TW201932105A - 對癌症患者之治療有用之尿之鹼劑 - Google Patents

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Abstract

本發明之目的在於提供一種價格低廉且實現較佳之效果、並且副作用較少之治療、緩解癌症、以及預防癌症之復發、轉移之方法。
本發明係一種包含用於治療或緩解癌症、或者預防癌症之復發或轉移用之尿之鹼化劑之組合物。

Description

對癌症患者之治療有用之尿之鹼劑
本發明係關於一種用於治療或緩解癌症、或者預防癌症之復發或轉移之尿之鹼化劑之用途。
近年來，確認、報告有利用以抗人PD-1單株抗體(納武單抗)為有效成分之免疫檢查點抑制藥(商品名：Opdivo(註冊商標))之癌症之免疫療法於各種癌症治療中具有較佳之效果，該免疫療法繼利用先前之殺細胞性之抗癌劑、或癌症分子靶向藥之治療法之後，作為新癌症治療法而引人注目。
另一方面，由於Opdivo之藥劑費用非常高(每人一年之藥劑費用超過2,000萬日元)，故而對患者、國家、地方政府之醫療保險財政而言，成為較大負擔。又，隨著高速之老齡化、或醫療之高度化，預見醫療費用今後亦將增加。
由此，迫切期望價格低廉且帶來較佳之效果之癌症之治療、預防方法。
通常，正常細胞之細胞內pH(以下，記載為「pHi」)為6.9～7.2，其細胞外pH(以下，記載為「pHe」)為7.3～7.4，正常細胞之pHe與pHi相比為鹼性。另一方面，癌細胞之pHi為7.1～7.6時，pHe為6.2～6.9，癌細胞之pHe與pHi相比為酸性。即，癌細胞之pHi及pHe之pH梯度與正常細胞之pH梯度相反。癌細胞與正常細胞相比，糖酵解系統亢進，乳酸與質子(氫離子)之產生增加，產生之乳酸藉由單羧酸轉運體(MCT)，質子藉由Na+ /H+ 交換輸送體1(NHE-1)、Na+ 依存性HCO3 - /Cl- 交換器、H+ /乳酸共同輸送器，積極地排出至細胞外。其結果，癌細胞之pHe與pHi相比酸化。研究報告表明，於pHi較高、NHE-1之活性增加之細胞中，發生細胞之惡化、細胞增生、癌症基因之表現、生長因子之活化、糖酵解系統之亢進、DNA合成促進、細胞週期亢進、誘導細胞凋亡之降低、細胞趨化、血管新生、癌症轉移、及抗藥性提高(非專利文獻1)。
又，於癌細胞中，NHE-1活化，促進偽足之形成及包含蛋白水解酶之溶酶體向偽足前端之聚集。研究報告表明，藉由NHE-1之進一步活化，癌細胞變為阿米巴狀，促進來自局部之溶酶體之蛋白水解酶之分泌，而容易使癌細胞向組織外浸潤，助長了癌細胞之增生(非專利文獻2)。
至此，有研究報告表明，藉由使血清中之碳酸氫鈉濃度緩慢上升，癌細胞之pHe自酸性側傾向鹼性側，其結果，可抑制癌細胞之增生、或浸潤(非專利文獻3)。
又，研究報告表明，使C57B/6小鼠飲用3天碳酸氫鈉之水溶液(200 mmol/L(17 g/L))後，將B16黑色素瘤細胞皮下移植至C57B/6小鼠之左側腹，使其繼續飲用碳酸氫鈉水溶液，並且使用癌症免疫檢查點之抑制劑等實施癌症免疫療法，藉此，與飲用不包含碳酸氫鈉之水之小鼠群相比，抗腫瘤效果顯著提高(非專利文獻4)。
進而，研究報告表明，使C57B/6小鼠飲用3天碳酸氫鈉水溶液(200 mmol/L(17 g/L))後，將HT29人非小細胞肺癌之細胞株皮下移植至C57B/6小鼠之左側腹，使其繼續飲用碳酸氫鈉水溶液，並且投予癌症分子靶向藥劑之mTORC1(Mechanistic Target of Rapamycin Complex-1，雷帕黴素機制性靶標複合物-1)之抑制劑之雷帕黴素，藉此，與飲用不包含碳酸氫鈉之水之小鼠群相比，抗腫瘤效果顯著提高(非專利文獻5)。
又，進而，提示以下可能性，即，於以EGFR(epidermal growth factor receptor，表皮生長因子受體)之基因確認變異之進展性非小細胞肺癌患者為對象之利用吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼等EGFR-TKI(pidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，表皮生長因子受體-酪胺酸激酶抑制劑)之投予而得之該患者之延長生命效果之分析中，於實施鹼性節食(該飲食係減少於活體內易產生尿酸之肉食，以包含於活體內易產生碳酸氫鹽之檸檬酸鹽、或琥珀酸鹽、蘋果酸鹽等之水果、或蔬菜為中心)之患者中，尿之pH鹼化，有助於延長生命效果(非專利文獻6)。
然而，至此，表示使用碳酸氫鈉等鹼化劑之治療對癌症患者之治療、緩解有效之臨床性證據尚未明確。使用對免疫缺陷小鼠移植癌症而得之動物模型而獲得之癌症增生抑制作用並非立即預測於癌症患者中之效果(例如，不僅癌症之縮小等局部性效果，以及延長生命效果等針對癌症患者之狀態之包括性效果等)者，可認為難以基於自小鼠之癌症移植模型而獲得之試驗結果預測於癌症患者中之效果。由此，使用上述C57B/6小鼠而得之試驗結果並未揭示任何有關以碳酸氫鈉水溶液為抗癌劑臨床應用於人用之具體方法之情況。
碳酸氫鈉作為以胃酸過多、或燒心等為治療目的市售之面向一般公眾之醫藥品(例如，日本藥典碳酸氫鈉(健榮製藥股份有限公司製造)、太田胃散(太田胃散股份有限公司製造)、PANSIRON G(樂敦製藥股份有限公司製造)等)之有效成分，成人每一次服用含有500 mg～1500 mg。已知含有碳酸氫鈉之該等醫藥品作為胃酸過多、或燒心等之治療劑，然而，未知該等醫藥品對治療癌症、或防止癌症轉移復發有效。
氧化鎂作為便秘治療藥(例如，Magmitt(協和化學工業股份有限公司製造)、氧化鎂E便秘藥(健榮製藥股份有限公司製造)等)通用。然而，未知含有氧化鎂之該等便秘治療藥對治療癌症、或防止癌症轉移復發有效。
檸檬酸包含於面向一般公眾販賣之具有疲勞恢復等效果之健康食品(例如，梅萃取物等)中。然而，未知含有檸檬酸之該等健康食品對治療癌症、或防止癌症轉移復發有效。
又，存在於日本各地之碳酸氫溫泉(小蘇打溫泉)藉由自皮膚吸收碳酸氫離子，可認為對劃傷、燒傷、慢性皮膚炎、異位性皮膚炎、過敏性疾病、或風濕等有效果。然而，未知該等溫泉對治療癌症、或防止癌症之轉移復發有效。
進而，市售之沐浴劑中存在包含碳酸作為有效成分者(例如，Bub(花王股份有限公司之沐浴劑)、或藥用發泡之熱水(Lionchemical股份有限公司之沐浴劑)等)。該等沐浴劑之弱鹼性碳酸氫鈉之粉體與弱酸性檸檬酸等之粉體於熱水浴中混合，溶解於熱水中並中和，產生於熱水浴中所產生之二氧化碳之泡，此時之熱水之pH值停留於中性附近。作為該沐浴劑之功效效果，由於碳酸氫離子自人之皮膚吸收，故亦可認為對劃傷、燒傷、慢性皮膚炎、異位性皮膚炎、過敏疾病、風濕有效果，然而，完全未報告具有治療癌症、防止癌症轉移復發之效果。
[先前技術文獻]
[非專利文獻]
[非專利文獻1]S. Harguindey et al., Biochimica et Biophysica Acta 1756(2005): 1-24
[非專利文獻2]Rosa A. Cardone et al., Nature Reviews, Cancer 5(2005): 786-795
[非專利文獻3]Ariosto S. Silva et al., Cancer Research 69(2009): 2677-2684
[非專利文獻4]Shari Pilon - Thomas, et al., Cancer Research Science 76(2016): 1381-1390
[非專利文獻5]Serina Faes et al., Molecular Cancer (2016)15: 78
[非專利文獻6]Reo Hamaguch et al., Anticancer Research 37(2017): 5141-5145
[發明所欲解決之問題]
如上所述，隨著高速之老齡化、或醫療之高度化，醫療費用越發增加，對患者、或國家、地方政府之醫療保險財政而言，成為較大負擔。
對此，本發明之目的在於提供一種價格低廉、且實現較佳之效果、並且副作用較少之治療、緩解癌症、以及預防癌症之復發、轉移用之方法。
[解決問題之技術手段]
本發明者們為了解決上述問題而銳意研究，其結果，發現：藉由以尿之鹼化劑為有效成分之醫藥、或飲食品之經口投予、攝取，可治療、緩解癌症患者、以及預防復發、轉移。又，發現：藉由尿之鹼化劑之經皮投予，例如，於包含尿之鹼化劑之熱水中沐浴，可對患者有效投予尿之鹼化劑，藉此，可治療、緩解癌症患者、以及預防復發、轉移。本發明係基於該等見解。
即，本發明包含以下之發明。
[1]一種組合物，其包含用於治療或緩解癌症、或者預防癌症之復發或轉移用之尿之鹼化劑。
[2]如[1]之組合物，其中尿之鹼化劑包含選自由碳酸、碳酸氫、檸檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、蘋果酸、矽酸、氧化物、氫氧化物、或該等之鹽所組成之群中之一者或二者以上。
[3]如[1]或[2]之組合物，其係經口投予用。
[4]如[3]之組合物，其係醫藥組合物或飲食品組合物。
[5]如[3]或[4]之組合物，其中作為尿之鹼化劑，包含碳酸氫鈉、氧化鎂、或檸檬酸或者其鹽。
[6]如[1]或[2]之組合物，其係經皮投予用。
[7]如[6]之組合物，其係沐浴劑。
[8]如[7]之組合物，其包含碳酸氫鈉。
[8A]如[1]至[8]中任一項之組合物，其與抗癌劑併用。
[8B]如[8A]之組合物，其中抗癌劑係抗PD-1抗體或香菇多醣。
[9]一種尿之鹼化劑，其係用於治療或緩解癌症、或者預防癌症之復發或轉移用之方法中使用。
[10]如[9]之尿之鹼化劑，其包含選自由碳酸、碳酸氫、檸檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、蘋果酸、矽酸、氧化物、氫氧化物、或該等之鹽所組成之群中之一者或二者以上。
[11]如[9]或[10]之尿之鹼化劑，其係經口投予用。
[12]如[11]之尿之鹼化劑，其係醫藥組合物或飲食品組合物。
[13]如[11]或[12]之尿之鹼化劑，其包含碳酸氫鈉、氧化鎂、或檸檬酸或者其鹽。
[14]如[9]或[10]之尿之鹼化劑，其係經皮投予用。
[15]如[14]之尿之鹼化劑，其係沐浴劑。
[16]如[15]之尿之鹼化劑，其包含碳酸氫鈉。
[16A]如[9]至[16]中任一項之尿之鹼化劑，其與抗癌劑併用。
[16B]如[16A]之尿之鹼化劑，其中抗癌劑係抗PD-1抗體或香菇多醣。
[17]一種尿之鹼化劑之用途，其係醫藥之製造中之尿之鹼化劑之用途，其中尿之鹼化劑係用於治療或緩解癌症、或者預防癌症之復發或轉移用之方法中使用。
[18]如[17]之用途，其中尿之鹼化劑包含選自由碳酸、碳酸氫、檸檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、蘋果酸、矽酸、氧化物、氫氧化物、或該等之鹽所組成之群中之一者或二者以上。
[19]如[17]或[18]之用途，其中醫藥係經口投予用。
[20]如[19]之用途，其中尿之鹼化劑包含碳酸氫鈉、氧化鎂、或檸檬酸或者其鹽。
[21]如[17]或[18]之用途，其中醫藥係經皮投予用。
[22]如[21]之用途，其中醫藥具有沐浴劑之形態。
[23]如[22]之用途，其中尿之鹼化劑包含碳酸氫鈉。
[23A]如[17]至[23]中任一項之用途，其中醫藥與抗癌劑併用。
[23B]如[23A]之用途，其中抗癌劑係抗PD-1抗體或香菇多醣。
[24]一種方法，其係治療或緩解癌症、或者預防癌症之復發或轉移用者，且包含對癌症患者投予包含尿之鹼化劑之組合物之步驟。
[25]如[24]之方法，其中尿之鹼化劑包含選自由碳酸、碳酸氫、檸檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、蘋果酸、矽酸、氧化物、氫氧化物、或該等之鹽所組成之群中之一者或二者以上。
[26]如[24]或[25]之方法，其中上述組合物係經口投予。
[27]如[26]之方法，其中尿之鹼化劑包含碳酸氫鈉、氧化鎂、或檸檬酸或者其鹽。
[28]如[24]或[25]之方法，其中上述組合物係經皮投予。
[29]如[28]之方法，其中上述組合物藉由於溶解有上述組合物之熱水中沐浴而被投予。
[30]如[28]或[29]之方法，其中尿之鹼化劑包含碳酸氫鈉。
[30A]如[24]至[30]中任一項之方法，其中上述組合物與抗癌劑併用。
[30B]如[30A]之方法，其中抗癌劑係抗PD-1抗體或香菇多醣。
[發明之效果]
根據本發明，可提供一種價格低廉、且實現較佳之效果、並且副作用較少之治療、緩解癌症、以及預防癌症之復發、轉移用之方法。
本發明係關於一種包含用於治療或緩解癌症、或者預防癌症之復發或轉移用之尿之鹼化劑之組合物(以下，記載為「本發明之組合物」)。
於本發明中，所謂「尿之鹼化劑」，意味著具有鹼化對象之癌症患者之癌細胞之pHe之作用者。是否為具有該作用之化合物之判定可基於投予或攝取化合物之對象之尿之pH值進行，於所投予之對象之尿之pH值與投予或攝取前相比傾向於鹼性側、及/或維持於鹼性之情形時，可判斷所投予或攝取之化合物具有該作用。該判斷可藉由測定投予或攝取開始後或繼續投予或攝取之後所採集之尿之pH值進行。於本發明中，所謂「尿之鹼化」，意味者與投予或攝取前相比傾向於鹼性側、及/或維持於鹼性，意味著更佳為尿之pH值為7以上或超過7、進而較佳為7.5以上、進而更佳為8或者8以上。於本發明中，所謂「維持於鹼性」，意味著維持於鹼性至少1小時、3小時、6小時、12小時、18小時、或24小時以上、或者更長時間。
於本發明中，作為可利用之「尿之鹼化劑」，可列舉於活體內產生碳酸氫根離子(HCO3 - )之化合物、或具有制酸(酸之中和等)作用之化合物，作為具有此種作用之化合物，可列舉碳酸、碳酸氫、檸檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、蘋果酸、矽酸、氧化物、氫氧化物、或該等之鹽等，但並未限定於該等。作為鹽之例，可列舉鹼金屬鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(鈣鹽等)、鎂鹽、鋁鹽等、及該等之組合之鹽。
作為可用於本發明之「尿之鹼化劑」，更具體而言，可列舉碳酸氫鈉(小蘇打)、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、乙酸鈉、琥珀酸鈉、蘋果酸鈉、乳酸鈉、乳酸鉀、氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鋁、矽酸鋁等，較佳為碳酸氫鈉、氧化鎂、檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀。再者，於本說明書中，有時將「碳酸氫鈉」記載為「小蘇打」，該等術語可相互互換使用。
本發明之組合物中可包含選自上述中之一個或複數個尿之鹼化劑。
尿之鹼化劑可為按照公知之手法工業合成者，亦可利用市售作為食用或醫藥品用者。或者，尿之鹼化劑亦可為來自天然物者。於尿之鹼化劑為來自天然物者之情形時，尿之鹼化劑可為該天然物之榨汁或萃取物或者該等之混合物、或者該等之濃縮物或乾燥物之形態。作為此種物品，例如，可列舉包含較多檸檬酸之果實(例如，梅、檸檬、葡萄柚、草莓、鳳梨、奇異果、西印度櫻桃等，較佳為梅)之萃取物等。
本發明之組合物中可按選自0.001～99重量%、較佳為0.001～90重量%、更佳為0.001～80重量%、進而較佳為0.001～70重量%之範圍內之量包含尿之鹼化劑，該量並未特別限定，可根據該組合物之形態、或用途適當調整。
本發明之組合物可製成具有適合經口投予或經口攝取之形態之醫藥組合物或飲食品組合物。
例如，作為適合經口投予之醫藥組合物之劑型，可列舉液劑、糖漿劑、懸浮劑等液體製劑、錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑等(並未限定於該等)。液體製劑可為投予時利用水等溶解而製備成適當濃度後所使用者。具有固體之劑型者可根據需要實施包衣(例如，糖衣錠、明膠包衣錠、腸溶錠等)。又，作為適合經口攝取之飲食品之劑型，可列舉清涼飲料、茶飲料等飲料、餅乾、曲奇、果凍、糖果、模壓點心、錠劑、咀嚼錠、粉劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑、飲劑等(並未限定於該等)。飲食品中，除一般飲食品以外，亦包含保健功能食品(特定保健用食品(包含帶條件之特定保健用食品)、營養功能食品、功能性表示食品、或健康食品等)。
於本發明之組合物包含複數個尿之鹼化劑之情形時，本發明之組合物可為將各成分包含於同一組合物中之形態(例如，複合劑等)，或者亦可為各成分分別單獨準備、作為適合併用投予、攝取之單一封裝製造、包裝、流通之形態(例如，套組製劑)。例如，於本發明之組合物為包含氧化鎂及碳酸氫鈉之複合劑之情形時，各成分之調配量可設為按重量比氧化鎂：碳酸氫鈉＝1：1～10、較佳為1：2～8、更佳為1：3之量。
於本發明中，包含上述尿之鹼化劑之用於其他用途(例如，制酸藥、便秘藥等)之市售之醫藥組合物或飲食品組合物亦可用於本發明之用途。只要用於本發明之用途，則此種市售之醫藥組合物或飲食品組合物亦包含於本發明之組合物。
或者，本發明之組合物可製成適合經皮投予之劑型、或形狀。
例如，作為適合經皮投予之劑型、或形狀，可列舉外用固體劑、外用液劑(搽劑、洗劑)、噴霧劑(氣溶膠劑、泵壓噴霧劑)、軟膏劑、乳霜劑、凝膠劑、貼附劑(貼劑、糊劑)、沐浴劑等(並未限定於該等)。沐浴劑可為液體、粉末、顆粒、錠劑等一般形態，沐浴時可溶解於浴槽之熱水中使用。
本發明之組合物除上述尿之鹼化劑以外，可進而包含於醫藥、或飲食品、皮膚外用劑、沐浴劑等之製造中通常所用之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等，可根據所需之劑型、或形狀適當選擇使用。
作為賦形劑，例如，可列舉水、糖(單糖、二糖類、環糊精及海藻酸等多糖類)、金屬鹽、高嶺土、矽酸、聚乙二醇及該等之混合物等。
作為結合劑，例如，可列舉單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、乙基纖維素、及該等之混合物等。
作為崩解劑，例如，可列舉乾燥澱粉、海藻酸鈉、瓊脂末、昆布糖末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖及該等之混合物等。
作為潤滑劑，例如，可列舉精製滑石、硬酯酸鹽、硼砂、聚乙二醇及該等之混合物等。
根據需要，進而亦可適當包含於醫藥、或飲食品、皮膚外用劑、沐浴劑等之製造中通常所用之稀釋劑、穩定劑、等張劑、pH調整劑、緩衝劑、增溶劑、懸浮化劑、著色劑、矯味劑、矯臭劑、包衣劑、保存劑、防腐劑、抗氧化劑、甜味料、呈味成分、酸味料、香料等。
本發明之組合物可用於治療或緩解癌症、或者預防癌症之復發或轉移之目的。即，本發明係關於一種包含對癌症患者投予或使其攝取本發明之組合物之步驟之用於治療或緩解癌症、或者預防癌症之復發或轉移之方法。
於本發明中，所謂「癌症之治療或緩解」，不僅意味著癌症完全消失之狀態，亦意味著癌症暫時或永久性地縮小或消失之狀態、或者不進展(惡化)而穩定之狀態。例如，本發明之「癌症之治療或緩解」中，包含以下中之一者以上，即，與本發明之組合物之投予或攝取前相比，患者之癌症尺寸之降低，癌症標記物水準之降低，伴隨癌症之症狀之改善，總生存期間、無惡化生存期間、生存期間中間值等尺度之延長等。
於本發明中，所謂「癌症之復發或轉移之預防」，意味著降低已治療或緩解之癌症再次出現或進展(惡化)之風險、或者癌症向與原發病灶不同之臟器移動增生之風險。例如，本發明之「癌症之復發或轉移之預防」中，包含以下中之一者以上，即，與未投予或攝取本發明之組合物之情形相比，無病生存期間、無惡化生存期間、無復發生存期間等之延長，健康生存率之提高等。
於本發明中，作為「癌症」，可列舉血液癌(急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等)及實體癌(腦部腫瘤、神經膠質瘤、垂體腺瘤、聽神經鞘瘤、葡萄膜惡性黑色素瘤、腦膜瘤、咽喉癌、喉癌、舌癌、甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌、胸腺瘤、胸腺癌、間皮瘤、食道癌、胃癌、大腸癌、肝癌、膽管癌、胰腺癌、腎細胞癌、膀胱癌、前列腺癌、腎盂、輸尿管癌、陰莖癌、睾丸(testicular)腫瘤、子宮癌、卵巢癌、外陰癌、皮膚癌、惡性黑素瘤(皮膚)、基底細胞癌、皮膚癌前驅症、表皮內癌、鱗狀細胞癌、蕈樣肉芽腫、惡性骨腫瘤(骨肉瘤)、軟組織肉瘤、軟骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤等)、以及該等之轉移癌，但並未限定於該等。
本發明之組合物之投予量或攝取量可根據癌症之種類、或嚴重度、患者之年齡、體重、狀態、本發明之組合物之形態、或投予路徑等因素而變化，可投予較佳為已投予或攝取之患者之尿之pH值得以傾向於鹼性側、及/或鹼化得以維持之充分之量，更佳為尿之pH值為7以上或超過7、進而較佳為7.5以上、進而更佳為8或者8以上之充分之量。
例如，於本發明之組合物具有適合經口投予或經口攝取之形態之情形時，可將包含選自1～20 g、較佳為1～10 g、進而較佳為1～5 g中之量之尿之鹼化劑之組合物1日分1次～5次(例如，2次或者3次)，每日、隔日或者隔數日經口投予或經口攝取。於本發明之組合物包含複數個尿之鹼化劑之情形時，上述尿之鹼化劑之量可設為各尿之鹼化劑之量，各尿之鹼化劑之量可分別個別選擇。
或者，例如，於本發明之組合物具有適合經皮投予之形態、特別是沐浴劑之形態之情形時，可於浴槽之每1 L熱水中溶解包含選自0.1 g～1 g、較佳為0.2 g～0.75 g、進而較佳為0.25 g～0.5 g、0.05～5 g中之量之尿之鹼化劑之組合物，於該熱水中1日浸漬(沐浴)5～30分鐘左右、較佳為10～20分鐘左右，藉此每日、隔日或者隔數日經皮投予。熱水之溫度可於適合沐浴之範圍內選擇，並未特別限定，可設為38℃～42℃左右。
更詳細而言，例如，於尿之鹼化劑為氧化鎂之情形時，可將選自1～5 g、較佳為1～2 g中之量1日分1次～5次，每日、隔日或者隔數日經口投予或經口攝取。或者，於尿之鹼化劑為碳酸氫鈉之情形時，可將選自1～15 g、較佳為1～10 g中之量1日分1次～5次，每日、隔日或者隔數日經口投予或經口攝取。或者，於尿之鹼化劑為檸檬酸、梅萃取物(例如，「plum terpene」中野BC製造)之形態之情形時，可將選自15 g～45 g、較佳為15 g～30 g中之量之至少包含1 g檸檬酸之梅萃取物1日分1次～2次，每日、隔日或者隔數日經口攝取。或者，於尿之鹼化劑為碳酸氫鈉、沐浴劑之形態之情形時，可將選自40～200 g、較佳為40～100 g中之量溶解於150～200升之熱水(37～42℃)中，按1～3次/日，沐浴10～20分鐘左右，藉此經皮投予。
可將選自以上之經口投予及經口攝取、以及經皮投予之方法中之複數個方法組合使用。
本發明之組合物可與其他抗癌劑併用。
於本發明中，所謂「併用」，不僅包含同時使用(投予)本發明之組合物與其他抗癌劑之情形，亦包含整個治療期間分別按特定之間隔依序投予之情形。所併用之各成分之投予路徑、或投予方法可相同，亦可不同。
作為可與本發明之組合物併用之抗癌劑，可列舉癌症之治療、或緩解之方法中所使用之現存之抗癌劑、或癌症之分子靶向藥、癌症免疫療法劑，例如，可列舉替加氟、替加氟・尿嘧啶複合劑、替加氟・吉莫斯特・奧替拉西鉀複合劑(商品名：替吉奧(註冊商標))、氟尿嘧啶、吉西他濱(商品名：健擇(註冊商標))、依諾他濱、卡莫氟、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽、巰嘌呤、氟達拉濱、卡培他濱、甲胺喋呤、克拉屈濱、培美曲塞(商品名：愛甯達(註冊商標))、羥基脲、環磷醯胺、噻替派、異環磷醯胺、白消安、達卡巴嗪、美法侖、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑(商品名：ELPLAT(註冊商標))、奈達帕汀、多柔比星、阿克拉黴素、依達比星、放射菌素D、柔紅黴素、淨司他丁斯酯、博來黴素、絲裂黴素C、吡柔比星、表柔比星、培洛黴素、胺柔比星、長春花屬生物鹼、紫杉烷、拓樸異構酶抑制藥、索拉非尼、埃羅替尼、阿西替尼、依維莫司、舒尼替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、利妥昔單抗、達沙替尼、硼替佐米、他米巴羅汀、吉非替尼、替伊莫單抗、尼洛替尼、替西羅莫司、曲妥珠單抗、帕尼單抗、維生素A酸、吉妥單抗、克唑替尼、阿法替尼、貝伐單抗(商品名：癌思停(註冊商標))、紫杉醇(商品名：凱素(註冊商標))、歐洲紫杉醇(商品名：Taxotere(註冊商標))、納武單抗(商品名：Opdivo(註冊商標))、香菇多醣、派姆單抗(商品名：Keytruda(註冊商標))、易普利姆瑪(商品名：Yervoy(註冊商標))、阿特朱單抗(商品名：Tecentriq(註冊商標))、(2S)-2-[(2S,3R)-3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯基胺基]-4-甲基戊酸(非專有名：烏苯美司)(商品名：Bestatin(註冊商標))等，但並未限定於該等。
抗癌劑可按維持或不顯著降低所投予之患者之免疫功能(例如，40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、或其以上之比率)之用法、用量使用。患者之免疫功能之變動可基於末梢血液中之嗜中性球數、粒細胞數、單核球數、淋巴細胞數、血小板數等一個或複數個值之變動、較佳為淋巴細胞數之變動進行判定。
抗癌劑與單獨使用該抗癌劑之情形相比，可按減少至90%、80%、70%、60%、50%、40%或40%以下之量之用量、以及/或者具有減少之投予期間及/或擴大之停藥期之用法投予。藉此，可抑制或延遲藉由抗癌劑之投予可被引起之副作用(例如，骨髓抑制、溶血性貧血、彌漫性血管內凝血症候群、猛爆性肝炎、脫水症狀、腸炎、間質性肺炎、口炎、消化道潰瘍、消化道出血、消化道穿孔、急性腎功能衰竭、皮膚黏膜眼症候群、中毒性表皮壞死症、精神神經症、急性胰臟炎、橫紋肌溶解症、嗅覺喪失等，但並未限定於該等)之發病。
根據本發明，可阻害或抑制投予或攝取本發明之組合物之癌症患者之細胞之惡化、細胞之增生、癌症基因之表現、生長因子之活化、糖酵解系統之亢進、DNA合成之促進、細胞週期之亢進、誘導細胞凋亡之降低、細胞之趨化、血管新生、癌症轉移、抗藥性等癌症之惡化、增生、轉移相關之一個或複數個機制，藉此，可鎮靜、治療或緩解癌症，或者預防復發或轉移。特別是於難治性(進展性及/或晚期)之癌症中確認該效果顯著，可大幅提高其生存率(生存期間中間值等)。
又，本發明之組合物其本身對治療或緩解癌症、或者預防癌症之復發或轉移有效，若與現存之抗癌劑併用使用，則可大幅減輕癌症患者之經濟負擔、國家、地方政府之醫療保險財政之負擔。最近，所開發之免疫檢查點抑制劑之納武單抗(商品名：Opdivo)係劃時代之抗癌劑，然而，由於製造成本較高，藥價極高，故而癌症患者之經濟負擔較大，成為了社會問題。另一方面，當使其與本發明之組合物併用時，則可減少藥劑之投予量，因此，可減輕癌症患者之經濟負擔。
[實施例]
以下，對本發明藉由實施例具體進行說明，但本發明並未限定於該等。
[實施例1]尿之鹼化劑之服用所導致之尿之pH變動(I)
使健康人男性(68歲)按以下之用法、用量服用尿之鹼化劑後，經時性測定尿之pH值之變動。
(用法、用量)
(1)餐前按1次/日服用碳酸氫鈉(健榮製藥製造)3 g，並且，餐後按1次/日服用氧化鎂(健榮製藥製造)1 g；
(2)餐後按1次/日服用氧化鎂(健榮製藥製造)3片(1 g)；
(3)餐前按1次/日服用碳酸氫鈉(健榮製藥製造)3 g。
(結果)
將各尿之鹼化劑之服用後之尿之pH值之測定結果表示於圖1。於經口投予任一尿之鹼化劑之情形時，均確認尿之pH值之鹼化。特別是，於(1)碳酸氫鈉與氧化鎂之併用投予中，尿之pH值上升至7.9，表示更高之尿之鹼化作用，並且，尿之pH值與(2)及(3)之尿之鹼化劑相比，較長時間維持於鹼化側(pH7以上)。
[實施例2]尿之鹼化劑之服用所導致之尿之pH變動(II)
使健康人男性(68歲)按以下之用法、用量服用尿之鹼化劑後，測定尿之pH值。
(用法、用量)
(1)餐後按2次/日、間隔5小時服用包含碳酸氫鈉650 mg、重質碳酸鎂200 mg、及沈澱碳酸鈣100 mg作為制酸劑之胃腸藥(「PANSIRON G」樂敦製藥製造)之細粒1包；
(2)餐後按1次/日服用氧化鎂(健榮製藥製造)3片(整體為1 g)；
(3)餐後按1次/日服用氧化鎂(健榮製藥製造)3片(整體為1 g)，並且，餐後按2次/日、間隔5小時服用包含碳酸氫鈉650 mg、重質碳酸鎂200 mg、及沈澱碳酸鈣100 mg作為制酸劑之胃腸藥(「PANSIRON G」樂敦製藥製造)之細粒1包。
(結果)
將各尿之鹼化劑之投予後之尿之pH值之測定結果表示於圖2。於經口投予任一尿之鹼化劑之情形時，均確認尿之pH值之鹼化。特別是，於(3)氧化鎂與包含尿之鹼化劑(碳酸氫鈉、重質碳酸鎂、沈澱碳酸鈣)作為制酸劑之胃腸藥之併用投予中，尿之pH值上升至7.8，表示更高之尿之鹼化作用，並且，尿之pH值與(1)及(2)之尿之鹼化劑相比，較長時間維持於鹼化側(pH7以上)。
[實施例3]尿之鹼化劑之服用所導致之尿之pH變動(III)
使健康人男性(68歲)按以下之用法、用量服用尿之鹼化劑後，測定尿之pH值。
(用法、用量)
(1)餐後按1次/日服用氧化鎂(健榮製藥製造)3片(整體為1 g)，並且，餐後按2次/日、間隔5小時服用包含碳酸氫鈉625 mg、沈澱碳酸鈣133 mg、碳酸鎂26 mg、及合成矽酸鋁273.4 mg作為制酸劑之胃腸藥(「太田胃散分包」太田胃散製造)1包；
(2)餐後按1次/日服用氧化鎂(健榮製藥製造)3片(整體為1 g)；
(3)餐後按2次/日、間隔5小時服用包含碳酸氫鈉625 mg、沈澱碳酸鈣133 mg、碳酸鎂26 mg、及合成矽酸鋁273.4 mg作為制酸劑之胃腸藥(「太田胃散分包」太田胃散製造)1包。
(結果)
將各尿之鹼化劑之投予後之尿之pH值之測定結果表示於圖3。於經口投予任一尿之鹼化劑之情形時，均確認尿之pH值之鹼化。特別是，於(1)氧化鎂與包含尿之鹼化劑(沈澱碳酸鈣、碳酸鎂、合成矽酸鋁)作為制酸劑之胃腸藥之併用投予中，尿之pH值上升至7.8，表示更高之尿之鹼化作用，並且，尿之pH值與(2)及(3)之尿之鹼化劑相比，較長時間維持於鹼化側(pH7以上)。
[實施例4]尿之鹼化劑之服用所導致之尿之pH變動(IV)
使健康人男性(68歲)按以下之用法、用量服用尿之鹼化劑後，測定尿之pH值。
(用法、用量)
(1)餐後按1次/日服用碳酸氫鈉(健榮製藥製造)3片(整體為1 g)；
(2)餐前按1次/日服用梅萃取物(「plum terpene」中野BC製造)1袋(15 g)(含有1 g以上檸檬酸之梅萃取物)；
(3)餐後按1次/日服用碳酸氫鈉(健榮製藥製造)3片(整體為1 g)，並且，餐前按1次/日服用梅萃取物(「plum terpene」中野BC製造)1袋(15 g)。
(結果)
將各尿之鹼化劑之投予後之尿之pH值之測定結果表示於圖4。於經口投予任一尿之鹼化劑之情形時，均確認尿之pH值之鹼化。特別是，於(3)碳酸氫鈉與含有豐富檸檬酸之梅萃取物之併用投予中，尿之pH值上升至7.5，表示更高之尿之鹼化作用，並且，尿之pH值與(1)及(2)之尿之鹼化劑相比，較長時間維持於鹼化側(pH7以上)。
[實施例5]尿之鹼化劑之經皮投予(沐浴)所導致之尿之pH變動(V)
使健康人男性(68歲)如下所述沐浴後，測定尿之pH值。
(用法、用量)
(1)於200升之微溫熱水(38℃)(pH值為7.0)中沐浴約20分鐘；
(2)於將小蘇打50 g溶解於200升之微溫熱水(38℃)中而得之小蘇打熱水(pH值為8.3)中沐浴約20分鐘。
(結果)
將各沐浴後之尿之pH值之測定結果表示於圖5。確認：藉由於小蘇打熱水中沐浴，尿之pH值上升至7.1，與微溫熱水相比，尿之pH值變高(鹼化)，並且，尿之pH值與不含有小蘇打之溫熱水相比，較長時間維持於鹼化側。其結果提示，於熱水浴中，小蘇打之碳酸氫離子透過人之皮膚進入血液中，從而尿鹼化。
[實施例6]肺癌之患者(女性、77歲)
患者(女性、77歲)相繼於2009年3月接受乳腺癌之手術，於2010年10月接受子宮內膜癌之手術，於2011年12月接受肺癌(腺癌)之手術(右上葉部)。
自2012年1月，對該患者開始尿之鹼化療法，該療法包含每日、按1日2 g餐後分3次經口投予氧化鎂(便秘藥「Magmitt」(協和化學工業製造))之步驟。
氧化鎂之經口投予當前亦繼續進行，其結果，確認該肺癌患者未發生肺癌之復發、轉移。
該患者係一年以內確認新種類之癌症之發病、或復發轉移、實施了3次治療(手術)之患者，通常而言，判斷為癌症之進一步發病、或復發轉移之發生可能性極高之患者。然而，藉由氧化鎂之持續投予，尿之pH值維持於鹼性，至今，可確認癌症未進一步發病、或復發轉移。
[實施例7]胃之淋巴瘤之患者(女性、76歲)
患者(女性、76歲)於2015年9月診斷為胃之淋巴瘤。
自2015年10月，對該患者開始包含每日、碳酸氫鈉6 g/日及氧化鎂2 g/日之經口投予之尿之鹼化療法。
其結果，患者之尿之pH值長時間維持於鹼性(圖6(A))，又，雖未接受任何癌症化學療法，但於2016年5月胃之淋巴瘤完全消失(圖6(B)右)。
再者，於2016年4月左右，暫時確認尿之pH值酸化，其原因在於患者根據自身情況暫時減少尿之鹼化劑之服用量，其後，由於再次開始服用，故pH值重新鹼化。
[實施例8]伴隨癌性腹膜炎及肝轉移之胰腺癌之患者(男性、74歲)
患者(男性、74歲)於2016年9月診斷為伴隨癌性腹膜炎及肝轉移之IV期間(Stage)之胰腺癌(尾部癌)。
自2016年10月，接受分別按通常量使用健擇及Abraxane之併用化學療法，繼而，接受按通常量使用替吉奧之化學療法，確認手腳之麻痹等副作用。
自2016年11月，中止Abraxane及替吉奧之投予，一面按一半之量投予健擇，一面對該患者自2017年1月每日開始包含碳酸氫鈉6 g/日及梅萃取物15 g(包含檸檬酸1 g以上)/日之經口投予之尿之鹼化療法。
其結果，可確認於2017年1月血液中之腫瘤標記物(CA19-9)水準降低，穩定於15～20 U/mL附近，於2017年4月尿之pH值鹼化並維持(圖7(A))。又，根據CT像，可確認肝轉移之消失、及腹水之減少(圖7(B))。尿之鹼化療法繼續實施，確認癌症未進一步發病、或復發、轉移。
晚期之胰腺癌患者(70歲、男性、IV期間(Stage))之5年生存率即便根據化學療法治療之有無等稍微存在不同，但均為1.0%左右，現在仍無有效之治療方法，可認為依然係難以治療之疾病。另一方面，上述患者截至當前，確認癌症未進一步發病、或復發、轉移。該結果可認為係自晚期之胰腺癌患者之病理、或生存期間相關之技術常識無法預測之值得震驚之效果，判斷為係基於本發明之尿之鹼化劑之投予之治療或緩解效果。
[實施例9]復發肺癌之患者(女性、76歲)
患者(女性、76歲)於2016年11月診斷為肺癌(多發肺癌)(IIIA期間(Stage)(pT1bN2M0))，於2016年11月29日接受右上葉切除及右下葉部分切除。
自2017年1月，按3～4週之間隔投予650 mg之愛甯達，並且，對該患者每日開始包括包含碳酸氫鈉650 mg、重質碳酸鎂200 mg、及沈澱碳酸鈣100 mg作為制酸劑之胃腸藥×3次/日及氧化鎂2 g/日之經口投予之尿之鹼化療法。
其結果，尿之pH值鹼化並維持，又，可確認血液中之腫瘤標記物(CEA)水準自46.8 ng/mL(2017年4月)降低至4.6 ng/mL(2017年8月17日)(圖8)。尿之鹼化療法繼續實施，確認癌症未進一步發病、或復發、轉移。
晚期之肺癌患者(70歲、女性、III期間(Stage)之情形)之5年生存率即便根據化學療法治療之有無等稍微存在不同，但均為22.6%左右，現在仍無有效之治療方法，可認為依然係難以治療之疾病。另一方面，上述患者截至當前，確認癌症未進一步發病、或復發、轉移。該結果可認為係自一般之復發肺癌患者之病理、或生存期間相關之技術常識無法預測之效果，判斷為係基於本發明之尿之鹼化劑之投予之治療或緩解效果。
[實施例10]惡性淋巴瘤之患者(女性、58歲)
患者(女性、58歲)於37歲時(1996年7月)診斷為惡性淋巴瘤，立即接受了利用健擇之治療，並且，於1997年接受自體血幹細胞移植。其後，於2014年11月確認惡性淋巴瘤復發(於左大腿發疹)，因此，自2015年1月投予健擇，並且，對該患者每日開始包含碳酸氫鈉6 g/日及氧化鎂2 g/日之經口投予之尿之鹼化療法。
其結果，尿之pH值鹼化，於2015年1月炎症標記物之CRP水準變為正常範圍(圖9)。其後，於至2016年5月之間，由於中斷一次尿之鹼化療法，確認尿之酸化，確認惡性淋巴瘤之復發(於左大腿發疹)，但貫徹吉西他濱之暫時投予及尿之鹼化療法之繼續，其結果，可完全控制病勢，至今避免了癌症之進一步發病、或復發、轉移。
利用現存之療法復發之惡性淋巴瘤於1年以內導致死亡之情況極多，然而，如上所述，患者截至當前，確認癌症未進一步發病、或復發、轉移，其結果可認為係自一般之復發之惡性淋巴瘤患者之病理、或生存期間相關之技術常識無法預測之效果，判斷為係基於本發明之尿之鹼化劑之投予之治療或緩解效果。
[實施例11]伴隨肺轉移之乳腺癌之患者(女性、45歲)
患者(女性、45歲)於37歲時診斷為乳腺癌，接受了外科手術。於2011年1月確認乳腺癌之復發肺轉移，間隔3週繼續Taxotere(80 mg/m2 )之投予，半年後出現較強之副作用，因此，減量至60 mg/m2 (3週之間隔)。由於病勢不穩定，自2012年1月，減量至30 mg/m2 (4～5週之間隔)，並且，對該患者每日開始包括包含碳酸氫鈉650 mg、重質碳酸鎂200 mg、及沈澱碳酸鈣100 mg作為制酸劑之胃腸藥×3次/日之服用之尿之鹼化療法。
其結果，作為癌症之炎症之指標之白血球數、或嗜中性球數及CRP減少，作為免疫改善之指標之淋巴細胞數上升，作為預後良好之指標之嗜中性球數/淋巴細胞數(N/L)比降低(圖10(A))，可確認腫瘤縮小(圖10(B))。其後，由於病勢穩定，故而2013年1月以後，雖2年以上不接受Taxotere之投予，但繼續尿之鹼化療法。一般而言，乳腺癌之肺轉移之患者根據化學療法治療之有無等，存在不同，一年以內死亡之病例較多，但上述患者截至當前，可確認癌症未進一步發病、或復發、轉移。其結果可認為係自一般之乳腺癌之肺轉移之患者之病理、或生存期間相關之技術常識無法預測之效果，判斷為係基於本發明之尿之鹼化劑之投予之治療或緩解效果。
[實施例12]復發乳腺癌之患者(女性、54歲)
患者(女性、54歲)於2001年4月診斷為乳腺癌，於同年7月接受左乳房之部分切除，於同年8月接受輻射療法。其後2年間，繼續激素療法(阿諾新(商品名)(依西美坦))。於2011年8月確認乳腺癌之復發，於2016年1月確認轉移至右肺。
自2016年8月，一面投予乳腺癌之激素劑之他莫昔芬20 mg/日，一面對該患者每日開始包含碳酸氫鈉6 g/日及梅萃取物15 g(包含檸檬酸1 g以上)/日之服用之尿之鹼化療法。
其結果，尿之pH值鹼化(pH值7～8)並維持(未表示資料)，可確認胸腔積液減少(圖11(A))，以及血液中之腫瘤標記物(BCA225、CA15-3及CEA)水準降低(圖11(B))。尿之鹼化療法繼續實施，可確認癌症未進一步發病、或復發、轉移。如上所述，一般而言，乳腺癌之肺轉移之患者根據化學療法治療之有無等，存在不同，一年以內死亡之病例較多，但上述患者截至當前，可確認癌症未進一步發病、或復發、轉移。其結果可認為係自一般之乳腺癌之肺轉移之患者之病理、或生存期間相關之技術常識無法預測之效果，判斷為係基於本發明之尿之鹼化劑之投予之治療或緩解效果。
[實施例13]胃癌之患者(男性、91歲)
患者(男性、91歲)於2017年1月診斷為於胃食道接合部存在原發病灶之進展期胃癌(IV期間(Stage)(伴隨多發肝轉移及肺轉移))。自2017年2月中旬，開始進展期復發胃癌之日本之標準療法之SOX療法(TS-1(替吉奧)(商品名)(替加氟・吉莫斯特・奧替拉西鉀複合劑)120 mg/個體，14天投予14天停藥；ELPLAT(商品名)(奧沙利鉑)170 mg、3週一次)，由於倦怠感較強，故而中途將TS-1減量至100 mg/個體繼續。然而，確認原發病灶未縮小，又，確認多發肝轉移之增加、增大(圖13(A))，進而，作為腫瘤標記物之CA19-9及CEA繼續增大(圖12)。
對此，自2017年11月中止SOX療法，開始包含mylan(商品名)(小蘇打錠500 mg)5片×2次/日之每日之經口投予之尿之鹼化療法，並且每間隔2週投予Opdivo(商品名)(納武單抗)3 mg/kg(體重)。
其結果，尿之pH值鹼化，維持於pH7～7.5，又，可確認作為血液中之腫瘤標記物之CEA水準自70.3 ng/mL(2017年11月)降低至4.3 ng/mL(2018年3月)，CA19-9水準自2,584，107 U/mL(2017年11月)降低至29 U/mL(2018年3月)(圖12)，進而，可確認原發病灶之胃食道接合部之胃癌、以及多發肝轉移消失(圖13(B))。尿之鹼化療法繼續實施，可確認癌症未進一步發病、或復發、轉移。
一般而言，進展及/或晚期之胃癌患者(70歲、男性、III期間(Stage)之情形)之5年生存率即便根據化學療法治療之有無等存在不同，但均為7.1%左右，又，施以利用Opdivo(商品名)之治療之胃癌患者(胃食道接合部癌之癌症患者)之總生存期間中間值為5.26個月左右(Lancet. 2017 Dec 2; 390(10111): 2461-2471)，現在仍未發現有效之治療方法，可認為依然係難以治療之疾病。雖藉由Opdivo(商品名)之投予有助於晚期之胃癌患者之延長生命，但可確認腫瘤幾乎未縮小，或腫瘤標記物幾乎未降低。另一方面，上述患者截至當前，可確認癌症未進一步發病、或復發、轉移。上述結果可認為係自一般之進展及/或晚期之胃癌患者之病理、或生存期間相關之技術常識無法預測之效果，判斷為係基於本發明之尿之鹼化劑之投予之治療或緩解效果。
[實施例14]抑制酸自胃之產生之胃腸藥或檸檬酸飲料之服用所導致之尿之pH變動
使健康人之女性(63歲)按以下之用法、用量服用抑制酸自胃之產生之胃腸藥或檸檬酸飲料後，經時性測定尿之pH值之變動。
(用法、用量)
(1)餐後按1次/日服用包含檸檬酸1 g、以及檸檬酸鈉及乳酸鈣之檸檬酸飲料(「即效元氣」(明治製造))180 g；
(2)餐後按1次/日服用包含H2阻斷劑(法莫替丁)之胃腸藥(Gaster 10錠(第一三共Health Care製造))10 mg；
(3)餐後按1次/日服用包含質子泵抑制成分(蘭索拉唑)之胃腸藥(達克普隆OD錠(武田藥品工業製造))15 mg。
將各者之服用後之尿之pH值之測定結果表示於圖14。於(2)包含H2阻斷劑之胃腸藥、(3)包含質子泵抑制成分之胃腸藥之任一投予中，pH值之變動均極小，尿之pH值未達到7.0以上。另一方面，於(1)檸檬酸飲料之投予中，尿之pH值上升至7.1。
該等結果表示，胃酸分泌之抑制效果與尿之鹼化之關係性不大，又，檸檬酸、檸檬酸鈉、乳酸鈣等鹼性成分不僅中和胃酸，亦有助於尿之鹼化。
[實施例15]利用尿之鹼化劑與癌症免疫療法劑(抗PD-1抗體)之併用而得之抗腫瘤效果
於2,2,2-三溴乙醇(Avertin；Sigma-Aldrich)麻醉下，於C57BL/6小鼠(5週齡，雌)之皮下移植B16小鼠黑色素瘤細胞(2×106 細胞/小鼠)。
將所得之小鼠隨機分配成以下之4群(各群中n＝10)。
投予群：
(1)控制：無治療；
(2)尿之鹼化劑：碳酸氫鈉＋氧化鎂；
(3)癌症免疫療法劑：小鼠之抗PD-1抗體(Bio X Cell、BE0146)；
(4)尿之鹼化劑＋癌症免疫療法劑：碳酸氫鈉＋氧化鎂＋小鼠之抗PD-1抗體。
投予排程：
尿之鹼化劑於自細胞移植日(第0日)之2日前至試驗結束日(細胞移植後、第15日)每日經口投予。碳酸氫鈉按10 mg/日、氧化鎂按3.3 mg/日之用量(碳酸氫鈉：氧化鎂(重量比)＝3：1)投予。
癌症免疫療法劑於進行了細胞移植之日之次日(第1日)按5 mg/kg/日之用量一次性進行腹腔內投予。
評價方法：
1週對腫瘤直徑進行2次測定，算出腫瘤體積，藉此，對抗腫瘤效果進行評價。
又，1週對體重進行2次測定，以體重變化為指標對毒性進行評價。
進而，1週對尿進行2次採集(尿之鹼化劑投予之1～2小時後)，利用pH試紙測定尿pH。
結果：
將各評價結果分別表示於圖15-1、圖15-2。
一般而言，動物之腫瘤與人之腫瘤相比，增生速度存在顯著較高之傾向，於尿之鹼化劑之單獨投予中確認未產生腫瘤體積之縮小等顯著效果(圖15-1(A)、黑四邊形)。
另一方面，於併用尿之鹼化劑與癌症免疫療法劑之情形時，與單獨使用尿之鹼化劑或癌症免疫療法劑之情形相比，可確認腫瘤體積顯著減小(圖15-1(A)、黑圓形)。
可確認關於體重之變化，各投予群間無顯著差異(圖15-1(B))，可確認尿之鹼化劑與癌症免疫療法劑之併用療法之毒性較低。
又，可確認於投予尿之鹼化劑、或尿之鹼化劑與癌症免疫療法劑之群中，尿之pH值維持於鹼性(圖15-2(C)、黑四邊形、黑圓形)，於試驗結束日(細胞移植後、第15日)，尿之pH值越高，腫瘤體積越小。
本手法中所用之碳酸氫鈉及氧化鎂之用量係與臨床上所容許之對人之投予量相當之量，又，可確認藉由按該用量併用投予包含碳酸氫鈉及氧化鎂之尿之鹼化劑與癌症免疫療法劑等抗癌劑而獲得之效果係協同效果。其結果與使用上述尿之鹼化療法與抗癌劑而得之人癌症患者之治療結果不矛盾，可確認藉由按臨床上所容許之對人之投予量經口投予尿之鹼化劑而得之有效性。
[實施例16]針對胃硬癌之術後復發例併用尿之鹼化劑與癌症免疫療法劑(香菇多醣)而得之抗腫瘤效果
患者(男性、74歲)於2012年2月診斷為胃癌，胃之2/3已進行外科切除。其後(2013年11月)，胃部確認異常，於2014年1月進行胃之全摘手術，診斷為胃硬癌。雖開始了按40 mg×2次/日(4週投予、2週停藥)服用替吉奧(商品名)(替加氟・吉莫斯特・奧替拉西鉀複合劑)之療法，但由於確認有副作用，故而中止。自2014年9月左右確認作為腫瘤標記物之CA72-4顯著上升，懷疑切除部復發。
因此，自2014年11月，將替吉奧之服用量(20 mg/週)極度減少，並且開始包含小蘇打(3 g×2次/日)之每日之經口投予之尿之鹼化療法、香菇多醣(2 mg/週)之靜脈內投予。
其結果，尿之pH值鹼化為中性～弱鹼性，又，作為腫瘤標記物之CA72-4及CEA均顯著降低，其後，維持於正常之範圍之值(圖16)。尿之鹼化療法、以及替吉奧及香菇多醣之投予同樣繼續實施，可確認癌症未進一步發病、或復發、轉移。
[實施例17]針對胃癌之術後復發例併用尿之鹼化劑與癌症免疫療法劑(香菇多醣)而得之抗腫瘤效果
患者(男性、68歲)自2008年左右存在胃痛，於2015年4月吐血，急救診斷之結果，診斷為胃賁門癌(pT3N1M0，IIB期間(Stage))。雖接受胃之全摘術及膽嚢摘除術，但其後，診斷作為腫瘤標記物之CA72-4及CEA上升，懷疑復發。因此，自2015年7月，開始包含小蘇打(3 g×2次/日)之每日之經口投予之尿之鹼化療法、服用量極度減少之替吉奧(20 mg/週)、以及香菇多醣(2 mg/週)之靜脈內投予。
其結果，尿之pH值鹼化，維持於pH8.0左右，又，可確認於一年以內CA72-4與CEA之兩種腫瘤標記物降低(圖17)。尿之鹼化療法、以及替吉奧及香菇多醣之投予同樣繼續實施，可確認癌症未進一步發病、或復發、轉移。
[實施例18]針對胃體癌併用尿之鹼化劑與癌症免疫療法劑(香菇多醣)而得之抗腫瘤效果
患者(男性、55歲)於2017年4月診斷為胃體癌(T2N1M0，IIA期間(Stage))。由於患者對外科手術及強效之癌症化學療法之任一者均拒絕，故而開始包含小蘇打(3 g×2次/日)之每日之經口投予之尿之鹼化療法、服用量極度減少之替吉奧(20 mg/週)、以及香菇多醣(2 mg/週)之靜脈內投予。
其結果，藉由胃之內視鏡像、PET・CT像確認有多個之腫瘤部位約1年後消失(圖18)。其間，可確認由於癌細胞之壞死，癌症患者之呼氣有難聞之味道。自開始治療2個月後，作為腫瘤標記物之CA72-4自9.3降低至4.1，淋巴細胞之數量自1550上升至1690，尿之pH維持於8.5左右。尿之鹼化療法、以及替吉奧及香菇多醣之投予同樣繼續實施，可確認癌症未進一步發病、或復發、轉移。
[實施例19]針對直腸癌(術後)併用尿之鹼化劑與癌症免疫療法劑(香菇多醣)而得之抗腫瘤效果
對直腸癌(IIIB期間(Stage))之術後患者(男性、69歲)，自術後(2017年11月)開始包含小蘇打(5 g×2次/日)之每日之經口投予之尿之鹼化療法、替吉奧(40 mg×2次/日；4週投予、2週停藥)之服用、以及香菇多醣(2 mg/週)之靜脈內投予。
其結果，尿之pH值鹼化，維持於pH8.0左右，又，可確認表示免疫改善之淋巴細胞增加，以及表示癌症炎症之改善之嗜中性球數降低(圖19)。該等結果表示癌症之復發得到抑制，提示本治療方法實現癌症之復發防止效果。
如上所述，可確認藉由尿之鹼化劑之投予，可使尿之pH值變動並鹼化。又，亦可確認作為此種尿之鹼化劑，可利用先前用作胃腸藥、或便秘藥之醫藥品。進而，可確認尿之鹼化劑之投予路徑未限定於經口投予，亦可藉由經皮投予使尿之pH值變動並鹼化，亦可藉由於包含尿之鹼化劑之熱水中沐浴而投予。該等結果表示，可利用包含特定之成分之市售之胃腸藥、或便秘藥作為尿之鹼化劑，又，可利用包含特定之成分之沐浴劑作為尿之鹼化劑。
而且，可知尿之鹼化劑之投予對癌症之治療有效，特別是可防止癌症之復發、或轉移，對患者之延長生命有效。又，可知藉由併用投予尿之鹼化劑與抗癌劑(例如，抗PD-1抗體、或香菇多醣等癌症免疫療法劑)，可獲得較佳之抗腫瘤效果。
圖1係表示使健康人男性(68歲)分別服用(1)碳酸氫鈉＋氧化鎂、(2)氧化鎂、(3)碳酸氫鈉後之尿之pH值之經時性測定結果之曲線圖。
圖2係表示使健康人男性(68歲)分別服用(1)包含碳酸氫鈉、重質碳酸鎂、及沈澱碳酸鈣之胃腸藥、(2)氧化鎂、(3)包含氧化鎂＋碳酸氫鈉、重質碳酸鎂、及沈澱碳酸鈣之胃腸藥後之尿之pH值之經時性測定結果之曲線圖。
圖3係表示使健康人男性(68歲)分別服用(1)包含氧化鎂＋碳酸氫鈉、沈澱碳酸鈣、碳酸鎂、及合成矽酸鋁之胃腸藥、(2)氧化鎂、(3)包含碳酸氫鈉、沈澱碳酸鈣、碳酸鎂、及合成矽酸鋁之胃腸藥後之尿之pH值之經時性測定結果之曲線圖。
圖4係表示使健康人男性(68歲)分別服用(1)碳酸氫鈉、(2)梅萃取物、(3)碳酸氫鈉＋梅萃取物後之尿之pH值之經時性測定結果之曲線圖。
圖5係表示使健康人男性(68歲)分別沐浴於(1)微溫熱水、(2)小蘇打熱水後之尿之pH值之經時性測定結果之曲線圖。
圖6係表示診斷為胃之淋巴瘤之患者(76歲)之碳酸氫鈉及氧化鎂之投予後之尿之pH值之經時性測定結果之曲線圖(A)，以及表示碳酸氫鈉及氧化鎂之投予前後之胃之內視鏡像之照片圖(B)。白箭頭表示淋巴瘤(B)。
圖7係表示診斷為伴隨癌性腹膜炎及肝轉移之胰腺癌(尾部癌)之男性患者(74歲)之碳酸氫鈉及梅萃取物之投予前後之血液中之腫瘤標記物(CA19-9)水準及尿之pH值之經時性測定結果之曲線圖(A)，以及表示顯示肝臟及胰腺(尾部)之CT(computed tomography，電腦斷層攝影)圖像之照片圖(B)。
圖8係表示診斷為復發肺癌(多發肺癌)之女性患者(76歲)之包含碳酸氫鈉之胃腸藥及氧化鎂之投予前後之血液中之腫瘤標記物(CEA)水準及尿之pH值之經時性測定結果之曲線圖。
圖9係表示診斷為惡性淋巴瘤之女性患者(58歲)之吉西他濱及碳酸氫鈉、氧化鎂之投予後之血液中之腫瘤標記物(CRP(C-Reactive Protein，C反應蛋白))水準及尿之pH值之經時性測定結果之曲線圖。
圖10係表示診斷為乳腺癌之女性患者(45歲)之Taxotere及包含碳酸氫鈉之胃腸藥之投予後之血液中之癌症炎症標記物(白血球數、嗜中性球數、CRP)水準、免疫改善標記物(淋巴細胞數)水準、N/L比之經時性測定結果之曲線圖(A)，以及表示胸部CT圖像之照片圖(B)。白箭頭表示腫瘤(B)。
圖11係診斷為復發乳腺癌之女性患者(54歲)之他莫昔芬之投予以及碳酸氫鈉及梅萃取物之服用之前後之胸部X射線照片圖(A)，以及表示血液中之腫瘤標記物(BCA225、CA15-3及CEA)水準之經時性測定結果之曲線圖(B)。
圖12係表示對診斷為伴隨多發肝轉移及肺轉移之IV期間(Stage)之進展期胃癌之男性患者(91歲)藉由投予小蘇打進行尿之鹼化(pH7.0以上)、並且投予Opdivo(註冊商標)之前後之血液中之腫瘤標記物(CA19-9及CEA)之經時性測定結果之曲線圖。
圖13係表示對診斷為伴隨多發肝轉移及肺轉移之IV期間(Stage)之進展期胃癌之男性患者(91歲)藉由投予小蘇打進行尿之鹼化(pH7.0以上)、並且投予Opdivo(註冊商標)之前後之肝臟之CT圖像之照片圖。(A)表示投予小蘇打及Opdivo(註冊商標)前之胃癌之肝轉移(箭頭之部位)。(B)表示投予小蘇打及Opdivo(註冊商標)後之胃癌之肝轉移之消失。圓所圈之部位表示原發病灶(胃食道接合部)。
圖14係表示使健康人女性(63歲)分別服用(1)包含檸檬酸、檸檬酸鈉及乳酸鈣之檸檬酸飲料、(2)包含抑制酸自胃之產生之H2阻斷劑(法莫替丁)之胃腸藥、(3)包含抑制酸自胃之產生之質子泵抑制成分(蘭索拉唑)之胃腸藥後之尿之pH值之經時性測定結果之曲線圖。
圖15-1係表示評價對皮下移植B16小鼠黑色素瘤細胞而獲得之腫瘤移植小鼠投予尿之鹼化劑(碳酸氫鈉＋氧化鎂(3：1))、癌症免疫療法劑(小鼠之抗PD-1抗體)、或尿之鹼化劑＋癌症免疫療法劑之情形時之抗腫瘤效果及毒性之結果之曲線圖。白四邊形：控制群。黑四邊形：尿之鹼化劑投予群。白圓形：癌症免疫療法劑投予群。黑圓形：尿之鹼化劑＋癌症免疫療法劑投予群。(A)用相對於細胞移植後第1日之腫瘤體積之相對腫瘤體積(%)表示各投予群之整個試驗期間之腫瘤體積之推移。* ：P＜0.05 vs.控制群；*** ：P＜0.001 vs.控制群。# ：P＜0.05 vs.尿之鹼化劑投予群；### ：P＜0.001 vs.尿之鹼化劑投予群。$ ：P＜0.05 vs.癌症免疫療法劑投予群。(B)用將細胞移植後第1日之體重記為100%之相對值表示各投予群之整個試驗期間之體重變化。
圖15-2係表示評價對皮下移植B16小鼠黑色素瘤細胞而獲得之腫瘤移植小鼠投予尿之鹼化劑(碳酸氫鈉＋氧化鎂(3：1))、癌症免疫療法劑(小鼠之抗PD-1抗體)、或尿之鹼化劑＋癌症免疫療法劑之情形時之尿之pH值之變化及尿之pH值與腫瘤體積之相關關係之結果之曲線圖。白四邊形：控制群。黑四邊形：尿之鹼化劑投予群。白圓形：癌症免疫療法劑投予群。黑圓形：尿之鹼化劑＋癌症免疫療法劑投予群。(C)表示各投予群之整個試驗期間之尿之pH值之推移。(D)表示尿之鹼化劑投予群及尿之鹼化劑＋癌症免疫療法劑投予群之試驗結束日(細胞移植後、第15日)之尿之pH值與腫瘤體積之相關關係。
圖16係表示對診斷為胃硬癌之患者(男性、74歲)(術後復發)投予極低用量之替吉奧(商品名)(替加氟・吉莫斯特・奧替拉西鉀複合劑)、小蘇打、及香菇多醣後之血液中之腫瘤標記物(CA72-4及CEA)之經時性測定結果之曲線圖。箭頭表示替吉奧、小蘇打、及香菇多醣之投予開始時期。
圖17係表示對診斷為胃賁門癌(pT3N1M0，IIB期間(Stage))之患者(男性、74歲)(術後復發)投予極低用量之替吉奧、小蘇打、及香菇多醣後之血液中之腫瘤標記物(CA72-4及CEA)之經時性測定結果之曲線圖。箭頭表示替吉奧、小蘇打、及香菇多醣之投予開始時期。
圖18係表示診斷為胃體癌(T2N1M0，IIA期間(Stage))之患者(男性、55歲)之極低用量之替吉奧、小蘇打、及香菇多醣之投予前(A)及投予後(B)之PET(positron emission tomography，正電子發射斷層攝影)・CT像之照片圖。黑箭頭表示主要腫瘤部位。
圖19係表示對直腸癌(IIIB期間(Stage))之術後患者(男性、69歲)投予替吉奧、小蘇打、以及香菇多醣後之尿之pH值、淋巴細胞數、嗜中性球數之經時性測定結果之曲線圖。

Claims (9)

  1. 一種組合物，其包含用於治療或緩解癌症、或者預防癌症之復發或轉移用之尿之鹼化劑。
  2. 如請求項1之組合物，其中尿之鹼化劑包含選自由碳酸、碳酸氫、檸檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、蘋果酸、矽酸、氧化物、氫氧化物、或該等之鹽所組成之群中之一者或二者以上。
  3. 如請求項1或2之組合物，其係經口投予用。
  4. 如請求項3之組合物，其係醫藥組合物或飲食品組合物。
  5. 如請求項3或4之組合物，其中作為尿之鹼化劑，包含碳酸氫鈉、氧化鎂、或檸檬酸或者其鹽。
  6. 如請求項1或2之組合物，其係經皮投予用。
  7. 如請求項6之組合物，其係沐浴劑。
  8. 如請求項7之組合物，其包含碳酸氫鈉。
  9. 如請求項1至8中任一項之組合物，其與抗癌劑併用。
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