TW202333735A

TW202333735A - 預防或治療與抗腫瘤劑相關的疾病或病症的方法

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Publication number: TW202333735A
Application number: TW112102061A
Authority: TW
Inventors: 張詩宜; 劉世嵐; 吳誠光
Original assignee: 大陸商上海岸闊醫藥科技有限公司
Priority date: 2022-01-28
Filing date: 2023-01-17
Publication date: 2023-09-01
Also published as: WO2023142996A1

Abstract

本發明關於預防，緩解和/或治療與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症的方法，該方法包括向有需要的受試者施用NO-NSAID化合物或其藥學上可接受的鹽。

Description

預防或治療與抗腫瘤劑相關的疾病或病症的方法

本發明關於生物醫藥領域，具體的關於一種預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關疾病或病症的方法。

抗腫瘤劑(例如，靶向抗腫瘤藥物、化療藥物和/或免疫療法，例如免疫檢查點抑制劑等)經常會引起嚴重的副作用，特別是在皮膚、五官和胃腸道發生的副作用。這些抗腫瘤劑引起的嚴重副作用會損害患者的生活質量，引起患者用藥的依從性和耐受性降低，導致停藥或用藥劑量不足，從而對治療效果產生不利影響，甚至導致疾病進展加速，患者生存期縮短。

目前，尚沒有有效的治療方案來控制與施用抗腫瘤劑相關的副作用。因此，迫切需要能夠成功控制該等副作用的治療方案。

本發明提供的化合物、醫藥組成物和方法有效解決了上述問題，能夠有效地預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的副作用。

一方面，本發明提供了NO-NSAID化合物或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，該藥物用於預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物包括一氧化氮(NO)釋放部分和非甾體抗炎劑(NSAID)部分，且該NO釋放部分與該非甾體抗炎劑部分之間共價直接連接或藉由間隔基連接。

在某些實施方式中，該非甾體抗炎劑部分包含環氧合酶(COX)抑制部分。

在某些實施方式中，該COX抑制部分包括能夠減少該COX表達的部分，和/或降低該COX活性的部分。

在某些實施方式中，該COX抑制部分直接作用於該COX蛋白和/或編碼該COX蛋白的核酸。

在某些實施方式中，該COX抑制部分能夠抑制環氧合酶-1(COX-1)和/或環氧合酶-2(COX-2)。

在某些實施方式中，該COX抑制部分能夠選擇性抑制COX-2。

在某些實施方式中，該COX抑制部分能夠非選擇性地抑制COX-1和COX-2。

在某些實施方式中，該COX抑制部分包含選自下組的一種或多種分子，其前藥，其活性衍生物和/或其活性代謝產物：對乙醯胺基酚(acetaminophen)、阿西美辛(acemetacin)、醋氯、芬酸(aceclofenac)、胺洛芬(alminoprofen)、阿芬酸(arnfenac)、苯達紮(bendazac)、苯諾沙洛芬(benoxaprofen)、溴芬酸(bromfenac)、丁氯芬酸(bucloxic acid)、布替布芬(butibufen)、卡洛芬(carprofen)、辛美辛(cinmetacin)、氯吡酸(clopirac)、雙氯芬酸(diclofenac)、依託度酸(etodolac)、聯苯乙酸(felbinac)、芬氯苯丙酸(fenclozic acid)、芬布芬(fenbufen)、氟丁苯丙胺(fenoprofen)、芬替紮(fentiazac)、氟諾沙洛芬(flunoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、異芬唑酸(isofezolac)、異克西帕(isoxepac)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、隆那唑(lonazolac)、洛索洛芬(loxoprofen)、甲嗪酸(metiazinic acid)、莫非唑酸(mofezolac)、米洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、噁丙嗪(oxaprozin)、吡羅宗(pirozolac)、普拉洛芬(pranoprofen)、普羅替尼酸(protizinic acid)、水楊醯胺(salicylamide)、蘇林達(sulindac)、舒洛芬(suprofen)、蘇西布宗(suxibuzone)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、托美汀(tolmetin)、先布辛(xenbucin)、西莫洛芬(ximoprofen)、札托布洛芬(zaltoprofen)、佐米吡拉(zomepirac)、阿司匹林(aspirin)、阿昔美辛(acemetcin)、布馬地宗(bumadizon)、卡洛芬酸(carprofenac)、克立達那(clidanac)、二氟尼柳(diflunisal)、氟尼酸(enfenamic acid)、芬多沙(fendosal)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟尼辛(flunixin)、龍膽酸(gentisic acid)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸 (meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)和美沙拉嗪(mesalamine)。

在某些實施方式中，該COX抑制部分包含選自下組的一種或多種分子，其前藥，其活性衍生物和/或其活性代謝產物：萘普生(naproxen)、阿司匹林(aspirin)、雙氯芬酸(diclofenac)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)和布洛芬(ibuprofen)。

在某些實施方式中，該NO釋放部分能夠產生NO⁺、NO^-、N₂O、NO、N₂O₃、NO₂、NO₃ ^-和NO₂ ^-之中的至少一種。

在某些實施方式中，該NO釋放部分直接或者間接產生NO。

在某些實施方式中，該NO釋放部分包括有機分子、無機分子和/或高分子或奈米材料。

在某些實施方式中，該NO釋放部分包括選自下組的成分：硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、丁二醇單硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯、硝酸異山梨酯、三硝乙醇胺、尼可地爾、硝二羥甲丁醇、5-胺基-3-(4-嗎啉基)-1,2,3-噁二唑、亞硝酸異戊酯、3,3-二(胺乙基)-1-羥基-2-羰基-1-三氮烯(NOC-18)、磺基親核複合體二鈉鹽(Sulfo NONOate disodium salt)、S-亞硝基谷胱甘肽(S-Nitrosoglutathione)、S-亞硝基-N-乙醯青黴胺(S-Nitroso-N-acetylpenicillamine)、4-苯基-3-呋腈(4-Phenyl-3-furoxancarbonitrile)、(±)-(E)-4-乙基-2-(E)-肟基-5-硝基-3-己醯胺((±)-(E)-4-Ethyl-2-[(E)-hydroxyimino]-5-nitro-3-hexenamide)、鏈脲菌素(Streptozocin)、NG-羥基-L-精胺酸合乙酸(NG-Hydroxy-L-arginine acetate salt)、O₂-(2,4-二硝基苯基)1-[(4-乙氧基羰基)哌嗪-1-基]1,2-二醇二氮烯-1-鎓(O₂-(2,4-Dinitrophenyl)1-[(4-ethoxycarbonyl)piperazin-1-yl]diazen-1-ium-1,2-diolate)、N-亞硝基二丁胺、3-嗎啉-斯得酮亞胺(3-morpholinosydnonimine(SIN-1))、林西多明(Linsidomine)、嗎多明(Molsidomine)、3-(4-乙醯苯基)悉尼酮(3-(4-acetylphenyl)sydnone)、二乙胺親核複合體/AM(Diethylamine NONOate/AM)和依曲敏(Itramin)。

在某些實施方式中，該NO釋放部分包括選自下組的成分：硝醯配合物、亞硝醯配合物(Metal nitrosyl complex)、金屬亞硝胺基絡合物、硝酸鹽和亞硝酸鹽。

在某些實施方式中，該NO釋放部分包括選自下組的成分：S-亞硝基硫醇奈米矽球、S-亞硝基乙二硫醇甲殼素和寡聚丙二胺接枝殼聚糖NONOate。

在某些實施方式中，該NO釋放部分具備小於或等於2000道爾頓、小於或等於1500道爾頓、小於或等於1200道爾頓、小於或等於1000道爾頓、小於或等於900道爾頓、小於或等於800道爾頓、小於或等於700道爾頓、小於或等於600道爾頓、小於或等於500道爾頓、小於或等於400道爾頓、小於或等於300道爾頓、小於或等於200道爾頓和/或小於或等於100道爾頓的分子量。

在某些實施方式中，該NO釋放部分具有下述的一個或多個基團：偶氮鎓二醇鹽、羥基二氮烯磺酸、S-亞硝基硫醇、呋咱氮氧、肟、N-亞硝胺、N-羥基胍、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硝酸酯、亞硝酸酯、斯得酮亞胺、斯得酮、噁三唑-5-亞胺、噁三唑-5-酮、羥胺、二氧二氮雜環丁烯、N-羥基亞硝胺、N-亞硝亞胺、羥基脲和金屬亞硝胺基絡合物。

在某些實施方式中，該NO釋放部分包括-NO₂或-ONO₂。

在某些實施方式中，在該NO-NSAID化合物中，該NO釋放部分與該NSAID部分之間藉由可裂解連接子連接。

在某些實施方式中，在該NO-NSAID化合物中，該NO釋放部分與該NSAID部分之間藉由包含酯鍵和/或二硫鍵的連接子連接。

在某些實施方式中，在該NO-NSAID化合物中，該NO釋放部分與該NSAID部分之間包含間隔基。

在某些實施方式中，該間隔基包含：一個或多個視需要取代的-CH₂-，視需要取代的苯基和/或它們的組合。

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物還包含H₂S釋放部分。

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物包含式(1)所示的結構：

，其中，

Z為O或NH，

R₁、R₂、R₃和R₄各自獨立地為H、鹵素、NO₂、N₃、C₁-C₁₀烷基、OR、OC(O)R、N(R)₂、NH-C(O)R、S(O)R或N=N-R，其中每個R各自獨立地為C₁-C₁₀烷基或芳香基；

L₁包含選自下組的結構：-C(O)-、-(CH₂)_m-、-(CH₂)_m-O-、-(CH₂)_m-C(O)-、-(CH₂)_m-C(O)O-、-(CH₂)_m-OC(O)O-、-C(O)-(CH₂)_m-O-、-C(O)- (CH₂)_m-C(O)-、-OC(O)-(CH₂)_m-O-、-OC(O)-(CH₂)_m-C(O)-和-OC(O)-(CH₂)_m-C(O)O-，其中m為1、2、3、4、5、6或7；

L₂包含選自下組的結構：-C(O)-、-(CH₂)_m-、-(CH₂)_m-O-、-(CH₂)_m-C(O)-、-(CH₂)_m-C(O)O-、-(CH₂)_m-OC(O)O-、-C(O)-(CH₂)_m-O-、-C(O)-(CH₂)_m-C(O)-、-OC(O)-(CH₂)_m-O-、-OC(O)-(CH₂)_m-C(O)-和-OC(O)-(CH₂)_m-C(O)O-，其中m為1、2、3、4、5、6或7；

P和q各自獨立地為0或1；

X為該H₂S釋放部分或該NO釋放部分；

Y為該NO釋放部分或該H₂S釋放部分，且該Y與該X不同時為該NO釋放部分且不同時為該H₂S釋放部分；

該NO釋放部分為-C(O)-(CH₂)_n-ONO₂或-(CH₂)_n-ONO₂，其中n為1、 2、3、4、5、6或7；且該H₂S釋放部分為：

，

或

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物包含式(2)所示的結構：

，其中，

p和q各自獨立地為0或1；

L₁和L₂各自獨立地包含選自下組的結構：-C(O)-、-(CH₂)_m-、-(CH₂)_m-O-、-(CH₂)_m-C(O)-、-(CH₂)_m-C(O)O-、-(CH₂)_m-OC(O)O-、-C(O)-(CH₂)_m-O-、-C(O)-(CH₂)_m-C(O)-、-OC(O)-(CH₂)_m-O-、-OC(O)-(CH₂)_m-C(O)-和-OC(O)-(CH₂)_m-C(O)O-，其中m為1、2、3、4、5、6或7；

X為該H₂S釋放部分或該NO釋放部分；

該NO釋放部分選自：-NO、-C(O)-(CH₂)_n-ONO₂、-O-(CH₂)_n-ONO₂、-(CH₂)_n-ONO₂、-C(O)-CH₂-C(CH₃)₂-SNO、-NH-CH₂-C(CH₃)₂-SNO、-CH₂-C(CH₃)₂-SNO、

，其中n為1、2、3、4、5、6或7，R_a為H、C₁- C₁₀烷基、芳香基、S(O)₂-芳香基、CN或CON(R_b)₂，且每個R_b各自獨立地為H或C₁-C₁₀烷基；且

該H₂S釋放部分選自：

，

，

，

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物包含選自下組的結構：

其中，X為-(CH₂)_n1-Z-(CH₂)_n2-，n1和n2各自獨立地為0、1、2、3、4或5；

Z為O、N、S、C、

或

，A為O、N、S或C；且

Y為

、

或

。

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物包含式(3)所示的結構：

M-X-Y-ONO₂ (3)，

其中M為選自下組的結構：

，其中R_A為氫原子或-C(O)CH₃；

；

X是-O-、-S-或-NR¹-，其中R¹是H或者是直鏈或支鏈的C₁-C₆烷基；

Y是具有如下定義的二價基團：

a)

-直鏈或支鏈的C_1-C₂₀亞(伸)烷基，其視需要地被一個或多個選自下組的取代基取代：鹵素、羥基、-ONO₂、-OC(O)(C₁-C₁₀烷基)-ONO₂和-O(C₁-C₁₀烷基)-ONO₂；

-C₅-C₇亞(伸)環烷基，其視需要地被直鏈或支鏈C₁-C₁₀烷基取代；

b)

，其中n為選自0-20的整數，n’為1-20的整數；

c)

，其中n為選自0-20的整數，n’為1-20的整數；

d)

，其中X₁為-OCO-或-COO-，並且R²是H或CH₃， na是1-20的整數，n²是0-2的整數；

e)

，其中Y¹是-CH₂-CH₂-(CH₂)n²-或-CH=CH- (CH₂)n²-，X₁，na、n²和R²的定義同上；

f)

，其中na和R²的定義同上，R³是H或-COCH₃；或

g)

，或

，其中X₂是-O-或-S-，n³ 是1-6的整數，R²的定義同上。

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物包含式(3)所示的結構：

M-X-Y-ONO₂ (3)，

其中M選自以下結構：

、

、

X是-O-；Y是直鏈或支鏈的C₁-C₁₀亞(伸)烷基。

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物包含式(4)所示的結構：

A-(B)_b0-(D)_c0-NO₂ (4)

其中，

c0為0或1，b0為0或1，且c0與b0種至少有1個不為1；

A為R-T₁-，其中R-T₁-是式R-T₁-OH的自由基或前體藥物乙醯水楊酸，其中T₁=(CO)，R是乙醯水楊酸的剩餘基團；

B為T_B-X₂-T_BI-，T_B為X，T_BI為(CO)或X，X為O、S、N或NR_1C，R_1C為H或具有1至5個碳原子的直鏈或支鏈烷基；X₂為選自以下的式H-X₂-H化合物的基團：羥基酸、沒食子酸、阿魏酸、龍膽酸、檸檬酸、咖啡酸、對香豆酸和香草酸；

D為二價基團：-T_c-Y-，其中當b0為1時，T_BI為X時T_c為(CO)，或者T_BI為(CO)時T_c為X，且X為O、S、N或NR_1C，R_1C為H或具有1至5個碳原子的直鏈或支鏈烷基；當b0為0時，T_c=X，且X為O、S、N或NR_1C，R_1C為H或具有1至5個碳原子的直鏈或支鏈烷基；

Y為Y_p、Y_O或Y_Ar，

Y_p為

，其中nIX為0-3中的整數，nIIX為1-3中的整數，R_TIX、R_TIX'、R_TIIX和R_TIIX'各自獨立地為H或者線性或分支的C₁-C₄烷基，Y³為含有一個或兩個氮原子的飽和的，不飽和的或芳香雜環且具有6個原子；

Y_O選自下組：C₁-C₂₀線性或分支亞(伸)烷基氧基，

，

，

和

，其中nf'為1-6中的整數，且R_1f為H或CH₃，

Y_Ar為

或

，其中n3為0-3中的整數，且n3’為1-3中的整數；且

當b0為1時，c0為1且Y為Y_O，或者當b0為0時，c0為1且Y為Y_p或Y_Ar。

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物包含式(5)所示的結構：

A-X₁-L-(W)_p-NO₂ (5)

其中，

p為0或1；

A為R-T₁，其中R為前藥的殘基並具有下式：

，其中s為0或1；R_AI為H或CH₃；

R₁為OCOR₃、NHCOR₃、OH、CH₂CH(CH₃)₂、苯基、苯甲醯基或4,6-二氯苯胺基，R₃為C₁-C₅線性或分支的殘基；R₆為H或鹵素；

或者，當R₁和R₆位於式(6)的芳香環上相鄰的4位和5位時，形成式(7)的結構：

或者，R具有下式的結構：

；

T₁為(CO)_t或(X)_t'，其中X為O、S或NR_1c，R_1c為H或具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，t和t’為0或1，當t’為0時t為1，且當t’為1時t為0；

X₁為-T_B-Y-T_BI，其中T_B與T_BI可相同或不同，當t為0時T_B為(CO)，當t’為0時T_B為X，X如上所述；T_BI為(CO)_tx或(X)_txx，其中tx和txx為0或1，當txx為0時tx為1，當txx為1時tx為0，X如上所述；

Y是選自下述的二價連接基團：

其中，nIX為0-3的整數，nIIX為1-3的整數，R_TIX、R_TIX、R_TIIX和R_TIIX'各自獨立地選自H和C₁-C₄直鏈或支鏈烷基；Y³為具有5個或6個原子的飽和，不飽和或芳香雜環且含有1或2個氮原子；

C₁-C₂₀直鏈或支鏈亞(伸)烷基，其視需要地被選自下組的取代基取代：NHCOR₃、-NH₂和-OH，R₃為C₁-C₅線性或分支的殘基；

具有5-7個碳原子的亞(伸)環烷基，其視需要地被C₁-C₂₀直鏈或支鏈亞(伸)烷基側鏈取代，該C₁-C₂₀直鏈或支鏈亞(伸)烷基視需要地被選自下組的取代基取代：NHCOR₃、-NH₂和-OH，R₃為C₁-C₅線性或分支的殘基，其中該亞(伸)環烷基環中的1個或多個碳原子視需要地被雜原子替代；

，其中n3為0-3的整數，且n3’為1-3的整數；

，其中n3為0-3的整數，且n3’為1-3的整數；

，其中R₄為羥基、氫或R₅O，R₅為C₁-C₁₀直鏈或支鏈或環狀烷基，R₂為C₂-C₁₀直鏈或支鏈的含有一個或多個雙鍵的亞烯基；

其中R_1f為H或CH₃，且nf為0-6的整數；

L為共價鍵、CO或X，X如上所述；且

W為Y_TO，Y_T與Y的含義相同，且式(5)的化合物中Y與Y_T可相同或不同。

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物包含式(5)所示的結構：

A-X₁-L-(W)_p-NO₂ (5)，其中，

該p為0或1，

A為R-T₁-，其中R具有結構

，且

T₁為(CO)_t或(X)_t'，t和t’為0或1，當t為1時t’為0，且當t為0時t’為1；

X₁為-T_B-Y-T_B1-，其中T_B和T_B1相同或不同，當t為0時T_B為(CO)，當t’為0時T_B為X；

T_B1為(CO)_tx或(X)_txx，其中tx和txx各自獨立地為0或1，當txx為0時tx為1，且當txx為1時tx為0；

X為O，S或NR_1C，R_1C為H或者具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基；

Y選自

、

和

，其中n3為0-3的整數，n3’為0-3的整數，R₄為羥基、氫或R₅O-烷氧基，其中R₅為C₁-C₁₀直鏈、支鏈或環狀烷基，R₂為C₂-C₁₀直鏈或直鏈亞(伸)烯基且視需要地包含一個或多個雙鍵；

L為共價鍵、CO或X，X為O、S或NR_1C，R_1C為H或者具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基；且

W為Y_TO，Y_T選自

、

和

，其中n3 為0-3的整數，n3’為0-3的整數，R₄為羥基、氫或R₅O-烷氧基，其中R₅為C₁-C₁₀直鏈、支鏈或環狀烷基，R₂為C₂-C₁₀直鏈或直鏈亞烯基且視需要地包含一個或多個雙鍵。

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物包含式(16)所示的結構：

其中R_m為H或低級烷基，

R_n為選自下組的結構：

s為0或1，

X為-Y-(CR₄R_4’)_o-C(R₄)(ONO₂)-(CR₄R_4’)_q-(T)_o-(W)_q(T)_o-(CR₄R_4’)_o-R₅；

每個R₄和R₄’各自獨立地為氫、低級烷基、-OH、-CH₂OH、-ONO₂、-NO₂或-CH₂ONO₂，或者R₄和R₄’與和它們相連的碳原子一起形成環烷基或雜環；

W為共價鍵或羰基；

每個T獨立地為氧、(S(O)_o)_o或NR_j；

R_j為氫、烷基、芳基、雜環、烷基羰基、烷基芳基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、N-烷基磺醯胺基、N,N-二芳基磺醯胺基、N-芳基磺醯胺基、N-烷基-N-芳基磺醯胺基、甲醯胺基和/或羥基；

每個q獨立地為1、2或3；

每個o獨立地為0、1或2；

Y為氧或硫；且

R₅為氫、羥基、烷基、芳基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、甲醯胺基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、環烷基和/或雜環。

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物包含式(17)或式(18)所示的結構：

每個s各自獨立地為1或2；k為1、2、3或4；每個m各自獨立地為0、1、2、3或4；每個X各自獨立地為O或S；

Y為鍵、S、O或NR₁，其中R₁為氫或C₁-C₆烷基；

R為氫或C₁-C₆烷基；

該Linker為連接子，其選自下組：

1)-(CH₂)_n，n為0、1、2、3或4；

2)C₃-C₆環烷基，其視需要地被選自下組的基團取代：鹵素，C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、羥基、NO、CO₂、CF₃、CN、CH₂COOH、CH₂COO-C_1-3烷基和C₁-C₃硫烷基；

3)芳基，該芳基選自苯基和萘基，該芳基視需要地被選自下組的基團取代：鹵素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、羥基、NO₂、CO₂、CF₃、CN、CH₂COOH、CH₂COO-C_1-3烷基和C₁-C₃硫烷基；和

4)雜芳基，該雜芳基視需要地被選自下組的基團取代：鹵素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、羥基、NO₂、CO₂、CF₃、CN、CH₂COOH、CH₂COO-C_1-3烷基和C₁-C₃硫烷基。

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物包含式(19)所示的結構：

A-T-Y-ONO₂ (19)，其中，

A為選自下組的藥物：(A-OH或AH)的殘基：非甾體抗炎藥、鎮痛藥、退熱藥和COX-2抑制劑；

T為-O-、-NH-、-S-、-CO-或-(CH₂)_n1OCO-，其中n1是1至20的整數；

A選自由以下組成的組：

其中c和d各自獨立地為0或1，

R^B選自：H、直鏈或支鏈C₁-C₁₂烷基和C₂-C₁₂烯基；

當c為0，d為1時，R^A為選自下組的結構：

，

，

R^c選自下組：H、鹵素、胺基、R^ECONH-和-OCOR^E，

R^D選自下組：H、OH、鹵素、直鏈或支鏈C₁-C₄烷基、直鏈或支鏈C₁-C₄烷氧基、三氟甲基、胺基和單-或二-(C₁-C₄)烷基胺基，

R^E選自H和直鏈或支鏈C₁-C₅烷基，

e為0或1，

M為C或N；

當c為1，d為1，R^B為氫時，R^A為選自下組的結構：

、

其中R^E1為H或CH₃，且R^C1為Cl或F；

當c為1，d為1，R^B為CH₃時，R^A為選自下組的結構：

當c為0，d為0時，R^A為選自下組的結構：

其中，

R^D如上所述，

R^G為選自下組的結構：

，

和

；

其中R^H為苯基或環己基；

Y是具有以下含義的二價基團：

a)

-直鏈或支鏈C₁-C₂₀亞(伸)烷基；

-亞(伸)環烷基，該亞(伸)環烷基的環中有5至7個碳原子，該環視需要地被側鏈R¹取代，其中R¹為具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基；

b)

，其中n為0-20的整數，且n1為1-20的整數；

c)

，其中n為0-20的整數，且n1為1-20的整數

d)

，n1為1-20的整數，且n2為0-2的整數，X₁為 -OCO-或-COO-，且R²為H或CH₃；

e)

，其中n1、n2、R²和X₁如上所述，Y¹為- CH₂-CH₂-或-CH=CH-(CH₂)_n2-；

f)

，其中n1和R²如上所述，R³為H或COCH₃；

g)

或

，其中X₂為-O-或- S-，n3為1-6的整數，R²如上所述；

h)

，n4為0-10的整數，n5為1-10的整數，R⁴、 R⁵、R⁶、R⁷各自獨立地選自H以及直鏈或支鏈C₁-C₄烷基，且-ONO₂與

相連，n5如上所述，Y²為5或6員飽和、不飽和或芳香環，且包含 1個或多個選自下組的雜原子：氮、氧和硫。

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物包含式(21)所示的結構：

，其中

X為連接子，M為選自下組的結構：

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物包括選自下組的化合物：

在某些實施方式中，在該NO-NSAID化合物中，該NO釋放部分與該NSAID部分的莫耳比為約2：1至約1：2。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑包括小分子化合物，小分子偶聯物，蛋白質和/或多核苷酸。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑包括化療劑，靶向治療劑和/或免疫治療劑。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑為靶向治療劑。

在某些實施方式中，該靶向治療劑包括小分子化合物和/或抗體或其抗原結合片段。

在某些實施方式中，該抗體包括單株抗體，多特異性抗體，嵌合抗體，人源化抗體，全人源抗體和/或抗體藥物偶聯物。

在某些實施方式中，該抗原結合片段包括Fab、Fab’、F(ab₎₂、Fv片段、F(ab’)₂、scFv、di-scFv和/或dAb。

在某些實施方式中，該靶向治療劑靶向腫瘤細胞內部、腫瘤細胞表面和/或腫瘤微環境中的分子。

在某些實施方式中，該靶向治療劑靶向蛋白質和/或核酸分子。

在某些實施方式中，該靶向治療劑靶向腫瘤相關抗原。

在某些實施方式中，該靶向治療劑靶向選自下組的一個或多個靶標：VEGF、EGFR、EGFR1、EGFR2、EGFR3、EGFR4、HER2、HER3、HER4、VEGFR、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、VEGFR4、PDGFR、PDGFRα、PDGFRβ、KIT、c-Kit、Ret、Raf、Raf-1、Abl、FGFR、FGFR1、 MET、c-MET、Tie2、Src、c-Src、AXL、Ret、BCR-ABL、CSF-1R、FGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、mTOR、TORC、BRaf、MEK、MEK1、MEK2、ALK、ABL、CDK、JAK、PI3K、NTRK、MSI、HDAC、FAK、PYK2、以及它們的突變體。

在某些實施方式中，該靶向治療劑抑制選自下組的一個或多個靶標的活性：VEGF、EGFR、EGFR1、EGFR2、EGFR3、EGFR4、HER2、HER3、HER4、VEGFR、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、VEGFR4、PDGFR、PDGFRα、PDGFRβ、KIT、c-Kit、Ret、Raf、Raf-1、Abl、FGFR、FGFR1、MET、c-MET、Tie2、Src、c-Src、AXL、Ret、BCR-ABL、CSF-1R、FGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、mTOR、TORC、BRaf、MEK、MEK1、MEK2、ALK、ABL、CDK、JAK、PI3K、NTRK、MSI、HDAC、FAK、PYK2、以及它們的突變體。

在某些實施方式中，該靶向治療劑降低選自下組的一個或多個靶標的表達：VEGF、EGFR、EGFR1、EGFR2、EGFR3、EGFR4、HER2、HER3、HER4、VEGFR、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、VEGFR4、PDGFR、PDGFRα、PDGFRβ、KIT、c-Kit、Ret、Raf、Raf-1、Abl、FGFR、FGFR1、MET、c-MET、Tie2、Src、c-Src、AXL、Ret、BCR-ABL、CSF-1R、FGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、mTOR、TORC、BRaf、MEK、MEK1、MEK2、ALK、ABL、CDK、JAK、PI3K、NTRK、MSI、HDAC、FAK、PYK2、以及它們的突變體。

在某些實施方式中，該靶向治療劑包括激素、信號轉導抑制劑、基因表達調節劑、細胞凋亡誘導劑、血管生成抑制劑和/或毒素遞送分子。

在某些實施方式中，該靶向治療劑為酪胺酸酶抑制劑。

在某些實施方式中，該靶向治療劑為VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑。

在某些實施方式中，該VEGFR抑制劑可抑制VEGFR1、VEGFR2和/或VEGFR3。

在某些實施方式中，該靶向治療劑為EGFR抑制劑。在某些實施方式中，該靶向治療劑為BRAF抑制劑。在某些實施方式中，該靶向治療劑為PDGFR抑制劑。在某些實施方式中，該靶向治療劑為FGFR抑制劑。在某些實施方式中，該靶向治療劑為mTOR抑制劑。在某些實施方式中，該靶向治療劑為HER2抑制劑。在某些實施方式中，該靶向治療劑選自下組中的一種或多種：阿法替尼、達克替尼、奧希替尼、EAI045、吉非替尼、阿莫替尼、吡羅替尼、布加替尼、來那替尼、奧木替尼、博舒替尼、埃克替尼、凡德他尼、拉帕替尼、阿氟替尼、BPI-7711、莫波替尼、多維替尼、佐立替尼、瓦利替尼、奧布替尼、拉布替尼、布魯替尼依魯替尼、達沙替尼、吡妥布替尼(pirtobrutinib)、托雷布替尼(tolebrutinib)、利札布替尼(rilzabrutinib)、芬尼布替尼(fenebrutinib)、埃沃布替尼(evobrutinib)、司美替尼(selumetinib)、替沃札尼(tivozanib)、多維替尼(dovitinib)、索凡替尼、濱美替尼(binimetinib)、考比美替尼(cobimetinib)、曲美替尼(trametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、GSK-1120212、阿培立昔布(alpelisib)、度維立昔布(duvelisib)、考潘立昔布(copanlisib)、伊達立昔布(idelalisib)、去甲替林、依那沃立昔布(inavolisib)、達托立昔布(dactolisib)、阿吡脫立昔布(apitolisib)、帕薩立昔布(parsaclisib)、布帕立昔布(buparlisib)、瑞格色替(rigosertib)、恩札妥林(enzastaurin)、帕薩立昔布(paxalisib)、來尼立昔布(leniolisib)、依帕塔色替(ipatasertib)、佐他莫司(zotarolimus)、昔羅莫司(sirolimus)、依維莫司、替西羅莫司(temsirolimus)、索拉非尼(sorafenib)、阿帕替尼(apatinib)、樂伐替尼(lenvatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、阿昔替尼(axitinib)、尼達尼布(nintedanib)、布立尼布(brivanib)、瓦他拉尼布(vatalanib)、呋喹替尼(fruquintinib)、達拉非尼(dabrafenib)、威羅非尼(vemurafenib)、恩科拉非尼(encorafenib)、帕佐潘尼布(pazopanib)、克唑替尼(crizotinib)、帕比司他(panobinostat)、厄羅替尼(erlotinib)、立妥昔單抗(rituximab)、帕尼單抗(panitumumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、厄佛利單抗(erfonrilimab)、依法替尼(efactinib)、卡度尼利單抗(cadonilimab)、雷默盧單抗(ramucirumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、安羅替尼(anlotinib)、普那替尼(ponatinib)、法米替尼(famitinib)、厄達替尼(erdafitinib)、AZD4547、英菲格拉替尼(infigratinib、在本發明中也稱為英飛替尼)、BCD-217、阿米他單抗(amivantamab)、MCLA-129、EMB-01、LY3164530、JNJ-61186372、抗EGFR及cMet雙特異性抗體、GB263、它們的可藥用鹽以及它們的任意組合。

在某些實施方式中，該靶向治療劑與一種或多種其它療法聯合施用。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑為化療劑。

在某些實施方式中，該化療劑包括嘧啶核苷類似物和/或其前藥。

在某些實施方式中，該化療劑包括選自下組中的一種或多種：卡培他濱(Capecitabine)、阿糖胞苷、多西他賽、阿黴素、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、替加氟、伊達比星、紫杉醇、表柔比星、阿西拉林(Acelarin(NUC-1031))、多柔比星、亞葉酸、順鉑、紫杉醇、環磷醯胺、長春新鹼和5-FU藥物前體。

在某些實施方式中，該5-FU藥物前體包括喃氟啶、5’-脫氧氟尿苷、氟尿苷、2’-脫氧氟尿苷、氟尿苷的藥物前體衍生物、2’-脫氧氟尿苷的藥物前體衍生物、三氟-甲基-2’-脫氧尿苷、6-氮雜尿苷和/或3-脫氮雜尿苷。

在某些實施方式中，該化療劑與一種或多種其它療法聯合施用。

在某些實施方式中，該一種或多種其它療法包括一種或多種其它抗腫瘤療法。

在某些實施方式中，該疾病或病症是由施用該抗腫瘤劑引起的。

在某些實施方式中，該疾病或病症在施用該抗腫瘤劑之後出現或加重。

在某些實施方式中，在施用該抗腫瘤劑之前，該受試者未患有該疾病或病症。

在某些實施方式中，該疾病或病症包括上皮組織疾病或病症。

在某些實施方式中，該上皮組織疾病或病症包括與內皮細胞病變相關的疾病或病症，和/或與上皮細胞病變相關的疾病或病症。

在某些實施方式中，該內皮細胞包括血管內皮細胞。

在某些實施方式中，該上皮細胞包括皮膚上皮細胞、口腔上皮細胞、鼻腔上皮細胞、胃上皮細胞和/或腸上皮細胞。

在某些實施方式中，該疾病或病症包括皮膚疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症。

在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症包括脫髮症、體臭、大皰性皮炎、皮膚乾燥、濕疹、多形性紅斑、紅皮病、脂肪萎縮症、發色改變、毛髮質地異常、多毛症(hirsutism)、多汗症(hyperhidrosis)、角化過度症、肥大症(hypertrichosis)、少汗症(hypohidrosis)、脂肥大、指甲改變、指甲變色、指甲丟失、指甲隆起、皮膚疼痛、手足綜合症、光敏感性、瘙癢症、紫癜、痤瘡樣皮疹、斑丘疹、頭皮疼痛、皮膚萎縮、皮膚色素沉著過多(skin hyperpigmentation)、皮膚色素減退(skin hypopigmentation)、皮膚硬結、皮膚潰瘍、Stevens-Johnson綜合症、皮下氣腫、毛細血管擴張、中毒性表皮壞死、皮疹和/或蕁麻疹。

在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症為手足綜合症。

在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症的嚴重程度為依據NCI-CTCAE中的第1級或其以上、第2級或其以上、第3級或其以上、第4級或其以上、或者第5級。

在某些實施方式中，該受試者包括癌症患者。

在某些實施方式中，該疾病或病症的患處與癌症的患處不同。

在某些實施方式中，該藥物基本上不影響該抗腫瘤劑的治療效果。

在某些實施方式中，該藥物被製備為適用於局部給藥。

在某些實施方式中，該藥物被製備為適用於透皮給藥。

在某些實施方式中，該藥物被製備為乳膏、洗液、凝膠、軟膏、油膏、噴劑、脂質體製劑、擦劑和/或氣霧劑。

在某些實施方式中，該藥物的給藥部位和該抗腫瘤劑的給藥部位不同。

在某些實施方式中，該藥物的給藥部位不為癌症的發生部位或癌症的潛在轉移部位。

在某些實施方式中，該藥物的給藥方式和該抗腫瘤劑的給藥方式不同。

在某些實施方式中，該藥物中，該NO-NSAID化合物的濃度為約0.005% w/w至約40% w/w。

在某些實施方式中，該藥物中，該NO-NSAID化合物的濃度為約0.5% w/w至約10% w/w。

另一方面，本發明提供了一種預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症的方法，該方法包括向有需要的受試者施用有效量的NO-NSAID化合物或其藥學上可接受的鹽。

另一方面，本發明提供了NO-NSAID化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

另一方面，本發明提供了一種藥物組合，其包含：1)抗腫瘤劑；以及2)NO-NSAID化合物。

在某些實施方式中，在該藥物組合中，該抗腫瘤劑與該NO-NSAID化合物彼此不混合。

在某些實施方式中，在該藥物組合中，該抗腫瘤劑與該NO-NSAID化合物各自獨立地存在於單獨的容器中。

在某些實施方式中，在該藥物組合中，該NO-NSAID化合物被製備為適用於透皮給藥。

在某些實施方式中，在該藥物組合中，該NO-NSAID化合物被製備為軟膏劑。

在某些實施方式中，在該藥物組合中，該NO-NSAID化合物的濃度為約0.005% w/w至約40% w/w。

在某些實施方式中，在該藥物組合中，該NO-NSAID化合物的濃度為約0.5% w/w至約10% w/w。

在某些實施方式中，在該藥物組合中，2)中的該NO-NSAID化合物能夠預防，緩解和/或治療與1)中的該抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

在某些實施方式中，在該藥物組合中，2)中的該NO-NSAID化合物基本上不影響1)中的該抗腫瘤劑的治療效果。

在某些實施方式中，在該藥物組合中，在施用1)的該抗腫瘤劑之前、同時或者之後施用2)的該NO-NSAID化合物。

另一方面，本發明提供了NO釋放劑和NSAID在製備藥物中的用途，該藥物用於預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

另一方面，本發明提供了一種預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症的方法，該方法包括向有需要的受試者施用有效量的NO釋放劑和NSAID。

另一方面，本發明提供了一種藥物組合，其包含：1)抗腫瘤劑；2)NO釋放劑；以及3)NSAID。

所屬技術領域具有通常知識者能夠從下文的詳細描述中容易地洞察到本發明的其它方面和優勢。下文的詳細描述中僅顯示和描述了本發明的示例性實施方式。如所屬技術領域具有通常知識者將認識到的，本發明的內容使得所屬技術領域具有通常知識者能夠對所公開的具體實施方式進行改動而不脫離本發明所涉及發明的精神和範圍。相應地，本發明的附圖和說明書中的描述僅僅是示例性的，而非為限制性的。

本發明所涉及的發明的具體特徵如所附申請專利範圍所顯示。藉由參考下文中詳細描述的示例性實施方式和圖式能夠更好地理解本發明所涉及發明的特點和優勢。對圖式簡要說明如下：

圖1顯示的是大鼠手足綜合症的模型。

圖2顯示的是經本發明的藥物或藥物組合治療後的大鼠爪子情況。

圖3顯示的是各組大鼠爪子的病理學檢測結果。

圖4顯示的是各組藥物施用後的疼痛測定效果，Blank即空白對照。

圖5顯示的是各組藥物施用後的疼痛測定效果，Blank即空白對照。

圖6顯示的是各組藥物施用後的疼痛測定效果，Blank即空白對照。

圖7顯示的是各組藥物施用後的疼痛測定效果，Blank即空白對照。

圖8顯示的是各組藥物施用後的疼痛測定效果，Blank即空白對照。

圖9顯示的是各組藥物施用後的疼痛測定效果，Blank即空白對照。

圖10顯示的是各組藥物施用後的疼痛測定效果，Blank即空白對照。

圖11顯示的是各組藥物施用後的疼痛測定效果，Blank即空白對照。

圖12顯示的是各組藥物施用後的疼痛測定效果，Blank即空白對照。

圖13顯示的是各組藥物施用後的疼痛測定效果，Blank即空白對照。

圖14顯示的是各組藥物的細胞毒性緩解效果。

圖15顯示的是各組藥物的細胞毒性緩解效果。

圖16顯示的是各組藥物的細胞毒性緩解效果。

圖17顯示的是各組藥物的細胞毒性緩解效果。

圖18顯示的是各組藥物的細胞毒性緩解效果。

圖19顯示的是各組藥物的細胞毒性緩解效果。

圖20顯示的是各組藥物的細胞毒性緩解效果。

圖21顯示的是各組藥物的細胞毒性緩解效果。

圖22顯示的是各組藥物的細胞毒性緩解效果。

圖23顯示的是各組藥物的細胞毒性緩解效果。

圖24顯示的是各組藥物的細胞毒性緩解效果。

圖25顯示的是各組藥物的細胞毒性緩解效果。

以下由特定的具體實施例說明本發明發明的實施方式，熟悉此技術的人士可由本說明書所公開的內容容易地瞭解本發明發明的其他優點及效果。

術語定義

在本發明中，術語“NSAID”通常指“非甾體抗炎藥”。術語“非甾體”用於將這些藥物與甾體類藥物區分開，該甾體類藥物的眾多作用中包括阻抑花生四烯酸(eicosanoid-depressing)、抗炎作用等。作為止痛藥，NSAID是獨特的，因為它們是非麻醉性的。NSAID包括阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)和萘普生(naproxen)等。大多數NSAID用作酶即環氧合酶的非選擇性抑制劑，抑制環氧合酶-1(COX-1)和環氧合酶-2(COX-2)同工酶。環氧合酶催化由花生四烯酸(本身是藉由磷脂酶A2從細胞磷脂雙層衍生的)形成前列腺素和血栓烷。

在本發明中，術語“NO-NSAID化合物”通常是指一種NSAID衍生物，其能夠釋放一氧化氮(NO)。例如，該NO-NSAID化合物可以包括該NSAID的硝基氧基衍生物。

在本發明中，術語“間隔基”通常是指將一個化合物或其部分與另一個化合物或其部分間隔開的基團。例如，該間隔基可以為將一個化合物或其部分與另一個化合物或其部分連接起來的化學鍵、基團或連接子。

在本發明中，術語“環氧合酶(COX)抑制部分”通常是指能夠在體內和/或體外降低環氧合酶的活性和/或功能的分子或其部分。

在本發明中，術語“環氧合酶(COX)”又被稱為前列腺素內過氧化物合酶(PTGS)，通常是指一種酶(例如同工酶家族，EC 1.14.99.1)，其能夠從花生四烯酸中形成前列腺素，包括血栓素和前列腺素，如前列環素酸。其為動物型血紅素過氧化物酶家族的成員，也稱為前列腺素G/H合酶。該COX催化的特定反應是從花生四烯酸藉由短壽命的前列腺素G2中間體轉化為前列腺素H2。該COX可包括COX-1和COX-2。其中，對COX-2同工酶具有特異性的那些被稱為COX-2選擇性抑制劑。COX-1和COX-2具有相似的分子量，分別約為70kDa和72kDa，二者具有65%的胺基酸序列同源性和幾乎相同的催化位點。這兩種蛋白質都具有三個結構域：一個N端EGF樣結構域、一個小的4螺旋膜錨和一個核心血紅素過氧化物酶催化結構域。兩者都形成二聚體。其中，COX-1中523位的異亮胺酸被COX-2中的纈胺酸取代。COX-2中較小的Val523殘基允許進入酶中的疏水側袋(Ile523空間阻礙)。與該替代位點結合的分子，能夠被認為是COX-2的選擇性抑制劑。

在本發明中，術語“VEGFR”通常是指血管內皮生長因子受體(Vascular Endothelial Grow Factor Receptor)，屬酪胺酸激酶受體Receptor tyrosine kinases(RTKs))家族。據報導其包括三種主要的亞型，分別為VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。其中VEGFR1和VEGFR2主要分佈在腫瘤血管內皮表面，調解腫瘤血管的生成，VEGFR3主要分佈於淋巴內皮表面，調解腫瘤淋巴管的生成。據報導VEGFR2是血管新生和有絲分裂過程主要的VEGF信號轉導受體。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子(PGF)。據報導VEGF-A與VEGFR-1和VEGFR-2結合，可以調節幾乎所有的對VEGF的細胞應答。VEGFR-2在內皮細胞上的激活導致細胞的增殖，遷移，存活率增加以及血管通透性的提高(參見Waldner，Maximilian J.等人，The Journal of Experimental Medicine 207.13，2010)。VEGFR的表達或其激酶活性的增加與一系列人類癌症相關。

在本發明中，術語“VEGF”通常是指血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Grow Factor)，據報導，其被認為是病理性血管生成信號通路所需的關鍵內皮細胞特異性生長因子，VEGF受體酪胺酸激酶信號通路的抑制阻斷了腫瘤生長中新血管的形成，導致血管生成腫瘤的停滯或消退(參見Gerald McMahon，The Oncologist 2000，5：3-10)。

在本發明中，術語“VEGFR抑制劑”通常是指本領域中已知的或將來發現的任何能夠引起VEGFR的表達、數量或活性降低的物質或試劑，包括任何當其被施用至受試者時，導致了受試者中與VEGFR活性相關的生物活性的抑制(包括任何VEGFR與其天然配體結合產生的下游生物效應的抑制)的任何物質。在某些實施方式中，VEGFR抑制劑可以包括在治療癌症過程中任何能夠阻斷VEGFR活性或其任何下游生物效應的試劑。例如，該VEGFR抑制劑可用於治療腫瘤。例如，該VEGFR抑制劑可以直接抑制VEGFR的一種或多種功能。例如，該VEGFR抑制劑可以與編碼VEGFR的核酸序列結合。例如，該VEGFR抑制劑可以降低VEGFR蛋白的轉錄水平。

在本發明中，術語“VEGF抑制劑”通常是指本領域中已知的或將來發現的任何能夠引起VEGF的表達、數量或活性降低的物質或試劑，包括任何當其被施用至受試者時，導致了受試者中與VEGF活性相關的生物活性的抑制的任何物質。在某些實施方式中，VEGF抑制劑可以包括任何能夠阻斷VEGF活性或其任何下游生物效應的試劑。在某些實施方式中，VEGF抑制劑可以包括在治療癌症過程中任何能夠阻斷VEGF活性或其任何下游生物效應的試劑。例如，該VEGF抑制劑可用於治療腫瘤。例如，該VEGF抑制劑可以直接抑制VEGF的一種或多種功能。例如，該VEGF抑制劑可以與編碼VEGF的核酸序列結合。例如，該VEGF抑制劑可以降低VEGF蛋白的轉錄水平。

在本發明中，無論在體內還是體外，檢測和/或評價該VEGF和/或VEGFR被抑制的水平的方法在本領域是常見的，並且該方法也可用於鑑定、標準、篩選和/或評價本發明所述的VEGF抑制劑和/或VEGFR抑制劑。

在本發明中，術語“腫瘤”通常是指機體在各種致瘤因子作用下，局部組織細胞增生所形成的新生物，由於這種新生物多呈占位性塊狀凸起，也稱贅生物。根據新生物的細胞特性及對機體的危害程度，又將腫瘤分為良性腫瘤和惡性腫瘤兩類，癌症是惡性腫瘤的總稱。該腫瘤可以選自下組：上皮的惡性腫瘤(上皮來源的癌)、肺癌(例如，非小細胞肺癌)、乳腺癌、皮膚癌、膀胱癌、結腸癌、腸道癌、前列腺癌、胰腺癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌、食管癌、頭頸部癌、胃癌和喉癌。例如，該腫瘤可以為肝癌、腎癌、結直腸癌、胃癌、食道癌或甲狀腺癌。

例如，該VEGFR抑制劑可包括小分子VEGFR抑制劑、特異性結合VEGFR的蛋白大分子、抑制VEGFR蛋白表達的RNAi和/或抑制VEGFR蛋白表達的反義寡核苷酸。

在本發明中，術語“小分子VEGFR抑制劑”可以包括與VEGFR可逆或不可逆結合的小分子VEGFR抑制劑或者是特異性結合突變的VEGFR的小分子VEGFR抑制劑。例如，該小分子VEGFR抑制劑可以包括瑞格非尼、普納替尼、卡博替尼、樂伐替尼、索拉非尼、阿帕替尼、阿西替尼、尼達尼布、凡德他尼、舒尼替尼、米哚妥林、替沃紮尼、呋喹替尼、西地尼布、布立尼布、多納非尼、索凡替尼、安羅替尼、法米替尼、特塞瓦替尼(Tesevatinib)、維洛拉尼(Vorolanib)、莫特塞尼、立尼伐尼 (Linifanib)、塞馬西尼(Semaxanib)、多韋替尼、歐蘭替尼(orantinib)、瓦它尼丁、替拉替尼、格雷沙替尼(Glesatinib)、德立替尼、伊洛色替(Ilorasertib)、瑞巴司替尼(Rebastinib)、戈瓦替尼(Golvatinib)、佛瑞替尼(Foretinib)、寧格替尼(ningetinib)、塔非替尼(Tafetinib)、阿替拉替尼(Altiratinib)、TAS-115、西奧羅尼(Chiauranib)、含那替尼(Henatinib)、4SC-203、AAL-993、ACTB-1003、AEE-788、AMG-628、沙蟾蜍精、BAW2881、BIBF-1202、BMS-690514、BMS-794833、CEP-11981、CEP-5214、CP-547632、CYC116、DW532、ENMD-2076、FIIN-1、GFB-204、BFH-772、BMS599626、BMS690514、PP 121、MGCD 265類似物、AC480、Ki 8751、KRN 633、WHI-P 154、TAK593、JI 101、AZD-2932、SCR-1481B1、異甘草素、JNJ-26483327、KI-20227、LY2457546、ODM-203、OSI-930、PF-00337210、CGP41231、R1530、RAF265、SAR131675、塞馬辛尼(Semaxinib)、SIM010603、SKLB1002、SKLB610、SU 5205、SU11652、SU14813、SU-1498、SU-4312、SU5402、T-1840383、丹參酮IIA、TAS-115、TG 100572、TG 100801、TG100572 HCl、托西拉尼(Toceranib)、酪胺酸磷酸化抑制劑A9、特塞瓦替尼(Tesevatinib)、XL-844、XL999、ZD4190 HCl、ZM-306416、ZM323881 HCl、ABT-510、NVP-ACC789、ADT-OH、BMS-645737、EG 00229、XL-820、SGI-7079、內皮抑素(Endostatin)和/或紫杉葉素。

在本發明中，術語“特異性結合”通常是指在複雜混合物中，該VEGFR抑制劑可以特異性地識別並結合VEGFR，而基本上不識別或結合該複雜混合物中的其他組分。例如，該抑制劑與VEGFR的親和力可以為其與其他非特異性結合組分的親和力的至少2倍(例如，至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或更多)。在某些實施方式中，該VEGFR抑制劑與VEGFR結合的平衡解離常數的數值小於或等於10^-6(例如，可以小於或等於10^-7M、小於或等於10^-8M、小於或等於10^-9M、小於或等於10^-10M或更小)。

在本發明中，該特異性結合VEGFR的蛋白大分子可以是針對VEGFR的抗體、抗體變體、融合蛋白、衍生物或其片段。例如，其可以是特異性結合VEGFR的抗體或其抗原結合片段。

在本發明中，該抗體通常是指一種能夠特異性識別和/或中和特定抗原的多肽分子。例如，抗體可包含藉由二硫鍵相互連接的至少兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈組成的免疫球蛋白，並且包括任何包含其抗原結合部分的分子。術語“抗體”可包括單株抗體、抗體片段或抗體衍生物，包括但不限於人抗體(全人源抗體)、人源化抗體、嵌合抗體、單鏈抗體(例如，scFv)，以及與抗原結合的抗體片段(例如，Fab、Fab’和(Fab)2片段)。其中，該嵌合抗體可以為重鏈或輕鏈胺基酸序列的一部分與來自於一個物種的抗體中相應胺基酸序列同源，或者屬特定的類別，而該鏈的其餘區段則與另一物種中的相應序列同源的抗體。其中，該人源化抗體可以指一種嵌合抗體，其含有較少的來自非人免疫球蛋白的序列，從而降低異種抗體引入到人類中時的免疫原性，同時保持抗體的完全抗原結合親和力和特異性。其中，該全人源抗體可以指包含對應於由人或人免疫細胞產生的、或從例如利用人源抗體庫的轉基因非人動物等非人來源衍生的抗體的胺基酸序列，或者其他編碼人源抗體的序列的抗體。

在本發明中，該抗原結合片段抗體可以為發揮特異性結合抗原功能的一個或多個片段。抗體的抗原結合功能可藉由抗體的全長片段來實現。抗體的抗原結合功能也可藉由以下來實現：包括Fv、ScFv、dsFv、Fab、Fab’或F(ab’)₂的片段的重鏈，或者，包括Fv、ScFv、dsFv、Fab、Fab’或F(ab’)₂的片段的輕鏈。(1)Fab片段，即由VL、VH、CL和CH結構域組成的一價片段；(2)F(ab’)₂片段，包含藉由鉸鏈區處的二硫鍵連接的兩個Fab片段的二價片段；(3)由VH和CH結構域組成的Fd片段；(4)由抗體單臂的VL和VH結構域組成的Fv片段；(5)由VH結構域組成的dAb片段(Ward等，(1989)Nature 341：544-546)；(6)分離的互補決定區(CDR)；(7)可視需要地藉由接頭連接的兩個或以上分離的CDR的組合；(8)駱駝化單域抗體(Camelized single domain antibody)，包含兩個重鏈可變區而不含有輕鏈的抗體和(9)納米抗體，包含重鏈可變區、CH2和CH3。此外，還可包括由VL和VH配對形成的一價單鏈分子Fv(scFv)(參見Bird等(1988)Science 242：423-426；以及Huston等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.85：5879-5883)。該”抗原結合部分”還可包括免疫球蛋白融合蛋白，該融合蛋白包含選自以下的結合結構域：(1)與免疫球蛋白鉸鏈區多肽融合的結合結構域多肽；(2)與鉸鏈區融合的免疫球蛋白重鏈CH2恆定區；和(3)與CH2恆定區融合的免疫球蛋白重鏈CH3恆定區。

例如，該特異性結合VEGFR的蛋白大分子可以為雷莫蘆單抗，其抗原結合片段或其功能性變體。

在本發明中，術語“VEGF捕獲劑”通常是指能夠藉由結合VEGF而將其捕獲的試劑。例如，該VEGF捕獲劑可以選自下組：貝伐珠單抗和阿柏西普。

在本發明中，術語“降低VEGF表達量的試劑”通常是指能夠直接或間接降低受試者中VEGF表達量的物質。例如，該降低VEGF表達量的試劑可以選自下組：坦西莫斯(Temsirolimus)和沙利度胺(Thalidomide)。

在本發明中，術語“RNAi”通常是指RNA干擾(RNA interference)，其通常是外源或內源的雙鏈RNA分子或小分子RNA，一般藉由靶向mRNA並將其特異性降解而抑制目標基因的表達或翻譯。通常，RNAi包括兩種小分子RNA：微型RNA(miRNA)和小干擾RNA(siRNA)，這些小RNA能夠結合其他mRNA分子，進而提高或降低其活性，例如阻止mRNA被翻譯成蛋白質。在真核動物中，RNAi途徑藉由RNaseIII酶(例如，Dicer、DCL或Drosha)將長的雙鏈RNA(dsRNA)切割成為長度為約20-23個核苷酸的siRNA雙鏈片段。每個siRNA被拆分成兩個單鏈RNA(ssRNA)，即過客(passenger)鏈和引導(guide)鏈。過客(passenger)鏈被降解，而引導鏈整合進RNA誘導的沉默複合物(RISC)。當引導鏈與mRNA分子互補時，RISC切割該mRNA分子，從而導致該mRNA分子的降解。

在本發明中，抑制VEGFR蛋白表達的RNAi可以藉由靶向編碼VEGFR的mRNA，從而將該mRNA特異性降解來抑制VEGFR的表達或翻譯。在本發明中，抑制VEGF蛋白表達的RNAi可以藉由靶向編碼 VEGF的mRNA，從而將該mRNA特異性降解來抑制VEGF的表達或翻譯。

在本發明中，術語“寡核苷酸”通常是指核糖核酸(RNA)或脫氧核糖核酸(DNA)或其任何模擬物或結構修飾的核酸的低聚物或聚合物。該寡核苷酸可包括由天然存在的核鹼基、糖和共價核苷(主鏈)間鍵組成的寡核苷酸，以及具有類似功能的非天然存在的寡核苷酸。經過修飾或取代的寡核苷酸通常優於天然形式，因為其具有例如增強的細胞攝取、對靶核酸的增強的親和性以及在核酸酶存在下的增加的穩定性。

在本發明中，術語“反義寡核苷酸”通常是指具有允許與靶核酸的對應區域或片段至少部分地融合的核鹼基序列的單鏈寡核苷酸。在本發明中，該反義寡核苷酸可包含約8至約50個核鹼基。

在本發明中，該VEGFR抑制劑可抑制VEGFR1、VEGFR2和/或VEGFR3。例如，該VEGFR抑制劑可抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3中的一種、兩種或三種。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑可包括雷莫蘆單抗、貝伐珠單抗、瑞格非尼、普納替尼、卡博替尼、樂伐替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿帕替尼、阿西替尼、尼達尼布、凡德他尼、舒尼替尼、米哚妥林、替沃紮尼、呋喹替尼、西地尼布、布立尼布、多納非尼、索凡替尼、安羅替尼、法米替尼、特塞瓦替尼(Tesevatinib)、維洛拉尼(Vorolanib)、莫特塞尼、立尼伐尼(Linifanib)、塞馬西尼(Semaxanib)、多韋替尼、歐蘭替尼(orantinib)、瓦它尼丁、替拉替尼、格雷沙替尼(Glesatinib)、德立替尼、伊洛色替(Ilorasertib)、瑞巴司替尼(Rebastinib)、戈瓦替尼(Golvatinib)、佛瑞替尼 (Foretinib)、寧格替尼(ningetinib)、塔非替尼(Tafetinib)、阿替拉替尼(Altiratinib)、TAS-115、西奧羅尼(Chiauranib)、含那替尼(Henatinib)、4SC-203、AAL-993、ACTB-1003、AEE-788、AMG-628、沙蟾蜍精、BAW2881、BIBF-1202、BMS-690514、BMS-794833、CEP-11981、CEP-5214、CP-547632、CYC116、DW532、ENMD-2076、FIIN-1、GFB-204、BFH-772、BMS599626、BMS690514、PP 121、MGCD265類似物、AC480、Ki 8751、KRN 633、WHI-P 154、TAK593、JI 101、AZD-2932、SCR-1481B1、異甘草素、JNJ-26483327、KI-20227、LY2457546、ODM-203、OSI-930、PF-00337210、CGP41231、R1530、RAF265、SAR131675、塞馬辛尼(Semaxinib)、SIM010603、SKLB1002、SKLB610、SU5205、SU11652、SU14813、SU-1498、SU-4312、SU5402、T-1840383、丹參酮IIA、TAS-115、TG 100572、TG 100801、TG100572 HCl、托西拉尼(Toceranib)、酪胺酸磷酸化抑制劑A9、特塞瓦替尼(Tesevatinib)、XL-844、XL999、ZD4190 HCl、ZM-306416、ZM323881 HCl、ABT-510、NVP-ACC789、ADT-OH、BMS-645737、EG 00229、XL-820、SGI-7079、內皮抑素(Endostatin)、紫杉葉素、阿柏西普、和/或，上述物質的可藥用鹽。

在本發明中，該“可藥用鹽”可以指該化合物在藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，該可藥用鹽可以選自下組：索拉非尼甲苯磺酸鹽、舒尼替尼蘋果酸鹽、帕唑帕尼鹽酸鹽和多維替尼(Dovitinib(TKI258))乳酸鹽。

在本發明中，該VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑可以與一種或多種其他療法聯合施用。在某些實施方式中，該一種或多種其他療法可以包括一種或多種其他抗腫瘤療法。例如，該其他抗腫瘤療法可以包括細胞毒抗癌劑、免疫治療抗癌劑和/或激素治療抗癌劑。該其他抗腫瘤療法也可以包括放射治療或手術治療。

在本發明中，在將VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑與其他抗腫瘤療法組合使用的情況下，它們可以同時施用於受試者，或者以一定間隔分開施用。例如，該其他抗腫瘤療法可以是單一藥劑的一部分，其與該VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑混合成為單一組成物。又例如，該其他抗腫瘤療法可以是單獨的藥劑，其與該VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑分別施用。在本發明中，如果該其他抗腫瘤療法與該VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑作為單一組成物，該VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑可以以相對於總劑量約1-99%(例如約5-95%、約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%或約99%)的劑量水平存在和/或被施用。

在本發明中，術語”皮膚疾病或病症”通常是指皮膚(包括毛髮和甲)的形態、結構和/或功能發生的病理性變化。例如，該皮膚疾病或病症可包括但不限於皮疹、手足綜合症、瘙癢、紅斑、皮膚乾燥、脫髮、甲溝炎、色素沉積紊亂等。

在本發明中，術語”皮疹”通常是指會影響皮膚顏色、外觀或紋理的皮膚變化。皮疹可以僅局限在在身體的一部分，或影響整個皮膚。皮疹還包括蕁麻疹。

在本發明中，術語”手足綜合症”又稱為Hand Foot Syndrome(HFS)，或Palmar Plantar Erythrodysesthesia(PPE)或Hand-foot skin reaction(HFSR，手足皮膚反應)，其是由哈佛醫學院新英格蘭戴肯尼斯醫院的Jacob Lokich和Cery Moor於1984年首次描述的。典型的臨床表現呈進展性，臨床主要表現為指(趾)熱、痛、紅斑性腫脹，嚴重者發展至脫屑、潰瘍和劇烈疼痛等。HFS的病理表現主要包括，例如基底角質細胞空泡變性、皮膚血管周圍淋巴細胞浸潤、角質細胞凋亡和皮膚水腫等。例如，HFS可包括手掌、足底感覺遲鈍或化療引起的肢端紅斑等。腫瘤患者在接受化療或者分子靶向治療(如VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑)的過程中可能出現相應症狀。

手足綜合症(HFS)目前有多種分級方法，其中以美國國立癌症研究所(NCI)分級標準較為常用，該分級將手足綜合症分為3級：1級為輕微的皮膚改變或皮炎伴感覺異常(如指紋消失、色素沉著、紅斑、脫皮、感覺異常、感覺遲鈍、皮膚麻木等)，但不影響日常活動；2級為皮膚改變同1級，並伴疼痛，輕度影響日常活動，皮膚表面完整；3級為潰瘍性皮炎或皮膚改變伴劇烈疼痛，嚴重影響日常生活，具有明顯的組織破壞，(如脫屑、水皰、出血、水腫等)。

此外，世界衛生組織(WHO)對HFS的分級則為4級：1級為手和腳感覺遲鈍、感覺異常或刺痛感；2級為在持物和走路時的不舒適、無痛腫脹或紅斑；3級為疼痛的紅斑和水腫的手掌和腳底，甲周的紅斑和腫脹；4級為脫皮、潰爛、起庖及劇烈的疼痛。

在本發明中，術語“紅斑”通常是指真皮乳頭層毛細血管網局限性或全身性擴張而產生局部的或全身性的紅色斑疹。

在本發明中，術語“甲溝炎”通常是指指(趾)甲周圍軟組織的感染性病變，通常是細菌藉由甲旁皮膚的微小破損侵襲至皮下並發生繁殖引起的，臨床表現為患處紅腫疼痛，伴炎性滲出及肉芽組織增生等。

在本發明中，術語“色素沉積紊亂”通常是指皮膚比正常情況下顏色更淺或更深、產生斑點或變色的病症。色素沉積不足(hypopigmentation)是由於身體無法產生足夠多的色素，色素沉積過度(hyperpigmentation)是由於身體產生過多的色素。

在本發明中，術語“五官疾病或病症”通常是指耳、眉、眼、鼻、口等器官的形態、結構和/或功能發生的病理性變化。例如，該五官疾病或病症可包括但不限於口腔潰瘍(oral Mucositis)、口乾(dry mouth)、鼻衄(epistaxis)、鼻咽炎和/或唇炎。

在本發明中，術語“鼻咽炎”通常是指鼻咽部黏膜、黏膜下和淋巴組織的炎症反應，可分為急性鼻咽炎和慢性鼻咽炎。症狀包括但不限於鼻咽乾燥不適，有黏稠分泌物不易咳出，常伴有噁心，嚴重者有聲嘶、咽痛、頭痛、頭暈、乏力、消化不良、低熱等局部或全身症狀。鼻咽部檢查見黏膜慢性充血、增生、肥厚，覆以分泌物或乾痂等。

在本發明中，術語“唇炎”通常是指發生於唇部的炎症性疾病或病症。例如，其可包括口周皮膚、朱紅邊界、和/或唇黏膜的炎症等。根據病程可分為急性唇炎和慢性唇炎，根據臨床症狀特徵可分為糜爛性唇炎、濕疹性唇炎、脫屑性唇炎，根據病因病理可分為慢性非特異性唇炎、腺性唇炎、良性淋巴增生性唇炎、肉芽腫性唇炎、梅-羅綜合症、光化性唇炎和變態反應性唇炎等。

在本發明中，術語“胃腸道疾病或病症”通常是指胃或腸道組織(例如，從胃幽門至肛門的消化管組織)的形態、結構和/或功能發生的病理性變化。例如，該胃腸道疾病或病症可包括但不限於腹瀉(diarrhea)、嘔吐(vomitting)、噁心(nausea)、厭食(anorexia)、便秘(constipation)和/或腹痛(abdominal pain)等。

在本發明中，術語“上皮組織”包括一層或多層覆蓋整個身體的自由和封閉表面的細胞，包括皮膚、黏液、腔、漿液和腺體空間。所有上皮層都包含兩個特殊的結構域：面向黏膜(或腔)空間的頂端結構域和面向漿膜(或深層)空間的基底外側膜。因此，上皮組織的重要功能是提供適當的屏障功以分離和控制這兩個空間之間的許多生理過程。上皮組織包括上皮細胞以及內皮細胞。

在本發明中，術語“上皮組織疾病或病症”通常是指上皮細胞和/或內皮細胞病變引起的疾病或病症。例如，該上皮組織疾病或病症可以包括皮疹、痤瘡、皮膚瘙癢、脫髮、毛髮改變、紅斑、皮膚脫落(skin exfoliation)、皰膿疹、多毛症、色素沉著(hyper-pigmentation)、指甲疾病(nail disorders)、甲溝炎及甲裂、皮膚乾燥、超敏反應、黏膜炎、鼻咽炎、鼻出血、口腔乾燥、唇炎、口腔潰瘍和/或胃腸道黏膜損傷。又例如，該上皮組織疾病或病症還可以包括皮膚上皮細胞疾病或病症(例如，皮疹、痤瘡、酒糟鼻、異位性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、狼瘡、硬皮病、天胞瘡、色素沉澱、黑斑病、白癜風、蕁麻疹、體癬、皮膚瘙癢、脫髮、毛髮改變、紅斑、甲溝炎及甲裂、皮膚乾燥、超敏反應以及牛皮癬)、口腔上皮細胞疾病或病症(例如，天皰瘡、唇皰疹、皰疹性口炎、肉芽腫性唇炎、口腔潰瘍、類天皰瘡、舍格林氏綜合症、貝赫切特綜合症以及口腔結節病等)、鼻腔上皮細胞疾病或病症(鼻衄、鼻竇炎、鼻癤以及鼻息肉等)、胃上皮細胞疾病或病症(例如，胃炎、腸化生、胃穿孔、胃瘺、胃潰瘍以及胃腸道息肉)和/或小腸上皮細胞疾病或病症(例如，腸炎、克羅恩病、腸穿孔、腸瘺、腸潰瘍、潰瘍性結腸炎以及NSAIDs腸病)。

在本發明中，術語“一氧化氮釋放部分”通常是指任何能夠貢獻、產生和/或釋放一氧化氮產生的物質。在某些實施方式中，一氧化氮釋放部分可以直接貢獻、生產和/或釋放一氧化氮。例如，一氧化氮釋放部分可以藉由刺激其他物質來貢獻、生產和/或釋放一氧化氮。例如，一氧化氮釋放部分可以作為化學反應或酶催化反應的反應物，藉由該等反應貢獻、生產和/或釋放一氧化氮。在某些實施方式中，一氧化氮釋放部分可以作為化學反應或酶催化反應的催化劑，藉由該等反應來刺激其他物質貢獻、生產和/或釋放一氧化氮。一氧化氮釋放部分也可以包括一氧化氮本身。

在本發明中，術語“有機分子”通常是指含碳元素的化合物，且不包含碳的氧化物、碳酸、碳酸鹽、氰、氰化物、氧氰、氰酸鹽、硫氰、金屬碳化物等。

在本發明中，術語“高分子”通常是指分子量為大於2000道爾頓、大於3000道爾頓、大於4000道爾頓、大於5000道爾頓、大於6000道爾頓、大於7000道爾頓、大於8000道爾頓、大於9000道爾頓、大於10000道爾頓、大於12000道爾頓、大於15000道爾頓或大於20000道爾頓的任何化合物。

在本發明中，術語“小分子”通常是指分子量小於或等於2000道爾頓、小於或等於1500道爾頓、小於或等於1200道爾頓、小於或等於1000道爾頓、小於或等於900道爾頓、小於或等於800道爾頓、小於或等於700道爾頓、小於或等於600道爾頓、小於或等於500道爾頓、小於或等於400道爾頓、小於或等於300道爾頓、小於或等於200道爾頓或小於或等於100道爾頓的分子量的任何化合物。

在本發明中，該一氧化氮釋放部分可以具有下述的一個或多個基團：偶氮鎓二醇鹽、羥基二氮烯磺酸、S-亞硝基硫醇、呋咱氮氧、肟、N-亞硝胺、N-羥基胍、偶氮鎓二醇鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硝酸酯、亞硝酸酯、斯得酮亞胺、斯得酮、噁三唑-5-亞胺、噁三唑-5-酮、羥胺、二氧二氮雜環丁烯、N-羥基亞硝胺、N-亞硝亞胺、羥基脲和金屬亞硝胺基絡合物。

例如，該一氧化氮釋放部分可以具有選自表1的一個或多個基團：

在本發明中，術語“預防”可以與“預防性治療”互換地使用。在本發明中“預防”通常是指藉由預先採取某些措施而防止疾病或其一種或多種症狀的發作，復發或擴散。在本發明中，術語”治療”通常是指消除或改善疾病，或緩解與疾病相關的一種或多種症狀。

在本發明中，術語“受試者”通常是指需要接受疾病的診斷、預後、改善、預防和/或治療的人或非人動物(包括哺乳動物，齧齒類動物和禽類動物等)。例如，該受試者可以為家畜動物(例如，牛、豬、羊、雞、兔或馬)，或齧齒類動物(例如，大鼠和小鼠)，或靈長類動物(例如，大猩猩和猴子)，或家養動物(例如，狗和貓)。

在本發明中，術語“有效量”通常是指可以緩解或者消除受試者的疾病或症狀，或者可以預防性地抑制或防止疾病或症狀發生的藥物的量。通常，可根據受試者的體重、年齡、性別、飲食、排泄速率、過往病史、現用治療、給藥時間、劑型、給藥方法、給藥途徑、藥物組合、該受試者的健康狀況和交叉感染的潛力、過敏、超敏和副作用、和/或上皮(或內皮)組織疾病發展的程度等來確定具體的有效量。本領域技術人員(例如，醫生或獸醫)可根據這些或其它條件或要求按比例降低或升高劑量。

本發明中，該“基本上不影響”可以指，效果相當，或者不產生顯著的劣勢。例如，對任意的受試者，所導致的腫瘤體積減少的程度是相同的，或者，減少的程度不小於約5%、不小於約4%、不小於約3%、不小於約2%、不小於約1%、不小於約0.5%、不小於約0.1%、不小於約0.01%、不小於約0.001%或更小。

在本發明中，術語“易患有”通常是指受試者具備較大概率患有該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。例如，該較大概率可以指與健康的受試者相比，一個受試者患有該與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症的概率提高了大約至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%或更多。

在本發明中，術語“皮膚組織特徵”通常是指能夠反映皮膚疾病或病症的特徵。例如，該特徵可以包括能夠反映與施用該抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症的特徵。例如，該特徵可以包括能夠反映與施用抗腫瘤劑相關的皮疹、與施用抗腫瘤劑相關的手足綜合症、與施用抗腫瘤劑相關的皮膚瘙癢、與施用抗腫瘤劑相關的皮膚紅斑和/或紫癜、與施用抗腫瘤劑相關的皮膚乾燥和/或皸裂、與施用抗腫瘤劑相關的脫髮、與施用抗腫瘤劑相關的甲溝炎，和/或，與施用抗腫瘤劑相關的色素沉積紊亂的特徵。例如，該特徵可以包括紅斑面積和程度、紫癜面積和程度、丘疹數量與程度、膿皰數量與程度、結節數量與程度、皮膚腫脹範圍與程度、皮膚潰瘍程度、皮膚乾燥程度、皮膚皸裂程度、皮膚角化程度、皮膚苔蘚化程度、皮膚脫屑面積與程度、皮膚緊繃狀態、皮膚瘙癢程度、真皮與皮下交界處血管炎症程度、皮膚組織的壞死程度、皮膚糜爛潰瘍程度、網狀青斑面積、皮膚色素沉著程度、水皰與大皰數量、毛髮脫失部位/面積/程度、皮膚肉芽增生程度、皮膚脂溢程度，毛囊炎程度、甲周紅腫程度、甲周膿腫程度、甲周皮膚色素沉著、甲床萎縮程度、甲板變薄或肥厚、甲板顏色異常、甲橫紋、甲縱脊、甲翼狀胬肉等。

在本發明中，術語“五官特徵”通常是指能夠反映五官疾病或病症的特徵。例如，該特徵可以包括能夠反映與施用該抗腫瘤劑相關的五官疾病或病症的特徵。例如，該特徵可以包括能夠反映與施用抗腫瘤劑相關的口腔潰瘍、與施用抗腫瘤劑相關的口乾、與施用抗腫瘤劑相關的鼻衄、與施用抗腫瘤劑相關的鼻咽炎，和/或，與施用抗腫瘤劑相關的唇炎的特徵。例如，該特徵可以包括口腔黏膜充血程度、口腔黏膜水腫程度、口腔黏膜皰疹程度、口腔黏膜潰瘍程度、口腔黏膜下層腺周缺損程度、舌腺/舌下腺/腮腺等唾液腺體萎縮程度、口乾程度、齲齒程度、舌腫脹程度、舌周齒痕程度、鼻血發生頻率、鼻血量、口咽和鼻咽部黏膜水腫程度、口咽和鼻咽部黏膜皰疹程度、口咽和鼻咽部黏膜潰瘍程度、口咽和鼻咽部黏膜增生程度、口咽及鼻咽部濾泡增生程度、唇及唇周腫脹程度、唇及唇周皰疹程度、唇及唇周紅斑程度、唇及唇周皮膚脫屑程度、唇及唇周皮膚苔蘚化程度和唇及唇周皮膚糜爛程度等。

在本發明中，術語“胃腸道特徵”通常是指能夠反映胃腸道疾病或病症的特徵。例如，該特徵可以包括能夠反映與施用該抗腫瘤劑相關的胃腸道疾病或病症的特徵。例如，該特徵可以包括能夠反映與施用抗腫瘤劑相關的食管黏膜炎、與施用抗腫瘤劑相關的胃黏膜炎、與施用抗腫瘤劑相關的胃潰瘍、與施用抗腫瘤劑相關的腹瀉、與施用抗腫瘤劑相關的嘔吐、與施用抗腫瘤劑相關的噁心、與施用抗腫瘤劑相關的厭食、與施用抗腫瘤劑相關的便秘，和/或，與施用抗腫瘤劑相關的腹痛的特徵。例如，該特徵可以包括食欲減退程度、胃脘噯氣程度、吞咽困難程度、胸骨後燒灼感程度、胸骨後疼痛程度、上腹部疼痛的時間(空腹或飽腹時)和程度、腹脹程度、腹瀉程度、排便次數、排便時間、便前腹痛、裡急後重、糞便異常(如黑血便、鮮血便、黏液便、黏液膿血便、稀水樣便、蛋花湯樣便等)、嘔吐頻次、嘔吐物情況、嘔血情況、噁心、營養不良程度、微量元素缺乏程度等。

在本發明中，術語“基本不含癌細胞的部位”通常是指受試者中癌細胞含量低至基本上被認為不含癌細胞的組織器官或部位。例如，該基本上不含可以指該癌細胞的數量占該部位的總細胞數量的0.01%以下，例如，0.005%以下，0.001%以下，0.0001%以下，0.00001%以下或更低。

在本發明中，術語“非癌症部位”通常是指受試者中非癌症病灶且非癌症轉移區域的部位。例如，該癌症病灶可以為癌症的原發部位。例如，該癌症轉移區域可以為與原發部位腫瘤類型相同的腫瘤的所在區域。例如，該癌症轉移區域可以經淋巴道轉移、血管轉移或種植性轉移而形成。

在本發明中，術語“一(a)”和“一個(an)”和“該(the)”和“至少一種”以及相似指示詞的使用應理解為包括單數和複數。除非在本文中另有說明或者與上下文明顯矛盾，當使用的術語”至少一種”後接一項或多項列舉項(例如，“至少一種A和B”)時，應理解為表示選自所列項的一項(A或B)或者所列項中兩項或多項的任意組合(A和B)。

在本發明中，除非另有註明，術語“包含”、“具有”、“包括”以及“含有”都應理解為開放性術語(即，意思是“包括，但不限於”)。然而，在本發明中，“包含”的表述應被理解為也記載了“由…組成”，“具有”或者“為”等封閉式表述。

本發明中，術語“EGFR”通常是指表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor)，也稱為ErbB1或HER1，其是由c-erbB1原癌基因編碼的170kDa的跨膜糖蛋白。EGFR是受體酪胺酸激酶(RTK)的人表皮生長因子受體(HER)家族的成員，該家族還包括HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。EGFR信號藉由配體結合引發，隨後藉由誘導受體與其他ErbB家族成員的構象變化、同二聚化或異二聚化、以及受體的反式自磷酸化等(參見，Ferguson等人，Annu Rev Biophys，37：353-73，2008)，來啟動信號轉導級聯，從而最終影響多種細胞功能(例如，細胞增殖和存活)。EGFR的表達或其激酶活性的增加與一系列人類癌症相關(參見，Mendelsohn等人，Oncogene 19：6550-6565，2000；GrUnwald等人，J Natl Cancer Inst 95：851-67，2003；Mendelsohn等人，Semin Oncol 33：369-85，2006)。已知在眾多癌症，如腦膠質瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌等中發現了EGFR的表達升高。

本發明中，術語“EGFR被抑制”包括任何原因導致的(例如，由治療引起的或者由受試者自身身體狀況造成的)EGFR活性、表達或者數量的降低。在一些實施方式中，EGFR被抑制通常是指EGFR的活性或者數量降低至少10%。在一些實施方式中，EGFR被抑制通常是指EGFR的活性或者數量降低至少20%、40%、50%、80%、90%、95%或更多。在一些實施方式中，該降低是與同類受試者(例如，同樣的正常人或者同類型的患者)中的標準值相比較的。在一些實施方式中，該降低是與相同受試者一段時間之前的數值相比較的。

本發明中，術語“EGFR抑制劑”通常是指本領域中已知的或將來發現的任何EGFR抑制劑，包括任何當其被施用至受試者時，導致了受試者中與EGFR活性相關的生物活性的抑制(包括任何EGFR與其天然配體結合產生的下游生物效應的抑制)的任何物質。在一些實施方式中，EGFR抑制劑包括在治療癌症過程中任何能夠阻斷EGFR活性或其任何下游生物效應的試劑。

本發明中，術語“小分子EGFR抑制劑”可以包括與EGFR可逆結合的小分子EGFR抑制劑(例如，吉非替尼、厄洛替尼、沙普替尼(Sapitinib)和埃克替尼)，與EGFR不可逆結合的小分子EGFR抑制劑(例如，阿法替尼、達克替尼(Dacomitinib)、拉帕替尼(Lapatinib，例如Tykerb®、GW572016 GlaxoSmithKline)、凡德替尼(Vandetanib，例如ZACTIMA^TM，ZD6474)、樂伐替尼、卡奈替尼、伐利替尼和來那替尼)和/或特異性結合突變型EGFR的小分子EGFR抑制劑(例如，奧希替尼、那紮替尼、諾司替尼、奧木替尼(奧木替尼)、艾維替尼和EAI045)。

本發明中使用的術語“藥學上可接受的”通常是指在合理的醫學判斷範圍內適宜用於與人和動物的組織接觸而無過度的毒性、刺激、過敏反應或者其他問題或併發症，具有合理的收益/風險比的那些化合物、材料、組成物和/或劑型。在一些實施方式中，藥學上可接受的化合物、材料、組成物和/或劑型指由管理機構批准(如美國食品藥品管理局、中國食品藥品管理局或歐洲藥品局)或者列於普遍認可的藥典中(如美國藥典、中國藥典或歐洲藥典)的用於動物(更特別地用於人)的那些。

發明詳述

一方面，本發明提供了一種NO-NSAID化合物或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，該藥物用於預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

另一方面，本發明提供了一種NO-NSAID化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

NO-NSAID

在本發明的任一方面，該NO-NSAID化合物可以包括一氧化氮(NO)釋放部分和非甾體抗炎劑(NSAID)部分，且該NO釋放部分與該非甾體抗炎劑部分之間可以共價直接連接或藉由間隔基連接。

例如，在該NO-NSAID化合物中，該NO釋放部分與該NSAID部分之間可以藉由可裂解連接子連接。在某些實施方式中，在該NO-NSAID化合物中，該NO釋放部分與該NSAID部分之間藉由包含酯鍵和/或二硫鍵的連接子連接。

例如，在該NO-NSAID化合物中，該NO釋放部分與該NSAID部分之間可以包含間隔基。在某些實施方式中，該間隔基包含：一個或多個視需要取代的-CH₂-，視需要取代的苯基和/或它們的組合。例如，該間隔基可以包含/可以是：一個或多個-CH₂-，一個或多個取代的-CH₂-，一個或多個苯基，一個或多個取代的苯基，或者它們的任意組合。

該非甾體抗炎劑(NSAID)部分可包含環氧合酶(COX)抑制部分。該(COX)抑制部分可包括與COX可逆結合的小分子COX抑制部分和/或與COX不可逆結合的小分子COX抑制部分。該小分子COX抑制部分可以具有小於或等於2000道爾頓、小於或等於1500道爾頓、小於或等於 1200道爾頓、小於或等於1000道爾頓、小於或等於900道爾頓、小於或等於800道爾頓、小於或等於700道爾頓、小於或等於600道爾頓、小於或等於500道爾頓、小於或等於400道爾頓、小於或等於300道爾頓、小於或等於200道爾頓和/或小於或等於100道爾頓的分子量。

在某些實施方式中，該COX抑制部分包括能夠減少該COX表達的部分，和/或降低該COX活性的部分。例如，該COX抑制部分可直接作用於該COX蛋白和/或編碼該COX蛋白的核酸。例如，該COX抑制部分能夠抑制環氧合酶-1(COX-1)和/或環氧合酶-2(COX-2)。在某些實施方式中，該COX抑制部分選擇性抑制COX-2。在某些實施方式中，該COX抑制部分能夠非選擇性地抑制COX-1和COX-2。

例如，該COX抑制部分可包含選自下組的一種或多種分子、其前藥、其活性衍生物和/或其活性代謝產物：對乙醯胺基酚(acetaminophen)、阿西美辛(acemetacin)、醋氯、芬酸(aceclofenac)、胺洛芬(alminoprofen)、阿芬酸(arnfenac)、苯達紮、苯諾沙洛芬(benoxaprofen)、溴芬酸(bromfenac)、丁氯芬酸(bucloxic acid)、布替布芬(butibufen)、卡洛芬(carprofen)、辛美辛(cinmetacin)、氯吡酸(clopirac)、雙氯芬酸(diclofenac)、依託度酸(etodolac)、聯苯乙酸(felbinac)、芬氯苯丙酸(fenclozic acid)、芬布芬(fenbufen)、氟丁苯丙胺(fenoprofen)、芬替紮、氟諾沙洛芬(flunoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、異芬唑酸(isofezolac)、異克西帕、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、隆那唑、洛索洛芬(loxoprofen)、甲嗪酸(metiazinic acid)、莫非唑酸(mofezolac)、米洛芬 (miroprofen)、萘普生(naproxen)、噁丙嗪(oxaprozin)、吡羅宗、普拉洛芬(pranoprofen)、普羅替尼酸(protizinic acid)、水楊醯胺(salicylamide)、蘇林達、舒洛芬(suprofen)、蘇西布宗、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、托美汀(tolmetin)、先布辛、西莫洛芬(ximoprofen)、札托布洛芬、佐米吡拉、阿司匹林(aspirin)、阿昔美辛、布馬地宗、卡洛芬酸(carprofenac)、克利達那、二氟尼柳(diflunisal)、氟尼酸(enfenamic acid)、芬多沙(fendosal)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟尼辛(flunixin)、龍膽酸(gentisic acid)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)和美沙拉嗪(mesalamine)。

根據本發明的任一方面，該NO釋放部分能夠產生NO⁺、NO^-、N₂O、NO、N₂O₃、NO₂、NO₃ ^-和NO₂ ^-之中的至少一種。例如，該NO釋放部分可直接或者間接產生NO。例如，該NO釋放部分可包括有機分子、無機分子和/或高分子或納米材料。

在某些實施方式中，該NO釋放部分可包括選自下組的成分：硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、丁二醇單硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯、硝酸異山梨酯、三硝乙醇胺、尼可地爾、硝二羥甲丁醇、5-胺基-3-(4-嗎啉基)-1,2,3-噁二唑、亞硝酸異戊酯、3,3-二(胺乙基)-1-羥基-2-羰基-1-三氮烯(NOC-18)、磺基親核複合體二鈉鹽(Sulfo NONOate disodium salt)、S-亞硝基谷胱甘肽(S-Nitrosoglutathione)、S-亞硝基-N-乙醯青黴胺(S-Nitroso-N-acetylpenicillamine)、4-苯基-3-呋腈(4-Phenyl-3-furoxancarbonitrile)、(±)-(E)-4-乙基-2-(E)-肟基-5-硝基-3-己醯胺((±)-(E)-4-Ethyl-2-[(E)-hydroxyimino]-5-nitro-3-hexenamide)、鏈脲菌素(Streptozocin)、NG-羥基-L-精胺酸合乙酸(NG-Hydroxy-L-arginine acetate salt)、O₂-(2,4-二硝基苯基)1-[(4-乙氧基羰基)哌嗪-1-基]1,2-二醇二氮烯-1-鎓(O₂-(2,4-Dinitrophenyl)1-[(4-ethoxycarbonyl)piperazin-1-yl]diazen-1-ium-1,2-diolate)、N-亞硝基二丁胺、3-嗎啉-斯得酮亞胺(3-morpholinosydnonimine(SIN-1))、林西多明(Linsidomine)、嗎多明(Molsidomine)、3-(4-乙醯苯基)悉尼酮(3-(4-acetylphenyl)sydnone)、二乙胺親核複合體/AM(Diethylamine NONOate/AM)和伊曲敏。

例如，該NO釋放部分可包括選自下組的成分：硝醯配合物、亞硝醯配合物(Metal nitrosyl complex)、金屬亞硝胺基絡合物、硝酸鹽和亞硝酸鹽。

在某些實施方式中，該NO釋放部分包括選自下組的成分：S-亞硝基硫醇納米矽球、S-亞硝基乙二硫醇甲殼素和寡聚丙二胺接枝殼聚糖NONOate。

在某些實施方式中，該NO釋放部分具備小於或等於2000道爾頓、小於或等於1500道爾頓、小於或等於1200道爾頓、小於或等於1000道爾頓、小於或等於900道爾頓、小於或等於800道爾頓、小於或等於700道爾頓、小於或等於600道爾頓、小於或等於500道爾頓、小於或等於400 道爾頓、小於或等於300道爾頓、小於或等於200道爾頓和/或小於或等於100道爾頓的分子量。

例如，該NO釋放部分可具有下述的一個或多個基團：偶氮鎓二醇鹽、羥基二氮烯磺酸、S-亞硝基硫醇、呋咱氮氧、肟、N-亞硝胺、N-羥基胍、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硝酸酯、亞硝酸酯、斯得酮亞胺、斯得酮、噁三唑-5-亞胺、噁三唑-5-酮、羥胺、二氧二氮雜環丁烯、N-羥基亞硝胺、N-亞硝亞胺、羥基脲和金屬亞硝胺基絡合物。

在某些實施方式中，該NO釋放部分可包括-NO₂或-ONO₂。

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物還包含H₂S釋放部分。例如，其可以是WO2013025790A2中記載的NO-NSAID化合物。

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物包含式(1)所示的結構：

，其中，

Z為O或NH；R₁、R₂、R₃和R₄各自獨立地為H、鹵素、NO₂、N₃、C₁-C₁₀烷基、OR、OC(O)R、N(R)₂、NH-C(O)R、S(O)R或N=N-R，其中每個R各自獨立地為C₁-C₁₀烷基或芳香基；L₁包含選自下組的結構：-C(O)-、-(CH₂)_m-、-(CH₂)_m-O-、-(CH₂)_m-C(O)-、-(CH₂)_m-C(O)O-、-(CH₂)_m-OC(O)O-、-C(O)-(CH₂)_m-O-、-C(O)-(CH₂)_m-C(O)-、-OC(O)-(CH₂)_m-O-、-OC(O)-(CH₂)_m-C(O)-和-OC(O)-(CH₂)_m-C(O)O-，其中m為1、2、3、4、5、6或7；L₂包含選自下組的結構：-C(O)-、-(CH₂)_m-、-(CH₂)_m-O-、-(CH₂)_m- C(O)-、-(CH₂)_m-C(O)O-、-(CH₂)_m-OC(O)O-、-C(O)-(CH₂)_m-O-、-C(O)-(CH₂)_m-C(O)-、-OC(O)-(CH₂)_m-O-、-OC(O)-(CH₂)_m-C(O)-和-OC(O)-(CH₂)_m-C(O)O-，其中m為1、2、3、4、5、6或7；P和q各自獨立地為0或1；X為該H₂S釋放部分或該NO釋放部分；Y為該NO釋放部分或該H₂S釋放部分，且該Y與該X不同時為該NO釋放部分且不同時為該H₂S釋放部分；該NO釋放部分為-C(O)-(CH₂)_n-ONO₂或-(CH₂)_n-ONO₂，其中 n為1、2、3、4、5、6或7；且該H₂S釋放部分為：

，

或

。例如，該NO-NSAID化合物可以為US9688607B2 中記載的NO-NSAID化合物。

例如，該NO-NSAID化合物可以包含式(2)所示的結構：

，其中，

p和q各自獨立地為0或1；L₁和L₂各自獨立地包含選自下組的結構：-C(O)-、-(CH₂)_m-、-(CH₂)_m-O-、-(CH₂)_m-C(O)-、-(CH₂)_m-C(O)O-、-(CH₂)_m-OC(O)O-、-C(O)-(CH₂)_m-O-、-C(O)-(CH₂)_m-C(O)-、-OC(O)-(CH₂)_m-O-、-OC(O)-(CH₂)_m-C(O)-和-OC(O)-(CH₂)_m-C(O)O-，其中m為1、2、3、4、5、6或7；X為該H₂S釋放部分或該NO釋放部分；Y為該NO釋放部分或該H₂S釋放部分，且該Y與該X不同時為該NO釋放部分且不同時為該 H₂S釋放部分；該NO釋放部分選自：-NO、-C(O)-(CH₂)_n-ONO₂、-O-(CH₂)_n-ONO₂、-(CH₂)_n-ONO₂、-C(O)-CH₂-C(CH₃)₂-SNO、-NH-CH₂-C(CH₃)₂- SNO、-CH₂-C(CH₃)₂-SNO、

、

其中n為1、2、3、4、5、6或7，R_a為H、C₁-C₁₀烷基、芳香基、S(O)₂-芳香基、CN或CON(R_b)₂，且每個R_b各自獨立地為H或C₁-C₁₀烷基；且該H₂S釋放部分選自：

，

，

，

。例如，該NO-NSAID化合物可以為US10450260B2中記載的化合物。

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物包含選自下組的結構：

、和

，其中，X為-(CH₂)_n1-Z-(CH₂)_n2-， n1和n2各自獨立地為0、1、2、3、4或5；Z為O、N、S、C、

或

，A為O、N、S或C；且Y為

、

或

。

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物包含式(3)所示的結構：

M-X-Y-ONO₂ (3)，

其中M為選自下組的結構：

，其中R_A為氫原子或-C(O)CH₃；

；

；X是-O-、-S-或-NR¹-，其中R¹是H或者是直鏈或支鏈的C₁-C₆烷基；

Y是具有如下定義的二價基團：

a)

b)

，其中n為選自0-20的整數，n’為1-20的整數；

c)

，其中n為選自0-20的整數，n’為1-20的整數；

d)

e)

，其中Y¹是-CH₂-CH₂-(CH₂)n²-或-CH=CH- (CH₂)n²-，X₁，na，n²和R²的定義同上；

f)

，其中na和R²的定義同上，R³是H或-COCH₃；或

g)

，或

，其中X₂是-O-或-S-，n³ 是1-6的整數，R²的定義同上。

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物包含式(3)所示的結構：M-X-Y-ONO₂(3)，其中M選自以下結構：

，

，和

；X是-O-；Y是直鏈或支鏈的C₁- C₁₀亞(伸)烷基。

例如，該NO-NSAID化合物可包含式(4)所示的結構：A-(B)_b0-(D)_c0-NO₂ (4)

其中，c0為0或1，b0為0或1，且c0與b0種至少有1個不為1；A為R-T₁-，其中R-T₁-是式R-T₁-OH的自由基或前體藥物乙醯水楊酸，其中T₁=(CO)，R是乙醯水楊酸的剩餘基團；B為T_B-X₂-T_BI-，T_B為X，T_BI為(CO)或X，X為O、S、N或NR_1C，R_1C為H或具有1至5個碳原子的直鏈或支鏈烷基；X₂為選自以下的式H-X₂-H化合物的基團：羥基酸，沒食子酸，阿魏酸，龍膽酸，檸檬酸，咖啡酸，對香豆酸和香草酸；D為二價基團：-T_c-Y-，其中當b0為1時，T_BI為X時T_c為(CO)，或者T_BI為 (CO)時T_c為X，且X為O、S、N或NR_1C，R_1C為H或具有1至5個碳原子的直鏈或支鏈烷基；當b0為0時，T_c=X，且X為O、S、N或NR_1C，R_1C為H或具有1至5個碳原子的直鏈或支鏈烷基；Y為Y_p、Y_O或Y_Ar， Y_p為

，其中nIX為0-3中的整數，nIIX為1-3中的整數，R_TIX、R_TIX'、R_TIIX和R_TIIX'各自獨立地為H或者線性或分支的C₁-C₄烷基，Y³為含有一個或兩個氮原子的飽和的，不飽和的或芳香雜環且具有6個原子；Y_O選自下組：C₁-C₂₀線性或分支亞(伸)烷基氧基，

，

，

和

，其中nf'為1-6中的整數，且R_1f為H或CH₃，Y_Ar為

或

，其中n3為0-3中的整數，且n3’為1-3中的整數；且當b0 為1時，c0為1且Y為Y_O，或者當b0為0時，c0為1且Y為Y_p或Y_Ar。例如，該NO-NSAID化合物可包含US7378437B2中加載的NO-NSAID化合物。

例如，該NO-NSAID化合物可包含式(5)所示的結構：A-X₁-L-(W)_p-NO₂(5)。其中，p為0或1；A為R-T₁，其中R為前藥的殘基並具有下式：

，其中s為0或1；R_AI為H或CH₃；R₁為 OCOR₃、NHCOR₃、OH、CH₂CH(CH₃)₂、苯基、苯甲醯基或4,6-二氯苯胺基，R₃為C₁-C₅線性或分支的殘基；R₆為H或鹵素；

或者，當R₁和R₆位於式(6)的芳香環上相鄰的4位和5位時，形成式 (7)的結構：

或者，R具有下式的結構：

； T₁為(CO)_t或(X)_t'，其中X為O、S或NR_1c，R_1c為H或具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，t和t’為0或1，當t’為0時t為1，且當t’為1時t為0；X₁為-T_B-Y-T_BI，其中T_B與T_BI可相同或不同，當t為0時T_B為(CO)，當t’為0時T_B為X，X如上所述；T_BI為(CO)_tx或(X)_txx，其中tx和txx為0或1，當txx為0時tx為1，當txx為1時tx為0，X如上所述；Y是選自下述的二價連接基團：

，其中，nIX為0-3的整數，nIIX為1-3的整數，R_TIX，R_TIX'，R_TIIX和R_TIIX'各自獨立地選自H和C₁-C₄直鏈或支鏈烷基；Y³為具有5個或6個原子的飽和，不飽和或芳香雜環且含有1或2個氮原子；C₁-C₂₀直鏈或支鏈亞(伸)烷基，其視需要地被選自下組的取代基取代：NHCOR₃、-NH₂和-OH，R₃為C₁-C₅線性或分支的殘基；具有5-7個碳原子的亞(伸)環烷基，其視需要地被C₁-C₂₀直鏈或支鏈亞(伸)烷基側鏈取代，該C₁-C₂₀直鏈或支鏈亞(伸)烷基視需要地被選自下組的取代基取代：NHCOR₃、-NH₂和-OH，R₃為C₁-C₅線性或分支的殘基，其中該亞(伸)環烷基環中的1個或多個碳原子視需要地被雜原子替代；

，其中n3為0-3的整數，且n3’為1-3的整數；

，其中n3為0-3的整數，且n3’為1-3的整數；

，其中R₄為羥基、氫或R₅O，R₅為C₁-C₁₀直鏈或支鏈或環狀烷基，R₂為C₂-C₁₀直鏈或支鏈的含有一個或多個雙鍵的亞(伸)烯基；

(14)；和

；其中R_1f為H或CH₃，且nf 為0-6的整數；L為共價鍵、CO或X，X如上所述；且W為Y_TO，Y_T與Y的含義相同，且式(5)的化合物中Y與Y_T可相同或不同。例如，該NO-NSAID化合物可包含US20040023933A1中加載的NO-NSAID化合物。

例如，該NO-NSAID化合物可包含式(5)所示的結構：A-X₁-L-(W)_p-NO₂(5)，其中，該p為0或1，A為R-T₁-，其中R具有結構

，且T₁為(CO)_t或(X)_t'，t和t’為0或1，當t為1時t’為 0，且當t為0時t’為1；X₁為-T_B-Y-T_B1-，其中T_B和T_B1相同或不同，當t為0時T_B為(CO)，當t’為0時T_B為X；T_B1為(CO)_tx或(X)_txx，其中tx和txx各自獨立地為0或1，當txx為0時tx為1，且當txx為1時tx為0；X為O、S或NR_1C，R_1C為H或者具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基；Y選自

，

和

，其中n3為0-3的整數，n3’為0-3的整數，R₄為羥基、氫或R₅O-烷氧基，其中R₅為C₁-C₁₀直鏈、支鏈或環狀烷基，R₂為C₂-C₁₀直鏈或直鏈亞(伸)烯基且視需要地包含一個或多個雙鍵；L為共價鍵、CO或X，X為O、S或NR_1C，R_1C為H或者具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基；且W為Y_TO，Y_T選自

，

和

，其中n3為0-3的整數，n3’為0- 3的整數，R₄為羥基、氫或R₅O-烷氧基，其中R₅為C₁-C₁₀直鏈、支鏈或環狀烷基，R₂為C₂-C₁₀直鏈或直鏈亞烯基且視需要地包含一個或多個雙鍵。例如，該NO-NSAID化合物可包含US7465803B2中加載的NO-NSAID化合物。

例如，該NO-NSAID化合物可包含式(16)所示的結構：

其中R_m為H或低級烷基，R_n為選自下組的結構：

、

、和

，s為0或1， X為-Y-(CR₄R_4’)_o-C(R₄)(ONO₂)-(CR₄R_4’)_q-(T)_o-(W)_q(T)_o-(CR4R_4’)_o-R₅；每個R₄和R₄’各自獨立地為氫、低級烷基、-OH、-CH₂OH、-ONO₂、-NO₂或-CH₂ONO₂，或者R₄和R₄’與和它們相連的碳原子一起形成環烷基或雜環；W為共價鍵或羰基；每個T獨立地為氧，(S(O)_o)_o或NR_j；R_j為氫、烷基、芳基、雜環、烷基羰基、烷基芳基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、N-烷基磺醯胺基、N,N-二芳基磺醯胺基、N-芳基磺醯胺基、N-烷基-N-芳基磺醯胺基、甲醯胺基和/或羥基；每個q獨立地為1、2或3；每個o獨立地為0、1或2；Y為氧或硫；且R₅為氫、羥基、烷基、芳基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、甲醯胺基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、環烷基和/或雜環。例如，該NO-NSAID化合物可包含US8222277B2中加載的NO-NSAID化合物。

例如，該NO-NSAID化合物可包含式(17)或式(18)所示的結構：

每個s各自獨立地為1或2；k為1、2、3或4；每個m各自獨立地為0、1、2、3或4；每個X各自獨立地為O或S；Y為鍵、S、O或NR₁，其中R₁為氫或C₁-C₆烷基；R為氫或C₁-C₆烷基；該Linker為連接子，其選自下組：1)-(CH₂)_n，n為0、1、2、3或4；2)C₃-C₆環烷基，其視需要地被選自下組的基團取代：鹵素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、羥基、NO、CO₂、CF₃、CN、CH₂COOH、CH₂COO-C_1-3烷基和C₁-C₃硫烷基；3)芳基，該芳基選自苯基和萘基，該芳基視需要地被選自下組的基團取代：鹵素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、羥基、NO₂、CO₂、CF₃、CN、CH₂COOH、CH₂COO-C_1-3烷基和C₁-C₃硫烷基；和4)雜芳基，該雜芳基視需要地被選自下組的基團取代：鹵素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、羥基、NO₂、CO₂、 CF₃、CN、CH₂COOH、CH₂COO-C_1-3烷基和C₁-C₃硫烷基。例如，該NO-NSAID化合物可包含WO2004037798A1中加載的NO-NSAID化合物。

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物包含式(19)所示的結構：

A-T-Y-ONO₂(19)，其中，A為選自下組的藥物：(A-OH或AH)的殘基：非甾體抗炎藥，鎮痛藥，退熱藥和COX-2抑制劑；T為-O-、-NH-、-S-、-CO-或-(CH₂)_n1OCO-，其中n1是1至20的整數；A選自由以下組成的組：

，其中c和d各自獨立地為0或1，R^B選自：H、直鏈或支鏈C₁-C₁₂烷基和C₂-C₁₂烯基；當c為0，d為1時，R^A 為選自下組的結構：

、

、

、

、

和

，R^c選自下組：H、鹵素、胺基，R^ECONH-和-OCOR^E，R^D選自下組：H，OH、鹵素、直鏈或支鏈C₁-C₄烷基、直鏈或支鏈C₁-C₄烷氧基、三氟甲基、胺基和單-或二-(C₁-C₄)烷基胺基，R^E選自H和直鏈或支鏈C₁-C₅烷基，e為0或1，M為C或 N；當c為1，d為1，R^B為氫時，R^A為選自下組的結構：

、

和

，其中R^E1為H或CH₃，且R^C1為Cl或F；

當c為1，d為1，R^B為CH₃時，R^A為選自下組的結構：

、

、

、

、和

；當 c為0，d為0時，R^A為選自下組的結構：

、

，其中，R^D如上所述，

R^G為選自下組的結構：

、

和

；

，其中R^H為苯基或環己基；

(20-4)，

Y是具有以下含義的二價基團：

a)

-直鏈或支鏈C₁-C₂₀亞(伸)烷基；

b)

，其中n為0-20的整數，且n1為1-20的整數；

c)

，其中n為0-20的整數，且n1為1-20的整數；

d)

e)

f)

，其中n1和R²如上所述，R³為H或COCH₃；

g)

或

，其中X₂為-O-或- S-，n3為1-6的整數，R²如上所述；

h)

在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物包含式(21)所示的結構：

，其中X為連接子，M為選自下組的結構：

在本發明所述的NO-NSAID化合物中，該NO釋放部分與該NSAID部分的莫耳比可以為約10：1至約1：10。例如，該NO釋放部分與該NSAID部分的莫耳比可以為約9：1至約1：1，約8：1至約1：1，約7：1至約1：1，約6：1至約1：1，約5：1至約1：1，約4：1至約1：1，約3：1至約1：1，約2：1至約1：1。在某些實施方式中，該NO釋放部分與該NSAID部分的莫耳比為約1：1至約1：8，約1：1至約1：7，約1：1至約1：6，約1：1至約1：5，約1：1至約1：4，約1：1至約1：3，約1：1至約1：2。在某些實施方式中，該NO釋放部分與該NSAID部分的莫耳比為約3：1。在某些實施方式中，該NO釋放部分與該NSAID部分的莫耳比為約2：1。在某些實施方式中，該NO釋放部分與該NSAID部分的莫耳比為約1：1。在某些實施方式中，該NO釋放部分與該NSAID部分的莫耳比為約1：2。在某些實施方式中，該NO釋放部分與該NSAID部分的莫耳比為約1：3。

抗腫瘤劑

根據本發明的任一方面，該抗腫瘤劑可包括小分子化合物、小分子偶聯物、蛋白質和/或多核苷酸。

例如，該抗腫瘤劑可包括化療劑、靶向治療劑和/或免疫治療劑。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑為靶向治療劑。該靶向治療劑可包括小分子化合物和/或抗體或其抗原結合片段。該抗體可包括單株抗體，多特異性抗體，嵌合抗體，人源化抗體，全人源抗體和/或抗體藥物偶聯物。該抗原結合片段可包括Fab、Fab’、F(ab₎₂、Fv片段、F(ab’)₂、scFv、di-scFv和/或dAb。

在某些實施方式中，該靶向治療劑靶向腫瘤細胞內部、腫瘤細胞表面和/或腫瘤微環境中的分子。例如，該靶向治療劑可靶向蛋白質和/或核酸分子。例如，該靶向治療劑可靶向腫瘤相關抗原。

在某些實施方式中，該靶向治療劑靶向選自下組的一個或多個靶標：VEGF、EGFR、EGFR1、EGFR2、EGFR3、EGFR4、HER2、HER3、HER4、VEGFR、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、VEGFR4、PDGFR、PDGFRα、PDGFRβ、KIT、c-Kit、Ret、Raf、Raf-1、Abl、FGFR、FGFR1、MET、c-MET、Tie2、Src、c-Src、AXL、Ret、BCR-ABL、CSF-1R、FGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、mTOR、TORC、BRaf、MEK、MEK1、 MEK2、ALK、ABL、CDK、JAK、PI3K、NTRK、MSI、HDAC、FAK、PYK2、以及它們的突變體。

例如，該靶向治療劑可抑制選自下組的一個或多個靶標的活性：VEGF、EGFR、EGFR1、EGFR2、EGFR3、EGFR4、HER2、HER3、HER4、VEGFR、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、VEGFR4、PDGFR、PDGFRα、PDGFRβ、KIT、c-Kit、Ret、Raf、Raf-1、Abl、FGFR、FGFR1、MET、c-MET、Tie2、Src、c-Src、AXL、Ret、BCR-ABL、CSF-1R、FGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、mTOR、TORC、BRaf、MEK、MEK1、MEK2、ALK、ABL、CDK、JAK、PI3K、NTRK、MSI、HDAC、FAK、PYK2、以及它們的突變體。

例如，該靶向治療劑可降低選自下組的一個或多個靶標的表達：VEGF、EGFR、EGFR1、EGFR2、EGFR3、EGFR4、HER2、HER3、HER4、VEGFR、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、VEGFR4、PDGFR、PDGFRα、PDGFRβ、KIT、c-Kit、Ret、Raf、Raf-1、Abl、FGFR、FGFR1、MET、c-MET、Tie2、Src、c-Src、AXL、Ret、BCR-ABL、CSF-1R、FGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、mTOR、TORC、BRaf、MEK、MEK1、MEK2、ALK、ABL、CDK、JAK、PI3K、NTRK、MSI、HDAC、FAK、PYK2、以及它們的突變體。

例如，該靶向治療劑可包括激素、信號轉導抑制劑、基因表達調節劑、細胞凋亡誘導劑、血管生成抑制劑和/或毒素遞送分子。

在某些實施方式中，該靶向治療劑為酪胺酸酶抑制劑。

在某些實施方式中，該靶向治療劑為VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑。例如，該VEGFR抑制劑可抑制VEGFR1、VEGFR2和/或VEGFR3。在某些實施方式中，該靶向治療劑為EGFR抑制劑。在某些實施方式中，該靶向治療劑為BRAF抑制劑。在某些實施方式中，該靶向治療劑為PDGFR抑制劑。在某些實施方式中，該靶向治療劑為FGFR抑制劑。在某些實施方式中，該靶向治療劑為mTOR抑制劑。在某些實施方式中，該靶向治療劑為HER2抑制劑。

例如，在本發明任一方面的實施方式中，該EGFR(e.g.,Her2)抑制劑可選自下述化合物及其可藥用鹽：阿法替尼、奧木替尼、拉帕替尼、吉非替尼和達克替尼。

例如，在本發明任一方面的實施方式中，該VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑可選自下述化合物及其可藥用鹽：雷莫蘆單抗、貝伐珠單抗、安羅替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、樂伐替尼、索拉非尼、呋喹替尼、法米替尼、阿帕替尼、阿昔替尼和尼達尼布。

例如，在本發明任一方面的實施方式中，該BRAF抑制劑可選自下述化合物及其可藥用鹽：威羅非尼、恩科拉非尼、司美替尼和達拉非尼。

例如，在本發明任一方面的實施方式中，該PDGFR抑制劑可選自下述化合物及其可藥用鹽：舒尼替尼和尼達尼布。

例如，在本發明任一方面的實施方式中，該FGFR抑制劑可選自下述化合物及其可藥用鹽：厄達替尼和英菲格拉替尼。

例如，在本發明任一方面的實施方式中，該mTOR抑制劑可選自下述化合物及其可藥用鹽：依維莫司。

例如，本發明所述的靶向治療劑可選自下組中的一種或多種：阿法替尼、達克替尼、奧希替尼、EAI045、吉非替尼、阿莫替尼、吡羅替尼、布加替尼、來那替尼、奧木替尼、博舒替尼、埃克替尼、凡德他尼、拉帕替尼、阿氟替尼、BPI-7711、莫波替尼、多維替尼、佐立替尼、瓦利替尼、奧布替尼、拉布替尼、布魯替尼依魯替尼、達沙替尼、吡妥布替尼、托雷布替尼、利札布替尼、芬尼布替尼、埃沃布替尼、司美替尼、替沃札尼、多維替尼(dovitinib)、索凡替尼、濱美替尼、考比美替尼、曲美替尼、瑞戈非尼、GSK-1120212、阿培立昔布、度維立昔布、考潘立昔布、伊達立昔布、去甲替林、依那沃立昔布、達托立昔布、阿吡脫立昔布、帕薩立昔布、布帕立昔布、瑞格色替、恩札妥林、帕薩立昔布、來尼立昔布、依帕塔色替、佐他莫司、昔羅莫司、依維莫司、西羅莫司、索拉非尼、阿帕替尼、樂伐替尼、舒尼替尼、卡博替尼、阿昔替尼、尼達尼布、布立尼布、瓦他拉尼布、呋喹替尼、達拉非尼、威羅非尼、恩科拉非尼、帕佐潘尼布、克唑替尼、帕比司他、厄羅替尼、立妥昔單抗、帕尼單抗、西妥昔單抗、厄佛利單抗、依法替尼、卡度尼利單抗、雷默盧單抗、貝伐珠單抗、安羅替尼、普那替尼、法米替尼、厄達替尼、AZD4547、英菲格拉替尼、BCD-217、阿米他單抗、MCLA-129、EMB-01、LY3164530、JNJ-61186372、抗EGFR及cMet雙特異性抗體、GB263、它們的可藥用鹽以及它們的任意組合。其中，該EGFR及cMet雙特異性抗體可以如WO2010115551A1、WO2014081954A1或WO2015016559A1所描述的。

根據本發明的任一方面，該靶向治療劑可與一種或多種其它療法聯合施用。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑為化療劑。例如，該化療劑可包括嘧啶核苷類似物和/或其前藥。

在某些實施方式中，該化療劑包括選自下組中的一種或多種：卡培他濱、阿糖胞苷、多西他賽、阿黴素、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、替加氟、伊達比星、紫杉醇、表柔比星、Acelarin(NUC-1031)、多柔比星、亞葉酸、順鉑、紫杉醇、環磷醯胺、長春新鹼和5-FU藥物前體。

在某些實施方式中，該化療劑包括選自下組中的一種或多種：喃氟啶、5’-脫氧氟尿苷、氟尿苷、2’-脫氧氟尿苷、氟尿苷的藥物前體衍生物、2’-脫氧氟尿苷的藥物前體衍生物、三氟-甲基-2’-脫氧尿苷、6-氮雜尿苷和3-脫氮雜尿苷。

例如，該化療劑可與一種或多種其它療法聯合施用。在某些實施方式中，該一種或多種其它療法包括一種或多種其它本發明所述的抗腫瘤療法(e.g.，抗腫瘤劑)。

例如，該抗腫瘤劑(例如細胞毒抗癌劑)可以包括烷基化劑如氮芥、氮芥N-氧化物鹽酸鹽、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、噻替派、異硫氰酸酯、白消安、鹽酸尼莫司汀、米托溴銨、美法侖、達卡巴嗪、雷莫司汀、丙米酚磷酸鈉、亞乙基三胺、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、哌泊溴烷(pipobroman)、依託格魯(ethoglucid)、卡鉑、順鉑、米鉑、奈達鉑、替奈特胺、奧莫司汀、二氯吡啶、氟匹司坦、潑尼匹昔汀、嘌嘧替派(pumitepa)、鹽酸苯達莫司汀(Ribomustin)、替莫唑胺、雙氯芬酸、曲伐沙星、津諾他汀、辛伐他汀、青黴烯素、半胱胺亞硝脲(cystemustine)和比折來新(bizelesin)；抗代謝藥物如巰嘌呤、6-巰基嘌呤核糖苷、硫代肌苷、甲胺蝶呤、培美曲塞、恩替西汀、阿糖胞苷、奧沙利鉑、鹽酸替沙巴汀、5-FU及其衍生物(例如，氟尿嘧啶、替加氟、UFT、多西葫蘆、卡莫氟、卡培他濱等)、胺基喋呤、奈唑硫胺、甲醯四氫葉酸鈣、小葉菌、葉酸鈣、左派芬酸鈣、克拉屈濱、埃米特福爾、氟達拉濱、吉西他濱、羥基脲、噴司他丁、吡曲克辛(piritrexim)、碘尿苷、米托胍酮、噻唑呋喃、維馬司他和苯達莫司汀；抗腫瘤抗生素如放線菌素D、放線菌素C、絲裂黴素C、色黴素A3、博來黴素鹽酸鹽、硫酸博萊黴素、鹽酸西替黴素、鹽酸柔比星、鹽酸米托蒽醌和鹽酸伊達比星；和/或，依託泊苷、依託泊甙磷酸鹽、硫酸長春鹼、硫酸長春新鹼、替尼泊苷、紫杉醇、多西他賽和長春瑞濱等植物來源的細胞毒抗腫瘤劑物；VEGF抑制劑如貝伐珠單抗、以及在PCT專利申請WO 2005/012359、WO 2005/044853、WO 98/45332、WO 96/30046、WO 94/10202、美國專利US7,060,269、US6,582,959、US6,703,020、US6,054,297、美國專利申請US2006/009360、US2005/0186208、US2003/0206899、US2003/0190317、US2003/0203409和US2005/0112126中公開的那些VEGF抑制劑。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑可以為免疫治療抗腫瘤劑，其可以包括，例如：布比奈尼、克雷司汀、依託呋喃、香菇多糖、烏苯美辛、干擾素、白細胞介素、巨噬細胞集落刺激因子、粒細胞集落刺激因子、紅細胞生成素、淋巴毒素、BCG疫苗、小棒狀桿菌、依維莫司、左旋咪唑、多糖K、丙考達唑(procodazole)和/或免疫檢查點抑制劑(例如，CTLA4抑制劑、TIM-3抑制劑、PD-1抑制劑(例如，Nivolumab(納武單抗)、Pembrolizumab(派姆單抗)、Pidilizumab(匹地利珠單抗)、AMP514(Amplimmune)、AMP-224、以及在PCT專利申請WO2006/121168、WO2009/114335、WO2009/101611、美國專利US 8609089、美國專利申請US2010/028330、US2012/0114649中公開的其它PD-1抑制劑)、PD-L1抑制劑(例如，YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C、MDX-1105、以及在PCT專利申請WO2010/077634和美國專利US7,943,743中公開的其它PD-L1抑制劑))。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑可以包括激素治療抗腫瘤劑。例如，可以包括夫司他丁、己烯雌酚、氯代木香烯、醋酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸環丙孕酮、醋酸環丙孕酮、丹那唑、烯丙雌醇、孕酮、美帕曲星(mepartricin)、雷洛昔芬或美洛昔芬、左旋氧氟沙星、抗雌激素(例如，他莫昔芬檸檬酸鹽、托瑞米芬檸檬酸鹽等)、避孕藥、前列環烷烷、睾酮內酯、胺基丁二醯亞胺、LH-RH激動劑(例如，醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)、屈洛昔芬、表雄甾烷醇、炔雌醇磺酸酯、鹽酸呋苯唑、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、伏羅唑、抗雄激素(例如，氟他胺、比卡魯胺、尼魯他胺等)、5α-還原酶抑制劑(例如，非那雄胺、愛普列特(Epristeride))、皮質類固醇(例如，地塞米松、潑尼松龍、倍他米松、曲安奈德等)和/或雄激素合成抑制劑(例如，阿比特龍等)。

與抗腫瘤劑相關的疾病或病症

根據本發明的任一方面，與施用該抗腫瘤劑相關的疾病或病症可以是由該抗腫瘤單獨引起的，也可以是由多種治療方案引起的，但是其中包括該抗腫瘤劑。

在某些實施方式中，該疾病或病症是由施用該抗腫瘤劑引起的。例如，該疾病或病症可在施用該抗腫瘤劑之後出現或加重。

例如，該疾病或病症可包括上皮組織疾病或病症。該上皮組織疾病或病症可包括與內皮細胞病變相關的疾病或病症、和/或與上皮細胞病變相關的疾病或病症。例如，該上皮細胞可包括皮膚上皮細胞、口腔上皮細胞、鼻腔上皮細胞、胃上皮細胞和/或腸上皮細胞。

在某些實施方式中，該內皮細胞包括血管內皮細胞。血管內皮細胞的病變可包括內皮功能障礙。例如，該血管內皮細胞病變可以包括退行性變性血管疾病(例如，動脈粥樣硬化、動脈中層硬化以及小動脈硬化(例如，透明變性型小動脈硬化和增生型小動脈硬化))、炎症性血管疾病(例如，感染性動脈炎、梅毒性動脈炎、巨細胞性動脈炎、血栓閉塞性脈管炎以及風濕性動脈炎)、功能性血管疾病(例如，雷諾氏病、手足發紺以及紅斑肢痛症)和/或先天性血管疾病(例如，先天性動靜脈瘺)等。

在本發明中，該上皮細胞可包括皮膚上皮細胞、口腔上皮細胞、鼻腔上皮細胞、胃上皮細胞和/或腸上皮細胞。例如，該上皮細胞病變可以包括皮膚上皮細胞病變(例如，皮疹、痤瘡、酒糟鼻、異位性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、狼瘡、硬皮病、天胞瘡、色素沉澱、黑斑病、白癜風、蕁麻疹、體癬、皮膚瘙癢、脫髮、毛髮改變、紅斑、甲溝炎及甲裂、皮膚乾燥、超敏反應以及牛皮癬)、口腔上皮細胞病變(例如，天皰瘡、唇皰疹、皰疹性口炎、肉芽腫性唇炎、口腔潰瘍、類天皰瘡、舍格林氏綜合症、貝赫切特綜合症以及口腔結節病等)、鼻腔上皮細胞病變(鼻衄、鼻竇炎、鼻癤以及鼻息肉等)、胃上皮細胞病變(例如，胃炎、腸化生、胃穿孔、胃瘺、胃潰瘍以及胃腸道息肉)和/或小腸上皮細胞病變(例如，腸炎、克羅恩病、腸穿孔、腸瘺、腸潰瘍、潰瘍性結腸炎以及NSAIDs腸病)等。

本發明的發明人發現，抗腫瘤劑會導致內皮細胞、內皮組織受損，從而引起皮膚組織、口腔組織、鼻腔組織和/或胃腸道組織的疾病或病症。在這些疾病或病症的發生及發展過程中，通常從內皮細胞、內皮組織的受損/病變開始發展病程，而上皮細胞也會有病變表現，並最終以與施用抗腫瘤劑相關的內皮細胞病變，和/或與施用抗腫瘤劑相關的上皮細胞病變的形式表現於患者。

例如，該疾病或病症可包括皮膚疾病或病症，五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症。

在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症為手足綜合症。

在某些實施方式中，本發明涉及使用該NO-NSAID化合物來預防，緩解和/或治療受試者中與施用該抗腫瘤劑(例如，VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑)相關的疾病或病症(例如，手足綜合症)。

在某些實施方式中，本發明涉及使用該NO-NSAID來預防，緩解和/或治療受試者中與施用該抗腫瘤劑(例如，EGFR抑制劑)相關的疾病或病症(例如，皮疹)。

在某些實施方式中，該受試者包括癌症患者。在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症的患處與癌症的患處不同。

在本發明中，該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症可以與抗腫瘤劑存在統計學上顯著的相關性。在某些實施方式中，該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症可以是由抗腫瘤劑引起的。例如，該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症可包括與施用抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症。例如，該與施用抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症可以包括該皮膚組織、五官和/或胃腸道中與施用抗腫瘤劑相關的上皮組織疾病或病症。在某些實施方式中，該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症可包括因施用抗腫瘤劑而引起的副作用或不良反應。

在本發明中，該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症可以為一種新的適應症，其可以不同於以往的任意一種其他的疾病或病症。例如，該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症的診斷方式、治療方式和/或症狀均是獨特的。例如，紅黴素軟膏可以治療皮疹，但是對與施用抗腫瘤劑相關的皮疹沒有治療作用。

在某些實施方式中，該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症可以包括與施用抗腫瘤劑相關的皮疹、與施用抗腫瘤劑相關的手足綜合症、與施用抗腫瘤劑相關的瘙癢、與施用抗腫瘤劑相關的紅斑、與施用抗腫瘤劑相關的皮膚乾燥、與施用抗腫瘤劑相關的脫髮、與施用抗腫瘤劑相關的甲溝炎、與施用抗腫瘤劑相關的色素沉積紊亂、與施用抗腫瘤劑相關的口腔潰瘍、與施用抗腫瘤劑相關的口乾、與施用抗腫瘤劑相關的鼻衄、與施用抗腫瘤劑相關的鼻咽炎、與施用抗腫瘤劑相關的唇炎、與施用抗腫瘤劑相關的食管黏膜炎、與施用抗腫瘤劑相關的胃黏膜炎、與施用抗腫瘤劑相關的胃潰瘍、與施用抗腫瘤劑相關的腹瀉、與施用抗腫瘤劑相關的嘔吐、與施用抗腫瘤劑相關的噁心、與施用抗腫瘤劑相關的厭食、與施用抗腫瘤劑相關的便秘，和/或，與施用抗腫瘤劑相關的腹痛。例如，該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症包括與施用抗腫瘤劑相關的手足綜合症。例如，該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症的嚴重程度為依據NCI-CTCAE V5.0中的第1級或以上、第2級或以上、第3級或以上、第4級或以上，和/或第5級。

在某些實施方式中，該疾病或病症可以包括皮疹、手足綜合症、癌癢、紅斑、皮膚乾燥、脫髮、甲溝炎、色素沉積紊亂、口腔潰瘍、口乾、鼻衄、鼻咽炎、唇炎、食管黏膜炎、胃黏膜炎、胃潰瘍、腹瀉、嘔吐、噁心、厭食、便秘和/或腹痛。例如，該疾病或病症包括手足綜合症。

在某些實施方式中，該與抗腫瘤劑相關的疾病或病症基本上無法藉由施用選自下組的藥劑而被治療或緩解：1%西地那非、尿素霜、凡士林軟膏、尿素軟膏、溴莫尼定軟膏、維生素B6軟膏、尼古丁軟膏、地塞米松軟膏、氫化可的松軟膏、維生素K1軟膏(0.1%)、紅黴素軟膏和曲安奈德軟膏。

在本發明中，該疾病或病症的嚴重程度可以在該施用抗腫瘤劑之後增加。例如，該疾病或病症的嚴重程度可以增加約5%或以上，約10%或以上，約15%或以上，約20%或以上，約25%或以上，約30%或以上，約35%或以上，約40%或以上，約45%或以上，約50%或以上，約60%或以上，約70%或以上，約80%或以上，約90%或以上，約100%或以上，約200%或以上或更多。

在本發明中，在該施用抗腫瘤劑之前，該受試者可以未患有該疾病或病症。在本發明中，術語“該受試者未患有該疾病或病症”通常是指受試者沒有涉及該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症的既往病史。例如，在該施用抗腫瘤劑之前1天以上、1週以上、1個月以上、1年以上、10年以上或該受試者出生以來，未患有本發明所述與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

藥物組合及醫藥組成物

根據本發明的任何方面，該藥物基本上不影響該抗腫瘤劑的治療效果。

在本發明中，該“基本上不影響”可以指，與單獨使用該抗腫瘤劑的治療效果相比，使用該NO-NSAID化合物和該抗腫瘤劑的治療效果相當，或者不產生顯著的劣勢。例如，對任意的受試者，與單獨使用該抗腫瘤劑的治療效果相比，使用該NO-NSAID化合物和該抗腫瘤劑所導致的腫瘤體積減少的程度是相同的，或者，減少的程度不小於約5%、不小於約4%、不小於約3%、不小於約2%、不小於約1%、不小於約0.5%、不小於約0.1%、不小於約0.01%、不小於約0.001%或更小。

在某些實施方式中，該藥物或該NO-NSAID化合物被製備為適用於局部給藥。例如，該藥物或該NO-NSAID化合物可被製備為適用於透皮給藥。在一些實施方式中，該藥物或該NO-NSAID化合物被製備為用於局部皮膚施用。在某些實施方式中，該藥物被製備為乳膏，洗液，凝膠，軟膏，油膏，噴劑，脂質體製劑，擦劑和/或氣霧劑。在某些實施方式中，該藥物或該NO-NSAID化合物可以被製備為軟膏劑。

在一些實施方式中，該藥物或該NO-NSAID化合物為口服製劑。在一些實施方式中，該藥物或該NO-NSAID化合物可以為注射製劑。在一些實施方式中，該藥物或該NO-NSAID化合物可以用於口腔局部施用。

在某些實施方式中，該藥物的給藥部位和該抗腫瘤劑的給藥部位不同。在某些實施方式中，該藥物的給藥部位不為癌症的發生部位或癌症的潛在轉移部位。

在該藥物中，該NO-NSAID化合物的濃度可以為約0.0001%至約50%。例如，該NO-NSAID化合物的濃度可以為約0.0001%(w/w)至約40%(w/w)，例如，可以在約0.0001%(w/w)至約10%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約9.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約9%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約8.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約8%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約7.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約7%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約6.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約6%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約5.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約4.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約4%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約3.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約3%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約2.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約2%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約1.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約1%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.01%(w/w)或更小的範圍內變動。在本發明的該藥物中，該NO-NSAID化合物的濃度可以為約0.0001%(w/w)至約1%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.9%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.6%(w/w)、約0.05%(w/w)至約0.5%(w/w)、約0.05%(w/w)至約0.4%(w/w)、約0.05%(w/w)至約0.3%(w/w)、約0.05%(w/w)至約0.2%(w/w)、約0.1%(w/w)至約0.2%(w/w)或更小的範圍內變動。例如，該NO-NSAID化合物的濃度可以為約0.5%至約10%。在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物的濃度為約5%(w/w)。在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物的濃度為約2.5%(w/w)。在某些實施方式中，該NO-NSAID化合物的濃度為約1%(w/w)。

在本發明中，該藥物中還可以包括一種或多種其他活性成分。例如，該活性成分可以指具有醫療效用或者生理活性的單體化合物。例如，該其他活性成分可以選自下組：抗炎劑、止痛劑、局部麻醉劑、抗生素、抗組胺劑、防腐劑、免疫抑制劑和抗出血劑。

在本發明中，該藥物還可以包括藥學上可接受的載體。例如，該藥學上可接受的載體可以選自下組：填充劑、黏合劑、崩解劑、緩衝液、防腐劑、潤滑劑、攪味劑、增稠劑、著色劑和乳化劑。

在本發明的藥物組合和/或試劑盒中，在某些實施方式中，該抗腫瘤劑與該NO-NSAID化合物彼此不混合。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑與該NO-NSAID化合物各自獨立地存在於單獨的容器中。例如，該藥物組合中可以包括2種或更多種彼此獨立包裝的藥物，其中至少一種所述藥物包含本發明所述的抗腫瘤劑，且其中至少一種另外的藥物包含本發明所述的NO-NSAID化合物。

在某些實施方式中，在該藥物組合中，其中2)中的該NO-NSAID化合物能夠預防，緩解和/或治療與1)中的該抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

在某些實施方式中，2)中的該NO-NSAID化合物基本上不影響1)中的該抗腫瘤劑的治療效果。

在某些實施方式中，在本發明的藥物組合中，在施用1)的該抗腫瘤劑之前、同時或者之後施用2)的該NO-NSAID化合物。

預防和/或治療方法

在本發明中，該受試者可以包括人或非人動物。例如，該非人動物可以選自下組：猴、雞、鵝、貓、狗、小鼠和大鼠。此外，非人動物也可以包括任何除人以外的動物物種，例如家畜動物、或齧齒類動物、或靈長類動物、或家養動物、或家禽動物。該人可以是高加索人、非洲人、亞洲人、閃族人，或其他種族，或各種種族的雜合體。又例如，該人可以是老年、成年、青少年、兒童或者嬰兒。

可以根據在實驗動物中的有效量推測在人類中的有效量。例如，Freireich等人描述了動物和人的劑量的相互關係(基於每平方米身體表面的毫克數)(Freireich et al.，Cancer Chemother.Rep.50，219(1966))。身體表面積可以從患者的身高和體重近似確定。參見例如Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，N.Y.，537(1970)。

在本發明的所述方法中，該抗腫瘤劑可以由向該受試者施用抗腫瘤劑引起。

例如，可以在向該受試者施用該抗腫瘤劑之前、同時或者之後施用該NO-NSAID化合物。當本發明所述的抗腫瘤劑與該NO-NSAID化合物同時施用時，該NO-NSAID化合物以相對於總劑量約0.0001-10%(例如約0.005-10%、約0.01-10%、約0.05-10%、約0.1-10%、約0.2-10%、約0.3-10%、約0.4-10%、約0.5-10%、約0.6-10%、約0.7-10%、約0.8-10%、約0.9-10%、約0.95-10%、約1-10%、約2-10%、約3-10%、約5-10%、約6-10%、約8-10%或更小範圍)的劑量水平施用。在該NO-NSAID化合物與該抗腫瘤劑間隔給藥的實施方式中，該NO-NSAID化合物可以在施用該抗腫瘤劑之前或之後間隔給藥。該間隔的時間可以為1分鐘、2分鐘、5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、12小時、18小時、1天、2天、3天、1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月或更長。

本發明還提供一種方法，其包括向受試者施用NO-NSAID化合物，其中該受試者曾經、正在和/或將來被施用抗腫瘤劑且患有或易患有與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

本發明還提供一種用於預防或治療疾病或病症的方法，包括向易患有或患有該疾病或病症的受試者施用NO-NSAID化合物，其中該受試者曾經、正在和/或將來被施用抗腫瘤劑。

在本發明中，該受試者可以已經患有與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症，或者，該受試者可具備較大概率患有與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

本發明還提供一種方法，其包括下述步驟：1)監測被施用抗腫瘤劑的受試者的一種或多種副作用，例如皮膚組織、五官和/或胃腸道特徵；2)當該監測顯示該受試者出現與施用該抗腫瘤劑相關的副作用，例如皮膚疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症時，向該受試者施用NO-NSAID化合物。

在本發明中，該方法還可包括繼續監控該皮膚疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症，以及視需要地減少或停用該抗腫瘤劑。例如，該繼續監控可以指在施用該抗腫瘤劑之後約至少1天、至少1週、至少10天、至少2週、至少3週、至少1個月、至少3個月或更長時間進行監控。例如，該減少或停用可以指向該受試者施用該抗腫瘤劑的劑量較該方法步驟1)中該抗腫瘤劑的劑量相比，減少約至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少99%或100%。

在本發明中，該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症的嚴重程度可以在該施用抗腫瘤劑之後增加。例如，該嚴重程度可以為增加至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多。

在本發明中，在該施用抗腫瘤劑之前，該受試者可以未患有該疾病或病症。

在本發明中，可以向該受試者局部施用該NO-NSAID化合物。例如，可以向該受試者中基本不含癌細胞的部位局部施用該NO-NSAID化合物。又例如，可以向該受試者中的非癌症部位施用該NO-NSAID化合物。

不欲被任何理論所限，下文中的實施例僅僅是為了闡釋本發明的NO-NSAID化合物，製備方法和用途等，而不用於限制本發明發明的範圍。

實施例

NO-NSAID化合物列表

在以下實施例中，所使用的本發明的NO-NSAID化合物如表2-1所示：

NO-NSAID能夠在體內預防/治療抗腫瘤劑引起的手足綜合症

構建大鼠動物模型，藉由每日灌胃的方式向8週雌性的SD大鼠分別施用表2-2中所示的抗腫瘤劑，若干天後，大鼠的爪子出現手足綜合症症狀(如圖1所示)。與在人體上類似，大鼠在服用該抗腫瘤劑之後會出現手足綜合症症狀，且症狀非常相似。因此，大鼠是很好的用於模擬抗腫瘤劑引起的副作用(例如手足綜合症)的動物模型。

將該大鼠(約200g)飼養適應一週後，將其分為NO-NSAID組和對照組，每組10隻，進行灌胃給藥試驗。將各種抗腫瘤劑溶解在蓖麻油：乙醇=1：1的混合溶液中，灌胃前用PBS將該抗腫瘤劑藥物溶液稀釋至所需濃度(用PBS溶液稀釋約3倍)，每次灌胃量不超過2mL，給藥劑量如表2-2所示。灌胃後，對大鼠後爪塗抹包含NO-NSAID的藥膏，同時對照組塗空白製劑，塗藥後將大鼠置於固定筒內固定4小時，4小時後放出大鼠，並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放鼠回籠。抑制劑的灌胃頻率如表2-2所示，NO-NSAID每天隻塗藥一次。每日重複灌胃和塗抹操作，直到試驗結束。統計塗藥15-18天後，將塗藥組保持正常或明顯輕於空白對照組手足綜合症的大鼠隻數統計為有效抑制手足綜合症大鼠的隻數。

表2-2列出了各抗腫瘤劑和NO-NSAID藥膏的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=空白組手足綜合症出模率-塗藥組手足綜合症出模率)。

從表2-2的結果可以看出：該NO-NSAID軟膏能夠有效地防治抗腫瘤劑引起的手足綜合症。同時，圖2的結果也表明該NO-NSAID能夠有效地防治抗腫瘤劑引起的手足綜合症。實驗結束後，對不同組別大鼠的爪子取材，對不同組進行組織學觀察(圖3)，結果發現，本發明的NO-NSAID能夠有效緩解抗腫瘤劑引起手足綜合症，改善毛細血管，減輕角質形成細胞壞死、表皮分離、炎症等現象。此外，在本發明的NO-NSAID化合物中，當NSAID與NO的莫耳比為約1：1時，對與施用抗腫瘤劑相關的手足綜合症的控制率更優。

NO-NSAID能夠在體內預防/治療蛋白質大分子抑制劑引起的手足綜合症

將雷莫蘆單抗(Ramucirumab)或貝伐珠單抗(Bevacizumab)用生理鹽水稀釋至所需濃度。將該大鼠(約200g)飼養適應一週後，將其分組，每組10隻，進行注射給藥試驗。靜脈輸注稀釋後的雷莫蘆單抗，輸注60分鐘，施用劑量為40mg/kg，每週施用1次，同時聯用紫杉醇(10mg/kg)。實驗組塗抹NO-NSAID藥膏，對照組塗抹空白製劑，具體操作同上，實驗持續2-4週，觀察實驗現象。

表3列出了施用各大分子抗腫瘤劑和NO-NSAID藥膏的動物實驗，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=空白組手足綜合症出模率-塗藥組手足綜合症出模率)。

由以上實驗結果可知，本發明的NO-NSAID藥膏對大分子抗腫瘤劑引起的手足綜合症具有一定的預防作用。

NO-NSAID軟膏緩解抗腫瘤劑引起的手足綜合症的疼痛

在進行上述預防給藥試驗(涉及預防部分的實施例1-14)的實驗一段時間後，對大鼠進行疼痛分析，疼痛評估模型為大鼠的機械敏感性(von Frey)；實驗步驟如下：首先讓大鼠在房間內適應1小時，然後將大鼠放入帶有金屬網地板的觀察箱中，讓小鼠在箱中待20分鐘，以適應實驗平臺的環境。然後用von Frey設備來檢測爪子的疼痛情況，用特製的纖毛刺激大鼠掌心表面，以檢測動物的機械敏感性，其力度為0.4克、0.8克、1.5克、2.5克、4克、8克、10克和20克(IITC Life Science，Woodland Hills，2390系列)。在被施以特定的壓力後，大鼠立即抽出爪子或舔舐被定義為有反應，而在6秒內沒有撤回爪子被定義為無反應。大鼠移動反應被認為是一種模糊的反應，在這種情況下會重複刺激實驗。

結果如圖4至圖10所示，可見NO-NSAID對抗腫瘤劑引起的手足綜合症的疼痛具有明顯的緩解作用。

NO-NSAID軟膏能夠治療抗腫瘤劑引起的手足綜合症

將該大鼠(約200g)飼養適應一週後，將大鼠分成每組10隻，進行灌胃給藥試驗。將抗腫瘤劑溶解在蓖麻油：乙醇=1：1的混合溶液中，灌胃前用PBS稀釋至所需濃度(用PBS溶液稀釋約3倍)，灌胃量不超過2mL，給藥劑量如表4所示。每天持續灌胃抗腫瘤劑，直至大鼠出現手足綜合症，此時開始對大鼠進行治療實驗。具體實驗操作見預防試驗。塗藥5-13天後，將塗藥恢復正常或明顯輕於塗藥前的大鼠隻數統計為有效治療手足綜合症大鼠的隻數。

表4列出了施用各抗腫瘤劑和NO-NSAID藥膏的動物實驗，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=空白組手足綜合症出模率-塗藥組手足綜合症出模率)。

從結果可以看出，本發明的NO-NSAID可以治抗腫瘤劑引起的手足綜合症。此外，對部分實驗組的疼痛緩解情況進行評估，如圖11所示，結果表明NO-NSAID軟膏在治療抗腫瘤劑引起手足綜合症的同時，對疼痛也有一定的緩解。

NO-NSAID藥膏能夠在大鼠模型上預防/治療化療藥物引起的手足綜合症

構建大鼠動物模型。藉由每日灌胃的方式給予6週雌性SD大鼠化療藥(給藥劑量及藥物，見表5)，若干天後，大鼠的爪部出現手足綜合症。

SD大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻，然後進行灌胃給藥試驗。化療藥溶解，每隻鼠灌胃量1mL/100g，給藥劑量如表5所示。灌胃後，用固定筒將大鼠固定，對塗藥組大鼠的爪子塗NO-NSAID藥膏，空白組塗抹空白藥膏(做空白對照)。每日重複灌胃和塗抹試驗，直到空白組出現明顯的手足綜合症，此時將塗藥組爪部皮膚保持正常或症狀明顯輕於空白組手足綜合症的大鼠隻數計算為有效抑制手足綜合症大鼠的隻數。

表5列出了化療藥和NO-NSAID藥膏的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=空白組手足綜合症出模率-塗藥組手足綜合症出模率)。

從以上結果可以看出，本發明的NO-NSAID藥膏對化療藥引起的手足綜合症也有一定的預防作用，同時對疼痛及炎症有明顯的緩解(圖12)。

在預防抗腫瘤劑產生手足綜合症的實驗中，不同機制化合物實驗結果對比

將大鼠(約200g)飼養適應一週後，將大鼠分成每組10隻，然後進行灌胃給藥試驗。抗腫瘤劑(以索拉非尼為建模的抗腫瘤劑)溶解在蓖麻油：乙醇=1：1的混合溶液中，灌胃前用PBS稀釋至所需濃度(用PBS溶液稀釋約3倍)，每次灌胃量不超過2mL，給藥劑量如表6所示。灌胃後，對大鼠後爪塗抹不同機制藥膏(NO釋放劑組、NO釋放劑與臨床藥物聯用組、NSAID組)的藥膏，同時對照組塗空白製劑，塗藥後將大鼠置於固定筒內固定4小時，4小時後放出大鼠，並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放鼠回籠。抑制劑的灌胃頻率如表6所示，不同實驗組每天隻塗藥一次。每日重複灌胃和塗抹操作，直到試驗結束。統計塗藥15-18天後，將塗藥組保持正常或明顯輕於空白對照組手足綜合症的大鼠隻數統計為有效抑制手足綜合症大鼠的隻數。

表6列出了各抗腫瘤劑和不同實驗組藥膏的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=空白組手足綜合症出模率-塗藥組手足綜合症出模率)。

從以上結果可以看出，NSAID軟膏對抗腫瘤劑引起的手足綜合症基本無效或有效率很低，且在緩解的大鼠中，症狀緩解較輕；從硝酸甘油和臨床藥物聯用的結果看，NO釋放劑與臨床其他藥物機制聯用，相較於硝酸甘油對手足綜合症的效果並沒有明顯的改善。

在疼痛評分上可以看出，NO-NSAID同濃度與NSAID比較，疼痛緩解更為明顯；同時，相較硝酸甘油+其他藥物機制聯用，NO-NSAID緩解疼痛效果更加明顯。

NO-NSAID緩解抗腫瘤劑對HUVEC細胞增殖毒性的效果

消化懸浮經培養的HUVEC細胞，對細胞進行計數，並接種到96孔板中，每孔種植5000-10000個細胞。將各孔分成：空白對照組、抗腫瘤劑組、抗腫瘤劑+NO-NSAID組、抗腫瘤劑溶劑組、NO-NSAID對照組，各組的每個孔中均含有基礎培養基，每個孔最終含有的液體體積約為100μL。具體分組情況如下：

1)空白對照組：除正常更換培養基以外不額外加入任何溶液；

2)抗腫瘤劑組：加入抗腫瘤劑溶液(最終濃度如表7-1和表7-2所示，抗腫瘤劑溶液的溶劑為DMSO)；

3)抗腫瘤劑+NO-NSAID組：加入抗腫瘤劑溶液以及NO-NSAID溶液(抗腫瘤劑和NO-NSAID的最終濃度如表7-1和表7-2所示，並根據NO-NSAID的溶解性，選擇NO-NSAID溶液的溶劑為乙醇或無菌水，各分組的總體積細微差異藉由加入所選擇的相應溶劑補齊)；

4)抗腫瘤劑溶劑組：加入與組2)中對應該抗腫瘤劑溶液中所含有的、等體積的DMSO；

5)NO-NSAID對照組：加入與組3)中對應該NO-NSAID所含有的、同體積同種類的溶劑(例如，乙醇或無菌水)。

抗腫瘤劑溶劑組不參與數據處理，僅作為評價實驗系統誤差的參考。NO-NSAID溶劑對照組用於數據校正，從而排除溶劑對結果的影響。

繼續培養24-48小時後，使用Cell Counting Kit-8(CCK-8)檢測試劑盒(C0037，上海碧雲天生物科技有限公司，Beyotime Biotechnology)測定細胞的存活率，從而計算抗腫瘤劑對細胞的增殖毒性以及NO-NSAID對增殖毒性的緩解作用。使用GraphPad Prism 6.0軟體、t檢驗對結果進行統計分析和畫圖。

表7-1和表7-2列出了各種抗腫瘤劑和NO-NSAID的組合，以及相應的實驗結果(其中，細胞存活率欄的數據標識是與抗腫瘤劑相比，相應的抗腫瘤劑和NO-NSAID組所增加的存活細胞的百分比)。圖14至圖21分別表示向HUVEC細胞給予抗腫瘤劑和NO-NSAID的24小時後，藉由CCK-8法測定的細胞增殖毒性的示例性結果。其中，橫坐標表示不同的實驗組和對照組；縱坐標表示細胞的存活率(以空白對照組的細胞存活率為100%計算其他實驗組或溶劑對照組中細胞的存活百分率)。*表示P<0.05，與相應的抗腫瘤劑單獨給藥組相比具有顯著差異；利用t-test統計檢驗。

從以上結果和圖14-16的結果可以看出，抗腫瘤劑對HUVEC細胞具有一定的毒性，而加入NO-NSAID後，細胞存活率增加，說明NO-NSAID對抗腫瘤劑引起的增殖毒性有明顯的緩解作用。

從表7-2和圖17至圖21的結果可知，相同的NO-NSAID在不同濃度下，均能夠不同程度上緩解抗腫瘤劑對HUVEC細胞的增殖毒性。

NO-NSAID緩解抗腫瘤劑對人永生化表皮細胞(HaCaT)、人口腔黏膜上皮角質細胞(HOK)、人小腸上皮細胞(FHs 74 Int)、胃上皮細胞(GES-1)的細胞增殖毒性的效果

培養多種上皮細胞用於實驗，其中，實施例47-51使用人永生化表皮細胞(HaCaT)，結果對應表8-1；實施例52-56使用人口腔黏膜上皮角質細胞(HOK)，結果對應表8-2；實施例57-61使用胃上皮細胞(GES-1)，結果對應表8-3；實施例62-66使用人小腸上皮細胞(FHs 74 Int)，結果對應表8-4。

消化懸浮經培養的細胞，對細胞進行計數，接種到96孔板中，每孔種植5000-10000個細胞。將各孔分成：空白對照組、抗腫瘤劑組、抗腫瘤劑+NO-NSAID組、抗腫瘤劑組、NO-NSAID溶劑對照組，各組的每個孔中均含有基礎培養基，每個孔最終含有的液體體積約為100μL。具體分組情況如下：

2)抗腫瘤劑組：加入抗腫瘤劑溶液(最終濃度如表8-1至表8-4所示，抗腫瘤劑溶液的溶劑為DMSO)；

3)抗腫瘤劑+NO-NSAID組：加入抗腫瘤劑溶液以及NO-NSAID溶液(抗腫瘤劑和NO-NSAID的最終濃度如表8-1至表8-4所示，並根據NO-NSAID的溶解性，選擇NO-NSAID溶液的溶劑為乙醇或無菌水，各分組的總體積細微差異藉由加入所選擇的相應溶劑補齊)；

5)NO-NSAID溶劑對照組：加入與組3)中對應該NO-NSAID所中所含有的、同體積同種類的溶劑(例如，乙醇或無菌水)。

表8-1至表8-4列出了各種抗腫瘤劑和NO-NSAID的組合，以及相應的實驗結果(其中，細胞存活率欄的數據標識是與抗腫瘤劑組相比，相應的抗腫瘤劑+NO-NSAID組所增加的存活細胞的百分比)。圖22表示HaCaT細胞上的實驗結果，圖23表示HOK細胞上的實驗結果，圖24表示GES-1細胞上的實驗結果，圖25表示FHs 74 Int細胞上的實驗結果。其中，橫坐標表示不同的實驗組和對照組；縱坐標表細胞的存活率(以空白對照組的細胞存活率為100%計算其他實驗組或溶劑對照組中細胞的存活百分率)。其中*表示P<0.05，與相應的抗腫瘤劑單獨給藥組相比具有顯著差異；利用t-test統計檢驗。

從表8-1和圖22中的結果可以看出：抗腫瘤劑對皮膚細胞(HaCaT)有增殖毒性，而NO-NSAID對抗腫瘤劑引起的增殖毒性有明顯的緩解作用。

從表8-2和圖23的結果中可以看出：抗腫瘤劑對人口腔黏膜上皮角質細胞(HOK)有增殖毒性，而NO-NSAID對抗腫瘤劑引起的增殖毒性有明顯的緩解作用。

從表8-3和圖24中的結果可以看出：抗腫瘤劑對人小腸上皮細胞(FHs 74 Int)有增殖毒性，而NO-NSAID對抗腫瘤劑引起的增殖毒性有明顯的緩解作用。

從表8-4和圖25中的結果可以看出：抗腫瘤劑對人胃上皮細胞(GES-1)有增殖毒性，而NO-NSAID對抗腫瘤劑引起的增殖毒性有明顯的緩解作用。

Claims

一種NO-NSAID化合物或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，該藥物用於預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。
如請求項1所述的用途，其中該NO-NSAID化合物包括一氧化氮(NO)釋放部分和非甾體抗炎劑(NSAID)部分，且該NO釋放部分與該非甾體抗炎劑部分之間共價直接連接或藉由間隔基連接。
如請求項2所述的用途，其中該非甾體抗炎劑部分包含環氧合酶(COX)抑制部分。
如請求項3所述的用途，其中該COX抑制部分包括能夠減少COX表達的部分，和/或降低COX活性的部分。
如請求項3或4所述的用途，其中該COX抑制部分直接作用於COX蛋白和/或編碼COX蛋白的核酸。
如請求項3至5中任一項所述的用途，其中該COX抑制部分能夠抑制環氧合酶-1(COX-1)和/或環氧合酶-2(COX-2)。
如請求項3至6中任一項所述的用途，其中該COX抑制部分能夠選擇性抑制COX-2。
如請求項3至6中任一項所述的用途，其中該COX抑制部分能夠非選擇性地抑制COX-1和COX-2。
如請求項3至8中任一項所述的用途，其中該COX抑制部分包含選自下組的一種或多種分子、其前藥、其活性衍生物和/或其活性代謝產物：對乙醯胺基酚(acetaminophen)、阿西美辛(acemetacin)、醋氯、芬酸(aceclofenac)、胺洛芬(alminoprofen)、阿芬酸(arnfenac)、苯達紮(bendazac)、苯諾沙洛芬(benoxaprofen)、溴芬酸(bromfenac)、丁氯芬酸(bucloxic acid)、布替布芬(butibufen)、卡洛芬(carprofen)、辛美辛(cinmetacin)、氯吡酸(clopirac)、雙氯芬酸(diclofenac)、依託度酸(etodolac)、聯苯乙酸(felbinac)、芬氯苯丙酸(fenclozic acid)、芬布芬(fenbufen)、氟丁苯丙胺(fenoprofen)、芬替紮(fentiazac)、氟諾沙洛芬(flunoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、異芬唑酸(isofezolac)、異克西帕(isoxepac)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、隆那唑(lonazolac)、洛索洛芬(loxoprofen)、甲嗪酸(metiazinic acid)、莫非唑酸(mofezolac)、米洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、噁丙嗪(oxaprozin)、吡羅宗(pirozolac)、普拉洛芬(pranoprofen)、普羅替尼酸(protizinic acid)、水楊醯胺(salicylamide)、蘇林達(sulindac)、舒洛芬(suprofen)、蘇西布宗(suxibuzone)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、托美汀(tolmetin)、先布辛(xenbucin)、西莫洛芬(ximoprofen)、札托布洛芬(zaltoprofen)、佐米吡拉(zomepirac)、阿司匹林(aspirin)、阿昔美辛(acemetcin)、布馬地宗(bumadizon)、卡洛芬酸(carprofenac)、克立達那(clidanac)、二氟尼柳(diflunisal)、氟尼酸(enfenamic acid)、芬多沙(fendosal)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟尼辛(flunixin)、龍膽酸(gentisic acid)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)和美沙拉嗪(mesalamine)。
如請求項3至9中任一項所述的用途，其中該COX抑制部分包含選自下組的一種或多種分子、其前藥、其活性衍生物和/或其活性代謝產物：萘普生(naproxen)、阿司匹林(aspirin)、雙氯芬酸(diclofenac)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)和布洛芬(ibuprofen)。
如請求項2至10中任一項所述的用途，其中該NO釋放部分能夠產生NO⁺、NO^-、N₂O、NO、N₂O₃、NO₂、NO₃ ^-和NO₂ ^-之中的至少一種。
如請求項2至11中任一項所述的用途，其中該NO釋放部分能夠直接或者間接產生NO。
如請求項2至12中任一項所述的用途，其中該NO釋放部分包括有機分子、無機分子和/或高分子或奈米材料。
如請求項2至13中任一項所述的用途，其中該NO釋放部分包括選自下組的成分：硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、丁二醇單硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯、硝酸異山梨酯、三硝乙醇胺、尼可地爾、硝二羥甲丁醇、5-胺基-3-(4-嗎啉基)-1,2,3-噁二唑、亞硝酸異戊酯、3,3-二(胺乙基)-1-羥基-2-羰基-1-三氮烯(NOC-18)、磺基親核複合體二鈉鹽(Sulfo NONOate disodium salt)、S-亞硝基谷胱甘肽(S-Nitrosoglutathione)、S-亞硝基-N-乙醯青黴胺(S-Nitroso-N-acetylpenicillamine)、4-苯基-3-呋腈(4-Phenyl-3-furoxancarbonitrile)、(±)-(E)-4-乙基-2-(E)-肟基-5-硝基-3-己醯胺((±)-(E)-4-Ethyl-2-[(E)-hydroxyimino]-5-nitro-3-hexenamide)、鏈脲菌素(Streptozocin)、NG-羥基-L-精胺酸合乙酸(NG-Hydroxy-L-arginine acetate salt)、O₂-(2,4-二硝基苯基)1-[(4-乙氧基羰基)哌嗪-1-基]1,2-二醇二氮烯-1-鎓(O₂-(2,4-Dinitrophenyl)1-[(4-ethoxycarbonyl)piperazin-1-yl]diazen-1-ium-1,2-diolate)、N-亞硝基二丁胺、3-嗎啉-斯得酮亞胺(3-morpholinosydnonimine(SIN-1))、林西多明(Linsidomine)、嗎多明(Molsidomine)、3-(4-乙醯苯基)悉尼酮(3-(4-acetylphenyl)sydnone)、二乙胺親核複合體/AM(Diethylamine NONOate/AM)和依曲敏(Itramin)。
如請求項2至14中任一項所述的用途，其中該NO釋放部分包括選自下組的成分：硝醯配合物、亞硝醯配合物(Metal nitrosyl complex)、金屬亞硝胺基絡合物、硝酸鹽和亞硝酸鹽。
如請求項2至15中任一項所述的用途，其中該NO釋放部分包括選自下組的成分：S-亞硝基硫醇奈米矽球、S-亞硝基乙二硫醇甲殼素和寡聚丙二胺接枝殼聚糖NONOate。
如請求項2至16中任一項所述的用途，其中該NO釋放部分具備小於或等於2000道爾頓、小於或等於1500道爾頓、小於或等於1200道爾頓、小於或等於1000道爾頓、小於或等於900道爾頓、小於或等於800道爾頓、小於或等於700道爾頓、小於或等於600道爾頓、小於或等於500道爾頓、小於或等於400道爾頓、小於或等於300道爾頓、小於或等於200道爾頓和/或小於或等於100道爾頓的分子量。
如請求項2至17中任一項所述的用途，其中該NO釋放部分具有下述的一個或多個基團：偶氮鎓二醇鹽、羥基二氮烯磺酸、S-亞硝基硫醇、呋咱氮氧、肟、N-亞硝胺、N-羥基胍、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硝酸酯、亞硝酸酯、斯得酮亞胺、斯得酮、噁三唑-5-亞胺、噁三唑-5-酮、羥胺、二氧二氮雜環丁烯、N-羥基亞硝胺、N-亞硝亞胺、羥基脲和金屬亞硝胺基絡合物。
如請求項2至18中任一項所述的用途，其中該NO釋放部分包括-NO₂或-ONO₂。
如請求項2至19中任一項所述的用途，其中在該NO-NSAID化合物中，該NO釋放部分與該NSAID部分之間藉由可裂解連接子連接。
如請求項2至20中任一項所述的用途，其中在該NO-NSAID化合物中，該NO釋放部分與該NSAID部分之間藉由包含酯鍵和/或二硫鍵的連接子連接。
如請求項2至21中任一項所述的用途，其中在該NO-NSAID化合物中，該NO釋放部分與該NSAID部分之間包含間隔基。
如請求項22所述的用途，其中該間隔基包含：一個或多個視需要取代的-CH₂-、視需要取代的苯基和/或它們的組合。
如請求項1至23中任一項所述的用途，其中該NO-NSAID化合物還包含H₂S釋放部分。
如請求項1至24中任一項所述的用途，其中該NO-NSAID化合物包含式(3)所示的結構：

M-X-Y-ONO₂ (3)，

其中M為選自下組的結構：

，其中R_A為氫原子或-C(O)CH₃；
；

X是-O-、-S-或-NR¹-，其中R¹是H或者是直鏈或支鏈的C₁-C₆烷基；

Y是具有如下定義的二價基團：

a)

-直鏈或支鏈的C_1-C₂₀亞(伸)烷基，其視需要地被一個或多個選自下組的取代基取代：鹵素、羥基、-ONO₂、-OC(O)(C₁-C₁₀烷基)-ONO₂和-O(C₁-C₁₀烷基)-ONO₂；

-C₅-C₇亞(伸)環烷基，其視需要地被直鏈或支鏈C₁-C₁₀烷基取代；

b)
，其中n為選自0-20的整數，n’為1-20的整數；

c)
，其中n為選自0-20的整數，n’為1-20的整數；

d)
，其中X₁為-OCO-或-COO-，並且R²是H或CH₃， na是1-20的整數，n²是0-2的整數；

e)
，其中Y¹是-CH₂-CH₂-(CH₂)n²-、或-CH=CH- (CH₂)n²-，X₁、na、n²和R²的定義同上；

f)
，其中na和R²的定義同上，R³是H或-COCH₃；或

g)
，或
，其中X₂是-O-或-S-，n³ 是1-6的整數，R²的定義同上。
如請求項1至24中任一項所述的用途，其中該NO-NSAID化合物包含式(3)所示的結構：

M-X-Y-ONO₂ (3)，

其中M選自以下結構：
，
，

X是-O-；Y是直鏈或支鏈的C₁-C₁₀亞(伸)烷基。
如請求項1至24中任一項所述的用途，其中該NO-NSAID化合物包含式(21)所示的結構：

，其中

X為連接子，M為選自下組的結構：
如請求項1至24中任一項所述的用途，其中該NO-NSAID化合物包括選自下組的化合物：
如請求項1至28中任一項所述的用途，其中該NO-NSAID化合物中，該NO釋放部分與該NSAID部分的莫耳比為約2：1至約1：2。
如請求項1至29中任一項所述的用途，其中該抗腫瘤劑包括小分子化合物、小分子偶聯物、蛋白質和/或多核苷酸。
如請求項1至30中任一項所述的用途，其中該抗腫瘤劑包括化療劑，靶向治療劑和/或免疫治療劑。
如請求項31述的用途，其中該抗腫瘤劑為靶向治療劑。
如請求項31或32所述的用途，其中該靶向治療劑包括小分子化合物和/或抗體或其抗原結合片段。
如請求項33所述的用途，其中該抗體包括單株抗體，多特異性抗體，嵌合抗體，人源化抗體，全人源抗體和/或抗體藥物偶聯物。
如請求項34所述的用途，其中該抗原結合片段包括Fab、Fab’、F(ab₎₂、Fv片段、F(ab’)₂、scFv、di-scFv和/或dAb。
如請求項31至35中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑靶向腫瘤細胞內部、腫瘤細胞表面和/或腫瘤微環境中的分子。
如請求項31至36中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑靶向蛋白質和/或核酸分子。
如請求項31至37中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑靶向腫瘤相關抗原。
如請求項31至38中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑靶向選自下組的一個或多個靶標：VEGF、EGFR、EGFR1、EGFR2、 EGFR3、EGFR4、HER2、HER3、HER4、VEGFR、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、VEGFR4、PDGFR、PDGFRα、PDGFRβ、KIT、c-Kit、Ret、Raf、Raf-1、Abl、FGFR、FGFR1、MET、c-MET、Tie2、Src、c-Src、AXL、Ret、BCR-ABL、CSF-1R、FGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、mTOR、TORC、BRaf、MEK、MEK1、MEK2、ALK、ABL、CDK、JAK、PI3K、NTRK、MSI、HDAC、FAK、PYK2、以及它們的突變體。
如請求項31至39中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑抑制選自下組的一個或多個靶標的活性：VEGF、EGFR、EGFR1、EGFR2、EGFR3、EGFR4、HER2、HER3、HER4、VEGFR、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、VEGFR4、PDGFR、PDGFRα、PDGFRβ、KIT、c-Kit、Ret、Raf、Raf-1、Abl、FGFR、FGFR1、MET、c-MET、Tie2、Src、c-Src、AXL、Ret、BCR-ABL、CSF-1R、FGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、mTOR、TORC、BRaf、MEK、MEK1、MEK2、ALK、ABL、CDK、JAK、PI3K、NTRK、MSI、HDAC、FAK、PYK2、以及它們的突變體。
如請求項31至40中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑降低選自下組的一個或多個靶標的表達：VEGF、EGFR、EGFR1、EGFR2、EGFR3、EGFR4、HER2、HER3、HER4、VEGFR、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、VEGFR4、PDGFR、PDGFRα、PDGFRβ、KIT、c-Kit、Ret、Raf、Raf-1、Abl、FGFR、FGFR1、MET、c-MET、Tie2、Src、c-Src、AXL、Ret、BCR-ABL、CSF-1R、FGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、mTOR、TORC、BRaf、MEK、MEK1、MEK2、ALK、ABL、CDK、JAK、PI3K、NTRK、MSI、HDAC、FAK、PYK2、以及它們的突變體。
如請求項31至41中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑包括激素、信號轉導抑制劑、基因表達調節劑、細胞凋亡誘導劑、血管生成抑制劑和/或毒素遞送分子。
如請求項31至42中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為酪胺酸酶抑制劑。
如請求項31至42中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑。
如請求項44所述的用途，其中該VEGFR抑制劑可抑制VEGFR1、VEGFR2和/或VEGFR3。
如請求項31至42中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為EGFR抑制劑。
如請求項31至42中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為BRAF抑制劑。
如請求項31至42中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為PDGFR抑制劑。
如請求項31至42中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為FGFR抑制劑。
如請求項31至42中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為mTOR抑制劑。
如請求項31至42中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為HER2抑制劑。
如請求項31至42中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑選自下組中的一種或多種：阿法替尼、達克替尼、奧希替尼、EAI045、吉非替尼、阿莫替尼、吡羅替尼、布加替尼、來那替尼、奧木替尼、博舒替尼、埃克替尼、凡德他尼、拉帕替尼、阿氟替尼、BPI-7711、莫波替尼、多維替尼、佐立替尼、瓦利替尼、奧布替尼、拉布替尼、布魯替尼依魯替尼、達沙替尼、吡妥布替尼(pirtobrutinib)、托雷布替尼(tolebrutinib)、利札布替尼(rilzabrutinib)、芬尼布替尼(fenebrutinib)、埃沃布替尼(evobrutinib)、司美替尼、替沃札尼(tivozanib)、多維替尼(dovitinib)、索凡替尼、濱美替尼(binimetinib)、考比美替尼(cobimetinib)、曲美替尼(trametinib)、瑞戈非尼、GSK-1120212、阿培立昔布(alpelisib)、度維立昔布(duvelisib)、考潘立昔布(copanlisib)、伊達立昔布(idelalisib)、去甲替林、依那沃立昔布(inavolisib)、達托立昔布(dactolisib)、阿吡托立昔布(apitolisib)、帕薩立昔布(parsaclisib)、布帕立昔布(buparlisib)、瑞格色替(rigosertib)、恩札妥林(enzastaurin)、帕薩立昔布(paxalisib)、來尼立昔布(leniolisib)、依帕塔色替(ipatasertib)、佐他莫司(zotarolimus)、昔羅莫司(sirolimus)、依維莫司、替西羅莫司(temsirolimus)、索拉非尼、阿帕替尼、樂伐替尼、舒尼替尼、卡博替尼、阿昔替尼、尼達尼布、布立尼布(brivanib)、瓦他拉尼布(vatalanib)、呋喹替尼、達拉非尼、威羅非尼、恩科拉非尼、帕佐潘尼布(pazopanib)、克唑替尼(crizotinib)、帕比司他(panobinostat)、厄羅替尼(erlotinib)、立妥昔單抗(rituximab)、帕尼單抗(panitumumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、厄佛利單抗(erfonrilimab)、依法替尼(efactinib)、卡杜尼利單抗(cadonilimab)、雷默盧單抗(ramucirumab)、貝伐珠單抗 (bevacizumab)、安羅替尼、普納替尼(ponatinib)、法米替尼、厄達替尼、AZD4547、英菲格拉替尼、BCD-217、阿米凡他單抗(amivantamab)、MCLA-129、EMB-01、LY3164530、JNJ-61186372、抗EGFR及cMet雙特異性抗體、GB263、它們的可藥用鹽以及它們的任意組合。
如請求項31至52中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑與一種或多種其它療法聯合施用。
如請求項31所述的用途，其中該抗腫瘤劑為化療劑。
如請求項54所述的用途，其中該化療劑包括嘧啶核苷類似物和/或其前藥。
如請求項54或55所述的用途，其中該化療劑包括選自下組中的一種或多種：卡培他濱、阿糖胞苷、多西他賽、阿黴素、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、替加氟、伊達比星、紫杉醇、表柔比星、阿西拉林(Acelarin(NUC-1031))、多柔比星、亞葉酸、順鉑、紫杉醇、環磷醯胺、長春新鹼和5-FU藥物前體。
如請求項56所述的用途，其中該5-FU藥物前體包括喃氟啶、5’-脫氧氟尿苷、氟尿苷、2’-脫氧氟尿苷、氟尿苷的藥物前體衍生物、2’-脫氧氟尿苷的藥物前體衍生物、三氟-甲基-2’-脫氧尿苷、6-氮雜尿苷和/或3-脫氮雜尿苷。
如請求項56或57所述的用途，其中該化療劑與一種或多種其它療法聯合施用。
如請求項58所述的用途，其中該一種或多種其它療法包括一種或多種其它抗腫瘤療法。
如請求項1至59中任一項所述的用途，其中該疾病或病症是由施用該抗腫瘤劑引起的。
如請求項1至60中任一項所述的用途，其中該疾病或病症在施用該抗腫瘤劑之後出現或加重。
如請求項1至61中任一項所述的用途，其中在施用該抗腫瘤劑之前，該受試者未患有該疾病或病症。
如請求項1至62中任一項所述的用途，其中該疾病或病症包括上皮組織疾病或病症。
如請求項1至63中任一項所述的用途，其中該上皮組織疾病或病症包括與內皮細胞病變相關的疾病或病症，和/或與上皮細胞病變相關的疾病或病症。
如請求項64所述的用途，其中該內皮細胞包括血管內皮細胞。
如請求項64或65所述的用途，其中該上皮細胞包括皮膚上皮細胞，口腔上皮細胞，鼻腔上皮細胞，胃上皮細胞和/或腸上皮細胞。
如請求項1至66中任一項所述的用途，其中該疾病或病症包括皮膚疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症。
如請求項67所述的用途，其中該皮膚疾病或病症包括脫髮症、體臭、大皰性皮炎、皮膚乾燥、濕疹、多形性紅斑、紅皮病、脂肪萎縮症、發色改變、毛髮質地異常、多毛症(hirsutism)、多汗症(hyperhidrosis)、角化過度症、肥大症(hypertrichosis)、少汗症(hypohidrosis)、脂肥大、指甲改變、指甲變色、指甲丟失、指甲隆起、皮膚疼痛、手足綜合症、光敏感性、瘙癢症、紫癜、痤瘡樣皮疹、斑丘疹、頭皮疼痛、皮膚萎縮、皮膚色素沉著過多(skin hyperpigmentation)、皮膚色素減退(skin hypopigmentation)、皮膚硬結、皮膚潰瘍、Stevens至Johnson綜合症、皮下氣腫、毛細血管擴張、中毒性表皮壞死、皮疹和/或蕁麻疹。
如請求項67或68所述的用途，其中該皮膚疾病或病症為手足綜合症。
如請求項67至69中任一項所述的用途、其中該皮膚疾病或病症的嚴重程度為依據NCI至CTCAE中的第1級或其以上、第2級或其以上、第3級或其以上、第4級或其以上、或者第5級。
如請求項1至70中任一項所述的用途，其中該受試者包括癌症患者。
如請求項71所述的用途，其中該疾病或病症的患處與癌症的患處不同。
如請求項1至72中任一項所述的用途，其中該藥物基本上不影響該抗腫瘤劑的治療效果。
如請求項1至73中任一項所述的用途，其中該藥物被製備為適用於局部給藥。
如請求項1至74中任一項所述的用途，其中該藥物被製備為適用於透皮給藥。
如請求項1至75中任一項所述的用途，其中該藥物被製備為乳膏、洗液、凝膠、軟膏、油膏、噴劑、脂質體製劑、擦劑和/或氣霧劑。
如請求項1至76中任一項所述的用途，其中該藥物的給藥部位和該抗腫瘤劑的給藥部位不同。
如請求項77所述的用途，其中該藥物的給藥部位不為癌症的發生部位或癌症的潛在轉移部位。
如請求項1至78中任一項所述的用途，其中該藥物的給藥方式和該抗腫瘤劑的給藥方式不同。
如請求項1至79中任一項所述的用途，其中該藥物中，該NO-NSAID化合物的濃度為約0.005% w/w至約40% w/w。
如請求項1至80中任一項所述的用途，其中該藥物中，該NO-NSAID化合物的濃度為約0.5% w/w至約10% w/w。
一種預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症的方法，該方法包括向有需要的受試者施用有效量的NO-NSAID化合物或其藥學上可接受的鹽。
一種NO-NSAID化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。
一種藥物組合，其包含：1)抗腫瘤劑；以及2)NO-NSAID化合物。
如請求項84所述的藥物組合，其中該抗腫瘤劑與該NO-NSAID化合物彼此不混合。
如請求項84或85所述的藥物組合，其中該抗腫瘤劑與該NO-NSAID化合物各自獨立地存在於單獨的容器中。
如請求項84至86中任一項所述的藥物組合，其中該NO-NSAID化合物被製備為適用於透皮給藥。
如請求項84至87中任一項所述的藥物組合，其中該NO-NSAID化合物被製備為軟膏劑。
如請求項84至88中任一項所述的藥物組合，其中該NO-NSAID化合物的濃度為約0.005% w/w至約40% w/w。
如請求項84至89中任一項所述的藥物組合，其中該NO-NSAID化合物的濃度為約0.5% w/w至約10% w/w。
如請求項84至90中任一項所述的藥物組合，其中2)中的該NO-NSAID化合物能夠預防，緩解和/或治療與1)中的該抗腫瘤劑相關的疾病或病症。
如請求項84至91中任一項所述的藥物組合，其中2)中的該NO-NSAID化合物基本上不影響1)中的該抗腫瘤劑的治療效果。
如請求項84至92中任一項所述的藥物組合，其中在施用1)的該抗腫瘤劑之前、同時或者之後施用2)的該NO-NSAID化合物。
一種NO釋放劑和NSAID在製備藥物中的用途，該藥物用於預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。
一種預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症的方法，該方法包括向有需要的受試者施用有效量的NO釋放劑和NSAID。
一種藥物組合，其包含：1)抗腫瘤劑；2)NO釋放劑；以及3)NSAID。