CN116211789A - 组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本申请涉及一种组合物，所述组合物包含0.05％w/w至5％w/w的硝酸甘油；30％w/w至40％w/w的羊毛脂；以及40％w/w至50％w/w的凡士林。本申请还涉及所述组合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症。

Description

组合物及其用途

技术领域

本申请涉及疾病治疗领域，例如用于预防和/或治疗疾病的组合物，所述疾病或病症与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关。

背景技术

血管内皮生长因子受体(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)的突变或过表达已被发现与多种癌症相关，并且可以通过抑制VEGFR和/或VEGF的疗法(例如，施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂)来治疗患有此类肿瘤的患者。然而，这类治疗经常会引起严重的副作用，特别是在皮肤，五官和胃肠道发生的副作用。抑制VEGFR和/或VEGF的疗法引起的严重副作用会损害患者的生活质量，引起患者用药的依从性和耐受性降低，导致VEGFR/VEGF抑制剂的停药或剂量不足，从而对治疗效果产生不利影响，甚至导致疾病进展加速，患者生存期缩短。

目前，尚没有有效的治疗方案来控制与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的副作用。因此，迫切需要能够成功控制该等副作用的治疗方案和配方。

发明内容

本申请提供了一种组合物，该组合物能有效地在皮肤内渗透，并且能够用于有效地预防和/或治疗与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症。

与已报道的硝酸甘油组合物(例如，Nitro-Bid软膏)相比，本申请的组合物令人惊讶地，能够显著更有效地在皮肤内渗透。相应地，本申请的组合物能够显著更有效地预防和/或治疗相关疾病或病症(例如，手足综合征，例如本申请所述的与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症)。

一方面，本申请提供了一种组合物，其包含约0.05％w/w至约5％w/w的硝酸甘油、其可药用盐或酯；约30％w/w至约40％w/w的羊毛脂；以及约40％w/w至约50％w/w的凡士林。

在某些实施方式中，所述凡士林为白凡士林。

在某些实施方式中，所述组合物还包含约5％w/w至约10％w/w的水。

在某些实施方式中，所述组合物包含约7％w/w至约15％w/w的乳糖。

在某些实施方式中，所述组合物为药物组合物。例如，可用于预防和/或治疗本申请中所述的疾病或病症。

在某些实施方式中，所述组合物为软膏剂。

在某些实施方式中，所述组合物中所述硝酸甘油，所述羊毛脂，所述凡士林，所述水及所述乳糖的质量百分比之和为至少约80％w/w(例如，至少约81％w/w，至少约82％w/w，至少约83％w/w，至少约84％w/w，至少约85％w/w，至少约86％w/w，至少约87％w/w，至少约88％w/w，至少约89％w/w，至少约90％w/w，至少约91％w/w，至少约92％w/w，至少约93％w/w，至少约94％w/w，至少约95％w/w，至少约96％w/w，至少约97％w/w，至少约98％w/w，至少约99％w/w或更高)。

另一方面，本申请提供了制备本申请所述组合物的方法，所述方法包括：在第一温度下乳化所述凡士林和羊毛脂，获得第一混合物；将温度为所述第一温度的水加入所述第一混合物中，获得第二混合物；使所述第二混合物的温度降低至第二温度，向其中加入所述硝酸甘油以及所述乳糖的混合物，获得所述组合物；其中所述第二温度比所述第一温度低至少约10℃。

在某些实施方式中，所述第一温度为50℃至70℃。

在某些实施方式中，所述第二温度为35℃至45℃。

另一方面，本申请提供了本申请所述的组合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者中与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症。

在某些实施方式中，至少一种所述VEGFR抑制剂直接作用于VEGFR蛋白和/或编码VEGFR蛋白的核酸。

在某些实施方式中，至少一种所述VEGF抑制剂直接作用于VEGF蛋白和/或编码VEGF蛋白的核酸。

在某些实施方式中，所述VEGFR抑制剂和/或所述VEGF抑制剂用于治疗肿瘤。

在某些实施方式中，所述疾病或病症的患处与所述肿瘤的患处不同。

在某些实施方式中，所述VEGFR抑制剂包括小分子VEGFR抑制剂、特异性结合VEGFR的蛋白大分子、抑制VEGFR蛋白表达的RNAi和/或抑制VEGFR蛋白表达的反义寡核苷酸。

在某些实施方式中，所述VEGFR抑制剂抑制VEGFR1、VEGFR2和/或VEGFR3。

在某些实施方式中，所述VEGF抑制剂包括VEGF捕获剂和/或降低VEGF表达量的试剂。

在某些实施方式中，所述疾病或病症由所述施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂引起。

在某些实施方式中，所述疾病或病症为与施用所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的上皮组织疾病或病症。

在某些实施方式中，所述疾病或病症为与施用所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的皮肤疾病或病症。

在某些实施方式中，所述疾病或病症包括与施用所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的手足综合征。

在某些实施方式中，所述疾病或病症的严重程度为依据NCI-CTCAE V5.0中的第1级或以上、第2级或以上、第3级或以上、第4级或以上，和/或第5级。

在某些实施方式中，所述疾病或病症的严重程度为依据NCI-CTCAE V5.0中的第1级或以上、第2级或以上、第3级或以上、第4级或以上，和/或第5级。

本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本公开的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本公开的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本公开的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。

附图说明

本申请所涉及的发明的具体特征如所附权利要求书所显示。通过参考下文中详细描述的示例性实施方式和附图能够更好地理解本申请所涉及发明的特点和优势。对附图简要说明如下：

图1显示了作为对照的组合物对手足综合征的治疗效果。

图2显示了本申请的组合物对手足综合征的治疗效果。

具体实施方式

以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。

组合物

一方面，本申请提供了一种组合物，其该组合物可包含：约0.05％w/w至约5％w/w(例如，约0.1％w/w至约5％w/w，约0.15％w/w至约5％w/w，约0.2％w/w至约5％w/w，约0.25％w/w至约5％w/w，约0.3％w/w至约5％w/w，约0.35％w/w至约5％w/w，约0.4％w/w至约5％w/w，约0.45％w/w至约5％w/w，约0.5％w/w至约5％w/w，约0.6％w/w至约5％w/w，约0.7％w/w至约5％w/w，约0.8％w/w至约5％w/w，约0.9％w/w至约5％w/w，约1.0％w/w至约5％w/w，约1.1％w/w至约5％w/w，约1.2％w/w至约5％w/w，约1.3％w/w至约5％w/w，约1.4％w/w至约5％w/w，约1.5％w/w至约5％w/w，约1.6％w/w至约5％w/w，约1.7％w/w至约5％w/w，约1.8％w/w至约5％w/w，约1.9％w/w至约5％w/w，约2.0％w/w至约5％w/w，约2.1％w/w至约5％w/w，约2.2％w/w至约5％w/w，约2.3％w/w至约5％w/w，约2.4％w/w至约5％w/w，约2.5％w/w至约5％w/w，约2.6％w/w至约5％w/w，约2.7％w/w至约5％w/w，约2.8％w/w至约5％w/w，约2.9％w/w至约5％w/w，约3％w/w至约5％w/w，约3.5％w/w至约5％w/w，约4％w/w至约5％w/w，约4.5％w/w至约5％w/w)的硝酸甘油、其可药用盐或酯；约30％w/w至约40％w/w(例如，约31％w/w至约39％w/w，约32％w/w至约38％w/w，约33％w/w至约37％w/w，约34％w/w至约36％w/w，或约35％w/w至约36％w/w)的羊毛脂；以及约40％w/w至约50％w/w(例如，约41％w/w至约49％w/w，约42％w/w至约48％w/w，约43％w/w至约47％w/w，约44％w/w至约46％w/w，约45％w/w至约46％w/w，约46％w/w至约46.9％w/w，约46％w/w至约46.8％w/w，约46％w/w至约46.7％w/w，或约46％w/w至约46.6％w/w)的凡士林。

例如，在某些情形中，所述组合物可包含约0.05％w/w至约2％w/w(例如，约0.1％w/w至约2％w/w，约0.15％w/w至约2％w/w，约0.2％w/w至约2％w/w，约0.25％w/w至约2％w/w，约0.3％w/w至约2％w/w，约0.35％w/w至约2％w/w，约0.4％w/w至约2％w/w，约0.45％w/w至约2％w/w，约0.5％w/w至约2％w/w，约0.6％w/w至约2％w/w，约0.7％w/w至约2％w/w，约0.8％w/w至约2％w/w，约0.9％w/w至约2％w/w，约1.0％w/w至约2％w/w，约1.1％w/w至约2％w/w，约1.2％w/w至约2％w/w，约1.3％w/w至约2％w/w，约1.4％w/w至约2％w/w，约1.5％w/w至约2％w/w，约1.6％w/w至约2％w/w，约1.7％w/w至约2％w/w，约1.8％w/w至约2％w/w或约1.9％w/w至约2％w/w)的硝酸甘油、其可药用盐或酯；约32％w/w至约37％w/w(例如，约32％w/w至约36％w/w，约33％w/w至约37％w/w，约34％w/w至约36％w/w，或约35％w/w至约36％w/w)的羊毛脂；以及约44％w/w至约48％w/w(例如，约约44％w/w至约47％w/w，约44％w/w至约46％w/w，约45％w/w至约46％w/w，约46％w/w至约46.9％w/w，约46％w/w至约46.8％w/w，约46％w/w至约46.7％w/w，或约46％w/w至约46.6％w/w)的凡士林。

例如，在某些情形中，所述组合物可包含约0.05％w/w至约1％w/w(例如，约0.1％w/w至约1％w/w，约0.15％w/w至约1％w/w，约0.2％w/w至约1％w/w，约0.25％w/w至约1％w/w，约0.3％w/w至约1％w/w，约0.35％w/w至约1％w/w，约0.4％w/w至约1％w/w，约0.45％w/w至约1％w/w，约0.5％w/w至约1％w/w，约0.6％w/w至约1％w/w，约0.7％w/w至约1％w/w，约0.8％w/w至约1％w/w，约0.9％w/w至约1％w/w)的硝酸甘油、其可药用盐或酯；约32％w/w至约37％w/w(例如，约32％w/w至约36％w/w，约33％w/w至约37％w/w，约34％w/w至约36％w/w，或约35％w/w至约36％w/w)的羊毛脂；以及约44％w/w至约48％w/w(例如，约约44％w/w至约47％w/w，约44％w/w至约46％w/w，约45％w/w至约46％w/w，约46％w/w至约46.9％w/w，约46％w/w至约46.8％w/w，约46％w/w至约46.7％w/w，或约46％w/w至约46.6％w/w)的凡士林。

例如，在本申请的组合物的任一实施方式中，所述硝酸甘油、其可药用盐或酯的含量可以为约0.1％w/w至约5％w/w，约0.15％w/w至约5％w/w，约0.2％w/w至约5％w/w，约0.25％w/w至约5％w/w，约0.3％w/w至约5％w/w，约0.35％w/w至约5％w/w，约0.4％w/w至约5％w/w，约0.45％w/w至约5％w/w，约0.5％w/w至约5％w/w，约0.6％w/w至约5％w/w，约0.7％w/w至约5％w/w，约0.8％w/w至约5％w/w，约0.9％w/w至约5％w/w，约1.0％w/w至约5％w/w，约1.1％w/w至约5％w/w，约1.2％w/w至约5％w/w，约1.3％w/w至约5％w/w，约1.4％w/w至约5％w/w，约1.5％w/w至约5％w/w，约1.6％w/w至约5％w/w，约1.7％w/w至约5％w/w，约1.8％w/w至约5％w/w，约1.9％w/w至约5％w/w，约2.0％w/w至约5％w/w，约2.1％w/w至约5％w/w，约2.2％w/w至约5％w/w，约2.3％w/w至约5％w/w，约2.4％w/w至约5％w/w，约2.5％w/w至约5％w/w，约2.6％w/w至约5％w/w，约2.7％w/w至约5％w/w，约2.8％w/w至约5％w/w，约2.9％w/w至约5％w/w，约3％w/w至约5％w/w，约3.5％w/w至约5％w/w，约4％w/w至约5％w/w，或约4.5％w/w至约5％w/w。

例如，在本申请的组合物的任一实施方式中，所述羊毛脂的含量可以为约31％w/w至约39％w/w，约32％w/w至约38％w/w，约33％w/w至约37％w/w，约34％w/w至约36％w/w，或约35％w/w至约36％w/w。

例如，在本申请的组合物的任一实施方式中，所述凡士林的含量可以为约41％w/w至约49％w/w，约42％w/w至约48％w/w，约43％w/w至约47％w/w，约44％w/w至约46％w/w，约45％w/w至约46％w/w，约46％w/w至约46.9％w/w，约46％w/w至约46.8％w/w，约46％w/w至约46.7％w/w，或约46％w/w至约46.6％w/w。

例如，在本申请的组合物的任一实施方式中，所述凡士林可以为白凡士林。

在某些实施方式中，所述组合物还可包含水。例如，所述组合物可包含约5％w/w至约10％w/w(例如，约5.5％w/w至约10％w/w，约6％w/w至约10％w/w，约6.5％w/w至约10％w/w，约7％w/w至约10％w/w，约7.5％w/w至约10％w/w，约7％w/w至约9.5％w/w，约7％w/w至约9％w/w，约7.5％w/w至约8.5％w/w，约7.5％w/w至约8％w/w)的水。

在某些实施方式中，所述组合物还可包含乳糖，例如，所述乳糖可以与所述硝酸甘油、其可药用盐或酯形成乳糖合物。例如，所述组合物可包含约7％w/w至约15％w/w(例如，约约7.5％w/w至约15％w/w，约8％w/w至约15％w/w，约8.5％w/w至约15％w/w，约9％w/w至约15％w/w，约9.5％w/w至约15％w/w，约10％w/w至约15％w/w，约10.5％w/w至约15％w/w，约11％w/w至约15％w/w，约11.5％w/w至约15％w/w，约12％w/w至约15％w/w，约12.5％w/w至约15％w/w，约13％w/w至约15％w/w，约13.5％w/w至约15％w/w，约14％w/w至约15％w/w，或约14.5％w/w至约15％w/w)的乳糖。

在某些实施方式中，所述组合物可以为药物组合物，例如其还可包含一种或多种药学上可接受的佐剂或辅料。例如，所述组合物(如药物组合物)可以为软膏剂。

在某些实施方式中，本申请的组合物中所述硝酸甘油、其可药用盐或酯，所述羊毛脂，所述凡士林，所述水及所述乳糖的质量百分比之和为至少约75％w/w(例如，至少约78％w/w，至少约80％w/w，至少约82％w/w，至少约85％w/w，至少约88％w/w，至少约90％w/w，至少约91％w/w，至少约92％w/w，至少约93％w/w，至少约94％w/w，至少约95％w/w，至少约96％w/w，至少约97％w/w，至少约97.5％w/w，至少约98％w/w，至少约98.5％w/w，至少约99％w/w，至少约99.5％w/w或更多)。

在本申请中，所述硝酸甘油、其可药用盐或酯可包括硝酸甘油、单硝酸异山梨酯和/或硝酸异山梨酯。

制备方法

另一方面，还提供了用于制备本申请所述组合物的方法。所述方法可包括：在第一温度下乳化所述凡士林和羊毛脂，获得第一混合物；将温度为所述第一温度的水加入所述第一混合物中，获得第二混合物；使所述第二混合物的温度降低至第二温度，向其中加入所述硝酸甘油、其可药用盐或酯，以获得所述组合物；其中所述第二温度比所述第一温度低至少约10℃(例如，低至少约11℃，低至少约11.5℃，低至少约12℃，低至少约12.5℃，低至少约13℃，低至少约13.5℃，低至少约14℃，低至少约14.5℃，低至少约15℃，低至少约15.5℃，低至少约16℃，低至少约16.5℃，低至少约17℃，低至少约17.5℃，低至少约18℃，低至少约18.5℃，低至少约19℃，低至少约19.5℃，低至少约20℃)。

例如，所述第一温度可以为约50℃至约70℃，例如，所述第一温度可以为约51℃至约69℃，约52℃至约68℃，约53℃至约67℃，约54℃至约66℃，约55℃至约65℃，约56℃至约64℃，约57℃至约63℃，约58℃至约62℃，或约59℃至约61℃。

例如，所述第二温度可以为约35℃至约45℃，例如，所述第二温度可以为约36℃至约44℃，约37℃至约43℃，约38℃至约42℃，或约39℃至约41℃。

在某些实施方式中，所述方法包括向所述第二混合物中加入所述硝酸甘油以及所述乳糖的混合物。

例如，在某些实施方式中，所述方法包括：

将所述凡士林(例如，白凡士林)和羊毛脂加入均质乳化装置中，在所述第一温度下熔融并混合，获得第一混合物；

将纯化水加热至所述第一温度，将其加入均质乳化装置中与所述第一混合物混合，均质；然后继续搅拌，同时将温度降到所述第二温度，然后加入所述硝酸甘油、其可药用盐或酯与乳糖的混合物，与所述第一混合物搅拌混合均匀，冷却后获得本申请所述的组合物(例如，本申请的药物组合物)。

医药用途与治疗方法

另一方面，本公开提供了所述组合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者中与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症。

在某些实施方式中，本公开提供了所述组合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗手足综合征(例如，与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的手足综合征)。

例如，至少一种所述VEGFR抑制剂可直接作用于VEGFR蛋白和/或编码VEGFR蛋白的核酸。

例如，至少一种所述VEGF抑制剂可直接作用于VEGF蛋白和/或编码VEGF蛋白的核酸。

例如，所述VEGFR抑制剂和/或所述VEGF抑制剂可用于治疗肿瘤。

例如，本申请的药物所预防和/或治疗的疾病或病症的患处可与所述肿瘤的患处不同。

在本申请中，术语“VEGFR”通常是指血管内皮生长因子受体(VascularEndothelial Grow Factor Receptor)，属于酪氨酸激酶受体Receptor tyrosine kinases(RTKs))家族。据报道其包括三种主要的亚型，分别为VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3。其中VEGFR1和VEGFR2主要分布在肿瘤血管内皮表面，调解肿瘤血管的生成，VEGFR3主要分布于淋巴内皮表面，调解肿瘤淋巴管的生成。据报道VEGFR2是血管新生和有丝分裂过程主要的VEGF信号转导受体。VEGF家族包括VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E和胎盘生长因子(PGF)。据报道VEGF-A与VEGFR-1和VEGFR-2结合，可以调节几乎所有的对VEGF的细胞应答。VEGFR-2在内皮细胞上的激活导致细胞的增殖，迁移，存活率增加以及血管通透性的提高(参见Waldner，Maximilian J.等人，The Journal of Experimental Medicine 207.13，2010)。VEGFR的表达或其激酶活性的增加与一系列人类癌症相关。

在本申请中，术语“VEGF”通常是指血管内皮生长因子(Vascular EndothelialGrow Factor)，据报道，其被认为是病理性血管生成信号通路所需的关键内皮细胞特异性生长因子，VEGF受体酪氨酸激酶信号通路的抑制阻断了肿瘤生长中新血管的形成，导致血管生成肿瘤的停滞或消退(参见Gerald McMahon，The Oncologist 2000，5:3-10)。

在本申请中，术语“VEGFR抑制剂”通常是指本领域中已知的或将来发现的任何能够引起VEGFR的表达、数量或活性降低的物质或试剂，包括任何当其被施用至受试者时，导致了受试者中与VEGFR活性相关的生物活性的抑制(包括任何VEGFR与其天然配体结合产生的下游生物效应的抑制)的任何物质。在某些实施方式中，VEGFR抑制剂可以包括在治疗癌症过程中任何能够阻断VEGFR活性或其任何下游生物效应的试剂。例如，所述VEGFR抑制剂可用于治疗肿瘤。例如，所述VEGFR抑制剂可以直接抑制VEGFR的一种或多种功能。例如，所述VEGFR抑制剂可以与编码VEGFR的核酸序列结合。例如，所述VEGFR抑制剂可以降低VEGFR蛋白的转录水平。

在本申请中，术语“VEGF抑制剂”通常是指本领域中已知的或将来发现的任何能够引起VEGF的表达、数量或活性降低的物质或试剂，包括任何当其被施用至受试者时，导致了受试者中与VEGF活性相关的生物活性的抑制的任何物质。在某些实施方式中，VEGF抑制剂可以包括任何能够阻断VEGF活性或其任何下游生物效应的试剂。在某些实施方式中，VEGF抑制剂可以包括在治疗癌症过程中任何能够阻断VEGF活性或其任何下游生物效应的试剂。例如，所述VEGF抑制剂可用于治疗肿瘤。例如，所述VEGF抑制剂可以直接抑制VEGF的一种或多种功能。例如，所述VEGF抑制剂可以与编码VEGF的核酸序列结合。例如，所述VEGF抑制剂可以降低VEGF蛋白的转录水平。

在本申请中，无论在体内还是体外，检测和/或评价所述VEGF和/或VEGFR被抑制的水平的方法在本领域是常见的，并且所述方法也可用于鉴定、标准、筛选和/或评价本申请所述的VEGF抑制剂和/或VEGFR抑制剂。

在本申请中，术语“与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症”通常是指与向受试者施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂存在一定相关性的疾病或病症。例如，所述疾病或病症可以是因向受试者施用所述VEGFR抑制剂和/或所述VEGF抑制剂而引起的疾病或病症。例如，所述疾病或病症可以包括与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的皮肤组织疾病或病症、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的五官疾病或病症和/或与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的胃肠道疾病或病症。又例如，所述疾病或病症可以包括与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的皮疹、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的手足综合征、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的瘙痒、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的红斑、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的皮肤干燥、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的脱发、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的甲沟炎、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的色素沉积紊乱、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的口腔溃疡、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的口干、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的鼻衄、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的鼻咽炎、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的唇炎、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的食管黏膜炎、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的胃黏膜炎、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的胃溃疡、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的腹泻、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的呕吐、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的恶心、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的厌食、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的便秘和与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的腹痛。在本申请中，所述与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症可以为与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的手足综合征。

在本申请中，术语“肿瘤”通常是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，由于这种新生物多呈占位性块状凸起，也称赘生物。根据新生物的细胞特性及对机体的危害程度，又将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两类，癌症是恶性肿瘤的总称。所述的肿瘤可以选自下组：上皮的恶性肿瘤(上皮来源的癌)、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、结肠癌、肠道癌、前列腺癌、胰腺癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、食管癌、头颈部癌、胃癌和喉癌。例如，所述肿瘤可以为肝癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、食道癌或甲状腺癌。

在本申请中，本领域已知的方法可以被用来确定或者筛选VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂，例如通过检测施用候选物质/试剂之后VEGFR和/或VEGF表达水平或活性的变化。检测VEGFR和/或VEGF的表达水平也可以通过本领域已知的方法，例如，免疫组织化学方法、PCR、RT-PCR、原位杂交、Southern blot，Western blot，Northern blot、分光光度法和ELISA等。

在本申请中，至少一种(例如，可以为至少1种、至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或更多)所述VEGFR抑制剂可以直接作用于VEGFR蛋白和/或编码VEGFR蛋白的核酸。

在本申请中，至少一种(例如，可以为至少1种、至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或更多)所述VEGF抑制剂可以直接作用于VEGF蛋白和/或编码VEGF蛋白的核酸。

例如，所述VEGFR抑制剂可包括小分子VEGFR抑制剂、特异性结合VEGFR的蛋白大分子、抑制VEGFR蛋白表达的RNAi和/或抑制VEGFR蛋白表达的反义寡核苷酸。

在本申请中，术语“小分子VEGFR抑制剂”可以包括与VEGFR可逆或不可逆结合的小分子VEGFR抑制剂或者是特异性结合突变的VEGFR的小分子VEGFR抑制剂。例如，所述小分子VEGFR抑制剂可以包括瑞格非尼、普纳替尼、卡博替尼、乐伐替尼、索拉非尼、阿帕替尼、阿西替尼、尼达尼布、凡德他尼、舒尼替尼、米哚妥林、替沃扎尼、呋喹替尼、西地尼布、布立尼布、多纳非尼、索凡替尼、安罗替尼、Famitinib、Tesevatinib、Vorolanib、莫特塞尼、Linifanib、Semaxanib、多韦替尼、orantinib、瓦它尼丁、替拉替尼、Glesatinib、德立替尼、Ilorasertib、Rebastinib、Golvatinib、Foretinib、ningetinib、Tafetinib、Altiratinib、TAS-115、Chiauranib、Henatinib、4SC-203、AAL-993、ACTB-1003、AEE-788、AMG-628、沙蟾蜍精、BAW2881、BIBF-1202、BMS-690514、BMS-794833、CEP-11981、CEP-5214、CP-547632、CYC116、DW532、ENMD-2076、FIIN-1、GFB-204、BFH-772、BMS599626、BMS690514、PP 121、MGCD265类似物、AC480、Ki 8751、KRN 633、WHI-P 154、TAK593、JI 101、AZD-2932、SCR-1481B1、异甘草素、JNJ-26483327、KI-20227、LY2457546、ODM-203、OSI-930、PF-00337210、CGP41231、R1530、RAF265、SAR131675、Semaxinib、SIM010603、SKLB1002、SKLB610、SU 5205、SU11652、SU14813、SU-1498、SU-4312、SU5402、T-1840383、丹参酮IIA、TAS-115、TG 100572、TG 100801、TG100572HCl、Toceranib、酪氨酸磷酸化抑制剂A9、Tesevatinib、XL-844、XL999、ZD4190 HCl、ZM-306416、ZM323881HCl、ABT-510、NVP-ACC789、ADT-OH、BMS-645737、EG 00229、XL-820、SGI-7079、内皮抑素(Endostatin)和/或紫杉叶素。

在本申请中，术语“特异性结合”通常是指在复杂混合物中，所述VEGFR抑制剂可以特异性地识别并结合VEGFR，而基本上不识别或结合该复杂混合物中的其他组分。例如，所述抑制剂与VEGFR的亲和力可以为其与其他非特异性结合组分的亲和力的至少2倍(例如，至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或更多)。在某些实施方式中，所述VEGFR抑制剂与VEGFR结合的平衡解离常数的数值小于或等于10^-6(例如，可以小于或等于10^-7M、小于或等于10^-8M、小于或等于10^-9M、小于或等于10^-10M或更小)。

在本申请中，所述特异性结合VEGFR的蛋白大分子可以是针对VEGFR的抗体、抗体变体、融合蛋白、衍生物或其片段。例如，其可以是特异性结合VEGFR的抗体或其抗原结合片段。

在本申请中，所述抗体通常是指一种能够特异性识别和/或中和特定抗原的多肽分子。例如，抗体可包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链组成的免疫球蛋白，并且包括任何包含其抗原结合部分的分子。术语“抗体”可包括单克隆抗体、抗体片段或抗体衍生物，包括但不限于人抗体(全人源抗体)、人源化抗体、嵌合抗体、单链抗体(例如，scFv)，以及与抗原结合的抗体片段(例如，Fab、Fab’和(Fab)₂片段)。其中，所述嵌合抗体可以为重链或轻链氨基酸序列的一部分与来自于一个物种的抗体中相应氨基酸序列同源，或者属于特定的类别，而该链的其余区段则与另一物种中的相应序列同源的抗体。其中，所述人源化抗体可以指一种嵌合抗体，其含有较少的来自非人免疫球蛋白的序列，从而降低异种抗体引入到人类中时的免疫原性，同时保持抗体的完全抗原结合亲和力和特异性。其中，所述全人源抗体可以指包含对应于由人或人免疫细胞产生的、或从例如利用人源抗体库的转基因非人动物等非人来源衍生的抗体的氨基酸序列，或者其他编码人源抗体的序列的抗体。

在本申请中，所述抗原结合片段抗体可以为发挥特异性结合抗原功能的一个或多个片段。抗体的抗原结合功能可通过抗体的全长片段来实现。抗体的抗原结合功能也可通过以下来实现：包括Fv、ScFv、dsFv、Fab、Fab’或F(ab’)₂的片段的重链，或者，包括Fv、ScFv、dsFv、Fab、Fab’或F(ab’)₂的片段的轻链。(1)Fab片段，即由VL、VH、CL和CH结构域组成的一价片段；(2)F(ab’)₂片段，包含通过铰链区处的二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；(3)由VH和CH结构域组成的Fd片段；(4)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；(5)由VH结构域组成的dAb片段(Ward等，(1989)Nature 341：544-546)；(6)分离的互补决定区(CDR)；(7)可任选地通过接头连接的两个或以上分离的CDR的组合；(8)骆驼化单域抗体(Camelized single domain antibody)，包含两个重链可变区而不含有轻链的抗体和(9)纳米抗体，包含重链可变区、CH2和CH3。此外，还可包括由VL和VH配对形成的一价单链分子Fv(scFv)(参见Bird等(1988)Science 242：423-426；以及Huston等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.85：5879-5883)。所述”抗原结合部分”还可包括免疫球蛋白融合蛋白，所述融合蛋白包含选自以下的结合结构域：(1)与免疫球蛋白铰链区多肽融合的结合结构域多肽；(2)与铰链区融合的免疫球蛋白重链CH2恒定区；和(3)与CH2恒定区融合的免疫球蛋白重链CH3恒定区。

例如，所述特异性结合VEGFR的蛋白大分子可以为雷莫芦单抗，其抗原结合片段或其功能性变体。

在本申请中，所述VEGF抑制剂可以包括VEGF捕获剂和/或降低VEGF表达量的试剂。

在本申请中，术语“VEGF捕获剂”(VEGF Trap)通常是指能够通过结合VEGF而将其捕获的试剂。例如，所述VEGF捕获剂可以选自下组：贝伐珠单抗和阿柏西普。

在本申请中，术语“降低VEGF表达量的试剂”通常是指能够直接或间接降低受试者中VEGF表达量的物质。例如，所述降低VEGF表达量的试剂可以选自下组：坦西莫斯(Temsirolimus)和沙利度胺(Thalidomide)。

在本申请中，术语“RNAi”通常是指RNA干扰(RNA interference)，其通常是外源或内源的双链RNA分子或小分子RNA，一般通过靶向mRNA并将其特异性降解而抑制目标基因的表达或翻译。通常，RNAi包括两种小分子RNA：微型RNA(miRNA)和小干扰RNA(siRNA)，这些小RNA能够结合其他mRNA分子，进而提高或降低其活性，例如阻止mRNA被翻译成蛋白质。在真核动物中，RNAi途径通过RNaseIII酶(例如，Dicer、DCL或Drosha)将长的双链RNA(dsRNA)切割成为长度为约20-23个核苷酸的siRNA双链片段。每个siRNA被拆分成两个单链RNA(ssRNA)，即过客(passenger)链和引导(guide)链。过客(passenger)链被降解，而引导链整合进RNA诱导的沉默复合物(RISC)。当引导链与mRNA分子互补时，RISC切割该mRNA分子，从而导致该mRNA分子的降解。

在本申请中，抑制VEGFR蛋白表达的RNAi可以通过靶向编码VEGFR的mRNA，从而将该mRNA特异性降解来抑制VEGFR的表达或翻译。在本申请中，抑制VEGF蛋白表达的RNAi可以通过靶向编码VEGF的mRNA，从而将该mRNA特异性降解来抑制VEGF的表达或翻译。

在本申请中，术语“寡核苷酸”通常是指核糖核酸(RNA)或脱氧核糖核酸(DNA)或其任何模拟物或结构修饰的核酸的低聚物或聚合物。所述寡核苷酸可包括由天然存在的核碱基、糖和共价核苷(主链)间键组成的寡核苷酸，以及具有类似功能的非天然存在的寡核苷酸。经过修饰或取代的寡核苷酸通常优于天然形式，因为其具有例如增强的细胞摄取、对靶核酸的增强的亲和性以及在核酸酶存在下的增加的稳定性。

在本申请中，术语“反义寡核苷酸”通常是指具有允许与靶核酸的对应区域或片段至少部分地杂交的核碱基序列的单链寡核苷酸。在本申请中，所述反义寡核苷酸可包含约8至约50个核碱基。

在本申请中，所述VEGFR抑制剂可抑制VEGFR1、VEGFR2和/或VEGFR3。例如，所述VEGFR抑制剂可抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3中的一种、两种或三种。

在某些实施方式中，所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂可包括雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、瑞格非尼、普纳替尼、卡博替尼、乐伐替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿帕替尼、阿西替尼、尼达尼布、凡德他尼、舒尼替尼、米哚妥林、替沃扎尼、呋喹替尼、西地尼布、布立尼布、多纳非尼、索凡替尼、安罗替尼、Famitinib、Tesevatinib、Vorolanib、莫特塞尼、Linifanib、Semaxanib、多韦替尼、orantinib、瓦它尼丁、替拉替尼、Glesatinib、德立替尼、Ilorasertib、Rebastinib、Golvatinib、Foretinib、ningetinib、Tafetinib、Altiratinib、TAS-115、Chiauranib、Henatinib、4SC-203、AAL-993、ACTB-1003、AEE-788、AMG-628、沙蟾蜍精、BAW2881、BIBF-1202、BMS-690514、BMS-794833、CEP-11981、CEP-5214、CP-547632、CYC116、DW532、ENMD-2076、FIIN-1、GFB-204、BFH-772、BMS599626、BMS690514、PP 121、MGCD265类似物、AC480、Ki 8751、KRN 633、WHI-P 154、TAK593、JI 101、AZD-2932、SCR-1481B1、异甘草素、JNJ-26483327、KI-20227、LY2457546、ODM-203、OSI-930、PF-00337210、CGP41231、R1530、RAF265、SAR131675、Semaxinib、SIM010603、SKLB1002、SKLB610、SU 5205、SU11652、SU14813、SU-1498、SU-4312、SU5402、T-1840383、丹参酮IIA、TAS-115、TG100572、TG 100801、TG100572HCl、Toceranib、酪氨酸磷酸化抑制剂A9、Tesevatinib、XL-844、XL999、ZD4190 HCl、ZM-306416、ZM323881HCl、ABT-510、NVP-ACC789、ADT-OH、BMS-645737、EG 00229、XL-820、SGI-7079、内皮抑素(Endostatin)、紫杉叶素、阿柏西普、和/或，上述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂的可药用盐。在本申请中，所述“可药用盐”可以指所述化合物在药学上可接受的盐。

在某些实施方式中，所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂可包括索拉非尼甲苯磺酸盐、舒尼替尼苹果酸盐、帕唑帕尼盐酸盐和/或Dovitinib(TKI258)乳酸盐。

在本申请中，所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂可以与一种或多种其他疗法联合施用。在某些实施方式中，所述一种或多种其他疗法可以包括一种或多种其他抗肿瘤疗法。例如，所述其他抗肿瘤疗法可以包括细胞毒抗癌剂、免疫治疗抗癌剂和/或激素治疗抗癌剂。所述其他抗肿瘤疗法也可以包括放射治疗或手术治疗。

在本申请中，在将VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂与其他抗肿瘤疗法组合使用的情况下，它们可以同时施用于受试者，或者以一定间隔分开施用。例如，所述其他抗肿瘤疗法可以是单一药剂的一部分，其与所述的VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂混合成为单一组合物。又例如，所述其他抗肿瘤疗法可以是单独的药剂，其与所述的VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂分别施用。在本申请中，如果所述其他抗肿瘤疗法与所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂作为单一组合物，所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂可以以相对于总剂量约1-99％(例如约5-95％、约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或约99％)的剂量水平存在和/或被施用。

在治疗癌症中使用的细胞毒抗癌剂可以包括烷基化剂如氮芥、氮芥N-氧化物盐酸盐、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派、异硫氰酸酯、白消安、盐酸尼莫司汀、米托溴铵、美法仑、达卡巴嗪、雷莫司汀、丙米酚磷酸钠、亚乙基三胺、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素、哌泊溴烷(pipobroman)、依托格鲁(ethoglucid)、卡铂、顺铂、米铂、奈达铂、替奈特胺、奥莫司汀、二氯吡啶、氟匹司坦、泼尼匹昔汀、嘌嘧替派(pumitepa)、盐酸苯达莫司汀(Ribomustin)、替莫唑胺、双氯芬酸、曲伐沙星、津诺他汀、辛伐他汀、青霉烯素、半胱胺亚硝脲(cystemustine)和比折来新(bizelesin)；抗代谢药物如巯嘌呤、6-巯基嘌呤核糖苷、硫代肌苷、甲氨蝶呤、培美曲塞、恩替西汀、阿糖胞苷、奥沙利铂、盐酸替沙巴汀、5-FU及其衍生物(例如，氟尿嘧啶、替加氟、UFT、多西葫芦、卡莫氟、卡培他滨等)、氨基喋呤、奈唑硫胺、甲酰四氢叶酸钙、小叶菌、叶酸钙、左派芬酸钙、克拉屈滨、埃米特福尔、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、喷司他丁、吡曲克辛(piritrexim)、碘尿苷、米托胍酮、噻唑呋喃、维马司他和苯达莫司汀；抗肿瘤抗生素如放线菌素D、放线菌素C、丝裂霉素C、色霉素A3、博来霉素盐酸盐、硫酸博莱霉素、盐酸西替霉素、盐酸柔比星、盐酸米托蒽醌和盐酸伊达比星；和/或，依托泊苷、依托泊甙磷酸盐、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、替尼泊苷、紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨等植物来源的细胞毒抗癌药物；VEGF抑制剂如贝伐珠单抗、以及在PCT专利申请WO 2005/012359、WO 2005/044853、WO 98/45332、WO 96/30046、WO 94/10202、美国专利US7,060,269、US6,582,959、US6,703,020、US6,054,297、美国专利申请US2006/009360、US2005/0186208、US2003/0206899、US2003/0190317、US2003/0203409和US2005/0112126中公开的那些VEGF抑制剂。

在治疗癌症中使用的免疫治疗抗癌剂可以包括布比奈尼、克雷司汀、依托呋喃、香菇多糖、乌苯美辛、干扰素、白细胞介素、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、淋巴毒素、BCG疫苗、小棒状杆菌、依维莫司、左旋咪唑、多糖K、丙考达唑(procodazole)和/或免疫检查点抑制剂(例如，CTLA4抑制剂、TIM-3抑制剂、PD-1抑制剂(例如，Nivolumab(纳武单抗)、Ipilimumab(伊匹单抗)、Tremelimumab、Pembrolizumab(派姆单抗)、Pidilizumab、Durvalumab(度伐利尤单抗)、Camrelizumab(卡瑞利珠单抗)、Tislelizumab(替雷利珠单抗)、Zimberelimab(赛帕利单抗)、Penpulimab(派安普利单抗)、Sintilimab(信迪利单抗)、Tifcemalimab(特瑞普利单抗)、AMP514(Amplimmune)、AMP514(Amplimmune)、AMP-224、以及在PCT专利申请WO2006/121168、WO2009/114335、WO2009/101611、美国专利US 8609089、美国专利申请US2010/028330、US2012/0114649中公开的其它PD-1抑制剂)、PD-L1抑制剂(例如，YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C、MDX-1105、以及在PCT专利申请WO2010/077634和美国专利US7,943,743中公开的其它PD-L1抑制剂))。

在治疗癌症中使用的激素治疗抗癌剂可以包括夫司他丁、己烯雌酚、氯代木香烯、醋酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸环丙孕酮、醋酸环丙孕酮、丹那唑、烯丙雌醇、孕酮、美帕曲星(mepartricin)、雷洛昔芬或美洛昔芬、左旋氧氟沙星、抗雌激素(例如，他莫昔芬柠檬酸盐、托瑞米芬柠檬酸盐等)、避孕药、前列环烷烷、睾酮内酯、氨基丁二酰亚胺、LH-RH激动剂(例如，醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)、屈洛昔芬、表雄甾烷醇、炔雌醇磺酸酯、盐酸呋苯唑、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏罗唑、抗雄激素(例如，氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁他胺等)、5α-还原酶抑制剂(例如，非那雄胺、爱普列特(Epristeride))、皮质类固醇(例如，地塞米松、泼尼松龙、倍他米松、曲安奈德等)和/或雄激素合成抑制剂(例如，阿比特龙等)。

在本申请中，所述与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症可以与VEGFR和/或VEGF的抑制存在统计学上显著的相关性。在某些实施方式中，所述与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症可以是由VEGFR和/或VEGF被抑制引起的。例如，所述与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症可包括与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的皮肤组织疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃肠道疾病或病症。例如，所述与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的皮肤组织疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃肠道疾病或病症可以包括所述皮肤组织、五官和/或胃肠道中与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的上皮组织疾病或病症。在某些实施方式中，所述与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症可包括因施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂而引起的副作用或不良反应。

在本申请中，所述与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症可以为一种新的适应症，其可以不同于以往的任意一种其他的疾病或病症。例如，所述与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症的诊断方式、治疗方式和/或症状均是独特的。例如，红霉素软膏可以治疗皮疹，但是对与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的皮疹没有治疗作用。

在本申请中，术语”皮肤组织疾病或病症”通常是指皮肤(包括毛发和甲)的形态、结构和/或功能发生的病理性变化。例如，所述所述皮肤组织疾病或病症可包括但不限于皮疹、手足综合征、瘙痒、红斑、皮肤干燥、脱发、甲沟炎、色素沉积紊乱等。

在本申请中，术语”皮疹”通常是指会影响皮肤颜色、外观或纹理的皮肤变化。皮疹可以仅局限在在身体的一部分，或影响整个皮肤。皮疹还包括荨麻疹。

在本申请中，术语”手足综合征”又称为Hand Foot Syndrome(HFS)，或PalmarPlantar Erythrodysesthesia(PPE)或Hand-foot skin reaction(HFSR)，其是由哈佛医学院新英格兰戴肯尼斯医院的Jacob Lokich和Cery Moor于1984年首次描述的。典型的临床表现呈进展性，临床主要表现为指(趾)热、痛、红斑性肿胀，严重者发展至脱屑、溃疡和剧烈疼痛等。HFS的病理表现主要包括，例如基底角质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿等。例如，HFS可包括手掌、足底感觉迟钝或化疗引起的肢端红斑等。肿瘤患者在接受化疗或者分子靶向治疗(如VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂)的过程中可能出现相应症状。

手足综合征(HFS)目前有多种分级方法，其中以美国国立癌症研究所(NCI)分级标准较为常用，该分级将手足综合征分为3级：1级为轻微的皮肤改变或皮炎伴感觉异常(如指纹消失、色素沉着、红斑、脱皮、感觉异常、感觉迟钝、皮肤麻木等)，但不影响日常活动；2级为皮肤改变同1级，并伴疼痛，轻度影响日常活动，皮肤表面完整；3级为溃疡性皮炎或皮肤改变伴剧烈疼痛，严重影响日常生活，具有明显的组织破坏，(如脱屑、水疱、出血、水肿等)。

此外，世界卫生组织(WHO)对HFS的分级则为4级：1级为手和脚感觉迟钝、感觉异常或刺痛感；2级为在持物和走路时的不舒适、无痛肿胀或红斑；3级为疼痛的红斑和水肿的手掌和脚底，甲周的红斑和肿胀；4级为脱皮、溃烂、起庖及剧烈的疼痛。

在本申请中，术语“红斑”通常是指真皮乳头层毛细血管网局限性或全身性扩张而产生局部的或全身性的红色斑疹。

在本申请中，术语“甲沟炎”通常是指指(趾)甲周围软组织的感染性病变，通常是细菌通过甲旁皮肤的微小破损侵袭至皮下并发生繁殖引起的，临床表现为患处红肿疼痛，伴炎性渗出及肉芽组织增生等。

在本申请中，术语“色素沉积紊乱”通常是指皮肤比正常情况下颜色更浅或更深、产生斑点或变色的病症。色素沉积不足(hypopigmentation)是由于身体无法产生足够多的色素，色素沉积过度(hyperpigmentation)是由于身体产生过多的色素。

在本申请中，术语“五官疾病或病症”通常是指耳、眉、眼、鼻、口等器官的形态、结构和/或功能发生的病理性变化。例如，所述五官疾病或病症可包括但不限于口腔溃疡(oral Mucositis)、口干(dry mouth)、鼻衄(epistaxis)、鼻咽炎和/或唇炎。

在本申请中，术语“鼻咽炎”通常是指鼻咽部黏膜、黏膜下和淋巴组织的炎症反应，可分为急性鼻咽炎和慢性鼻咽炎。症状包括但不限于鼻咽干燥不适，有黏稠分泌物不易咳出，常伴有恶心，严重者有声嘶、咽痛、头痛、头晕、乏力、消化不良、低热等局部或全身症状。鼻咽部检查见黏膜慢性充血、增生、肥厚，覆以分泌物或干痂等。

在本申请中，术语“唇炎”通常是指发生于唇部的炎症性疾病或病症。例如，其可包括口周皮肤、朱红边界、和/或唇粘膜的炎症等。根据病程可分为急性唇炎和慢性唇炎，根据临床症状特征可分为糜烂性唇炎、湿疹性唇炎、脱屑性唇炎，根据病因病理可分为慢性非特异性唇炎、腺性唇炎、良性淋巴增生性唇炎、肉芽肿性唇炎、梅-罗综合征、光化性唇炎和变态反应性唇炎等。

在本申请中，术语“胃肠道疾病或病症”通常是指胃或肠道组织(例如，从胃幽门至肛门的消化管组织)的形态、结构和/或功能发生的病理性变化。例如，所述胃肠道疾病或病症可包括但不限于腹泻(diarrhea)、呕吐(vomitting)、恶心(nausea)、厌食(anorexia)、便秘(constipation)和/或腹痛(abdominal pain)等。

在本申请中，所述VEGFR抑制剂和/或所述VEGF抑制剂可用于治疗肿瘤。例如，所述疾病或病症的患处与肿瘤的患处不同。

在本申请中，所述与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的皮肤组织疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃肠道疾病或病症可以包括所述皮肤组织、五官和/或胃肠道中与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的上皮组织疾病或病症。

在本申请中，术语“上皮组织”包括一层或多层覆盖整个身体的自由和封闭表面的细胞，包括皮肤、粘液、腔、浆液和腺体空间。所有上皮层都包含两个特殊的结构域：面向粘膜(或腔)空间的顶端结构域和面向浆膜(或深层)空间的基底外侧膜。因此，上皮组织的重要功能是提供适当的屏障功以分离和控制这两个空间之间的许多生理过程。上皮组织包括上皮细胞以及内皮细胞。

在本申请中，术语“上皮组织疾病或病症”通常是指上皮细胞和/或内皮细胞病变引起的疾病或病症。例如，所述上皮组织疾病或病症可以包括皮疹、痤疮、皮肤瘙痒、脱发、毛发改变、红斑、皮肤脱落(skin exfoliation)、疱脓疹、多毛症、色素沉着(hyper-pigmentation)、指甲疾病(nail disorders)、甲沟炎及甲裂、皮肤干燥、超敏反应、黏膜炎、鼻咽炎、鼻出血、口腔干燥、唇炎、口腔溃疡和/或胃肠道粘膜损伤。又例如，所述上皮组织疾病或病症还可以包括皮肤上皮细胞疾病或病症(例如，皮疹、痤疮、酒糟鼻、异位性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、狼疮、硬皮病、天胞疮、色素沉淀、黑斑病、白癜风、荨麻疹、体癣、皮肤瘙痒、脱发、毛发改变、红斑、甲沟炎及甲裂、皮肤干燥、超敏反应以及牛皮癣)、口腔上皮细胞疾病或病症(例如，天疱疮、唇疱疹、疱疹性口炎、肉芽肿性唇炎、口腔溃疡、类天疱疮、舍格林氏综合征、贝赫切特综合征以及口腔结节病等)、鼻腔上皮细胞疾病或病症(鼻衄、鼻窦炎、鼻疖以及鼻息肉等)、胃上皮细胞疾病或病症(例如，胃炎、肠化生、胃穿孔、胃瘘、胃溃疡以及胃肠道息肉)和/或小肠上皮细胞疾病或病症(例如，肠炎、克罗恩病、肠穿孔、肠瘘、肠溃疡、溃疡性结肠炎以及NSAIDs肠病)。

在本申请中，所述与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的上皮组织疾病或病症可包括与内皮细胞病变相关的所述疾病或病症，和/或与上皮细胞病变相关的所述疾病或病症，其中所述内皮细胞病变和/或上皮细胞病变与所述VEGFR和/或VEGF被抑制相关。

例如，所述内皮细胞可以包括血管内皮细胞。血管内皮细胞的病变可包括内皮功能障碍。例如，所述血管内皮细胞病变可以包括退行性变性血管疾病(例如，动脉粥样硬化、动脉中层硬化以及小动脉硬化(例如，透明变性型小动脉硬化和增生型小动脉硬化))、炎症性血管疾病(例如，感染性动脉炎、梅毒性动脉炎、巨细胞性动脉炎、血栓闭塞性脉管炎以及风湿性动脉炎)、功能性血管疾病(例如，雷诺氏病、手足发绀以及红斑肢痛症)和/或先天性血管疾病(例如，先天性动静脉瘘)等。

在本申请中，所述上皮细胞可包括皮肤上皮细胞、口腔上皮细胞、鼻腔上皮细胞、胃上皮细胞和/或肠上皮细胞。例如，所述上皮细胞病变可以包括皮肤上皮细胞病变(例如，皮疹、痤疮、酒糟鼻、异位性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、狼疮、硬皮病、天胞疮、色素沉淀、黑斑病、白癜风、荨麻疹、体癣、皮肤瘙痒、脱发、毛发改变、红斑、甲沟炎及甲裂、皮肤干燥、超敏反应以及牛皮癣)、口腔上皮细胞病变(例如，天疱疮、唇疱疹、疱疹性口炎、肉芽肿性唇炎、口腔溃疡、类天疱疮、舍格林氏综合征、贝赫切特综合征以及口腔结节病等)、鼻腔上皮细胞病变(鼻衄、鼻窦炎、鼻疖以及鼻息肉等)、胃上皮细胞病变(例如，胃炎、肠化生、胃穿孔、胃瘘、胃溃疡以及胃肠道息肉)和/或小肠上皮细胞病变(例如，肠炎、克罗恩病、肠穿孔、肠瘘、肠溃疡、溃疡性结肠炎以及NSAIDs肠病)等。

本申请的发明人发现，VEGFR和/或VEGF的抑制会导致内皮细胞、内皮组织受损，从而引起皮肤组织、口腔组织、鼻腔组织和/或胃肠道组织的疾病或病症。在这些疾病或病症的发生及发展过程中，通常从内皮细胞、内皮组织的受损/病变开始发展病程，而上皮细胞也会有病变表现，并最终以与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的内皮细胞病变，和/或与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的上皮细胞病变的形式表现于患者。

在某些实施方式中，所述与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症可以包括与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的皮疹、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的手足综合征、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的瘙痒、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的红斑、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的皮肤干燥、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的脱发、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的甲沟炎、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的色素沉积紊乱、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的口腔溃疡、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的口干、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的鼻衄、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的鼻咽炎、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的唇炎、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的食管黏膜炎、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的胃黏膜炎、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的胃溃疡、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的腹泻、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的呕吐、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的恶心、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的厌食、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的便秘，和/或，与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的腹痛。例如，所述与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症包括与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的手足综合征。例如，所述与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症的严重程度为依据NCI-CTCAE V5.0中的第1级或以上、第2级或以上、第3级或以上、第4级或以上，和/或第5级。

在某些实施方式中，所述疾病或病症可以包括皮疹、手足综合征、瘙痒、红斑、皮肤干燥、脱发、甲沟炎、色素沉积紊乱、口腔溃疡、口干、鼻衄、鼻咽炎、唇炎、食管黏膜炎、胃黏膜炎、胃溃疡、腹泻、呕吐、恶心、厌食、便秘和/或腹痛。例如，所述疾病或病症包括手足综合征。

在某些实施方式中，所述与VEGFR和/或VEGF被抑制相关的疾病或病症基本上无法通过施用选自下组的药剂而被治疗或缓解：1％西地那非、尿素霜、凡士林软膏、尿素软膏、溴莫尼定软膏、维生素B6软膏、尼古丁软膏、地塞米松软膏、氢化可的松软膏、Vk1软膏(0.1％)、红霉素软膏和曲安奈德软膏。

在本申请中，所述药物(或本申请的组合物)可基本上不影响所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂的治疗效果。例如，施用本申请的所述药物(或本申请的组合物)基本上不会使得需要增加施用所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂的剂量，以达到基本上相同的治疗效果。

在某些实施方式中，所述药物被制备为适用于外用给药。

在某些实施方式中，所述药物被制备为适于局部皮肤施用。例如，所述药物可以为软膏剂，洗剂或霜剂。

在本申请中，所述药物中还可以包括一种或多种其他活性成分。例如，所述活性成分可以指具有医疗效用或者生理活性的单体化合物。例如，所述其他活性成分可以选自下组：抗炎剂、止痛剂、局部麻醉剂、抗生素、抗组胺剂、防腐剂、免疫抑制剂和抗出血剂。

在本申请中，所述药物还可以包括药学上可接受的载体。例如，所述药学上可接受的载体可以选自下组：填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲液、防腐剂、润滑剂、搅味剂、增稠剂、着色剂和乳化剂。

另一方面，本申请提供了一种预防和/或治疗受试者中所述与VEGFR和/或VEGF被抑制相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向所述受试者施用预防和/或治疗有效量的本申请所述的组合物。

在本申请中，术语“预防”可以与“预防性治疗”互换地使用。在本申请中“预防”通常是指通过预先采取某些措施而防止疾病或其一种或多种症状的发作，复发或扩散。在本申请中，术语”治疗”通常是指消除或改善疾病，或缓解与疾病相关的一种或多种症状。

在本申请中，术语“受试者”通常是指需要接受疾病的诊断、预后、改善、预防和/或治疗的人或非人动物(包括哺乳动物，啮齿类动物和禽类动物等)。例如，所述受试者可以为家畜动物(例如，牛、猪、羊、鸡、兔或马)，或啮齿类动物(例如，大鼠和小鼠)，或灵长类动物(例如，大猩猩和猴子)，或家养动物(例如，狗和猫)。在本申请中，所述受试者可以是需要本申请的组合物治疗或预防的那些受试者。在本申请中，所述受试者可以包括癌症患者。例如，所述受试者可以曾经、正在和/或将来被施用所述VEGFR抑制剂和/或所述VEGF抑制剂。例如，所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂可以为本申请所述的VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂。

在本申请中，所述疾病或病症的严重程度可以在所述施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂之后增加。例如，所述疾病或病症的严重程度可以增加约5％或以上，约10％或以上，约15％或以上，约20％或以上，约25％或以上，约30％或以上，约35％或以上，约40％或以上，约45％或以上，约50％或以上，约60％或以上，约70％或以上，约80％或以上，约90％或以上，约100％或以上，约200％或以上或更多。

在本申请中，在所述施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂之前，所述受试者可以未患有所述疾病或病症。在本申请中，术语“所述受试者未患有所述疾病或病症”通常是指受试者没有涉及所述与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症的既往病史。例如，在所述施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂之前1天以上、1周以上、1个月以上、1年以上、10年以上或所述受试者出生以来，未患有本申请所述与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症。

在本申请中，术语“有效量”通常是指可以缓解或者消除受试者的疾病或症状，或者可以预防性地抑制或防止疾病或症状发生的药物的量。通常，可根据受试者的体重、年龄、性别、饮食、排泄速率、过往病史、现用治疗、给药时间、剂型、给药方法、给药途径、药物组合、所述受试者的健康状况和交叉感染的潜力、过敏、超敏和副作用、和/或上皮(或内皮)组织疾病发展的程度等来确定具体的有效量。本领域技术人员(例如，医生或兽医)可根据这些或其它条件或要求按比例降低或升高剂量。

可以根据在实验动物中的有效量推测在人类中的有效量。例如，Freireich等人描述了动物和人的剂量的相互关系(基于每平方米身体表面的毫克数)(Freireich et al.，Cancer Chemother.Rep.50，219(1966))。身体表面积可以从患者的身高和体重近似确定。参见例如Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，N.Y.，537(1970)。

在本申请的所述方法中，所述VEGFR和/或VEGF被抑制可以由向所述受试者施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂引起。

例如，可以在向所述受试者施用所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂之前、同时或者之后施用所述组合物。在所述组合物与所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂间隔给药的实施方式中，所述组合物可以在施用所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂之前或之后间隔给药。所述间隔的时间可以为1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月或更长。

在某些实施方式中，所述组合物的施用为外用给药。在某些实施方式中，所述组合物被包含在软膏剂中施用。在某些实施方式中，所述组合物与一种或多种其他活性成分共同施用。在某些实施方式中，所述组合物的施用基本上不影响所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂的治疗效果。

本申请中，所述“基本上不影响”可以指，与单独使用所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂的治疗效果相比，使用所述组合物和所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂的治疗效果相当，或者不产生显著的劣势。例如，对任意的受试者，与单独使用所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂的治疗效果相比，使用所述组合物和所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂所导致的肿瘤体积减少的程度是相同的，或者，减少的程度不小于约5％、不小于约4％、不小于约3％、不小于约2％、不小于约1％、不小于约0.5％、不小于约0.1％、不小于约0.01％、不小于约0.001％或更小。

本申请还提供一种方法，其包括向受试者施用本申请所述的组合物，其中所述受试者曾经、正在和/或将来被施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂且患有或易患有与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症。

本申请还提供一种用于预防和/或治疗疾病或病症的方法，包括向易患有或患有所述疾病或病症的受试者施用本申请所述的组合物，其中所述受试者曾经、正在和/或将来被施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂。

在本申请中，所述受试者可以已经患有与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症，或者，所述受试者可具备较大概率患有与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症。

在本申请中，术语“易患有”通常是指受试者具备较大概率患有所述与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症。例如，所述较大概率可以指与健康的受试者相比，一个受试者患有所述与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症的概率提高了大约至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少150％、至少200％或更多。

本申请还提供一种预防和/或治疗疾病或病症的方法，包括向易患有或患有所述疾病或病症的受试者施用本申请所述的组合物，其中所述疾病或病症为手足综合征。

例如，所述受试者可以曾经、正在和/或将来被施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂。

例如，所述疾病或病症可以为手足综合征。例如，所述疾病或病症可以为与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症。例如，所述疾病或病症可以为与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的手足综合征。

本申请还提供一种方法，其包括下述步骤：1)监测被施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂的受试者的一种或多种皮肤组织、五官和/或胃肠道特征；2)当所述监测显示所述受试者出现与施用所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的皮肤组织疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃肠道疾病或病症时，向所述受试者施用本申请所述的组合物。

在本申请中，术语“皮肤组织特征”通常是指能够反映皮肤组织疾病或病症的特征。例如，所述特征可以包括能够反映与施用所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的皮肤组织疾病或病症的特征。例如，所述特征可以包括能够反映与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的皮疹、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的手足综合征、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的皮肤瘙痒、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的皮肤红斑和/或紫癜、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的皮肤干燥和/或皲裂、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的脱发、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的甲沟炎，和/或，与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的色素沉积紊乱的特征。例如，所述特征可以包括红斑面积和程度、紫癜面积和程度、丘疹数量与程度、脓疱数量与程度、结节数量与程度、皮肤肿胀范围与程度、皮肤溃疡程度、皮肤干燥程度、皮肤皲裂程度、皮肤角化程度、皮肤苔藓化程度、皮肤脱屑面积与程度、皮肤紧绷状态、皮肤瘙痒程度、真皮与皮下交界处血管炎症程度、皮肤组织的坏死程度、皮肤糜烂溃疡程度、网状青斑面积、皮肤色素沉着程度、水疱与大疱数量、毛发脱失部位/面积/程度、皮肤肉芽增生程度、皮肤脂溢程度，毛囊炎程度、甲周红肿程度、甲周脓肿程度、甲周皮肤色素沉着、甲床萎缩程度、甲板变薄或肥厚、甲板颜色异常、甲横纹、甲纵脊、甲翼状胬肉等。

在本申请中，术语“五官特征”通常是指能够反映五官疾病或病症的特征。例如，所述特征可以包括能够反映与施用所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的五官疾病或病症的特征。例如，所述特征可以包括能够反映与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的口腔溃疡、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的口干、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的鼻衄、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的鼻咽炎，和/或，与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的唇炎的特征。例如，所述特征可以包括口腔粘膜充血程度、口腔粘膜水肿程度、口腔黏膜疱疹程度、口腔黏膜溃疡程度、口腔粘膜下层腺周缺损程度、舌腺/舌下腺/腮腺等唾液腺体萎缩程度、口干程度、龋齿程度、舌肿胀程度、舌周齿痕程度、鼻血发生频率、鼻血量、口咽和鼻咽部黏膜水肿程度、口咽和鼻咽部黏膜疱疹程度、口咽和鼻咽部黏膜溃疡程度、口咽和鼻咽部黏膜增生程度、口咽及鼻咽部滤泡增生程度、唇及唇周肿胀程度、唇及唇周疱疹程度、唇及唇周红斑程度、唇及唇周皮肤脱屑程度、唇及唇周皮肤苔藓化程度和唇及唇周皮肤糜烂程度等。

在本申请中，术语“胃肠道特征”通常是指能够反映胃肠道疾病或病症的特征。例如，所述特征可以包括能够反映与施用所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的胃肠道疾病或病症的特征。例如，所述特征可以包括能够反映与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的食管黏膜炎、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的胃黏膜炎、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的胃溃疡、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的腹泻、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的呕吐、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的恶心、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的厌食、与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的便秘，和/或，与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的腹痛的特征。例如，所述特征可以包括食欲减退程度、胃脘嗳气程度、吞咽困难程度、胸骨后烧灼感程度、胸骨后疼痛程度、上腹部疼痛的时间(空腹或饱腹时)和程度、腹胀程度、腹泻程度、排便次数、排便时间、便前腹痛、里急后重、粪便异常(如黑血便、鲜血便、粘液便、粘液脓血便、稀水样便、蛋花汤样便等)、呕吐频次、呕吐物情况、呕血情况、恶心、营养不良程度、微量元素缺乏程度等。

在本申请中，所述方法还可包括继续监控所述皮肤组织疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃肠道疾病或病症，以及任选地减少或停用所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂。例如，所述继续监控可以指在施用所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂之后约至少1天、至少1周、至少10天、至少2周、至少3周、至少1个月、至少3个月或更长时间进行监控。例如，所述减少或停用可以指向所述受试者施用所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂的剂量较所述方法步骤1)中所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂的剂量相比，减少约至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或100％。

在本申请中，所述与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症的严重程度可以在所述施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂之后增加。例如，所述严重程度可以为增加至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多。

在本申请中，在所述施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂之前，所述受试者可以未患有所述疾病或病症。

在本申请中，术语“一(a)”和“一个(an)”和“所述(the)”和“至少一种”以及相似指示词的使用应理解为包括单数和复数。除非在本文中另有说明或者与上下文明显矛盾，当使用的术语”至少一种”后接一项或多项列举项(例如，“至少一种A和B”)时，应理解为表示选自所列项的一项(A或B)或者所列项中两项或多项的任意组合(A和B)。

在本申请中，除非另有注明，术语“包含”、“具有”、“包括”以及“含有”都应理解为开放性术语(即，意思是”包括，但不限于”)。

不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅仅是为了阐释本申请的组合物、方法和用途的工作方式，而不用于限制本申请发明的范围。本申请的发明不受辅料厂家来源货号等因素限制。

实施例

实施例1硝酸甘油局部施用的处方筛选

试验拟对硝酸甘油局部施用处方进行初步筛选，所选基质为PEG3350(购买于陶氏公司)、凡士林(购买于河北兰炼飞天石化科技有限公司)、卡波姆980(购买于Gattefosse)，所用处方如下：

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F1处方制备：将原辅料按照上表所需的量进行称量，将称量后硝酸甘油和乳糖混合物、PEG400混合，搅拌溶解备用；同时将PEG3350加热熔化，融化后搅拌使温度降至35-55℃；将制备好的备用溶液加入，继续搅拌，冷却即得。

F2处方制备：将原辅料按照上表所需的量进行称量，将称量后的凡士林和羊毛脂混合加热，在50℃～70℃的温度下熔融；得混合物1；将纯化水加热至50℃～70℃，将其加入上述混合物中混合(也可均质)；继续搅拌，同时使温度降至35℃～45℃，然后加入硝酸甘油和乳糖混合物，搅拌混合，冷却即得。

F3处方制备：将原辅料按照上表所需的量进行称量，将称量后硝酸甘油和乳糖混合物、纯化水混合，搅拌溶解；将称量好的卡波姆缓慢均匀加入上述溶液中(边加边搅拌)，加完后持续搅拌一段时间；将制备好的50％三乙醇胺水溶液缓慢滴加入上述样品中，继续搅拌至透明凝胶，即得。

将依照上述处方制备的样品，放置于长期条件(25℃±2℃，60％±5％ RH)，测定其中有关物质(杂质)变化情况。下表显示其30天的稳定性数据：

注：小于0.10％的杂质未计入总杂质。

从上述稳定性数据可以看出，F1和F3在放置过程中总杂质增长明显，不满足后期的开发需求。F2处方的杂质产生较少，且随着放置时间的增加，没有太多杂质产生。因此以F2处方辅料组成为基础，进行进一步研究。

实施例2制备本申请所述的组合物

将原辅料按照下表所需的量进行称量，将称量后的凡士林和羊毛脂混合加热，在50℃～70℃的温度下熔融，并混合获得辅料混合物。随后，将纯化水加热至50℃～70℃，将其加入上述混合物中混合(也可均质)。然后继续搅拌，同时将温度降到35℃～45℃，然后加入硝酸甘油和乳糖混合物，与所述辅料混合物搅拌混合均匀，冷却即得本申请的组合物。

实施例3本申请的组合物能有效渗透皮肤

选用小香猪皮作为透皮实验皮肤，用以测试不同处方的组合物在皮肤中的渗透情况。具体而言，渗透池选用垂直扩散池，渗透池体积6.5cm，池口面积2.2cm²，受体溶液为PBS缓冲溶液(pH＝7.4)，皮肤为8月龄小香猪的背部皮肤，去毛后取厚度1400μm皮肤进行实验。取软膏约200mg置于小香猪皮肤上，取样点为1、2、4、6小时，6小时后取下皮肤剪碎用有机溶剂超声1小时提取，样品过滤后用液相色谱法测定含量。其中Nitro-bid购买于美国，为Fougera公司的市售产品。

*：“皮肤内潴留量(μg/g)”由“皮肤内潴留量(μg/cm2)”转化而来，采用的小香猪皮其每平方厘米的皮肤为0.196g。

根据皮肤内的渗透数据可知，F4、F5、F6和F7组合物在皮肤潴留量明显高于F8及Nitro-bid，且F4、F5、F6和F7组合物的皮肤内潴留量/透过量也远高于F8和Nitro-bid。本实验的结果表明，将水、凡士林和羊毛脂控制在一定比例范围内，能够显著更好地促进硝酸甘油滞留皮肤。从各组合物的透过量结果看，F4、F5、F6和F7组合物的透过量和F8及Nitro-bid相当，这说明，当控制水、凡士林和羊毛脂辅料在一定比例范围内时，虽然显著增加了硝酸甘油的皮肤滞留，但是并没有增加硝酸甘油的透过量，表明其安全性并未受到影响。从处方F9、F10、F11、F12和F13的皮肤内渗透数据来看，他们的皮肤内潴留量/透过量远高于F8及Nitro-bid，且与F4-F7处方的皮肤内潴留量/透过量接近，说明当控制水、凡士林和羊毛脂辅料在一定比例范围内，不同浓度的硝酸甘油软膏的皮肤内潴留量/透过量类似。

实施例4本申请的组合物能够有效治疗手足综合征

开展了一项临床试验研究，目的为判断本申请的组合物与Nitro-bid对手足综合征的药效差异

实验方法：根据CTCAE标准，将接受抗肿瘤药物(例如，VEGFR抑制剂)治疗的肿瘤患者，出现皮肤相关疾病或病症者，分别采用本申请的F7组合物或Nitro-bid软膏涂擦，每日3次，一日用量约为4.5g，涂药过程中避免穿鞋过紧或者过度摩擦，以免影响疗效和结果观察；所有患者在基线及每月一次进行临床改善评估，并拍照。图1显示，Nitro-bid对手足综合征有一定效果，但效果不明显。图2显示，本申请的F7组合物能够明显改善手足综合征。

以上结果表明，与Nitro-bid相比，本申请的组合物能够显著更有效地治疗及缓解手足综合征，且本申请的组合物更有利于患处有伤口的患者的皮肤修复。

本文描述了本申请的优选实施方式，包括发明人所知晓的实施本申请的最佳方式。在对上述说明书阅读的基础上，那些优选实施方式的变体对本领域普通技术人员而言是显而易见的。发明人预期熟练技术人员可以根据需要应用这样的变体，且发明人有意以本文中具体描述的方式以外的方式实施本申请。因此，本申请包括由适用法律所准许的本申请所附权利要求中所述主题的所有修饰和等同。而且，除非在本文中另有说明或者与上下文明显矛盾，本申请包括以上所述元素的所有可能的变体的任意组合。

Claims (25)

1.一种组合物，其包含：

0.05％w/w至5％w/w的硝酸甘油；

30％w/w至40％w/w的羊毛脂；以及

40％w/w至50％w/w的凡士林。

2.权利要求1所述的组合物，其中所述凡士林为白凡士林。

3.权利要求1所述的组合物，其还包含5％w/w至10％w/w的水。

4.权利要求1所述的组合物，其包含7％w/w至15％w/w的乳糖。

5.权利要求1-4中任一项所述的组合物，其为药物组合物。

6.权利要求1-4中任一项所述的组合物，其为软膏剂。

7.权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述硝酸甘油，所述羊毛脂，所述凡士林，所述水及所述乳糖的质量百分比之和为至少约95％w/w。

8.权利要求1-7中任一项所述组合物的制备方法，所述方法包括：

在第一温度下乳化所述凡士林和羊毛脂，获得第一混合物；

将温度为所述第一温度的水加入所述第一混合物中，获得第二混合物；

使所述第二混合物的温度降低至第二温度，向其中加入所述硝酸甘油以及所述乳糖的混合物，获得所述组合物；

其中所述第二温度比所述第一温度低至少约10℃。

9.权利要求8所述的制备方法，其中所述第一温度为50℃至70℃。

10.权利要求8-9中任一项所述的制备方法，其中所述第二温度为35℃至45℃。

11.权利要求1-7中任一项所述的组合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者中与施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的疾病或病症。

12.权利要求11所述的用途，其中至少一种所述VEGFR抑制剂直接作用于VEGFR蛋白和/或编码VEGFR蛋白的核酸。

13.权利要求11所述的用途，其中至少一种所述VEGF抑制剂直接作用于VEGF蛋白和/或编码VEGF蛋白的核酸。

14.权利要求11所述的用途，其中所述VEGFR抑制剂和/或所述VEGF抑制剂用于治疗肿瘤。

15.权利要求14所述的用途，其中所述疾病或病症的患处与所述肿瘤的患处不同。

16.权利要求11所述的用途，其中所述VEGFR抑制剂包括小分子VEGFR抑制剂、特异性结合VEGFR的蛋白大分子、抑制VEGFR蛋白表达的RNAi和/或抑制VEGFR蛋白表达的反义寡核苷酸。

17.权利要求11所述的用途，其中所述VEGFR抑制剂抑制VEGFR1、VEGFR2和/或VEGFR3。

18.权利要求11所述的用途，其中所述疾病或病症由所述施用VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂引起。

19.权利要求11所述的用途，其中所述疾病或病症为与施用所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的上皮组织疾病或病症。

20.权利要求11所述的用途，其中所述疾病或病症为与施用所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的皮肤疾病或病症。

21.权利要求11-20中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症包括与施用所述VEGFR抑制剂和/或VEGF抑制剂相关的手足综合征。

22.权利要求11-20中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症的严重程度为依据NCI-CTCAE V5.0中的第1级或以上、第2级或以上、第3级或以上、第4级或以上，和/或第5级。

23.根据权利要求21所述的用途，其中所述疾病或病症的严重程度为依据NCI-CTCAEV5.0中的第1级或以上、第2级或以上、第3级或以上、第4级或以上，和/或第5级。

24.根据权利要求11-20中任一项所述的用途，所述药物用于与一种或多种其他疗法联合施用。

25.根据权利要求24所述的用途，其中所述一种或多种其他疗法包括一种或多种抗肿瘤疗法。

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