JP2022137317A - 大腸がんを治療及び／又は予防する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】がんを治療及び／又は予防するための医薬組成物または方法、あるいは、がんを治療及び／又は予防する物質又は因子を選別するスクリーニング方法を提供すること。【解決手段】ＮＦＫＢＩＺインヒビターを含む、慢性炎症に伴うがんを治療及び／又は予防するための医薬組成物。ＮＦＫＢＩＺインヒビターとして、例えば、ＮＦＫＢＩＺの発現及び／又は機能を抑制する物質が挙げられる。慢性炎症に伴うがんとして好ましくは、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである。【選択図】なし

Description

本開示は、ＮＦＫＢＩＺインヒビター及び／又はレグネース１エンハンサーを含む、がんを治療及び／又は予防するための医薬組成物に関する。また、がんを治療及び／又は予防する物質又は因子を選別するスクリーニング方法を提供することにある。

慢性炎症とは、組織異常が解消されているのにもかかわらず炎症物質、細胞などの活動が収束しない状態をいい、多様な疾患に罹患しやすくなるとともに、発がんの重大な危険因子となっている（非特許文献１）。慢性炎症では免疫応答が過剰に生じ、組織障害と組織修復が繰り返し行われる特徴を有する。組織修復を構成する細胞の中には、発がんに関連する遺伝子変異が生じている細胞の存在が報告されており、加齢とともに組織障害と組織修復が繰り返されることで、発がんのリスクがより一層高まることが知られている（非特許文献２）。

炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、消化管に炎症をおこす慢性炎症であり、近年当該炎症性腸疾患に罹患する患者が、急激に増加する傾向にある。炎症性腸疾患の患者は腸粘膜の長期間にわたる慢性炎症のため、炎症性腸疾患を原因とする大腸がんの発生リスクが非常に高くなることが知られている。

潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、主要な炎症性腸疾患であり、慢性化した炎症が広範囲な腸管で生じることにより腸管粘膜が損傷し、難治性の潰瘍が生じる病態を特徴とする。潰瘍性大腸炎に伴う発がん（潰瘍性大腸炎における腸炎関連性発がん；ｃｏｌｉｔｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＣＡＣ））の発症機序については不明な点も多いが、（１）腸管細菌叢の不全状態に起因した免疫細胞の異常やサイトカインの過剰産生により炎症が遷延し、（２）慢性的な炎症に起因する粘膜損傷と修復が繰り返され、（３）腸管上皮細胞が再構成されることでもたらされると考えられている（非特許文献３）。

Sergei I. Grivennikov1 et al. Cell 140: 883-899. (2010). Siddhartha Jaiswal et al. The NewEngland journal of medicine 371: 2488-2498. (2014). Ryan Ungaro et al. Lancet 389: 1756-1770. (2017).

本開示は、ＮＦＫＢＩＺインヒビター及び／又はレグネース１エンハンサーを含む、がんを治療及び／又は予防するための医薬組成物に関する。また、がんを治療及び／又は予防する物質を選別するスクリーニング方法を提供することにある。

本発明者らは、鋭意検討した結果、ＮＦＫＢＩＺインヒビター及び／又はレグネース１エンハンサーが、がんに対して格別な増殖抑制効果を示すことを見出した。

より具体的には、本発明者らは、潰瘍性大腸炎患者の大腸粘膜細胞が特異的な遺伝子変異を起こしていることを同定し、当該遺伝子変異が、「炎症性腸疾患の特徴的な病態に係る組織障害と組織再生の繰り返し」、及び「炎症性発がんの発生及び増殖」に深く関与していることを見出した。これら遺伝子変異の中でも、ＮＦＫＢＩＺの機能欠損変異は、マウス腸炎モデルにおいて組織の炎症性サイトカインの産生を抑制し、組織破壊と再生を伴う腸炎を緩和すること、及び炎症粘膜における発がん及びがん細胞の増殖を抑制することを見出した。さらに、本発明者らは、ＮＦＫＢＩＺの発現を抑制する化合物は、大腸がん細胞の増殖抑制効果を有することを見出し、ＮＦＫＢＩＺが、大腸がんの治療及び／又は予防の画期的な創薬ターゲットであることを見出した。

すなわち、本開示は、以下を含む。

［項１] ＮＦＫＢＩＺインヒビターを含む、がんを治療及び／又は予防するための医薬組成物。

［項２] 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項１に記載の医薬組成物。

［項３] 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項２に記載の医薬組成物。

［項４] 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項３に記載の医薬組成物。

［項５] 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項６] 前記がんが、大腸がんである、項５に記載の医薬組成物。

［項７] 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項６に記載の医薬組成物。

［項８] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項９] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの発現を減少させる、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制するものである、項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項１０] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの核内移行を阻害するものである、項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項１１] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺとｐ５０との結合を阻害するものである、項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項１２] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺを含む複合体よりなる転写因子が、特定のＤＮＡ配列と相互作用することを阻害するものである、項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項１３] 前記インヒビターが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項１４] 前記インヒビターが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項１５] 前記インヒビターが、核酸である、項１４に記載の医薬組成物。

［項１６] 前記インヒビターが、抗ＮＦＫＢＩＺ抗体である、項１４に記載の医薬組成物。

［項１７] 前記インヒビターが、低分子化合物である、項１４に記載の医薬組成物。

［項１８] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項１７に記載の医薬組成物。

［項１９] レグネース１エンハンサーを含む、がんを治療及び／又は予防するための医薬組成物。

［項２０] 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項１９に記載の医薬組成物。

［項２１] 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項２０に記載の医薬組成物。

［項２２] 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項２１に記載の医薬組成物。

［項２３] 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項１９～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項２４] 前記がんが、大腸がんである、項２３に記載の医薬組成物。

［項２５] 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項２４に記載の医薬組成物。

［項２６] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項１９～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項２７] 前記エンハンサーが、レグネース１の活性を増強するものである、項１９～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項２８] 前記エンハンサーが、レグネース１分解酵素を阻害するものである、項１９～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項２９] 前記レグネース１分解酵素が、レグネース１リン酸化酵素、又はレグネース１ユビキチン化酵素であるものである、項２８に記載の医薬組成物。

［項３０] 前記エンハンサーが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、項２９に記載の医薬組成物。

［項３１] 前記エンハンサーが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項１９～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項３２] 前記エンハンサーが、核酸である、項３１に記載の医薬組成物。

［項３３] 前記エンハンサーが、抗体である、項２６に記載の医薬組成物。

［項３４] 前記エンハンサーが、低分子化合物である、項２６に記載の医薬組成物。

［項３５] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項３４に記載の医薬組成物。

［項３６] Ｅ３リガーゼインヒビターを含む、がんを治療及び／又は予防するための医薬組成物。

［項３７] 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項３６に記載の医薬組成物。

［項３８] 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項３７に記載の医薬組成物。

［項３９] 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項３８に記載の医薬組成物。

［項４０] 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項３６～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項４１] 前記がんが、大腸がんである、項４０に記載の医薬組成物。

［項４２] 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項４１に記載の医薬組成物。

［項４３] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項３６～４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項４４] 前記インヒビターが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項３６～４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項４５] 前記インヒビターが、核酸である、項４４に記載の医薬組成物。

［項４６] 前記インヒビターが、抗Ｅ３リガーゼ抗体である、項４４に記載の医薬組成物。

［項４７] 前記インヒビターが、低分子化合物である、項４４に記載の医薬組成物。

［項４８] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項４７に記載の医薬組成物。

［項Ａ１] がんの治療及び／又は予防における使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ２] 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項Ａ１に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ３] 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項Ａ２に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ４] 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項Ａ３に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ５] 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ａ１～４のいずれか一項に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ６] 前記がんが、大腸がんである、項Ａ５に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ７] 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ａ６に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ８] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項Ａ１～７のいずれか一項に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ９] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの発現を減少させる、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制するものである、項Ａ１～８のいずれか一項に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ１０] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの核内移行を阻害するものである、項Ａ１～９のいずれか一項に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ１１] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺとｐ５０との結合を阻害するものである、項Ａ１～１０のいずれか一項に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ１２] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺを含む複合体よりなる転写因子が、特定のＤＮＡ配列と相互作用することを阻害するものである、項Ａ１～１１のいずれか一項に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ１３] 前記インヒビターが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、項Ａ１～１２のいずれか一項に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ１４] 前記インヒビターが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項Ａ１～１３のいずれか一項に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ１５] 前記インヒビターが、核酸である、項Ａ１４に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ１６] 前記インヒビターが、抗ＮＦＫＢＩＺ抗体である、項Ａ１４に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ１７] 前記インヒビターが、低分子化合物である、項Ａ１４に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ１８] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項Ａ１７に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ１９] がんの治療及び／又は予防における使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ２０] 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項Ａ１９に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ２１] 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項Ａ２０に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ２２] 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項Ａ２１に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ２３] 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ａ１９～２２のいずれか一項に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ２４] 前記がんが、大腸がんである、項Ａ２３に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ２５] 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ａ２４に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ２６] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項Ａ１９～２５のいずれか一項に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ２７] 前記エンハンサーが、レグネース１の活性を増強するものである、項Ａ１９～２６のいずれか一項に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ２８] 前記エンハンサーが、レグネース１分解酵素を阻害するものである、項Ａ１９～２７のいずれか一項に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ２９] 前記レグネース１分解酵素が、レグネース１リン酸化酵素、又はレグネース１ユビキチン化酵素であるものである、項Ａ２８に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ３０] 前記エンハンサーが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、項Ａ２９に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ３１] 前記エンハンサーが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項Ａ１９～３０のいずれか一項に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ３２] 前記エンハンサーが、核酸である、項Ａ３１に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ３３] 前記エンハンサーが、抗体である、項Ａ２６に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ３４] 前記エンハンサーが、低分子化合物である、項Ａ２６に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ３５] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項Ａ３４に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ３６］
がんの治療及び／又は予防における使用のためのＥ３リガーゼインヒビター。

［項Ａ３７］
前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項Ａ３６に記載の使用のためのＥ３リガーゼインヒビター。

［項Ａ３８］
前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項Ａ３７に記載の使用のためのＥ３リガーゼインヒビター。

［項Ａ３９］
前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項Ａ３８に記載の使用のためのＥ３リガーゼインヒビター。

［項Ａ４０］
前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ａ３６～３９のいずれか一項に記載の使用のためのＥ３リガーゼインヒビター。

［項Ａ４１] 前記がんが、大腸がんである、項Ａ４０に記載の使用のためのＥ３リガーゼインヒビター。

［項Ａ４２］
前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ａ４１に記載の使用のためのＥ３リガーゼインヒビター。

［項Ａ４３] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項Ａ３６～４２のいずれか一項に記載の使用のためのＥ３リガーゼインヒビター。

［項Ａ４４］ 前記インヒビターが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項Ａ３６～４３のいずれか一項に記載の使用のためのＥ３リガーゼインヒビター。

［項Ａ４５］ 前記インヒビターが、核酸である、項Ａ４４に記載の使用のためのＥ３リガーゼインヒビター。

［項Ａ４６］ 前記インヒビターが、抗Ｅ３リガーゼ抗体である、項Ａ４４に記載の使用のためのＥ３リガーゼインヒビター。

［項Ａ４７］ 前記インヒビターが、低分子化合物である、項Ａ４４に記載の使用のためのＥ３リガーゼインヒビター。

［項Ａ４８] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項Ａ４７に記載の使用のためのＥ３リガーゼインヒビター。

［項Ｂ１] 被験者におけるがんを治療及び／又は予防する方法であって、有効量のＮＦＫＢＩＺインヒビターを該被験者に投与する工程を含む、方法。

［項Ｂ２] 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項Ｂ１に記載の方法。

［項Ｂ３] 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項Ｂ２に記載の方法。

［項Ｂ４] 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項Ｂ３に記載の方法。

［項Ｂ５] 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ｂ１～４のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ６] 前記がんが、大腸がんである、項Ｂ５に記載の方法。

［項Ｂ７] 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ｂ６に記載の方法。

［項Ｂ８] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項Ｂ１～７のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ９] 前記有効量のＮＦＫＢＩＺインヒビターの前記被験者への投与により、ＮＦＫＢＩＺの発現が減少する、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能が抑制される、項Ｂ１～８のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ１０] 前記有効量のＮＦＫＢＩＺインヒビターの前記被験者への投与により、ＮＦＫＢＩＺの核内移行が阻害される、項Ｂ１～８のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ１１] 前記有効量のＮＦＫＢＩＺインヒビターの前記被験者への投与により、ＮＦＫＢＩＺとｐ５０との結合が阻害される、項Ｂ１～８のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ１２] 前記有効量のＮＦＫＢＩＺインヒビターの前記被験者への投与により、ＮＦＫＢＩＺを含む複合体よりなる転写因子が、特定のＤＮＡ配列と相互作用することが阻害される、項Ｂ１～８のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ１３] 前記インヒビターが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、項Ｂ１～１２のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ１４] 前記インヒビターが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項Ｂ１～１３のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ１５] 前記インヒビターが、核酸である、項Ｂ１４に記載の方法。

［項Ｂ１６] 前記インヒビターが、抗ＮＦＫＢＩＺ抗体である、項Ｂ１４に記載の方法。

［項Ｂ１７] 前記インヒビターが、低分子化合物である、項Ｂ１４に記載の方法。

［項Ｂ１８] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項Ｂ１７に記載の方法。

［項Ｂ１９] 被験者におけるがんを治療及び／又は予防する方法であって、有効量のレグネース１エンハンサーを該被験者に投与する工程を含む、方法。

［項Ｂ２０] 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項Ｂ１９に記載の方法。

［項Ｂ２１] 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項Ｂ２０に記載の方法。

［項Ｂ２２] 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項Ｂ２１に記載の方法。

［項Ｂ２３] 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ｂ１９～２２のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ２４] 前記がんが、大腸がんである、項Ｂ２３に記載の方法。

［項Ｂ２５] 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ｂ２４に記載の方法。

［項Ｂ２６] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項Ｂ１９～２５のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ２７] 前記有効量のレグネース１エンハンサーの前記被験者への投与により、レグネース１の活性が増強される、項Ｂ１９～２６のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ２８] 前記有効量のレグネース１エンハンサーの前記被験者への投与により、レグネース１分解酵素が阻害される、項Ｂ１９～２７のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ２９] 前記レグネース１分解酵素が、レグネース１リン酸化酵素、又はレグネース１ユビキチン化酵素である、項Ｂ２８に記載の方法。

［項Ｂ３０] 前記エンハンサーが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、項Ｂ２９に記載の方法。

［項Ｂ３１] 前記エンハンサーが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項Ｂ１９～３０のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ３２] 前記エンハンサーが、核酸である、項Ｂ３１に記載の方法。

［項Ｂ３３] 前記エンハンサーが、抗体である、項Ｂ２６に記載の方法。

［項Ｂ３４] 前記エンハンサーが、低分子化合物である、項Ｂ２６に記載の方法。

［項Ｂ３５] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項Ｂ３４に記載の方法。

［項Ｂ３６] 被験者におけるがんを治療及び／又は予防する方法であって、有効量のＥ３リガーゼインヒビターを該被験者に投与する工程を含む、方法。

［項Ｂ３７］ 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項Ｂ３６に記載の方法。

［項Ｂ３８］ 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項Ｂ３７に記載の方法。

［項Ｂ３９］ 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項Ｂ３８に記載の方法。

［項Ｂ４０］ 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ｂ３６～３９のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ４１］ 前記がんが、大腸がんである、項Ｂ４０に記載の方法。

［項Ｂ４２］ 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ｂ４１に記載の方法。

［項Ｂ４３］ 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項Ｂ３６～４２のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ４４］ 前記インヒビターが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項Ｂ３６～４３のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ４５］ 前記インヒビターが、核酸である、項Ｂ４４に記載の方法。

［項Ｂ４６］ 前記インヒビターが、抗Ｅ３リガーゼ抗体である、項Ｂ４４に記載の方法。

［項Ｂ４７］ 前記インヒビターが、低分子化合物である、項Ｂ４４に記載の方法。

［項Ｂ４８］ 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項Ｂ４７に記載の方法。

［項Ｃ１] がんを治療及び／又は予防するための医薬の製造における、ＮＦＫＢＩＺインヒビターの使用。

［項Ｃ２] 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項Ｃ１に記載の使用。

［項Ｃ３] 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項Ｃ２に記載の使用。

［項Ｃ４] 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項Ｃ３に記載の使用。

［項Ｃ５] 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ｃ１～４のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ６] 前記がんが、大腸がんである、項Ｃ５に記載の使用。

［項Ｃ７] 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ｃ６に記載の使用。

［項Ｃ８] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項Ｃ１～７のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ９] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの発現を減少させる、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制するものである、項Ｃ１～８のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ１０] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの核内移行を阻害するものである、項Ｃ１～９のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ１１] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺとｐ５０との結合を阻害するものである、項Ｃ１～１０のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ１２] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺを含む複合体よりなる転写因子が、特定のＤＮＡ配列と相互作用することを阻害するものである、項Ｃ１～１１のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ１３] 前記インヒビターが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、項Ｃ１～１２のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ１４] 前記インヒビターが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項Ｃ１～１３のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ１５] 前記インヒビターが、核酸である、項Ｃ１４に記載の使用。

［項Ｃ１６] 前記インヒビターが、抗ＮＦＫＢＩＺ抗体である、項Ｃ１４に記載の使用。

［項Ｃ１７] 前記インヒビターが、低分子化合物である、項Ｃ１４に記載の使用。

［項Ｃ１８] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項Ｃ１７に記載の使用。

［項Ｃ１９] がんを治療及び／又は予防するための医薬の製造における、レグネース１エンハンサーの使用。

［項Ｃ２０] 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項Ｃ１９に記載の使用。

［項Ｃ２１] 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項Ｃ２０に記載の使用。

［項Ｃ２２] 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項Ｃ２１に記載の使用。

［項Ｃ２３] 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ｃ１９～２２のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ２４] 前記がんが、大腸がんである、項Ｃ２３に記載の使用。

［項Ｃ２５] 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ｃ２４に記載の使用。

［項Ｃ２６] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項Ｃ１９～２５のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ２７] 前記エンハンサーが、レグネース１の活性を増強するものである、項Ｃ１９～２６のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ２８] 前記エンハンサーが、レグネース１分解酵素を阻害するものである、項Ｃ１９～２７のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ２９] 前記レグネース１分解酵素が、レグネース１リン酸化酵素、又はレグネース１ユビキチン化酵素である、項Ｃ２８に記載の使用。

［項Ｃ３０] 前記エンハンサーが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、項Ｃ２９に記載の使用。

［項Ｃ３１] 前記エンハンサーが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項Ｃ１９～３０のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ３２] 前記エンハンサーが、核酸である、項Ｃ３１に記載の使用。

［項Ｃ３３] 前記エンハンサーが、抗体である、項Ｃ２６に記載の使用。

［項Ｃ３４] 前記エンハンサーが、低分子化合物である、項Ｃ２６に記載の使用。

［項Ｃ３５] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項Ｃ３４に記載の使用。

［項Ｃ３６］
がんを治療及び／又は予防するための医薬の製造における、Ｅ３リガーゼインヒビターの使用。

［項Ｃ３７］
前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項Ｃ３６に記載の使用。

［項Ｃ３８］
前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項Ｃ３７に記載の使用。

［項Ｃ３９］
前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項Ｃ３８に記載の使用。

［項Ｃ４０］
前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ｃ３６～３９のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ４１] 前記がんが、大腸がんである、項Ｃ４０に記載の使用。

［項Ｃ４２］ 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ｃ４１に記載の使用。

［項Ｃ４３] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項Ｃ３６～４２のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ４４］ 前記インヒビターが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項Ｃ３６～４３のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ４５］ 前記インヒビターが、核酸である、項Ｃ４４に記載の使用。

［項Ｃ４６］ 前記インヒビターが、抗Ｅ３リガーゼ抗体である、項Ｃ４４に記載の使用。

［項Ｃ４７］ 前記インヒビターが、低分子化合物である、項Ｃ４４に記載の使用。

［項Ｃ４８］ 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項Ｃ４７に記載の使用。

［項４９］ ＮＦＫＢＩＺの発現が亢進している、及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が上昇している被験者に投与されることを特徴とする、ＮＦＫＢＩＺインヒビターを有効成分として含む、がんを治療及び／又は予防するための医薬組成物。

［項５０] 前記ＮＦＫＢＩＺの発現が亢進している、及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が上昇している被験者が、
（１）該被験者より取得したがん細胞のＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性を測定する工程、
（２）（１）で定量したＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性を、健常者より採取した細胞中の前記ＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性（以下、対照値という）と比較する工程、及び
（３）（２）の結果に基づき、（１）で定量したＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性が、該対照値よりも大きい場合に、ＮＦＫＢＩＺの発現が亢進している、及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が上昇していると判定する工程
を含む工程で決定されることを特徴とする、項４９に記載の組成物。

［項５１] 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項４９又は５０に記載の組成物。

［項５２] 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項５１に記載の組成物。

［項５３] 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項５２に記載の組成物。

［項５４] 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項４９～５３のいずれか一項に記載の組成物。

［項５５] 前記がんが、大腸がんである、項５４に記載の組成物。

［項５６] 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項５５に記載の組成物。

［項５７] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項４９～５６のいずれか一項に記載の組成物。

［項５８] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの発現を減少させる、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制するものである、項４９～５７のいずれか一項に記載の組成物。

［項５９] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの核内移行を阻害するものである、項４９～５８のいずれか一項に記載の組成物。

［項６０] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺとｐ５０との結合を阻害するものである、項４９～５９のいずれか一項に記載の組成物。

［項６１] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺを含む複合体よりなる転写因子が、特定のＤＮＡ配列と相互作用することを阻害するものである、項４９～６０のいずれか一項に記載の組成物。

［項６２] 前記インヒビターが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、項４９～６１のいずれか一項に記載の組成物。

［項６３] 前記インヒビターが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項３９～６２のいずれか一項に記載の組成物。

［項６４] 前記インヒビターが、核酸である、項６３に記載の組成物。

［項６５] 前記インヒビターが、抗ＮＦＫＢＩＺ抗体である、項６３に記載の組成物。

［項６６] 前記インヒビターが、低分子化合物である、項６３に記載の組成物。

［項６７] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項６６に記載の組成物。

［項Ａ４９] がんの治療及び／又は予防における使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビターであって、該ＮＦＫＢＩＺインヒビターは、ＮＦＫＢＩＺの発現が亢進している、及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が上昇している被験者に投与されることを特徴とする、ＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ５０] 前記ＮＦＫＢＩＺの発現が亢進している、及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が上昇している被験者が、
（１）該被験者より取得したがん細胞のＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性を測定する工程、
（２）（１）で定量したＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性を、健常者より採取した細胞中の前記ＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性（以下、対照値という）と比較する工程、及び
（３）（２）の結果に基づき、（１）で定量したＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性が、該対照値よりも大きい場合に、ＮＦＫＢＩＺの発現が亢進している、及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が上昇していると判定する工程
を含む工程で決定されることを特徴とする、項Ａ４９に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ５１] 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項Ａ４９又は５０に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ５２] 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項Ａ５１に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ５３] 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項Ａ５２に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ５４] 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ａ４９～５３のいずれか一項に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ５５] 前記がんが、大腸がんである、項Ａ５４に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ５６] 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ａ５５に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ５７] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項Ａ４９～５６のいずれか一項に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ５８] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの発現を減少させる、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制するものである、項Ａ４９～５７のいずれか一項に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ５９] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの核内移行を阻害するものである、項Ａ４９～５８のいずれか一項に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ６０] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺとｐ５０との結合を阻害するものである、項Ａ４９～５９のいずれか一項に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ６１] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺを含む複合体よりなる転写因子が、特定のＤＮＡ配列と相互作用することを阻害するものである、項Ａ４９～６０のいずれか一項に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ６２] 前記インヒビターが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、項Ａ４９～６１のいずれか一項に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ６３] 前記インヒビターが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項Ａ４９～６２のいずれか一項に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ６４] 前記インヒビターが、核酸である、項Ａ６３に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ６５] 前記インヒビターが、抗ＮＦＫＢＩＺ抗体である、項Ａ６３に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ６６] 前記インヒビターが、低分子化合物である、項Ａ６３に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ａ６７] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項Ａ６６に記載の使用のためのＮＦＫＢＩＺインヒビター。

［項Ｂ４９] 被験者においてがんを治療及び／又は予防する方法であって、該被験者に有効量のＮＦＫＢＩＺインヒビターを投与する工程を含み、該被験者はＮＦＫＢＩＺの発現が亢進している、及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が上昇している被験者である、方法。

［項Ｂ５０] （１）前記被験者より取得したがん細胞のＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性を測定する工程、
（２）（１）で定量したＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性を、健常者より採取した細胞中の前記ＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性（以下、対照値という）と比較する工程、及び
（３）（２）の結果に基づき、（１）で定量したＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性が、該対照値よりも大きい場合に、ＮＦＫＢＩＺの発現が亢進している、及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が上昇していると判定する工程
をさらに含む、項Ｂ４９に記載の方法。

［項Ｂ５１] 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項Ｂ４９又は５０に記載の方法。

［項Ｂ５２] 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項Ｂ５１に記載の方法。

［項Ｂ５３] 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項Ｂ５２に記載の方法。

［項Ｂ５４] 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ｂ４９～５３のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ５５] 前記がんが、大腸がんである、項Ｂ５４に記載の方法。

［項Ｂ５６] 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ｂ５５に記載の方法。

［項Ｂ５７] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項Ｂ４９～５６のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ５８] 前記有効量のＮＦＫＢＩＺインヒビターの前記被験者への投与により、ＮＦＫＢＩＺの発現が減少し、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制する、項Ｂ４９～５７のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ５９] 前記有効量のＮＦＫＢＩＺインヒビターの前記被験者への投与により、ＮＦＫＢＩＺの核内移行が阻害される、項Ｂ４９～５８のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ６０] 前記有効量のＮＦＫＢＩＺインヒビターの前記被験者への投与により、ＮＦＫＢＩＺとｐ５０との結合が阻害される、項Ｂ４９～５９のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ６１] 前記有効量のＮＦＫＢＩＺインヒビターの前記被験者への投与により、ＮＦＫＢＩＺを含む複合体よりなる転写因子が、特定のＤＮＡ配列と相互作用することが阻害される、項Ｂ４９～６０のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ６２] 前記インヒビターが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、項Ｂ４９～６１のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ６３] 前記インヒビターが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項Ｂ４９～６２のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ６４] 前記インヒビターが、核酸である、項Ｂ６３に記載の方法。

［項Ｂ６５] 前記インヒビターが、抗ＮＦＫＢＩＺ抗体である、項Ｂ６３に記載の方法。

［項Ｂ６６] 前記インヒビターが、低分子化合物である、項Ｂ６３に記載の方法。

［項Ｂ６７] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項Ｂ６６に記載の方法。

［項Ｃ４９] がんの治療及び／又は予防のための医薬の製造における、ＮＦＫＢＩＺインヒビターの使用であって、該医薬は、ＮＦＫＢＩＺの発現が亢進している、及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が上昇している被験者に投与されることを特徴とする、使用。

［項Ｃ５０] 前記ＮＦＫＢＩＺの発現が亢進している、及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が上昇している被験者が、
（１）該被験者より取得したがん細胞のＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性を測定する工程、
（２）（１）で定量したＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性を、健常者より採取した細胞中の前記ＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性（以下、対照値という）と比較する工程、及び
（３）（２）の結果に基づき、（１）で定量したＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性が、該対照値よりも大きい場合に、ＮＦＫＢＩＺの発現が亢進している、及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が上昇していると判定する工程
を含む工程で決定されることを特徴とする、項Ｃ４９に記載の使用。

［項Ｃ５１] 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項Ｃ４９又は５０に記載の使用。

［項Ｃ５２] 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項Ｃ５１に記載の使用。

［項Ｃ５３] 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項Ｃ５２に記載の使用。

［項Ｃ５４] 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ｃ４９～５３のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ５５] 前記がんが、大腸がんである、項Ｃ５４に記載の使用。

［項Ｃ５６] 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ｃ５５に記載の使用。

［項Ｃ５７] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項Ｃ４９～５６のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ５８] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの発現を減少させる、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制するものである、項Ｃ４９～５７のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ５９] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの核内移行を阻害するものである、項Ｃ４９～５８のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ６０] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺとｐ５０との結合を阻害するものである、項Ｃ４９～５９のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ６１] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺを含む複合体よりなる転写因子が、特定のＤＮＡ配列と相互作用することを阻害するものである、項Ｃ４９～６０のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ６２] 前記インヒビターが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、項Ｃ４９～６１のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ６３] 前記インヒビターが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項Ｃ４９～６２のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ６４] 前記インヒビターが、核酸である、項Ｃ６３に記載の使用。

［項Ｃ６５] 前記インヒビターが、抗ＮＦＫＢＩＺ抗体である、項Ｃ６３に記載の使用。

［項Ｃ６６] 前記インヒビターが、低分子化合物である、項Ｃ６３に記載の使用。

［項Ｃ６７] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項Ｃ６６に記載の使用。

［項６８] 被験者のがん細胞におけるＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性を測定することを含む、ＮＦＫＢＩＺインヒビターの該被験者への有効性を予測する方法。

［項６９] 前記がん細胞におけるＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性の測定が、
（１）前記被験者より取得したがん細胞のＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性を測定する工程、
（２）（１）で定量したＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性を、健常者より採取した細胞中の前記ＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性（以下、対照値という）と比較する工程、及び
（３）（２）の結果に基づき、（１）で定量したＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が、該対照値よりも大きい場合に、ＮＦＫＢＩＺの発現が亢進している、及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が上昇していると判定する工程
を含む工程で決定される、項６８に記載の方法。

［項７０] 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項６８または６９に記載の方法。

［項７１] 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項６８～７０のいずれか一項に記載の方法。

［項７２] 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項７１に記載の方法。

［項７３] 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項６８～７２のいずれか一項に記載の方法。

［項７４] 前記がんが、大腸がんである、項７３に記載の方法。

［項７５] 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項７４に記載の方法。

［項７６] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項６８～７５のいずれか一項に記載の方法。

［項７７] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの発現を減少させる、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制するものである、項６８～７６のいずれか一項に記載の方法。

［項７８] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの核内移行を阻害するものである、項６８～７７のいずれか一項に記載の方法。

［項７９] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺとｐ５０との結合を阻害するものである、項６８～７８のいずれか一項に記載の方法。

［項８０] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺを含む複合体よりなる転写因子が、特定のＤＮＡ配列と相互作用することを阻害するものである、項６８～７９のいずれか一項に記載の方法。

［項８１] 前記インヒビターが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、項６８～７９のいずれか一項に記載の方法。

［項８２] 前記インヒビターが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項６８～８１のいずれか一項に記載の方法。

［項８３] 前記インヒビターが、核酸である、項８２に記載の方法。

［項８４] 前記インヒビターが、抗ＮＦＫＢＩＺ抗体である、項８２に記載の方法。

［項８５] 前記インヒビターが、低分子化合物である、項８２に記載の方法。

［項８６] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項８５に記載の方法。

［項８７] ＮＦＫＢＩＺインヒビターをスクリーニングする方法であって、
（１）がん細胞にインヒビター候補を作用させずに、ＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又は活性を測定する工程、
（２）該がん細胞に該インヒビター候補を作用させた後に、ＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又は活性を測定する工程、及び
（３）（２）の結果が、（１）の結果よりも小さい場合に、該インヒビター候補を、ＮＦＫＢＩＺインヒビターであると判定する工程、
を含む、方法。

［項８８] がんの治療及び／又は予防剤をスクリーニングする方法であって、
（１）がん細胞に治療及び／又は予防剤候補を作用させずに、ＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又は活性を測定する工程、
（２）該がん細胞に該治療及び／又は予防剤候補を作用させた後に、ＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又は活性を測定する工程、及び
（３）（２）の結果が、（１）の結果よりも小さい場合に、該治療及び／又は予防剤候補を、がんの治療及び／又は予防剤であると判定する工程、
を含む、方法。

［項８９] ＮＦＫＢＩＺの発現量を減少させる物質、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制する物質をスクリーニングする方法であって、
（１）がん細胞に被験物質を作用させずに、ＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又は活性を測定する工程、
（２）該がん細胞に該被験物質を作用させた後に、ＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又は活性を測定する工程、及び
（３）（２）の結果が、（１）の結果よりも小さい場合に、該被験物質を、ＮＦＫＢＩＺの発現量を減少させる物質、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制する物質であると判定する工程、
を含む、方法。

［項９０] 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項８７～８９のいずれか一項に記載の方法。

［項９１] 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項８７～９０のいずれか一項に記載の方法。

［項９２] 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項９１に記載の方法。

［項９３] 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項８７～９１のいずれか一項に記載の方法。

［項９４] 前記がんが、大腸がんである、項９３に記載の方法。

［項９５] 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項９４に記載の方法。

［項９６] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項８７～９５のいずれか一項に記載の方法。

［項９７] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの発現を減少させる、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制するものである、項８７～９６のいずれか一項に記載の方法。

［項９８] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの核内移行を阻害するものである、項８７～９７のいずれか一項に記載の方法。

［項９９] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺとｐ５０との結合を阻害するものである、項８７～９８のいずれか一項に記載の方法。

［項１００] 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺを含む複合体よりなる転写因子が、特定のＤＮＡ配列と相互作用することを阻害するものである、項８７～９９のいずれか一項に記載の方法。

［項１０１] 前記インヒビターが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、項８７～１００のいずれか一項に記載の方法。

［項１０２] 前記インヒビターが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項８７～１０１のいずれか一項に記載の方法。

［項１０３] 前記インヒビターが、核酸である、項１０２に記載の方法。

［項１０４] 前記インヒビターが、抗ＮＦＫＢＩＺ抗体である、項１０２に記載の方法。

［項１０５] 前記インヒビターが、低分子化合物である、項１０２に記載の方法。

［項１０６] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項１０５に記載の方法。

［項１０７] レグネース１の発現が低下している、及び／又はレグネース１の活性が低下している被験者に投与されることを特徴とする、レグネース１エンハンサーを含む、がんを治療及び／又は予防するための医薬組成物。

［項１０８] 前記レグネース１発現が低下している、及び／又はレグネース１の活性が低下している被験者が、
（１）該被験者より取得したがん細胞のレグネース１の発現及び／又は活性を測定する工程、
（２）（１）で定量したレグネース１の発現及び／又は活性を、健常者より採取した細胞中の前記レグネース１の発現及び／又は活性（以下、対照値という）と比較する工程、及び
（３）（２）の結果に基づき、（１）で定量したレグネース１の発現及び／又は活性が、対照値よりも小さい場合に、レグネース１の発現及び／又は活性が低下していると判定する工程
を含む工程で決定されることを特徴とする、項１０７に記載の組成物。

［項１０９] 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項１０７又は１０８に記載の組成物。

［項１１０] 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項１０９に記載の組成物。

［項１１１] 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項１１０に記載の組成物。

［項１１２] 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項１０７～１１１のいずれか一項に記載の組成物。

［項１１３] 前記がんが、大腸がんである、項１１２に記載の組成物。

［項１１４] 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項１１３に記載の組成物。

［項１１５] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項１０７～１１４のいずれか一項に記載の組成物。

［項１１６] 前記エンハンサーが、レグネース１の活性を増強するものである、項１０７～１１５のいずれか一項に記載の組成物。

［項１１７] 前記エンハンサーが、レグネース１分解酵素を阻害するものである、項１０７～１１６のいずれか一項に記載の組成物。

［項１１８] 前記レグネース１分解酵素が、レグネース１リン酸化酵素、又はレグネース１ユビキチン化酵素である、項１１７に記載の組成物。

［項１１９] 前記エンハンサーが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、項１０７～１１８のいずれか一項に記載の組成物。

［項１２０] 前記エンハンサーが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項１０７～１１９のいずれか一項に記載の組成物。

［項１２１] 前記エンハンサーが、核酸である、項１２０に記載の組成物。

［項１２２] 前記エンハンサーが、抗体である、項１２０に記載の組成物。

［項１２３] 前記エンハンサーが、低分子化合物である、項１２０に記載の組成物。

［項１２４] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項１２３に記載の組成物。

［項Ａ１０７] がんの治療及び／又は予防における使用のためのレグネース１エンハンサーであって、該レグネース１エンハンサーは、レグネース１の発現が低下している、及び／又はレグネース１の活性が低下している被験者に投与されることを特徴とする、レグネース１エンハンサー。

［項Ａ１０８] 前記レグネース１発現が低下している、及び／又はレグネース１の活性が低下している被験者が、
（１）該被験者より取得したがん細胞のレグネース１の発現及び／又は活性を測定する工程、
（２）（１）で定量したレグネース１の発現及び／又は活性を、健常者より採取した細胞中の前記レグネース１の発現及び／又は活性（以下、対照値という）と比較する工程、及び
（３）（２）の結果に基づき、（１）で定量したレグネース１の発現及び／又は活性が、対照値よりも小さい場合に、レグネース１の発現及び／又は活性が低下していると判定する工程
を含む工程で決定されることを特徴とする、項Ａ１０７に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ１０９］ 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項Ａ１０７又は１０８に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ１１０] 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項Ａ１０９に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ１１１] 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項Ａ１１０に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ１１２] 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ａ１０７～１１１のいずれか一項に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ１１３] 前記がんが、大腸がんである、項Ａ１１２に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ１１４] 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ａ１１３に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ１１５] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項Ａ１０７～１１４のいずれか一項に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ１１６] 前記エンハンサーが、レグネース１の活性を増強するものである、項Ａ１０７～１１５のいずれか一項に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ１１７] 前記エンハンサーが、レグネース１分解酵素を阻害するものである、項Ａ１０７～１１６のいずれか一項に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ１１８] 前記レグネース１分解酵素が、レグネース１リン酸化酵素、又はレグネース１ユビキチン化酵素である、項Ａ１１７に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ１１９] 前記エンハンサーが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、項Ａ１０７～１１８のいずれか一項に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ１２０] 前記エンハンサーが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項Ａ１０７～１１９のいずれか一項に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ１２１] 前記エンハンサーが、核酸である、項Ａ１２０に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ１２２] 前記エンハンサーが、抗体である、項Ａ１２０に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ１２３] 前記エンハンサーが、低分子化合物である、項Ａ１２０に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ａ１２４] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項Ａ１２３に記載の使用のためのレグネース１エンハンサー。

［項Ｂ１０７] 被験者においてがんを治療及び／又は予防する方法であって、該被験者に有効量のレグネース１エンハンサーを投与する工程を含み、該被験者はレグネース１の発現が低下している、及び／又はレグネース１の活性が低下している、方法。

［項Ｂ１０８］
（１）前記被験者より取得したがん細胞のレグネース１の発現及び／又は活性を測定する工程、
（２）（１）で定量したレグネース１の発現及び／又は活性を、健常者より採取した細胞中の前記レグネース１の発現及び／又は活性（以下、対照値という）と比較する工程、及び
（３）（２）の結果に基づき、（１）で定量したレグネース１の発現及び／又は活性が、対照値よりも小さい場合に、レグネース１の発現及び／又は活性が低下していると判定する工程
をさらに含む、項Ｂ１０７に記載の方法。

［項Ｂ１０９] 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項Ｂ１０７又は１０８に記載の方法。

［項Ｂ１１０] 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項Ｂ１０９に記載の方法。

［項Ｂ１１１] 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項Ｂ１１０に記載の方法。

［項Ｂ１１２] 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ｂ１０７～１１１のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ１１３] 前記がんが、大腸がんである、項Ｂ１１２に記載の方法。

［項Ｂ１１４］ 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ｂ１１３に記載の方法。

［項Ｂ１１５] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項Ｂ１０７～１１４のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ１１６] 前記有効量のレグネース１エンハンサーの前記被験者への投与により、、レグネース１の活性が増強される、項Ｂ１０７～１１５のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ１１７] 前記有効量のレグネース１エンハンサーの前記被験者への投与により、レグネース１分解酵素が阻害される、項Ｂ１０７～１１６のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ１１８] 前記レグネース１分解酵素が、レグネース１リン酸化酵素、又はレグネース１ユビキチン化酵素である、項Ｂ１１７に記載の方法。

［項Ｂ１１９] 前記エンハンサーが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、項Ｂ１０７～１１８のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ１２０] 前記エンハンサーが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項Ｂ１０７～１１９のいずれか一項に記載の方法。

［項Ｂ１２１] 前記エンハンサーが、核酸である、項Ｂ１２０に記載の方法。

［項Ｂ１２２] 前記エンハンサーが、抗体である、項Ｂ１２０に記載の方法。

［項Ｂ１２３] 前記エンハンサーが、低分子化合物である、項Ｂ１２０に記載の方法。

［項Ｂ１２４] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項Ｂ１２３に記載の方法。

［項Ｃ１０７］ がんの治療及び／又は予防のための医薬の製造における、レグネース１エンハンサーの使用であって、該医薬はレグネース１の発現が低下している、及び／又はレグネース１の活性が低下している被験者に投与されることを特徴とする、使用。

［項Ｃ１０８］ 前記レグネース１発現が低下している、及び／又はレグネース１の活性が低下している被験者が、
（１）該被験者より取得したがん細胞のレグネース１の発現及び／又は活性を測定する工程、
（２）（１）で定量したレグネース１の発現及び／又は活性を、健常者より採取した細胞中の前記レグネース１の発現及び／又は活性（以下、対照値という）と比較する工程、及び
（３）（２）の結果に基づき、（１）で定量したレグネース１の発現及び／又は活性が、対照値よりも小さい場合に、レグネース１の発現及び／又は活性が低下していると判定する工程
を含む工程で決定されることを特徴とする、項Ｃ１０７に記載の使用。

［項Ｃ１０９］ 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項Ｃ１０７又は１０８に記載の使用。

［項Ｃ１１０］ 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項Ｃ１０９に記載の使用。

［項Ｃ１１１］ 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項Ｃ１１０に記載の使用。

［項Ｃ１１２］ 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ｃ１０７～１１１のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ１１３］ 前記がんが、大腸がんである、項Ｃ１１２に記載の使用。

［項Ｃ１１４］ 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項Ｃ１１３に記載の使用。

［項Ｃ１１５］ 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項Ｃ１０７～１１４のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ１１６］ 前記エンハンサーが、レグネース１の活性を増強するものである、項Ｃ１０７～１１５のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ１１７］ 前記エンハンサーが、レグネース１分解酵素を阻害するものである、項Ｃ１０７～１１６のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ１１８］ 前記レグネース１分解酵素が、レグネース１リン酸化酵素、又はレグネース１ユビキチン化酵素である、項Ｃ１１７に記載の使用。

［項Ｃ１１９］ 前記エンハンサーが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、項Ｃ１０７～１１８のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ１２０］ 前記エンハンサーが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項Ｃ１０７～１１９のいずれか一項に記載の使用。

［項Ｃ１２１］ 前記エンハンサーが、核酸である、項Ｃ１２０に記載の使用。

［項Ｃ１２２］ 前記エンハンサーが、抗体である、項Ｃ１２０に記載の使用。

［項Ｃ１２３］ 前記エンハンサーが、低分子化合物である、項Ｃ１２０に記載の使用。

［項Ｃ１２４］ 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項Ｃ１２３に記載の使用。

［項１２５] 被験者のがん細胞におけるレグネース１の発現及び／又は活性を測定することを含む、レグネース１エンハンサーの該被験者への有効性を予測する方法。

［項１２６] 前記がん細胞におけるレグネース１の発現及び／又は活性の測定が、
（１）前記被験者より取得したがん細胞のレグネース１の発現及び／又は活性を測定する工程、
（２）（１）で定量したレグネース１の発現及び／又は活性を、健常者より採取した細胞中の前記レグネース１の発現及び／又は活性（以下、対照値という）と比較する工程、及び
（３）（２）の結果に基づき、（１）で定量したレグネース１の発現及び／又は活性が、対照値よりも小さい場合に、レグネース１の発現及び／又は活性が低下していると判定する工程
を含む工程で決定される、項１２５に記載の方法。

［項１２７] 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項１２５又は１２６に記載の方法。

［項１２８] 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項１２７に記載の方法。

［項１２９] 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項１２８に記載の方法。

［項１３０] 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項１２５～１２９のいずれか一項に記載の方法。

［項１３１] 前記がんが、大腸がんである、項１３０に記載の方法。

［項１３２] 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項１３１に記載の方法。

［項１３３] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項１２５～１３２のいずれか一項に記載の方法。

［項１３４] 前記エンハンサーが、レグネース１の活性を増強するものである、項１２５～１３３のいずれか一項に記載の方法。

［項１３５] 前記エンハンサーが、レグネース１分解酵素を阻害するものである、項１２５～１３４のいずれか一項に記載の方法。

［項１３６] 前記レグネース１分解酵素が、レグネース１リン酸化酵素、又はレグネース１ユビキチン化酵素である、項１３５に記載の方法。

［項１３７] 前記エンハンサーが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、項１２５～１３６のいずれか一項に記載の方法。

［項１３８] 前記エンハンサーが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項１２５～１３７のいずれか一項に記載の方法。

［項１３９] 前記エンハンサーが、核酸である、項１３８に記載の方法。

［項１４０] 前記エンハンサーが、抗体である、項１３８に記載の方法。

［項１４１] 前記エンハンサーが、低分子化合物である、項１３８に記載の方法。

［項１４２] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項１４１に記載の方法。

［項１４３] レグネース１エンハンサーをスクリーニングする方法であって、
（１）がん細胞にエンハンサー候補を作用させずに、レグネース１の発現及び／又は活性を測定する工程、
（２）該がん細胞に該エンハンサー候補を作用させた後に、レグネース１の発現及び／又は活性を測定する工程、及び
（３）（２）の結果が、（１）の結果よりも大きい場合に、該エンハンサー候補を、レグネース１エンハンサーであると判定する工程、
を含む、方法。

［項１４４] がんの治療及び／又は予防剤をスクリーニングする方法であって、
（１）がん細胞に治療及び／又は予防剤候補を作用させずに、レグネース１の発現及び／又は活性を測定する工程、
（２）該がん細胞に該治療及び／又は予防剤候補を作用させた後に、レグネース１の発現及び／又は活性を測定する工程、及び
（３）（２）の結果が、（１）の結果よりも大きい場合に、該治療及び／又は予防剤候補を、がんの治療及び／又は予防剤であると判定する工程、
を含む、方法。

［項１４５] レグネース１の活性を増強する物質をスクリーニングする方法であって、
（１）がん細胞に被験物質を作用させずに、レグネース１の活性を測定する工程、
（２）該がん細胞に該被験物質を作用させた後に、レグネース１の活性を測定する工程、及び
（３）（２）の結果が、（１）の結果よりも大きい場合に、該被験物質を、レグネース１の活性を増強する物質であると判定する工程、
を含む、方法。

［項１４６] 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、項１４３～１４５のいずれか一項に記載の方法。

［項１４７] 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、項１４６に記載の方法。

［項１４８] 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項１４７に記載の方法。

［項１４９] 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、項１４３～１４８のいずれか一項に記載の方法。

［項１５０] 前記がんが、大腸がんである、項１４９に記載の方法。

［項１５１] 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、項１５０に記載の方法。

［項１５２] 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、項１４３～１５１のいずれか一項に記載の方法。

［項１５３] 前記エンハンサーが、レグネース１の活性を増強するものである、項１４３～１５２のいずれか一項に記載の方法。

［項１５４] 前記エンハンサーが、レグネース１分解酵素を阻害するものである、項１４３～１５３のいずれか一項に記載の方法。

［項１５５] 前記レグネース１分解酵素が、レグネース１リン酸化酵素、又はレグネース１ユビキチン化酵素である、項１５４に記載の方法。

［項１５６] 前記エンハンサーが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、項１４３～１５５のいずれか一項に記載の方法。

［項１５７] 前記エンハンサーが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、項１４３～１５６のいずれか一項に記載の方法。

［項１５８] 前記エンハンサーが、核酸である、項１５７に記載の方法。

［項１５９] 前記エンハンサーが、抗体である、項１５７に記載の方法。

［項１６０] 前記エンハンサーが、低分子化合物である、項１５７に記載の方法。

［項１６１] 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、項１６０に記載の方法。

［項１６２] 炎症性サイトカインの産生を抑制するための、ＮＦＫＢＩＺインヒビターを含む組成物。

［項１６３] 炎症性サイトカインの産生を抑制するための、レグネース１エンハンサーを含む組成物。

［項１６４］ 組織破壊と再生を伴う腸炎を緩和するための、ＮＦＫＢＩＺインヒビターを含む組成物。

［項１６５］ 組織破壊と再生を伴う腸炎を緩和するための、レグネース１エンハンサーを含む組成物。

本開示において、上記の一つまたは複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供され得ることが意図される。本開示のなおさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。

本開示のＮＦＫＢＩＺインヒビター（例えば、ＮＦＫＢＩＺの発現量を減少させる物質、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制する物質）は、がんの治療及び／又は予防に有効であり、特に大腸がんの治療及び／又は予防に有効である。

本開示のレグネース１エンハンサー（例えば、レグネース１の活性を増強する物質）は、がんの治療及び／又は予防に有効であり、特に大腸がんの治療及び／又は予防に有効である。

本開示に基づき、被験者由来のがん細胞のＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又は活性を測定することにより、ＮＦＫＢＩＺインヒビター（例えば、ＮＦＫＢＩＺの発現量を減少させる物質、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制する物質）が有効な患者を予測することができる。

本開示に基づき、被験者由来のがん細胞のレグネース１の発現及び／又は活性を測定することにより、レグネース１エンハンサー（例えば、レグネース１の活性を増強する物質）が有効な患者を予測することができる。

また、本開示に基づき、がんの治療及び／又は予防に有効な、ＮＦＫＢＩＺインヒビター（例えば、ＮＦＫＢＩＺの発現量を減少させる物質、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制する物質）を選別することができる。

また、本開示に基づき、がんの治療及び／又は予防に有効な、レグネース１エンハンサー（例えば、レグネース１の活性を増強する物質）を選別することができる。

図１は、潰瘍性大腸炎でない被験者（非ＵＣ被験者）及び潰瘍性大腸炎である被験者（ＵＣ被験者）の単一陰窩における全エキソン領域内の変異の数を被験者の年齢に対してプロットした図である。切片０の回帰直線は、非ＵＣ被験者由来のサンプルに対して描いたものである。ｐ値は非ＵＣ被験者とＵＣ被験者との間の差についての有意性を示す（両側マン－ホイットニーＵ検定）。 図２は、正常粘膜（各ドメイン図の上）とＣＡＣ（各ドメイン図の下）におけるＮＦＫＢＩＺ、ＰＩＧＲ、ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＴＲＡＦ３ＩＰ２変異の分布を示した図である。図２は、さらにＺＣ３Ｈ１２Ａ遺伝子のＤＳＧｘｘＳモチーフ内のホットスポット変異を示した図である。 図３は、ドライバー変異のランドスケープをＵＣ被験者の正常粘膜で検出されたクローン（ｎ＝１８３）について描いた図である。それぞれの変異の頻度を右側に示した。 図４は、潰瘍性大腸炎の正常粘膜（ＵＣ正常粘膜）で認められたＩＬ－１７シグナル経路における変異を示す図である。ＵＣ正常粘膜で検出された変異を有する遺伝子を、灰色で塗った四角で示した。 図５は、ＵＣ正常粘膜（ｎ＝１８３）とＣＡＣ（ｎ＝９６）サンプルにおけるドライバー変異の頻度の比較（左）、並びに、ＵＣ正常粘膜（ｎ＝１８３）及びｓＣＲＣ（ｎ＝３５６）サンプルにおけるドライバー変異の頻度の比較（右）を示した図である。変異頻度が正常粘膜とＣＡＣあるいはｓＣＲＣとの間で有意に異なった遺伝子をアスタリスクで示した（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ－Ｈｏｃｈｂｅｒｇ調整を行った両側フィッシャー正確確率検定；ｑ＜０．１）。 図６は、リアルタイムＰＣＲで測定したＮＦＫＢＩＺのノックダウン効率（左パネル）及び増殖曲線（右パネル）を、ＮＦＫＢＩＺ及びコントロールｓｈＲＮＡを処理した２種類のヒト大腸がん細胞株（ＨＴ２９、ＨＣＴ１１６）について示した図である。 図７は、Ｎｆｋｂｉｚ^{ｆｌ／ｆｌ}ＶｉｌＣｒｅ（Ｎｆｋｂｉｚ ｃＫＯ）及びＮｆｋｂｉｚ^{ｆｌ／ｆｌ}（コントロール）マウスにおけるＣＡＣ誘導の実験スケジュールを示した図である。アゾキシメタン（ＡＯＭ）投与に続いて３サイクルのデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）投与を行った（ｉ．ｐ．：腹腔内投与）。 図８は、コントロール（上）及びＮｆｋｂｉｚ ｃＫＯ（下）マウスにおけるＡＯＭ－ＤＳＳで誘導した大腸腫瘍の代表例を示した図である。 図９は、腫瘍サイズ（直径）ごとの腫瘍の数のボックスプロット（左）及び総腫瘍量のボックスプロット（右）を示した図である。Ｎｆｋｂｉｚ ｃＫＯとコントロールの間で顕著な差を示した腫瘍サイズをアスタリスクで示した（両方向マン－ホイットニーＵ検定；ｐ＜０．０５）。また、総腫瘍量の差の有意性をＰ値で示した（両方向マン－ホイットニーＵ検定；ｐ＜０．０５）。 図１０は、Ｅ３リガーゼ阻害剤であるＧＳ１４３が、ＨＴ２９細胞株において、ＮＦＫＢＩＺのｍＲＮＡ発現量を抑制することを示した図である。ｕＭは、μＭを示す。 図１１は、Ｅ３リガーゼ阻害剤であるＧＳ１４３が、ＨＴ２９細胞株において、レグネース１の発現量を増加させることを示した図である。上段と下段は、各々ウェスタンブロットの結果を示し、中段に、レグネース１とβチューブリンとの発現量比を示す。 図１２は、Ｅ３リガーゼ阻害剤であるＧＳ１４３が、ＨＴ２９細胞株において、濃度依存的に細胞増殖抑制効果を示すことを示した図である。ｕＭは、μＭを示す。 図１３は、ＤＳＳ投与後のコントロールマウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ， ｎ ＝ ３）およびＮｆｋｂｉｚコンディショナルノックアウトマウス（Ｎｆｋｂｉｚ ｃＫＯ， ｎ ＝ ３）の腸粘膜における炎症性サイトカインなどの遺伝子の発現量を示す。発現量は、コントロールマウスの発現量を１とした相対値で示す。

以下、本開示につき、さらに詳しく説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語及び科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。

（ＮＦＫＢＩＺインヒビター／レグネース１エンハンサー）

「ＮＦＫＢＩＺインヒビター」とは、ＮＦＫＢＩＺを何らかの形で阻害する任意の物質、因子、手段などを含む。ＮＦＫＢＩＺインヒビターには、代表的に、ＮＦＫＢＩＺの発現量を減少させる物質、ＮＦＫＢＩＺの機能を抑制する物質等が含まれ、このほか、ＮＦＫＢＩＺが結果として機能しないあるいは発現しなくなるような処置を講ずることができる手段（例えば、ゲノム編集を実現する手段などを含む）などであってもよい。

ＮＦＫＢＩＺ（ＮＦ－ｋａｐｐａ－Ｂ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｚｅｔａ）は、ヒトではＮＦＫＢＩＺ遺伝子によってコードされているタンパク質である。ＮＦＫＢＩＺ遺伝子は、ａｎｋｙｒｉｎ－ｒｅｐｅａｔ ｆａｍｉｌｙ（アンキリンリピートファミリー）に属し、リポ多糖によって誘導されることが知られている。ＮＦＫＢＩＺは、アンキリンリピートドメインを介したＮＦ－Ｂタンパク質との相互作用により、ＬＰＳに対する炎症反応において役割を果たすことが知られている（Gudrun Totzke et al. J Biol Chem. 281: 12645-12654 (2006)）。理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書の実施例において、ＮＦＫＢＩＺの機能が抑制された場合に、がんの発生が抑制され、また、発生したがんの増殖が抑制されることが示されており、がんの治療及び／又は予防において、ＮＦＫＢＩＺインヒビターが用いられ得ることが理解される。本開示の１つの実施形態は、ＮＦＫＢＩＺインヒビターを含む組成物を提供し得る。本開示において、ＮＦＫＢＩＺインヒビターが、炎症性疾患から発生したがんに対して有効であることが見出されており（実施例）、ＮＦＫＢＩＺインヒビターは炎症が伴わないがんに対しても高い蓋然性をもって有効であるといえる。

ＮＦＫＢＩＺインヒビターとして、ＮＦＫＢＩＺの発現量を減少させる物質、ＮＦＫＢＩＺの機能を抑制する物質が挙げられるが、ＮＦＫＢＩＺの阻害を実現する複数の物質の組み合わせなどもＮＦＫＢＩＺインヒビターに含まれる。ＮＦＫＢＩＺインヒビターの例として、例えば、ＮＦＫＢＩＺを阻害するように遺伝子改変を行う手段や、ＮＦＫＢＩＺを阻害する活性を有する細胞なども挙げられ得る。

「ＮＦＫＢＩＺの発現量を減少させる」とは、ＮＦＫＢＩＺに係るタンパク質の発現量を減少させることを意味する。
「ＮＦＫＢＩＺの発現量を減少させる物質」としては、例えば「核酸」、「抗体」、「低分子化合物」及び「高分子化合物」が挙げられる。
「ＮＦＫＢＩＺの発現量を減少させる物質」として好ましくは、「核酸」、「抗体」、及び「低分子化合物」が挙げられる。
「ＮＦＫＢＩＺの発現量を減少させる物質」としてより好ましくは、「核酸」、及び「低分子化合物」が挙げられる。
「ＮＦＫＢＩＺの発現量を減少させる物質」として更に好ましくは、「低分子化合物」が挙げられる。

「ＮＦＫＢＩＺの機能を抑制する」とは、ＮＦＫＢＩＺの機能を阻害又は消失させることを意味する。ＮＦＫＢＩＺの機能の阻害又は消失の態様として、例えば、「ＮＦＫＢＩＺの核内移行を阻害すること」、「ＮＦＫＢＩＺとｐ５０との結合を阻害すること」、及び「ＮＦＫＢＩＺを含む複合体よりなる転写因子が、特定のＤＮＡ配列と相互作用することを阻害すること」が挙げられる。
「ＮＦＫＢＩＺの核内移行を阻害すること」は、例えば、インヒビター候補を作用させた細胞において、例えば細胞質および核分画の細胞溶解液を使用したＷｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ法を用いて確認することができる。
「ＮＦＫＢＩＺとｐ５０との結合を阻害すること」は、例えば、インヒビター候補を作用させた細胞において、抗ＮＦＫＢＩＺ抗体又は抗ｐ５０抗体による免疫沈降法にて確認することができる。
「ＮＦＫＢＩＺを含む複合体よりなる転写因子が、特定のＤＮＡ配列と相互作用することを阻害すること」は、例えば、インヒビター候補を作用させた細胞において、抗ＮＦＫＢＩＺ抗体およびその特定のＤＮＡ配列を増幅しうるプライマーを使用したＣＨＩＰ－ＰＣＲ法にて確認することができる。
「ＮＦＫＢＩＺの機能を抑制する物質」としては、例えば「核酸」、「抗体」、「低分子化合物」及び「高分子化合物」が挙げられる。
「ＮＦＫＢＩＺの機能を抑制する物質」として好ましくは、「核酸」、「抗体」、及び「低分子化合物」が挙げられる。
「ＮＦＫＢＩＺの機能を抑制する物質」としてより好ましくは、「抗体」、及び「低分子化合物」が挙げられる。
「ＮＦＫＢＩＺの機能を抑制する物質」として更に好ましくは、「低分子化合物」が挙げられる。

本明細書において、「ＮＦＫＢＩＺの発現量を減少させる」ことと、「ＮＦＫＢＩＺの機能を抑制する」こととを纏めて、「ＮＦＫＢＩＺの発現及び／又は機能を抑制する」と称することがある。

「レグネース１エンハンサー」とは、レグネース１の作用を何らかの形で促進する任意の物質、因子、手段などを含む。レグネース１エンハンサーには、代表的に、レグネース１の発現を亢進させる物質、レグネース１の活性を増強する物質等が含まれ、このほか、結果としてレグネース１の機能または発現を増大させるような処置を講ずることができる手段（例えば、ゲノム編集を実現する手段などを含む）などであってもよい。本開示において、レグネース１エンハンサーが、炎症性疾患から発生したがんに対して有効であることが見出されており（実施例）、レグネース１エンハンサーは炎症が伴わないがんに対しても高い蓋然性をもって有効であるといえる。

レグネース１（以下、Ｒｅｇｎａｓｅ－１、レグネース－１、ＺＣ３Ｈ１２Ａ、又はＺｃ３ｈ１２ａとも記載する。）は、ＲＮＡｓｅ活性を有するＣＣＣＨジンクフィンガータンパク質ファミリーの一種であり、標的ｍＲＮＡの分解を介して転写後の調節活性を媒介するＲＮＡ結合タンパク質である。レグネース１は、炎症性遺伝子の安定性を直接制御することにより、免疫疾患に関連するＲＮａｓｅであることが報告されている（Kazufumi Matsushita et al. Nature 458: 1185-1190. (2009)）。また、レグネース１の機能不全が異常な造血の急速な発症をもたらすことが報告されている（Hiroyasu Kidoya et al. Nature Communications 10: 1-16. (2019)）。

レグネース１は、ＮＦＫＢＩＺ ｍＲＮＡの３’ＵＴＲに結合し、その分解を促進することが報告されている（Gesine Behrens et al. Nucl Acids Res, 46: 4256 (2018)）。さらにレグネース１は、リン酸化部位であるＳ４３８及びＳ４４２がＩＫＫ（酵素ＩκＢキナーゼ）複合体によりリン酸化されることで、ＳＣＦ^{β－ＴｒＣＰ１}を介したユビキチン化により分解されうることが報告されている（Hidenori Iwasaki et al. Nature Immunology, 12: 1167-1175. (2011)）。

レグネース１エンハンサーとして、レグネース１の発現を増加させる物質、レグネース１の機能を促進する物質が挙げられるが、レグネース１の作用の増大を実現する複数の物質の組み合わせなどもレグネース１エンハンサーに含まれる。レグネース１エンハンサーの例として、例えば、レグネース１の発現を増大させるように遺伝子改変を行う手段や、レグネース１の活性を増強する活性を有する細胞なども挙げられ得る。

「レグネース１の活性を増強する」とは、レグネース１のＲＮａｓｅ活性を増強することを意味する。「レグネース１の活性を増強する物質」としては、「レグネース１の発現量を増加させる物質」及び「レグネース１分解酵素を阻害する物質」が挙げられ、好ましくは、「レグネース１分解酵素を阻害する物質」が挙げられる。
「レグネース１の活性を増強する物質」、「レグネース１の発現量を増加させる物質」、又は「レグネース１分解酵素を阻害する物質」としては、例えば「核酸」、「抗体」、「低分子化合物」及び「高分子化合物」が挙げられる。
「レグネース１の活性を増強する物質」、「レグネース１の発現量を増加させる物質」、又は「レグネース１分解酵素を阻害する物質」としては好ましくは、「核酸」、「抗体」、及び「低分子化合物」が挙げられる。
「レグネース１の活性を増強する物質」、「レグネース１の発現量を増加させる物質」、又は「レグネース１分解酵素を阻害する物質」としてより好ましくは、「抗体」、及び「低分子化合物」が挙げられる。
「レグネース１の活性を増強する物質」、「レグネース１の発現量を増加させる物質」、又は「レグネース１分解酵素を阻害する物質」として更に好ましくは、「低分子化合物」が挙げられる。

「レグネース１分解酵素」とは、レグネース１を分解する酵素を意味し、レグネース１をリン酸化する「レグネース１リン酸化酵素」、及びレグネース１をユビキチン化する「レグネース１ユビキチン化酵素」が挙げられる。

ＮＦＫＢＩＺインヒビター及び／又はレグネース１エンハンサーは、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有し得る。理論に拘束されることを望まないが、本明細書の実施例において、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する物質によるがんの発生および成長の抑制が実証されており、本開示において、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有するＮＦＫＢＩＺインヒビター及び／又はレグネース１エンハンサーががんの治療及び／または予防のために使用され得ることが理解される。「Ｅ３リガーゼ阻害」とは、ユビキチンが結合したＥ２ユビキチン結合酵素を呼び寄せ、タンパク質の基質を認識し、Ｅ２から基質へのユビキチンの転移を助ける、もしくは直接的に触媒するＥ３ユビキチンリガーゼの機能を阻害することを意味する。

本開示において、ＮＦＫＢＩＺインヒビターであり、かつレグネース１エンハンサーであるもの（本明細書において、「ＮＦＫＢＩＺインヒビター／レグネース１エンハンサー」と称する）を用いてもよい。ＮＦＫＢＩＺインヒビター／レグネース１エンハンサーの一例としては、本明細書の実施例において記載されているＧＳ１４３が挙げられる。

「Ｅ３リガーゼインヒビター（Ｅ３リガーゼ阻害剤）」とは、Ｅ３リガーゼの作用を何らかの形で阻害する任意の物質、因子、手段などを含む。Ｅ３リガーゼインヒビターには、代表的に、Ｅ３リガーゼの発現を低下させる物質、Ｅ３リガーゼの活性を低下させる物質等が含まれ、このほか、結果としてＥ３リガーゼの機能または発現を低下させるような処置を講ずることができる手段（例えば、ゲノム編集を実現する手段などを含む）などであってもよい。Ｅ３リガーゼは、Ｅ３ユビキチンリガーゼとも称される。
「Ｅ３リガーゼインヒビター」としては、例えば「核酸」、「抗体」、「低分子化合物」及び「高分子化合物」が挙げられる。
「Ｅ３リガーゼインヒビター」としては好ましくは、「核酸」、「抗体」、及び「低分子化合物」が挙げられる。
「Ｅ３リガーゼインヒビター」としてより好ましくは、「抗体」、及び「低分子化合物」が挙げられる。
「Ｅ３リガーゼインヒビター」として更に好ましくは、「低分子化合物」が挙げられる。ここにおいて、Ｅ３リガーゼを阻害する低分子化合物を「Ｅ３リガーゼ阻害化合物」と称す。
Ｅ３リガーゼインヒビターの一例としては、本明細書の実施例において記載されているＧＳ１４３が挙げられる。理論に拘束されることを望まないが、本明細書の実施例において、Ｅ３リガーゼインヒビターによるがんの発生および成長の抑制が実証されており、本開示において、Ｅ３リガーゼインヒビターががんの治療及び／または予防のために使用され得ることが理解される。

「核酸」とは、塩基と糖、リン酸からなるヌクレオチドがホスホジエステル結合で連なった分子を意味し、リボ核酸（ＲＮＡ）とデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）を含み、人工的に修飾又は置換された核酸、及び生体内で核酸へと変換される核酸前駆体を含む。
人工的に修飾又は置換された核酸としては、５－置換ピリミジン、６－アザピリミジン、ならびにＮ－２、Ｎ－６およびＯ－６置換プリン（２－アミノプロピルアデニンを含めた）、５－プロピニルウラシルおよび５－プロピニルシトシンなどを含むものが挙げられる。また、人工的に修飾又は置換された核酸としては、核酸の２’位と４’位との間が連結され（架橋）され、環構造が２つ（二環式）となっている修飾された核酸（架橋核酸（ＢＮＡ））なども使用し得る。その他、ペプチド核酸、ロックト核酸、モルホリノ核酸、チオ核酸などの修飾核酸が使用され得る。
「核酸」として、例えば、「アンチセンス核酸」、「リボザイム核酸」及び「ＲＮＡｉ活性を有する核酸」が挙げられる。
「核酸」として、好ましくは「アンチセンス核酸」、及び「リボザイム核酸」が挙げられる。
あるいは、「核酸」として、好ましくは「アンチセンス核酸」及び「ＲＮＡｉ活性を生じさせる核酸」が挙げられる。ＲＮＡｉ活性を生じさせる核酸としては、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、短鎖もしくは長鎖の１もしくは２本鎖ＲＮＡ、またはそれらの修飾物等の１つ以上の組合せを挙げることができる。

「抗ＮＦＫＢＩＺ抗体」とは、ＮＦＫＢＩＺを特異的に認識する抗体を意味し、ＮＦＫＢＩＺに対し結合活性を有する抗体を意味する。
「ＮＦＫＢＩＺを特異的に認識する抗体」は、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体のいずれであってもよい。「ＮＦＫＢＩＺを特異的に認識する抗体」として好ましくは、ポリクローナル抗体が挙げられる。「ＮＦＫＢＩＺを特異的に認識する抗体」としてより好ましくは、哺乳動物由来のモノクローナル抗体が挙げられる。
哺乳動物由来のモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体は、動物の血中に産生されるもの、ハイブリドーマに産生されるもの、および遺伝子工学的手法により抗体遺伝子を含む発現ベクターで形質転換した宿主に産生されるもの、ファージディスプレイにより１兆個の分子からなる莫大なクローンライブラリーから最適抗体がスクリーニングされ、その遺伝子からCHO細胞により大量生産されるもの、及びヒトの抗体を生産するトランスジェニックマウスから直接得られるヒト抗体などが挙げられる。
モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体は当業者に公知の方法によって作製することができる。

「低分子化合物」とは、分子量が１万未満の「有機低分子化合物」又は「無機低分子化合物」を意味する。「低分子化合物」として好ましくは「有機低分子化合物」が挙げられる。
「低分子化合物」の分子量として好ましくは、５０００以下であり、より好ましくは３０００以下であり、更に好ましくは２０００以下であり、最も好ましくは１０００以下が挙げられる。

ＮＦＫＢＩＺインヒビター及び／又はレグネース１エンハンサーの好ましい態様として、低分子化合物である「Ｅ３リガーゼ阻害化合物」が挙げられる。

「Ｅ３リガーゼ阻害化合物」として、例えば、国際公開２００６／１２９５８３に記載された化合物等が挙げられる。
「Ｅ３リガーゼ阻害化合物」として具体的には、
４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）、
（５－［［３－ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］－３，１０－ジメチルピリミジノ［４，５－ｂ］キノリン－２，４（３Ｈ，１０Ｈ）－ジオン ジヒドロクロライド（ＨＬＩ３７３、５０２１３７－９８－６）、及び
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｓ，９Ｅ，１１Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，９－ジメチル－１４－メチリデン－１３－オキソ－５，１２－ジオキサトリサイクロ［９．３．０．０^４，６］テトラデシ－９－エン－２－イル］２－メチルプロプ－２－エノエート（エリオフロリン、２７５４２－１７－２）が挙げられる。
「Ｅ３リガーゼ阻害化合物」として、最も好ましくは、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）が挙げられる。本開示において、ＧＳ１４３が、炎症性疾患から発生したがんに対して有効であることが見出されており（実施例）、ＧＳ１４３は炎症が伴わないがんに対しても高い蓋然性をもって有効であるといえる。

「高分子化合物」とは、分子量が１万以上の化合物を意味する。
「高分子化合物」として、例えば、「天然高分子」、「合成高分子」、及び「半合成高分子」が挙げられる。「高分子化合物」の別の分類として、「有機高分子」及び「無機高分子」が挙げられ、好ましくは「有機高分子」が挙げられる。
「天然高分子」として、ポリアミン、一部の脂質、セルロース、アミロース、デンプン、キチン、天然ゴム、ポリペプチド、タンパク質、DNA、RNA、一部の脂質、リグニン、及びアスファルテン等が挙げられる。
「合成高分子」として、ポリマーが挙げられる。
「半合成高分子」として、人工セルロース等が挙げられる。

本開示における「物質」は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、水和物及び／又は溶媒和物もまた本開示化合物に包含される。

本開示における物質は、適宜、その製薬学的に許容される塩で用いられ得る。

「製薬学的に許容される塩」は、製薬学的に無毒な酸（無機酸及び有機酸を含む）から調整される塩を意味する。製薬学的に許容される塩としては、例えば、限定されないが、酢酸塩、アルギン酸塩、アントラニル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エテンスルホン塩酸、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコレン酸塩、ガラクツロン酸塩、グリシド酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ムチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びｐ－トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。製薬学的に許容される塩として好ましくは、臭化水素酸塩、及び塩酸塩が挙げられる。製薬学的に許容される塩として最も好ましくは、塩酸塩が挙げられる。

（疾患）
本開示は、上述のインヒビター及び／又はエンハンサーによるがんの治療を提供し得る。がんとして、とりわけ、慢性炎症に伴うがんが対象とされ得る。理論に拘束されることを望まないが、本明細書の実施例において、慢性炎症におけるがんのドライバー遺伝子が同定されており、上記インヒビター及び／又はエンハンサーが、かかるがんの抑制に有効であることが理解される。本開示は、下記に例示されるような特徴を有する疾患を対象とし得る。

慢性炎症とは、組織異常が解消されているのにもかかわらず炎症物質、細胞などの活動が収束しない状態を意味する。慢性炎症性疾患として例えば、「炎症性腸疾患（ＩＢＤ；ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）」が挙げられる。

「炎症性腸疾患」とは、消化管に炎症をおこす慢性炎症に係る疾患の総称で、免疫機構が異常をきたし、自己免疫細胞が腸の細胞を攻撃することで腸に炎症を起こす疾患を意味する。「炎症性腸疾患」の症状としては、「下痢」、「血便」、及び「腹痛」が挙げられる。
「炎症性腸疾患」としては、「潰瘍性大腸炎（ＵＣ；Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）」及び「クローン病（ＣＤ：Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」が挙げられる。「炎症性腸疾患」として好ましくは、「潰瘍性大腸炎」が挙げられる。

「潰瘍性大腸炎」とは、主に大腸粘膜に潰瘍やびらんができる原因不明の非特異性炎症性疾患を意味する。
「潰瘍性大腸炎」としては、「潰瘍性（慢性）全大腸炎」、「潰瘍性（慢性）全大腸炎」、「潰瘍性（慢性）直腸Ｓ状結腸炎」、「炎症性ポリープ」、「左側大腸炎」、「その他の潰瘍性大腸炎」及び「原因不明の潰瘍性大腸炎」が挙げられる。
「潰瘍性大腸炎」の症状としては、「粘血便」、「下痢」、「発熱」・「体重減少」、「腹痛」及び「貧血」が挙げられる。
「潰瘍性大腸炎」の合併症としては、「結節性紅斑」、「多発性関節炎」、「強直性脊椎炎」、「壊疽性膿皮症」、「肛門周囲炎・肛門膿瘍」、「肛門潰瘍・痔」、「中毒性巨大結腸症」、「穿孔」、「偽ポリポーシス（ポリープ）」、「歯肉炎」、「口内炎」、「凍瘡（足、指、耳）」、「浮腫（むくみ）」、「口渇」、及び「がん」が挙げられる。「潰瘍性大腸炎に伴う発がん」として、例えば、「潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がん（ＣＡＣ；ｃｏｌｉｔｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）」が挙げられる。

「クローン病」とは、主として口腔から肛門までの全消化管に、非連続性の慢性肉芽腫性炎症を生じる原因不明の炎症性疾患を意味する。
「クローン病」としては、「小腸のクローン病」、「大腸のクローン病」、「その他のクローン病」及び「詳細不明のクローン病」が挙げられる。
「クローン病」の症状としては、「腹痛」、「下痢」、「発熱」、「体重減少」、「肛門病変（痔瘻・裂肛・肛門潰瘍等）」及び「嘔吐」が挙げられる。
「クローン病」の合併症としては、「関節症状（関節痛、関節炎）」、「皮膚症状（結節性紅斑、壊疽性膿皮症）」、「Ｓｗｅｅｔ病」、「眼症状（虹彩炎）」、「原発性硬化性胆管炎」及び「悪性腫瘍（大腸がん、回腸がん）」が挙げられる。

本開示における「がん」は悪性腫瘍を意味する。

「がん」としては、例えば、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫が挙げられる。がんとして、上述のものを含めた群から選択される少なくとも一つを含むがんを本開示で対象とし得る。

「がん」として、好ましくは、「大腸がん」があげられる。

「大腸がん」としては、「盲腸がん」、「結腸がん」、「直腸がん」、及び「肛門がん」が挙げられる。「大腸がん」として好ましくは、「結腸がん」、「直腸がん」、及び「肛門がん」が挙げられる。「大腸がん」としてより好ましくは、「結腸がん」及び「直腸がん」が挙げられる。「大腸がん」としてさらに好ましくは、「結腸がん」が挙げられる。大腸がんとして、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、又は及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む大腸がんを本開示で対象とし得る。

「がん」として好ましくは、「慢性炎症に伴うがん」が挙げられる。「慢性炎症に伴うがん」とは、慢性炎症を発症後、その炎症に伴って発症するがんをいい、慢性炎症性疾患に合併したがんとして診断される。「慢性炎症に伴うがん」として、例えば、炎症性腸疾患に合併した大腸がん、逆流性食道炎に合併した食道がん、アルコール性肝炎に合併した肝がん、非アルコール性脂肪肝炎に合併した肝がん、慢性胃炎に合併した胃がん、慢性膵炎に合併した膵がん、及び原発性硬化性胆管炎に合併した胆管がんが挙げられる。

「慢性炎症に伴うがん」として、好ましくは、炎症性腸疾患に合併した大腸がんが挙げられる。
「慢性炎症に伴うがん」として、より好ましくは、潰瘍性大腸炎に合併した大腸がんが挙げられる。
「慢性炎症に伴うがん」として、さらに好ましくは、「潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がん（ＣＡＣ）」及び「潰瘍性大腸炎における大腸がん」が挙げられる。

「腸炎関連性がん」又は「炎症性がん」とは、「炎症性腸疾患に合併した大腸がん」を意味する。

ＮＦＫＢＩＺの機能欠損変異は、マウス腸炎モデルにおいて組織の炎症性サイトカインの産生を抑制し、組織破壊と再生を伴う腸炎を緩和する。本開示において、１つの実施形態では、炎症性サイトカインの産生を抑制するための、ＮＦＫＢＩＺインヒビター及び／又はレグネース１エンハンサーを含む組成物、またはその使用が提供され得る。別の実施形態では、組織破壊と再生を伴う腸炎を緩和するための、ＮＦＫＢＩＺインヒビター及び／又はレグネース１エンハンサーを含む組成物、またはその使用が提供され得る。

（予防／治療）
本開示における、「予防」とは、対象となる疾患を発症していると診断をされていない人に対して本開示の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。

本開示における、「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本開示の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患や症状を軽減すること、癌腫を増大させないこと又は疾患発症前の状態に戻すことを目的とするものである。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止又は癌腫の増大防止であっても、投与されるのが患者であれば、治療行為である。

本開示のインヒビター及び／又はエンハンサーを投与する場合、その使用量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、静脈内注射の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することにより効果が期待される。その投与スケジュールとしては、例えば単回投与、１日１回３日間連日投与、又は１日２回１週間連続投与、等を挙げることができる。さらに上記記載の各投与方法を、約１日間～約６０日間の間隔をあけて繰り返すこともできる。

本開示のインヒビター及び／又はエンハンサーは、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、ハップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。

添加剤としては、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。添加剤の具体例としては、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。

本開示のインヒビター及び／又はエンハンサーは、非経口投与又は経口投与により投与しうるが、好ましくは経口的方法により投与される。

本開示において、被験者のがん細胞におけるＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性を測定することで、ＮＦＫＢＩＺインヒビターの当該被験者への有効性を予測し得る。加えて、本開示において、ＮＦＫＢＩＺの発現が亢進している、及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が上昇している被験者をがんを治療及び／又は予防するための医薬組成物又は方法の対象とすることができる。理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書の実施例において、ＮＦＫＢＩＺの機能が抑制された場合に、がんの発生が抑制され、また、発生したがんの増殖が抑制されることが示されており、ＮＦＫＢＩＺの発現が亢進している、及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が上昇している被験者を対象としてＮＦＫＢＩＺインヒビターを用い得ることが理解される。ＮＦＫＢＩＺの発現が亢進している、及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が上昇していることは、（１）被験者より取得したがん細胞のＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性を測定すること、（２）（１）で定量したＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性を、健常者より採取した細胞中の前記ＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性（以下、対照値という）と比較すること、及び（３）（２）の結果に基づき、（１）で定量したＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性が、該対照値よりも大きい場合に、ＮＦＫＢＩＺの発現が亢進している、及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が上昇していると判定することを含む工程で決定され得る。インヒビター、被験者、細胞種、および測定などに関する特徴として、本明細書の他の箇所に記載される特徴を必要に応じて採用し得る。

本開示において、被験者のがん細胞におけるレグネース１の発現及び／又は活性を測定することで、レグネース１エンハンサーの当該被験者への有効性を予測し得る。加えて、本開示において、レグネース１の発現が低下している、及び／又はレグネース１の活性が低下している被験者をがんを治療及び／又は予防するための医薬組成物又は方法の対象とすることができる。理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書の実施例において、レグネース１エンハンサーが、炎症性疾患から発生したがんに対して有効であることが見出されており（実施例）、レグネース１の発現が低下している、及び／又はレグネース１の活性が低下している被験者を対象としてレグネース１エンハンサーを用い得ることが理解される。レグネース１発現が低下している、及び／又はレグネース１の活性が低下していることは、（１）被験者より取得したがん細胞のレグネース１の発現及び／又は活性を測定すること、（２）（１）で定量したレグネース１の発現及び／又は活性を、健常者より採取した細胞中のレグネース１の発現及び／又は活性（以下、対照値という）と比較すること、及び（３）（２）の結果に基づき、（１）で定量したレグネース１の発現及び／又は活性が、対照値よりも小さい場合に、レグネース１の発現及び／又は活性が低下していると判定することを含む工程で決定され得る。エンハンサー、被験者、細胞種、および測定などに関する特徴として、本明細書の他の箇所に記載される特徴を必要に応じて採用し得る。

（１）本開示のインヒビター及び／又はエンハンサーの有効量を投与することと、（２）（ｉ）他の抗がん剤の有効量を投与すること、（ｉｉ）ホルモン療法剤の有効量を投与すること、（ｉｉｉ）他の炎症性腸疾患治療剤の有効量を投与すること、及び（ｉｖ）非薬剤療法からなる群からなる群から選ばれる１～４種とを組み合わせることにより、より効果的にがんを予防／治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子治療、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法、血球成分除去療法（白血球除去療法、顆粒球除去療法）などが挙げられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。

本開示のインヒビター及び／又はエンハンサーは、その効果の増強を目的として、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本開示のインヒビター及び／又はエンハンサーは、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本開示のインヒビター及び／又はエンハンサーと併用し得る薬物を併用薬物と略記する。

本開示のインヒビター及び／又はエンハンサーは単剤として使用しても優れた抗がん作用を示すが、さらに前記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強または患者のＱＯＬを改善させることができる。

「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、アソプリスニル、アリルエストレノール、ゲストリノン、ノメゲストール、タデナン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ－ＲＨ誘導体（ＬＨ－ＲＨアゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）、ＬＨ－ＲＨアンタゴニスト）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害剤（例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど）、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、アンドロゲン受容体拮抗剤（例えば、アパルタミド、エンザルタミド）、アンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロンなど）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど）、レチノイド、及びレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例えば、リアロゾールなど）などが挙げられる。

「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、分子標的治療剤、免疫調節剤、その他の化学療法剤などが用いられる。代表的な例を次に記載する。

「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾジン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エオシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５－ＦＵ系薬剤（例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビンなど）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコポリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルパミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

「抗がん性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

「植物由来抗がん剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、DJ-927、ビノレルビン、イリノテカン、トポテカン、及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。

「分子標的治療剤」としては、例えば、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、パゾパニブ、ルキソリチニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、バンデタニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、トファシチニブ、レゴラフェニブ、ボスチニブ、アキシチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、ニンテダニブ、イデラリシブ、セリチニブ、レンバチニブ、パルボシクリブ、アレクチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、ブリガチニブ、ネラチニブ、コパンリシブ、コビメチニブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、エンコラフェニブ、ビニメチニブ、バリシチニブ、フォスタマチニブ、ロルラチニブ、エルダフィチニブ、エントレクチニブ、ダコミチニブ、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベネトクラックス、アザシチジン、デシタビン、ボリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びイキサゾミブなどが挙げられる。

「免疫調節剤」としては、例えば、レナリドミド及びポマリドミドなどが挙げられる。

「その他の化学療法剤」としては、例えば、ソブゾキサンなどが挙げられる。

「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ作動薬（例えば、ＴＬＲ７作動薬、ＴＬＲ８作動薬、ＴＬＲ９作動薬など）が挙げられる。

細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤における細胞増殖因子としては、細胞増殖を促進する物質であれば、どのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子があげられる。具体的には、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例えば、ＴＧＦａｌｐｈａなど）、インスリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例えば、インスリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）－１、ＩＧＦ－２など）、ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一のアッセイを有する物質（例えば、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＫ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ－１０など）、及び、その他の細胞増殖因子（例えば、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｋａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ－２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦ－ｂｅｔａ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｅｔａ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、へレグリン、アンジオポエチンなど）が挙げられる。

本開示の物質は、その効果の増強、及び／又は合併症を治療することを目的として、「他の炎症性腸疾患治療剤」と併用して用いることができる。以下、本開示の物質と併用し得る「他の炎症性腸疾患治療剤」と略記する。

「他の炎症性腸疾患治療剤」としては、サリチル酸、サラゾスルファピリジン、メサラジン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、ブデソニド、メチルプレドニゾロン、ハイドロコルチゾン、インフリキシマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ、タクロリムス、アザチオプリン、メルカプトプリン、シクロスポリン、トファシチニブ、及びベドリズマブが挙げられる。

本開示の物質、及び併用薬剤の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本開示の物質と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本開示の物質と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本開示の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。また、その副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。

理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書の実施例において、ＮＦＫＢＩＺの機能が抑制された場合に、がんの発生が抑制され、また、発生したがんの増殖が抑制されることが示されており、任意のＮＦＫＢＩＺインヒビターが本開示において用いられ得ることが理解される。ＮＦＫＢＩＺは、アンキリンリピートドメインを介したＮＦκ－Ｂタンパク質との相互作用により炎症反応において機能することから、ＮＦＫＢＩＺインヒビターを用いて、ＮＦＫＢＩＺの発現量を減少させること、ＮＦＫＢＩＺの安定性を低下させること、ＮＦＫＢＩＺの核内移行を阻害すること、ＮＦＫＢＩＺとｐ５０との結合を阻害すること、ＮＦＫＢＩＺを含む複合体よりなる転写因子が特定のＤＮＡ配列と相互作用することなどによって、いずれの場合にも、がんの発生が抑制され得、または、発生したがんの増殖が抑制され得ることが理解される。

さらに、理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書の実施例において、レグネース１の発現量を増加させた場合に、ＮＦＫＢＩＺの発現が低下することが示されており、上述のとおり、レグネース１の活性を増強することによってがんの発生が抑制され得、または、発生したがんの増殖が抑制され得ることが理解される。レグネース１の活性の増強として、レグネース１の発現量を増加させること、またはレグネース１の分解を減少させる（レグネース１を安定化するか、またはレグネース１を分解する物質（分解酵素など）を阻害する等）ことなどによって、いずれの場合にも、がんの発生が抑制され得、または、発生したがんの増殖が抑制され得ることが理解される。

（スクリーニング）
本開示の一実施形態は、がんを治療及び／又は予防する物質を選別するスクリーニングする方法を提供し得る。これは、少なくとも部分的には、本発明者らによりＮＦＫＢＩＺインヒビターが、がんに対して格別な増殖抑制効果を示すことを見出したことに基づいている。

がんの治療及び／又は予防剤をスクリーニングする方法は、（１）がん細胞に治療及び／又は予防剤候補を作用させずに、遺伝子発現及び／又は活性を測定する工程、（２）当該がん細胞に当該治療及び／又は予防剤候補を作用させた後に、遺伝子発現及び／又は活性を測定する工程、及び（３）（２）の結果が、（１）の結果よりも小さい又は大きい場合に、当該治療及び／又は予防剤を、がんの治療及び／又は予防剤であると判定する工程を含み得る。遺伝子としては、ＮＦＫＢＩＺ、またはレグネース１などの本明細書に記載される遺伝子を対象とし得る。インヒビター、エンハンサー、被験者、細胞種、および測定などに関する特徴として、本明細書の他の箇所に記載される特徴を必要に応じて採用し得る。

一実施形態では、方法は、ＮＦＫＢＩＺインヒビターをスクリーニングする方法として特徴付けられ、（１）がん細胞にインヒビター候補を作用させずに、ＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又は活性を測定する工程、（２）当該がん細胞に当該インヒビター候補を作用させた後に、ＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又は活性を測定する工程、及び（３）（２）の結果が、（１）の結果よりも小さい場合に、当該インヒビター候補を、ＮＦＫＢＩＺインヒビターであると判定する工程を含み得る。一実施形態では、方法は、ＮＦＫＢＩＺの発現量を減少させる物質、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制する物質をスクリーニングする方法として特徴付けられ、（１）がん細胞に被験物質を作用させずに、ＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又は活性を測定する工程、（２）当該がん細胞に当該被験物質を作用させた後に、ＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又は活性を測定する工程、（３）（２）の結果が、（１）の結果よりも小さい場合に、当該被験物質を、ＮＦＫＢＩＺの発現量を減少させる物質、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制する物質であると判定する工程を含み得る。

一実施形態では、方法は、レグネース１エンハンサーをスクリーニングする方法として特徴付けられ、（１）がん細胞にエンハンサー候補を作用させずに、レグネース１の発現及び／又は活性を測定する工程、（２）当該がん細胞に当該エンハンサー候補を作用させた後に、レグネース１の発現及び／又は活性を測定する工程、（３）（２）の結果が、（１）の結果よりも大きい場合に、当該エンハンサー候補を、レグネース１エンハンサーであると判定する工程を含み得る。一実施形態では、方法は、レグネース１の活性を増強する物質をスクリーニングする方法として特徴付けられ、（１）がん細胞に被験物質を作用させずに、レグネース１の活性を測定する工程、（２）当該がん細胞に当該被験物質を作用させた後に、レグネース１の活性を測定する工程、（３）（２）の結果が、（１）の結果よりも大きい場合に、当該被験物質を、レグネース１の活性を増強する物質であると判定する工程を含み得る。

以下に実施例を挙げて本開示を詳細に説明するが、本開示は何らこれらに限定されるものではない。

実施例１
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）で認められるドライバー変異の検出

（１）検体の採取
潰瘍性大腸炎でない被験者（非ＵＣ被験者）からの検体は、内視鏡的を用いて外科的に大腸粘膜から採取した。検体はメチレンブルー染色後に実体顕微鏡下で評価し、異常陰窩巣などの形成異常の陰窩の病変を含む検体を除外した。
潰瘍性大腸炎である被験者（ＵＣ被験者）から得た全ての検体は、半分を全エキソームシークエンス（Ｗｈｏｌｅ Ｅｘｏｍｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ（ＷＥＳ））解析のためのサンプリングに用い、残りの半分を病理的な評価のために用いた。一部の検体に関しては、全体をWES解析のためのサンプリングのために用い、病理評価は別の近接する粘膜の検体を用いて行った。病理評価はＲｉｄｄｅｌｌの分類（Ｒｉｄｄｅｌｌ，Ｒ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ １４：９３１（１９８３））に基づき２人の病理医によって行い、検体を「正常（ｎｏｎ－ｄｙｓｐｌａｓｉａ）」、「低度異形成」、「高度異形成」及び「がん」である４つのグループに分類した。内視鏡生検で入手した検体は、単一の陰窩サンプルならびにバルクの陰窩サンプルを得るために、およそ４ｍｍ^２の大きさに切断した。手術検体からは、直径２．５ｍｍ（４．９ｍｍ^２）のパンチ生検（ＢＰ－２５Ｆ、カイインダストリーズ）を用いてサンプルを採取した。これらのサンプルは、氷冷した２０ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）を含有するＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中で２０分間インキュベートすることにより上皮を粘膜下層から分離させたのち、上皮をピンセットで機械的に単離し、そこから単一陰窩もしくはバルクの陰窩を採取した。位置を記録した陰窩の集団を得るために、最初に上皮表面にアクリル接着剤を塗布することで粘膜における陰窩の構造を固定した。２０ｍＭ ＥＤＴＡで処理したのち、接着剤の下にある陰窩の集団をひとまとめに粘膜下層からはがし取るか、粘膜下層から押し出した。最後に、それぞれの陰窩を、場所の記録と計数をおこないながら単離した。がん組織の解析に関しては、がん細胞をホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）検体から実体顕微鏡下で単離し、そこからＤＮＡを抽出した。

（２）全エキソームシークエンス（Ｗｈｏｌｅ Ｅｘｏｍｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ， ＷＥＳ）
上記（１）で単離した単一陰窩から抽出したゲノムＤＮＡを２つの溶液に分け、それぞれ独立してＲＥＰＬＩ－ｇ Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｅｌｌ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて、全ゲノム増幅（ＷＧＡ）を行った。増幅したＤＮＡは、ＷＥＳ、又はその後の検証に用いた。その他の検体は、ゲノムＤＮＡとＲＮＡをＡｌｌ Ｐｒｅｐ ＤＮＡ／ＲＮＡ Ｍｉｃｒｏ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて同時に抽出した。末梢血あるいはＦＦＰＥがん検体から顕微解剖により単離した正常固有筋層からは、Ｇｅｎｔｒａ Ｐｕｒｅｇｅｎｅ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いてＤＮＡを抽出し、生殖系列コントロールとして用いた。
ＷＥＳライブラリはＳｕｒｅＳｅｌｅｃｔ Ｈｕｍａｎ Ａｌｌ Ｅｘｏｎ Ｖ５ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）もしくはｘＧｅｎ Ｅｘｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｎｅｌ（ＩＤＴ）を用いて調製し、濃縮したエキソン断片はＨｉＳｅｑ ２５００あるいはＮｏｖａＳｅｑ ６０００（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）上で１００－１５０ｂｐペアエンドモードで、既報と同様にシークエンスした（Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４７８：６４（２０１１））。目標シークエンス深度は１００ｘであり、実際の深度は１３３ｘであった。１０１人の個人からの生殖系列コントロールの平均深度は１４０ｘであった。変異検出はＧｅｎｏｍｏｎ２パイプラインバージョン２．６（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｅｎｏｍｏｎ．ｒｅａｄｔｈｅｄｏｃｓ．ｉｏ／ｊａ／ｌａｔｅｓｔ／）を用いて、既報と同様に行った（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ５６５：３１２ （２０１９））。
要約すると、シークエンスリードはヒトゲノム参照配列（ｈｇ１９）に対してＢｕｒｒｏｗｓ－Ｗｈｅｅｌｅｒ Ａｌｉｇｎｅｒバージョン０．７．８を用いてデフォルトのパラメータ設定でアライメントした。ＰＣＲデュプリケートはｂｉｏｂａｍｂａｍバージョン０．０．１９１（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ／ｇｔ１／ｂｉｏｂａｍｂａｍ）を用いて除外した。体細胞変異は、多型およびシークエンスエラーを除外することにより検出した。このために、Ｇｅｎｏｍｏｎ２を用いて、まずクオリティの低い、信頼できないリードならびにバリアントを、（ｉ）マッピングクオリティ＜２０、（ｉｉ）塩基クオリティ＜１５のしきい値を用いて除外した。十分な数のリード（総リード数≧８、バリアントリード≧３）及びバリアントアレル頻度（ＶＡＦ）≧０．０５（新鮮あるいはＦＦＰＥ検体）、≧０．２５（単一陰窩ＷＧＡ検体）、＜０．０２（生殖系列対照検体）でサポートされ、ストランド比≠０もしくは１であるバリアントに限定したあと、それらのバリアントがエラーと想定されるＶＡＦより有意に高いＶＡＦで観察されているかを調べた（新鮮検体、ＦＦＰＥ検体、ＷＧＡ検体についてそれぞれＰ ≦ １０^－４、１０^－３．５、１０^－４）。ここで、その有意性は、ＥＢＣａｌｌアルゴリズム（Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ ４１：ｅ８９（２０１３））によって、末梢血検体（ｎ＝２０）のＷＥＳデータを用いて決定された経験的なＶＡＦ分布に基づいて評価した。生殖系列バリアントに関しては、ＶＡＦを、同一症例の対照検体におけるＶＡＦとフィッシャー検定により比較することで除外した（新鮮検体、ＦＦＰＥ検体、ＷＧＡ検体についてそれぞれＰ ≦ １０^－１、１０^－１、１０^－２）。この処理により残存している他のシークエンスエラーも除外した。

（３）有意な変異を伴う（ドライバー）遺伝子の解析
有意な変異を伴う遺伝子（ドライバー遺伝子）を、ｄＮ／ｄＳ法を用いて調べた。ｄＮ／ｄＳは、全ての反復性に変異を認める遺伝子に関して、ｄＮｄＳｃｖソフトウェア（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ／ｉｍ３ｓａｎｇｅｒ／ｄｎｄｓｃｖ）を用いて計算した。外科的に切除した大腸検体に関しては、サンプルを１ｃｍ格子に沿って取得したため、同じクローン由来の変異が複数のサンプルで検出されうる。そのような同じクローンに属する変異の複数回の観察は、解析前に補正する必要があった。そのために、まずサンプルを、「ＶＡＦ≧０．２５」である４個以上の変異を共有するサンプルから成るサンプルセットにクラスター化し、それ以外のサンプルは独立したサンプルとして扱った。その後、症例において検出されたそれぞれの変異について、サンプルセットに含まれるのか、独立サンプルに含まれるのかを、最も高いＶＡＦを有するサンプルによって決定した。潰瘍性大腸炎患者（ＵＣ患者）の正常粘膜（１５２のサンプルを含む３６サンプルセットと２４３の独立サンプル）ならびに非高変異（ｎｏｎｈｙｐｅｒｍｕｔａｔｅｄ）腸炎関連性大腸がん（ｃｏｌｉｔｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ（ＣＡＣ）、本研究と外部データを合わせて８９サンプル）から得られた変異に対して、ｄＮｄＳｃｖを独立に適用し、有意な変異を認め（ｑ＜０．０５）、かつ、４％以上の正常粘膜あるいはＣＡＣサンプルで変異が認められる１４と９の遺伝子を、それぞれＵＣとＣＡＣのドライバーとみなした。潰瘍性大腸炎に係る正常粘膜（ＵＣ正常粘膜）においては、ＩＬ－１７シグナル経路に属し、タンパク質短縮型の変異を有する遺伝子もドライバーとみなした。合計で２０遺伝子をＵＣ正常粘膜におけるドライバーとみなした。

（４）細胞株を用いた実験
ＨｅＬａ細胞株は１０％ ＦＢＳ（ウシ胎児血清）及び１００μＭ ２－メルカプトエタノール（２１４１８－４２、ナカライテスク）を添加したＤＭＥＭ培地（０８４５９－６４、ナカライテスク）を用いて維持した。ＨＴ２９ならびにＨＣＴ１１６細胞株は１０％ ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ培地を用いて維持した。レグネース１をコードするヒトＺＣ３Ｈ１２Ａ遺伝子の全長野生型あるいはＣ末端短縮型変異（Ｗ４５３＊）を有するｃＤＮＡを、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）（Ｖ７９０２０、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）に、Ｎ末端Ｍｙｃタグ配列とともに挿入した。Ｓ４３８Ｌ変異Ｒｅｇｎａｓｅ－１はＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ Ｓｉｔｅ－Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ Ｋｉｔ （２１０５１９， Ａｇｉｌｅｎｔ）を用いて作成した。プラスミドＤＮＡは、ＨｅＬａ細胞にリポフェクタミン２０００（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００；１１６６８５００、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてメーカーのプロトコールに従って導入した。ＨｅＬａ細胞は組換えヒトＩＬ－１７Ａ（５７０５０２、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を用いて刺激した。細胞は溶解バッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５％ ＮＰ－４０、ｃＯｍｐｌｅｔｅ Ｍｉｎｉ（ＥＤＴＡ－ｆｒｅｅ、１１８３６１７０００１、Ｒｏｃｈｅ）、２００ ｕｎｉｔｓ／ｍｌ ＲＮａｓｅＯＵＴ（１０７７７０１９、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ））を用いて溶解した。溶解サンプルは７．５％ ＰＡＧＥゲル（Ｅ－Ｔ７．５Ｌ、ＡＴＴＯ）で分離し、Ｉｍｍｕｎ－Ｂｌｏｔ ＰＶＤＦ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ （１６２０１７７、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）に転写した。
免疫ブロット解析には以下の抗体を用いた：
ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉ－ｃ－Ｍｙｃ（Ｍ４４３９， Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、
ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉ－ｂｅｔａ－Ａｃｔｉｎ（ｓｃ－４７７７８， Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）、
ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ ＨＲＰ（ＮＡ９３１０－１ＭＬ，ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）。
バンド強度はＡｍｅｒｓｈａｍ Ｉｍａｇｅｒ ６００ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて分析した。

（５）結果
採取した大腸粘膜から上皮を分離後、個々の陰窩について、直接全ゲノム増幅（ＷＧＡ）を行ったＤＮＡ試料を用いて全エキソームシーケンス（ＷＥＳ）を実施し、体細胞変異を検出した。潰瘍性大腸炎でない被験者（非ＵＣ被験者）の健常な小腸および大腸粘膜に関してＷＥＳ解析を行い、年齢（０歳～８６歳）と良好に相関した１５８８個の体細胞変異を同定した（図１）。炎症が大腸上皮に与える影響を調べるため、潰瘍性大腸炎患者（ＵＣ患者）から採取した正常粘膜から小腸および大腸の陰窩を単離して解析したところ、ＵＣ患者の正常粘膜においては１陰窩あたりの体細胞変異数は非ＵＣ被験者の正常粘膜と比べ３倍以上に増加し、有意に多かった（図１）。
ＵＣ患者の正常粘膜で検出された遺伝子変異を解析したところ、ＮＦＫＢＩＺ、ＰＩＧＲ、ＺＣ３Ｈ１２Ａ、ＴＲＡＦ３ＩＰ２、ＨＮＲＮＰＦ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＲＮＦ４３、ＥＴＶ６、ＦＢＸＷ７、ＢＣＯＲ及びＢＣＯＲＬ１の１４遺伝子に対する変異が有意に正の選択を受けており、ドライバー変異と考えられた（「ｄＮ／ｄＳ＞１．０」かつ「ｑ＜０．０５」）。これらのうち、ほとんどの遺伝子に対する変異は、蛋白質の短縮を起こすことから、機能喪失型変異と考えられた。例外は、ＺＣ３Ｈ１２Ａ、ＨＮＲＮＰＦならびにＫＲＡＳ遺伝子であり、これらの遺伝子はミスセンス変異が一部のアミノ酸に集中するホットスポットを形成していたことから、機能獲得型変異と考えられた（図２）。
これらのドライバー変異の共存排他関係を評価したところ、ＮＦＫＢＩＺ、ＰＩＧＲ、ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＴＲＡＦ３ＩＰ２遺伝子は相互に排他的であった（図３）。ＴＲＡＦ３ＩＰ２はＩＬ－１７シグナル経路のアダプター蛋白質として機能することが知られていたため、ＩＬ－１７シグナル経路に着目して解析したところ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ、ＴＲＡＦ５、ＲＥＬＡ、ＭＡＰＫ１４及びＢＴＲＣ遺伝子においても蛋白質短縮型変異が見つかり、先の解析で見つかっていたドライバー変異と合わせるとＮＦＫＢＩＺ、ＰＩＧＲ、ＺＣ３Ｈ１２Ａ、ＴＲＡＦ３ＩＰ２、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ、ＴＲＡＦ５、ＲＥＬＡ及びＭＡＰＫ１４の９遺伝子がＩＬ－１７シグナル経路に属していた（図４）。
以上の解析結果から、ＵＣ粘膜では、ＩＬ－１７シグナル経路に属する遺伝子への頻繁な変異が認められ、いずれの変異もＩＬ－１７シグナル経路の活性化を抑制する方向の変異であることが判明した。
解析で同定されたＺＣ３Ｈ１２Ａ（レグネース１）のホットスポット変異がレグネース１タンパク質に与える影響を実験的に検討した。ＺＣ３Ｈ１２Ａのミスセンス変異のホットスポットはＩＫＫ複合体によって認識されリン酸化されるＤＳＧｘｘＳ配列部に集中しており、中でもリン酸化される４３８番のセリン残基のミスセンス変異が最も多く観察された（図２）。ＤＳＧｘｘＳ配列部は炎症性の刺激によりリン酸化されたのち、ユビキチン化酵素であるβ－ＴｒＣＰによって認識され、続いてポリユビキチン化を経てレグネース１の分解が促進されると報告されている（非特許文献８）。従って、ＵＣ粘膜におけるレグネース１の変異は、レグネース１の安定性を増すことでレグネース１蛋白質の発現量を上げると考えられる。レグネース１はＩＬ－１７シグナル経路を含む炎症性のシグナルを負に制御するため、レグネース１の変異も他の変異と同様にＩＬ－１７シグナル経路の活性化を抑制することが示唆された。

実施例２
ＵＣとがんのドライバー変異の比較

（１）外部データセット
孤発性大腸がん（ｓｐｏｒａｄｉｃ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ（ｓＣＲＣ））患者由来の腫瘍、及び生殖系列検体のペアのＷＥＳデータ（ｂａｍファイル）は、Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ） Ｄａｔａ Ｐｏｒｔａｌ（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｏｒｔａｌ．ｇｄｃ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／）からダウンロードした。ｂａｍファイルはｂｉｏｂａｍｂａｍを用いてｆａｓｔｑ形式に変換し、同じパイプラインを用いて本研究で取得した新鮮検体に適用した方法で変異検出をおこなった。正確性のために、腫瘍からＷＧＡを用いて得られた配列データは除外した。高変異性（ｈｙｐｅｒ－ｍｕｔａｔｅｄ）腫瘍（≧１２変異／１０^６塩基）も解析から除外した。
（２）結果
ＵＣに関しては、罹患７年を超える頃から発がん率が上昇し、腸炎関連性大腸がん（Ｃｏｌｉｔｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ（ＣＡＣ））に移行することが知られている。ＵＣ患者で認められた正常粘膜の遺伝子変異をＣＡＣで認められる遺伝子変異と比較するため、ＣＡＣのＷＥＳ解析を行った。ＣＡＣで高度に変異する遺伝子として、ＴＰ５３、ＫＲＡＳ、ＲＮＦ４３、ＡＰＣ、ＳＭＡＤ４が検出されたが、ＩＬ－１７シグナル経路の遺伝子変異はＰＩＧＲを除いてほとんど観察されなかった（図５）。驚くべきことに、ＵＣ正常粘膜で最も頻繁に観察されるＮＦＫＢＩＺ変異はＣＡＣでは９６例中１例も観察されなかった（図５、図２）。ＴＣＧＡに格納されている高変異性（ｈｙｐｅｒ－ｍｕｔａｔｅｄ）タイプを除く孤発性大腸がん（ｓｐｏｒａｄｉｃ ＣＲＣ（ｓＣＲＣ））の３５６例とも比較したところ、ＮＦＫＢＩＺの変異は２例のみで、加えてこれらは全てミスセンス変異であり蛋白短縮型（機能欠損型）変異ではなかった。また、ＺＣ３Ｈ１２Ａに対する変異も、ＣＡＣおよびｓＣＲＣにおいてほとんど認められなかった（図５、図２）。
この結果は、ＵＣ正常粘膜からＣＡＣへの進化の過程で、ＮＦＫＢＩＺの機能欠損変異は強い陰性選択を受けている可能性を示唆するものと考えられた。すなわち、ＮＦＫＢＩＺの機能の欠損を起こした大腸上皮細胞は、がん化することができない、もしくは、がん化しても増殖ができない、あるいはその両方を伴うと考えられた。このことは、ＮＦＫＢＩＺを抑制することで、がんの発生の抑制の効果、ならびに、発生したがんの増殖を抑制する効果があることを示唆した。

実施例３
ＮＦＫＢＩＺのがんにおける役割の検証

（１）ＮＦＫＢＩＺノックダウンの大腸がん細胞株に対する影響の解析
ＨＴ２９およびＨＣＴ１１６細胞株に対して、ＮＦＫＢＩＺを標的としたｓｈＲＮＡ（「ｓｈＮＦＫＢＩＺ １」及び「ｓｈＮＦＫＢＩＺ ２」）あるいは非標的配列（ＳＨＣ００２、Ｓｉｇｍａ）を含むｐＬＫＯ．１－ＥＧＦＰレンチウイルスを感染させた。遺伝子ノックダウン効果の測定のためのＲＮＡは感染３日後に抽出した。ノックダウン効果はリアルタイムＰＣＲ法により評価した。感染２日後に、３０００個の細胞を９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに播種し、細胞増殖を２４時間間隔でＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（ＣＫ０４、同仁化学研究所）を用いてメーカーのプロトコールに従って測定した。ｓｈＲＮＡ配列を表１に、ＰＣＲプライマー配列を表２に示す。

（２）ＮＦＫＢＩＺノックアウトの腸炎関連性大腸がんモデルに対する影響の解析
以下の遺伝子改変したＣ５７ＢＬ／６マウスを用いた。ＶｉｌＣｒｅ ｍｉｃｅ（００４５８６）およびＲ２６－ＬａｃＺマウス（００３３０９）はＴｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから入手した。Ｎｆｋｂｉｚ ｆｌｏｘマウス（Ｏｋｕｍａ， Ａ． ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３８：４５０（２０１３）、ＲＢＲＣ０６４１０）は理研バイオリソース研究センターから入手した。ＶｉｌＣｒｅ^ＥＲマウス（ｅｌ Ｍａｒｊｏｕ， Ｆ． ｅｔ ａｌ． ３９：１８６（２００４））はＳｙｌｖｉｅ Ｒｏｂｉｎｅから譲渡された。Ｎｆｋｂｉｚ^{ｆｌ／ｆｌ}ＶｉｌＣｒｅ（コンディショナルノックアウト、ｃＫＯ）およびＮｆｋｂｉｚ^{ｆｌ／ｆｌ}（対照）の同腹仔は、８週齢において１２ｍｇ／ｇ体重のアゾキシメタン（ＡＯＭ）（Ａ５４８６、ＳＩＧＭＡ）を腹腔に注射し、その後、３サイクルの２％デキストラン硫酸ナトリウムを投与した（１サイクルは５日間のデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）と、それに続く１６日間の水の投与）。３サイクルのＤＳＳの完了後、マウスは屠殺し、大腸を長軸方向に切開したのち、大腸における腫瘍の大きさと数を測定した。生じた腫瘍はＨＥ染色ならびにβ－カテニンあるいはＫｉ－６７の免疫組織化学によって病理学的に評価した。各マウスに関して、体重、大腸の長さ、および腸炎の組織学的スコアを記録した。腸炎の組織学的スコアに関しては、ＨＥ染色スライドのランダムに選択した５つの高倍率視野において、既報に従い上皮の損傷と炎症細胞の浸潤を０から１２まででスコア化し（Ｇｏｔｏ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７７：３４４２ （２０１７））、その平均を解析に用いた。

（３）結果
ＮＦＫＢＩＺが発生したがんの増殖に与える影響を検証するために、ヒト大腸がん細胞株であるＨＴ２９とＨＣＴ１１６に、ＮＦＫＢＩＺを標的としたｓｈＲＮＡを発現するレンチウイルスを感染させ、ＮＦＫＢＩＺ遺伝子のノックダウンを試みた。その結果、対照となる非標的配列ｓｈＲＮＡと比較して、ＮＦＫＢＩＺのノックダウンによって強く細胞株の増殖が抑制された（図６）。この結果によって、ＮＦＫＢＩＺを抑制することで大腸がん細胞の増殖を抑制できることが実証された。
さらに、ＮＦＫＢＩＺが腫瘍の発生に与える影響を検証するために、Ｎｆｋｂｉｚ^{ｆｌ／ｆｌ}；ＶｉｌＣｒｅマウス（コンディショナルＫＯマウス（ｃＫＯマウス））と、対照となるＮｆｋｂｉｚ^{ｆｌ／ｆｌ}マウスを用いて、慢性ＤＳＳ腸炎負荷条件下でのＡＯＭ投与によって誘発される炎症性腫瘍モデル（図７）における腫瘍発生を調べた。その結果、対照マウスと比べて、ＮＦＫＢＩＺ ｃＫＯマウスでは有意に腫瘍発生が抑制される結果となった（図８、図９）。この結果によって、ＮＦＫＢＩＺの機能を抑制することで大腸がんの腫瘍の発生を抑制できることが実証された。

実施例４
Ｅ３リガーゼ阻害剤ＧＳ１４３によるＮＦＫＢＩＺ遺伝子発現抑制試験

（１）細胞培養および試薬添加
１ｘ１０⁶ 個のＨＴ２９細胞株を、１．８ｍＬ/ウェルの培地を分注した６ウェルプレートに播種した。３７℃で５％ＣＯ_２存在の条件下にて２４時間培養したのち、各々のプレートについて、ＧＳ１４３のＤＭＳＯ溶液を終濃度が１μＭ、５μＭ、１０μＭ、又は２０μＭとなるように添加した（終容積２．０ｍＬ）。コントロールとしてＧＳ１４３を含まないＤＭＳＯ溶液を同様に培地で希釈し添加した。さらに２４時間後培養した。

（２）細胞培養および試薬添加
上述の細胞から核酸抽出装置であるＭａｘｗｅｌｌ（プロメガ社製）および Ｍａｘｗｅｌｌ^（Ｒ） １６ ＬＥＶ ｓｉｍｐｌｙＲＮＡ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔｓ（プロメガ社製）を用い、添付のプロトコルに従ってＲＮＡを調製した。即ち、ＧＳ１４３添加後、２４時間培養した細胞をＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ社製）で１回洗浄後、トリプシンーＥＤＴＡを０．５ｍＬ添加し、３７℃で５％ＣＯ_２存在の条件下にて３分程度培養することで細胞を剥離した。キット添付の１－Ｔｈｉｏｇｌｙｃｅｒｏｌ／Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎを２００μＬに細胞を懸濁後、さらにキット添付のｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒを２００μＬを添加し、１５秒間ボルテックスすることで細胞ライセートを調製した。キット添付のカートリッジに４００μＬの細胞ライセートを添加し、該カートリッジをＭａｘｗｅｌｌにセット後、ＲＮＡを自動調製した。ＲＮＡはＮａｎｏＤｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）で濃度を測定した。５００ｎｇのＲＮＡを鋳型としてｉＳｃｒｉｐｔ^ＴＭ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ ｆｏｒ ＲＴ－ｑＰＣＲ（バイオラッド社製）を用い、ｃＤＮＡを合成した。合成したｃＤＮＡ、ヒトＮＦＫＢＩＺもしくはヒトＡＣＴＢ遺伝子特異的なプライマー（Ｏｒｉｇｅｎｅ社製）、及びｉＴａｑ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＳＹＢＲ^（Ｒ） Ｇｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（バイオラッド社製）を用いてプロトコルに従いリアルタイムＰＣＲ反応溶液を調製し、ＣＦＸ３８４（バイオラッド社製）で反応させ、該反応物を検出、定量した。各サンプルにおけるヒトＮＦＫＢＩＺの発現量をヒトＡＣＴＢの発現量で補正した値を、それぞれのサンプルにおけるＮＦＫＢＩＺ発現レベルとし、さらに各サンプルにおけるＮＦＫＢＩＺ発現量をＤＭＳＯ添加コントロールサンプルにおけるＮＦＫＢＩＺ発現量により補正した値を相対ｍＲＮＡ発現量（ＮＦＫＢＩＺ／ＡＣＴＢ）として算出した（図１０）。

（３）結果
図１０に示される通り、ＧＳ１４３（１０μＭ以上の濃度）は、ＨＴ２９細胞（ヒト結腸腺癌細胞）のＮＦＫＢＩＺの発現を有意に抑制した。

実施例５
E３リガーゼ阻害剤ＧＳ１４３によるレグネース１発現の安定化確認試験

（１）ウエスタンブロットによる発現確認
実施例４と同様にＧＳ１４３を添加し、２４時間培養した細胞を、セルスクレーパーで回収し、ＰＢＳで１回洗浄した。既報のプロトコルに従い、ウエスタンブロットによってレグネース１の発現を検出した。即ち、上述の細胞ペレットを５０μＬの１％ ＳＤＳを含むＬｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（ナカライテスク製）で懸濁し、十分にボルテックスをしたのち、氷上で１５分間インキュベートした。その後、１００００ｇ、１５分、４℃にて遠心処理をし、上清を細胞ライセートとして回収した。タンパク質濃度をＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ製）で測定し、１レーン当たり、２０μｇとなるようにＳＤＳ－ＰＡＧＥに供した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥのゲルはＡｎｙ ｋＤミニプロティアンＴＧＸプレキャストゲル（バイオラッド、４５６９０３３）を用いた。レグネース１の発現は抗レグネース１抗体（ＧｅｎｅＴｅｘ社製、ＧＴＸ１１０８０７）にて、ローディングコントロールのβ－チューブリンの発現は抗β－チューブリン抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製、２１２８Ｓ）にて検出した（図１１）。

（２）結果
図１１で示される通り、実施例５にてＮＦＫＢＩＺの発現低下が認められた１０μＭ以上のＧＳ１４３濃度にてレグネース１の発現量の増加が認められ、実施例５におけるＮＦＫＢＩＺ発現の抑制が、Ｅ３リガーゼ阻害に起因したレグネース１発現の安定化に起因していることが示唆された。

実施例６
Ｅ３リガーゼ阻害剤ＧＳ１４３による細胞増殖抑制試験

（１）細胞増殖抑制試験
５００個のＨＴ２９細胞株を９０μＬ／ウェルの培地を分注した９６ウェルプレートに播種した。３７℃で５％ＣＯ_２存在の条件下にて２４時間培養したのち、各々のプレートに終濃度が１．２５μＭ、２．５μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭとなるようにＧＳ１４３を添加し（終容積１００μＬ）、さらに３日間培養した。その後、１０μＬのａｌａｍａｒＢｌｕｅ^（Ｒ）Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ製）を添加し、１～２時間、３７℃で５％ＣＯ_２存在の条件下にて培養し、各サンプルの蛍光強度（励起波長／蛍光波長：５４０－５７０／５８０－６１０ ｎｍ）を蛍光プレートリーダーで測定した。ＤＭＳＯコントロールサンプルにおける蛍光強度にて補正した値を細胞生存率（％）として算出した（図１２）。

（２）結果
図１２で示される通り、ＧＳ１４３は特に１０μＭ以上の濃度において、強力な細胞増殖抑制効果を示した。当該１０μＭ以上の濃度は、実施例８及び実施例９にてレグネース１の発現安定化及び、それに伴うＮＦＫＢＩＺ発現抑制が認められた濃度であることから、Ｅ３リガーゼ阻害剤は、レグネース１の発現を安定化し、ＮＦＫＢＩＺの発現を低下させることで、大腸がん細胞株の細胞増殖を阻害することを見出した。

実施例７：治療例
（１）患者の選別
被験者のがんが、慢性炎症に伴うがんであることを、大腸内視鏡検査、注腸造影検査やＣＴ検査、ＭＲＩ検査などによって診断する。炎症状態は、被験者の血液の炎症パラメータの変化やがん組織の炎症病変の広がりや程度によって測定する。
（２）製剤
被験者を治療するための、ＮＦＫＢＩＺインヒビター及び／又はレグネース１エンハンサーを含む製剤を提供する。薬剤はＧＳ１４３（実施例７）のように調製する。
（３）治療
被験者のがんの種類、病態の進行度、ＧＳ１４３の適合性、治療履歴、健康状態などを勘案し、薬剤治療が適切と判断された場合に、ＧＳ１４３を投与する。
（４）結果
被験者の腫瘍の縮小や消失、炎症状態の軽快などがＧＳ１４３投与により達成されることで治療効果が評価される。

実施例８：治療剤製造
ＮＦＫＢＩＺインヒビターとして、ＧＳ１４３を使用し、以下の組成で混合し、内服用の錠剤を調製する。

実施例９：ＮＦＫＢＩＺの腸炎における役割の検討
（１）方法
以下の遺伝子改変したＣ５７ＢＬ／６マウスを用いた。ＶｉｌＣｒｅ ｍｉｃｅ（００４５８６）およびＲ２６－ＬａｃＺマウス（００３３０９）はＴｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから入手した。Ｎｆｋｂｉｚ ｆｌｏｘマウス（Ｏｋｕｍａ， Ａ． ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３８：４５０（２０１３）、ＲＢＲＣ０６４１０）は理研バイオリソース研究センターから入手した。ＶｉｌＣｒｅ^ＥＲマウス（ｅｌ Ｍａｒｊｏｕ， Ｆ． ｅｔ ａｌ． ３９：１８６（２００４））はＳｙｌｖｉｅ Ｒｏｂｉｎｅから譲渡された。Ｎｆｋｂｉｚ^{ｆｌ／ｆｌ}ＶｉｌＣｒｅ（コンディショナルノックアウト、ｃＫＯ、ｎ ＝ ３）およびＮｆｋｂｉｚ^{ｆｌ／ｆｌ}（対照、ｎ ＝ ３）の同腹仔に対して、５日間の１．５％デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）の投与を行った２日後に、腸粘膜からＲＮＡを抽出し、リアルタイムＰＣＲ法によって炎症性サイトカインなどの遺伝子の発現量を測定した。
（２）結果
ＮｆｋｂｉｚコンディショナルノックアウトマウスにおけるＤＳＳ投与後の腸粘膜における種々の炎症性サイトカインの遺伝子発現量は、コントロールマウスと比較して有意に低下した（図１３）。このことは、ＮＦＫＢＩＺの機能の抑制が腸炎を緩和することを示唆した。

本発明に係るＮＦＫＢＩＺインヒビターは、慢性炎症に伴うがんに対して、極めて有用である。また本発明のスクリーニング方法は、がんの治療または予防薬の候補物質となる、ＮＦＫＢＩＺインヒビターを探索するために有用である。

配列番号１：ｓｈＮＦＫＢＩＺ １ 標的配列
配列番号２：ｓｈＮＦＫＢＩＺ １配列
配列番号３：ｓｈＮＦＫＢＩＺ ２ 標的配列
配列番号４：ｓｈＮＦＫＢＩＺ ２配列
配列番号５：ＮＦＫＢＩＺ フォワードプライマー
配列番号６：ＮＦＫＢＩＺ リバースプライマー
配列番号７：１８Ｓ ｒＲＮＡ フォワードプライマー
配列番号８：１８Ｓ ｒＲＮＡ リバースプライマー

Claims (161)

1. ＮＦＫＢＩＺインヒビターを含む、がんを治療及び／又は予防するための医薬組成物。
2. 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、請求項２に記載の医薬組成物。
4. 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項３に記載の医薬組成物。
5. 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 前記がんが、大腸がんである、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの発現を減少させる、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制するものである、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
10. 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの核内移行を阻害するものである、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺとｐ５０との結合を阻害するものである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
12. 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺを含む複合体よりなる転写因子が、特定のＤＮＡ配列と相互作用することを阻害するものである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
13. 前記インヒビターが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
14. 前記インヒビターが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
15. 前記インヒビターが、核酸である、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 前記インヒビターが、抗ＮＦＫＢＩＺ抗体である、請求項１４に記載の医薬組成物。
17. 前記インヒビターが、低分子化合物である、請求項１４に記載の医薬組成物。
18. 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、請求項１７に記載の医薬組成物。
19. レグネース１エンハンサーを含む、がんを治療及び／又は予防するための医薬組成物。
20. 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、請求項１９に記載の医薬組成物。
21. 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、請求項２０に記載の医薬組成物。
22. 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項２１に記載の医薬組成物。
23. 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
24. 前記がんが、大腸がんである、請求項２３に記載の医薬組成物。
25. 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
26. 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、請求項１９～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
27. 前記エンハンサーが、レグネース１の活性を増強するものである、請求項１９～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
28. 前記エンハンサーが、レグネース１分解酵素を阻害するものである、請求項１９～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
29. 前記レグネース１分解酵素が、レグネース１リン酸化酵素、又はレグネース１ユビキチン化酵素である、請求項２８に記載の医薬組成物。
30. 前記エンハンサーが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、請求項２９に記載の医薬組成物。
31. 前記エンハンサーが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、請求項１９～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
32. 前記エンハンサーが、核酸である、請求項３１に記載の医薬組成物。
33. 前記エンハンサーが、抗体である、請求項２６に記載の医薬組成物。
34. 前記エンハンサーが、低分子化合物である、請求項２６に記載の医薬組成物。
35. 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、請求項３４に記載の医薬組成物。
36. Ｅ３リガーゼインヒビターを含む、がんを治療及び／又は予防するための医薬組成物。
37. 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、請求項３６に記載の医薬組成物。
38. 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、請求項３７に記載の医薬組成物。
39. 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項３８に記載の医薬組成物。
40. 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項３６～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
41. 前記がんが、大腸がんである、請求項４０に記載の医薬組成物。
42. 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
43. 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
44. 前記インヒビターが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、請求項３６～４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
45. 前記インヒビターが、核酸である、請求項４４に記載の医薬組成物。
46. 前記インヒビターが、抗Ｅ３リガーゼ抗体である、請求項４４に記載の医薬組成物。
47. 前記インヒビターが、低分子化合物である、請求項４４に記載の医薬組成物。
48. 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、請求項４７に記載の医薬組成物。
49. ＮＦＫＢＩＺの発現が亢進している、及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が上昇している被験者に投与されることを特徴とする、ＮＦＫＢＩＺインヒビターを有効成分として含む、がんを治療及び／又は予防するための医薬組成物。
50. 前記ＮＦＫＢＩＺの発現が亢進している、及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が上昇している被験者が、
    （１）該被験者より取得したがん細胞のＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性を測定する工程、
    （２）（１）で定量したＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性を、健常者より採取した細胞中の前記ＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性（以下、対照値という）と比較する工程、及び
    （３）（２）の結果に基づき、（１）で定量したＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又は活性が、該対照値よりも大きい場合に、ＮＦＫＢＩＺの発現が亢進している、及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が上昇していると判定する工程
    を含む工程で決定されることを特徴とする、請求項４９に記載の組成物。
51. 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、請求項４９又は５０に記載の組成物。
52. 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、請求項５１に記載の組成物。
53. 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求５２に記載の組成物。
54. 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項４９～５３のいずれか一項に記載の組成物。
55. 前記がんが、大腸がんである、請求項５４に記載の組成物。
56. 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項５５に記載の組成物。
57. 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、請求項３６～４３のいずれか一項に記載の組成物。
58. 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの発現を減少させる、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制するものである、請求項４９～５７のいずれか一項に記載の組成物。
59. 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの核内移行を阻害するものである、請求項４９～５８のいずれか一項に記載の組成物。
60. 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺとｐ５０との結合を阻害するものである、請求項４９～５９のいずれか一項に記載の組成物。
61. 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺを含む複合体よりなる転写因子が、特定のＤＮＡ配列と相互作用することを阻害するものである、請求項４９～６０のいずれか一項に記載の組成物。
62. 前記インヒビターが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、請求項４９～６１のいずれか一項に記載の組成物。
63. 前記インヒビターが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、請求項４９～６２のいずれか一項に記載の組成物。
64. 前記インヒビターが、核酸である、請求項６３に記載の組成物。
65. 前記インヒビターが、抗ＮＦＫＢＩＺ抗体である、請求項６３に記載の組成物。
66. 前記インヒビターが、低分子化合物である、請求項６３に記載の組成物。
67. 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、請求項６６に記載の組成物。
68. 被験者のがん細胞におけるＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性を測定することを含む、ＮＦＫＢＩＺインヒビターの該被験者への有効性を予測する方法。
69. 前記がん細胞におけるＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性の測定が、
    （１）前記被験者より取得したがん細胞のＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性を測定する工程、
    （２）（１）で定量したＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性を、健常者より採取した細胞中の前記ＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性（以下、対照値という）と比較する工程、及び
    （３）（２）の結果に基づき、（１）で定量したＮＦＫＢＩＺ遺伝子の発現及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が、該対照値よりも大きい場合に、ＮＦＫＢＩＺの発現が亢進している、及び／又はＮＦＫＢＩＺの活性が上昇していると判定する工程
    を含む工程で決定される、請求項６８に記載の方法。
70. 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、請求項６８または６９に記載の方法。
71. 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、請求項６８～７０のいずれか一項に記載の方法。
72. 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項７１に記載の方法。
73. 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項６８～７２のいずれか一項に記載の方法。
74. 前記がんが、大腸がんである、請求項７３に記載の方法。
75. 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項７４に記載の方法。
76. 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、請求項６８～７５のいずれか一項に記載の方法。
77. 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの発現を減少させる、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制するものである、請求項６８～７６のいずれか一項に記載の方法。
78. 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの核内移行を阻害するものである、請求項６８～７７のいずれか一項に記載の方法。
79. 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺとｐ５０との結合を阻害するものである、請求項６８～７８のいずれか一項に記載の方法。
80. 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺを含む複合体よりなる転写因子が、特定のＤＮＡ配列と相互作用することを阻害するものである、請求項６８～７９のいずれか一項に記載の方法。
81. 前記インヒビターが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、請求項６８～８０のいずれか一項に記載の方法。
82. 前記インヒビターが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、請求項６８～８１のいずれか一項に記載の方法。
83. 前記インヒビターが、核酸である、請求項８２に記載の方法。
84. 前記インヒビターが、抗ＮＦＫＢＩＺ抗体である、請求項８２に記載の方法。
85. 前記インヒビターが、低分子化合物である、請求項８２に記載の方法。
86. 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、請求項８５に記載の方法。
87. ＮＦＫＢＩＺインヒビターをスクリーニングする方法であって、
    （１）がん細胞にインヒビター候補を作用させずに、ＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又は活性を測定する工程、
    （２）該がん細胞に該インヒビター候補を作用させた後に、ＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又は活性を測定する工程、及び
    （３）（２）の結果が、（１）の結果よりも小さい場合に、該インヒビター候補を、ＮＦＫＢＩＺインヒビターであると判定する工程、
    を含む、方法。
88. がんの治療及び／又は予防剤をスクリーニングする方法であって、
    （１）がん細胞に治療及び／又は予防剤候補を作用させずに、ＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又は活性を測定する工程、
    （２）該がん細胞に該治療及び／又は予防剤候補を作用させた後に、ＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又は活性を測定する工程、及び
    （３）（２）の結果が、（１）の結果よりも小さい場合に、該治療及び／又は予防剤候補を、がんの治療及び／又は予防剤であると判定する工程、
    を含む、方法。
89. ＮＦＫＢＩＺの発現量を減少させる物質、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制する物質をスクリーニングする方法であって、
    （１）がん細胞に被験物質を作用させずに、ＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又は活性を測定する工程、
    （２）該がん細胞に該被験物質を作用させた後に、ＮＦＫＢＩＺの遺伝子発現及び／又は活性を測定する工程、
    （３）（２）の結果が、（１）の結果よりも小さい場合に、該被験物質を、ＮＦＫＢＩＺの発現量を減少させる物質、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制する物質であると判定する工程、
    を含む、方法。
90. 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、請求項８７～８９のいずれか一項に記載の方法。
    
91. 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、請求項９０に記載の方法。
92. 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項９１に記載の方法。
93. 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項８７～９２のいずれか一項に記載の方法。
94. 前記がんが、大腸がんである、請求項９３に記載の方法。
95. 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項９４に記載の方法。
96. 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、請求項８７～９５のいずれか一項に記載の方法。
97. 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの発現を減少させる、及び／又はＮＦＫＢＩＺの機能を抑制するものである、請求項８７～９６のいずれか一項に記載の方法。
98. 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺの核内移行を阻害するものである、請求項８７～９７のいずれか一項に記載の方法。
99. 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺとｐ５０との結合を阻害するものである、請求項８７～９８のいずれか一項に記載の方法。
100. 前記インヒビターが、ＮＦＫＢＩＺを含む複合体よりなる転写因子が、特定のＤＮＡ配列と相互作用することを阻害するものである、請求項８７～９９のいずれか一項に記載の方法。
101. 前記インヒビターが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、請求項８７～１００のいずれか一項に記載の方法。
102. 前記インヒビターが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、請求項８７～１０１のいずれか一項に記載の方法。
103. 前記インヒビターが、核酸である、請求項１０２に記載の方法。
104. 前記インヒビターが、抗ＮＦＫＢＩＺ抗体である、請求項１０２に記載の方法。
105. 前記インヒビターが、低分子化合物である、請求項１０２に記載の方法。
106. 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、請求項１０５に記載の方法。
107. レグネース１の発現が低下している、及び／又はレグネース１の活性が低下している被験者に投与されることを特徴とする、レグネース１エンハンサーを含む、がんを治療及び／又は予防するための医薬組成物。
108. 前記レグネース１発現が低下している、及び／又はレグネース１の活性が低下している被験者が、
     （１）該被験者より取得したがん細胞のレグネース１の発現及び／又は活性を測定する工程、
     （２）（１）で定量したレグネース１の発現及び／又は活性を、健常者より採取した細胞中の前記レグネース１の発現及び／又は活性（以下、対照値という）と比較する工程、及び
     （３）（２）の結果に基づき、（１）で定量したレグネース１の発現及び／又は活性が、対照値よりも小さい場合に、レグネース１の発現及び／又は活性が低下していると判定する工程
     を含む工程で決定されることを特徴とする、請求項１０７に記載の組成物。
109. 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、請求項１０７又は１０８に記載の組成物。
110. 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、請求項１０９に記載の組成物。
111. 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項１１０に記載の組成物。
112. 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項１０７～１１１のいずれか一項に記載の組成物。
113. 前記がんが、大腸がんである、請求項１１２に記載の組成物。
114. 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項１１３に記載の組成物。
115. 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、請求項１０７～１１４のいずれか一項に記載の組成物。
116. 前記エンハンサーが、レグネース１の活性を増強するものである、請求項１０７～１１５のいずれか一項に記載の組成物。
117. 前記エンハンサーが、レグネース１分解酵素を阻害するものである、請求項１０７～１１６のいずれか一項に記載の組成物。
118. 前記レグネース１分解酵素が、レグネース１リン酸化酵素、又はレグネース１ユビキチン化酵素である、請求項１１７に記載の組成物。
119. 前記エンハンサーが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、請求項１０７～１１８のいずれか一項に記載の組成物。
120. 前記エンハンサーが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、請求項１０７～１１９のいずれか一項に記載の組成物。
121. 前記エンハンサーが、核酸である、請求項１２０に記載の組成物。
122. 前記エンハンサーが、抗体である、請求項１２０に記載の組成物。
123. 前記エンハンサーが、低分子化合物である、請求項１２０に記載の組成物。
124. 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、請求項１２３に記載の組成物。
125. 被験者のがん細胞におけるレグネース１の発現及び／又は活性を測定することを含む、レグネース１エンハンサーの該被験者への有効性を予測する方法。
126. 前記がん細胞におけるレグネース１の発現及び／又は活性の測定が、
     （１）前記被験者より取得したがん細胞のレグネース１の発現及び／又は活性を測定する工程、
     （２）（１）で定量したレグネース１の発現及び／又は活性を、健常者より採取した細胞中の前記レグネース１の発現及び／又は活性（以下、対照値という）と比較する工程、及び
     （３）（２）の結果に基づき、（１）で定量したレグネース１の発現及び／又は活性が、対照値よりも小さい場合に、レグネース１の発現及び／又は活性が低下していると判定する工程
     を含む工程で決定される、請求項１２５に記載の方法。
127. 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、請求項１２５又は１２６に記載の方法。
128. 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、請求項１２７に記載の方法。
129. 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項１２８に記載の方法。
130. 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項１２５～１２９のいずれか一項に記載の方法。
131. 前記がんが、大腸がんである、請求項１３０に記載の方法。
132. 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項１３１に記載の方法。
133. 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、請求項１２５～１３２のいずれか一項に記載の方法。
134. 前記エンハンサーが、レグネース１の活性を増強するものである、請求項１２５～１３３のいずれか一項に記載の方法。
135. 前記エンハンサーが、レグネース１分解酵素を阻害するものである、請求項１２５～１３４のいずれか一項に記載の方法。
136. 前記レグネース１分解酵素が、レグネース１リン酸化酵素、又はレグネース１ユビキチン化酵素である、請求項１３５に記載の方法。
137. 前記エンハンサーが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、請求項１２５～１３６のいずれか一項に記載の方法。
138. 前記エンハンサーが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、請求項１２５～１３７のいずれか一項に記載の方法。
139. 前記エンハンサーが、核酸である、請求項１３８に記載の方法。
140. 前記エンハンサーが、抗体である、請求項１３８に記載の方法。
141. 前記エンハンサーが、低分子化合物である、請求項１３８に記載の方法。
142. 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、請求項１４１に記載の方法。
143. レグネース１エンハンサーをスクリーニングする方法であって、
     （１）がん細胞にエンハンサー候補を作用させずに、レグネース１の発現及び／又は活性を測定する工程、
     （２）該がん細胞に該エンハンサー候補を作用させた後に、レグネース１の発現及び／又は活性を測定する工程、
     （３）（２）の結果が、（１）の結果よりも大きい場合に、該エンハンサー候補を、レグネース１エンハンサーであると判定する工程、
     を含む、方法。
144. がんの治療及び／又は予防剤をスクリーニングする方法であって、
     （１）がん細胞に治療及び／又は予防剤を作用させずに、レグネース１の発現及び／又は活性を測定する工程、
     （２）該がん細胞に該治療及び／又は予防剤候補を作用させた後に、レグネース１の発現及び／又は活性を測定する工程、
     （３）（２）の結果が、（１）の結果よりも大きい場合に、該治療及び／又は予防剤候補を、がんの治療及び／又は予防剤であると判定する工程、
     を含む、方法。
145. レグネース１の活性を増強する物質をスクリーニングする方法であって、
     （１）がん細胞に被験物質を作用させずに、レグネース１の活性を測定する工程、
     （２）該がん細胞に該被験物質を作用させた後に、レグネース１の活性を測定する工程、
     （３）（２）の結果が、（１）の結果よりも大きい場合に、該被験物質を、レグネース１の活性を増強する物質であると判定する工程、
     を含む、方法。
146. 前記がんが、慢性炎症に伴うがんである、請求項１４３～１４５のいずれか一項に記載の方法。
147. 前記慢性炎症に伴うがんが、炎症性腸疾患に合併したがんである、請求項１４６に記載の方法。
148. 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項１４７に記載の方法。
149. 前記がんが、大腸がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項１４３～１４８のいずれか一項に記載の方法。
150. 前記がんが、大腸がんである、請求項１４９に記載の方法。
151. 前記大腸がんが、盲腸がん、結腸がん、直腸がん、及び肛門がんからなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項１５０に記載の方法。
152. 前記がんが、潰瘍性大腸炎における腸炎関連性がんである、請求項１４３～１５１のいずれか一項に記載の方法。
153. 前記エンハンサーが、レグネース１の活性を増強するものである、請求項１４３～１５２のいずれか一項に記載の方法。
154. 前記エンハンサーが、レグネース１分解酵素を阻害するものである、請求項１４３～１５３のいずれか一項に記載の方法。
155. 前記レグネース１分解酵素が、レグネース１リン酸化酵素、又はレグネース１ユビキチン化酵素である、請求項１５４に記載の方法。
156. 前記エンハンサーが、Ｅ３リガーゼ阻害活性を有する、請求項１４３～１５５のいずれか一項に記載の方法。
157. 前記エンハンサーが、核酸、抗体、低分子化合物、又は高分子化合物である、請求項１４３～１５６のいずれか一項に記載の方法。
158. 前記エンハンサーが、核酸である、請求項１５７に記載の方法。
159. 前記エンハンサーが、抗体である、請求項１５７に記載の方法。
160. 前記エンハンサーが、低分子化合物である、請求項１５７に記載の方法。
161. 前記低分子化合物が、４－（３－ベンジル－４－（５－（２－フルオローフェニル）－フラン－２－イルメチレン）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）－安息香酸（ＧＳ１４３）である、請求項１６０に記載の方法。

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