 일부 실시양태에서, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 저녁 식사 후 적어도 약 2시간에 투여된다. 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 또한 음식과 실질적으로 동시에 (예를 들어, 식사 전 또는 후 약 0.5, 1 또는 2시간 내에, 또는 식사와 함께) 투여될 수 있다.

시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 치료적 수준의 보다 빠른 확립이 요망되는 일부 실시양태에서, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는, 로딩 용량이 투여된 후, 치료 의사에 의해 적절한 것으로 간주되는 바와 같이, (i) 하나 이상의 추가의 로딩 용량, 또한 이어서 하나 이상의 치료 유효 유지 용량, 또는 (ii) 추가의 로딩 용량 없이 하나 이상의 치료 유효 유지 용량이 이어지는 투여 스케쥴 하에 투여된다. 약물의 로딩 용량은 전형적으로 후속 유지 용량보다 더 크고 (예를 들어, 약 1.5, 2, 3, 4 또는 5배 더 큼), 보다 빠르게 약물의 치료적 수준을 확립하도록 디자인된다. 하나 이상의 치료 유효 유지 용량은 본원에 기재된 임의의 치료 유효 용량일 수 있다. 일부 실시양태에서, 로딩 용량은 유지 용량보다 약 3배 더 크다. 일부 실시양태에서, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 로딩 용량이 투여된 후, 적절한 시간 후에 (예를 들어, 약 12 또는 24시간 후에), 또한 그 후 요법의 지속 기간 동안 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 유지 용량이 투여된다 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 로딩 용량이 제1일에 투여되고, 제2일, 또한 그 후 요법의 지속 기간 동안 유지 용량이 투여됨). 일부 실시양태에서, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 제1일에 약 1.5, 3, 15 또는 30 mg (예를 들어, 3x약 0.5, 1, 5 또는 10 mg)의 로딩 용량으로 경구로 (예를 들어, 정제로서), 그 후 매일 1회, 임의로 취침시에, 적어도 약 2주, 1개월 (4주), 6주, 2개월, 10주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 1.5년, 2년, 3년 또는 그 초과 (예를 들어, 적어도 약 6주, 2개월, 3개월 또는 6개월) 동안 약 0.5, 1, 5 또는 10 mg의 유지 용량으로 경구로 (예를 들어, 정제로서) 투여된다. 일부 실시양태에서, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 제1일에 약 15 mg (예를 들어, 3x약 5 mg)의 로딩 용량으로 경구로 (예를 들어, 정제로서), 그 후 매일 1회, 임의로 취침시에, 적어도 약 2주, 1개월, 6주, 2개월, 3개월, 6개월, 1년, 1.5년, 2년, 3년 또는 그 초과 (예를 들어, 적어도 약 6주, 2개월, 3개월 또는 6개월) 동안 약 5 mg의 유지 용량으로 경구로 (예를 들어, 정제로서) 투여된다.

일부 실시양태에서, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 제1 로딩 용량이 제1일에 투여되고, 제2 로딩 용량이 제2일에 투여되고, 유지 용량이 제3일, 또한 그 후 요법의 지속기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 로딩 용량은 유지 용량보다 약 3배 더 크고, 제2 로딩 용량은 유지 용량보다 약 2배 더 크다.

본원에 개시된 바와 같이, 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431))는 생리학상 허용되는 표면 활성제, 담체, 희석제, 부형제, 평활화제, 현탁제, 필름 형성 물질, 코팅 보조제, 또는 이들의 조합을 포함하는 제약 조성물 중에서 투여를 위해 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431))는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 투여를 위해 제제화된다. 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431))는 제약 분야에서 일상적인 바와 같이 표준 제약상 허용되는 담체(들) 및/또는 부형제(들)과 의약으로서 제제화될 수 있다. 제제의 정확한 성질은 요망되는 투여 경로를 포함한 여러 인자에 따라 달라질 것이다. 일부 실시양태에서, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 경구, 정맥내, 위내, 혈관내 또는 복막내 투여를 위해 제제화된다. 하기 문헌에 개시된 것들과 같은 표준 제약 제제화 기술이 사용될 수 있으며: Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), 이 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

용어 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 종래의 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 추가로, 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것과 같은 다양한 아주반트가 포함될 수 있다. 제약 조성물 중의 다양한 성분의 포함에 대한 고려사항은, 예를 들어, 하기 문헌에 기재되어 있으며: Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman' s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, 이 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

제약상 허용되는 담체 또는 그의 성분으로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는, 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스: 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 스테아르산마그네슘; 황산칼슘; 식물성 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마 오일; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대 트윈스(TWEENS); 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트; 착색제; 착향제; 정제화제, 안정화제; 항산화제; 보존제; 무발열원(pyrogen-free) 물; 등장 식염수; 및 인산염 완충액이다.

본 발명의 치료적 작용제와 함께 사용되는 제약상 허용되는 담체의 선택은 기본적으로 조성물이 투여되는 방식에 의해 결정된다.

본원에 기재된 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제공된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "단위 투여 형태"는, 모범 의료 관행에 따라, 단일 용량으로, 동물, 바람직하게는 포유류 대상체에 대한 투여에 적합한 일정량의 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431))를 함유하는 조성물이다. 그러나, 단일 또는 단위 투여 형태의 조제물은, 투여 형태가 1일 1회 또는 요법 과정 당 1회 투여됨을 암시하지는 않는다. 이러한 투여 형태는 1일 1회, 2회, 3회 또는 그 초과로 투여되도록 고려되며, 일정 기간 (예를 들어, 약 30분 내지 약 2-6시간)에 걸쳐 주입으로서 투여되거나 연속 주입으로서 투여될 수 있고, 요법의 과정 동안 1회 초과로 주어질 수 있지만, 단일 투여가 특정적으로 배제되지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 제제화가 요법의 전체 과정을 구체적으로 고려하지는 않으며 이러한 결정은 제제화보다는 치료 분야의 숙련자에게 맡겨짐을 인식할 것이다.

상기에 기재된 바와 같이 유용한 조성물은 다양한 투여 경로를 위한, 예를 들어, 경구, 비강, 직장, 국소 (경피 포함), 안구, 대뇌내, 두개내, 경막내, 동맥내, 정맥내, 근육내, 또는 다른 비경구 투여 경로를 위한 임의의 다양한 적합한 형태로 존재할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 경구 및 비강 조성물이 이용가능한 방법론을 사용하여 제조되고 흡입에 의해 투여되는 조성물을 포함함을 인지할 것이다. 요망되는 특정 투여 경로에 따라, 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 제약상 허용되는 담체가 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 담체는, 예를 들어, 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 하이드로트로피제, 표면-활성제, 및 캡슐화 물질을 포함한다. 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431))의 억제 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의적 제약-활성 물질이 포함될 수 있다. 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431))와 함께 사용되는 담체의 양은 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431))의 단위 용량 당 투여를 위해 실용적 양의 물질을 제공하기에 충분한 양이다. 본원에 기재된 방법에서 유용한 투여 형태의 제조를 위한 기술 및 조성물은 하기 참조문헌에 기재되어 있으며, 이들 모두 본원에 참조로 포함된다: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989), 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).

정제, 캡슐, 및 과립 등의 고체 형태를 포함한 다양한 경구 투여 형태가 사용될 수 있다. 정제는, 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 착향제, 유동-유도제, 및 용융제를 함유하며, 압축되거나, 정제 연마되거나, 장용-코팅되거나, 당-코팅되거나, 필름-코팅되거나, 또는 다중-압축될 수 있다. 액체 경구 투여 형태는, 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용융제, 착색제 및 착향제를 함유하는, 수용액, 에멀젼, 현탁액, 용액 및/또는 비-발포성 과립으로부터 재구성된 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 조제물을 포함한다.

경구 투여를 위한 단위 투여 형태의 제조에 적합한 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 정제는 전형적으로 종래의 제약-상용성 아주반트, 예컨대 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 및 수크로스; 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로스; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함한다. 분말 혼합물의 유동 특징을 개선시키기 위해 이산화규소 등의 글리단트가 사용될 수 있다. FD&C 염료 등의 착색제가 외관을 위해 첨가될 수 있다. 감미제 및 착향제, 예컨대 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 및 과실 향료가 저작성 정제를 위한 유용한 아주반트이다. 캡슐은 전형적으로 상기에 개시된 하나 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 맛, 비용, 및 저장 안정성 등의 2차 고려사항에 따라 달라지며, 이는 중요하지는 않고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 이루어질 수 있다.

경구 조성물은 또한 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액을 위한 담체의 전형적인 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액의 경우, 전형적인 현탁제는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 아비셀(AVICEL) RC-591, 트라가칸트 및 알긴산나트륨을 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하고; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤 및 벤조산나트륨을 포함한다. 경구 액체 조성물은 또한, 상기에 개시된 감미제, 착향제 및 착색제 등의 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다.

본 발명의 치료적 작용제의 전신 전달을 달성하기에 유용한 다른 조성물은 설하, 협측 및 비강 투여 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 가용성 충전제 물질, 예컨대 수크로스, 소르비톨 및 만니톨; 및 결합제, 예컨대 아카시아, 미세결정 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 중 하나 이상을 포함한다. 상기에 개시된 글리단트, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 착향제가 또한 포함될 수 있다.

국소 사용을 위해, 본원에 개시된 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431))를 함유하는, 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 국소 제제는 일반적으로 제약 담체, 공-용매, 유화제, 침투 향상제, 보존 시스템, 및 연화제를 포함할 수 있다.

정맥내 투여를 위해, 본원에 기재된 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)) 및 조성물은 제약상 허용되는 희석제, 예컨대 식염수 또는 덱스트로스 용액 중에 용해되거나 분산될 수 있다. 요망되는 pH를 달성하기 위해 적합한 부형제가 포함될 수 있으며, 이는 NaOH, 탄산나트륨, 아세트산나트륨, HCl, 및 시트르산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 다양한 실시양태에서, 최종 조성물의 pH는 2 내지 8, 또는 바람직하게는 4 내지 7의 범위이다. 항산화제 부형제는 중아황산나트륨, 아세톤 중아황산나트륨, 나트륨 포름알데히드, 술폭실레이트, 티오우레아, 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥내 조성물에서 나타나는 적합한 부형제의 다른 비-제한적 예는 인산나트륨 또는 인산칼륨, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 및 탄수화물, 예컨대 덱스트로스, 만니톨, 및 덱스트란을 포함할 수 있다. 추가의 허용되는 부형제는 하기 문헌에 기재되어 있으며: Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-31 1 및 Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332, 이들 문헌 둘 다 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 정균 또는 정진균 용액을 달성하기 위해 항미생물제가 또한 포함될 수 있으며, 이는 페닐 질산제2수은, 티메로살, 벤제토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 페놀, 크레졸, 및 클로로부탄올을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

정맥내 투여를 위한 조성물은 투여 직전에 멸균수, 식염수 또는 물 중 덱스트로스 등의 적합한 희석제로 재구성되는 하나 이상의 고체 형태로 간병인에게 제공될 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물은 비경구 투여 준비가 된 용액 중에 제공된다. 또한 다른 실시양태에서, 조성물은 투여 전에 추가로 희석되는 용액 중에 제공된다. 본원에 기재된 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)) 및 다른 작용제의 조합 투여를 포함하는 실시양태에서, 조합은 혼합물로서 간병인에게 제공될 수 있거나, 간병인이 투여 전에 두 작용제를 혼합할 수 있거나, 또는 두 작용제가 별도로 투여될 수 있다.

비-인간 동물 연구에서, 잠재적 생성물의 적용은 보다 높은 투여량 수준으로 시작되고, 요망되는 효과가 더 이상 달성되지 않거나 불리한 부작용이 사라질 때까지 투여량이 감소된다. 투여량은, 요망되는 효과 및 치료적 지시에 따라 폭넓게 달라질 수 있다. 전형적으로, 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 4000 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 80 mg/kg 내지 1600 mg/kg 체중일 수 있다. 대안적으로 투여량은, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 환자의 표면적을 기준으로 하며 그에 따라 계산될 수 있다.

치료될 병태의 중증도 및 반응성에 따라, 투여는 서방형 조성물의 단일 투여이며, 치료 과정이 수일 내지 수주 지속되거나 치유가 달성될 때 또는 질환 상태의 저감이 달성될 때까지 지속될 수 있다. 투여되는 조성물의 양은, 물론, 치료되는 대상체, 고통의 중증도, 투여 경로, 처방 의사의 판단을 포함한 많은 인자에 따라 달라질 것이다. 본원에 개시된 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)) 또는 치료적 작용제의 조합은 1일 당 환자의 체중에 대하여 0, 1 mg/kg 내지 4000 mg/kg의 용량으로 경구 또는 주사 투여될 수 있다. 성인 인간에 대한 용량 범위는 일반적으로 1 g 내지 100 g/일이다. 개별 단위로 제공되는 정제 또는 다른 제시 형태는 편리하게 이러한 투여량에서 효과적인 일정량의 본원에 개시된 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)) 또는 치료적 작용제의 조합, 또는 다수의 이들로서, 예를 들어, 1 g 내지 60 g (예를 들어, 약 5 g 내지 20 g, 약 10 g 내지 50 g, 약 20 g 내지 40 g, 또는 약 25 g 내지 35 g)을 함유하는 단위를 함유할 수 있다. 환자에게 투여되는 치료적 작용제의 정확한 양은 담당 의사의 책임일 것이다. 그러나, 사용되는 용량은, 환자의 연령 및 성별, 치료되는 정확한 장애, 및 그의 중증도를 포함한 많은 인자에 따라 달라질 것이다. 추가로, 투여 경로는 병태 및 그의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431))의 전형적인 용량은, 이러한 파라미터에 따라, 체중 1 kg 당 0.02 g 내지 1.25 g, 예를 들어 체중 1 kg 당 0.1 g 내지 0.5 g일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431))의 투여량은 1 g 내지 100 g, 예를 들어, 10 g 내지 80 g, 15 g 내지 60 g, 20 g 내지 40 g, 또는 25 g 내지 35 g일 수 있다. 의사는 임의의 특정 대상체에 대한 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431))의 필요한 투여량을 결정할 수 있을 것이다.

본원에 개시된 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)) 또는 치료적 작용제의 조합의 제약 조성물에 대한 정확한 제제, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개개의 의사에 의해 선택될 수 있다. 전형적으로, 환자에게 투여되는 조성물의 용량 범위는 환자의 체중에 대하여 약 0.1 내지 약 4000 mg/kg일 수 있다. 투여량은, 환자가 필요로 하는 바에 따라, 단일 투여량 또는 1일 이상 동안 주어지는 둘 이상의 시리즈일 수 있다. 치료적 작용제에 대한 인간 투여량이 적어도 일부 병태에 대하여 확립된 경우, 본 개시내용은 그 동일한 투여량, 또는 확립된 인간 투여량의 약 0.1% 내지 약 5000%, 보다 바람직하게는 약 25% 내지 약 1000%인 투여량을 사용할 것이다. 새로 발견된 제약 화합물의 경우와 같이, 인간 투여량이 확립되지 않은 경우, 적합한 인간 투여량은 ED₅₀ 또는 ID₅₀ 값, 또는 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 자격부여된, 시험관내 또는 생체내 연구로부터 유래된 다른 적절한 값으로부터 추론될 수 있다.

담당 의사는 독성 또는 장기 기능장애로 인해 투여를 종결하거나, 중단하거나, 조정하는 방식 및 그 시기를 알 것임을 인지하여야 한다. 역으로, 담당 의사는 또한, 임상적 반응이 적절하지 않은 경우 (독성 배제) 보다 높은 수준으로 치료를 조정해야 함을 알 것이다. 관심 장애의 관리에서 투여된 용량의 크기는 치료될 병태의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 병태의 중증도는, 예를 들어, 부분적으로 표준 예후 평가 방법에 의해 평가될 수 있다. 또한, 용량 및 아마도 투여 빈도 또한 개개의 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기에서 논의된 것과 유사한 프로그램이 수의학에서 사용될 수 있다.

정확한 투여량은 약물별로 결정될 것이지만, 대부분의 경우, 투여량에 관한 일부 일반화가 수행될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 투여의 경우, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1일 당 1 내지 4회 투여된다. 대안적으로 본원에 개시된 조성물은 연속적 정맥내 주입에 의해, 예를 들어, 1일 당 각 활성 성분 100 g 이하의 용량으로 투여될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 특정 상황에서는, 본원에 개시된 조성물을 특히 공격적인 질환 또는 감염을 유효하게 공격적으로 치료하기 위해 상기에 언급된 바람직한 투여량을 초과하는 또는 훨씬 더 초과하는 양으로 투여하는 것이 필수적일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)) 또는 치료적 작용제의 조합은 연속적 요법의 기간 동안, 예를 들어 1주 이상 동안, 또는 수개월 또는 수년 동안 투여될 것이다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)) 또는 치료적 작용제의 조합의 투여 요법은 일정 기간 동안 투여되고, 이 시간은, 예를 들어, 적어도 약 1주 내지 적어도 약 4주, 적어도 약 4주 내지 적어도 약 8주, 적어도 약 4주 내지 적어도 약 12주, 적어도 약 4주 내지 적어도 약 16주, 또는 그 초과일 수 있다. 본원에 개시된 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)) 또는 치료적 작용제의 조합의 투여 요법은 하루에 3회, 하루에 2회, 매일, 격일로, 1주에 3회, 격주로, 1개월에 3회, 1개월에 1회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.

시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 단독으로 또는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)의 형태로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 포접물(clathrate), 다형체, 전구약물 또는 대사물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 조성물은 임의로 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가의 치료적 작용제를 함유할 수 있다. 제약 조성물은 치료 유효량의 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)) 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하고, 치료적 사용을 위해 대상체에게 투여하기 위해 제제화된다. 제약 조성물의 내용물의 목적상, 용어 "치료적 작용제", "활성 성분", "활성제" 및 "약물"은 전구약물을 포함한다.

제약 조성물은 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431))를 실질적으로 순수한 형태로 함유한다. 일부 실시양태에서, 치료적 작용제의 순도는 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%이다. 일부 실시양태에서, 치료적 작용제의 순도는 적어도 약 98% 또는 99%이다. 추가로, 제약 조성물은 실질적으로 오염물 또는 불순물을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 중의 잔류 용매 이외의 오염물 또는 불순물의 수준은 의도된 활성 및 비활성 성분의 중량합에 대하여 약 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 이하이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 중의 잔류 용매 이외의 오염물 또는 불순물의 수준은 의도된 활성 및 비활성 성분의 중량합에 대하여 약 2% 또는 1% 이하이다. 제약 조성물은 일반적으로, 예를 들어 연방 식품, 의약품, 및 화장품법(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act) §501(a)(2)(B) 및 국제 조화 회의(International Conference on Harmonisation) Q7 지침에 의해 권고되고 요구되는 바와 같이, 현재의 모범 제조 관행 (GMP)에 따라 제조된다.

제약상 허용되는 담체 및 부형제는 제약상 허용되는 재료, 비히클 및 물질을 포함한다. 부형제의 비-제한적 예는 액체 및 고체 충전제, 희석제, 결합제, 윤활제, 글리단트, 가용화제, 계면활성제, 분산제, 붕해제, 유화제, 습윤제, 현탁제, 증점제, 용매, 등장제, 완충제, pH 조정제, 안정화제, 보존제, 항산화제, 항미생물제, 항박테리아제, 항진균제, 흡수-지연제, 감미제, 착향제, 착색제, 아주반트, 캡슐화 물질 및 코팅 물질을 포함한다. 제약 제제에서 이러한 부형제의 사용은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 종래의 비히클 및 담체는 비-제한적으로 오일 (예를 들어, 식물성 오일, 예컨대 참깨유), 수성 용매 (예를 들어, 식염수, 인산염-완충 식염수 [PBS] 및 등장 용액 [예를 들어, 링거액]), 및 용매 (예를 들어, 디메틸 술폭시드 [DMSO] 및 알콜 [예를 들어, 에탄올, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜])를 포함한다. 임의의 종래의 담체 또는 부형제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고, 본 개시내용은 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431))를 함유하는 제제에서의 종래의 담체 및 부형제의 사용을 포함한다. 예를 들어, 하기 문헌 참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (Philadelphia, Pennsylvania [2005]); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association (2005); Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Ed., Ash and Ash, Eds., Gower Publishing Co. (2007); 및 Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson, Ed., CRC Press (Boca Raton, Florida, 2004).

적당한 제제는 선택된 투여 방식 등의 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)를 포함하는 제약 조성물의 가능한 투여 방식은 비-제한적으로 경구, 비경구 (근육내, 피하, 피내, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 복막내, 척수내, 경막내 및 국소 포함), 강내, 및 국소 (피부/표피, 경피, 점막, 경점막, 비내 [예를 들어, 비강 스프레이 또는 점적제에 의해], 폐 [예를 들어, 경구 또는 비강 흡입에 의해], 협측, 설하, 직장 [예를 들어, 좌약에 의해], 및 질 [예를 들어, 좌약에 의해] 포함)를 포함한다.

예로서, 경구 투여에 적합한 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 제제는, 예를 들어, 볼루스; 정제, 캡슐, 환제, 카세제 또는 로젠지로서; 분말 또는 과립으로서; 반고체, 연약(electuary), 페이스트 또는 겔로서; 수성 액체 또는/및 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수-중-유(oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유-중-수(water-in-oil) 액체 에멀젼으로서 제시될 수 있다.

정제는, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)를, 예를 들어, 충전제 또는 불활성 희석제 (예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘, 락토스, 만니톨 또는 미세결정 셀룰로스), 결합제 (예를 들어, 전분, 젤라틴, 아카시아, 알긴산 또는 그의 염, 또는 미세결정 셀룰로스), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 이산화규소), 및 붕해제 (예를 들어, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 콜로이드 실리카), 및 임의로 계면활성제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트)와의 혼합물로 함유할 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는, 예를 들어, 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 장용 코팅으로, 또는 위장관에서의 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시키는 물질로 코팅될 수 있고, 이로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 일부 실시양태에서, 정제는 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431), 만니톨, 미세결정 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨 및 나트륨 라우릴 술페이트, 및 임의로 락토스 일수화물을 포함하고, 정제는 임의로 필름-코팅된다 (예를 들어, 오파드라이(Opadry)®로).

푸시-핏(push-fit) 캡슐 또는 2-부분 경질 젤라틴 캡슐은 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)를, 예를 들어, 충전제 또는 불활성 고체 희석제 (예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘, 카올린 또는 락토스), 결합제 (예를 들어, 전분), 글리단트 또는 윤활제 (예를 들어, 활석 또는 스테아르산마그네슘), 및 붕해제 (예를 들어, 크로스포비돈), 및 임의로 안정화제 또는/및 보존제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐 또는 단일-부분 젤라틴 캡슐의 경우, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 적합한 액체 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 매질, 예컨대 지방유, 땅콩유, 올리브유 또는 액체 파라핀) 중에 용해되거나 현탁될 수 있고, 액체-충전 캡슐은 하나 이상의 다른 액체 부형제 또는/및 반-고체 부형제, 예컨대 안정화제 또는/및 양친매성 작용제 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 소르비톨의 지방 산 에스테르)를 함유할 수 있다.

경구 투여를 위한 조성물은 또한 수성 액체 또는/및 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수-중-유 액체 에멀젼 또는 유-중-수 액체 에멀젼으로서 제제화될 수 있다. 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 분산성 분말 또는 과립은 수성 액체, 유기 용매 또는/및 오일 및 임의의 적합한 부형제의 임의의 적합한 조합 (예를 들어, 분산제, 습윤제, 현탁제, 유화제 또는/및 보존제의 임의의 조합)과 혼합되어 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 형성할 수 있다.

시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 또한 위장 흡수 및 1차 통과 대사를 우회하기 위해 주사 또는 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 대표적인 비경구 경로는 정맥내이다.

정맥내 투여의 추가 이점은 빠른 전신 효과를 달성하기 위한 전신 순환으로의 치료적 작용제의 직접적 투여, 및 연속적으로 또는/및 요망되는 경우 큰 부피로 작용제를 투여하는 능력을 포함한다. 주사 또는 주입을 위한 제제는, 예를 들어, 유성 또는 수성 비히클 중의 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태일 수 있고, 부형제, 예컨대 현탁제, 분산제 또는/및 안정화제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 수성 또는 비-수성 (예를 들어, 유성) 멸균 주사 용액은 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)를 부형제, 예컨대 항산화제, 완충제, 정균제 및 제제를 대상체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질과 함께 함유할 수 있다. 수성 또는 비-수성 멸균 현탁액은 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)를 부형제, 예컨대 현탁제 및 증점제, 및 임의로 안정화제 및 보다 농축된 용액 또는 현탁액의 제조를 가능하게 하도록 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 용해도를 증가시키는 작용제와 함께 함유할 수 있다. 또 다른 예로, 주사 또는 주입 (예를 들어, 피하 또는 정맥내)을 위한 멸균 수용액은 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431), NaCl, 완충제 (예를 들어, 시트르산나트륨), 보존제 (예를 들어, 메타-크레졸), 및 임의로 pH를 조정하기 위한 염기 (예를 들어, NaOH) 또는/및 산 (예를 들어, HCl)을 함유할 수 있다.

국소 투여를 위해, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는, 예를 들어, 협측 또는 설하 정제 또는 환제로서 제제화될 수 있다. 협측 또는 설하 정제 또는 환제는 1차 통과 대사 및 위장 흡수의 우회를 피할 수 있다. 협측 또는 설하 정제 또는 환제는 전신 순환으로의 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 보다 빠른 흡취를 위해 그의 보다 빠른 방출을 제공하도록 디자인될 수 있다. 치료 유효량의 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)에 추가로, 협측 또는 설하 정제 또는 환제는, 비-제한적으로 충전제 및 희석제 (예를 들어, 만니톨 및 소르비톨), 결합제 (예를 들어, 탄산나트륨), 습윤제 (예를 들어, 탄산나트륨), 붕해제 (예를 들어, 크로스포비돈 및 크로스카르멜로스 나트륨), 윤활제 (예를 들어, 이산화규소 [콜로이드 이산화규소 포함] 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트), 안정화제 (예를 들어, 중탄산나트륨), 착향제 (예를 들어, 스피어민트 착향제), 감미제 (예를 들어, 수크랄로스), 및 착색제 (예를 들어, 황색 산화철)의 임의의 조합을 포함한, 적합한 부형제를 함유할 수 있다

국소 투여를 위해, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 또한 비내 투여를 위해 제제화될 수 있다. 비점막은 큰 표면적, 다공성 내피, 고도의 혈관 상피하층 및 높은 흡수율을 제공하고, 따라서 높은 생체이용률을 허용한다. 또한, 비내 투여는 1차 통과 대사를 피하고 상당한 농도의 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)를 중추 신경계에 도입하여, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)가 구심성 미주 신경이 종결되는 연수의 기침 중추 내의 고립로핵을 통해 중심 기침 반사를 차단하는 것을 가능하게 할 수 있다. 비강 용액 또는 현탁액 제제는 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)를 부형제, 예컨대 용해도 향상제 (예를 들어, 프로필렌 글리콜), 보습제 (예를 들어, 만니톨 또는 소르비톨), 완충제 및 물, 및 임의로 보존제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드), 점막접착제 (예를 들어, 히드록시에틸 셀룰로스) 또는/및 침투 향상제와 함께 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비강 스프레이 제제는 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431), 미세결정 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 및 물, 및 임의로 pH를 조정하기 위한 산 (예를 들어, HCl)을 포함한다. 비강 용액 또는 현탁액 제제는, 점적제, 피펫, 또는 스프레이 (예를 들어, 계량 분무 스프레이 펌프를 사용)를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 수단에 의해 비강에 투여될 수 있다. 추가의 국소 투여 방식은 경구 흡입 및 비강 흡입을 포함한 폐이다.

일부 실시양태에서, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 지속-방출 조성물로부터 전달된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "지속-방출 조성물"은 지속-방출, 장기간-방출, 연장-방출, 서방형 및 제어-방출 조성물, 시스템 및 장치를 포함한다. 지속-방출 조성물의 사용은, 장기간에 걸친 치료 유효량의 약물 또는 그의 활성 대사물의 전달을 포함한, 일정 기간에 걸쳐 표적 부위(들)에 전달된 약물 또는 그의 활성 대사물의 양의 개선된 프로파일과 같은 이익을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 지속-방출 조성물은 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)를 적어도 약 1일, 2일, 3일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월 또는 그 초과에 걸쳐 전달한다. 일부 실시양태에서, 지속-방출 조성물은, 예를 들어, 히드로겔 또는/및 생분해성 중합체로 제조된 나노입자, 마이크로입자 또는 캡슐 등의 약물-캡슐화 시스템이다. 일부 실시양태에서, 지속-방출 조성물은 히드로겔을 포함한다. 히드로겔을 구성할 수 있는 중합체의 비-제한적 예는 폴리비닐 알콜, 아크릴레이트 중합체 (예를 들어, 나트륨 폴리 아크릴레이트), 및 비교적 다수의 친수성 기 (예를 들어, 히드록실 또는/및 카르복실레이트 기)를 갖는 다른 단독중합체 및 공중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 지속-방출 약물-캡슐화 시스템은 멤브레인-내포 저장소를 포함하고, 여기서 저장소는 약물을 함유하고, 멤브레인은 약물에 대해 침투성이다. 이러한 약물-전달 시스템은, 예를 들어, 경피 패치의 형태일 수 있다.

일부 실시양태에서, 지속-방출 조성물은 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐이다. 예를 들어, 약물은 위장관을 통해 흡수될 수 있기 전에 용해 약물이 매트릭스 밖으로 빠져나와야 하는 불용성 다공성 매트릭스 내에 매립될 수 있다. 대안적으로, 약물은 약물이 빠져나가는 겔을 형성하도록 팽윤되는 매트릭스 내에 매립될 수 있다. 지속 방출은 또한 단층 또는 다층 삼투 제어-방출 경구 전달 시스템 (OROS)에 의해 달성될 수 있다. OROS는 반-침투성 멤브레인 및 그 안의 하나 이상의 소형 레이저-드릴 구멍을 갖는 정제이다. 정제가 신체를 통과함에 따라, 물이 삼투에 의해 반침투성 멤브레인을 통해 흡수되고, 생성된 삼투압은 약물을 정제 내의 구멍(들)을 통해 이것이 흡수될 수 있는 위장관 내로 밀어낸다.

지속-방출 조성물은 중합체 나노입자 또는 마이크로입자로서 제제화될 수 있고, 여기서 중합체 입자는, 예를 들어, 흡입 또는 주사에 의해 또는 임플란트로부터 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 임플란트 또는 중합체 나노입자 또는 마이크로입자는 생분해성 중합체로 구성된다. 일부 실시양태에서, 생분해성 중합체는 락트산 또는/및 글리콜산 [예를 들어, L-락트산 기재의 공중합체, 예컨대 폴리(L-락티드-co-글리콜리드) 또는 폴리(L-락트산-co-D,L-2-히드록시옥탄산)]을 포함한다. 예를 들어, 폴리락트산 또는/및 폴리글리콜산으로 구성된 생분해성 중합체 마이크로스피어는 지속-방출 폐 약물-전달 시스템으로서 작용할 수 있다. 중합체 임플란트 또는 중합체 나노입자 또는 마이크로입자의 생분해성 중합체는, 중합체가 치료 기간이 종료될 것으로 예상되는 시간 정도에 실질적으로 완전히 분해되도록, 또한 중합체와 같은 중합체 분해의 부산물이 생분해성이 되도록 선택될 수 있다.

시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)의 지연 또는 지속 방출을 위해, 조성물은 대상체 내에 이식되거나 대상체에게, 예를 들어, 근육내 또는 피하 주사될 수 있는 데포(depot)로서 제제화될 수 있다. 데포 제제는 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)를 보다 장기간에 걸쳐, 예를 들어, 적어도 약 1주, 2주, 3주, 1개월, 6주, 2개월, 3개월 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 전달하도록 디자인될 수 있다. 예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 중합체 물질 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리락트산 (PLA) 또는 폴리글리콜산 (PGA), 또는 그의 공중합체 (예를 들어, PLGA)), 소수성 물질 (예를 들어, 오일 중의 에멀젼으로서) 또는/및 이온-교환 수지와, 또는 난용성 유도체 (예를 들어, 난용성 염)로서 제제화될 수 있다. 예시적 예로서, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 PLGA로 구성된 지속-방출 마이크로입자 내에 혼입 또는 매립되고, 월별 데포로서 제제화될 수 있다.

시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)는 또한 매트릭스 물질 내에 함유되거나 분산될 수 있다. 매트릭스 물질은 중합체 (예를 들어, 에틸렌-비닐 아세테이트)를 포함할 수 있고, 예를 들어 저장소로부터의, 화합물의 용해 또는/및 확산을 제어함으로써 화합물의 방출을 제어하고, 저장소 내에 함유되어 있는 동안 화합물의 안정성을 향상시킬 수 있다. 이러한 방출 시스템은 지속-방출 시스템으로서 디자인될 수 있고, 예를 들어, 경피 또는 경점막 패치로서 구성될 수 있고, 화합물의 방출을 가속화할 수 있는 부형제, 예컨대 저장소로부터의 화합물의 배출을 보조하는 수-팽윤성 물질 (예를 들어, 히드로겔)을 함유할 수 있다.

방출 시스템은 혈장 수준의 시간 변동이 요망될 때 일시적으로 조절된 방출 프로파일 (예를 들어, 박동성 방출)을, 또는 일정한 혈장 수준이 요망될 때 보다 연속적인 또는 일관된 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 박동성 방출은 개개의 저장소로부터 또는 복수의 저장소로부터 달성될 수 있다. 예를 들어, 각각의 저장소가 단일 펄스를 제공하는 경우, 다중 저장소 각각으로부터 단일 펄스 방출에 일시적으로 시차를 둠으로써 다중 펄스 ("박동성" 방출)가 달성된다.

추가로, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)를 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어, 리포솜, 미셀 (예를 들어, 락토솜 등의, 생분해성 천연 또는/및 합성 중합체로 구성된 것들), 마이크로스피어, 마이크로입자 또는 나노입자 (지속 방출을 위해 디자인되든 아니든)로서 제제화될 수 있다.

제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 수단으로, 예를 들어, 종래의 혼합, 용해, 현탁, 과립화, 당의정-제조, 레비게이팅(levigating), 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.

제약 조성물은, 모든 활성 및 비활성 성분이 적합한 시스템 중에서 조합된 단일 용량으로서의 단위 투여 형태로 제시될 수 있고, 성분들은 투여될 조성물 형성을 위해 혼합될 필요가 없다. 단위 투여 형태는 유효 용량, 또는 그의 적절한 분율의 치료적 작용제 (예를 들어, 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431)를 함유할 수 있다. 단위 투여 형태의 대표적 예는 경구 투여를 위한 정제, 캡슐 또는 환제, 및 경구 또는 비강 흡입을 위한 앰풀 또는 바이알 내의 분말을 포함한다.

본원에 개시된 제약 조성물은 키트로서 제시될 수 있고, 여기서 활성 성분, 부형제 및 담체 (예를 들어, 용매)는 2개 이상의 별도의 용기 (예를 들어, 앰풀, 바이알, 튜브, 병 또는 시린지) 내에 제공되고 투여될 조성물 형성을 위해 조합되어야 한다. 키트는 조성물의 저장, 제조 및 투여 (예를 들어, 정맥내 주사될 용액)에 대한 지시를 함유할 수 있다.

키트는 모든 활성 및 비활성 성분을 단위 투여 형태 내에 함유할 수 있거나, 활성 성분 및 비활성 성분을 2개 이상의 별도의 용기 내에 함유할 수 있고, 제약 조성물 사용에 대한 지시를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 시클로스포린 유사체 (예를 들어, CRV431) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 포접물, 다형체, 전구약물 또는 대사물, 및 화합물의 투여에 대한 지시를 포함한다.

실시예

상기에서 논의된 실시양태의 일부 측면이 하기 실시예에 보다 상세히 개시되며, 이는 어떠한 방식으로든 본 개시내용의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.

실시예 1

인간 정밀 절단 간 슬라이스 (PCLS)의 CRV431 치료

본 실시예는 CRV431의 항섬유증 활성을 결정하기 위해 인간 PCLS로 수행된 연구를 기재하며, 여기서는 모든 5명의 인간 공여자로부터의 PCLS가 TGFβ+PDGF-BB 자극에 의해 부분적 영역으로 7-11%로 증가된 일부 기존 섬유증을 갖는 것으로 관찰되었다. CRV431은 TGFβ+PDGF-BB-유도 조직 섬유증 방지에 있어 5개의 NASH 약물 후보물 중 가장 효과적이었다. 대부분의 CRV431-치료된 슬라이스는 또한, 외인성 TGFβ+PDGF-BB의 부재 하에 배양 6일 후 비히클-치료된 슬라이스에 비해 더 적은 섬유증을 나타내었다. 감소된 조직 섬유증은 콜라겐1α1, 피브로넥틴, 히알루론산, IL-6, 및 MCP-1의 감소된 분비, 및 콜라겐 1α1, αSMA, TIMP1, IL-6, 및 MCP-1의 RNA 수준 감소를 동반하였고, 이는 qRT-PCR에 의해 입증되었다. RNA-Seq 분석은 유사하게, CRV431이 10개 초과의 콜라겐 유전자, 콜라겐 히드록실라제 및 옥시다제, ACTA2, VEGF, 및 TIMP를 포함한 많은 섬유증-관련 유전자의 발현을 감소시킴을 보여주었다. 유전자 발현은 공여자들 사이에서 상당히 달라졌고, 그에 따라 200개 미만의 유전자의 발현이 모든 공여자에서 CRV431에 의해 보편적으로 변하였다. 많은 이들 범공여체 전사 변화는 문헌에서 유전자에 대해 기재된 항-NASH, 항-섬유증, 및 항-종양유발 활성과 일치하였다. TGFβ+PDGF-BB의 부재 하에 CRV431에 의해 보편적으로 영향 받는 주목할 만한 유전자는 ESM1 (RNA에서 2.2배 감소; -2.2), NCOA3 (-2.7), IFI44L (-4.8), mIR-194-2 (-7.9), 및 DKK1 (RNA에서 3.8배 증가; +3.8)이었다. 외인성 TGFβ+PDGF-BB의 존재 하에, CRV431에 의해 보편적으로 영향 받는 주목할 만한 유전자는 LOXL2 (-1.9) UBD/FAT10 (-2.0), ESM1 (-2.6), STRA6 (-3.1), RCCD1 (-3.6), 및 DUOX2 (-4.5)였다. 임의의 특정 이론에 의해 국한되지 않지만, 본원에 기재된 결과는 CRV431이 섬유증 형성을 방지하고 섬유증을 역전시킬 수 있음을 나타내는 것으로 믿어진다.

PCLS를 간암의 절제술을 받은 5명의 인간 공여자로부터 얻었다. 복제 슬라이스를 절제술의 건강한 마진으로부터 수집하고, 실험 프로토콜에 따라 4 또는 6일 동안 배양하였다. 비-자극 프로토콜에서는, 슬라이스를 6일 동안 배양하고 전체 기간 동안 DMSO 비히클 또는 5 μM CRV431로 치료하였다. 자극 프로토콜에서는, 슬라이스를 1일 동안 그대로 두고, 이어서 사이토카인, TGFβ 및 PDGF-BB를 3일 동안 투여하여 염증 및 섬유증을 자극하였다. DMSO 비히클, CRV431 (1 및 5 μM), Alk5i (10 μM), 오베티콜산 (5 μM), 엘라피브라노 (5 μM), 레스메티롬 (5 μM), 및 아람콜(Aramchol) (5 μM)을 TGFβ + PDGF-BB와 동시에 자극 프로토콜에서 약물 치료로서 개별적으로 투여하였다. 배양 배지 치료를 매일 교체하였다.

4개의 유형의 평가를 PCLS에 대해 수행하였다: (a) 염증 및 섬유증 바이오마커의 배양 배지로의 분비, (b) 조직 섬유증의 척도로서 시리우스 레드의 조직학적 염색 및 정량, (c) RT-PCR에 의한 염증 및 섬유증 바이오마커의 유전자 발현, 및 (d) 완전 전사체의 RNA 시퀀싱 (RNA-Seq). 4개의 유형의 평가 각각을 하기에 기재한다:

(a) 바이오마커 분비. 사용된 배양 배지를 각각의 치료에 대해 이중 슬라이스로부터 매일 수집하였다. ELISA를 사용하여 단핵구 화학유인 단백질 (MCP-1), 인터류킨-6 (IL-6), 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제 (TIMP1), 히알루론산, 피브로넥틴, 및 콜라겐 1α1의 분비를 정량화하였다. 각각의 공여자에 대하여, 각각의 치료 그룹에서의 바이오마커의 분비의 평균 수준을 DMSO 비히클에 대한 백분율 변화로서 표현하였고, 백분율을 모든 공여자에 대하여 평균내었고, 마지막으로 평균 일일 백분율 변화를 모든 평가일로부터 계산하였다. 결과를 도 1a에 나타내었다 (분비된 마커 - % 일일 평균 변화).

(b) 시리우스 레드 조직학적 염색. PCLS를 실험 종료시 조직학적으로 처리하고 시리우스 레드로 염색하여 조직 섬유증을 입증하였다. 시리우스 레드를 각각의 치료로부터 10개의 섹션에서 시리우스 레드 염색을 갖는 백분율 면적으로서 조직학적 절개에서 형태계량학적으로 정량화하였다. 비-자극 프로토콜에서는, 시리우스 레드 염색의 양을 비히클 그룹에 대하여 표현하였다. 자극 프로토콜에서는, 시리우스 레드 염색의 양을 비-자극 PCLS (0%) 및 TGFβ + PDGF-BB-자극 + 비히클 PCLS (100%)에 대하여 표현하였다. 결과를 도 1b에 나타내었다 (조직 섬유증에 대한 시리우스 레드 염색).

(c) RT-PCR에 의한 유전자 발현. RNA를 실험 종료시 치료 당 이중 간 슬라이스로부터 단리하고, 하기 염증 및 섬유증의 5개의 마커에 대하여 RT-PCR에 의해 평가하였다: MCP-1, IL-6, TIMP1, αSMA , 및 콜라겐 1α1. β 액틴을 참조 유전자로서 사용하여 각각의 표적 유전자 RNA의 상대적 수준을 계산하였다. 5 μM 농도로 적용된 CRV431은 Alk5i (TGFβ 수용체 키나제의 억제제), 피르페니돈 (IPF에 대한 승인된 치료제), 및 닌테다닙 (IPF에 대한 승인된 치료제)과 유사하게 모든 마커의 평균 일일 분비 및 유전자 발현을 감소시켰다. 결과를 도 1c에 나타내었다 (RT-PCR에 의한 유전자 발현).

(d) RNA-Seq에 의한 유전자 발현. 완전 전사체의 RNA 시퀀싱 (샘플 당 3,000만 판독)을 비-자극 및 자극 프로토콜 모두로부터 3명의 공여자로부터 비히클 및 5 μM CRV431 치료 그룹에 대해 수행하였다. 비히클과 CRV431 치료 사이에 차등적으로 발현되는 유전자를 식별하기 위해 생물정보학 소프트웨어 프로그램에 의해 데이터를 분석하였다.

(d)에 대해 수행된 평가에서는, 4개의 상이한 치료를 받은 3명의 상이한 공여자 슬라이드에 상응하는 12개 샘플을 연구하였다. 이 분석에서 수행된 비교는 하기와 같다: (1) TGFb/PDGF + CRV vs TGFb/PDGF + 비히클 (V), 및 (2) 비-자극 + CRV vs 비-자극 + 비히클. 표 1은 샘플 ID 및 상응하는 치료를 나타낸다.

표 1. 평가 (d)에 대한 샘플

품질 관리 체크를 모든 샘플에서 수행하였다. 모든 샘플은 서열에서 거의 모든 염기에 대해 3,000만 초과의 판독 및 >35의 품질 스코어 평균을 가졌다. 이것이 RNA 시퀀싱임에 따라 이중 수준이 예상되고, 동일한 RNA의 상이한 카피가 샘플에서 존재할 것으로 예상된다. 모든 샘플은 우수한 판독의 양 및 품질을 가졌고, 따라서 모든 샘플이 QC 체크를 통과하였고, 분석에 포함되었다.

TGFb/PDGF + CRV431 vs TGFb/PDGF + 비히클을 그룹별로 비교하였다. 샘플의 분포를 분석하기 위해 주성분 분석(Principal Components Analysis; PCA) 플롯을 생성하였고 (도 2a), 이는 공여자에 기초하여 함께 클러스터링함에 따라 공여자의 강한 영향을 보여주지만; 도 2b에 나타낸 바와 같이 PCA 플롯에서 분리됨에 따라 치료간의 차이가 또한 존재한다.

도 2c의 MA 플롯에서는, 평균 카운트가 log 배수 변화에 대하여 플롯팅되었다. TGFb/PDGF + CRV와 TGFb/PDGF + 비히클 비교에서 상이하게 발현된 유의한 유전자는 적색으로 나타나 있다 (p-조정<0.05).

TGFb/PDGF + CRV와 TGFb/PDGF + 비히클의 비교를 위해 유의한 상이하게 발현되는 유전자를 플롯팅하기 위해 히트맵을 또한 생성하였다 (p-조정<0.05, log 배수 변화 > 0.5). 그룹 내에 존재하는 상이한 발현 패턴을 관찰하기 위해 그룹별로 그룹화된 샘플을 갖는 히트맵을 도 3a에 나타내었다 (청색=비히클; 적색=CRV). 동일한 유의한 유전자를 또한 또 다른 히트맵에 플롯팅하였지만 (도 3b), 샘플은 이제 공여자 사이의 차이를 관찰하기 위해 공여자별로 그룹화되어 플롯팅된다 (청색=비히클; 적색=CRV).

추가로, 유의한 히트가 볼케이노 플롯에 플롯팅되었으며 (도 4), 여기서 유의한 유전자는 적색으로 플롯팅되고 그의 상응하는 기호 ID로 라벨링되었다. 하향 및 상향-조절은 CRV 치료에 대한 것이다.

TGFb/PDGF + CRV와 TGFb/PDGF + 비히클의 비교에서 식별된 유의한 상이하게 발현되는 유전자 (p-조정>0.05, log 배수 변화> 0.5)를 표 2에 나타내었다. 배수 변화는 치료 (CRV)에 대한 것이다.

표 2. TGFb/PDGF + CRV와 TGFb/PDGF + 비히클의 비교에서 식별된 유의한 상이하게 발현되는 유전자

PCA 분석에서 나타난 바와 같이, 공여자의 강한 영향이 존재한다. 따라서, 각각의 공여자를 개별적으로 분석하였다. 공여자별로 TGFb/PDGF + CRV341 vs TGFb/PDGF + 비히클에 대하여 카운트 비교를 수행하였다. 먼저, 카운트 수의 차이 (TGFb/PDGF + 비히클 - TGFb/PDGF + CRV) <-300을 갖는 유전자를 선택하였다. 따라서, 비히클 그룹은 CRV 치료보다 적어도 300개 더 적은 카피를 가졌다. 다시 말해서, 치료는 비히클보다 적어도 300개 더 많은 카피를 가졌다. 각각의 공여자에 대하여 개별적으로 이 선택을 수행한 후, 모든 3명의 공여자 사이의 중첩을 나타내는 벤 다이어그램을 플롯팅하였다. 도 5a에 나타낸 바와 같이, 117개의 유전자는 비히클에서보다 CRV 치료 샘플에서 적어도 300개 더 많은 카피를 가졌다.

이어서, 카운트 수의 차이 (TGFb/PDGF + 비히클 - TGFb/PDGF + CRV) >300을 갖는 유전자를 선택하였고, 따라서 CRV 치료된 것과 비교하여, 비히클 샘플에서 적어도 300개 더 많은 카피를 갖는 유전자를 선택하였다. 따라서, 이들은 비히클과 비교하여 CRV 치료에서 적어도 300개 더 적은 카피를 가졌다. 각각의 공여자에 대하여 개별적으로 선택을 수행한 후, 모든 3명의 공여자 사이의 중첩을 나타내는 벤 다이어그램을 플롯팅하였다. 도 5b에 나타낸 바와 같이, 279개의 유전자는 비히클에서보다 CRV 치료된 것에서 적어도 300개 더 적은 카피를 가졌다.

이어서, 비-자극 + CRV431 vs 비-자극 + 비히클을 그룹별로 비교하였다. 샘플의 분포를 분석하기 위해 주성분 분석 (PCA) 플롯을 생성하였다 (도 6a). 예상과 같이, 이는 치료가 아닌 공여자에 기초하여 함께 클러스터링함에 따라 공여자의 강한 영향이 관찰되었다. 그러나, PCA 플롯에서 분리됨에 따라 치료간의 차이가 존재하였다 (도 6b).

도 6c에 나타낸 MA 플롯에서는, 평균 카운트가 log 배수 변화에 대하여 플롯팅되었다. 비-자극 + CRV와 비-자극 + 비히클의 비교에서 상이하게 발현된 유의한 유전자는 적색으로 나타나 있다 (p-조정<0.05).

비-자극 + CRV와 비-자극 + 비히클의 비교를 위해 유의한 상이하게 발현되는 유전자를 플롯팅함으로써 히트맵을 생성하였다 (p-조정<0.05, log 배수 변화 > 0.5). 먼저, 그룹 내에 존재하는 상이한 발현 패턴을 관찰하기 위해 그룹별로 그룹화된 샘플을 갖는 히트맵 (도 7a)을 나타내었다 (청색=비히클; 적색=CRV). 이어서, 동일한 유의한 유전자를 히트맵에 플롯팅하였지만 (도 7b), 샘플은 이제 공여자 사이의 차이를 관찰하기 위해 공여자별로 그룹화되어 플롯팅된다 (청색=비히클; 적색=CRV).

유의한 히트가 볼케이노 플롯에 플롯팅되었다 (도 8). 유의한 유전자는 적색으로 플롯팅되고 그의 상응하는 기호 ID로 라벨링되었다. 하향 및 상향-조절된 유전자는 CRV 치료에 대한 것이다.

비-자극 + CRV와 비-자극 + 비히클의 비교에서 식별된 유의한 상이하게 발현되는 유전자 (p-조정>0.05, log 배수 변화> 0.5)가 표 3에 제공되어 있다. 나타낸 배수 변화는 치료 CRV에 대한 것이다.

표 3. 비-자극 + CRV와 비-자극 + 비히클의 비교에서 식별된 유의한 상이하게 발현되는 유전자

이어서, 비-자극 + CRV431 vs 비-자극 + 비히클을 공여자별로 비교하였다. PCA에서 나타난 바와 같이, 공여자의 강한 영향이 존재하였다. 따라서, 이전의 비교에서와 같이 분석을 반복하였다. 먼저, 카운트 수의 차이 (비-자극 + 비히클 - 비-자극 + CRV) < -300을 갖는 유전자를 선택하였고, 따라서, 비히클 그룹은 CRV 치료보다 적어도 300개 더 적은 카피를 가졌다. 다시 말해서, 비히클에서보다 치료 CRV에서 적어도 300개 더 많은 카피가 존재하였다. 각각의 공여자에 대하여 개별적으로 이 선택을 수행한 후, 모든 3명의 공여자 사이의 중첩을 나타내는 벤 다이어그램을 플롯팅하였다. 도 9a에 나타낸 바와 같이, 210개의 유전자는 비히클에서보다 CRV 치료에서 적어도 300개 더 많은 카피를 가졌다. 이어서, 카운트 수의 차이 (비-자극 + 비히클 - 비-자극 + CRV) >300을 갖는 유전자를 선택하였고, 따라서 CRV 치료된 것과 비교하여, 비히클 샘플에서 적어도 300개 더 많은 카피를 갖는 유전자를 선택하였다. 따라서, 비히클과 비교하여 치료 그룹에서 적어도 300개 더 적은 카피가 존재하였다. 각각의 공여자에 대하여 개별적으로 선택을 수행한 후, 모든 3명의 공여자 사이의 중첩을 나타내는 벤 다이어그램을 플롯팅하였다. 도 9b에 나타낸 바와 같이, 255개의 유전자는 비히클에서보다 CRV 치료된 것에서 300개 더 적은 카피를 가졌다.

실시예 2

다우노루비신에 대한 간세포 암종 세포의 CRV431 감작화

HepG2 간세포 암종 세포 라인 및 Huh7 간세포 암종 세포 라인을 준합류(subconfluent) 밀도로 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 화학요법 화합물, 다우노루비신, 및 CRV431을 단독으로 또는 조합하여 지시된 농도로 각각의 치료에 대해 이중 웰에서 적용하였다. 4일 인큐베이션 후, 세포 생존력을 셀 타이터 글로(Cell Titer Glo) 2.0으로 평가하였다.

도 10a-c에 나타낸 바와 같이, HepG2 세포에 대하여, CRV431은 다우노루비신의 세포독성을 증가시켰다. CRV431의 최강의, 용량-의존적, 감작화 효과가 0.37 μM 다우노루비신 및 0.25 - 4 μM 범위 농도의 CRV431에서 관찰되었다.

도 10d-f에 나타낸 바와 같이, Huh7 세포에 대하여, CRV431은 다우노루비신의 세포독성을 증가시켰다. CRV431의 최강의, 용량-의존적, 감작화 효과가 0.37 μM 다우노루비신 및 1 - 4 μM 범위 농도의 CRV431에서 관찰되었다.

실시예 3

CRV431 치료

췌장 β 세포를 파괴하고, 당뇨병을 유도하고, 간에서의 지방과다를 촉진하기 위해 200 mg 스트렙토조토신 (S0130; 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))으로의 복막내 주사에 의해 2일령 C57BL/6J 수컷 마우스에서 NASH를 개시하였다. 마우스는 3주령에 젖을 떼었고 연구 지속기간 동안 60% kcal 지방을 갖는 고지방 식이 (D12492N; 리서치 다이어츠(Research Diets))를 시작하였다. 추가로, 정규 식이 (D12450KN; 리서치 다이어츠)를 갖고 스트렙토조토신을 갖지 않는 마우스를 음성 대조군으로서 포함시켰다. CRV431을 자가-미세유화 약물 비히클 중에 용해시키고, 이어서 PBS로 희석하고 50 mg/kg/일로 경구 위관영양법으로 매일 투여하였다. 비히클 및 CRV431 치료의 시작 시간 및 지속기간은 연구에 따라 달라졌다.

제14주에 검사한 마우스 간은 종양을 갖지 않았지만, 제30주의 비히클-치료된 마우스는 광범위한 종양 부하를 가졌으며, 이는 제14-30주 동안의 어느 시점에 간 종양이 발생하였음을 나타낸다. 조직병리학적 평가는 종양이 본질적으로 세포성이었고, 따라서 간세포 암종을 나타내었을 가능성이 있음을 나타내었다. 또한, 비히클 대조군에서, 모든 마우스는 간 종양을 가졌고, 10개 중 3개의 간은 직경 1 cm 이상의 결절을 가졌다. 반면, 제20 내지 30주의 CRV431 치료는 종양 수를 절반으로 만들었으며, 평균적으로 더 작은 종양을 가졌으며, CRV431-치료된 마우스의 10개 중 2개의 간은 종양이 없었다. 종양 수와 크기의 조합을 반영하는 스코어링 시스템은, CRV431이 종양 부담을 52%만큼 감소시켰음을 드러내었다. 감소된 종양 부하가 보다 낮은 섬유증 수준과 기계적으로 연관되는지 또는 세포에 대한 보다 직접적인 효과를 반영하는지를 결정하기 위해 추가의 연구가 요구된다.

2개의 별도의 실험에서, 치료 종료시 종양 부담을 종양의 수 (도 11a 및 12a) 및 종양의 수와 크기에 기초한 종합 스코어 (0-7 스케일; 도 11b 및 12b)에 의해 평가하였다. 표 4는 각각 비히클 및 CRV431에 의해 치료된 두 그룹에서의 종양 스코어의 종양 수의 평균을 나타낸다.

표 4. 종양 수 및 스코어

이전에 기재된 실시양태의 적어도 일부에서, 실시양태에서 사용된 하나 이상의 요소는, 해당 대체가 기술적으로 실현가능하지 않은 것이 아니라면, 또 다른 실시양태에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 청구된 주제의 범위로부터 벗어나지 않으면서 상기에 기재된 방법 및 구조에 대하여 다양한 다른 생략, 추가 및 변형이 이루어질 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 모든 이러한 변형 및 변화는, 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 주제의 범위 내에 포함되도록 의도된다.

본원에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 문맥 및/또는 적용에 적절한 바와 같이 복수에서 단수로 및/또는 단수에서 복수로 번역할 수 있다. 명료성을 위해, 다양한 단수/복수 순열이 본원에 명시적으로 기재될 수 있다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형 "하나"는 문맥에서 달리 명백히 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 본원에서 "또는"에 대한 임의의 언급은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 포함하도록 의도된다.

일반적으로, 본원에서, 또한 특히 첨부된 청구범위 (예를 들어, 첨부된 청구범위의 본문)에서 사용되는 용어는 일반적으로 "개방형" 용어로서 의도됨 (예를 들어, 용어 "포함하는"은 "포함하나 이에 제한되지 않는"으로 해석되어야 하고, 용어 "갖는"은 "적어도 갖는"으로 해석되어야 하고, 용어 "포함하다"는 "포함하나 이에 제한되지는 않는다"로 해석되어야 하고, 기타 등등임)이 관련 기술분야 내의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 특정 수의 도입된 청구범위 언급이 의도된 경우, 이러한 의도는 청구범위에서 명시적으로 언급될 것이며, 이러한 언급의 부재 하에서는 그러한 의도는 존재하지 않음이 관련 기술분야 내의 통상의 기술자에 의해 추가로 이해될 것이다. 예를 들어, 이해를 돕기 위해, 하기 첨부된 청구범위는 청구범위 언급을 도입하기 위해 도입 어구 "적어도 하나" 및 "하나 이상"의 사용을 함유할 수 있다. 그러나, 이러한 어구의 사용은, 단수형 "하나"에 의한 청구범위 언급의 도입이, 심지어 해당 청구범위가 도입 어구 "하나 이상" 또는 "적어도 하나" 및 단수형, 예컨대 "하나"를 포함하는 경우에도, 이러한 도입 청구범위 언급을 함유하는 임의의 특정 청구범위를 단지 하나의 그러한 언급을 함유하는 실시양태로 제한함을 암시하는 것으로 해석되어선 안되며 (예를 들어, "하나"는 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미하는 것으로 해석되어야 함); 청구범위 언급을 도입하기 위해 사용되는 정관사의 사용에도 동일하게 적용된다. 추가로, 특정 수의 도입된 청구범위 언급이 명시적으로 언급되는 경우에도, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 이러한 언급이 적어도 언급된 수를 의미하는 것으로 해석되어야 함을 인식할 것이다 (예를 들어, 다른 수식어 없이 "2개의 언급" 자체의 언급은 적어도 2개의 언급 또는 2개 이상의 언급을을 의미함). 또한, "A, B, 및 C 등 중 적어도 하나"와 유사한 규약이 사용되는 경우, 일반적으로 이러한 구성은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 그 규약을 이해하는 의미로 의도된다 (예를 들어, "A, B, 및 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템"은 A 단독, B 단독, C 단독, A 및 B 함께, A 및 C 함께, B 및 C 함께, 및/또는 A, B, 및 C 함께 등을 갖는 시스템을 포함하나 이에 제한되지 않음). "A, B, 또는 C 등 중 적어도 하나"와 유사한 규약이 사용되는 경우, 일반적으로 이러한 구성은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 그 규약을 이해하는 의미로 의도된다 (예를 들어, "A, B, 또는 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템"은 A 단독, B 단독, C 단독, A 및 B 함께, A 및 C 함께, B 및 C 함께, 및/또는 A, B, 및 C 함께 등을 갖는 시스템을 포함하나 이에 제한되지 않음). 설명, 청구범위, 또는 도면에 있는지와 관계 없이, 둘 이상의 대안적 용어를 제시하는 사실상 임의의 이접적 단어 및/또는 어구는 용어 중 하나, 용어 중 한쪽 또는 두 용어 모두를 포함하는 가능성을 고려하는 것으로 이해되어야 함이 관련 기술분야 내의 통상의 기술자에 의해 추가로 이해될 것이다.

추가로, 본 개시내용의 특징 또는 측면이 마쿠쉬(Markush) 그룹으로 기재되는 경우, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 이로써 본 개시내용이 마쿠쉬 그룹의 임의의 개별적 구성원 또는 구성원의 하위그룹으로 또한 기재됨을 인식할 것이다.

관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 서면 설명의 제공에 대한 것과 같이, 임의의 및 모든 목적상, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 그의 하위범위 및 하위범위의 조합을 포함한다. 임의의 기재된 범위는 그 범위가 적어도 동일한 절반, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 나눠짐을 충분히 설명하고 이를 가능하게 하는 것으로 용이하게 인식될 수 있다. 비-제한적 예로서, 본원에서 논의된 각각의 범위는 하위 1/3, 중위 1/3 및 상위 1/3 등으로 쉽게 나뉠 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, "이하", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 모든 언어는 언급된 숫자를 포함하며, 이어서 상기에서 논의된 바와 같이 하위범위로 나뉠 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1 내지 3개의 물품을 갖는 그룹은 1, 2, 또는 3개의 물품을 갖는 그룹을 지칭한다. 유사하게, 1 내지 5개의 물품을 갖는 그룹은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 물품을 갖는 그룹을 지칭하며, 기타 등등이다.

다양한 측면 및 실시양태가 본원에 개시되었지만, 다른 측면 및 실시양태가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본원에 개시된 다양한 측면 및 실시양태는 예시를 위한 것이고, 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 진정한 범위 및 취지는 하기 청구범위에 의해 나타난다.

Claims (61)

1. 증식성 질환을 앓고 있는 대상체에게 화학식 L의 시클로스포린 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓고 있는 대상체에서의 증식성 질환의 치료 방법:
   

   

   
   여기서:
   a. R'은 H 또는 아세틸이고;
   b. R1은 2 내지 15개의 탄소 원자 길이의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이고;
   c. R2는
   i. H;
   ii. 비치환된, N-치환된, 또는 N,N-이치환된 아미드;
   iii. N-치환된 또는 비치환된 아실 보호된 아민;
   iv. N-치환된 또는 비치환된 아민;
   v. 카르복실산;
   vi. 니트릴;
   vii. 에스테르;
   viii. 케톤;
   ix. 히드록시, 디히드록시, 트리히드록시, 또는 폴리히드록시 알킬; 및
   x. 치환된 또는 비치환된 아릴;
   xi. 임의로 수소, 케톤, 히드록실, 니트릴, 카르복실산, 에스테르, 1,3-디옥솔란, 할로겐, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄;
   xii. 할로겐, 에스테르, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는 방향족 기; 및
   xiii. (xi)의 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄 및 (xii)의 방향족 기의 조합
   으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   d. R23은 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지형의 임의로 치환된 지방족 탄소 쇄이다.
2. 증식성 질환을 앓고 있는 대상체에게 화학식 L의 시클로스포린 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓고 있는 대상체에서, 증식성 질환의 하나 이상의 증상을 경감시키거나, 증식성 질환의 하나 이상의 증상의 발병을 방지하거나 지연시키는 방법:
   

   

   
   여기서:
   a. R'은 H 또는 아세틸이고;
   b. R1은 2 내지 15개의 탄소 원자 길이의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이고;
   c. R2는
   i. H;
   ii. 비치환된, N-치환된, 또는 N,N-이치환된 아미드;
   iii. N-치환된 또는 비치환된 아실 보호된 아민;
   iv. N-치환된 또는 비치환된 아민;
   v. 카르복실산;
   vi. 니트릴;
   vii. 에스테르;
   viii. 케톤;
   ix. 히드록시, 디히드록시, 트리히드록시, 또는 폴리히드록시 알킬; 및
   x. 치환된 또는 비치환된 아릴;
   xi. 임의로 수소, 케톤, 히드록실, 니트릴, 카르복실산, 에스테르, 1,3-디옥솔란, 할로겐, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄;
   xii. 할로겐, 에스테르, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는 방향족 기; 및
   xiii. (xi)의 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄 및 (xii)의 방향족 기의 조합
   으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   d. R23은 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지형의 임의로 치환된 지방족 탄소 쇄이다.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체가 증식성 질환의 부분적 관해에 있는 것인 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환을 앓고 있는 대상체를 식별하는 것을 포함하는 방법.
5. 증식성 질환의 방지를 필요로 하는 대상체에게 화학식 L의 시클로스포린 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 증식성 질환의 방지 방법:
   

   

   
   여기서:
   a. R'은 H 또는 아세틸이고;
   b. R1은 2 내지 15개의 탄소 원자 길이의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이고;
   c. R2는
   i. H;
   ii. 비치환된, N-치환된, 또는 N,N-이치환된 아미드;
   iii. N-치환된 또는 비치환된 아실 보호된 아민;
   iv. N-치환된 또는 비치환된 아민;
   v. 카르복실산;
   vi. 니트릴;
   vii. 에스테르;
   viii. 케톤;
   ix. 히드록시, 디히드록시, 트리히드록시, 또는 폴리히드록시 알킬; 및
   x. 치환된 또는 비치환된 아릴;
   xi. 임의로 수소, 케톤, 히드록실, 니트릴, 카르복실산, 에스테르, 1,3-디옥솔란, 할로겐, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄;
   xii. 할로겐, 에스테르, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는 방향족 기; 및
   xiii. (xi)의 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄 및 (xii)의 방향족 기의 조합
   으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   d. R23은 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지형의 임의로 치환된 지방족 탄소 쇄이다.
6. 제5항에 있어서, 필요로 하는 대상체가 증식성 질환의 발생 위험이 있는 대상체, 또는 증식성 질환의 완전 관해에 있는 대상체인 방법.
7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 증식성 질환의 발생 위험이 있는 대상체를 식별하는 것을 포함하는 방법.
8. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 L의 시클로스포린 유사체가 CRV431인 방법:
   

   

   .
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환이 암인 방법.
10. 제9항에 있어서, 암이 암종, 편평 암종, 선암종, 육종, 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 나팔관암, 원발성 복막암, 결장암, 결장직장암, 항문생식기 영역의 편평 세포 암종, 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 편평 세포 암종, 위암, 방광암, 담낭암, 간암, 갑상선암, 후두암, 침샘암, 식도암, 두경부암, 교모세포종, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 전립선암, 췌장암, 중피종, 육종, 혈액암, 백혈병, 림프종, 신경종, 다발성 골수종 또는 이들의 조합인 방법.
11. 제9항에 있어서, 암이 간암인 방법.
12. 제11항에 있어서, 간암이 원발성 간암 또는 속발성 간암인 방법.
13. 제11항에 있어서, 간암이 간세포 암종 (HCC), 담관암, 맥관육종, 혈관육종, 간모세포종, 혈관종, 간 선종, 국소 결절성 과형성, 또는 이들의 조합인 방법.
14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환이 고형 종양이고, 임의로 고형 종양이 신경모세포종, 유잉 육종 또는 윌름스 종양인 방법.
15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환이 액상 종양인 방법.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 치료 또는 예방 유효량의 화학식 L의 시클로스포린 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 포함하는 것인 방법.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 포유류인 방법.
18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것인 방법.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 하나 이상의 추가의 치료적 작용제를 포함하는 것인 방법.
21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 하나 이상의 추가의 치료적 작용제를 투여하는 것, 대상체에게 하나 이상의 암 요법을 투여하는 것, 또는 이들 둘 다를 추가로 포함하는 방법.
22. 제21항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료적 작용제가 방사선요법 작용제, 항-면역억제제 또는 면역자극제, 화학요법 작용제, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
23. 제21항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료적 작용제가 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 항-LAG-3 작용제, GITR (글루코코르티코이드-유도 TNFR-관련 단백질) 자극제, 항-IDO 작용제, 항-ICOS 작용제, 프로테아솜 억제제(들), 항-OX40 작용제, 항-CSF1R 작용제, 케모카인 신호전달 작용제, 사이토카인 신호 자극제, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
24. 제21항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료적 작용제가 베바시주맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI0680 (AMP-514), MGA-012, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라몰레큘, 아테졸리주맙, 두발루맙, 아벨루맙, LY3300054, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, bcg, 베타-히드록시 베타-메틸부티레이트, 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 캄포테신, 카페시타빈, 카르필조밉, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜키신, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 델란조밉, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 디술피람, 도세탁셀, 독소루비신, 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 에피루비신, 에폭소미신, 에스트라디올, 에스트람누스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 제니스테인, 고세렐린, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 이로노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 익사조밉, 마리조밉, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 오프로조밉, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
25. 제21항에 있어서, 하나 이상의 암 요법이 수술, 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환이 다발성 골수종인 방법.
27. 제26항에 있어서, 대상체에게 프로테아솜 억제제, 및 화학식 L의 시클로스포린 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법.
28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 화학식 L의 시클로스포린 유사체가 CRV431인 방법.
29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 프로테아솜 억제제가 베타-히드록시 베타-메틸부티레이트, 보르테조밉, 카르필조밉, 델란조밉, 디술피람, 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 에폭소미신, 익사조밉, 마리조밉, 또는 오프로조밉인 방법.
30. 제21항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료적 작용제 및/또는 하나 이상의 암 요법 중 적어도 하나를 대상체에게 조성물과 공동-투여하는 것인 방법.
31. 제21항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료적 작용제 및/또는 하나 이상의 암 요법 중 적어도 하나를 대상체에게 조성물의 투여 전에, 조성물의 투여 후에, 또는 이들 둘 다에 투여하는 것인 방법.
32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 대상체에게 정맥내 투여, 경구 투여, 비경구 투여에 의해 투여하는 것인 방법.
33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 분말, 환제, 정제, 미세정제, 펠릿, 마이크로펠릿, 캡슐, 미세정제를 함유하는 캡슐, 액체, 에어로졸, 또는 나노입자의 형태인 방법.
34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 대상체에게 10 mg 내지 250 mg의 시클로스포린 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체의 유효 일일 용량으로 투여하는 것인 방법.
35. 증식성 질환의 방지 또는 치료, 또는 증식성 질환의 하나 이상의 증상의 경감, 또는 증식성 질환의 하나 이상의 증상의 발병 방지 또는 지연, 또는 증식성 질환의 발병 방지 또는 지연에서의 사용을 위한, 화학식 L의 시클로스포린 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물:
    

    

    
    a. R'은 H 또는 아세틸이고;
    b. R1은 2 내지 15개의 탄소 원자 길이의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이고;
    c. R2는
    i. H;
    ii. 비치환된, N-치환된, 또는 N,N-이치환된 아미드;
    iii. N-치환된 또는 비치환된 아실 보호된 아민;
    iv. N-치환된 또는 비치환된 아민;
    v. 카르복실산;
    vi. 니트릴;
    vii. 에스테르;
    viii. 케톤;
    ix. 히드록시, 디히드록시, 트리히드록시, 또는 폴리히드록시 알킬; 및
    x. 치환된 또는 비치환된 아릴;
    xi. 임의로 수소, 케톤, 히드록실, 니트릴, 카르복실산, 에스테르, 1,3-디옥솔란, 할로겐, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄;
    xii. 할로겐, 에스테르, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는 방향족 기; 및
    xiii. (xi)의 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄 및 (xii)의 방향족 기의 조합
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    d. R23은 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지형의 임의로 치환된 지방족 탄소 쇄이다.
36. 제35항에 있어서, 시클로스포린 유사체가 CRV431인 제약 조성물:
    

    

    .
37. 제35항에 있어서, 정맥내 투여, 경구 투여, 또는 비경구 투여를 위한 제약 조성물.
38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 분말, 환제, 정제, 미세정제, 펠릿, 마이크로펠릿, 캡슐, 미세정제를 함유하는 캡슐, 액체, 에어로졸, 또는 나노입자 형태인 제약 조성물.
39. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환이 암인 제약 조성물.
40. 제39항에 있어서, 암이 암종, 편평 암종, 선암종, 육종, 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 나팔관암, 원발성 복막암, 결장암, 결장직장암, 항문생식기 영역의 편평 세포 암종, 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 편평 세포 암종, 위암, 방광암, 담낭암, 간암, 갑상선암, 후두암, 침샘암, 식도암, 두경부암, 교모세포종, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 전립선암, 췌장암, 중피종, 육종, 혈액암, 백혈병, 림프종, 신경종, 또는 이들의 조합인 제약 조성물.
41. 제39항에 있어서, 암이 간암인 제약 조성물.
42. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항의 제약 조성물; 및
    (a) 키트가 증식성 질환의 방지 또는 치료를 위한 것임,
    (b) 키트가 증식성 질환의 하나 이상의 증상의 경감, 또는 증식성 질환의 하나 이상의 증상의 발병 방지 또는 지연을 위한 것임, 및
    (c) 키트가 증식성 질환의 발병 방지 또는 지연을 위한 것임
    중 하나 이상을 나타내는 라벨
    을 포함하는 키트.
43. 제42항에 있어서, 증식성 질환의 발생 위험이 있는 대상체를 식별하기 위한 지시, 증식성 질환을 앓고 있는 대상체를 식별하기 위한 지시, 또는 이들 둘 다를 추가로 포함하는 키트.
44. 암 세포를 화학식 L의 시클로스포린 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체를 포함하는 조성물과 접촉시킴으로써, 암 세포를 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다에 대해 감작화하는 것을 포함하는, 암 세포를 항암제 또는 항암 요법에 대해 감작화하는 방법:
    

    

    
    여기서:
    a. R'은 H 또는 아세틸이고;
    b. R1은 2 내지 15개의 탄소 원자 길이의 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 지방족 탄소 쇄이고;
    c. R2는
    i. H;
    ii. 비치환된, N-치환된, 또는 N,N-이치환된 아미드;
    iii. N-치환된 또는 비치환된 아실 보호된 아민;
    iv. N-치환된 또는 비치환된 아민;
    v. 카르복실산;
    vi. 니트릴;
    vii. 에스테르;
    viii. 케톤;
    ix. 히드록시, 디히드록시, 트리히드록시, 또는 폴리히드록시 알킬; 및
    x. 치환된 또는 비치환된 아릴;
    xi. 임의로 수소, 케톤, 히드록실, 니트릴, 카르복실산, 에스테르, 1,3-디옥솔란, 할로겐, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄;
    xii. 할로겐, 에스테르, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유하는 방향족 기; 및
    xiii. (xi)의 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄 및 (xii)의 방향족 기의 조합
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    d. R23은 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지형의 임의로 치환된 지방족 탄소 쇄이다.
45. 제44항에 있어서, 시클로스포린 유사체가 CRV431인 방법:
    

    

    .
46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 암 세포와 조성물의 접촉이 시험관내, 생체외, 및/또는 생체내에서 일어나는 것인 방법.
47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 암 세포와 조성물의 접촉이 대상체에서의 것인 방법.
48. 제47항에 있어서, 대상체가 하나 이상의 항암제 단독, 하나 이상의 암 요법 단독, 또는 이들 둘 다에 반응하지 않았거나, 이에 대해 내성인 것으로 알려져 있는 것인 방법.
49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 대상체가 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다로의 이전 치료를 가졌던 것인 방법.
50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 포유류이고, 임의로 포유류가 인간인 방법.
51. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물과의 접촉 후에, 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다에 대한 암 세포의 감작화를 결정하는 것을 포함하는 방법.
52. 제44항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 암 세포를 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
53. 제52항에 있어서, 암 세포와 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다의 접촉이 대상체에서 일어나는 것인 방법.
54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다에 대한 대상체의 반응을 결정하는 것을 포함하는 방법.
55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 암 세포와 하나 이상의 항암제, 하나 이상의 암 요법, 또는 이들 둘 다의 접촉이, 암 세포와 조성물의 접촉과 동시에, 또는 암 세포와 조성물의 접촉 후에 있는 것인 방법.
56. 제44항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 암 세포가 암종, 편평 암종, 선암종, 육종, 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 나팔관암, 원발성 복막암, 결장암, 결장직장암, 항문생식기 영역의 편평 세포 암종, 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 편평 세포 암종, 위암, 방광암, 담낭암, 간암, 갑상선암, 후두암, 침샘암, 식도암, 두경부암, 교모세포종, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 전립선암, 췌장암, 중피종, 육종, 혈액암, 백혈병, 림프종, 신경종, 다발성 골수종, 또는 이들의 조합의 세포를 포함하는 것인 방법.
57. 제44항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 암 세포가 간암의 세포를 포함하는 것인 방법.
58. 제44항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 항암제가 방사선요법 작용제, 항-면역억제제 또는 면역자극제, 화학요법 작용제, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
59. 제44항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 항암제가 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 항-LAG-3 작용제, GITR (글루코코르티코이드-유도 TNFR-관련 단백질) 자극제, 항-IDO 작용제, 항-ICOS 작용제, 프로테아솜 억제제, 항-OX40 작용제, 항-CSF1R 작용제, 케모카인 신호전달 작용제, 사이토카인 신호 자극제, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
60. 제44항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 항암제가 베바시주맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI0680 (AMP-514), MGA-012, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라몰레큘, 아테졸리주맙, 두발루맙, 아벨루맙, LY3300054, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, bcg, 베타-히드록시 베타-메틸부티레이트, 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 캄포테신, 카페시타빈, 카르필조밉, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜키신, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 델란조밉, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 디술피람, 도세탁셀, 독소루비신, 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 에피루비신, 에폭소미신, 에스트라디올, 에스트람누스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 제니스테인, 고세렐린, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 이로노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 익사조밉, 마리조밉, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 오프로조밉, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
61. 제44항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 암 요법이 수술, 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.

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