RU2782033C2 - Способ профилактики или лечения побочного эффекта опухолевой терапии - Google Patents
Способ профилактики или лечения побочного эффекта опухолевой терапии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2782033C2 RU2782033C2 RU2020137266A RU2020137266A RU2782033C2 RU 2782033 C2 RU2782033 C2 RU 2782033C2 RU 2020137266 A RU2020137266 A RU 2020137266A RU 2020137266 A RU2020137266 A RU 2020137266A RU 2782033 C2 RU2782033 C2 RU 2782033C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- inhibitor
- administration
- vegf
- vegfr
- disease
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 56
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title abstract description 20
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 title abstract description 13
- 108091007928 VEGF receptors Proteins 0.000 claims abstract description 612
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 489
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 466
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 350
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 345
- 102100013180 KDR Human genes 0.000 claims abstract description 53
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 44
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 claims description 273
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 122
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-propanetrioltrinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 claims description 86
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 claims description 86
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 65
- -1 4-phenyl-3-furonitrile Chemical compound 0.000 claims description 60
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 claims description 56
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 claims description 48
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 claims description 48
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 claims description 40
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N Sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 claims description 40
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 claims description 40
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 39
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 claims description 39
- 210000002919 epithelial cells Anatomy 0.000 claims description 38
- 208000008665 Gastrointestinal Disease Diseases 0.000 claims description 36
- 201000002146 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 36
- 229960000201 Isosorbide Dinitrate Drugs 0.000 claims description 32
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N Isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 32
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 32
- 229940014995 Nitroglycerin Drugs 0.000 claims description 30
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N Nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229960002497 Nicorandil Drugs 0.000 claims description 29
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 claims description 28
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N Lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 claims description 25
- 208000007287 Cheilitis Diseases 0.000 claims description 23
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N Molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960004027 Molsidomine Drugs 0.000 claims description 23
- 230000001815 facial Effects 0.000 claims description 23
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 22
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 claims description 22
- 206010033553 Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome Diseases 0.000 claims description 21
- 229960003827 Isosorbide Mononitrate Drugs 0.000 claims description 20
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N Isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 20
- WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N N-[4-(1-cyanocyclopentyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=C(NCC=2C=CN=CC=2)C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1(C#N)CCCC1 WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960003982 apatinib Drugs 0.000 claims description 20
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 claims description 19
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 19
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 17
- 206010037844 Rash Diseases 0.000 claims description 17
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 17
- ICRHORQIUXBEPA-UHFFFAOYSA-N thionitrous acid Chemical compound SN=O ICRHORQIUXBEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 claims description 15
- 206010062080 Pigmentation disease Diseases 0.000 claims description 15
- 230000000699 topical Effects 0.000 claims description 15
- 206010034016 Paronychia Diseases 0.000 claims description 14
- 241000029132 Paronychia Species 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 14
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 claims description 14
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 claims description 14
- 231100001008 paronychia Toxicity 0.000 claims description 14
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 13
- 206010013781 Dry mouth Diseases 0.000 claims description 13
- 208000001780 Epistaxis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 13
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 claims description 13
- 201000004384 alopecia Diseases 0.000 claims description 13
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 230000001603 reducing Effects 0.000 claims description 13
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 12
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 claims description 12
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 12
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 12
- DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N Chitin Chemical compound O[C@@H]1C(NC(=O)C)[C@H](O)OC(CO)[C@H]1COC[C@H]1C(NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](COC[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)O2)NC(C)=O)C(CO)O1 DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N 0.000 claims description 11
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 11
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 claims description 11
- 229920002521 Macromolecule Polymers 0.000 claims description 11
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 11
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 11
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 claims description 10
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 9
- 206010061428 Decreased appetite Diseases 0.000 claims description 9
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 9
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 claims description 9
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 claims description 9
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-M nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC([O-])=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 208000006881 Esophagitis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 claims description 8
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-O diazenium Chemical compound [NH2+]=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 8
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 claims description 8
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 108010005144 Bevacizumab Proteins 0.000 claims description 7
- 229960001052 Streptozocin Drugs 0.000 claims description 7
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N Streptozotocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 108010026911 ramucirumab Proteins 0.000 claims description 7
- FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine Chemical compound [N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241001495394 Nitrosospira Species 0.000 claims description 6
- 229940083618 Sodium Nitroprusside Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- BALLNEJQLSTPIO-UHFFFAOYSA-N 6-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy-N,2-dimethyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(OC=3C=C4OC(C)=C(C4=CC=3)C(=O)NC)=NC=NC2=C1 BALLNEJQLSTPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N Cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 claims description 5
- YGJHZCLPZAZIHH-UHFFFAOYSA-N N-Nitrosodi-n-butylamine Chemical compound CCCCN(N=O)CCCC YGJHZCLPZAZIHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N Nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N (2R)-1-[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]oxypropan-2-ol Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=C(F)C(OC2=NC=NN3C=C(C(=C32)C)OC[C@H](O)C)=C1 WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 4
- QPFVYTIMLAFERT-UHFFFAOYSA-N 2H-oxatriazol-5-one Chemical compound O=C1NN=NO1 QPFVYTIMLAFERT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 claims description 4
- WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N N-hydroxyguanidine Chemical compound NC(=N)NO WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950000578 Vatalanib Drugs 0.000 claims description 4
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N Vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JWZDNNMRWMAGDK-UHFFFAOYSA-N nitrososulfamic acid Chemical compound [O-]S(=O)(=O)N[NH+]=O JWZDNNMRWMAGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N nitrous amide Chemical compound ON=N XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QPTISOPQFLIZCY-UHFFFAOYSA-N oxatriazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NO1 QPTISOPQFLIZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 claims description 4
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MZAGXDHQGXUDDX-AGLLBGTNSA-N (E,2E)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C(/CC)=C/C(=N\O)/C(N)=O MZAGXDHQGXUDDX-AGLLBGTNSA-N 0.000 claims description 3
- JODIPZDLNMXGNX-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-2H-oxadiazol-5-amine Chemical compound N1OC(N)=CN1N1CCOCC1 JODIPZDLNMXGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NFMHSPWHNQRFNR-UHFFFAOYSA-N Hyponitrous acid Chemical compound ON=NO NFMHSPWHNQRFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000002200 Mouth Mucosa Anatomy 0.000 claims description 3
- PVRJOEAYRBQPLF-UHFFFAOYSA-N N-(2-hydroxypropyl)-N-(2-oxopropyl)nitrous amide Chemical compound CC(O)CN(N=O)CC(C)=O PVRJOEAYRBQPLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000192147 Nitrosococcus Species 0.000 claims description 3
- 241000605122 Nitrosomonas Species 0.000 claims description 3
- 241000192123 Nitrosovibrio Species 0.000 claims description 3
- ZIIQCSMRQKCOCT-YFKPBYRVSA-N S-Nitroso-N-acetylpenicillamine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)SN=O ZIIQCSMRQKCOCT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- 108010001742 S-Nitrosoglutathione Proteins 0.000 claims description 3
- HYHSBSXUHZOYLX-WDSKDSINSA-N S-nitrosoglutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CSN=O)C(=O)NCC(O)=O HYHSBSXUHZOYLX-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 3
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N Trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002485 Trolnitrate Drugs 0.000 claims description 3
- VYMCYRPQICLHKC-WCCKRBBISA-N acetic acid;(2S)-2-amino-5-[[amino-(hydroxyamino)methylidene]amino]pentanoic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)NO VYMCYRPQICLHKC-WCCKRBBISA-N 0.000 claims description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229940027318 hydroxyurea Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 3
- JNTOKFNBDFMTIV-UHFFFAOYSA-N propyl nitrate Chemical compound CCCO[N+]([O-])=O JNTOKFNBDFMTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 claims 3
- DNJRNBYZLPKSHV-RGEXLXHISA-N (Z)-(2,4-dinitrophenoxy)imino-(4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl)-oxidoazanium Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1[N+](\[O-])=N\OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O DNJRNBYZLPKSHV-RGEXLXHISA-N 0.000 claims 1
- 208000003265 Stomatitis Diseases 0.000 claims 1
- GIRZNGMZUXTPTL-UHFFFAOYSA-N disodium;iron(3+);nitroxyl;pentacyanide;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].O=N GIRZNGMZUXTPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 57
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 229910052813 nitrogen oxide Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 483
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 108
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 106
- 210000002683 Foot Anatomy 0.000 description 81
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N Sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 76
- 102100015249 VEGFA Human genes 0.000 description 62
- 208000002375 Hand-Foot Syndrome Diseases 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 32
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 31
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 31
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 31
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 29
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 29
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 19
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 19
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 17
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 16
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 16
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N Diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 16
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 16
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 16
- 210000000088 Lip Anatomy 0.000 description 15
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 13
- 102000004082 Calreticulin Human genes 0.000 description 12
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 12
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 12
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 12
- 201000010927 mucositis Diseases 0.000 description 12
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 11
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 10
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 description 10
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 9
- 230000025458 RNA interference Effects 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 9
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 9
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 9
- 210000000981 Epithelium Anatomy 0.000 description 8
- 230000035693 Fab Effects 0.000 description 8
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 8
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N Sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001989 Nasopharynx Anatomy 0.000 description 7
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N Nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001597 Nifedipine Drugs 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 7
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 7
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- CSGQVNMSRKWUSH-IAGOWNOFSA-N (3R,4R)-4-amino-1-[[4-(3-methoxyanilino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2C3=C(CN4C[C@@H](O)[C@H](N)CC4)C=CN3N=CN=2)=C1 CSGQVNMSRKWUSH-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 6
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N (3Z)-3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylidene]-1H-indol-2-one Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 6
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (Z,12R)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 6
- 206010000496 Acne Diseases 0.000 description 6
- 102100006565 FLT1 Human genes 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- DXDRHHKMWQZJHT-FPYGCLRLSA-N Isoliquiritigenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=C(O)C=C1O DXDRHHKMWQZJHT-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M Sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N Taxifolin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 6
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 6
- KCOYQXZDFIIGCY-ZZEZOPTASA-N (3Z)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N\C(N2)=C\3C(=C4C(F)=CC=CC4=NC/3=O)N)C2=C1 KCOYQXZDFIIGCY-ZZEZOPTASA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710030892 FLT1 Proteins 0.000 description 5
- 101710030894 FLT4 Proteins 0.000 description 5
- 102100013182 FLT4 Human genes 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 101710030888 KDR Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 5
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 5
- AXANPBFUBUCCQG-UHFFFAOYSA-N N(=O)SC(C)S Chemical compound N(=O)SC(C)S AXANPBFUBUCCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000282 Nails Anatomy 0.000 description 5
- 210000003300 Oropharynx Anatomy 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- FPWUWQVZUNFZQM-UHFFFAOYSA-N Sodium nitroprusside Chemical compound [Na+].[Na+].O=N[Fe-2](C#N)(C#N)(C#N)(C#N)C#N FPWUWQVZUNFZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 5
- 229960003433 Thalidomide Drugs 0.000 description 5
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N Thalidomide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 5
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 5
- 239000003640 drug residue Substances 0.000 description 5
- 230000003203 everyday Effects 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 5
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 5
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 4
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 4
- 229950005778 Dovitinib Drugs 0.000 description 4
- 229950007655 Esilate Drugs 0.000 description 4
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 210000002510 Keratinocytes Anatomy 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M Lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 206010033775 Paraesthesia Diseases 0.000 description 4
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 4
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 4
- 229920001985 Small interfering RNA Polymers 0.000 description 4
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N Verapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 230000003511 endothelial Effects 0.000 description 4
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 4
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 4
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 4
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 4
- 229960000487 sorafenib tosylate Drugs 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 4
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 4
- 201000011528 vascular disease Diseases 0.000 description 4
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 4
- RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N (2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2R,3S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[acetyl(methyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethy Chemical compound CC(=O)N(C)CC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N 0.000 description 3
- KEHNCEDHZGQSNP-DQSJHHFOSA-N (3Z)-3-[[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]anilino]-phenylmethylidene]-2-oxo-1H-indole-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(N\C(=C/2C3=CC=C(C=C3NC\2=O)C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 KEHNCEDHZGQSNP-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 3
- KGSRYTUWXUESJK-FXBPSFAMSA-N (7Z)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-7-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)-2-methyl-1,4,5,6-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound O=C/1NC2=CC=C(F)C=C2C\1=C1/CCCC2=C1NC(C)=C2C(=O)NCCN(CC)CC KGSRYTUWXUESJK-FXBPSFAMSA-N 0.000 description 3
- MAFACRSJGNJHCF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxy-5-methylphenyl)-3-[6-[[6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1NC(=O)NC(SC1=C2)=NC1=CC=C2NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCN(C)CC3)=C(OC)C=C12 MAFACRSJGNJHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQRCJCNVNUFYDX-UHFFFAOYSA-N 1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CCN(C(=O)NC=2N=CC=C(OC=3C=C(F)C(NC(=O)C4(CC4)C(=O)NC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)C=2)CC1 UQRCJCNVNUFYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N 1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNNDEPIMDAZHRQ-UHFFFAOYSA-N 1-N'-[4-[2-(cyclopropanecarbonylamino)pyridin-4-yl]oxy-2,5-difluorophenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C(=CC(OC=3C=C(NC(=O)C4CC4)N=CC=3)=C(F)C=2)F)CC1 GNNDEPIMDAZHRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPBYZLCHOKSGRX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 VPBYZLCHOKSGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZPJCJKUZPUFAL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-6-(methoxymethyl)-7-(morpholin-4-ylmethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]-2-fluorophenyl]-3-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound N12N=CN=C(N)C2=C(C=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C(=CC=C(C=3)C(F)(F)F)F)=CC=2)C(COC)=C1CN1CCOCC1 GZPJCJKUZPUFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPHKIQPVPYJNAX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-7-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]thieno[3,2-c]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(3-fluorophenyl)urea Chemical compound C1=2SC=C(C=3C=CC(NC(=O)NC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C=2C(N)=NC=C1C=1C=NN(CCO)C=1 WPHKIQPVPYJNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YABJJWZLRMPFSI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine Chemical compound N=1C2=CC(OC=3C=C(N=CC=3)C=3NC(=CN=3)C(F)(F)F)=CC=C2N(C)C=1NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YABJJWZLRMPFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQVGFDBMONQTBC-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)sulfanyl-5-methyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1SC1=NN=C(C)S1 RQVGFDBMONQTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLAFVGLBBOPRLP-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-4-ylmethylamino)-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)NCC=2C=CN=CC=2)=C1 BLAFVGLBBOPRLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFMPOBVAYMTUOX-GOSISDBHSA-N 2-amino-1-ethyl-7-[(3R)-3-hydroxy-4-methoxy-3-methylbut-1-ynyl]-N-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C#C[C@@](C)(O)COC)N=C2N(CC)C(N)=C(C(=O)NC)C(=O)C2=C1 PFMPOBVAYMTUOX-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- CBIAKDAYHRWZCU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(O)C(Br)=C1 CBIAKDAYHRWZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGTCROZDHDSNIO-UHFFFAOYSA-N 3-(quinolin-4-ylmethylamino)-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=C(NCC=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)C=CS1 FGTCROZDHDSNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(Z)-(2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-1H-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-FIBGUPNXSA-N 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-(trideuteriomethyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC([2H])([2H])[2H])=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 3
- QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chloroanilino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxymethyl]-N-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(COC=2C=3OC=CC=3C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)=NN=2)=C1 QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVRHWGLIYGJSOD-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methyl-5-[(7-phenylmethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(O)C(C)=CC(F)=C1NC1=NC=NC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C12 AVRHWGLIYGJSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPSZYOIFQZPWEJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N1=C(N)SC(C=2N=C(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)N=CC=2)=C1C GPSZYOIFQZPWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOVCGJXDGOGOCZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-7-fluoro-8-methoxy-3-methyl-1,2-dihydropyrazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(F)C(OC)=CC=2N=C2NNC(C)=C2N=C1C1=CC=CC=C1Cl UOVCGJXDGOGOCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGDCRWYOMWSTFC-AZGSIFHYSA-N 5-[(3S,5R,8R,9S,10S,11S,13R,14S,17R)-3,11,14-trihydroxy-10,13-dimethyl-12-oxo-2,3,4,5,6,7,8,9,11,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pyran-2-one Chemical compound C=1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)[C@H](O)C3=O)C)C=CC(=O)OC=1 JGDCRWYOMWSTFC-AZGSIFHYSA-N 0.000 description 3
- CTNPALGJUAXMMC-PMFHANACSA-N 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-N-[(2S)-2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C([C@@H](O)CNC(=O)C=1C(C)=C(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)NC=1C)N1CCOCC1 CTNPALGJUAXMMC-PMFHANACSA-N 0.000 description 3
- GKEYKDOLBLYGRB-LGMDPLHJSA-N 5-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-3-methyl-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C\1NC2=CC=C(F)C=C2C/1=C/C(N1)=C(C)C2=C1CCN(CCN(CC)CC)C2=O GKEYKDOLBLYGRB-LGMDPLHJSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNLSTLQFDDAULK-UHFFFAOYSA-N 6-[6-(hydroxymethyl)pyrimidin-4-yl]oxy-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(CO)=CC(OC=2C=C3C=CC=C(C3=CC=2)C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=N1 JNLSTLQFDDAULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- 229950005952 Altiratinib Drugs 0.000 description 3
- 208000004670 Arteriolosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 206010003230 Arteritis Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 3
- 229940030609 CALCIUM CHANNEL BLOCKERS Drugs 0.000 description 3
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N CEP-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLIFNJABMANKEU-UHFFFAOYSA-N CEP-5214 Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C(=O)NC4)C4=C(C=4C(=CC=C(C=4)COC(C)C)N4CCCO)C4=C3CC2=C1 MLIFNJABMANKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXDYOSVKVSQGJM-UHFFFAOYSA-N CHEMBL3109738 Chemical compound N1C2=CC(Br)=CC=C2CN(C)CCCCCOC2=CC3=C1N=CN=C3C=C2OC JXDYOSVKVSQGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100016705 COL18A1 Human genes 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- WVXNSAVVKYZVOE-UHFFFAOYSA-N DCC-2036 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3N(N=C(C=3)C(C)(C)C)C=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)=CC=2)=C1 WVXNSAVVKYZVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 108020004461 Double-Stranded RNA Proteins 0.000 description 3
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 229950008692 Foretinib Drugs 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- 210000004907 Glands Anatomy 0.000 description 3
- 229950010662 Golvatinib Drugs 0.000 description 3
- 206010018836 Haematochezia Diseases 0.000 description 3
- 206010020718 Hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 229950000568 Ilorasertib Drugs 0.000 description 3
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 3
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 3
- 229950002216 Linifanib Drugs 0.000 description 3
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N Linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950010895 Midostaurin Drugs 0.000 description 3
- 229950003968 Motesanib Drugs 0.000 description 3
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N Motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide;(2S)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 3
- ZJFCBQXPTQSTCZ-UHFFFAOYSA-N N-[3-(2,4-difluorophenyl)-5-[5-(1-methylpyrazol-4-yl)benzimidazol-1-yl]phenyl]cyclopropanesulfonamide Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=C(N(C=N2)C=3C=C(C=C(NS(=O)(=O)C4CC4)C=3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)C2=C1 ZJFCBQXPTQSTCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNVFTXQYIYFQBW-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-7-[4-(diethylamino)butylamino]-2-oxo-4H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C12=NC(NCCCCN(CC)CC)=NC=C2CN(C=2C(=C(OC)C=C(OC)C=2Cl)Cl)C(=O)N1CC1=CC=CC(NC(=O)C=C)=C1 DNVFTXQYIYFQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDYXPCKITKHFOZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy-3-fluorophenyl]-5-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1H-pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=CC(OC=2C(=CC(NC(=O)C=3C(C(C=4C=CC(F)=CC=4)=CNC=3)=O)=CC=2)F)=C1Cl PDYXPCKITKHFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUHZTEMPQQZPNB-MRXNPFEDSA-N N-[4-[6-[4-[(1R)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]pyrimidin-4-yl]oxy-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1([C@H](N2CCN(CC2)C=2N=CN=C(OC=3C=4N=C(NC(C)=O)SC=4C=CC=3)C=2)C)=CC=C(F)C=C1 QUHZTEMPQQZPNB-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- UFICVEHDQUKCEA-UHFFFAOYSA-N N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide Chemical compound CN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=5C=CC=CC=5)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 UFICVEHDQUKCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WACDHHMEVMSODJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-4-[4-[[3-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]phenoxy]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)C=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 WACDHHMEVMSODJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenacylnitrous amide Chemical compound O=NN(C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003928 Nasal Cavity Anatomy 0.000 description 3
- 241000605121 Nitrosomonas europaea Species 0.000 description 3
- 229950006354 Orantinib Drugs 0.000 description 3
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N Ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950007043 REBASTINIB Drugs 0.000 description 3
- 102000000574 RNA-Induced Silencing Complex Human genes 0.000 description 3
- 108010016790 RNA-Induced Silencing Complex Proteins 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 241001227178 Schizonycha Species 0.000 description 3
- 208000008742 Seborrheic Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 229950003647 Semaxanib Drugs 0.000 description 3
- 229950004186 Telatinib Drugs 0.000 description 3
- SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N Tivozanib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003371 Toes Anatomy 0.000 description 3
- 206010046736 Urticarias Diseases 0.000 description 3
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N Vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 3
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 3
- 108091006028 chimera Proteins 0.000 description 3
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 231100001007 hair change Toxicity 0.000 description 3
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000008718 isoliquiritigenin Nutrition 0.000 description 3
- 229960001429 lenvatinib mesylate Drugs 0.000 description 3
- HWLFIUUAYLEFCT-UHFFFAOYSA-N lenvatinib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 HWLFIUUAYLEFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 3
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 3
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 229960002812 sunitinib malate Drugs 0.000 description 3
- 229960000940 tivozanib Drugs 0.000 description 3
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N vorolanib Chemical compound C1N(C(=O)N(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N 0.000 description 3
- 229950009827 vorolanib Drugs 0.000 description 3
- HYXITZLLTYIPOF-UHFFFAOYSA-N 1,6,6-trimethyl-8,9-dihydro-7H-naphtho[1,2-g][1]benzofuran-10,11-dione Chemical compound O=C1C(=O)C2=C3CCCC(C)(C)C3=CC=C2C2=C1C(C)=CO2 HYXITZLLTYIPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWYCZJMOEMMCGC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-N-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=C1)=CC=C1CC(=O)NC=1C=NN(C(C)C)C=1 TWYCZJMOEMMCGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-Toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC=1NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C(C)C=1C(=O)NCCN1CCCC1 SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- BLQYVHBZHAISJM-CMDGGOBGSA-N 6-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-[(E)-2-phenylethenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC(NC=2NN=C(C)C=2)=NC(\C=C\C=2C=CC=CC=2)=N1 BLQYVHBZHAISJM-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 2
- 208000000594 Bullous Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010008479 Chest pain Diseases 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Chlormethine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000010247 Contact Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N Cortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000978 Cyproterone Acetate Drugs 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N Cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- CUDVHEFYRIWYQD-UHFFFAOYSA-N E-3810 free base Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=CC=1OC(C1=CC=2OC)=CC=NC1=CC=2OCC1(N)CC1 CUDVHEFYRIWYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003038 Endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 206010017553 Furuncle Diseases 0.000 description 2
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010017815 Gastric perforation Diseases 0.000 description 2
- 208000000440 Herpetic Stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000000069 Hyperpigmentation Diseases 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000008081 Intestinal Fistula Diseases 0.000 description 2
- 206010022694 Intestinal perforation Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 206010024380 Leukoderma Diseases 0.000 description 2
- 229950004231 Lucitanib Drugs 0.000 description 2
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 2
- 229960004961 Mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 2
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010028140 Mucous stools Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 2
- 229960002715 Nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 2
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121655 PD-1 inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121656 PD-L1 inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 102100012897 PGF Human genes 0.000 description 2
- 101710014083 PGF Proteins 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 2
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010040849 Skin fissure Diseases 0.000 description 2
- 206010040882 Skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 206010058679 Skin oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010040943 Skin ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000003819 Toceranib Substances 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N Triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 206010068760 Ulcers Diseases 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 229940011671 Vitamin B6 Drugs 0.000 description 2
- 229930003629 Vitamin B6 Natural products 0.000 description 2
- 206010048222 Xerosis Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 2
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 2
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 2
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000406 dermatitis Toxicity 0.000 description 2
- 231100000080 dermatitis contact Toxicity 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 201000008325 diseases of cellular proliferation Diseases 0.000 description 2
- ZZBYQAXYILXVOZ-UHFFFAOYSA-M disodium;nitroso(oxido)methanesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].O=NC([O-])S([O-])(=O)=O ZZBYQAXYILXVOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidates Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000003628 erosive Effects 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 231100001006 hyperpigmentation Toxicity 0.000 description 2
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 2
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002006 linsidomine Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920001239 microRNA Polymers 0.000 description 2
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 2
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 2
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 229930015196 nicotine Natural products 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 2
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 2
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229920000069 poly(p-phenylene sulfide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001955 polyphenylene ether Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 108091007921 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027656 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 2
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 231100000197 serious side effect Toxicity 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000003875 tinea corporis Diseases 0.000 description 2
- 229960005048 toceranib Drugs 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 2
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 2
- 150000003697 vitamin B6 derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 231100001002 xerosis Toxicity 0.000 description 2
- GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C)=NS(=O)(=O)C2=C1 GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine;oxalate;platinum(2+) Chemical compound [H][N]([C@@H]1CCCC[C@H]1[N]1([H])[H])([H])[Pt]11OC(=O)C(=O)O1 ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N (2S)-7-fluoro-2-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.0^{5,13}]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hy Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- ZWUKMNZJRDGCTQ-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 ZWUKMNZJRDGCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5Z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- JVHPTYWUBOQMBP-RVFAQHLVSA-N (7S,9S)-9-acetyl-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 JVHPTYWUBOQMBP-RVFAQHLVSA-N 0.000 description 1
- VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-(tert-butylcarbamoyl)-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3-carboxylic acid Chemical compound C1C=C2C=C(C(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N 0.000 description 1
- HMRRJTFDJAVRMR-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(2-aminoethyl)-2-hydroxy-3-oxotriazane Chemical compound NCCN(CCN)N(O)N=O HMRRJTFDJAVRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-Ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8S)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1H-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimercaptobutane-2,3-diol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1Cl MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDGMOYKSFPLSE-UHFFFAOYSA-N 2-Methylazacyclopropane Chemical compound CC1CN1 OZDGMOYKSFPLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-(2-chloroethyl)-N-methylethanamine oxide;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWJNTOURDMTPI-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-1-ium-2-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2NC(CCC(=O)O)=NC2=C1 XYWJNTOURDMTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BODDZCXQPQPRES-AURHPMEHSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2R,3R)-2-[[(2R,3R)-4-[[(2R,3S)-2-[[6-amino-2-[3-amino-1-[[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(3R,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,4R,5S,6S)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy Chemical compound [Cl-].N([C@@H](C(=O)NC(C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)N[C@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@H](OC1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O[C@H]1[C@@H]([C@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C BODDZCXQPQPRES-AURHPMEHSA-N 0.000 description 1
- YDNMHDRXNOHCJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound NC1CC(=O)NC1=O YDNMHDRXNOHCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUEWCQRISZBELL-UHFFFAOYSA-N 3-trimethoxysilylpropane-1-thiol Chemical compound CO[Si](OC)(OC)CCCS UUEWCQRISZBELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 6-N-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]-2-N,2-N,7-trimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C=12N(C)C=NC2=NC(N(C)C)=NC=1NP(=O)(N1CC1)N1CC1 KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 6-Thioinosinic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 1
- 229940030495 ANTIANDROGEN SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM Drugs 0.000 description 1
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 description 1
- 210000001015 Abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N Abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 206010056951 Actinic cheilitis Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 229960002692 Allylestrenol Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina pectoris Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 229950006844 BIZELESIN Drugs 0.000 description 1
- 229920000195 Bacterial small RNA Polymers 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000008335 Behcet's disease Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006222 Berchtold homologation reaction Methods 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N Betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121652 CTLA-4 inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 229960004117 Capecitabine Drugs 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N Carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 1
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036850 Cld Effects 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010374 Congenital arteriovenous fistula Diseases 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N Cyanogen Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N DETA Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N Danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 210000004207 Dermis Anatomy 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N Diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 230000036947 Dissociation constant Effects 0.000 description 1
- 208000002173 Dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960002918 Doxorubicin Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 Doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N Doxycycline Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229950004203 Droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 238000004435 EPR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N Epiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N Epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229950009537 Epristeride Drugs 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 1
- 229940098008 Erythrocin Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 229960005237 Etoglucid Drugs 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Etoglucid Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-WDSGEKFTSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)\C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-WDSGEKFTSA-N 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 210000001508 Eye Anatomy 0.000 description 1
- 210000004709 Eyebrows Anatomy 0.000 description 1
- 206010016256 Fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000003608 Feces Anatomy 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N Finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 210000004905 Finger nails Anatomy 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010017817 Gastric polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007465 Giant Cell Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 229950007540 Glesatinib Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N Gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084340 Gonadotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 229960003690 Goserelin Acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000001126 Granulation Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100016384 HAVCR2 Human genes 0.000 description 1
- 101710004393 HAVCR2 Proteins 0.000 description 1
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 210000004209 Hair Anatomy 0.000 description 1
- 206010019233 Headache Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 208000010473 Hoarseness Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000003367 Hypopigmentation Diseases 0.000 description 1
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 1
- 229960003444 IMMUNOSUPPRESSANTS Drugs 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960001176 Idarubicin Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N Letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229960004338 Leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levotetramisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960005015 Local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940083877 Local anesthetics for treatment of hemorrhoids and anal fissures for topical use Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 Lymph Anatomy 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010062049 Lymphocytic infiltration Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 Lymphoid Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000219823 Medicago Species 0.000 description 1
- 229960004296 Megestrol Acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000002571 Melkersson-Rosenthal syndrome Diseases 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GVEVTKSEPQUIJA-PLDHRHJXSA-N Mepartricin Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1C(=O)CC(O)CCC(C)C1C(C)/C=C/C=C/C=C\C=C/C=C/C=C/C=C/C(O[C@H]2[C@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O2)O)CC(O2)C(C(=O)OC)C(O)CC2(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)CC(=O)O1 GVEVTKSEPQUIJA-PLDHRHJXSA-N 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 229950004962 Miriplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004169 Mitoxantrone Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 206010028154 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 108091007229 NSP3 Papain-like protease domain Proteins 0.000 description 1
- 101700080605 NUC1 Proteins 0.000 description 1
- 206010028694 Nail disease Diseases 0.000 description 1
- 229950007221 Nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N Nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N Nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000913 Nitrate Reductases Proteins 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019706 Nivolumab Proteins 0.000 description 1
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 1
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 206010030111 Oedema mucosal Diseases 0.000 description 1
- 241000658540 Ora Species 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100007816 PDGFC Human genes 0.000 description 1
- 101700041067 PDGFC Proteins 0.000 description 1
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003681 Parotid Gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960005492 Pazopanib Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940066842 Petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 1
- 229950010773 Pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N Pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N Prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-STHVQZNPSA-N Progesterone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC(=O)CC4)CC3)CC2)CC1 RJKFOVLPORLFTN-STHVQZNPSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008425 Protein Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 229950007401 Pumitepa Drugs 0.000 description 1
- 210000001187 Pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N Raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 Raloxifene Drugs 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 206010037867 Rash macular Diseases 0.000 description 1
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037912 Raynaud's phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010057071 Rectal tenesmus Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000003661 Ribonuclease III Human genes 0.000 description 1
- 108010057163 Ribonuclease III Proteins 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N Simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 108010070144 Single-Chain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 102000005632 Single-Chain Antibodies Human genes 0.000 description 1
- 210000004927 Skin cells Anatomy 0.000 description 1
- 206010050637 Skin tightness Diseases 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Syngestrets Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 229960003454 Tamoxifen Citrate Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temodal Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043207 Temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 Teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 Testolactone Drugs 0.000 description 1
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N ThioTEPA Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTMHTVJOHYTUHE-UHFFFAOYSA-N Thiocyanogen Chemical compound N#CSSC#N DTMHTVJOHYTUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001196 Thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 206010007867 Tissue disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940100615 Topical Ointment Drugs 0.000 description 1
- 229960002117 Triamcinolone Acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N Triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N Trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 UBENIMEX Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100015207 VEGFB Human genes 0.000 description 1
- 102100015206 VEGFC Human genes 0.000 description 1
- 102100015205 VEGFD Human genes 0.000 description 1
- 108010073925 Vascular Endothelial Growth Factor B Proteins 0.000 description 1
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 1
- 108010073919 Vascular Endothelial Growth Factor D Proteins 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010047116 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 229940099259 Vaseline Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 1
- 229960004982 Vinblastine Sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002110 Vincristine Sulfate Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-PNYVAJAMSA-N Vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N Vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N Vortioxetine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002263 Vortioxetine Drugs 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Yamafur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000212749 Zesius chrysomallus Species 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N [(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- WLGIWVFFGMPRLM-SLHNCBLASA-N [(8R,9S,13S,14S,17R)-17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WLGIWVFFGMPRLM-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N [4-[(5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-9-yl]-2,6-dimethoxyphenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N [N-]=C=S Chemical compound [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- IKDXDQDKCZPQSZ-JHYYTBFNSA-N acetic acid;(2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopro Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 IKDXDQDKCZPQSZ-JHYYTBFNSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive Effects 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004082 amperometric method Methods 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic Effects 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding Effects 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001411 chlormethine Drugs 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009230 common cold Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cells Anatomy 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRCTTYSATZVTRI-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,2-diamine;platinum(4+);tetradecanoate Chemical compound [Pt+4].NC1CCCCC1N.CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O LRCTTYSATZVTRI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative Effects 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 210000004920 epithelial cell of skin Anatomy 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950001118 ethinylestradiol sulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000002550 fecal Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 210000004904 fingernail beds Anatomy 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N flubendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004500 flubendazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000003741 gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003425 hypopigmentation Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121650 immune-checkpoint protein inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 1
- 230000001524 infective Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 230000029411 keratinocyte apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064003 local anesthetic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035168 lymphangiogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 229960000667 mepartricin Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 235000020802 micronutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing Effects 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 101700006494 nucA Proteins 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N pazopanib hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 108010026276 pembrolizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 108010051812 pidilizumab Proteins 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229940034049 polysaccharide-K Drugs 0.000 description 1
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229950000989 procodazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 1
- 201000002154 pterygium Diseases 0.000 description 1
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000000985 reflectance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 230000002987 rna-interference Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 125000005373 siloxane group Chemical group [SiH2](O*)* 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000152 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960002388 tizanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- ODVKSTFPQDVPJZ-UHFFFAOYSA-N urinastatin Chemical compound C1C=CCCC11COC(C=2OC=CC=2)OC1 ODVKSTFPQDVPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088854 urinastatin Proteins 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N vincaleukoblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Настоящая заявка относится к применению высвобождающего оксид азота агента при получении лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний или нарушений, связанных с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Настоящая заявка дополнительно предоставляет способ профилактики или лечения заболеваний или нарушений, связанных с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF объекту, включающий введение профилактически или терапевтически эффективного количества высвобождающего оксид азота агента объекту, нуждающемуся в этом. 2 н. и 28 з.п. ф-лы, 28 ил., 18 табл., 159 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящая заявка относится к лечению заболеваний, например, к способу профилактики или лечения заболевания или нарушения, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Было обнаружено, что мутация или сверхэкспрессия рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) связана с различными видами рака, и пациентов, страдающих такими видами рака, можно лечить с помощью терапии, ингибирующей VEGFR и/или VEGF (например, путем введения ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF). Однако данный тип терапии обычно вызывает серьезные побочные эффекты, особенно на коже, органах лица и в желудочно-кишечном тракте. Серьезные побочные эффекты, вызванные терапией, ингибирующей VEGFR и/или VEGF, будут ставить под угрозу качество жизни пациентов, снижая соблюдение режима терапии и резистентность пациентов, вызывая отмену лекарственных препаратов или недостаточную дозу ингибитора VEGFR/VEGF, тем самым отрицательно влияя на терапевтический эффект, или даже приводя к ускоренному развитию заболеваний и сокращению выживаемости пациентов.
В настоящее время не существует эффективного терапевтического режима, контролирующего побочные эффекты, связанные с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Таким образом, существует острая необходимость в терапевтическом режиме, способном успешно контролировать данные побочные эффекты.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящая заявка предоставляет способ профилактики или лечения заболевания или нарушения, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. В частности, настоящая заявка относится к применению высвобождающего оксид азота агента для профилактики или лечения заболевания или нарушения, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF объекту, которое может эффективно контролировать побочные эффекты, вызванные ингибитором VEGFR и/или ингибитором VEGF, такого как заболевание или нарушение кожной ткани, связанное с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, заболевание или нарушение органа лица, связанное с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF и/или желудочно-кишечное заболевание, или нарушение, связанное с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, и подобное.
В отличие от использования более высокой дозы (такой как приблизительно 2%) высвобождающего оксид азота агента (такого как нитроглицерин) для профилактики или лечения стенокардии, в данной заявке, как ни удивительно, доза применения высвобождающего оксид азота агента (такого как нитроглицерин) может составлять от низкой до 0,5% или менее, такой как менее 0,4%, менее 0,3%, менее 0,25%, менее 0,2%, менее 0,15% или менее 0,1% и оказывает влияние на профилактику или лечение побочных эффектов противоопухолевой терапии, например, оказывает влияние на профилактику или лечение заболевания или нарушения, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, например, оказывает влияние на профилактику или лечение заболевания или нарушения кожной ткани, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, заболевания или нарушения органа лица, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, и/или желудочно-кишечного заболевания или нарушения, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, и подобного. До настоящей заявки высвобождающий оксид азота агент не применялся для лечения вышеуказанного заболевания.
В одном аспекте настоящая заявка предоставляет применение высвобождающего оксид азота агента при получении лекарственного средства. Лекарственное средство может быть использовано для профилактики или лечения заболевания или нарушения, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Например, заболевание или нарушение может быть вызвано введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGFR или ингибитор VEGF используется для лечения опухоли. В некоторых вариантах осуществления локализация заболевания или нарушения отличается от локализации опухоли. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство составлено таким образом, чтобы оно подходило для местного введения. В некоторых вариантах осуществления место указанного местного введения не является первичным местом опухоли или потенциальным местом метастазирования опухоли. В некоторых вариантах осуществления концентрация высвобождающего оксид азота агента в лекарственном средстве составляет от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 50% (масс./масс.). В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство составлено таким образом, чтобы оно подходило для наружного введения. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство составлено в виде мази. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство дополнительно содержит один или более дополнительных активных ингредиентов. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство по существу не оказывает влияния на терапевтический эффект ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF (например, на эффект лечения рака).
В другом аспекте настоящая заявка предоставляет высвобождающий оксид азота агент для профилактики или лечения заболевания или нарушения, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF объекту. Например, заболевание или нарушение может быть вызвано введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
В другом аспекте настоящая заявка предоставляет способ профилактики или лечения заболевания или нарушения, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF объекту, включающий профилактически или терапевтически эффективное количество высвобождающего оксид азота агента, вводимое объекту. В некоторых вариантах осуществления объект включает человека или животное, не являющееся человеком. Например, животное, не являющееся человеком, может включать животное, выбранное из группы, состоящей из обезьяны, курицы, гуся, кошки, собаки, мыши и крысы. В некоторых вариантах осуществления объект включает объект, страдающий раком. В некоторых вариантах осуществления объекту вводили, вводят и/или будут вводить ингибитор VEGFR или ингибитор VEGF. В некоторых вариантах осуществления объект страдает или подвержен указанному заболеванию или нарушению, связанному с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. В некоторых вариантах осуществления степень тяжести заболевания или нарушения увеличивается после введения ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. В некоторых вариантах осуществления объект не страдал заболеванием или нарушением до введения ингибитора VEGFR или ингибитора VEGF. В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF не содержит высвобождающего оксид азота агента. В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF не содержит нитроглицерина. В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение вызвано введением объекту ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Например, высвобождающий оксид азота агент может быть введен до, одновременно или после введения объекту ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF используется для лечения опухоли. В некоторых вариантах осуществления локализация заболевания или нарушения отличается от локализации опухоли. В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент вводят местно. В некоторых вариантах осуществления локализация указанного местного введения не является первичной локализацией опухоли или потенциальным местом метастазирования опухоли. В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент вводят в концентрации от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 50% (масс./масс.). В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент вводят наружно. В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент содержится в мази для введения. В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент вводят вместе с одним или более дополнительными активными ингредиентами. В некоторых вариантах осуществления введение высвобождающего оксид азота агента не влияет по существу на терапевтический эффект ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
В другом аспекте настоящая заявка предоставляет комбинацию лекарственных средств или набор. Комбинация лекарственных средств или набор может включать: 1) ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF и 2) высвобождающий оксид азота агент. В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF и высвобождающий оксид азота агент не смешивают друг с другом. В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF и высвобождающий оксид азота агент каждый независимо присутствует в отдельном контейнере. В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент составлен таким образом, чтобы он был пригоден для наружного введения. В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент составлен в виде мази. В некоторых вариантах осуществления концентрация высвобождающего оксид азота агента составляет от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 50% (масс./масс.). В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент по пункту 2) способен предотвращать или лечить заболевания или нарушения, вызванные ингибитором VEGFR и/или ингибитором VEGF по пункту 1). В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент по пункту 2) по существу не влияет на терапевтический эффект ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF пункту 1). В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент по пункту 2) вводят до, одновременно или после введения ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF по пункту 1).
В другом аспекте настоящая заявка предоставляет способы, включающие введение высвобождающего оксид азота агента объекту, которому вводили, вводят и/или будут вводить ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF и который страдает или подвержен заболеванию или нарушению, связанному с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
В другом аспекте настоящая заявка предоставляет способы профилактики или лечения заболевания или нарушения, включающие введение высвобождающего оксид азота агента объекту, которому вводили, вводят и/или будут вводить ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF.
В другом аспекте настоящая заявка предоставляет способы профилактики или лечения заболевания или нарушения, включающие введение высвобождающего оксид азота агента объекту, который подвержен или страдает заболеванием или нарушением, и указанное заболевание или нарушение представляет собой ладонно-подошвенный синдром.
В некоторых вариантах осуществления объекту вводили, вводят и/или будут вводить ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF.
В другом аспекте настоящая заявка предоставляет способы, включающие стадии: 1) контроль одного или более признаков кожной ткани, органа лица и/или желудочно-кишечного тракта объекта, которому вводят ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF; 2) когда контроль показывает, что объект страдает заболеванием или нарушением кожной ткани, заболеванием или нарушением органа лица и/или желудочно-кишечным заболеванием или нарушением, связанным с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, объекту вводят высвобождающий оксид азота агент.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает постоянный контроль заболевания или нарушения кожной ткани, заболевания или нарушения органа лица и/или заболевания или нарушения желудочно-кишечного тракта и необязательно снижение или отмену ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
В некоторых вариантах осуществления степень тяжести заболевания или нарушения увеличивается после введения ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
В некоторых вариантах осуществления объект не страдал заболеванием или нарушением до введения ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF не содержит высвобождающего оксид азота агента. В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF не содержит нитроглицерина.
В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение представляет собой заболевание или нарушение эпителия.
В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF используют для лечения рака. В некоторых вариантах осуществления локализация указанного заболевания или нарушения отличается от локализации рака.
В некоторых вариантах осуществления объекту вводят высвобождающий оксид азота агент местно.
В некоторых вариантах осуществления местное введение высвобождающего оксид азота агента объекту в локализации заболевания или нарушения, которое по существу не включает опухолевые клетки. В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент вводят объекту в локализации, где нет рака.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из ингибиторов VEGFR, как описано в настоящей заявке, непосредственно действует на белок VEGFR и/или нуклеиновую кислоту, кодирующую белок VEGFR.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из ингибиторов VEGFR, как описано в настоящей заявке, непосредственно действует на белок VEGF и/или нуклеиновую кислоту, кодирующую белок VEGF.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGFR настоящей заявки и/или ингибитор VEGF настоящей заявки используют для лечения рака.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGFR настоящей заявки включает низкомолекулярный ингибитор VEGFR, макромолекулу белка, которая специфически связывается с VEGFR, РНКи, которая ингибирует экспрессию белка VEGFR, и/или антисмысловой олигонуклеотид, который ингибирует экспрессию белка VEGFR.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGF настоящей заявки включает захватывающий VEGF агент и агент, снижающий экспрессию VEGF.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGFR настоящей заявки ингибирует VEGFR1, VEGFR2 и/или VEGFR3.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF настоящей заявки включает Рамуцирумаб, Бевацизумаб, Регорафениб, Понатиниб, Кабозантиниб, Ленватиниб, Сорафениб, Пазопаниб, Апатиниб, Акситиниб, Нинтеданиб, Вандетаниб, Сунитиниб, Мидостаурин, Тивозаниб, Фруквинтиниб, Цедираниб, Бриваниб, Донафениб, Сульфатиниб, Анлотиниб, Фамитиниб, Тезеватиниб, Вороланиб, Мотесаниб, Линифаниб, Семаксаниб, Довитиниб, Орантиниб, Ваталаниб, Телатиниб, Глезатиниб, Делитиниб, Илорасертиб, Ребастиниб, Голватиниб, Форетиниб, Нингетиниб, Тафетиниб, Алтиратиниб, TAS-115, Чиаураниб, Хенатиниб, 4SC-203, AAL-993, ACTB-1003, AEE-788, AMG-628, Аренобуфагин, BAW2881, BIBF-1202, BMS-690514, BMS-794833, CEP-11981, CEP-5214, CP-547632, CYC116, DW532, ENMD-2076, FIIN-1, GFB-204, BFH-772, BMS599626, BMS690514, PP 121, аналог MGCD 265, AC480, Ki 8751, KRN 633, WHI-P 154, TAK593, JI 101, AZD-2932, SCR-1481B1, Изоликвиритигенин, JNJ-26483327, KI-20227, LY2457546, ODM-203, OSI-930, PF-00337210, CGP41231, R1530, RAF265, SAR131675, Семаксиниб, SIM010603, SKLB1002, SKLB610, SU 5205, SU11652, SU14813, SU-1498, SU-4312, SU5402, T-1840383, Таншинон IIA, TAS-115, TG 100572, TG 100801, TG100572 HCl, Тоцераниб, ингибитор фосфорилирования тирозина A9, Тезеватиниб, XL-844, XL999, ZD4190 HCl, ZM-306416, ZM323881 HCl, ABT-510, NVP-ACC789, ADT-OH, BMS-645737, EG 00229, XL-820, SGI-7079, Эндостатин, Таксифолин, Афлиберцепт, их фармацевтически приемлемую соль и/или любую комбинацию вышеперечисленного.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF настоящей заявки вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапиями. Одна или более дополнительных терапий могут включать одну или более дополнительных противоопухолевых терапий.
В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение настоящей заявки вызвано ингибированием VEGFR и/или VEGF.
В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение настоящей заявки включает заболевание или нарушение кожной ткани, заболевание или нарушение органа лица и/или желудочно-кишечное заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение кожной ткани, заболевание или нарушение органа лица и/или желудочно-кишечное заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF настоящей заявки, включает заболевание или нарушение эпителия, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF в кожной ткани, органах лица и/или желудочно-кишечном тракте.
В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение эпителия, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF настоящей заявки, включает заболевание или нарушение, связанное с поражением эндотелиальной клетки, и/или заболевание или нарушение, связанное с поражением эпителиальной клетки, и в котором поражение эндотелиальной клетки и/или эпителиальной клетки связано с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Эндотелиальная клетка может включать эндотелиальную клетку сосудов. Эпителиальная клетка может включать эпителиальную клетку кожи, эпителиальную клетку ротовой полости, эпителиальную клетку носовой полости, эпителиальную клетку желудка и/или эпителиальную клетку кишечника.
В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, выбранное из группы, состоящей из сыпи, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, ладонно-подошвенного синдрома, связанного с введением с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, зуда, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, эритемы, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, ксероза кожи, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, алопеции, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, паронихии, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, нарушения пигментации, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, мукозита слизистой оболочки ротовой полости, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, ксеростомии, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, носового кровотечения, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, назофарингита, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, хейлита, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, эзофагита, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, катарального гастрита, язвы желудка, диареи, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, рвоты, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, тошноты, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, анорексии, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, запора, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, и/или боли в животе, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, включает ладонно-подошвенный синдром, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
В некоторых вариантах осуществления степень тяжести заболевания или нарушения, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, составляет степень 1 или выше, степень 2 или выше, степень 3 или выше, степень 4 или выше и/или степень 5 или выше в соответствии с NCI-CTCAE V5.0.
В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент способен производить вещество, выбранное из группы, состоящей из NO+, NO-, N2O, NO, N2O3, NO2, NO3 - и NO2 -. Например, высвобождающий оксид азота агент способен прямо или косвенно производить NO. В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент содержит NO.
В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент содержит вещество, содержащее органическую молекулу, неорганическую молекулу, макромолекулу, наноматериал и/или аммонийокисляющий микроорганизм (АОМ).
В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент содержит органическую молекулу и указанная органическая молекула содержит нитроглицерин, изосорбида мононитрат, пентаэритритила тетранитрат, изосорбида динитрат, тролнитрат, Никорандил, пропатилнитрат, Молсидомин, 5-амино-3-(4-морфолинил)-1,2,3-оксадиазол, изоамилнитрит, 3,3-ди(аминоэтил)-1-гидроксил-2-карбонил-1-триазен (NOC-18), сульфонуклеофильную комплексную динатриевую соль, S-нитрозоглутатион, S-нитрозо-N-ацетилпеницилламин, 4-фенил-3-фуронитрил, (±)-(E)-4-этил-2-[(E)-гидроксиимино]-5-нитро-3-гексенамид, Стрептозоцин, NG-гидрокси-L-аргинина ацетатную соль, O2-(2,4-динитрофенил)-1-[(4-этоксикарбонил)пиперазин-1-ил]диазен-1-ия-1,2-диолат, N-нитрозодибутиламин, 3-морфолино-сиднонимин, Линзидомин, 3-(4-ацетилфенил)сиднон, диэтиламино-нуклеофильный комплекс/AM и/или Итрамин. Например, органическая молекула может быть выбрана из группы, состоящей из нитроглицерина, изосорбида мононитрата, изосорбида динитрата и их любой комбинации. В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент содержит органическую молекулу, и органическая молекула содержит нитроглицерин.
В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент содержит неорганическую молекулу, и неорганическая молекула содержит нитрильный комплекс, нитрозильный комплекс, металлнитрозаминовый комплекс, нитрат и/или нитрит. В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент содержит неорганическую молекулу, и неорганическая молекула содержит нитропруссид натрия.
В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент содержит аммонийокисляющий микроорганизм (AOM), и аммонийокисляющий микроорганизм (AOM) содержит аммонийокисляющие бактерии (АОБ). В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент содержит аммонийокисляющий микроорганизм (AOM), и указанный аммонийокисляющий микроорганизм (AOM) содержит Nitrosomonas, Nitrosococcus, Nitrosospira, Nitrosocystis, Nitrosolobus и/или Nitrosovibrio.
В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент имеет относительную молекулярную массу 2000 дальтон или ниже, 1500 дальтон или ниже, 1200 дальтон или ниже, 1000 дальтон или ниже, 900 дальтон или ниже, 800 дальтон или ниже, 700 дальтон или ниже, 600 дальтон или ниже, 500 дальтон или ниже, 400 дальтон или ниже, 300 дальтон или ниже, 200 дальтон или ниже или 100 дальтон или ниже.
В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент содержит макромолекулы или наноматериал, и макромолекула или наноматериал содержит наносферы S-нитрозотиола диоксида кремния, S-нитрозоэтандитиола хитин и/или NONOат хитозана с привитым олигопропилендиамином.
В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент имеет одну или более групп, как представлено ниже: диазенийдиолат, гидроксидиазенсульфоновая кислота, S-нитрозотиол, фуроксан, оксим, N-нитрозоамин, N-гидроксигуанидин, нитрат, нитрит, сложный эфир нитрата, сложный эфир нитрита, сиднонимин, сиднон, оксатриазол-5-имин, оксатриазол-5-он, гидроксиамин, диоксадиазациклобутен, N-гидроксинитрозоамин, N-нитрозоимин, гидроксимочевина и металлнитрозаминовый комплекс.
Специалист в данной области техники сможет понять другие аспекты и преимущества данного раскрытия из подробного описания, приведенного ниже. Последующее подробное описание раскрывает и описывает только примерные варианты осуществления данного раскрытия. Как должно быть очевидно специалисту в данной области техники, данное раскрытие позволяет специалисту в данной области техники модифицировать раскрытые варианты осуществления, не выходя за рамки сущности и объема настоящей заявки. Соответственно, чертежи и описание в настоящей спецификации являются только иллюстративными, но не ограничивающими.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Признаки изобретения, заявленные в настоящей заявке, определяются прилагаемой формулой изобретения. Признаки и преимущества изобретений, раскрытых в настоящем описании, можно лучше понять, обратившись к примерным вариантам осуществления и прилагаемым чертежам. Чертежи кратко описаны, как представлено ниже:
На ФИГ. 1 представлена примерная схема синтеза наносфер S-нитрозотиола диоксида кремния.
На ФИГ. 2 представлена примерная схема синтеза S-нитрозоэтандитиол хитина.
На ФИГ. 3 представлена примерная схема синтеза NONOата хитозана с привитым олигопропилендиамином.
На ФИГ. 4A-4C представлен примерный результат клеточной пролиферативной токсичности, определенный после введения высвобождающего оксид азота агента (или Силденафила) в клетки HUVEC.
На ФИГ. 5A-5C представлен примерный результат клеточной пролиферативной токсичности, определенный после введения высвобождающего оксид азота агента (или Силденафила) в клетки HaCaT.
На ФИГ. 6А-6С представлен примерный результат клеточной пролиферативной токсичности, определенный после введения высвобождающего оксид азота агента (или Силденафила) в клетки НОК.
На ФИГ. 7A-7C представлен примерный результат клеточной пролиферативной токсичности, определенный после введения высвобождающего оксид азота агента (или Силденафила) в клетки GES-1.
На ФИГ. 8A-8C представлен примерный результат клеточной пролиферативной токсичности, определенный после введения высвобождающего оксид азота агента (или Силденафила) в клетки FHs 74 Int.
На ФИГ. 9A-9D представлены относительные уровни внутриклеточного и внеклеточного NO клеток HUVEC и GES-1.
На ФИГ. 10A-10D представлены относительные уровни внеклеточного NO после 24 часов обработки высвобождающим оксид азота агентом.
На ФИГ. 11A-11D представлены относительные уровни внутриклеточного NO после 24 часов обработки высвобождающим оксид азота агентом.
На ФИГ. 12A-12B представлены относительные уровни внутриклеточного и внеклеточного NO в различные моменты времени после обработки клеток HUVEC Силденафилом.
На ФИГ. 12C-12D представлены относительные уровни внутриклеточного и внеклеточного NO после 24 часов обработки клеток HUVEC различными концентрациями Силденафила.
На ФИГ. 13A-13B представлены относительные уровни внутриклеточного и внеклеточного NO после 24 часов обработки клеток GES-1 100 мкМ Силденафила.
На ФИГ. 13C-13D представлены относительные уровни внутриклеточного и внеклеточного NO после 24 часов обработки клеток HaCaT 100 мкМ Силденафила.
На ФИГ. 14 представлены фотографии левой лапы, передней стороны и правой лапы модели крысы с ладонно-подошвенным синдромом, вызванным ингибированием VEGFR и/или VEGF.
На ФИГ. 15 представлены фотографии левой лапы, передней стороны и правой лапы крысы (с введением в левую лапу) в группах введения примеров 55-100 и 111-112 настоящей заявки.
На ФИГ. 16 представлены фотографии левой лапы, передней стороны и правой лапы крысы (с введением в правую лапу) в группах введения примеров 101-108 настоящей заявки.
На ФИГ. 17 представлены фотографии левой лапы, передней стороны и правой лапы крысы (с введением в левую лапу) в группах введения примеров 113-123 настоящей заявки.
На ФИГ. 18 представлены фотографии левой лапы, передней стороны и правой лапы крысы (с введением в правую лапу) в группе введения примера 124 настоящей заявки.
На ФИГ. 19 представлен эффект изменения объема опухоли у крысы, несущей опухоль, которую обрабатывают ингибитором VEGFR/VEGF, когда высвобождающий оксид азота агент примера 143 настоящей заявки вводят наружно.
На ФИГ. 20 представлен примерный результат клеточной пролиферативной токсичности, определенный после введения высвобождающего оксид азота агента (или дилтиазема) в клетки HUVEC.
На ФИГ. 21 представлен примерный результат клеточной пролиферативной токсичности, определенный после введения высвобождающего оксид азота агента (или блокатора кальциевых каналов) в клетки HaCaT.
На ФИГ. 22 представлены относительные уровни NO после введения высвобождающего оксид азота агента (или блокатора кальциевых каналов) в клетки HaCaT.
На ФИГ. 23 представлен уровень экспрессии кальмодулина (CaM) после введения высвобождающего оксид азота агента (или блокатора кальциевых каналов) в клетки HaCaT.
На ФИГ. 24 представлен результат анализа серого значения уровня экспрессии кальмодулина (CaM) после введения высвобождающего оксид азота агента (или блокатора кальциевых каналов) в клетки HaCaT.
На ФИГ. 25 представлен уровень экспрессии кальретикулина после введения высвобождающего оксид азота агента (или блокатора кальциевых каналов) в клетки HaCaT.
На ФИГ. 26 представлен результат анализа серого значения уровня экспрессии кальретикулина после введения высвобождающего оксид азота агента (или блокатора кальциевых каналов) в клетки HaCaT.
На ФИГ. 27 представлены фотографии левой лапы, передней стороны и правой лапы крысы (с введением в левую лапу и правую лапу) в группах введения примеров 148-153 настоящей заявки.
На ФИГ. 28 представлены фотографии левой лапы, передней стороны и правой лапы крысы (с введением в левую лапу и правую лапу) в группах введения примера 154 настоящей заявки.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Варианты осуществления настоящей заявки описаны ниже с помощью определенных примеров. Специалист в данной области техники может легко понять другие преимущества и эффекты изобретений, как описано в настоящей заявке, из раскрытия настоящего описания.
Ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF
Используемый в настоящем описании термин «VEGFR» обычно относится к рецептору фактора роста эндотелия сосудов, который принадлежит к семейству рецепторных тирозинкиназ (RTKs). Он состоит в основном из трех подтипов, включая VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3, как сообщалось. Из них VEGFR1 и VEGFR2 в основном распределяются на поверхности эндотелия сосудов опухоли, регулируя ангиогенез опухоли; и VEGFR3 в основном распределяется на поверхности эндотелия лимфы, регулируя лимфангиогенез опухоли. Сообщается, что VEGFR2 представляют собой первичные рецепторы передачи сигнала VEGF во время процессов ангиогенеза и митоза. Семейство VEGF включает в основном VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E и плацентарный фактор роста (ПФР). VEGF-A в комбинации с VEGFR-1 и VEGFR-2 может регулировать почти все клеточные ответы на VEGF, как сообщалось. Активация VEGFR-2 в эндотелиальных клетках приводит к увеличению пролиферации, миграции, выживаемости и улучшенной проницаемости сосудов (см. Waldner, Maximilian J. et al., the Journal of Experimental Medicine 207.13, 2010). Экспрессия VEGFR или его повышенная киназная активность связана с серией раковых заболеваний человека.
Используемый в настоящем описании термин «VEGF» обычно относится к фактору роста эндотелия сосудов, который известен как специфический фактор роста ключевых эндотелиальных клеток, необходимых для сигнального пути патологического ангиогенеза, в соотвествии с сообщениями. Ингибирование сигнального пути рецепторной тирозинкиназы VEGF блокирует ангиогенез во время роста опухолей, что приводит к стагнации или регрессии ангиогенных опухолей (см. Gerald McMahon, the Oncologist 2000, 5:3-10).
Используемый в настоящем описании термин «ингибитор VEGFR» обычно относится к любому веществу или агенту, способному вызывать снижение экспрессии, количества или активности VEGFR, которые известны в данной области техники или могут быть обнаружены в будущем, включая любое вещество, которое может вызывать ингибирование биологической активности, связанной с активностью VEGFR, когда вещество или агент вводят объекту (включая ингибирование последующего биологического эффекта, вызываемого комбинацией любого VEGFR с его природным лигандом). В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGFR может включать любой агент, способный блокировать активность VEGFR или его любой последующий биологический эффект во время лечения рака. Например, ингибитор VEGFR может быть использован для лечения опухолей. Например, ингибитор VEGFR может непосредственно ингибировать одну или более функций VEGFR. Например, ингибитор VEGFR может сочетаться с последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующей VEGFR. Например, ингибитор VEGFR может снижать уровень транскрипции белка VEGFR.
Используемый в настоящем описании термин «ингибитор VEGF» обычно относится к любому веществу или агенту, способному вызывать снижение экспрессии, количества или активности VEGF, который известен в данной области техники или может быть обнаружен в будущем, включая любое вещество, которое может вызывать ингибирование биологической активности, связанной с активностью VEGF, когда вещество или агент вводят объекту. В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGF может включать любой агент, способный блокировать активность VEGF или его любой последующий биологический эффект во время лечения рака. Например, ингибитор VEGF можно использовать для лечения опухолей. Например, ингибитор VEGF может непосредственно ингибировать одну или более функций VEGF. Например, ингибитор VEGF может сочетаться с последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующей VEGF. Например, ингибитор VEGFR может снижать уровень транскрипции белка VEGF.
Используемый в настоящем описании, независимо от того in vitro или in vivo, способ обнаружения и/или оценки уровня ингибирования VEGF и/или VEGFR является обычным в данной области техники. И этот способ можно использовать для проверки, стандартизации, скрининга и/или оценки ингибитора VEGF и/или ингибитора VEGFR настоящей заявки.
Используемый в настоящем описании термин «заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF» обычно относится к заболеванию или нарушению, связанному с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF объекту. Например, заболевание или нарушение может представлять собой заболевание или нарушение, вызванное введением объекту ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Например, заболевание или нарушение может включать заболевание или нарушение кожной ткани, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, заболевание или нарушение органа лица, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, и/или желудочно-кишечное заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Например, заболевание или нарушение может включать сыпь, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, ладонно-подошвенный синдром, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, зуд, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, эритему, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, ксероз кожи, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, алопецию, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, паронихию, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, нарушение пигментации, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, мукозит слизистой оболочки ротовой полости, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, ксеростомию, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, носовое кровотечение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, назофарингит, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, хейлит, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, эзофагит, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, язву желудка, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, диарею, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, рвоту, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, тошноту, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, анорексию, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, запор, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, и/или боль в животе, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. В настоящей заявке заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, может представлять собой ладонно-подошвенный синдром, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
Используемый в настоящем описании термин «опухоль» обычно относится к новообразованию, полученному в результате локальной пролиферации клеток ткани под действием различных онкогенных факторов, которое также известно как неоплазма. В соответствии с клеточными свойствами новообразования и степенью вреда для организма опухоли, в свою очередь, подразделяются на два типа, то есть доброкачественные опухоли и злокачественные опухоли, и рак является общим термином для злокачественных опухолей. Опухоли могут быть выбраны из группы, состоящей из злокачественных эпителиальных опухолей (злокачественных опухолей, происходящих из эпителия), рака легких (например, немелкоклеточного рака легких), рака груди, рака кожи, рака мочевого пузыря, рака толстой кишки, рака кишечника, рака простаты, рака поджелудочной железы, рака матки, рака шейки матки, рака яичников, рака пищевода, рака головы и шеи, рака желудка и рака гортани. Например, опухоль может быть раком печени, раком почки, колоректальным раком, раком желудка, раком пищевода или раком щитовидной железы.
Используемый в настоящем описании ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF можно идентифицировать или подвергать скринингу с помощью способа, известного в данной области техники, например, путем обнаружения изменения экспрессии или активности VEGFR и/или VEGF после введения вещества кандидата/агента. Экспрессия VEGFR и/или VEGF также может быть обнаружена с помощью способа, известного в данной области техники, например, иммуногистохимического метода, ПЦР, ОТ-ПЦР, гибридизации in situ, Саузерн-блоттинга, Вестерн-блоттинга, Нозерн-блоттинга, спектрофотометрии, и ИФА, и подобного.
Используемый в настоящем описании по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10 или более) ингибитор VEGFR может непосредственно действовать на белок VEGFR и/или нуклеиновую кислоту, кодирующую белок VEGFR.
Используемый в настоящем описании по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10 или более) ингибитор VEGF может непосредственно действовать на белок VEGF и/или нуклеиновую кислоту, кодирующую белок VEGF.
Например, ингибитор VEGFR может включать низкомолекулярный ингибитор VEGFR, макромолекулу белка, которая специфически связывается с VEGFR, РНКи, которая ингибирует экспрессию белка VEGFR, и/или антисмысловой олигонуклеотид, который ингибирует экспрессию белка VEGFR.
Используемый в настоящем описании термин «низкомолекулярный ингибитор VEGFR» может включать низкомолекулярный ингибитор VEGFR, обратимо или необратимо связывающийся с VEGFR, или низкомолекулярный ингибитор VEGFR, специфически связывающийся с мутантным VEGFR. Например, низкомолекулярный ингибитор VEGFR может включать Регорафениб, Понатиниб, Кабозантиниб, Ленватиниб, Сорафениб, Апатиниб, Акситиниб, Нинтеданиб, Вандетаниб, Сунитиниб, Мидостаурин, Тивозаниб, Фруквинтиниб, Цедираниб, Бриваниб, Донафениб, Сульфатиниб, Анлотиниб, Фамитиниб, Тезеватиниб, Вороланиб, Мотесаниб, Линифаниб, Семаксаниб, Довитиниб, Орантиниб, Ваталаниб, Телатиниб, Глезатиниб, Луцитаниб, Илорасертиб, Ребастиниб, Голватиниб, Форетиниб, Нингетиниб, Тафетиниб, Алтиратиниб, TAS-115, Чиаураниб, Хенатиниб, 4SC-203, AAL-993, ACTB-1003, AEE-788, AMG-628, Аренобуфагин, BAW2881, BIBF-1202, BMS-690514, BMS-794833, CEP-11981, CEP-5214, CP-547632, CYC116, DW532, ENMD-2076, FIIN-1, GFB-204, BFH-772, BMS599626, BMS690514, PP 121, аналог MGCD 265, AC480, Ki 8751, KRN 633, WHI-P 154, TAK593, JI 101, AZD-2932, SCR-1481B1, Изоликвиритигенин, JNJ-26483327, KI-20227, LY2457546, ODM-203, OSI-930, PF-00337210, CGP41231, R1530, RAF265, SAR131675, Семаксиниб, SIM010603, SKLB1002, SKLB610, SU 5205, SU11652, SU14813, SU-1498, SU-4312, SU5402, T-1840383, Таншинон IIA, TAS-115, TG 100572, TG 100801, TG100572 HCl, Тоцераниб, ингибитор фосфорилирования тирозина A9, Тезеватиниб, XL-844, XL999, ZD4190 HCl, ZM-306416, ZM323881 HCl, ABT-510, NVP-ACC789, ADT-OH, BMS-645737, EG 00229, XL-820, SGI-7079, Эндостатин и/или Таксифолин.
Используемый в настоящем описании термин «специфическое связывание» обычно означает, что в сложной смеси ингибитор VEGFR может специфически распознавать и связываться с VEGFR, но по существу не распознает или не связывается с другими компонентами в сложной смеси. Например, сродство ингибитора к VEGFR может быть по меньшей мере в 2 раза выше сродства ингибитора к другим неспецифическим связывающим ингредиентам (например, по меньшей мере в 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 6 раз, 7 раз, 8 раз, 9 раз, 10 раз и более). В некоторых вариантах осуществления константа равновесной диссоциации ингибитора VEGFR с VEGFR менее или равна 10-6 (например, менее или равна 10-7 М, менее или равна 10-8 М, менее или равна 10-9 М, менее или равна 10-10 М или менее).
Используемая в настоящем описании макромолекула белка, которая специфически связывается с VEGFR, может представлять собой антитело, вариант антитела, слитый белок, производное или его фрагмент, нацеленный на VEGFR. Например, она может представлять собой антитело, которое специфически связывается с VEGFR, или его фрагмент связывания с антигеном.
Используемое в настоящем описании «антитело» обычно относится к молекуле полипептида, способной специфически распознавать и/или нейтрализовать определенный антиген. Например, антитело может содержать иммуноглобулин, состоящий по меньшей мере из двух тяжелых (H) цепей и двух легких (L) цепей, которые связаны друг с другом дисульфидной связью, и включать любую молекулу, содержащую его антигенсвязывающую фракцию. Термин «антитело» может включать моноклональное антитело, фрагмент антитела или производное антитела, включая, но не ограничиваясь ими, человеческое антитело (полное гуманизированное антитело), гуманизированное антитело, химерное антитело, одноцепочечное антитело (например, scFv) и фрагмент антитела, связывающийся с антигеном (например, фрагмент Fab, Fab' и (Fab)2). Из них химерное антитело может представлять собой антитело, в котором часть аминокислотной последовательности каждой тяжелой цепи или легкой цепи гомологична соответствующей аминокислотной последовательности антитела, происходящего от вида, или принадлежит к определенной классификации, в то время как остальной сегмент цепи гомологичен соответствующей последовательности другого вида. Из них гуманизированное антитело может относиться к химерному антителу, которое содержит небольшое количество последовательности, полученной из нечеловеческого иммуноглобулина, тем самым снижая иммуногенность, когда гетеро-антитело вводят человеку, но сохраняя полную аффинность связывания с антигеном и специфичность антитела. Из них полное гуманизированное антитело может содержать антитело, продуцируемое человеком или иммунными клетками человека или полученное из нечеловеческого источника (например, генетически модифицированное животное, не являющееся человеком, с использованием библиотеки гуманизированных антител), или другие последовательности, кодирующие человеческое антитело.
Используемый в настоящем описании фрагмент связывания антигена с антителом может представлять собой один или более фрагментов, имеющих специфическую функцию связывания с антигеном. Функция связывания антигена с антителом может быть достигнута с помощью полноразмерного фрагмента антитела. Функция связывания антигена с антителом также может быть достигнута с помощью: тяжелой цепи, содержащей Fv, ScFv, dsFv, Fab, Fab’ или F(ab’)2-фрагмент, или легкой цепи, содержащей Fv, ScFv, dsFv, Fab, Fab’ или F(ab’)2-фрагмент. (1) Fab-фрагмент, который представляет собой одновалентный фрагмент, состоящий из VL, VH, CL и CH-доменов; (2) F(ab’)2-фрагмент, который представляет собой двухвалентный фрагмент, содержащий два Fab-фрагмента, связанных дисульфидной связью в шарнирной области; (3) Fd-фрагмент, состоящий из VH и CH-доменов; (4) Fv-фрагмент, состоящий из VL и VH-доменов одного плеча антитела; (5) dAb-фрагмент, состоящий из VH-домена (Ward et al., (1989) Nature 341: 544-546); (6) изолированный гипервариабельный участок (CDR); (7) комбинация двух или более изолированных CDR, которые могут быть необязательно связаны через линкер; (8) верблюжье однодоменное антитело, которое представляет собой антитело, содержащее две вариабельные области тяжелой цепи, но не содержащее легкой цепи, и (9) нанотело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, CH2 и CH3. Кроме того, он может дополнительно содержать одновалентную одноцепочечную молекулу Fv (scFv), образованную спариванием VL и VH (scFv) (см. Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; and Hustonet al. (1988) Proc.Natl.Acad.Sci. 85: 5879-5883). Термин «часть связывания антигена» может дополнительно включать слитый белок иммуноглобулина, содержащий связывающие домены, выбранные из группы, состоящей из (1) пептида связывающего домена, слитого с пептидом шарнирной области иммуноглобулина; (2) константной области СН2 тяжелой цепи иммуноглобулина, слитой с шарнирной областью; и (3) константной области СН3 тяжелой цепи иммуноглобулина, слитой с константной областью СН2.
Например, макромолекула белка, которая специфически связывается с VEGFR, может представлять собой рамуцирумаб, фрагмент связывания с антигеном или его функциональным вариантом.
Используемый в настоящем описании термин «захватывающий VEGF агент» обычно относится к агенту, способному захватывать VEGF путем его связывания. Например, захватывающий VEGF агент может быть выбран из группы, состоящей из Бевацизумаба и Афлиберцепта.
Используемый в настоящем описании термин «снижающий экспрессию VEGF агент» обычно относится к веществу, способному прямо или косвенно снижать экспрессию VEGF у объекта. Например, снижающий экспрессию VEGF агент может быть выбран из группы, состоящей из Темсиролимуса и Талидомида.
Используемый в настоящем описании термин «РНКи» обычно относится к РНК-интерференции, которая обычно представляет собой экзогенную или эндогенную молекулу двухцепочечной РНК или низкомолекулярную РНК, и обычно ингибирует экспрессию или трансляцию целевого гена посредством специфической деградации РНКи, вызванной путем нацеливания на мРНК. Обычно РНКи включает два типа низкомолекулярных РНК: микроРНК (миРНК) и короткую интерферирующую РНК (киРНК), которые способны связываться с другими молекулами мРНК, тем самым увеличивая или уменьшая их активность, например, предотвращая трансляцию мРНК в белок. У эукариотических животных путь РНКи расщепляет длинную двухцепочечную РНК (дцРНК) ферментом РНКазой III (например, Dicer, DCL или Drosha) до фрагментов двухцепочечных киРНК, имеющих длину приблизительно 20-23 нуклеотида. Каждая киРНК расщепляется на две одноцепочечные РНК (оцРНК), то есть пассажирскую цепь и направляющую цепь. Пассажирская цепь разрушается, а направляющая цепь включается в РНК-индуцированный комплекс сайленсинга (RISC). Когда направляющая цепь комплементарна молекуле мРНК, RISC расщепляет молекулу мРНК, таким образом приводя к деградации молекулы мРНК.
Используемая в настоящем описании РНКи, которая ингибирует экспрессию белка VEGFR, может ингибировать экспрессию или трансляцию VEGFR путем нацеливания на мРНК, кодирующую VEGFR, с целью специфического разрушения мРНК. Используемая в настоящем описании РНКи, ингибирующая экспрессию белка VEGF, может ингибировать экспрессию или трансляцию VEGF путем нацеливания на мРНК, кодирующую VEGF, с целью специфического разрушения мРНК.
Используемый в настоящем описании термин «олигонуклеотид» обычно относится к олигомеру или полимеру рибонуклеиновой кислоты (РНК) или дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), или их имитаторам, или структурно модифицированной нуклеиновой кислоте. Термин включает олигонуклеотиды, состоящие из встречающихся в природе азотистых оснований, пентозы и ковалентного нуклеозида (основная цепь), и не встречающихся в природе олигонуклеотидов, имеющих сходную функцию. Модифицированный или замещенный олигонуклеотид обычно превосходит встречающиеся в природе формы в том виде, в каком они есть, например, повышенное поглощение клетками, повышенное сродство к целевой нуклеиновой кислоте и повышенная стабильность в присутствии нуклеазы.
Используемый в настоящем описании термин «антисмысловой олигонуклеотид» обычно относится к одноцепочечному олигонуклеотиду, имеющему последовательность азотистых оснований, которая может по меньшей мере частично гибридизоваться с соответствующей областью или фрагментом целевой нуклеиновой кислоты. Используемый в настоящем описании антисмысловой олигонуклеотид может содержать от приблизительно 8 до приблизительно 50 азотистых оснований.
Используемый в настоящем описании ингибитор VEGFR способен ингибировать VEGFR1, VEGFR2 и/или VEGFR3. Например, ингибитор VEGFR способен ингибировать один, два или три из VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGFR может включать Рамуцирумаб, Бевацизумаб, Регорафениб, Понатиниб, Кабозантиниб, Ленватиниб, Сорафениб, Пазопаниб, Апатиниб, Акситиниб, Нинтеданиб, Вандетаниб, Сунитиниб, Мидостаурин, Тивозаниб, Фруквинтиниб, Цедираниб, Бриваниб, Донафениб, Сульфатиниб, Анлотиниб, Фамитиниб, Тезеватиниб, Вороланиб, Мотесаниб, Линифаниб, Семаксаниб, Довитиниб, Орантиниб, Ваталаниб, Телатиниб, Глезатиниб, Луцитаниб, Илорасертиб, Ребастиниб, Голватиниб, Форетиниб, Нингетиниб, Тафетиниб, Алтиратиниб, TAS-115, Чиаураниб, Хенатиниб, 4SC-203, AAL-993, ACTB-1003, AEE-788, AMG-628, Аренобуфагин, BAW2881, BIBF-1202, BMS-690514, BMS-794833, CEP-11981, CEP-5214, CP-547632, CYC116, DW532, ENMD-2076, FIIN-1, GFB-204, BFH-772, BMS599626, BMS690514, PP 121, аналог MGCD 265, AC480, Ki 8751, KRN 633, WHI-P 154, TAK593, JI 101, AZD-2932, SCR-1481B1, Изоликвиритигенин, JNJ-26483327, KI-20227, LY2457546, ODM-203, OSI-930, PF-00337210, CGP41231, R1530, RAF265, SAR131675, Семаксиниб, SIM010603, SKLB1002, SKLB610, SU 5205, SU11652, SU14813, SU-1498, SU-4312, SU5402, T-1840383, Таншинон IIA, TAS-115, TG 100572, TG 100801, TG100572 HCl, Тоцераниб, ингибитор фосфорилирования тирозина A9, Тезеватиниб, XL-844, XL999, ZD4190 HCl, ZM-306416, ZM323881 HCl, ABT-510, NVP-ACC789, ADT-OH, BMS-645737, EG 00229, XL-820, SGI-7079, Эндостатин, Таксифолин, Афлиберцепт и/или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемая соль» может относиться к фармацевтически приемлемой соли соединения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль может быть выбрана из группы, состоящей из Сорафениба тозилата, Сунитиниба малата, Пазопаниба гидрохлорида и Довитиниба (TKI258) лактата.
Используемый в настоящем описании ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF можно вводить в комбинации с одной или более дополнительными терапиями. В некоторых вариантах осуществления одна или более дополнительных терапий могут включать одну или более дополнительных противоопухолевых терапий. Например, дополнительная противоопухолевая терапия может включать цитотоксические противораковые агенты, иммунотерапевтические противораковые агенты или гормонотерапевтические противораковые агенты. Дополнительные противоопухолевые терапии могут дополнительно включать лучевую терапию или хирургическую терапию.
Как используется в настоящем описании, когда ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF вводят в комбинации с дополнительными противоопухолевыми терапиями, их можно вводить объекту одновременно или индивидуально с интервалами. Например, дополнительная противоопухолевая терапия может быть частью единичной лекарственной формы и смешиваться с ингибитором VEGFR и/или ингибитором VEGF с образованием единичной композиции. В качестве другого примера дополнительная противоопухолевая терапия может представлять собой отдельный агент, который вводят отдельно от ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Как используется в настоящем описании, если дополнительная противоопухолевая терапия и ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF образуют единую композицию, ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF может присутствовать и/или вводиться на уровне приблизительно 1-99% (например, приблизительно 5-95%, приблизительно 1%, приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 20%, приблизительно 30%, приблизительно 40%, приблизительно 50%, приблизительно 60%, приблизительно 70%, приблизительно 80%, приблизительно 90%, приблизительно 95% или приблизительно 99%) по отношению к общей дозе.
Цитотоксические противораковые агенты, используемые при лечении рака, могут включать алкилирующие агенты, такие как хлорметин, азотистого иприта N-оксид гидрохлорид, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепа, изотиоцианат, бусульфан, нимустина гидрохлорид, митропия бромид, мелфалан, дакарбазин, ранимустин, прометамина натрия фосфат, диэтилентриамин, кармустин, ломустин, стрептозотоцин, пипоброман, этоглюцид, карбоплатин, цисплатин, мириплатин, недаплатин, тенетамид, омустин, дихлорпиридин, флупицтеин, преднимустин, пумитепа, рибомустин, темозоломид, диклофенак, тровафлоксацин, зинстатин, симвастатин, пенемы, цистемустин и бизелезин; антиметаболит, такой как меркаптопурин, 6-меркаптопурина гликозид, 6-тиоинозин, метотрексат, пеметрексед, вортиоксетин, цитарабин, оксалиплатин, тизанидина гидрохлорид, 5-ФУ и подобные производные (такие как фторурацил, тегафур, UFT, доксициклин, кармофур, капецитабин и т.д.); противоопухолевый антибиотик, такой как актиномицин D, актиномицин C, митомицин, хромомицин A3, блеомицина гидрохлорид, блеомицин, цетимицина гидрохлорид, доксорубицина гидрохлорид, митоксантрона гидрохлорид и идарубицина гидрохлорид; и/или цитотоксические противораковые средства растительного происхождения, такие как этопозид, этопозида фосфат, винбластина сульфат, винкристина сульфат, тенипозид, паклитаксел, паклитаксел и винорелбин и подобные; ингибитор VEGF, такой как бевацизумаб, и такой ингибитор VEGF, который раскрыт в заявке РСТ на патент WO 2005/012359, WO 2005/044853, WO 98/45332, WO 96/30046, WO 94/10202, патенте США 7060269, US 6582959, US 6703020, US6054297, заявке на патент США US2006/009360, US2005/0186208, US2003/0206899, US2003/0190317, US2003/0203409 и US2005/0112126.
Агент для иммунотерапии, используемый при лечении рака, может включать бубинани, крестин, бензофуразан, лентинан, убенимекс, интерферон, интерлейкин, макрофагальный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин, лимфотоксин, БЦЖ, Corynebacterium Parvum, эверолимус, левамизол, полисахарид К, прокодазол и/или ингибитор контрольных точек иммунитета (такой как ингибитор CTLA4, ингибитор TIM-3, ингибитор PD-1 (такой как Ниволумаб, Пембролизумаб, Пидилизумаб, AMP514 (Амплиммун), AMP-224 и другие ингибиторы PD-1, раскрытые в заявке PCT на патент WO2006/121168, WO2009/114335, WO2009/101611, патенте США US8609089, заявке на патент США US2010/028330, US2012/0114649), ингибитор PD-L1 (такой как YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, MDX-1105 и другие ингибиторы PD-L1, раскрытые в заявке РСТ на патент WO2010/077634 и патенте США US7943743)).
Гормональный терапевтический противораковый агент, используемый при лечении рака, может включать уринастатин, Диэтилстильбестрол, хлорированный костен, Медроксипрогестерона ацетат, Мегестрола ацетат, Ципротерона ацетат, Ципротерона ацетат, Даназол, аллилэстренол, прогестерон, мепартрицин, Ралоксифен, Левофлоксацин, Антиэстроген (такой как Тамоксифена цитратная соль, ТореМифена цитратная соль и подобное), противозачаточные таблетки, простациклин, тестолактон, аминосукцинимид, агонист LH-RH (такой как Гозерелина ацетат, Бусерелин, Лейпрорелин и подобное), Дролоксифен, эпиандростерон, Этинилэстрадиола сульфонат, флубендазола гидрохлорид, анастрозол, летрозол, экземестан, ворозол, антиандрогены (такие как Флутамид, Бикалутамид, Нилутамид и подобное), 5α-статин (такой как финастерид, эпристерид), кортикостероид (такой как Дексаметазон, Преднизолон, Бетаметазон, Триамцинолона ацетонид и подобное) и/или антагонисты андрогенов (такие как Абиратерон и подобное).
Заболевание или нарушение, связанное с ингибированием VEGFR и/или VEGF
Используемое в настоящем описании заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, может быть статистически значимо связано с ингибированием VEGFR и/или VEGF. В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, вызвано ингибированием VEGFR и/или VEGF. Например, заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, может включать заболевание или нарушение кожной ткани, заболевание или нарушение органа лица и/или желудочно-кишечное заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Например, заболевание или нарушение кожной ткани, заболевание или нарушение органа лица и/или желудочно-кишечное заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, может включать заболевание или нарушение эпителия, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF в кожную ткань, органы лица и/или желудочно-кишечный тракт. В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, включает побочные эффекты или неблагоприятные реакции, вызванные ингибитором VEGFR и/или ингибитором VEGF.
Используемое в настоящем описании заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, может быть новым показанием, которое может отличаться от любого другого заболевания или нарушения в прошлом. Например, диагностические методы, способы лечения и/или симптомы заболевания или нарушения, связанные с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, все являются уникальными. Например, эритромициновая мазь способна лечить сыпь, но не оказывает никакого эффекта на лечение сыпи, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
Используемый в настоящем описании термин «заболевание или нарушение кожной ткани» обычно относится к патологическим изменениям, произошедшим в морфологии, структуре и/или функции кожи (включая волосы и ногти). Например, заболевание или нарушение кожной ткани может включать, но не ограничивается ими, сыпь, ладонно-подошвенный синдром, зуд, эритему, ксероз кожи, алопецию, паронихию, нарушение пигментации и подобное.
Используемый в настоящем описании термин «сыпь» обычно относится к изменению кожи, способному влиять на цвет, внешний вид или текстуру кожи. Сыпь может локализоваться только на части тела или затрагивать кожу в целом. Сыпь дополнительно включает крапивницу.
Используемый в настоящем описании термин «ладонно-подошвенный синдром» также известен как ладонно-подошвенный синдром (ЛПС), или ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), или ладонно-подошвенная кожная реакция (ЛПКР), которая была впервые описана в 1984 году Якобом Локичем и Цери Мурем из клиники Диаконис в Новой Англии при Гарвардской медицинской школе. Типичные клинические проявления являются прогрессивными. Первичные клинические проявления включают лихорадку пальца (пальца стопы), боль, эритематозный отек, опасное для человека шелушение, язву, и сильную боль, и т.д. Патологические проявления ЛПС в основном содержат, например, базальную кератиноцитную вакуольную дегенерацию, кожную периваскулярную лимфоцитарную инфильтрацию, кератиноцитный апоптоз, и отек кожи, и подобное. Например, ЛПС может включать ладонную или подошвенную дизестезию или акроэритему, вызванную химиотерапией, или подобное. У пациентов с опухолями могут развиться соответствующие симптомы в процессе химиотерапии или молекулярно-таргетной терапии (например, ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF).
В настоящее время существует множество методов классификации ладонно-подошвенного синдрома (ЛПС), в которых относительно широко используется критерий Национального института онкологии США (NCI). Данный критерий классифицирует ладонно-подошвенный синдром по 3 степеням: степень 1 представляет собой минимальные кожные изменения или дерматит с парестезией (например, исчезновение отпечатков пальцев, пигментация, эритема, декрустация, парестезия, дизестезия, онемение кожи и т.д.), но не влияет на повседневную деятельность; степень 2 представляет собой тот же уровень изменения кожи, что и степень 1 с болью, незначительно влияет на повседневную деятельность, и поверхность кожи не повреждена; и степень 3 представляет собой язвенный дерматит или серьезные болезненные поражения кожи, серьезно влияет на повседневную жизнь и имеет явное повреждение тканей (например, шелушение, волдыри, кровотечение, отек и т.д.).
Кроме того, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицирует ЛПС по четырем степеням: степень 1 представляет собой чувство дизестезии, парестезии или покалывания в руках и ногах; степень 2 представляет собой дискомфорт при удерживании предметов и ходьбе, безболезненный отек или эритему; степень 3 представляет собой болезненную эритему и отек ладоней и подошв, околоногтевую эритему и отек; и степень 4 представляет собой декрустацию, образование язв, образование пузырей и сильную боль.
Используемый в настоящем описании термин «эритема» обычно относится к локальным или системным красным пятнам, вызванным локальным или системным расширением папиллярной капиллярной сети кожных покровов.
Используемый в настоящем описании термин «паронихия» обычно относится к инфекционному поражению мягких тканей вокруг ногтей пальцев (пальцев стопы), которое, как правило, вызывается подкожной инвазией и размножением бактерий через незначительное повреждение кожи возле ногтей и имеет клинические проявления, включая болезненное покраснение и отек пораженного участка с воспалительной экссудацией и разрастанием грануляционной ткани и т.д.
Используемый в настоящем описании термин «нарушение пигментации» обычно относится к нарушению, при котором кожа имеет более светлый или темный цвет по сравнению с нормальными условиями, дает пятна или обесцвечивается. Гипопигментация возникает вследствие недостаточной выработки пигментов в организме, в то время как гиперпигментация возникает вследствие избыточной выработки пигментов в организме.
Используемый в настоящем описании термин «заболевание или нарушение органа лица» обычно относится к патологическому изменению, произошедшему в морфологии, структуре и/или функции органа, включая уши, брови, глаза, нос, рот и т.д. Например, заболевание или нарушение органа лица может включать, но не ограничивается ими, мукозит слизистой оболочки ротовой полости, ксеростомию, носовое кровотечение, назофарингит и/или хейлит.
Используемый в настоящем описании термин «назофарингит» обычно относится к воспалительным реакциям слизистых оболочек носоглотки, подслизистых оболочек и лимфоидных тканей и может быть классифицирован как острый назофарингит и хронический назофарингит. Симптомы включают, но не ограничиваются ими, сухость и дискомфорт в носоглотке, липкие выделения, которые нельзя откашливать, и часто сопровождаются тошнотой, тяжелыми случаями охриплости голоса, болью в горле, головной болью, головокружением, усталостью, несварением желудка, переохлаждением, также как другими местными или системными симптомами. При обследовании носоглотки выявляется хроническая заложенность слизистой оболочки, гиперплазия, гипертрофия, покров секрета или сухая корка и т.д.
Используемый в настоящем описании термин «хейлит» обычно относится к воспалительному заболеванию или нарушению, возникающему на губах. Например, он может включать воспаления периоральной кожи, красной каймы и/или слизистой оболочки щек и подобное. Его можно разделить на: острый хейлит и хронический хейлит в соответствии с течением заболевания; эрозивный хейлит, экзематозный хейлит, десквамативный хейлит в соответствии с клиническими симптомами; и хронический неспецифический хейлит, гландулярный хейлит, хейлит доброкачественного лимфаденоза, гранулематозный хейлит, синдром Мелькерссона-Розенталя, актинический хейлит и аллергический хейлит и т.д. в соответствии с этиологией и патологией.
Используемый в настоящем описании термин «желудочно-кишечное заболевание или нарушение» обычно относится к патологическому изменению морфологии, структуры и/или функции тканей желудка или кишечника (например, тканей пищеварительного тракта от привратника желудка до заднего прохода). Например, желудочно-кишечное заболевание или нарушение может включать, но не ограничивается ими, диарею, рвоту, тошноту, анорексию, запор и/или боль в животе и подобное.
Используемый в настоящем описании ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF может быть использован для лечения опухоли. Например, локализация заболевания или нарушения отличается от локализации опухоли.
Используемое в настоящем описании заболевание или нарушение кожной ткани, заболевание или нарушение органа лица и/или желудочно-кишечное заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, может включать заболевание или нарушение эпителия, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF в кожную ткань, органы лица и/или желудочно-кишечный тракт.
Используемый в настоящем описании термин «эпителиальная ткань» включает один или более слоев, свободных и поверхностно-закрытых клеток, покрывающих все тело, включая поверхности кожи, слизистой оболочки, полости, пульпы и желез. Все эпителиальные слои включают два специальных домена, то есть верхний домен, обращенный к поверхности слизистой оболочки (или полости), и базолатеральную мембрану, обращенную к серозной (или глубокой) поверхности. Таким образом, важной функцией эпителиальных тканей является обеспечение надлежащего барьера для разделения и контроля различных физиологических процессов между двумя поверхностями. Эпителиальная ткань содержит эпителиальные клетки и эндотелиальные клетки.
Используемый в настоящем описании термин «заболевание или нарушение эпителия» обычно относится к заболеванию или нарушению, вызванному поражением эпителиальной клетки и/или эндотелиальной клетки. Например, заболевание или нарушение эпителия может включать сыпь, акне, зуд, алопецию, изменение волос, эритему, шелушение кожи, герпес, гирсутизм, гиперпигментацию, заболевания ногтей, паронихию и шизонихию, ксероз кожи, гиперчувствительность, мукозит, назофарингит, назофарингит, ксеростомию, хейлит, мукозит слизистой оболочки ротовой полости и/или повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. В качестве другого примера заболевание или нарушение эпителия может также включать заболевание или нарушение эпителиальных клеток кожи (например, сыпь, акне, розацеа, атопический дерматит, контактный дерматит, себорейный дерматит, волчанку, склеродермию, пемфигус, пигментацию, черные точки, лейкодерму, крапивницу, дерматофитию туловища, зуд, алопецию, изменение волос, эритему, паронихию и шизонихию, ксероз кожи, гиперчувствительность и псориаз), заболевание или нарушение эпителиальных клеток ротовой полости (например, пемфигус, герпес губы, герпетический стоматит, гранулематозный хейлит, мукозит слизистой оболочки ротовой полости, пемфигоид, ксеростомический синдром, болезнь Бехчета и саркоидоз ротовой полости и т.д.), заболевание или нарушение эпителиальных клеток носовой полости (носовое кровотечение, синусит, фурункул носа и полипы носа и т.д.), заболевания или нарушения эпителиальных клеток желудка (например, гастрит, кишечную метаплазию, перфорацию желудка, свищ желудка, язву желудка и желудочно-кишечный полип) и/или заболевание или нарушение эпителиальных клеток тонкой кишки (например, энтерит, болезнь Крона, перфорацию кишечника, свищ кишечника, изъязвление тонкой кишки, язвенный колит и заболевание кишечника, вызванное НПВП).
Используемое в настоящем описании заболевание или нарушение эпителия, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, может включать заболевание или нарушение, связанное с поражением эндотелиальных клеток, и/или заболевание или нарушение, связанное с поражением эпителиальных клеток, при котором поражение эндотелиальных клеток и/или эпителиальных клеток связано с ингибированием VEGFR и/или VEGF.
Например, эндотелиальные клетки могут включать эндотелиальные клетки сосудов. Поражение эндотелиальных клеток сосудов может включать дисфункцию эндотелия. Например, поражение эндотелиальных клеток сосудов может включать дегенеративное сосудистое заболевание (например, атеросклероз, средний артериосклероз и артериолосклероз (например, адаптационный артериолосклероз и пролиферативный артериолосклероз)), воспалительное заболевание сосудов (например, инфекционный артериит, сифилитический артериит, гигантоклеточный артериит, облитерирующий тромбангиит и ревматический артериит), функциональное сосудистое заболевание (например, болезнь Рейно, акроцианоз и акродиническую эритему) и врожденное сосудистое заболевание (например, врожденный артериовенозный свищ) и подобное.
Используемая в настоящем описании эпителиальная клетка может включать эпителиальную клетку кожи, эпителиальную клетку ротовой полости, эпителиальную клетку носовой полости, эпителиальную клетку желудка и/или эпителиальную клетку кишечника. Например, поражение эпителиальных клеток может включать поражение эпителиальных клеток кожи (например, сыпь, акне, розацеа, атопический дерматит, контактный дерматит, себорейный дерматит, волчанку, склеродермию, пемфигус, пигментацию, черные точки, лейкодерму, крапивницу, дерматофитию туловища, зуд, алопецию, изменение волос, эритему, паронихию и шизонихию, ксероз кожи, гиперчувствительность и псориаз), поражение эпителиальных клеток ротовой полости (например, пемфигус, герпес губы, герпетический стоматит, гранулематозный хейлит, мукозит слизистой оболочки ротовой полости, пемфигоид, ксеростомический синдром, болезнь Бехчета и саркоидоз ротовой полости и т.д.), поражение эпителиальных клеток носовой полости (носовое кровотечение, синусит, фурункул носа и полипы носа и т.д.), поражение эпителиальных клеток желудка (например, гастрит, кишечную метаплазию, перфорацию желудка, свищ желудка, язву желудка и полип желудочно-кишечного тракта) и/или поражение эпителиальных клеток тонкой кишки (например, энтерит, болезнь Крона, перфорацию кишечника, свищ кишечника, изъязвление тонкой кишки, язвенный колит и заболевание кишечника, вызванное НПВП).
Автор изобретения обнаружил, что ингибирование VEGFR и/или VEGF может вызывать повреждение эндотелиальных клеток и эндотелиальной ткани, вызывая тем самым заболевание или нарушение кожной ткани, ткани ротовой полости, ткани носовой полости и/или ткани желудочно-кишечного тракта. Во время возникновения и развития этого заболевания или нарушения течение заболевания обычно начинается с повреждения/поражения эндотелиальных клеток и эндотелиальной ткани вместе с симптомами поражения эпителиальных клеток и окончательно проявляется как поражение эндотелиальных клеток, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, и/или поражение эпителиальных клеток, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF пациенту.
В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, может включать сыпь, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, ладонно-подошвенный синдром, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, зуд, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, эритему, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, ксероз кожи, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, алопецию, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, паронихию, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, нарушение пигментации, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, мукозит слизистой оболочки ротовой полости, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, ксеростомию, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, носовое кровотечение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, назофарингит, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, хейлит, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, эзофагит, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, катаральный гастрит, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, язву желудка, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, диарею, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, рвоту, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, тошноту, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, анорексию, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, запор, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, и/или боль в животе, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Например, заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, включает ладонно-подошвенный синдром, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Например, степень тяжести ладонно-подошвенного синдрома, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, представляет собой степень 1 или выше, степень 2 или выше, степень 3 или выше, степень 4 или выше и/или степень 5 или выше в соответствии с NCI-CTCAE V5.0.
В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение может включать сыпь, ладонно-подошвенный синдром, зуд, эритему, ксероз кожи, алопецию, паронихию, нарушение пигментации, мукозит слизистой оболочки ротовой полости, ксеростомию, носовое кровотечение, назофарингит, хейлит, эзофагит, катаральный гастрит, язву желудка, диарею, рвоту, тошноту, анорексию, запор и/или боль в животе. Например, заболевание или нарушение включает ладонно-подошвенный синдром.
В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение, связанное с ингибированием VEGFR и/или VEGF, нельзя по существу вылечить или облегчить путем введения агента, выбранного из группы, состоящей из: 1% Силденафила, замороженной мочевины, мази c вазелином, мази с мочевиной, мази с бримонидином, мази с витамином B6, мази с никотином, мази с дексаметазоном, мази с гидрокортизоном, мази Vk1 (0,1%), мази с эритрозином и мази с триамцинолоном.
Высвобождающий оксид азота агент
Используемый в настоящем описании термин «высвобождающий оксид азота агент» обычно относится к любому веществу, способному вносить вклад в образование и/или высвобождение оксида азота. В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент может непосредственно способствовать образованию и/или высвобождению оксида азота. Например, высвобождающий оксид азота агент может стимулировать другие вещества, чтобы способствовать, образовывать и/или высвобождать оксид азота. Например, высвобождающий оксид азота агент служит в качестве реагента химической или катализируемой ферментами реакции и способствует, образует и/или высвобождает оксид азота посредством такой реакции. В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент служит катализатором химической или ферментативно-катализируемой реакции и стимулирует другие вещества, способствующие образованию и/или высвобождению оксида азота посредством такой реакции. Высвобождающий оксид азота агент может сам содержать оксид азота.
Высвобождающие оксид азота агенты можно идентифицировать или подвергать скринингу с помощью способов, хорошо известных в данной области техники, например, можно определить способность исследуемого соединения вносить вклад, образовывать, высвобождать и/или прямо или косвенно переносить оксид азота путем обнаружения уровней нитрита, NO, NO2- и/или S-нитрозотиола. Для определения уровня нитрита, NO, NO2- и/или S-нитрозотиола можно использовать любой способ, известный в данной области техники. Например, высвобождающие оксид азота агенты могут быть идентифицированы или проверены путем обнаружения нитрита, например, анализа нитрита с помощью метода Грисса (молекулярные зонды), который основан на реакции между нитритом и пара-аминобензолсульфоновой кислотой с последующим обнаружением продукта реакции с помощью спектрофотометрии. Также возможно проводить измерения путем восстановления нитрита/нитрата до NO в дефлегматоре при 95ºC с помощью высокочувствительной хемилюминесцентной технологии. В качестве другого примера можно идентифицировать или проверить высвобождающие оксид азота агенты, определяя уровень Hb-NO в крови. Известно, что NO тесно связывается с гемоглобином (Hb), и взаимодействие между NO и Hb известно как основной путь метаболизма NO в кровеносных сосудах. Таким образом, уровень Hb-NO в крови является хорошим индикатором эндогенной выработки NO. В некоторых вариантах осуществления можно определить парамагнитный аддукт гемоглобин-NO (Hb-NO) в цельной крови и эритроцитах с помощью спектроскопии электронного парамагнитного резонанса (ЭПР), чтобы идентифицировать или проверить высвобождающие оксид азота агенты. В качестве другого примера можно идентифицировать или проверить высвобождающие оксид азота агенты с помощью амперометрии NO-специфического электрода. Данный метод требует введения NO-электрода в живое тело или образец. В качестве другого примера можно идентифицировать или проверить высвобождающие оксид азота агенты путем обнаружения S-нитрозотиола. В Eco Medics CLD 88 Exhalyzer (Annex, Herts, UK) S-нитрозотиол белка измеряют с использованием хемилюминесцентного детекторного анализа (Feelisch, M. et al., Concomitant S-, N-, and heme-nitros(yl)ation in biological tissues and fluids: implications for the fate of NO in vivo. FASEB. J 16, 1775-85 (2002)). В качестве другого примера можно косвенно определять уровень NO, чтобы идентифицировать или проверить высвобождающие оксид азота агенты. Например, метод EndoPAT используют для проведения неинвазивного определения функции эндотелия для измерения уровня NO. Конкретный метод обнаружения можно найти в патенте США US 9696324. Также можно указать уровень NO в сыворотке посредством специфического восстановления NO3 - до NO2 - с помощью нитратредуктазы, взаимодействия NO2 - с хромогенным агентом для образования окрашенного вещества и измерения оптической плотности, таким образом идентифицируя или проверяя высвобождающие оксид азота агенты.
Используемый в настоящем описании высвобождающий оксид азота агент способен производить по меньшей мере один из NO+, NO-, N2O, NO, N2O3, NO2, NO3 - и NO2 -. Например, высвобождающий оксид азота агент способен прямо или косвенно производить NO.
Используемый в настоящем описании высвобождающий оксид азота агент может содержать органические молекулы, неорганические молекулы, макромолекулы, наноматериалы и/или и/или аммонийокисляющий микроорганизм (АОМ). Например, высвобождающий оксид азота агент может представлять собой NO.
Используемый в настоящем описании термин «органический молекулярный» обычно относится к соединению, содержащему элемент углерода и не содержащему оксид углерода, угольную кислоту, карбонат, цианоген, цианид, цианат, тиоцианоген, карбид металла и подобное.
Например, высвобождающий оксид азота агент может содержать органические молекулы, и органические молекулы могут содержать нитроглицерин, изосорбида мононитрат, пентаэритритила тетранитрат, изосорбида динитрат, тролнитрат, Никорандил, пропатилнитрат, Молсидомин, 5-амино-3-(4-морфолинил)-1,2,3-оксадиазол, изоамилнитрит, 3,3-ди(аминоэтил)-1-гидроксил-2-карбонил-1-триазен (NOC-18), сульфонуклеофильную комплексную динатриевую соль, S-нитрозоглутатион, S-нитрозо-N-ацетилпеницилламин, 4-фенил-3-фуронитрил, (±)-(E)-4-этил-2-[(E)-гидроксиимино]-5-нитро-3-гексенамид, стрептозоцин, NG-гидрокси-L-аргинина ацетатную соль, O2-(2,4-динитрофенил)-1-[(4-этоксикарбонил)пиперазин-1-ил]диазен-1-ия-1,2-диолат, N-нитрозодибутиламин, 3-морфолино-сиднонимин, линзидомин, 3-(4-ацетилфенил)сиднон, диэтиламино-нуклеофильный комплекс/AM и/или Итрамин. Например, высвобождающий оксид азота агент может содержать органические молекулы, и органические молекулы могут содержать нитроглицерин, изосорбида мононитрат и/или изосорбида динитрат. В некоторых вариантах осуществления органические молекулы могут содержать нитроглицерин.
Используемый в настоящем описании высвобождающий оксид азота агент может содержать неорганическую молекулу, и неорганическая молекула может содержать нитрильный комплекс, нитрозильный комплекс, металлнитрозаминовый комплекс, нитрат и/или нитрит. Например, неорганическая молекула может содержать нитропруссид натрия.
Используемый в настоящем описании высвобождающий оксид азота агент может иметь относительную молекулярную массу 2000 дальтон или ниже, 1500 дальтон или ниже, 1200 дальтон или ниже, 1000 дальтон или ниже, 900 дальтон или ниже, 800 дальтон или ниже, 700 дальтон или ниже, 600 дальтон или ниже, 500 дальтон или ниже, 400 дальтон или ниже, 300 дальтон или ниже, 200 дальтон или ниже или 100 дальтон или ниже.
Используемый в настоящем описании высвобождающий оксид азота агент может представлять собой полимер, содержащий NO-донорные группы. Может быть использован любой подходящий полимер, включая сшитый или несшитый полимер, дендритный полимер, соединение металла, органическое соединение металла, неорганическое соединение и другие полимерные каркасы. NO-высвобождающие полимеры могут включать NO-высвобождающий соконденсированный диоксид кремния, такой как функционализированный диазоксида дисульфатом полисилоксан, NO-высвобождающий цеолит (см. заявку на патент США US2006/0269620 или US2010/0331968), NO-высвобождающий металлорганический каркас (MOF) (см. заявку на патент США US2010/0239512 или US2011/0052650), NO-высвобождающее мультидонорное соединение (см. заявку на патент США US2014/0171395), NO-высвобождающий дендритный полимер или металлическую структуру (см. заявку на патент США US2009/0214618), NO-высвобождающее покрытие (см. заявку на патент США US2011/0086234) и соединения, описанные в заявке на патент США US2010/0098733 и заявке PCT на патент WO2012/100174, раскрытие которых включено в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент представляет собой наноматериал, содержащий NO-донорную группу(ы), например, нанокристалл, который представляет собой соконденсированную силоксановую сетку, образованную диоксидом кремния.
В качестве другого примера NO-высвобождающий полимер может дополнительно включать наносферы S-нитрозотиола диоксида кремния, S-нитрозоэтандитиола хитин, хитозан с привитым олигопропилендиамином оксида азота/нуклеофильные комплексы и/или высвобождающие оксид азота агенты, производимые Novan Inc. (например, SB204, SB206, SB208, SB414 или NVN3100) и раскрытые в патентах США US8282967, US8956658, US8962029, US9403851, US9403852, US9187501, US8399005, US8981139, US9713652, US9238038, US9669041, US8591876, US9526738, US9737561, US9427605, заявках на патент США US2009/0214618, US2012/0021055, US2012/0034169, US2014/0005426, US2014/0058124, US2015/0182543, US2016/0060279, US2014/0065200, US2015/0225488, US2010/0297200, US2013/0196951, US2013/0344334, US2014/0017121, US2011/0086234, US2014/0134321, US2010/0098733, US2012/0230921, US2014/0171395, US2016/0083339, US2016/0199295, US2014/0255318, US2017/0246205, US2012/0136323, US2012/0156163, US2014/0057001, US2012/0134951, US2017/0056437, US2017/0312307, US2017/0216197, US2015/0024052, US2008/0311163, US2016/0256366, US2015/0111973, US2017/0196905, заявках PCT на патент WO2017/079268, WO2004/009253, WO2017/151905, WO2016/160089 и WO2017/019614.
Используемый в настоящем описании хитозан с привитым олигопропилендиамином оксида азота/нуклеофильный комплекс может содержать диазенийдиолат. Например, высвобождающий оксид азота агент может представлять собой NONOат. Используемый в настоящем описании NONOат может включать химическое соединение со структурой R1R2N-(NO-)-N=O, в которой R1 и R2 оба представляют собой алкил.
Используемый в настоящем описании высвобождающий оксид азота агент может содержать аммонийокисляющие микроорганизмы (AOM), и аммонийокисляющие микроорганизмы (AOM) могут содержать аммонийокисляющие бактерии (АОБ). Например, аммонийокисляющие микроорганизмы (AOM) могут содержать Nitrosomonas, Nitrosococcus, Nitrosospira, Nitrosocystis, Nitrosolobus и/или Nitrosovibrio. Например, аммонийокисляющие микроорганизмы (AOM) могут содержать AOБиом, микробиоту, высвобождающую NO LLC (например, AOB101, AOB102, AOB103, AOB201, AOB201 или AOB203), и раскрытую в патентах США US7820420B2, US9738870B2, WO2017004534A2, US10078054B2, US2017189454A1, US20170191109A1, US20180092948A1, WO2018057710A1, WO2018017583A1, WO2018111888A1, US20070148136A1, US2005106126A1, US20170037363A1, CN1997731A, US20170189454A1 и WO2017004557A1.
Используемый в настоящем описании термин «полимер» обычно означает любое соединение с молекулярной массой более 2000 дальтон, более 3000 дальтон, более 4000 дальтон, более 5000 дальтон, более 6000 дальтон, более 7000 дальтон, более 8000 дальтон, более 9000 дальтон, более 10000 дальтон, более 12000 дальтон, более 15000 дальтон или более 20000 дальтон.
Используемый в настоящем описании термин «малая молекула» обычно означает любое соединение с молекулярной массой 2000 дальтон или менее, 1500 дальтон или менее, 1200 дальтон или менее, 1000 дальтон или менее, 900 дальтон или менее, 800 дальтон или менее, 700 дальтон или менее, 600 дальтон или менее, 500 дальтон или менее, 400 дальтон или менее, 300 дальтон или менее, 200 дальтон или менее или 100 дальтон или менее.
Используемый в настоящем описании высвобождающий оксид азота агент может иметь одну или более следующих групп: диазенийдиолат, гидроксидиазенсульфоновая кислота, S-нитрозотиол, фуроксан, оксим, N-нитрозоамин, N-гидроксигуанидин, диазенийдиолат, нитрат, нитрит, сложный эфир нитрата, сложный эфир нитрита, сиднонимин, сиднон, оксатриазол-5-имин, оксатриазол-5-он, гидроксиамин, диоксадиазациклобутен, N-гидроксинитрозоамин, N-нитрозоимин, гидроксимочевина и металлнитрозаминовый комплекс.
Например, высвобождающий оксид азота агент может иметь одну или более групп, выбранных из Таблицы 1:
Таблица 1
№ | Соединение | Структура соединения | Описание |
1 | Диазенийдиолат | Среди них R, R1, R2 могут представлять собой органические химические группы; M может представлять собой катион металла; X может представлять собой неорганический анион; a, b, n могут представлять собой положительное целое число. |
|
2 | Диазенийдиолатный эфир | ||
3 | Гидроксидиазенсульфоновая кислота | ||
4 | S-нитрозотиол | ||
5 | Фуроксан | ||
6 | Оксим | ||
7 | N-нитрозоамин | ||
8 | N-гидроксигуанидин | ||
9 | Нитрат | ||
10 | Сложный эфир нитрата | ||
11 | Нитрит | ||
12 | Сложный эфир нитрита | ||
13 | Сиднонимин | ||
14 | Сиднон | ||
15 | Оксатриазол-5-имин | ||
16 | Оксатриазол-5-он | ||
17 | Гидроксиамин | ||
18 | Диоксадиазациклобутен | ||
19 | N-гидроксинитрозоамин | ||
20 | N-нитрозоимин | ||
21 | N-гидроксимочевина | ||
22 | Металлнитрозаминовый комплекс |
Используемый в настоящем описании высвобождающий оксид азота агент может быть положительно заряженным, электрически нейтральным или отрицательно заряженным при физиологических условиях. Используемый в настоящем описании высвобождающий оксид азота агент может иметь logP в диапазоне от 1 до 5. Например, высвобождающий оксид азота агент может иметь logP в диапазоне от 1,5 до 3,5.
Высвобождающий оксид азота агент настоящей заявки может быть использован для профилактики или лечения связанных с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF заболеваний или нарушений.
Способ профилактики и/или лечения заболеваний и связанные применения
Используемый в настоящем описании высвобождающий оксид азота агент может быть использован для получения лекарственного средства для профилактики или лечения связанных с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF заболеваний или нарушений.
Используемый в настоящем описании высвобождающий оксид азота агент может быть использован для профилактики или лечения сыпи, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, ладонно-подошвенного синдрома, связанного с введением с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, зуда, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, эритемы, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, ксероза кожи, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, алопеции, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, паронихии, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, нарушения пигментации, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, мукозита слизистой оболочки ротовой полости, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, ксеростомии, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, носового кровотечения, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, назофарингита, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, хейлита, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, эзофагита, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, катарального гастрита, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, язвы желудка, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, диареи, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, рвоты, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, тошноты, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, анорексии, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, запора, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, и/или боли в животе, связанной с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Например, высвобождающий оксид азота агент может быть использован для профилактики или лечения ладонно-подошвенного синдрома, связанного с введением с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
Используемый в настоящем описании высвобождающий оксид азота агент может быть использован для профилактики или лечения сыпи, ладонно-подошвенного синдрома, зуда, эритемы, ксероза кожи, алопеции, паронихии, нарушения пигментации, мукозита слизистой оболочки ротовой полости, ксеростомии, носового кровотечения, назофарингита, хейлита, эзофагита, катарального гастрита, язвы желудка, диареи, рвоты, тошноты, анорексии, запора и/или боли в животе. Например, оксид азота может быть использован для профилактики или лечения ладонно-подошвенного синдрома.
В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство составлено таким образом, чтобы быть подходящим для местного введения. В некоторых вариантах осуществления локализация местного введения может не быть основной локализацией опухоли или местом потенциального метастазирования опухоли. Например, место введения может не быть первичной локализацией опухоли. В другом случае место введения может не быть местом метастазирования опухоли. Например, место метастазирования может включать место метастазирования опухоли, вызванное лимфатическим метастазированием, сосудистым метастазированием и/или имплантационным метастазированием. В некоторых вариантах осуществления место метастазирования может включать кость, мозг, печень, желудок и/или легкие. В другом случае место введения может не быть местом рецидива опухоли. В лекарственном средстве настоящей заявки высвобождающий оксид азота агент может присутствовать в концентрации от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 50% (масс./масс.), например, она может варьироваться в диапазоне от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 9,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 9% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 8,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 8% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 7,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 7% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 6,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 6% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 5,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 4,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 4% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 3,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 3% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 2% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 1,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 0,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 0,01% (масс./масс.) или менее. В лекарственном средстве настоящей заявки может присутствовать высвобождающий оксид азота агент в концентрации, варьирующейся в диапазоне от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 0,9% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 0,6% (масс./масс.), от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 0,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 0,4% (масс./масс.), от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 0,3% (масс./масс.), от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 0,2% (масс./масс.), от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 0,2% (масс./масс.) или менее. Например, высвобождающий оксид азота агент может присутствовать в концентрации приблизительно 0,2% (масс./масс.) или высвобождающий оксид азота агент может присутствовать в концентрации приблизительно 0,1% (масс./масс.).
Используемое в настоящем описании лекарственное средство, содержащее высвобождающий оксид азота агент не может по существу влиять на терапевтический эффект ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Например, при введении лекарственного средства, содержащего высвобождающий оксид азота агент, не требуется увеличивать дозу ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF для достижения по существу такого же терапевтического эффекта.
В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство составлено таким образом, чтобы быть подходящим для наружного введения.
В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство составлено таким образом, чтобы быть подходящим для местного кожного введения. Например, лекарственное средство может быть мазью, лосьоном или кремом.
Используемое в настоящем описании лекарственное средство может дополнительно содержать один или более дополнительных активных ингредиентов. Например, активные ингредиенты могут относиться к мономерному соединению, обладающему медицинским эффектом или биологической активностью. Например, другие активные ингредиенты могут быть выбраны из группы, состоящей из противовоспалительных средств, анальгетиков, местных анестетиков, антигистаминных средств, консервантов, иммунодепрессантов и средств против кровотечения.
Используемое в настоящем описании лекарственное средство может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель. Например, фармацевтически приемлемый носитель может быть выбран из группы, состоящей из наполнителей, адгезивов, дезинтегрирующих агентов, буферов, консервантов, скользящих веществ, ароматизаторов, загустителей, красителей и эмульгаторов.
В другом аспекте настоящая заявка предоставляет высвобождающий оксид азота агент, используемый для профилактики или лечения связанного с ингибированием VEGFR и/или VEGF заболевания или нарушения (например, связанного с ингибированием VEGFR и/или VEGF заболевания или нарушения эпителиальной ткани).
В другом аспекте настоящая заявка предоставляет способ профилактики или лечения связанных с ингибированием VEGFR и/или VEGF заболеваний или нарушений у объекта. Способ, включающий введение объекту профилактически или терапевтически эффективного количества высвобождающего оксид азота агента настоящей заявки.
Используемый в настоящем описании термин «предотвращать» может использоваться взаимозаменяемо с «профилактически лечить». В настоящей заявке термин «предотвращать» обычно относится к предотвращению возникновения, повторного возникновения или распространения заболеваний или одного или более их симптомов путем принятия некоторых действий заранее. Используемый в настоящем описании термин «лечить» обычно относится к устранению или облегчению заболевания или ослаблению одного или более симптомов, связанных с заболеваниями.
Используемый в настоящем описании термин «объект» обычно относится к человеку или животному, не являющемуся человеком (включая млекопитающих, грызунов, и птиц, и т.д.), которым необходимо принять диагноз, прогноз, улучшение, профилактику и/или лечение. Например, объектом может быть домашний скот (например, корова, свинья, коза, курица, кролик или лошадь), или грызуны (например, крыса и мышь), или приматы (например, горилла и обезьяна), домашние животные (например, собака и кошка). Используемый в настоящем описании объект может представлять собой такой объект, которому для лечения или профилактики требуется высвобождающий оксид азота агент. Используемый в настоящем описании объект может включать больного раком. Например, объекту могли вводить, вводят и/или будут вводить ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF. Например, ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF может представлять собой ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF, описанный в настоящей заявке.
Используемая в настоящем описании степень тяжести заболевания или нарушения может увеличиваться после введения ингибитора VEGFR или ингибитора VEGF. Например, степень тяжести заболевания или нарушения может увеличиваться приблизительно на 5% или более, 10% или более, 15% или более, 20% или более, 25% или более, 30% или более, 35% или более, 40% или более, 45% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, 100% или более, 200% или более или более.
Используемый в настоящем описании объект может не страдать заболеванием или нарушением до введения ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Используемый в настоящем описании термин «объект не страдает заболеванием или нарушением» обычно относится к объекту, у которого нет предшествующего медицинского анамнеза связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF заболевания или нарушения. Например, объект не страдает связанным с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF заболеванием или нарушением в течение более одного дня, более одной недели, более одного месяца, более одного года, более десяти лет до введения ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF или с момента рождения объекта.
Используемый в настоящем описании ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF не содержит высвобождающий оксид азота агент. Например, ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF не содержит нитроглицерина.
Используемый в настоящем описании термин «эффективное количество» относится к количеству лекарственного средства, способному ослаблять или устранять заболевания или симптомы у объекта или профилактически ингибировать или предотвращать возникновение заболеваний или симптомов. В общем, конкретное эффективное количество может определяться в зависимости от массы тела, возраста, пола, режима питания, скорости выведения, медицинского анамнеза, текущей терапии, времени введения, лекарственной формы, режима введения, пути введения, комбинации лекарственных средств, состояния здоровья или перекрестного инфекционного потенциала объекта, аллергии, гиперчувствительности и побочных эффектов и/или степени развития заболевания эпителиальной (или эндотелиальной) ткани. Специалист в данной области техники (например, врач или ветеринар) может уменьшать или увеличивать вводимую дозу по частям в соответствии с этими или другими условиями.
В некоторых вариантах осуществления вводимый высвобождающий оксид азота агент может присутствовать в концентрации от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 50% (масс./масс.), например, она может варьироваться в диапазоне от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 9,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 9% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 8,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 8% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 7,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 7% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 6,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 6% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 5,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 4,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 4% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 3,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 3% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 2% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 1,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 0,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 0,01% (масс./масс.) или менее. В лекарственном средстве настоящей заявки может присутствовать высвобождающий оксид азота агент в концентрации, варьирующейся в диапазоне от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 0,9% (масс./масс.), от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 0,6% (масс./масс.), от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 0,5% (масс./масс.), от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 0,4% (масс./масс.), от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 0,3% (масс./масс.), от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 0,2% (масс./масс.), от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 0,2% (масс./масс.) или менее. Например, высвобождающий оксид азота агент может присутствовать в концентрации приблизительно 0,2% (масс./масс.) или высвобождающий оксид азота агент может присутствовать в концентрации приблизительно 0,1% (масс./масс.).
Используемый в настоящем описании объект может включать человека или животное, не являющееся человеком. Например, животное, не являющееся человеком, может быть выбрано из группы, состоящей из обезьяны, курицы, гуся, кошки, собаки, мыши и крысы. Более того, животное, не являющееся человеком, может дополнительно включать любой вид животных, кроме человека, например, домашний скот, или грызунов, или приматов, или домашних животных, или домашних птиц. Человек может быть европеоидной, африканской, азиатской, семитской или другой расы или комбинацией различных рас. В качестве другого примера человек может быть пожилым, взрослым, подростком, ребенком или младенцем.
Эффективное количество для человека может быть получено из эффективного количества для лабораторных животных. Например, Freireich et al. описывают соотношение между дозами для животных и людей (миллиграммы на квадратный метр поверхности тела) (Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50, 219 (1966)). Площадь поверхности тела может быть приблизительно определена в соответствии с ростом и массой тела пациента. См., например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 537 (1970).
В способе настоящей заявки ингибирование VEGFR и/или VEGF может быть вызвано введением объекту ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
Например, высвобождающий оксид азота агент можно вводить до, одновременно или после введения объекту ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Когда ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF и высвобождающий оксид азота агент настоящей заявки вводят одновременно, высвобождающий оксид азота агент вводят на уровне приблизительно 0,0001-10% (например, приблизительно 0,005-10%, приблизительно 0,01-10%, приблизительно 0,05-10%, приблизительно 0,1-10%, приблизительно 0,2-10%, приблизительно 0,3-10%, приблизительно 0,4-10%, приблизительно 0,5-10%, приблизительно 0,6-10%, приблизительно 0,7-10%, приблизительно 0,8-10%, приблизительно 0,9-10%, приблизительно 0,95-10%, приблизительно 1-10%, приблизительно 2-10%, приблизительно 3-10%, приблизительно 5-10%, приблизительно 6-10%, приблизительно 8-10% или менее) по отношению к общей дозе. В варианте осуществления, в котором высвобождающий оксид азота агент и ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF вводят через интервалы, высвобождающий оксид азота агент может быть введен через интервалы до или после введения ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Временной интервал может составлять 1 минуту, 2 минуты, 5 минут, 10 минут, 20 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 12 часов, 18 часов, 1 день, 2 дня, 3 дня, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца или более.
В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент вводят наружным образом. В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент вводят в виде мази. В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент вводят вместе с одним или более дополнительными активными ингредиентами. В некоторых вариантах осуществления введение высвобождающего оксид азота агента по существу не влияет на терапевтический эффект ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
В другом аспекте настоящая заявка предоставляет комбинацию лекарственных средств (например, набор). Комбинация лекарственных средств может включать: 1) ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF настоящей заявки и 2) высвобождающий оксид азота агент настоящей заявки. В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF и высвобождающий оксид азота агент не смешиваются друг с другом.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF и высвобождающий оксид азота агент каждый независимо присутствует в отдельном контейнере. Например, комбинация лекарственных средств может включать два или более лекарственных средств, которые упакованы отдельно друг от друга, в которой по меньшей мере одно из лекарственных средств содержит ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF настоящей заявки и в которой по меньшей мере одно дополнительное лекарственное средство содержит высвобождающий оксид азота агент настоящей заявки.
В некоторых вариантах осуществления комбинации лекарственных средств высвобождающий оксид азота агент по пункту 2) способен предотвращать или лечить заболевание или нарушение, связанное с ингибитором VEGFR и/или ингибитором VEGF по пункту 1) (например, заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR или ингибитора VEGF настоящей заявки). В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент по 2) по существу не влияет на терапевтический эффект ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF по пункту 1). В некоторых вариантах осуществления высвобождающий оксид азота агент по пункту 2) вводят до, одновременно или после введения ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF по пункту 1).
Используемый в настоящем описании термин «по существу не влияет» может относиться к сравнению с терапевтическим эффектом использования ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF независимо, терапевтический эффект использования высвобождающего оксид азота агента по пункту 2) или набора и ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF пункту 1) комбинации лекарственных средств является равным или значительно не хуже. Например, для любого объекта по сравнению с терапевтическим эффектом введения ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF независимо уменьшение объема опухоли при введении высвобождающего оксид азота агента по пункту 1) и ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF по пункту 2) комбинации лекарственных средств или набора равно или снижается не менее чем приблизительно на 5%, не менее чем приблизительно на 4%, не менее чем приблизительно на 3%, не менее чем приблизительно на 2%, не менее чем приблизительно на 1%, не менее чем приблизительно на 0,5%, не менее приблизительно на 0,1%, не менее чем приблизительно на 0,01%, не менее чем приблизительно на 0,001% или менее.
Настоящая заявка дополнительно предоставляет способ, включающий введение высвобождающего оксид азота агента объекту, среди которых объекту вводили, вводят и/или будут вводить ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF и который страдает или подвержен связанному с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF заболеванию или нарушению.
Настоящая заявка дополнительно предоставляет способ, включающий введение высвобождающего оксид азота агента объекту, страдающему или подверженному заболеванию или нарушению, среди которых объекту вводили, вводят и/или будут вводить ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF.
Используемый в настоящем описании объект может страдать заболеванием или нарушением, связанным с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, или объект может иметь большую вероятность страдать заболеванием или нарушением, связанным с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
Используемый в настоящем описании термин «подверженный» обычно относится к объекту, который с большой вероятностью страдает связанным с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF заболеванием или нарушением. Например, большая вероятность может относиться к вероятности, что объект страдает связанным с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF заболеванием или нарушением, которая увеличивается приблизительно по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 100%, по меньшей мере на 150%, по меньшей мере на 200% или более по сравнению со здоровым объектом.
Настоящая заявка дополнительно предоставляет способ профилактики или лечения заболеваний или нарушений, включающий введение высвобождающего оксид азота агента объекту, который страдает или подвержен заболеванию или нарушению, среди которых заболевание или нарушение представляет собой ладонно-подошвенный синдром.
Например, объекту могли вводить, вводят или будут вводить ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF.
Например, заболевание или нарушение может представлять собой ладонно-подошвенный синдром. Например, заболевание или нарушение может представлять собой заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Например, заболевание или нарушение может представлять собой ладонно-подошвенный синдром, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
Настоящая заявка предоставляет способ, включающий стадии: 1) контроль одного или более признаков кожной ткани, органа лица и/или желудочно-кишечного тракта объекта, которому вводят ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF; 2) когда контроль показывает, что объект страдает заболеванием или нарушением кожной ткани, заболеванием или нарушением органа лица и/или желудочно-кишечным заболеванием или нарушением, связанным с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, введение высвобождающего оксид азота агента объекту.
Используемый в настоящем описании термин «признаки кожной ткани» обычно относится к признакам, способным представлять собой заболевание или нарушение кожной ткани. Например, признаки могут включать признаки, способные представлять собой заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Например, признак может включать признак, способный представлять собой сыпь, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, ладонно-подошвенный синдром, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, зуд, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, эритему и/или пурпуру, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, ксероз кожи и/или трещину, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, алопецию, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, паронихию, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, и/или нарушение пигментации, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Например, признак может включать площадь и степень эритемы, площадь и степень пурпуры, количество и степень прыщей, количество и степень пустулы, количество и степень узелка, диапазон и степень отека кожи, степень кожной язвы, степень ксероза, степень трещины кожи, степень кератинизации кожи, степень кожного лишая, площадь и степень десквамации кожи, состояние стянутости кожи, степень кожного зуда, степень сосудистого воспаления между дермой и гиподермой, степень некроза кожной ткани, степень кожной язвы, площадь сетчатого ливедо, степень пигментации кожи, количество волдырей и пузырей, часть/площадь/степень выпадения волос, степень грануляции кожи, степень себореи кожи, степень фолликулита, степень припухлости и покраснения околоногтевой области, степень паронихии, пигментацию околоногтевой кожи, степень онихатрофии или онихауксиса, аномальный цвет ногтевого ложа, ногтевой полосы, края ногтя, птеригиума ногтя и подобного.
Используемый в настоящем описании термин «признаки органа лица» обычно относится к признакам, представляющим заболевание или нарушение лица. Например, признаки могут включать признаки, представляющие заболевание или нарушение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Например, признаки могут содержать представляющие признаки. Признак может включать признак, способный представлять собой связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF заболевание или нарушение. Например, признак может включать признак, способный представлять собой мукозит слизистой оболочки ротовой полости, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, ксеростомию, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, носовое кровотечение, связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, назофарингит, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, и/или хейлит, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Например, признак может включать степень застоя слизистой оболочки ротовой полости, степень отека слизистой оболочки ротовой полости, степень герпеса слизистой оболочки ротовой полости, степень язвы слизистой оболочки ротовой полости, степень гландулярного дефекта подслизистой оболочки ротовой полости, степень поражения язычной железы/подъязычной железы/околоушной железы и атрофии, степень ксеростомии, степень кариеса, степень отека языка, степень отметки периферийного зуба, частоту носового кровотечения, количество носового кровотечения, степень отека слизистой оболочки ротоглотки и носоглотки, степень герпеса слизистой оболочки ротоглотки и носоглотки, степень язвы слизистой оболочки ротоглотки и носоглотки, степень гиперплазии слизистой оболочки ротоглотки и носоглотки, степень фолликулярной гиперплазии ротоглотки и носоглотки, степень отека губ и вокруг губ, степень герпеса губ и вокруг губ, степень эритемы губ и вокруг губ, степень десквамации кожи губ и вокруг губ, степень развития лишая кожи губ и вокруг губ, и степень эрозии кожи губ и вокруг губ, и подобное.
Используемый в настоящем описании термин «признаки желудочно-кишечного тракта» обычно относится к признаку, способному представлять собой желудочно-кишечное заболевание или нарушение. Например, признак может включать признак, способный представлять собой связанное с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF заболевание или нарушение. Например, признак может включать признак, способный представлять собой эзофагит, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, катаральный гастрит, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, язву желудка, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, диарею, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, рвоту, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, тошноту, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, анорексию, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, запор, связанный с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, и/или боль в животе, связанную с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Например, признак может включать степень потери аппетита, степень отрыжки из желудка, степень затрудненного проглатывания, степень жжения в груди, степень боли в груди, время и степень боли в верхней части живота (при голоде или насыщении), степень вздутия живота, степень диареи, количество дефекаций, время дефекаций, боль в животе перед дефекацией, ректальные тенезмы, изменения кала (такие как стул с черной кровью, стул со свежей кровью, стул со слизью, стул со слизью и кровью, водянистый стул, опадающий стул и т.д.), частоту рвоты, состояние рвоты, тошноту, степень недостаточности питания, степень недостаточности питательных микроэлементов и т.д.
Используемый в настоящем описании способ включает постоянный контроль заболевания или нарушения кожной ткани, заболевания или нарушения органа лица и/или желудочно-кишечного заболевания или нарушения, и, необязательно, уменьшение или отмену ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Например, постоянный контроль может относиться к контролю приблизительно по меньшей мере один день, по меньшей мере одну неделю, по меньшей мере десять дней, по меньшей мере две недели, по меньшей мере три недели, по меньшей мере один месяц, по меньшей мере три месяца или более после введения ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Например, уменьшение или отмена может относиться к дозе введения ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF объекту, уменьшению приблизительно по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 99% или 100% по сравнению с дозой введения ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF в качестве стадии 1) способа.
Используемая в настоящем описании степень тяжести заболевания или нарушения, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, может увеличиваться после введения ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF. Например, степень тяжести может увеличиться, по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90% или более.
Используемый в настоящем описании объект может не страдать заболеванием или нарушением до введения ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
Используемый в настоящем описании ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF может не содержать высвобождающий оксид азота агент. Например, ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF может не содержать нитроглицерина.
Используемое в настоящем описании заболевание или нарушение может представлять собой заболевание или нарушение эпителиальной ткани.
Используемое в настоящем описании введение ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF можно использовать для лечения рака. Например, локализация заболевания или нарушения может отличаться от локализации опухоли.
Как используется в настоящем описании, можно вводить объекту высвобождающий оксид азота агент. Например, можно вводить местно высвобождающий оксид азота агент в локализацию, по существу не содержащую опухолевых клеток. Как используется в настоящем описании, можно вводить высвобождающий оксид азота агент объекту местно. Например, можно вводить высвобождающий оксид азота агент объекту в место, которое по существу не содержит опухолевых клеток.
Используемый в настоящем описании термин «локализация, по существу не содержащая опухолевых клеток», обычно относится к органу ткани или локализации, в которой количество раковых клеток достаточно низкое, чтобы считаться, что они по существу не содержатся. Например, «по существу не содержатся» может относиться к количеству раковых клеток менее 0,01%, менее 0,005%, менее 0,001%, менее 0,0001%, менее 0,00001% или менее от общего количества клеток данной локализации.
В другом случае можно вводить высвобождающий оксид азота агент в нераковую локализацию.
Используемый в настоящем описании термин «нераковая локализация» обычно относится к месту, которое не является очагом рака или местом метастазирования при раке. Например, раковый узел может быть первичным местом рака. Например, место метастазирования при раке может быть местом той же опухоли, что и опухоль первичного участка. Например, место метастазирования при раке может быть образовано лимфатическим метастазированием, сосудистым метастазированием или имплантационным метастазированием.
В контексте настоящего изобретения (в частности в контексте следующей формулы изобретения, если не указано иначе в настоящем описании или явно не противоречит контексту, термины для единственного числа и «по меньшей мере один» и аналогичные обозначения следует понимать как содержащие как формы единственного, так и множественного числа. Если не указано иначе в настоящем описании или явно не противоречит контексту, когда за термином «по меньшей мере один» следует один или более перечисленных пунктов (например, «по меньшей мере один из A и B»), следует понимать как один из перечисленных пунктов (A или B) или любую комбинацию двух или более из перечисленных пунктов (A и B).
Если не указано иначе, термины «содержать», «иметь», «включать» и «состоять» предназначены для обозначения открытого термина (то есть означающего «включая, но не ограничиваясь ими»).
Не будучи привязанными к какой-либо теории, примеры, как изложено ниже, предназначены только для целей иллюстрации рабочих режимов устройства, способа и системы настоящей заявки, но не для ограничения объема изобретения.
ПРИМЕРЫ
В результатах примеров настоящей заявки ⃰⃰ представляет собой P˂0,01; ⃰ представляет собой P˂0,05; ⃰⃰⃰ представляет собой P˂0,001, как статистически обнаружено с использованием t-критерия.
Пример 1. Синтез наносфер S-нитрозотиола диоксида кремния
Смешанный раствор 4 мл (3-меркаптопропил)триметоксисилана и 2 мл тетраэтилортосиликата вводили с помощью инъекционного насоса в смешанный раствор 30 мл деионизированной воды, 30 мл этанола и 30 мл аммиачной воды со скоростью 0,5 мл/мин. Во время инъекции реакционную смесь поддерживали при 0°C. После завершения инъекции реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем центрифугировали при 4000 об/мин в течение 8 мин. Осадки промывали один раз 100 мл ледяной воды и 100 мл этанола соответственно и высушивали под вакуумом с получением наносфер тиолированного диоксида кремния.
150 мг наносфер тиолированного диоксида кремния диспергировали в 4 мл метанола и охлаждали до 0°C. Смешанный раствор 2 мл 1 М нитрита натрия и 1 мМ диэтилтриаминпентауксусной кислоты добавляли при постоянном перемешивании и затем добавляли 2 мл 5 М водного раствора хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в темноте при 0°C в течение 2,5 часов, центрифугировали при 4°C при 4000 об/мин в течение 5 минут. Осадки промывали один раз 30 мл 1 мМ водного раствора диэтилтриаминпентауксусной кислоты при 4°C и 30 мл метанола при 4°C соответственно и снова центрифугировали для сбора твердого вещества. В темноте и при температуре ниже -30°C твердое вещество высушивали под вакуумом в течение 30 минут с получением высушенного конечного продукта, который хранили при -20°C для следующего использования.
Конечный продукт растворяли в буферном растворе ФСБ с pH=7,4 и с помощью анализатора размера частиц и дзета-потенциала типа ZS90 измеряли, что гидродинамический радиус продукта составлял 423 нм и коэффициент полидисперсности составлял 0,061. УФ-видимый спектр раствора (измеренный с помощью УФ-спектрофотометра Thermo Fisher EV300 Type) имеет характерный пик поглощения при 330 нм. В условиях излучения 200 Вт в течение 5 часов накопление NO характеризовалось общим количеством высвобождаемого оксида азота, как определено с помощью набора для анализа NO Beyotime (метод Грисса, приобретенный у Shanghai Beyotime Biotechnology Inc.). Накопление NO в конечном продукте, как было измерено, составляло 1,87±0,55 мкмоль/мг.
Пример 2. Синтез S-нитрозоэтандитиола хитина
2 г хитина и 5 г хлорида лития диспергировали в 50 мл диметилацетамида и добавляли 20 мл N, N-диизопропилэтиламина при 0°C. 20 г п-толуолсульфонилхлорида растворяли в 20 мл диметилацетамида и полученную смесь добавляли в хитинсодержащий раствор, как описано выше. Смешанный раствор перемешивали при 4°C в течение 20 часов и затем выливали в 300 мл ацетона для осаждения и фильтрования. Осадки промывали один раз 300 мл метанола, 150 мл деионизированной воды и 300 мл ацетона соответственно и затем высушивали под вакуумом с получением п-тозилированного хитина.
1 г п-тозилированного хитина и 2,5 г хлорида лития диспергировали в 40 мл диметилацетамида и затем добавляли 3 мл N, N-диизопропилэтиламина и 1,5 мл 1,2-этандитиола. Смешанный раствор перемешивали при 60°C в атмосфере азота в течение 24 часов и затем выливали в 400 мл ацетона для осаждения и фильтрования. Осадки промывали 400 мл метанола и 400 мл ацетона соответственно, высушивали под вакуумом и затем диспергировали в 25 мл раствора 10 мМ 1,4-дитиотреитола и N, N-диизопропилэтиламина в диметилацетамиде. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и отфильтровывали. Осадки промывали один раз 400 мл метанола и 400 мл ацетона соответственно и высушивали под вакуумом с получением тиолированного соединения хитина. 200 мг тиолированного соединения хитина диспергировали в 5 мл смешанного раствора диметилацетамид/метанол (при объемном соотношении 3/1), и добавляли 1 мл трет-бутилнитрита, и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем смешанный раствор добавляли к 100 мл метанола и перемешивали в течение 30 минут, отфильтровывали и высушивали под вакуумом с получением конечного продукта.
Инфракрасная спектроскопия конечного продукта (как определено инфракрасным спектрометром Nicolet 6700 Type) имеет основные пики поглощения (волновые числа): 3600-3200, 3285, 1652, 1537, 1028, 3360-3220, 1250-1300, 1050-1070. Его УФ-видимый спектр диффузного отражения (как определено с помощью УФ-спектрофотометра Thermo Fisher EV300 Type) показывает характерный пик поглощения при 549 нм. В условиях излучения 200 Вт в течение 5 часов накопление NO характеризовалось общим количеством высвобождаемого оксида азота, как определено с помощью набора для анализа NO Beyotime (метод Грисса, приобретенный у Shanghai Beyotime Biotechnology Inc.). Накопление NO в конечном продукте, как было измерено, составляло 0,37±0,08 мкмоль/мг.
Пример 3. Синтез NONOата хитозана с привитым олигопропилендиамином
250 мкл 2-метилазиридина смешивали с 300 мкл 1 М водного раствора гидрохлорида и смесь добавляли по каплям в 10 мл 20 мг/мл водного раствора хитозана. Смешанный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней и при 78°C в течение 20 часов и затем выливали в 300 мл ацетона для осаждения и центрифугирования. Осадки дважды промывали метанолом и высушивали под вакуумом с получением хитозана, модифицированного вторичным амином. 1H ЯМР спектроскопия (с использованием ЯМР-спектрометра Bruker Avance III Type, 400 МГц, CD3OD) показывает пики при 0,8-1,1, 1,9, 2,3-2,7, 3,3-4,0 и 4,4.
50 мг хитозана, модифицированного вторичным амином, растворяли в смешанном растворе 1 мл воды и 3 мл метанола и смешанный раствор добавляли в гидрогенизатор с качанием Парра вместе со 100 мкл 6 М раствора метоксида натрия. Гидрогенизатор неоднократно продували азотом высокой чистоты для удаления кислорода, заполняли газообразным оксидом азота и выдерживали при 10 атм при комнатной температуре в течение 4 дней для реакции. После завершения реакции реакционный сосуд повторно продували азотом высокой чистоты для удаления непрореагировавшего оксида азота. Затем реакционную смесь добавляли в 300 мл ацетона для осаждения, центрифугировали для сбора осадка и высушивали под вакуумом с получением конечного продукта, который хранили при -20°C для следующего использования.
Инфракрасный спектр конечного продукта (содержащего диазенийдиолат) (как определено с помощью инфракрасного спектрометра Nicolet 6700) включает основные пики поглощения (волновые числа): 3600-3200, 3285, 1650, 1587, 1284 и 1059. Его спектры поглощения в УФ и видимой области (как определено с помощью УФ-спектрофотометра Thermo Fisher EV300 Type) содержит характерный пик поглощения при 252 нм. Образец растворяли в растворе ФСБ и определяли с помощью набора для анализа Beyotime NO (метод Грисса) общее количество высвобождаемого NO, чтобы определить, что накопление NO в образце составляло 0,77±0,11 ммоль/мл.
Примеры 4-15. Влияние высвобождающего оксид азота агента на снижение пролиферативной токсичности ингибитора VEGF/VEGFR в отношении клеток HUVEC и сравнение с Силденафилом
Силденафил пытались использовать для лечения побочного эффекта ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ), вызванного мультикиназным ингибитором анти-VEGF, как сообщалось (см. Kellen L. Meadows et al., Support Care Cancer. 2015 May 23 (5):1311-1319). Однако терапевтический эффект Силденафила в отношении ЛПЭ, вызванный мультикиназными ингибиторами анти-VEGF, очень ограничен, почти неэффективен. В настоящей заявке эффект высвобождающего оксид азота агента сравнивают с эффектом Силденафила.
Культивируемые клетки HUVEC расщепляли, суспендировали, подсчитывали и высевали в 96-луночный планшет с 5000-10000 клеток на лунку. Лунки разделяли на: бланковую контрольную группу, группу ингибитора VEGF/VEGFR, группу ингибитора VEGF/VEGFR+высвобождающего оксид азота агента, группу растворителя ингибитора VEGF/VEGFR, контрольную группу растворителя высвобождающего оксид азота, группу ингибитора VEGF/VEGFR+Силденафила и контрольную группу растворителя Силденафила, в которых каждая лунка каждой группы содержала основную среду и конечный объем жидкости, содержащийся в каждой лунке, составлял приблизительно 100 мкл. Конкретная ситуация группирования состояла в следующем:
1) бланковая контрольная группа: раствор не добавляли за исключением обычной замены среды;
2) группа ингибитора VEGF/VEGFR: раствор ингибитора VEGF/VEGFR (конечная концентрация была показана в Таблице 1, и растворитель раствора ингибитора VEGF/VEGFR представлял собой ДМСО);
3) группа ингибитора VEGF/VEGFR+высвобождающего оксид азота агента: добавляли раствор ингибитора VEGF/VEGFR и раствор высвобождающего оксид азота агента (конечные концентрации ингибитора VEGF/VEGFR и высвобождающего оксид азота агента были показаны в Таблице 1, растворитель раствора высвобождающего оксид азота агента был выбран как этанол или стерильная вода в зависимости от растворимости высвобождающего оксид азота агента, и небольшая разница в общем объеме каждой группы дополнялась добавлением соответствующего выбранного растворителя);
4) группа растворителя ингибитора VEGF/VEGFR: добавляли равный объем ДМСО, как содержится в соответствующем растворе ингибитора VEGF/VEGFR в Группе 2);
5) контрольная группа растворителя высвобождающего оксид азота агента: равный объем того же типа растворителя (например, этанола или стерильной воды), как содержится в соответствующем растворе высвобождающего оксид азота агента в Группе 3);
6) группа ингибитора VEGF/VEGFR+Силденафила: сначала добавляли раствор ингибитора VEGF/VEGFR и затем добавляли раствор Силденафила (конечные концентрации ингибитора VEGF/VEGFR и Силденафила были показаны в Таблице 2, растворитель раствора Силденафила представлял собой ДМСО, и небольшая разница в общем объеме каждой группы дополнялась добавлением соответствующего выбранного растворителя);
7) контрольная группа растворителя Силденафила: добавляли равный объем ДМСО, как содержится в соответствующем растворе Силденафила в Группе 6).
Группа растворителя ингибитора VEGF/VEGFR не подвергалась обработке данных и служила только эталоном для оценки системной ошибки экспериментов. Контрольную группу растворителя высвобождающего оксид азота агента и контрольную группу растворителя Силденафила использовали для корректировки данных, таким образом устраняя влияние растворителей на результаты.
После культивирования в течение дополнительных 24-48 часов степень выживаемости клеток определяли с помощью набора для анализа Cell Counting Kit-8 (CCK-8) (C0037, Shanghai Beyotime Biotechnology Inc., Beyotime Biotechnology) для расчета улучшающего эффекта ингибитора VEGF/VEGFR в отношении пролиферативной токсичности и улучшающего эффекта высвобождающего оксид азота агента или Силденафила в отношении пролиферативной токсичности. Программное обеспечение GraphPad Prism 6.0 и t-критерий использовали для проведения статистического анализа результатов и построения графика.
В Таблице 2 перечислены различные комбинации ингибитора VEGF/VEGFR с высвобождающим оксид азота агентом или Силденафилом и соответствующие экспериментальные результаты (в которых данные, указанные в столбце степени выживаемости клеток, представляли собой процент жизнеспособных клеток, увеличенный с помощью группы ингибитора VEGF/VEGFR+высвобождающего оксид азота агента (или Силденафила), по сравнению с группой ингибитора VEGF/VEGFR). На ФИГ. 4A-4C представлены типичные результаты пролиферативной токсичности клеток, как определено методом CCK-8 через 24 часа после введения ингибитора VEGF/VEGFR сорафениба тозилата (V1), или Сунитиниба малата (V3), или Регорафениба (V4) и высвобождающего оксид азота агента (или Силденафила) в клетки HUVEC соответственно. Среди них горизонтальная ось представляет собой различные экспериментальные группы и контрольные группы, и вертикальная ось представляет собой степень выживаемости клеток (процент выживаемости других экспериментальных групп или контрольных групп растворителя рассчитывается на основе 100% степени выживаемости клеток бланковой контрольной группы). Среди них ⃰⃰⃰ представляет собой P˂0,001; ⃰⃰ представляет собой P˂0,01, указывая на то, что имеется существенное отличие от соответствующей группы, в которой ингибитор VEGF/VEGFR вводят отдельно; ⃰ представляет собой P˂0,05, указывая на то, что имеется существенное отличие от соответствующей группы, в которой ингибитор VEGF/VEGFR вводят отдельно; как статистически обнаружено с использованием t-критерия.
Таблица 2. Экспериментальные условия и результаты примеров 4-15
Пр. No. | Ингибитор VEGFR |
Конечная концентрация | Высвобождающий оксид азота агент | Конечная концентрация | Степень выживаемости клеток |
4 | Сорафениб | 5 мкМ | Нитроглицерин | 100 мкМ | Увеличена на 50-60% |
Апатиниб | 10 мкМ | Увеличена на 60-70% | |||
Сунитиниб | 5 мкМ | Увеличена на 50-60% | |||
Регорафениб | 10мкМ | Увеличена на 30-40% | |||
Ленватиниба мезилат | 10мкМ | Увеличена на 30-50% | |||
Пазопаниб | 10мкМ | Увеличена на 20-30% | |||
Акситиниб | 10мкМ | Увеличена на 20-30% | |||
Нинтеданиба эзилат | 10мкМ | Увеличена на 30-50% | |||
Талидомид | 10мкМ | Увеличена на 20-30% | |||
5 | Сорафениб | 5 мкМ | Молсидомин | 100 мкМ | Увеличена на 30-40% |
Апатиниб | 10 мкМ | Увеличена на 40-50% | |||
Сунитиниб | 5 мкМ | Увеличена на 20-30% | |||
Регорафениб | 10 мкМ | Увеличена на 20-30% | |||
Ленватиниба мезилат | Увеличена на 30-50% | ||||
Пазопаниба гидрохлорид |
Увеличена на 20-30% | ||||
Акситиниб | Увеличена на 20-30% | ||||
Нинтеданиба эзилат | Увеличена на 30-50% | ||||
Талидомид | Увеличена на 20-30% | ||||
6 | Сорафениб | 5 мкМ | Никорандил | 100 мкМ | Увеличена на 50-60% |
Регорафениб | 10 мкМ | Увеличена на 20-30% | |||
Сунитиниб | 5 мкМ | Увеличена на 10-20% | |||
Ленватиниба мезилат | 10 мкМ | Увеличена на 30-50% | |||
Пазопаниба гидрохлорид |
Увеличена на 20-30% | ||||
Акситиниб | Увеличена на 20-30% | ||||
Нинтеданиба эзилат | Увеличена на 30-50% | ||||
Талидомид | Увеличена на 20-30% | ||||
Апатиниб | Увеличена на 40-50% | ||||
7 | Сорафениб | 5 мкМ | Изоамилнитрит | 100 мкМ | Увеличена на 30-40% |
Сунитиниб | 5 мкМ | Увеличена на 20-25% | |||
Регорафениб | 10 мкМ | Увеличена на 15-20% | |||
Ленватиниба мезилат | 10 мкМ | Увеличена на 30-50% | |||
Пазопаниба гидрохлорид |
Увеличена на 20-30% | ||||
Акситиниб | Увеличена на 20-30% | ||||
Нинтеданиба эзилат | Увеличена на 30-50% | ||||
Талидомид | Увеличена на 20-30% | ||||
Апатиниб | Увеличена на 40-50% | ||||
8 | Регорафениб | 10 мкМ | Изосорбида динитрат | 100 мкМ | Увеличена на 15-20% |
Сунитиниб | 5 мкМ | Увеличена на 20-30% | |||
Сорафениб | 5 мкМ | Увеличена на 20-30% | |||
9 | Регорафениб | 10 мкМ | 3-морфолиносиднонимин (SIN-1) линсидомин | 100 мкМ | Увеличена на 15-20% |
Сунитиниб | 5 мкМ | Увеличена на 10-20% | |||
Сорафениб | 5 мкМ | Увеличена на 30-40% | |||
10 | Регорафениб | 10 мкМ | Изосорбида мононитрат | 100 мкМ | Увеличена на 20-30% |
Сунитиниб | 5 мкМ | Увеличена на 20-25% | |||
Сорафениб | 5 мкМ | Увеличена на 30-35% | |||
11 | Регорафениб | 10 мкМ | Пентаэритритила тетранитрат | 100 мкМ | Увеличена на 20-25% |
Сунитиниб | 5 мкМ | Увеличена на 25-35% | |||
Сорафениб | 5 мкМ | Увеличена на 30-40% | |||
12 | Регорафениб | 10 мкМ | 3,3-Бис(аминоэтил)-1-гидрокси-2-оксо-1-триазен (NOC-18) | 100 мкМ | Увеличена на 15-20% |
Сунитиниб | 5 мкМ | Увеличена на 20-30% | |||
Сорафениб | 5 мкМ | Увеличена на 35-45% | |||
13 | Регорафениб | 10 мкМ | наносферы S-нитрозотиола диоксида кремния | 0,30 мг/мл | Увеличена на 10-30% |
Сунитиниб | 5 мкМ | Увеличена на 15-30% | |||
Сорафениб | 5 мкМ | Увеличена на 20-25% | |||
14 | Регорафениб | 10 мкМ | NONOат хитозана с привитым олигопропилендиамином | 1,80 мг/мл | Увеличена на 20-25% |
Сунитиниб | 5 мкМ | Увеличена на 20-30% | |||
Сорафениб | 5 мкМ | Увеличена на 30-50% | |||
15 | Регорафениб | 10 мкМ | Силденафил | 100 мкМ | Нет существенных изменений |
Сунитиниб | 5 мкМ | ||||
Сорафениб | 5 мкМ |
Из результатов в Таблице 2 и на ФИГ. 4A-4C можно увидеть, что высвобождающие оксид азота агенты оказывают значительно улучшающий эффект в отношении пролиферативной токсичности, и их улучшающий эффект по существу лучше, чем у Силденафила.
Примеры 16-32. Влияние высвобождающего оксид азота агента на снижение пролиферативной токсичности ингибитора VEGF/VEGFR в отношении иммортализованных эпителиальных клеток человека (HaCaT), эпителиальных кератиноцитов слизистой оболочки полости рта человека (HOK), эпителиальных клеток тонкого кишечника человека (FHs 74 Int), эпителиальных клеток желудка (GES-1) и сравнение с Силденафилом
Различные эпителиальные клетки культивировали для использования в экспериментах, в которых: в Примерах 16-20 использовали иммортализованные эпителиальные клетки человека (HaCaT), и результаты соответствуют Таблице 3; в Примерах 21-24 использовали эпителиальные кератиноциты слизистой оболочки рта человека (HOK), и результаты соответствуют Таблице 4; в Примерах 25-28 использовали эпителиальные клетки желудка (GES-1), и результаты соответствуют Таблице 5; в Примерах 29-32 использовали эпителиальные клетки тонкого кишечника человека (FH 74 Int), и результаты соответствуют Таблице 6.
Культивируемые клетки расщепляли, суспендировали, подсчитывали и высевали в 96-луночный планшет с 5000-10000 клеток на лунку. Лунки разделяли на: бланковую контрольную группу, группу ингибитора VEGF/VEGFR, группу ингибитора VEGF/VEGFR+высвобождающего оксид азота агента, группу растворителя ингибитора VEGF/VEGFR, контрольную группу растворителя высвобождающего оксид азота, группу ингибитора VEGF/VEGFR+Силденафила и контрольную группу растворителя Силденафила, в которых каждая лунка каждой группы содержала основную среду и конечный объем жидкости, содержащийся в каждой лунке, составлял приблизительно 100 мкл. Конкретная ситуация группирования состояла в следующем:
1) бланковая контрольная группа: раствор не добавляли за исключением обычной замены среды;
2) группа ингибитора VEGF/VEGFR: раствор ингибитора VEGF/VEGFR (конечная концентрация была показана в Таблице 2, и растворитель раствора ингибитора VEGF/VEGFR представлял собой ДМСО);
3) группа ингибитора VEGF/VEGFR+высвобождающего оксид азота агента: добавляли раствор ингибитора VEGF/VEGFR и раствор высвобождающего оксид азота агента (конечные концентрации ингибитора VEGF/VEGFR и высвобождающего оксид азота агента были показаны в Таблице 2, растворитель раствора высвобождающего оксид азота агента был выбран как этанол или стерильная вода в зависимости от растворимости высвобождающего оксид азота агента, и небольшая разница в общем объеме каждой группы дополнялась добавлением соответствующего выбранного растворителя);
4) группа растворителя ингибитора VEGF/VEGFR: добавляли равный объем ДМСО, как содержится в соответствующем растворе ингибитора VEGF/VEGFR в Группе 2);
5) контрольная группа растворителя высвобождающего оксид азота агента: равный объем того же типа растворителя (например, этанола или стерильной воды), как содержится в соответствующем растворе высвобождающего оксид азота агента в Группе 3);
6) группа ингибитора VEGF/VEGFR+Силденафила: сначала добавляли раствор ингибитора VEGF/VEGFR и затем добавляли раствор Силденафила (конечные концентрации ингибитора VEGF/VEGFR и Силденафила были показаны в Таблице 2, растворитель раствора Силденафила представлял собой ДМСО, и небольшая разница в общем объеме каждой группы дополнялась добавлением соответствующего выбранного растворителя);
7) контрольная группа растворителя Силденафила: добавляли равный объем ДМСО, как содержится в соответствующем растворе Силденафила в Группе 6).
Группа растворителя ингибитора VEGF/VEGFR не подвергалась обработке данных и служила только эталоном для оценки системной ошибки экспериментов. Контрольную группу растворителя высвобождающего оксид азота агента и контрольную группу растворителя Силденафила использовали для корректировки данных, таким образом устраняя влияние растворителей на результаты.
После культивирования в течение дополнительных 24-48 часов выживаемость клеток определяли с помощью набора для анализа Cell Counting Kit-8 (CCK-8) (C0037, Shanghai Beyotime Biotechnology Inc., Beyotime Biotechnology) для расчета пролиферативной токсичности ингибитора VEGF/VEGFR в отношении клеток и улучшающего эффекта высвобождающего оксид азота агента в отношении пролиферативной токсичности. Программное обеспечение GraphPad Prism 6.0 и t-критерий использовали для проведения статистического анализа результатов и построения графика.
В Таблицах 3-6 перечислены различные комбинации ингибитора VEGF/VEGFR и высвобождающего оксид азота агента или Силденафила, и соответствующие экспериментальные результаты (в которых данные, указанные в столбце степени выживаемости клеток, представляли собой процент жизнеспособных клеток, увеличенный с помощью группы ингибитора VEGF/VEGFR+высвобождающего оксид азота агента (или Силденафила), по сравнению с группой ингибитора VEGF/VEGFR). На ФИГ. 5 представлены экспериментальные результаты на клетках HaCaT, на ФИГ. 6 представлены экспериментальные результаты на клетках HOK, на ФИГ. 7 представлены экспериментальные результаты на клетках GES-1, на ФИГ. 8 представлены экспериментальные результаты на клетках FHs 74 Int. Среди них горизонтальная ось представляет собой экспериментальные результаты различных экспериментальных групп и контрольных групп; и вертикальная ось представляет собой степень выживаемости клеток (процент выживаемости клеток других экспериментальных групп или контрольных групп растворителя рассчитывается на основе 100% степени выживаемости клеток бланковой контрольной группы), в которых на ФИГ. 5A, 6A, 7A и 8A на каждой представлены типичные результаты пролиферативной токсичности клеток, как определено методом CCK-8 через 24 часа после введения Сорафениба тозилата (V1) ингибитора VEGF/VEGFR и высвобождающего оксид азота агента (или Силденафила) в различные типы клеток; на ФИГ. 5B, 6B, 7B и 8B на каждой представлены типичные результаты пролиферативной токсичности клеток, как определено методом CKK-8 через 24 часа после введения Сунитиниба малата (V3) ингибитора VEGF/VEGFR и высвобождающего оксид азота агента (или Силденафила) в различные типы клеток; и на ФИГ. 5C, 6C, 7C и 8C на каждой представлены типичные результаты пролиферативной токсичности клеток, как определено методом CKK-8 через 24 часа после введения Регорафениба (V4) ингибитора VEGF/VEGFR и высвобождающего оксид азота агента (или Силденафила) в различные типы клеток. Среди них ⃰⃰⃰ представляет собой P˂0,001, указывая на существенное отличие от контрольной группы, в которой ингибитор VEGF/VEGFR вводят отдельно; ⃰⃰ представляет собой P˂0,01, указывая на существенное отличие от контрольной группы, в которой ингибитор VEGF/VEGFR вводят отдельно; ⃰ представляет собой P˂0,05, указывая на существенное отличие от контрольной группы, в которой ингибитор VEGF/VEGFR вводят отдельно; как статистически обнаружено с использованием t-критерия.
Таблица 3. Экспериментальные условия и результаты Примеров 16-20
Пр. No. | Ингибитор VEGFR |
Конечная концентрация | Высвобождающий оксид азота агент | Конечная концентрация | Степень выживаемости клеток |
16 | Сорафениб | 10 мкМ | Изоамилнитрит | 100 мкМ | Увеличена на 15-20% |
Регорафениб | 10 мкМ | Увеличена на 28-35% | |||
Сунитиниб | 10 мкМ | Увеличена на 35-45% | |||
17 | Сорафениб | 10 мкМ | Молсидомин | 100 мкМ | Увеличена на 15-20% |
Регорафениб | 10 мкМ | Увеличена на 20-25% | |||
Сунитиниб | 10 мкМ | Увеличена на 55-65% | |||
18 | Сорафениб | 10 мкМ | Нитроглицерин | 100 мкМ | Увеличена на 30-40% |
Регорафениб | 10 мкМ | Увеличена на 30-40% | |||
Сунитиниб | 10 мкМ | Увеличена на 50-60% | |||
19 | Сорафениб | 10 мкМ | Никорандил | 100 мкМ | Увеличена на 15-20% |
Регорафениб | 10 мкМ | Увеличена на 15-20% | |||
Сунитиниб | 10 мкМ | Увеличена на 50-60% | |||
20 | Регорафениб | 10 мкМ | Силденафил | 100 мкМ | Нет существенных изменений |
Сунитиниб | 10 мкМ | ||||
Сорафениб | 10 мкМ |
Из результатов в Таблице 3 и на ФИГ. 5 можно увидеть, что ингибиторы VEGF/VEGFR обладают пролиферативной токсичностью в отношении клеток кожи (HaCaT), в то время как высвобождающие оксид азота агенты оказывают значительно улучшающий эффект в отношении пролиферативной токсичности, вызванной ингибиторами VEGF/VEGFR, и улучшающий эффект по существу лучше, чем у Силденафила.
Таблица 4. Экспериментальные условия и результаты Примеров 21-24
Пр. No. | Ингибитор VEGFR |
Конечная концентрация | Высвобождающий оксид азота агент | Конечная концентрация | Степень выживаемости клеток |
21 | Сорафениб | 10 мкМ | Изоамилнитрит | 100 мкМ | Увеличена на 90-100% |
Регорафениб | 10 мкМ | Увеличена на 65-75% | |||
Сунитиниб | 10 мкМ | Увеличена на 15-20% | |||
22 | Сорафениб | 10 мкМ | Молсидомин | 100 мкМ | Увеличена на 90-100% |
Регорафениб | 10 мкМ | Увеличена на 60-70% | |||
Сунитиниб | 10 мкМ | Увеличена на 15-20% | |||
23 | Сорафениб | 10 мкМ | Нитроглицерин | 100 мкМ | Увеличена на 90-100% |
Регорафениб | 10 мкМ | Увеличена на 80-90% | |||
Сунитиниб | 10 мкМ | Увеличена на 20-30% | |||
24 | Сорафениб | 10 мкМ | Никорандил | 100 мкМ | Увеличена на 90-100% |
Регорафениб | 10 мкМ | Увеличена на 60-70% | |||
Сунитиниб | 10 мкМ | Увеличена на 15-20% | |||
20 | Регорафениб | 10 мкМ | Силденафил | 100 мкМ | Нет существенных изменений |
Сунитиниб | 10 мкМ | ||||
Сорафениб | 10 мкМ |
Из результатов в Таблице 4 и на ФИГ. 6 можно увидеть, что ингибиторы VEGF/VEGFR обладают пролиферативной токсичностью в отношении эпителиальных кератиноцитов слизистой оболочки полости рта человека (HOK), в то время как высвобождающие оксид азота агенты оказывают значительно улучшающий эффект в отношении пролиферативной токсичности, вызванной ингибиторами VEGF/VEGFR, и улучшающий эффект по существу лучше, чем у Силденафила.
Таблица 5. Экспериментальные условия и результаты Примеров 25-28
Пр. No. | Ингибитор VEGFR |
Конечная концентрация | Высвобождающий оксид азота агент | Конечная концентрация | Степень выживаемости клеток |
25 | Сорафениб | 10 мкМ | Изоамилнитрит | 100 мкМ | Увеличена на 15-20% |
Регорафениб | 10 мкМ | Увеличена на 20-30% | |||
Сунитиниб | 10 мкМ | Увеличена на 40-50% | |||
26 | Сорафениб | 10 мкМ | Молсидомин | 100 мкМ | Увеличена на 20-30% |
Регорафениб | 10 мкМ | Увеличена на 20-30% | |||
Сунитиниб | 10 мкМ | Увеличена на 15-20% | |||
27 | Сорафениб | 10 мкМ | Нитроглицерин | 100 мкМ | Увеличена на 30-40% |
Регорафениб | 10 мкМ | Увеличена на 40-50% | |||
Сунитиниб | 10 мкМ | Увеличена на 70-80% | |||
28 | Сорафениб | 10 мкМ | Никорандил | 100 мкМ | Увеличена на 20-30% |
Регорафениб | 10 мкМ | Увеличена на 20-30% | |||
Сунитиниб | 10 мкМ | Увеличена на 30-40% | |||
20 | Регорафениб | 10 мкМ | Силденафил | 100 мкМ | Нет существенных изменений |
Сунитиниб | 10 мкМ | ||||
Сорафениб | 10 мкМ |
Из результатов в Таблице 5 и на ФИГ. 7 можно увидеть, что ингибиторы VEGF/VEGFR обладают пролиферативной токсичностью в отношении эпителиальных клеток желудка (GES-1), в то время как высвобождающие оксид азота агенты оказывают значительно улучшающий эффект в отношении пролиферативной токсичности, вызванной ингибиторами VEGF/VEGFR, и улучшающий эффект по существу лучше, чем у Силденафила.
Таблица 6. Экспериментальные условия и результаты Примеров 29-32
Пр. No. | Ингибитор VEGFR |
Конечная концентрация | Высвобождающий оксид азота агент | Конечная концентрация | Степень выживаемости клеток |
29 | Сорафениб | 10 мкМ | Изоамилнитрит | 100 мкМ | Увеличена на 40-50% |
Регорафениб | 10 мкМ | Увеличена на 10-15% | |||
Сунитиниб | 10 мкМ | Увеличена на 45-55% | |||
30 | Сорафениб | 10 мкМ | Молсидомин | 100 мкМ | Увеличена на 40-50% |
Регорафениб | 10 мкМ | Увеличена на 10-15% | |||
Сунитиниб | 10 мкМ | Увеличена на 10-15% | |||
31 | Сорафениб | 10 мкМ | Нитроглицерин | 100 мкМ | Увеличена на 60-70% |
Регорафениб | 10 мкМ | Увеличена на 20-30% | |||
Сунитиниб | 10 мкМ | Увеличена на 70-80% | |||
32 | Сорафениб | 10 мкМ | Никорандил | 100 мкМ | Увеличена на 40-50% |
Регорафениб | 10 мкМ | Увеличена на 10-15% | |||
Сунитиниб | 10 мкМ | Увеличена на 45-55% | |||
20 | Регорафениб | 10 мкМ | Силденафил | 100 мкМ | Нет существенных изменений |
Сунитиниб | 10 мкМ | ||||
Сорафениб | 10 мкМ |
Из результатов в Таблице 6 и на ФИГ. 8 можно увидеть, что ингибиторы VEGF/VEGFR обладают пролиферативной токсичностью в отношении эпителиальных клеток кишечника человека (FHs 74 Int), в то время как высвобождающие оксид азота агенты оказывают значительно улучшающий эффект в отношении пролиферативной токсичности, вызванной ингибиторами VEGF/VEGFR, и улучшающий эффект по существу лучше, чем у Силденафила.
Примеры 33-46. Определение эффекта высвобождающего оксид азота агента на уровне внутри/внеклеточного NO
Культивируемые клетки HUVEC, HaCaT, HOK, FHs 74 Int или GES-1 расщепляли, суспендировали, подсчитывали и высевали в 24-луночный планшет с 100000-200000 клеток на лунку. После присоединения клеток добавляли раствор высвобождающего оксид азота агента для достижения определенной конечной концентрации (например, как показано в Таблицах 7-8). В контрольную группу добавляли среду. В различные моменты времени после введения высвобождающего оксид азота агента (6 часов, 12 часов, 24 часа и 48 часов, например, как показано в Таблицах 7-8) 50 мкл супернатанта каждой группы собирали для определения уровня NO во внеклеточном супернатанте. Тем временем оставшийся супернатант удаляли и добавляли раствор для лизиса клеток. После достаточного лизиса брали 50 мкл лизата для определения уровня внутриклеточного NO. Набор для анализа NO (S0021, Beyotime Inc.) использовали для определения уровня NO.
Среди ФИГ. 9A-9D каждая представляет относительные уровни NO во внеклеточных HUVEC, внутриклеточных HUVEC, внеклеточных GES-1 и внутриклеточных GES-1 через 6 ч, 12 ч, 24 ч, 48 ч после введения высвобождающего оксид азота агента. НГЦ представляет собой нитроглицерин. Контрольная группа была основной средой, отражающей биологический уровень.
ФИГ. 10A-10D каждая представляет относительные уровни внеклеточного NO в клетках HUVEC, клетках GES-1, клетках HaCaT и клетках HOK после 24 часов обработки высвобождающим оксид азота агентом (изосорбида динитратом, никорандилом, молсидомином и изоамилнитритом). Контрольная группа была основной средой, отражающей биологический уровень. Среди них ⃰⃰ представляет собой P˂0,01, указывая на существенное отличие от соответствующей контрольной группы; ⃰ представляет собой P˂0,05, указывая на существенное отличие от соответствующей контрольной группы; как статистически проанализировано с использованием t-критерия.
ФИГ. 11A-11D каждая представляет относительные уровни внутриклеточного NO в клетках HUVEC, клетках GES-1, клетках HaCaT и клетках HOK после 24 часов обработки высвобождающим оксид азота агентом (изосорбида динитратом, никорандилом, молсидомином и изоамилнитритом). Контрольная группа была основной средой, отражающей биологический уровень. Среди них ⃰⃰⃰ представляет собой P˂0,001, указывая на существенное отличие от соответствующей контрольной группы; ⃰⃰ представляет собой P˂0,01, указывая на существенное отличие от соответствующей контрольной группы; ⃰ представляет собой P˂0,05, указывая на существенное отличие от соответствующей контрольной группы; как статистически проанализировано с использованием t-критерия.
Из результатов в Таблицах 7-8 и на ФИГ. 9-11 можно увидеть, что высвобождающий оксид азота агент может высвобождать оксид азота и повышать уровень внутриклеточного NO.
Таблица 7. Экспериментальные условия и результаты Примеров 33-39
Пр. No. | Лекарственное средство | Конечная концентрация | Тип клеток (Внеклеточный) | Момент времени | Уровень NO |
33 | Нитроглицерин (НГЦ) | 100 мкМ | HUVEC | 6ч | Увеличен на 70-80% |
12ч | Увеличен на 100-120% | ||||
24ч | Увеличен на 200-235% | ||||
48ч | Увеличен на 180-210% | ||||
34 | Нитроглицерин (НГЦ) | 100 мкМ | GES-1 | 6ч | Увеличен на 70-85% |
12ч | Увеличен на 87-128% | ||||
24ч | Увеличен на 170-185% | ||||
48ч | Увеличен на 125-155% | ||||
35 | Изосорбида динитрат | 100 мкМ | HUVEC | 24ч | Увеличен на 135-165% |
Никорандил | 100 мкМ | Увеличен на 75-90% | |||
Молсидомин | 100 мкМ | Увеличен на 75-85% | |||
Изоамилнитрит | 100 мкМ | Увеличен на 80-95% | |||
36 | Изосорбида динитрат | 100 мкМ | HaCaT | 24ч | Увеличен на 120-150% |
Никорандил | 100 мкМ | Увеличен на 85-110% | |||
Молсидомин | 100 мкМ | Увеличен на 66-85% | |||
Изоамилнитрит | 100 мкМ | Увеличен на 100-120% | |||
37 | Изосорбида динитрат | 100 мкМ | HOK | 24ч | Увеличен на 122-156% |
Никорандил | 100 мкМ | Увеличен на 80-100% | |||
Молсидомин | 100 мкМ | Увеличен на 60-80% | |||
Изоамилнитрит | 100 мкМ | Увеличен на 125-147% | |||
38 | Изосорбида динитрат | 100 мкМ | FHs 74 Int | 24ч | Увеличен на 110-150% |
Никорандил | 100 мкМ | Увеличен на 80-100% | |||
Молсидомин | 100 мкМ | Увеличен на 50-80% | |||
Изоамилнитрит | 100 мкМ | Увеличен на 110-125% | |||
39 | Изосорбида динитрат | 100 мкМ | GES-1 | 24ч | Увеличен на 135-174% |
Никорандил | 100 мкМ | Увеличен на 80-110% | |||
Молсидомин | 100 мкМ | Увеличен на 55-80% | |||
Изоамилнитрит | 100 мкМ | Увеличен на 130-150% |
Таблица 8. Экспериментальные условия и результаты Примеров 40-46
Пр. No. | Лекарственное средство | Конечная концентрация | Тип клеток (Внутриклеточный) | Момент времени | Уровень NO |
40 | Нитроглицерин (НГЦ) | 100 мкМ | HUVEC | 6ч | Увеличен на 10-20% |
12ч | Увеличен на 45-70% | ||||
24ч | Увеличен на 45-60% | ||||
48ч | Увеличен на 1-20% | ||||
41 | Нитроглицерин (НГЦ) | 100 мкМ | GES-1 | 6ч | Увеличен на 10-30% |
12ч | Увеличен на 20-35% | ||||
24ч | Увеличен на 20-25% | ||||
48ч | Увеличен на 20-30% | ||||
42 | Изосорбида динитрат | 100 мкМ | HUVEC | 24ч | Увеличен на 40-55% |
Никорандил | 100 мкМ | Увеличен на 30-45% | |||
Молсидомин | 100 мкМ | Увеличен на 15-25% | |||
Изоамилнитрит | 100 мкМ | Увеличен на 15-30% | |||
43 | Изосорбида динитрат | 100 мкМ | HaCaT | 24ч | Увеличен на 20-40% |
Никорандил | 100 мкМ | Увеличен на 15-30% | |||
Молсидомин | 100 мкМ | Увеличен на 10-25% | |||
Изоамилнитрит | 100 мкМ | Увеличен на 20-40% | |||
44 | Изосорбида динитрат | 100 мкМ | HOK | 24ч | Увеличен на 20-40% |
Никорандил | 100 мкМ | Увеличен на 10-30% | |||
Молсидомин | 100 мкМ | Увеличен на 9-30% | |||
Изоамилнитрит | 100 мкМ | Увеличен на 15-35% | |||
45 | Изосорбида динитрат | 100 мкМ | FHs 74 Int | 24ч | Увеличен на 15-35% |
Никорандил | 100 мкМ | Увеличен на 10-30% | |||
Молсидомин | 100 мкМ | Увеличен на 10-25% | |||
Изоамилнитрит | 100 мкМ | Увеличен на 20-35% | |||
46 | Изосорбида динитрат | 100 мкМ | GES-1 | 24ч | Увеличен на 20-40% |
Никорандил | 100 мкМ | Увеличен на 15-25% | |||
Молсидомин | 100 мкМ | Увеличен на 10-30% | |||
Изоамилнитрит | 100 мкМ | Увеличен на 25-35% |
Примеры 47-54. Силденафил не высвобождает оксид азота, не увеличивает уровни внутри- и внеклеточного NO HUVEC, HaCaT или GES-1
Культивируемые клетки HUVEC, HaCaT или GES-1 расщепляли, суспендировали, подсчитывали и высевали в 6-луночный планшет с 500000-1000000 клеток на лунку. После присоединения клеток добавляли раствор Силденафила для достижения определенной конечной концентрации (например, как показано в Таблицах 9-10). В контрольную группу добавляли основную среду. В различные моменты времени после добавления Силденафила (6 часов, 12 часов, 24 часа и 48 часов) 50 мкл супернатанта каждой группы собирали для определения уровня внеклеточного NO. В то время как оставшийся супернатант удаляли и добавляли раствор для лизиса клеток. После достаточного лизиса брали 50 мкл лизата для определения уровня внутриклеточного NO. Набор для анализа NO (S0021, Beyotime Inc.) использовали для определения уровня NO. На ФИГ. 12-13 перечислены экспериментальные результаты.
Среди ФИГ. 12A-12B каждая представляет относительные уровни вне- и внутриклеточного NO в различные моменты времени после обработки клеток HUVEC 100 мкМ Силденафила (6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов). ФИГ. 12C-12D каждая представляет относительные уровни вне- и внутриклеточного NO через 24 часа после обработки клеток HUVEC различными концентрациями Силденафила. Контрольная группа была основной средой, отражающей биологический уровень.
ФИГ. 13A-13B каждая представляет относительные уровни вне- и внутриклеточного NO через 24 часа после обработки клеток GES-1 100 мкМ Силденафила. ФИГ. 13C-13D каждая представляет относительные уровни вне- и внутриклеточного NO через 24 часа после обработки клеток HaCaT 100 мкМ Силденафила. Контрольная группа была основной средой, отражающей биологический уровень.
Из данных результатов можно увидеть, что Силденафил не высвобождает оксид азота, не увеличивает внутри- и внеклеточные уровни NO в клетках HUVEC, HaCaT или GES-1.
Таблица 9. Экспериментальные условия и результаты Примеров 47-50
Пр. No. | Лекарственное средство | Конечная концентрация | Тип клеток (Внеклеточный) | Момент времени | Уровень NO |
47 | Силденафил | 20 мкМ | HUVEC | 24ч | Нет существенных изменений |
100 мкМ | |||||
200 мкМ | |||||
500 мкМ | |||||
48 | Силденафил | 100 мкМ | HUVEC | 6ч | |
12ч | |||||
24ч | |||||
48ч | |||||
49 | Силденафил | 100 мкМ | HaCaT | 24ч | |
50 | Силденафил | 100 мкМ | GES-1 | 24ч |
Таблица 10. Экспериментальные условия и результаты Примеров 51-54
Пр. No. | Лекарственное средство | Конечная концентрация | Тип клеток (Внутриклеточный) | Момент времени | Уровень NO |
51 | Силденафил | 20 мкМ | HUVEC | 24ч | Нет существенных изменений |
100 мкМ | |||||
200 мкМ | |||||
500 мкМ | |||||
52 | Силденафил | 100 мкМ | HUVEC | 6ч | |
12ч | |||||
24ч | |||||
48ч | |||||
53 | Силденафил | 100 мкМ | HaCaT | 24ч | |
54 | Силденафил | 100 мкМ | GES-1 | 24ч |
Примеры 55-108. Высвобождающий оксид азота агент способен предотвращать/лечить
in vivo
ладонно-подошвенный синдром, вызванный низкомолекулярными ингибиторами VEGFR/VEGF
Построение животной модели крыс: низкомолекулярный ингибитор VEGFR/VEGF, как показано в Таблице 11, вводили 8-недельной самке крысы SD через ежедневный желудочный зонд, и через несколько дней на лапах крысы появились симптомы ладонно-подошвенного синдрома (например, как показано на ФИГ. 14). Как и у людей, у крысы развиваются симптомы ладонно-подошвенного синдрома после введения ингибиторов VEGFR/VEGF, и симптомы были очень похожи у человека и крысы. Таким образом, крысы являются очень хорошими животными моделями для имитации побочных эффектов (например, ладонно-подошвенного синдрома), вызываемых ингибиторами VEGFR/VEGF.
Крыс (приблизительно 200 г) кормили в течение одной недели и затем делили на группы (каждая из которых содержала 10 крыс) для экспериментов с введением через желудочный зонд. Различные низкомолекулярные ингибиторы VEGFR/VEGF растворяли в смешанном растворе, имеющем соотношение Cremophor EL:этанол=1:1. Перед введением через желудочный зонд раствор лекарственного средства ингибиторов VEGFR/VEGF разбавляли ФСБ до желаемой концентрации (приблизительно в 3 раза разбавляли раствором ФСБ). Количество вводимого через желудочный зонд составляло не более 2 мл, и доза была показана в Таблице 11. После введения через желудочный зонд на левую лапу крысы (ладонь и щели лапы) местно наносили мазь, содержащую высвобождающий оксид азота агент (приблизительно 0,05 г), в то время как на правую лапу не наносили в качестве бланкового контроля. После введения крысу помещали в неподвижный цилиндр на 4 часа. Через 4 часа крысу высвобождали, протирали водой для удаления остатков лекарственного средства на участке нанесения и возвращали в клетку. Частота введения через желудочный зонд ингибитора VEGFR/VEGF показана в Таблице 11, но высвобождающий оксид азота агент вводили только один раз в день. Введение через желудочный зонд и нанесение повторяли каждый день, пока эксперимент не закончился. Количество крыс, у которых обработанная сторона сохранялась нормальной или симптомы ладонно-подошвенного синдрома были по существу менее серьезными, чем у необработанной стороны после 15-18 дней введения, рассчитывали как количество крыс, у которых ладонно-подошвенный синдром эффективно подавлялся.
В Таблице 11 перечислены различные комбинации животных моделей ингибиторов VEGFR/VEGF и мазей высвобождающего оксид азота агента и соответствующие экспериментальные результаты (в которых значение в столбце степени контроля=количество крыс, у которых ладонно-подошвенный синдром эффективно подавлялся в каждой группе/количество моделей ладонно-подошвенного синдрома в каждой группе × 100%; показатель эффективности модели ладонно-подошвенного синдрома в каждой группе составляет от 30% до 70%, то есть существует приблизительно 3-7 эффективных моделей ладонно-подошвенного синдрома среди 10 крыс; во время процесса моделирования наступает гибель отдельной крысы или неэффективное моделирование в различных группах введения, гибель отдельной крысы или неэффективное моделирование в различных группах лекарственных средств).
Таблица 11. Экспериментальные условия и результаты Примеров 55-108
Эксперимент No. | Ингибитор VEGFR/VEGF | Доза | Частота | Введение | Концентрация | Лапа для введения | Дни | Степень контроля |
55 | Сорафениб | 80мг/кг | один раз в день | Нитроглицерин мазь | 0,05% | Левая | 15 | 66,67% |
56 | Сорафениб | 80мг/кг | один раз в день | Нитроглицерин мазь | 0,15% | Левая | 15 | 71,43% |
57 | Сорафениб | 80мг/кг | один раз в день | Нитроглицерин мазь | 0,2% | Левая | 15 | 60% |
58 | Апатиниб | 105мг/кг | один раз в день | Нитроглицерин мазь | 0,05% | Левая | 15 | 60% |
59 | Апатиниб | 105мг/кг | один раз в день | Нитроглицерин мазь | 0,15% | Левая | 15 | 60% |
60 | Апатиниб | 105мг/кг | один раз в день | Нитроглицерин мазь | 0,2% | Левая | 15 | 75% |
61 | Ленватиниб | 65мг/кг | два раза в день | Нитроглицерин мазь | 0,05% | Левая | 18 | 50% |
62 | Ленватиниб | 65мг/кг | два раза в день | Нитроглицерин мазь | 0,15% | Левая | 18 | 40% |
63 | Ленватиниб | 65мг/кг | два раза в день | Нитроглицерин мазь | 0,2% | Левая | 18 | 60% |
64 | Регорафениб | 90мг/кг | один раз в день | Нитроглицерин мазь | 0,05% | Левая | 18 | 50% |
65 | Регорафениб | 90мг/кг | один раз в день | Нитроглицерин мазь | 0,15% | Левая | 18 | 60% |
66 | Регорафениб | 90мг/кг | один раз в день | Нитроглицерин мазь | 0,2% | Левая | 18 | 57,14% |
67 | Сунитиниб | 120мг/кг | один раз в день | Нитроглицерин мазь | 0,2% | Левая | 15 | 50% |
68 | Кабозантиниб | 50мг/кг | один раз в день | Нитроглицерин мазь | 0,2% | Левая | 18 | 66,67% |
69 | Акситиниб | 50мг/кг | один раз в день | Нитроглицерин мазь | 0,2% | Левая | 18 | 50% |
70 | Нинтеданиб | 110мг/кг | один раз в день | Нитроглицерин мазь | 0,2% | Левая | 18 | 75% |
71 | Бриваниб | 80мг/кг | один раз в день | Нитроглицерин мазь | 0,2% | Левая | 18 | 33,33% |
72 | Ваталаниба сукцинат | 150мг/кг | один раз в день | Нитроглицерин мазь | 0,2% | Левая | 15 | 50% |
73 | Фруквинтиниб | 40мг/кг | один раз в день | Нитроглицерин мазь | 0,2% | Левая | 16 | 66,67% |
74 | Сорафениб | 80мг/кг | один раз в день | Изосорбида мононитрат/Изосорбида динитрат (1:1) смешанная мазь | 0,2% | Левая | 15 | 42,86% |
75 | Апатиниб | 105мг/кг | один раз в день | Изосорбида мононитрат/Изосорбида динитрат (1:1) смешанная мазь | 0,2% | Левая | 15 | 50% |
76 | Ленватиниб | 65мг/кг | два раза в день | Изосорбида мононитрат/Изосорбида динитрат (1:1) смешанная мазь | 0,2% | Левая | 18 | 50% |
77 | Регорафениб | 90мг/кг | один раз в день | Изосорбида мононитрат/Изосорбида динитрат (1:1) смешанная мазь | 0,2% | Левая | 18 | 42,86% |
78 | Сунитиниб | 120мг/кг | один раз в день | Изосорбида мононитрат/Изосорбида динитрат (1:1) смешанная мазь | 0,2% | Левая | 15 | 33,33% |
79 | Сорафениб | 80мг/кг | один раз в день | Никорандил мазь | 0,2% | Левая | 15 | 33,33% |
80 | Ленватиниб | 65мг/кг | два раза в день | Никорандил мазь | 0,2% | Левая | 18 | 42,86% |
81 | Регорафениб | 90мг/кг | один раз в день | Никорандил мазь | 0,2% | Левая | 18 | 40% |
82 | Апатиниб | 105мг/кг | один раз в день | Никорандил мазь | 0,2% | Левая | 15 | 25% |
83 | Сорафениб | 80мг/кг | один раз в день | Нитрат натрия мазь | 0,2% | Левая | 15 | 33,33% |
84 | Ленватиниб | 65мг/кг | два раза в день | Нитрат натрия мазь | 0,2% | Левая | 18 | 42,86% |
85 | Регорафениб | 90мг/кг | один раз в день | Нитрат натрия мазь | 0,2% | Левая | 18 | 50% |
86 | Апатиниб | 105мг/кг | один раз в день | Нитрат натрия мазь | 0,2% | Левая | 15 | 40% |
87 | Сорафениб | 80мг/кг | один раз в день | Изоамилнитрит мазь | 0,2% | Левая | 15 | 33,33% |
88 | Ленватиниб | 65мг/кг | два раза в день | Изоамилнитрит мазь | 0,2% | Левая | 18 | 42,86% |
89 | Регорафениб | 90мг/кг | один раз в день | Изоамилнитрит мазь | 0,2% | Левая | 18 | 40% |
90 | Апатиниб | 105мг/кг | один раз в день | Изоамилнитрит мазь | 0,2% | Левая | 15 | 20% |
91 | Сорафениб | 80мг/кг | один раз в день | Нитрит натрия мазь | 0,2% | Левая | 15 | 42,86% |
92 | Ленватиниб | 65мг/кг | два раза в день | Нитрит натрия мазь | 0,2% | Левая | 18 | 33,33% |
93 | Сорафениб | 80мг/кг | один раз в день | Молсидомин мазь | 0,2% | Левая | 15 | 33,33% |
94 | Ленватиниб | 65мг/кг | два раза в день | Молсидомин мазь | 0,2% | Левая | 18 | 40% |
95 | Сорафениб | 80мг/кг | один раз в день | Нитропруссид натрия мазь | 0,2% | Левая | 15 | 42,86% |
96 | Ленватиниб | 65мг/кг | два раза в день | Нитропруссид натрия мазь | 0,2% | Левая | 18 | 28,57% |
97 | Сорафениб | 80мг/кг | один раз в день | наносферы S-нитрозотиола диоксида кремния мазь | 0,2% | Левая | 15 | 40% |
98 | Ленватиниб | 65мг/кг | два раза в день | наносферы S-нитрозотиола диоксида кремния мазь | 0,2% | Левая | 18 | 33,33% |
99 | Сорафениб | 80мг/кг | один раз в день | S-нитрозоэтандитиола хитин мазь | 0,2% | Левая | 15 | 28,57% |
100 | Ленватиниб | 65мг/кг | два раза в день | S-нитрозоэтандитиола хитин мазь | 0,2% | Левая | 18 | 16,67% |
101 | Сорафениб | 80мг/кг | один раз в день | NONOат хитозана с привитым олигопропилендиамином мазь | 0,2% | Правая | 15 | 20% |
102 | Ленватиниб | 65мг/кг | два раза в день | NONOат хитозана с привитым олигопропилендиамином мазь | 0,2% | Правая | 18 | 14,29% |
103 | Сорафениб | 80мг/кг | один раз в день | N-нитрозодибутиламин мазь | 0,2% | Правая | 15 | 33,33% |
104 | Ленватиниб | 65мг/кг | два раза в день | N-нитрозодибутиламин мазь | 0,2% | Правая | 18 | 25% |
105 | Сорафениб | 80мг/кг | один раз в день | гидроксидиазенсульфоновая кислота-1-оксида динатриевая соль мазь | 0,2% | Правая | 15 | 20% |
106 | Ленватиниб | 65мг/кг | два раза в день | гидроксидиазенсульфоновая кислота-1-оксида динатриевая соль мазь | 0,2% | Правая | 18 | 33,33% |
107 | Сорафениб | 80мг/кг | один раз в день | стрептозоцин мазь | 0,2% | Правая | 15 | 20% |
108 | Ленватиниб | 65мг/кг | два раза в день | стрептозоцин мазь | 0,2% | Правая | 18 | 16,67% |
ПРИМЕЧАНИЕ: Показатели эффективности моделирования противораковых препаратов не являются постоянными: показатель эффективности модели ладонно-подошвенного синдрома в каждой группе составляет от 30% до 70%, то есть существует приблизительно 3-7 эффективных моделей ладонно-подошвенного синдрома среди 10 крыс, во время процесса моделирования наступает гибель отдельной крысы или неэффективное моделирование в различных группах введения. Степень контроля относится к отношению количества крыс, у которых симптомы на обработанной лапе являются менее серьезными, чем на необработанной лапе, к общему количеству крыс с моделью ладонно-подошвенного синдрома в экспериментальных группах.
Из результатов в Таблице 11 можно увидеть, что высвобождающий оксид азота агент способен эффективно предотвращать и лечить ладонно-подошвенный синдром, вызванный ингибиторами VEGFR/VEGF. В то же время результаты на ФИГ. 15-16 также показывают, что высвобождающий оксид азота агент способен эффективно предотвращать и лечить ладонно-подошвенный синдром, вызванный ингибиторами VEGFR/VEGF. На ФИГ. 15 показано, что в группах введения Примеров 55-100 типичной крысе наносили на ее левую лапу (мазь высвобождающего оксид азота агента), и ладонно-подошвенный синдром на ее левой лапе значительно сокращался; на ФИГ. 16 показано, что в группах введения Примеров 101-108 типичной крысе наносили на ее правую лапу (мазь высвобождающего оксид азота агента), и ладонно-подошвенный синдром на ее правой лапе также значительно сокращался.
Примеры 109-110. Высвобождающий оксид азота агент способен предотвращать/лечить
in vivo
ладонно-подошвенный синдром, вызванный низкомолекулярным ингибитором VEGFR/VEGF
Получение лосьона Nitrosomonas europaea: Инокулировали Nitrosomonas europaea (ATCC 19718) в неорганическую среду (ATCC 2265), культивировали при приблизительно 200 об/мин, 26°С, в условиях темноты в течение 3-5 дней до тех пор, пока среда не стала мутной для получения исходного раствора бактерий. Разбавляли исходный раствор до различной концентрации раствора неорганической средой (например, 107, 108, 109, 1010 клеток/мл). Концентрацию бактерий определяли с помощью цитометра и затем получали лосьон Nitrosomonas europaea.
Построение животной модели крыс: низкомолекулярный ингибитор VEGFR/VEGF, как показано в Таблице 12, вводили 8-недельной самке крысы SD через ежедневный желудочный зонд, и через несколько дней на лапах крысы появились симптомы ладонно-подошвенного синдрома. Как и у людей, у крысы развиваются симптомы ладонно-подошвенного синдрома после введения ингибиторов VEGFR/VEGF, и симптомы были очень похожи у человека и крысы. Таким образом, крысы являются очень хорошими животными моделями для имитации побочных эффектов (например, ладонно-подошвенного синдрома), вызываемых ингибиторами VEGFR/VEGF.
Крыс (приблизительно 200 г) кормили в течение одной недели и затем делили на группы (каждая из которых содержала 10 крыс) для экспериментов с введением через желудочный зонд. Различные низкомолекулярные ингибиторы VEGFR/VEGF растворяли в смешанном растворе, имеющем соотношение Cremophor EL:этанол=1:1. Перед введением через желудочный зонд раствор лекарственного средства ингибиторов VEGFR/VEGF разбавляли ФСБ до желаемой концентрации (приблизительно в 3 раза разбавляли раствором ФСБ). Количество вводимого через желудочный зонд составляло не более 2 мл, и доза была показана в Таблице 12. После введения через желудочный зонд крысу помещали в неподвижный цилиндр. Левую лапу крысы смачивали бактериальным лосьоном. Через 10 мин крысу высвобождали один раз в день, в то время как правая лапа не была смочена в качестве бланкового контроля. Частота введения через желудочный зонд ингибитора VEGFR/VEGF показана в Таблице 12, но высвобождающий оксид азота агент вводили только один раз в день. Эксперимент с введением через желудочный зонд и смачиванием повторяли каждый день, пока крыса не умерла. Количество крыс, у которых смоченная сторона сохранялась нормальной или симптомы ладонно-подошвенного синдрома были по существу менее серьезными, чем у необработанной стороны после 15-18 дней введения, рассчитывали как количество крыс, у которых ладонно-подошвенный синдром эффективно подавлялся.
В Таблице 12 перечислены различные комбинации животных моделей ингибиторов VEGFR/VEGF и мазей высвобождающего оксид азота агента и соответствующие экспериментальные результаты (в которых значение в столбце степени контроля=количество крыс, у которых ладонно-подошвенный синдром эффективно подавлялся в каждой группе/количество моделей ладонно-подошвенного синдрома в каждой группе × 100%; показатель эффективности модели ладонно-подошвенного синдрома в каждой группе составляет от 30% до 70%, то есть существует приблизительно 3-7 эффективных моделей ладонно-подошвенного синдрома среди 10 крыс; во время процесса моделирования наступает гибель отдельной крысы или неэффективное моделирование в различных группах введения, гибель отдельных крыс наступает в каждой группе введения).
Таблица 12. Экспериментальные условия и результаты Примеров 109-110
Эксперимент No. | Ингибитор VEGFR | Доза | Частота | Введение | Концентрация, масс.% | Лапа для введения | Дни | Степень контроля |
109 | Сорафениб | 80мг/кг | один раз в день | Бактериальный лосьон | 109 бактерий/мл | левая | 15 | 33,33% |
110 | Ленватиниб | 65мг/кг | два раза в день | Бактериальный лосьон | 109 бактерий/мл | левая | 15 | 25% |
Из Таблицы 12 можно увидеть, что высвобождающий оксид азота агент способен эффективно предотвращать и лечить ладонно-подошвенный синдром, вызванный ингибиторами VEGFR/VEGF.
Примеры 111, 112. Высвобождающий оксид азота агент способен предотвращать/лечить
in vivo
ладонно-подошвенный синдром, вызванный белковым макромолекулярным ингибитором VEGFR/VEGF
Рамуцирумаб или Бевацизумаб разводили физиологическим раствором до желаемой концентрации. Крыс (приблизительно 200 г) кормили в течение одной недели и затем делили на группы (каждая из которых содержала 10 крыс) для экспериментов с введением инъекции. Разбавленный Рамуцирумаб вводили с помощью внутривенной инфузии в течение 60 минут с дозой 40 мг/кг. Его вводили один раз в неделю вместе с введением паклитаксела (10 мг/кг). В левую лапу (ладонь и щели лапы) крысы местно вводили мазь, содержащую высвобождающий оксид азота агент (приблизительно 0,05 г), в то время как в правую лапу не вводили в качестве бланкового контроля. После введения крысу помещали в неподвижный цилиндр на 4 ч. Через 4 ч крысу высвобождали, протирали водой для удаления остатков лекарственного средства на участке введения и возвращали в клетку. Эксперименты длились 2-4 недели. Экспериментальные явления наблюдали до тех пор, пока экспериментальная крыса не умерла и эксперимент не был закончен.
В Таблице 13 перечислены различные комбинации животных моделей ингибиторов VEGFR/VEGF и мазей высвобождающего оксид азота агента и соответствующие экспериментальные результаты (в которых значение в столбце степени контроля=количество крыс, у которых ладонно-подошвенный синдром эффективно подавлялся в каждой группе/количество моделей ладонно-подошвенного синдрома в каждой группе × 100%; показатель эффективности моделирования ладонно-подошвенного синдрома в каждой группе составляет от 10% до 30%, то есть существует приблизительно 1-3 модели ладонно-подошвенного синдрома у 10 крыс).
Таблица 13. Экспериментальные условия и результаты Примеров 111-112
Эксперимент No. | Ингибитор VEGFR/ингибитор VEGF | Классификация ингибитора | Доза | Частота | Введение | Концентрация | Лапа для введения | Дни | Степень контроля |
111 | Рамуцирумаб | Моноклональное антитело | Вводили в комбинации с паклитакселом, инъецировали более 60 мин | Внутрибрюшинно вводили один раз в неделю | Нитроглицерин мазь | 0,2% | Левая | 23 | 50% |
112 | Бевацизумаб | Моноклональное антитело | Вводили в комбинации с 5-ФУ, инъецировали более 60-90 мин | Инъецировали через хвостовую вену один раз в неделю | Нитроглицерин мазь | 0,2% | Левая | 18 | 50% |
ПРИМЕЧАНИЕ: Показатели эффективности моделирования противораковых препаратов не являются постоянными: показатель эффективности модели ладонно-подошвенного синдрома в каждой группе составляет от 10% до 30%, то есть существует приблизительно 1-3 модели ладонно-подошвенного синдрома среди 10 крыс, во время процесса моделирования гибель отдельной крысы или неэффективное моделирование происходит в различных группах введения. Степень контроля относится к отношению количества крыс, у которых симптомы на обработанной лапе являются менее серьезными, чем на необработанной лапе, к общему количеству крыс с моделью ладонно-подошвенного синдрома в экспериментальных группах.
На ФИГ. 15 показано состояние левой лапы, передней стороны и правой лапы типичной крысы в группах введения примеров 111-112 после местного нанесения на ее левую лапу (мази высвобождающего оксид азота агента).
Из результатов в Таблице 13 и на ФИГ. 15 можно увидеть, что мазь высвобождающего оксид азота агента способна эффективно предотвращать ладонно-подошвенный синдром, вызванный ингибиторами VEGFR/VEGF на основе моноклональных антител.
Примеры 113-124. Эксперименты для иллюстрации способности лечения ладонно-подошвенного синдрома, вызванного низкомолекулярными ингибиторами VEGFR/VEGF, на моделях крыс
Крыс (приблизительно 200 г) кормили в течение одной недели и затем делили на группы (каждая из которых содержала 10 крыс) для экспериментов с введением через желудочный зонд. Ингибитор VEGFR/VEGF растворяли в смешанном растворе, имеющем соотношение Cremophor EL:этанол=1:1, и разбавляли ФСБ до желаемой концентрации (приблизительно в 3 раза разбавляли раствором ФСБ) перед введением желудочного зонда. Количество вводимого через желудочный зонд составляло не более 2 мл, и доза была показана в Таблице 14. Введение через желудочный зонд повторяли каждый день для ингибитора VEGFR/VEGF до тех пор, пока у крысы не развились симптомы ладонно-подошвенного синдрома. В это время начинали терапевтический эксперимент. В процессе терапевтических экспериментов крысе постоянно вводили через желудочный зонд ингибитор VEGFR/VEGF с низкой частотой (частота введения через желудочный зонд была описана в Таблице 14). После введения через желудочный зонд крысе местно вводили в ее левую лапу (ладонь и щели лапы) мазь высвобождающего оксид азота агента (приблизительно 0,05 г), в то время как в правую лапу не вводили в качестве бланкового контроля. После введения крысу помещали в неподвижный цилиндр на 4 часа. Через 4 часа крысу высвобождали, протирали водой для удаления остатков лекарственного средства на участке нанесения и возвращали в клетку. Частота введения через желудочный зонд ингибитора VEGFR/VEGF показана в Таблице 14, но высвобождающий оксид азота агент вводили только один раз в день. После 6-10 дней введения количество крыс, у которых обработанная сторона возвращалась к норме или показала значительно меньшую степень тяжести, чем необработанная сторона, подсчитывали как количество крыс, у которых ладонно-подошвенный синдром эффективно подавлялся.
В Таблице 14 суммированы исследования на животных введения различных низкомолекулярных ингибиторов VEGFR/VEGF и мазей высвобождающего оксид азота агента и соответствующие экспериментальные результаты (в которых значение отношение улучшения=количество крыс, у которых ладонно-подошвенный синдром был эффективно обработан в каждой группе/количество моделей ладонно-подошвенного синдрома в каждой группе × 100%).
Таблица 14. Экспериментальные условия и результаты Примеров 113-124
Эксперимент No. | Ингибитор VEGFR | Доза | Частота | Дни введения моделирование | Введение | Дни введения | Концентрация | Лапа для введения | Степень улучшения |
113 | Сорафениб | 80 мг/кг | Один раз в день во время моделирования и один раз в два дня после начала обработки | 8 | Нитроглицерин мазь | 5 | 0,2% | Левая | 50% |
114 | Апатиниб | 105 мг/кг | Один раз в день во время моделирования и один раз в два дня после начала обработки | 10 | Нитроглицерин мазь | 5 | 0,2% | Левая | 40% |
115 | Ленватиниб | 65мг/кг | Два раза в день во время моделирования и один раз в день после начала обработки | 13 | Нитроглицерин мазь | 6 | 0,2% | Левая | 42,86% |
116 | Регорафениб | 90мг/кг | Один раз в день во время моделирования и один раз в два дня после начала обработки | 12 | Нитроглицерин мазь | 5 | 0,2% | Левая | 33,33% |
117 | Сунитиниб | 120мг/кг | Один раз в день во время моделирования и один раз в два дня после начала обработки | 10 | Нитроглицерин мазь | 6 | 0,2% | Левая | 40% |
118 | Сорафениб | 80 мг/кг | Один раз в день во время моделирования и один раз в два дня после начала обработки | 8 | Изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат смешанная мазь | 8 | 0,2% | Левая | 50% |
119 | Апатиниб | 105 мг/кг | Один раз в день во время моделирования и один раз в два дня после начала обработки | 10 | Изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат смешанная мазь | 7 | 0,2% | Левая | 50% |
120 | Сорафениб | 80 мг/кг | Один раз в день во время моделирования и один раз в два дня после начала обработки | 8 | Никорандил мазь | 9 | 0,2% | Левая | 40% |
121 | Апатиниб | 105 мг/кг | Один раз в день во время моделирования и один раз в два дня после начала обработки | 10 | Никорандил мазь | 9 | 0,2% | Левая | 40% |
122 | Сорафениб | 80 мг/кг | Один раз в день во время моделирования и один раз в два дня после начала обработки | 8 | нитропруссид натрия мазь | 8 | 0,2% | Левая | 20% |
123 | Сорафениб | 80 мг/кг | Один раз в день во время моделирования и один раз в два дня после начала обработки | 8 | полимерная мазь | 10 | 0,2% | Левая | 33,33% |
124 | Сорафениб | 80 мг/кг | Один раз в день во время моделирования и один раз в два дня после начала обработки | 8 | Молсидомин мазь | 8 | 0,2% | Правая | 16,67% |
ПРИМЕЧАНИЕ: Показатели эффективности моделирования противораковых препаратов не являются постоянными: показатель эффективности модели ладонно-подошвенного синдрома в каждой группе составляет от 40% до 70%, то есть существует приблизительно 1-3 модели ладонно-подошвенного синдрома среди 10 крыс, во время процесса моделирования гибель отдельной крысы или неэффективное моделирование происходит в различных группах введения. Степень контроля относится к отношению количества крыс, у которых симптомы на обработанной лапе являются менее серьезными, чем на необработанной лапе, к общему количеству крыс с моделью ладонно-подошвенного синдрома в экспериментальных группах.
На ФИГ. 17 показано состояние левой лапы, передней стороны и правой лапы типичной крысы в группах введения примеров 113-123 после местного нанесения на ее левую лапу (мази высвобождающего оксид азота агента). На ФИГ. 18 показано состояние левой и правой лап типичной крысы в группе введения примеров 124 после нанесения на ее правую лапу (мази высвобождающего оксид азота агента).
Из результатов в Таблице 14 и на ФИГ. 17-18 можно увидеть, что мазь высвобождающего оксид азота агента способна эффективно лечить ладонно-подошвенный синдром, вызванный низкомолекулярными ингибиторами VEGFR.
Примеры 125-142. Сравнение 0,2% нитроглицериновой мази с другими клинически доступными в настоящее время исследуемыми лекарственными средствами и другими высвобождающими оксид азота агентами в экспериментах по профилактике ладонно-подошвенного синдрома, вызванного низкомолекулярными ингибиторами VEGFR/VEGF
Крыс (приблизительно 200 г) кормили в течение одной недели, делили на группы (каждая из которых содержала 10 крыс) и затем подвергали экспериментам с введением через желудочный зонд. Ингибитор VEGFR растворяли в смешанном растворе, имеющем соотношение Cremophor EL:этанол=1:1, и разбавляли ФСБ до желаемой концентрации (приблизительно в 3 раза разбавляли раствором ФСБ) перед введением желудочного зонда. Количество вводимого через желудочный зонд составляло не более 2 мл, и доза была показана в Таблице 15. После введения через желудочный зонд на левую лапу (ладонь и щели лапы) крысы местно наносили мазь нитроглицерина (приблизительно 0,05 г) и на правую лапу местно наносили клинически доступные в настоящее время исследуемые лекарственные средства или другую мазь высвобождающего оксид азота агента таким же образом. После введения крысу помещали в неподвижный цилиндр на приблизительно 4 часа. Через 4 часа крысу высвобождали, протирали водой для удаления остатков лекарственного средства на участке нанесения и возвращали в клетку. Частота введения через желудочный зонд ингибиторов VEGFR/VEGF показана в Таблице 15, но другие клинически доступные лекарственные средства для кожи и высвобождающие оксид азота агенты вводили только один раз. Крысе вводили через желудочный зонд ингибиторы VEGFR/VEGF до тех пор, пока в лапе, обработанной клинически доступным исследуемым лекарственным средством (или другим высвобождающим оксид азота агентом), не развились симптомы ладонно-подошвенного синдрома или крыса не умерла. После 15-18 дней введения количество крыс, у которых лапа, обработанная мазью нитроглицерина, показала нормальное или значительно менее серьезное состояние, чем лапа, обработанная клинически исследуемым лекарственным средством (или другим высвобождающим оксид азота агентом), подсчитывали как количество крыс, у которых ладонно-подошвенный синдром эффективно предотвращался.
В Таблице 15 представлена комбинация экспериментов с 0,2% нитроглицериновыми мазями и клинически исследуемыми лекарственными средствами (или другим высвобождающим оксид азота агентом) и соответствующие экспериментальные результаты (в которых значение в столбце относительной степени улучшения=количество крыс, у которых ладонно-подошвенный синдром на левой лапе был значительно менее серьезным, чем ладонно-подошвенный синдром на правой лапе в каждой группе/модель ладонно-подошвенного синдрома в каждой группе × 100%).
Таблица 15. Экспериментальные условия и результаты Примеров 125-142
Эксперимент No. | Ингибитор VEGFR | Доза | Частота | Введение | Дни введения | Относительная степень улучшения | |
Левая | Правая | ||||||
125 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | 1% Силденафил | 15 | 66,67% |
126 | Апатиниб | 105 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | 1% Силденафил | 15 | 75% |
127 | Ленватиниб | 100 мг/кг | два раза в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | 1% Силденафил | 18 | 60% |
128 | Регорафениб | 90 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | 1% Силденафил | 18 | 75% |
129 | Сунитиниб | 120 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | 1% Силденафил | 15 | 66,67% |
130 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | мочевина замороженная | 15 | 60% |
131 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | вазелиновая мазь | 15 | 66,67% |
132 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | мочевина мазь | 15 | 57,14% |
133 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | бримонидин мазь | 15 | 60% |
134 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | витамин B6 мазь | 15 | 57,14% |
135 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | никотин мазь | 15 | 66,67% |
136 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | дексаметазон мазь | 15 | 75% |
137 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | гидрокортизон мазь | 15 | 60% |
138 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицеринмазь | Vk1 мазь(0,1% | 15 | 66,67% |
139 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | эритроцин мазь | 15 | 66,67% |
140 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | триамцинолон мазь | 15 | 60% |
141 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | 0,2% Изоамилнитрит мазь | 15 | 50% |
142 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | 0,2% стрептозоцин мазь | 15 | 60% |
Из результатов в Таблице 15 можно увидеть, что по сравнению с 1% Силденафилом 0,2% нитроглицериновые мази способны эффективно контролировать ладонно-подошвенный синдром, вызванный ингибитором VEGFR и/или ингибитором VEGF; по сравнению с клинически доступными в настоящее время другими исследуемыми лекарственными средствами (которые практически не оказывают терапевтического эффекта на ладонно-подошвенный синдром, вызванный ингибитором VEGFR и/или ингибитором VEGF) 0,2% нитроглицериновые мази способны эффективно подавлять ладонно-подошвенный синдром, вызванный ингибитором VEGFR и/или ингибитором VEGF; по сравнению с другими мазями высвобождающего оксид азота агента 0,2% нитроглицериновые мази способны более эффективно контролировать ладонно-подошвенный синдром, вызванный ингибитором VEGFR и/или ингибитором VEGF. Концентрация 0,2% нитроглицериновых мазей значительно ниже, чем концентрации клинически доступных в настоящее время других исследуемых лекарственных средств, из чего можно отметить, что 0,2% нитроглицериновые мази имеют неожиданный технологический эффект.
Пример 143. Эффект высвобождающего оксид азота агента на терапевтический эффект ингибитора VEGFR/VEGF
Была сконструирована модель голой мыши BALB/C (опухоль, трансплантированная клетками рака печени HepG2). После того, как модели были стабильными, модельных мышей разделяли на три группы (в которых средний размер опухоли у мыши оставался одинаковым, насколько это возможно), каждая из которых включала 10 мышей, которых подвергали экспериментам с введением через желудочный зонд и местным введением.
Ингибитор VEGFR растворяли в смешанном растворе, имеющем соотношение Cremophor EL:этанол=1:1 (объемное соотношение), и разбавляли ФСБ до желаемой концентрации (приблизительно в 3 раза разбавляли раствором ФСБ) перед введением желудочного зонда. Количество вводимого через желудочный зонд составляло не более 0,2 мл, и доза составляла 30 мг/кг в день. Мышам с опухолью перорально вводили Сорафениб каждый день с целью контроля или уменьшения опухоли. В то же время лекарственное средство для лечения побочного эффекта вводили ввнешним образом в спину мыши способом внешнего введения (определенное группирование состояло в следующем: Группа A: введение через желудочный зонд+введение с эксципиентом; Группа B: введение через желудочный зонд+введение с 0,15% нитроглицериновой мазью; Группа C: введение через желудочный зонд+введение с 0,2% нитроглицериновой мазью; приблизительно 5,8 см2 области введения помечали маркером, и область введения не может представлять собой область, которая может коснуться рта мыши, или область, близко расположенную к опухоли). После завершения введения через желудочный зонд каждый день местно вводили бланковую мазь для равномерного нанесения на отмеченную область спины модели мыши, чтобы кожа оставалась влажной. После введения каждую мышь держали в относительно независимом пространстве в течение 4 часов. Через 4 часа остатки мази на спине мыши вытирали бумажным полотенцем или более влажным бумажным полотенцем. Затем мышь возвращали в исходную клетку для нормальной деятельности. Размер опухоли измеряли и записывали каждые два дня. После 20 дней экспериментов мышь препарировали. Опухоль удаляли, взвешивали и записывали. Наблюдали изменение объема опухоли в различных экспериментальных группах.
Экспериментальные результаты показаны на ФИГ. 19. Из результатов на ФИГ. 19 можно увидеть, что в различных экспериментальных группах объем опухоли в группах, которым вводили мазь (Группа B или Группа C), является меньше, чем в экспериментальной группе (Группа A), и объем опухоли в Группе C близок или немного меньше, чем объем опухоли в Группе B. Таким образом, можно увидеть, что мазь для наружного применения, содержащая высвобождающий оксид азота агент, не будет снижать эффекты ингибитора VEGFR/VEGF на опухоли.
Примеры 144, 145. Эффект высвобождающего оксид азота агента на улучшение пролиферативной токсичности ингибитора VEGF/VEGFR в отношении клеток HUVEC, HaCaT и сравнение с блокаторами кальциевых каналов
Сообщалось, что блокаторы кальциевых каналов (такие как Дилтиазем) могут быть использованы для лечения побочного эффекта ладонно-подошвенного синдрома (ЛПС), вызванного мультикиназным ингибитором анти-VEGFR (см. заявку на патент США US2016/0101114A1). Однако терапевтический эффект Дилтиазема в отношении ЛПС, вызванного мультикиназными ингибиторами анти-VEGFR, очень ограничен. В настоящей заявке эффект высвобождающего оксид азота агента сравнивается с эффектом блокаторов кальциевых каналов.
Культивируемые клетки HUVEC, HaCat расщепляли, суспендировали, подсчитывали и высевали в 96-луночный планшет с 5000 клеток на лунку. Лунки разделяли на: бланковую контрольную группу, группу ингибитора VEGF/VEGFR, группу ингибитора VEGF/VEGFR+высвобождающего оксид азота агента, группу растворителя ингибитора VEGF/VEGFR, контрольную группу растворителя высвобождающего оксид азота, группу ингибитора VEGF/VEGFR+блокатора кальциевых каналов и контрольную группу растворителя блокатора кальциевых каналов, в которых каждая лунка каждой группы содержала основную среду и конечный объем жидкости, содержащийся в каждой лунке, составлял приблизительно 100 мкл. Конкретная ситуация группирования состояла в следующем:
1) бланковая контрольная группа: раствор не добавляли за исключением обычной замены среды;
2) группа ингибитора VEGF/VEGFR: раствор ингибитора VEGF/VEGFR (конечная концентрация была показана в Таблице 16, и растворитель раствора ингибитора VEGF/VEGFR представлял собой ДМСО);
3) группа ингибитора VEGF/VEGFR+высвобождающего оксид азота агента: добавляли раствор ингибитора VEGF/VEGFR и раствор высвобождающего оксид азота агента (конечные концентрации ингибитора VEGF/VEGFR и высвобождающего оксид азота агента были показаны в Таблице 16, растворитель раствора высвобождающего оксид азота агента был выбран как этанол или стерильная вода в зависимости от растворимости высвобождающего оксид азота агента, и небольшая разница в общем объеме каждой группы дополнялась добавлением соответствующего выбранного растворителя);
4) группа растворителя ингибитора VEGF/VEGFR: добавляли равный объем ДМСО, как содержится в соответствующем растворе ингибитора VEGF/VEGFR в Группе 2);
5) контрольная группа растворителя высвобождающего оксид азота агента: равный объем того же типа растворителя (например, этанола или стерильной воды), как содержится в соответствующем растворе высвобождающего оксид азота агента в Группе 3);
6) группа ингибитора VEGF/VEGFR+блокатора кальциевых каналов: сначала добавляли раствор ингибитора VEGF/VEGFR и затем добавляли раствор блокатора кальциевых каналов (конечные концентрации ингибитора VEGF/VEGFR и Силденафила были показаны в Таблице 16, растворитель раствора Силденафила представлял собой ДМСО, и небольшая разница в общем объеме каждой группы дополнялась добавлением соответствующего выбранного растворителя);
7) контрольная группа растворителя блокатора кальциевых каналов: добавляли равный объем ДМСО, как содержится в соответствующем растворе блокатора кальциевых каналов в Группе 6).
Группа растворителя ингибитора VEGF/VEGFR не подвергалась обработке данных и служила только эталоном для оценки системной ошибки экспериментов. Контрольную группу растворителя высвобождающего оксид азота агента и контрольную группу растворителя блокатора кальциевых каналов использовали для корректировки данных, таким образом устраняя влияние растворителей на результаты.
После культивирования в течение дополнительных 24 часов степень выживаемости клеток определяли с помощью набора для анализа Cell Counting Kit-8 (CCK-8) (C0037, Shanghai Beyotime Biotechnology Inc., Beyotime Biotechnology) для расчета эффекта улучшения ингибитора VEGF/VEGFR в отношении пролиферативной токсичности и эффекта улучшения высвобождающего оксид азота агента или блокатора кальциевых каналов в отношении пролиферативной токсичности. Программное обеспечение GraphPad Prism 6.0 и t-критерий использовали для проведения статистического анализа результатов и построения графика.
В Таблице 16 перечислены различные комбинации ингибитора VEGF/VEGFR с высвобождающим оксид азота агентом или (блокатором кальциевых каналов) и соответствующие экспериментальные результаты (в которых данные, указанные в столбце степени выживаемости клеток, представляли собой процент жизнеспособных клеток, увеличенный группой ингибитора VEGF/VEGFR+высвобождающего оксид азота агента (или блокатора кальциевых каналов) по сравнению с группой ингибитора VEGF/VEGFR). На ФИГ. 20 представлены типичные результаты пролиферативной токсичности клеток, определенной методом CCK-8, через 24 часа после введения тозилата сорафениба (V1) ингибитора VEGF/VEGFR и высвобождающего оксид азота агента (или Дилтиазема) в клетки HUVEC соответственно. На ФИГ. 21 представлены типичные результаты пролиферативной токсичности клеток, определенной методом CCK-8, через 24 часа после введения сорафениба тозилата (V1) ингибитора VEGF/VEGFR и высвобождающего оксид азота агента (или блокатора кальциевых каналов) в клетки HaCat соответственно. Среди них горизонтальная ось представляет собой различные экспериментальные группы и контрольные группы, и вертикальная ось представляет собой степень выживаемости клеток (процент выживаемости других экспериментальных групп или контрольных групп растворителя рассчитывается на основе 100% степени выживаемости клеток бланковой контрольной группы). Среди них ⃰⃰⃰ представляет собой P˂0,001; ⃰⃰ представляет собой P˂0,01; ⃰ представляет собой P˂0,05, указывая на то, что имеется существенное отличие от соответствующей группы, в которой ингибитор VEGF/VEGFR вводят отдельно; как статистически обнаружено с использованием t-критерия.
Таблица 16. Экспериментальные условия и результаты Примеров 144-145
Пр. No. | Тип клеток | Ингибитор VEGFR | Конечная концентрация | Высвобождающий оксид азота агент | Конечная концентрация | Степень выживаемости клеток |
144 | HUVEC | Сорафениб (V1) |
10 мкМ | Нитроглицерин | 50 мкМ | Увеличена на 25-50% |
Изосорбида мононитрат | 50 мкМ | Увеличена на 20-40% | ||||
Дилтиазем | 50 мкМ | Значительно уменьшена | ||||
145 | HaCaT | Сорафениб (V1) |
10 мкМ | Нитроглицерин | 50 мкМ | Увеличена на 20-40% |
Изосорбида динитрат | 50 мкМ | Увеличена на 20-50% | ||||
Изосорбида мононитрат | 50 мкМ | Увеличена на 20-50% | ||||
Дилтиазем | 50 мкМ | Нет значительного увеличения или снижения | ||||
Верапамил | 50 мкМ | |||||
Нифедипин | 50 мкМ |
Пример 146. Определение эффекта высвобождающего оксид азота агента (или блокатора кальциевых каналов) на уровень внеклеточного NO
Сравнивали эффект высвобождающего оксид азота агента с блокатором кальциевых каналов на концентрацию внеклеточного NO. Результаты показали, что блокатор кальциевых каналов не был способен увеличивать концентрацию внеклеточного NO и не был способен продуцировать NO, следовательно блокатор кальциевых каналов не является высвобождающим оксид азота агентом.
Культивируемые клетки HaCaT расщепляли, суспендировали, подсчитывали и высевали в 24-луночный планшет с 200000 клеток на лунку. После присоединения клеток добавляли раствор высвобождающего оксид азота агента (или блокатора кальциевых каналов) для достижения определенной конечной концентрации (например, как показано в Таблице 17). В контрольную группу добавляли основную среду. Через 24 часа после введения высвобождающего оксид азота агента (или блокатора кальциевых каналов) 50 мкл супернатанта каждой группы собирали для определения уровня NO во внеклеточном супернатанте. Набор для анализа NO (S0021, Beyotime Inc.) использовали для определения уровня NO.
На ФИГ. 22 представлены относительные уровни внеклеточного NO в наружних клетках HaCaT после 24 часов обработки высвобождающим оксид азота агентом (или блокатором кальциевых каналов). Контрольная группа была основной средой, отражающей биологический уровень. Среди них ⃰⃰⃰ представляет собой P˂0,001; ⃰⃰ представляет собой P˂0,01; ⃰ представляет собой P˂0,05, указывая на существенное отличие от соответствующей контрольной группы; как статистически проанализировано с использованием t-критерия.
Таблица 17. Экспериментальные условия и результаты Примеров 146
Пр. No. | Лекарственное средство | Конечная концентрация | Тип клеток (внеклеточный) | Момент времени | Уровень NO |
146 | Нитроглицерин | 100 мкМ | HaCaT | 24ч | Увеличен на 800-1000% |
Изосорбида динитрат | 100 мкМ | Увеличен на 100-300% | |||
Нифедипин | 100 мкМ | Нет существенных изменений | |||
Дилтиазем | 100 мкМ | ||||
Верапамил | 100 мкМ |
Пример 147. Определение эффекта высвобождающего оксид азота агента на уровни экспрессии кальмодулина и кальретикулина в клетках HaCat
Кальмодулин (CaM) представляет собой интермедиат кальций-связывающего белка-мессенджера и внутриклеточную мишень вторичного мессенджера Ca2+ (Chin D and Means AR, 2000). Кальмодулин действует как часть пути передачи кальциевого сигнала, и связывание Ca2+ необходимо для активации кальмодулина, поэтому кальмодулины обычно действуют как маркер пути передачи сигнала кальция (Berchtold and Villalobo, 2014). Связывание кальретикулина (CRT) с Ca2+ инактивирует его (Michalak M, et al., 2002). В настоящей заявке сравнивается эффект высвобождающего оксид азота агента с блокатором кальциевых каналов на уровни экспрессии кальмодулина и кальретикулина в клетках HaCat.
Культивируемые клетки HaCaT расщепляли, суспендировали, подсчитывали и высевали в 6-луночный планшет с 200000 клеток на лунку. После присоединения клеток добавляли раствор высвобождающего оксид азота агента (или блокатора кальциевых каналов) для достижения определенной конечной концентрации. В контрольную группу добавляли основную среду. Через 24 часа после введения высвобождающего оксид азота агента (или блокатора кальциевых каналов) для экстракции белка использовали лизат RIPA (P0013C, Beyotime Biotechnology). Изменение экспрессии кальмодулина и кальретикулина определяли с помощью вестерн-блоттинга.
На ФИГ. 23 представлен уровень экспрессии кальмодулина (CaM) в клетках HaCaT после 24 часов обработки высвобождающим оксид азота агентом (или блокатором кальциевых каналов). На ФИГ. 24 представлен результат анализа серых значений относительной экспрессии кальмодулина. На ФИГ. 25 представлен уровень экспрессии кальретикулина (CRT) в клетках HaCaT после 24 часов обработки высвобождающим оксид азота агентом (или блокатором кальциевых каналов). На ФИГ. 26 представлен результат анализа серых значений относительной экспрессии кальретикулина.
Image Lab использовали для анализа результатов серых значений. Программное обеспечение GraphPad Prism 6.0 и t-критерий использовали для проведения статистического анализа результатов и построения графика. Среди них ⃰⃰⃰ представляет собой P˂0,001; ⃰⃰ представляет собой P˂0,01; ⃰ представляет собой P˂0,05, указывая на существенное отличие от соответствующей контрольной группы; как статистически проанализировано с использованием t-критерия.
Из результатов на ФИГ. 23-24 можно увидеть, что по сравнению с контрольной группой кальмодулин группы высвобождающего оксид азота агента не имел значительных изменений, в то время как кальмодулин группы блокатора кальциевых каналов дилтиазема значительно снизился. Результаты на ФИГ. 25-26 показывают, что по сравнению с контрольной группой кальретикулин группы высвобождающего оксид азота агента немного снизился, в то время как экспрессия кальретикулина группы блокатора кальциевых каналов нифедипина значительно увеличилась. Следовательно, высвобождающий оксид азота агент не относится к блокатору кальциевых каналов.
Примеры 148-159. Сравнение 0,2% нитроглицериновой мази и других высвобождающих оксид азота агентов с блокатором кальциевых каналов в экспериментах по профилактике ладонно-подошвенного синдрома, вызванного низкомолекулярными ингибиторами VEGFR/VEGF
Крыс (приблизительно 200 г) кормили в течение одной недели, делили на группы (каждая из которых содержала 10 крыс) и затем подвергали экспериментам с введением через желудочный зонд. Ингибитор VEGFR/VEGF растворяли в смешанном растворе, имеющем соотношение Cremophor EL:этанол=1:1, и разбавляли ФСБ до желаемой концентрации (приблизительно в 3 раза разбавляли раствором ФСБ) перед введением желудочного зонда. Количество вводимого через желудочный зонд составляло не более 2 мл, и доза была показана в Таблице 18. После введения через желудочный зонд на левую лапу (ладонь и щели лапы) крысы местно наносили мазь нитроглицерина (или другие высвобождающие оксид азота агенты) (приблизительно 0,05 г) и на правую лапу местно наносили мазь блокатора кальциевых каналов таким же образом. После введения крысу помещали в неподвижный цилиндр на приблизительно 4 часа. Через 4 часа крысу высвобождали, протирали водой для удаления остатков лекарственного средства на участке нанесения и возвращали в клетку. Частота введения через желудочный зонд ингибиторов VEGFR/VEGF показана в Таблице 18. Крысе вводили через желудочный зонд ингибиторы VEGFR/VEGF до тех пор, пока в лапе, обработанной мазью блокатора кальциевых каналов, не развились симптомы ладонно-подошвенного синдрома или крыса не умерла. После 15-18 дней введения количество крыс, у которых лапа, обработанная мазью нитроглицерина (или другим высвобождающим оксид азота агентом), показала нормальное или значительно менее серьезное состояние, чем лапа, обработанная мазью блокатора кальциевых каналов, подсчитывали как количество крыс, у которых ладонно-подошвенный синдром эффективно предотвращался.
В Таблице 18 представлена комбинация экспериментов с 0,2% нитроглицериновыми мазями (или другим высвобождающим оксид азота агентом) и мазью блокатора кальциевых каналов и соответствующие экспериментальные результаты (в которых значение в столбце относительной степени улучшения=количество крыс, у которых ладонно-подошвенный синдром на левой лапе был значительно менее серьезным, чем ладонно-подошвенный синдром на правой лапе в каждой группе/модель ладонно-подошвенного синдрома в каждой группе × 100%).
Таблица 18. Экспериментальные условия и результаты Примеров 148-159
Эксперимент No. | Ингибитор VEGFR | Доза | Частота | Введение | Дни введения | Относительная степень улучшения | |
Левая | Правая | ||||||
148 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | 0,2% Дилтиазем мазь | 15 | 83,33% |
149 | Апатиниб | 105 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | 0,2% Дилтиазем мазь | 15 | 60% |
150 | Ленватиниб | 100 мг/кг | два раза в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | 0,2% Дилтиазем мазь | 18 | 77,78% |
151 | Регорафениб | 90 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | 0,2% Дилтиазем мазь | 18 | 75% |
152 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | 0,2% Верапамил мазь | 15 | 71,43% |
153 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Нитроглицерин мазь | 0,2% Нифедипин мазь | 15 | 66,67% |
154 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат смешанная мазь | 0,2% Дилтиазем мазь | 15 | 60% |
155 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат смешанная мазь | 0,2% Нифедипин мазь | 15 | 66,67% |
156 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат смешанная мазь | 0,2% Нифедипин мазь | 15 | 60% |
157 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Никорандил мазь | 0,2% Дилтиазем мазь | 15 | 66,67% |
158 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Никорандил мазь | 0,2% Верапамил мазь | 15 | 57,14% |
159 | Сорафениб | 80 мг/кг | один раз в день | 0,2% Никорандил мазь | 0,2% Нифедипин мазь | 15 | 62,5% |
ПРИМЕЧАНИЕ: Показатели эффективности моделирования противораковых препаратов не являются постоянными: показатель эффективности модели ладонно-подошвенного синдрома в каждой группе составляет от 30% до 90%, то есть существует приблизительно 3-9 эффективных моделей ладонно-подошвенного синдрома среди 10 крыс, во время процесса моделирования наступает гибель отдельной крысы или неэффективное моделирование в различных группах введения. Степень контроля относится к отношению количества крыс, у которых симптомы на лапе, обработанной нитроглицериновой мазью, являются менее серьезными, чем на лапе, обработанной другими лекарственными средствами, к общему количеству крыс с моделью ладонно-подошвенного синдрома в экспериментальных группах.
На ФИГ. 27 показано состояние левой лапы, передней стороны и правой лапы типичной крысы в группах введения примеров 148-153 после местного нанесения на ее левую лапу (0,2% Нитроглицерина мази) и на ее правую лапу (0,2% Дилтиазема мази). На ФИГ. 28 показано состояние левой лапы, передней стороны и правой лапы типичной крысы в группе введения примеров 154 после нанесения на ее левую лапу (0,2% Изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата смешанной мази) и на ее правую лапу (0,2% Дилтиазема мази).
Из результатов в Таблице 18 и на ФИГ. 27 можно увидеть, что по сравнению с 0,2% мазью блокатора кальциевых каналов 0,2% нитроглицериновая мазь и другие высвобождающие оксид азота агенты способны эффективно контролировать ладонно-подошвенный синдром, вызванный ингибитором VEGFR/VEGF.
В настоящем раскрытии описаны предпочтительные варианты осуществления настоящей заявки, включая лучший вариант осуществления заявки, известный изобретателям. После прочтения описания варианты данных предпочтительных вариантов осуществления будут очевидны специалисту в данной области техники. Изобретатели ожидают, что специалист в данной области техники сможет применить такие варианты в случае необходимости, и изобретатели намереваются осуществить настоящую заявку способом, отличным от тех, которые конкретно описаны в настоящей заявке. Таким образом, настоящая заявка включает все модификации и эквиваленты объекта, описанные в прилагаемой формуле изобретения, как разрешено применяемым законодательством. Более того, настоящая заявка включает любую комбинацию всех возможных вариантов вышеупомянутых элементов, если не указано иначе или явно не противоречит контексту.
Claims (38)
1. Применение высвобождающего оксид азота агента при получении лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или нарушения, связанного с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF объекту;
где указанное заболевание или нарушение представляет собой заболевание или нарушение кожной ткани, заболевание или нарушение органов лица и/или заболевание или нарушение желудочно-кишечного тракта;
где указанный высвобождающий оксид азота агент способен производить по меньшей мере одно из NO+, NO-, N2O, NO, N2O3, NO2, NO3 - и NO2 -, и где указанный высвобождающий оксид азота агент включает органическую молекулу, неорганическую молекулу, макромолекулу, наноматериал и/или аммонийокисляющий микроорганизм (АОМ); и
где указанное лекарственное средство составлено так, чтобы быть подходящим для местного введения, и содержит от примерно 0,01% (масс./масс.) до примерно 5% (масс./масс.) указанного высвобождающего оксид азота агента.
2. Применение по п.1, в котором указанное заболевание или нарушение вызвано указанным введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
3. Применение по любому из пп.1, 2, в котором указанный ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF предназначен для лечения опухолей.
4. Применение по любому из пп.1-3, в котором локализация указанного заболевания или нарушения отличается от локализации опухоли.
5. Применение по любому из пп.1-4, в котором указанный ингибитор VEGFR и/или указанный ингибитор VEGF включает Рамуцирумаб, Бевацизумаб, Регорафениб, Кабозантиниб, Ленватиниб, Сорафениб, Пазопаниб, Апатиниб, Акситиниб, Нинтеданиб, Сунитиниб, Фруквинтиниб, Бриваниб, Ваталаниб, их фармацевтически приемлемую соль и/или любую комбинацию вышеперечисленного.
6. Применение по любому из пп.1-5, в котором указанное заболевание или нарушение вызвано ингибированием VEGFR и/или VEGF.
7. Применение по любому из пп.1-6, в котором указанное заболевание или нарушение представляют собой заболевание или нарушение эпителия, при этом заболевание или нарушение эпителия включают заболевание или нарушение, связанное с поражением эндотелиальной клетки и/или эпителиальной клетки, и в котором поражение эндотелиальной клетки и/или эпителиальной клетки связано с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
8. Применение по любому из пп.1-7, в котором указанное заболевание или нарушение, связанное с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, включает сыпь, связанную с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, ладонно-подошвенный синдром, связанный с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, зуд, связанный с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, эритему, связанную с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, ксероз кожи, связанный с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, алопецию, связанную с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, паронихию, связанную с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, нарушение пигментации, связанное с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, мукозит слизистой оболочки ротовой полости, связанный с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, ксеростомию, связанную с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, носовое кровотечение, связанное с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, назофарингит, связанный с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, хейлит, связанный с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, эзофагит, связанный с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, эзогастрит, связанный с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, язву желудка, связанную с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, диарею, связанную с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, рвоту, связанную с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, тошноту, связанную с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, анорексию, связанную с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, запор, связанный с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, и/или боль в животе, связанную с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
9. Применение по п.8, в котором указанное заболевание или нарушение, связанное с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, включает ладонно-подошвенный синдром, связанный с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
10. Применение по любому из пп.1-9, в котором указанный высвобождающий оксид азота агент содержит NO.
11. Применение по любому из пп.1-9, в котором указанный высвобождающий оксид азота агент содержит органическую молекулу, и указанная органическая молекула содержит нитроглицерин, изосорбида мононитрат, пентаэритритила тетранитрат, изосорбида динитрат, тролнитрат, Никорандил, пропатилнитрат, Молсидомин, 5-амино-3-(4-морфолинил)-1,2,3-оксадиазол, изоамилнитрит, 3,3-ди(аминоэтил)-1-гидроксил-2-карбонил-1-триазен (NOC-18), сульфонуклеофильную комплексную динатриевую соль, S-нитрозоглутатион, S-нитрозо-N-ацетилпеницилламин, 4-фенил-3-фуронитрил, (±)-(E)-4-этил-2-[(E)-гидроксиимино]-5-нитро-3-гексенамид, Стрептозоцин, NG-гидрокси-L-аргинина ацетатную соль, O2-(2,4-динитрофенил)-1-[(4-этоксикарбонил)пиперазин-1-ил]диазен-1-ия-1,2-диолат, N-нитрозодибутиламин, 3-морфолино-сиднонимин, Линзидомин, 3-(4-ацетилфенил)сиднон, диэтиламино-нуклеофильный комплекс/AM и/или Итрамин; и/или указанная неорганическая молекула содержит нитрильный комплекс, нитрозильный комплекс, металлнитрозаминовый комплекс, нитрат и/или нитрит; и/или указанная макромолекула или наноматериал содержит наносферу S-нитрозотиола кремния, S-нитрозоэтандитиола хитин и/или NONOат хитозана с привитым олигопропилендиамином; и/или аммонийокисляющий микроорганизм (AOM) включает Nitrosomonas, Nitrosococcus, Nitrosospira, Nitrosocystis, Nitrosolobus и/или Nitrosovibrio.
12. Применение по п.11, в котором указанная органическая молекула содержит нитроглицерин, изосорбида мононитрат и/или изосорбида динитрат; и/или указанная неорганическая молекула содержит нитропруссид натрия.
13. Применение по любому из пп.1-12, в котором указанный высвобождающий оксид азота агент имеет одну или более из следующих групп: диазенийдиолата, гидроксилдиазенсульфоновой кислоты, S-нитрозотиола, фуроксана, оксима, N-нитрозоамина, N-гидроксигуанидина, нитрата, нитрита, сложного эфира нитрата, сложного эфира нитрита, сиднонимина, синдона, оксатриазол-5-имина, оксатриазол-5-она, гидроксиамина, диоксадиазациклобутена, N-гидроксинитрозоамина, N-нитрозоимина, гидроксимочевины и металлнитрозаминового комплекса.
14. Применение по любому из пп.1-13, в котором локализация указанного местного введения не является основной локализацией опухоли или потенциальным местом метастазирования опухоли.
15. Применение по любому из пп.1-14, в котором указанное лекарственное средство составлено в виде мази.
16. Применение по любому из пп.1-15, в котором указанное лекарственное средство по существу не влияет на терапевтический эффект ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
17. Применение по любому из пп.1-16, в котором указанный объект включает пациента с опухолью.
18. Применение по любому из пп.1-17, в котором указанному субъекту вводили, вводят и/или будут вводить указанный ингибитор VEGFR и/или указанный ингибитор VEGF.
19. Применение по любому из пп.1-18, в котором указанный объект страдает или предрасположен к указанному заболеванию или нарушению, связанному с введением ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
20. Применение по любому из пп.1-19, в котором степень тяжести указанного заболевания или нарушения увеличивается после введения указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
21. Применение по любому из пп.1-20, в котором указанный объект не страдал указанным заболеванием или нарушением до введения указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
22. Способ предотвращения или лечения заболевания или нарушения, включающий введение высвобождающего оксид азота агента объекту, указанному объекту вводили, вводят и/или будут вводить ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF, и он страдает или подвержен заболеванию или нарушению, связанному с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF;
где указанный высвобождающий оксид азота агент составлен так, чтобы быть подходящим для местного введения, и присутствует в концентрации от приблизительно 0,01% (масс/масс) до приблизительно 5% (масс/масс);
где указанный высвобождающий оксид азота агент способен производить по меньшей мере одно из NO+, NO-, N2O, NO, N2O3, NO2, NO3 - и NO2 -, и где указанный высвобождающий оксид азота агент включает органическую молекулу, неорганическую молекулу, макромолекулу, наноматериал и/или аммонийокисляющий микроорганизм (АОМ); и
где указанное заболевание или нарушение представляет собой заболевание или нарушение кожной ткани, заболевание или нарушение органов лица и/или заболевание или нарушение желудочно-кишечного тракта, связанное с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
23. Способ по п.22, включающий стадии:
1) контроль одной или более характеристик кожной ткани, органа лица и/или желудочно-кишечного тракта объекта, которому вводят ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF;
2) когда указанный контроль показывает, что указанный объект страдает заболеванием или нарушением кожной ткани, заболеванием или нарушением органа лица и/или заболеванием или нарушением желудочно-кишечного тракта, связанным с введением указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF, введение указанного высвобождающего оксид азота агента указанному объекту.
24. Способ по п.23, дополнительно включающий непрерывный контроль указанного заболевания или нарушения кожной ткани, заболевания или нарушения органа лица и/или заболевания или нарушения желудочно-кишечного тракта и необязательно сокращение или отмену указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF.
25. Способ по любому из пп.22-24, в котором указанный ингибитор VEGFR и/или ингибитор VEGF не содержит высвобождающего оксид азота агента.
26. Способ по любому из пп.22-25, в котором указанное заболевание или нарушение представляет собой заболевание или нарушение эпителия.
27. Способ по любому из пп.22-26, в котором указанное введение указанного ингибитора VEGFR и/или ингибитора VEGF предназначено для лечения рака.
28. Способ по любому из пп.22-27, в котором локализация указанного заболевания или нарушения отличается от локализации рака.
29. Способ по любому из пп.22-28, в котором местно вводят указанный высвобождающий оксид азота агент указанному объекту.
30. Способ по любому из пп.22-29, в котором вводят указанный высвобождающий оксид азота агент указанному объекту в локализации, где нет рака.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810339975.5 | 2018-04-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020137266A RU2020137266A (ru) | 2022-05-16 |
RU2782033C2 true RU2782033C2 (ru) | 2022-10-21 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2805730A1 (en) * | 2013-05-21 | 2014-11-26 | Bergen Teknologioverforing AS | Nitric oxide donor for the treatment of chronic fatigue syndrome |
EP2978412A2 (en) * | 2013-03-25 | 2016-02-03 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | Articles and methods for preventing and treating dermatologic adverse events |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2978412A2 (en) * | 2013-03-25 | 2016-02-03 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | Articles and methods for preventing and treating dermatologic adverse events |
EP2805730A1 (en) * | 2013-05-21 | 2014-11-26 | Bergen Teknologioverforing AS | Nitric oxide donor for the treatment of chronic fatigue syndrome |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Peter Kruzliak, Therapeutic potential of nitric oxide donors in the prevention and treatment of angiogenesis-inhibitor-induced hypertension, Angiogenesis. 2013; 16(2): 289-295. Published online 2012 Dec 1. doi: 10.1007/s10456-012-9327-4. Napoli C. et al., Effects of Nitric Oxide on Cell Proliferation. Journal of the American College of Cardiology, 2013, 62(2), 89-95, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109713017853?via%3Dihub. Jeffrey K. Aronson, Side Effects of Drugs Annual 28, 2005, Elsevier, p. 546. Schmidinger Manuela, Understanding and managing toxicities of vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitors, EUROPEAN JOURNAL OF CANCER. SUPPLEMENT, 2013.09.01 PERGAMON, OXFORD, GB, Часть 11, 2, Стр.172 - 191, найдено онлайн, найдено в Интернете: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejcsup.2013.07.016. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10987336B2 (en) | Method of preventing or treating side effect of tumor therapy | |
US20180214393A1 (en) | Methods for treating cancer | |
JP6182313B2 (ja) | 癌治療のためのチオキサントンをベースとしたオートファジー阻害剤療法 | |
JP2019512003A (ja) | コパンリシブバイオマーカー | |
KR20200014790A (ko) | 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴 | |
WO2022143628A1 (zh) | 预防或治疗抗肿瘤剂相关疾病或病症的方法 | |
US10583111B2 (en) | Method for preventing or treating diseases associated with the inhibition of EGFR | |
TW202332444A (zh) | 用於治療癌症之醫藥組成物 | |
WO2022143630A1 (zh) | 预防或治疗egfr功能异常相关的副作用的方法 | |
RU2782033C2 (ru) | Способ профилактики или лечения побочного эффекта опухолевой терапии | |
US20210071180A1 (en) | Microrna 584-5p compositions and methods for treating cancer | |
US20230102483A1 (en) | [6r]-mthf in 5-fu based chemotherapy of left-sided colorectal cancer | |
WO2021073535A1 (zh) | 预防或治疗与vegfr和/或vegf被抑制相关疾病的方法 | |
US20210145811A1 (en) | Treatment of cancer with exon 14 skipping mutation(s) or exon 14 skipping phenotype | |
WO2023142996A1 (zh) | 预防或治疗与抗肿瘤剂相关的疾病或病症的方法 | |
CN116211789A (zh) | 组合物及其用途 | |
JP2022137317A (ja) | 大腸がんを治療及び/又は予防する医薬組成物 | |
US20180207111A1 (en) | Immunotherapy for casr-expressing cancer (e.g. neuroblastoma) | |
US20240009160A1 (en) | Use of (s)-3-amino-4-(difluoromethylenyl)cyclopent-1-ene-1-carboxylic acid in the treatment of cancer | |
WO2024035425A1 (en) | Compositions for and methods of precision cancer treatment | |
JP2023136704A (ja) | 癌の予防及び/又は治療薬 | |
CN114746093A (zh) | 治疗血管畸形的方法 | |
TWI590825B (zh) | 治療癌症的基於硫□酮之自體吞噬抑制劑治療 |