JP2024512767A

JP2024512767A - Ｒａｓの阻害方法

Info

Publication number: JP2024512767A
Application number: JP2023560831A
Authority: JP
Inventors: ビー．コーコラン、ライアン; ジェイ．ニコルス、ロバート
Original assignee: Revolution Medicines Inc
Current assignee: Revolution Medicines Inc
Priority date: 2021-04-02
Filing date: 2022-04-01
Publication date: 2024-03-19
Also published as: CR20230500A; WO2022212894A1; CA3214155A1; MX2023011608A; EP4320143A1; US20240108630A1; BR112023020182A2; IL307396A; TW202308632A; AU2022249177A1; KR20240004436A

Abstract

本開示は、ＲＡＳタンパク質、例えば、１つ以上のＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を有するＲＡＳタンパク質の阻害方法を特徴とする。本開示は、がんの治療方法もまた提供する。【選択図】図１Ｃ

Description

優先権の主張
本出願は、２０２１年４月２日に出願された米国特許仮出願シリアル番号第６３／１７０，２９２及び２０２１年５月２５日に出願された同第６３／１９２，８４３に対する優先権を主張し、これらの内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、ＲＡＳの阻害方法に関する。

がんは、依然としてヒトの健康に対する最も致命的な脅威のうちの１つである。米国において、がんは、毎年約１３０万人の新たな患者に影響を及ぼし、心疾患に続く第２の主な死亡原因であり、死亡の約４件に１件を占める。

ＲＡＳタンパク質（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、及びＮＲＡＳ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。実際、ＲＡＳタンパク質における変異は、米国での全てのヒトのがんの約３０％を占め、これらの多くは致死性である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲＡＳタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、ＲＡＳにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。ＲＡＳは、ＧＤＰ結合「オフ」状態と、ＧＴＰ結合「オン」状態との間で切り替わる。状態の切り替わりは、ＲＡＳにＧＴＰをロードする、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）タンパク質（例えば、ＳＯＳ１）と、ＧＴＰを加水分解する、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）タンパク質（例えば、ＮＦ１）の相互作用により促進され、これによりＲＡＳが不活性化される加えて、ＳＨ２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ２（ＳＨＰ２）は、受容体シグナル伝達装置と会合して、ＲＴＫ活性化の際に活性となった後、ＲＡＳ活性化を促進する。ＲＡＳタンパク質における変異は、「オン」状態でタンパク質をロックし、制御不能の細胞増殖をもたらす、構成的に活性なシグナル伝達経路をもたらすことができる。例えば、ＲＡＳタンパク質中のコドン１２における変異の活性化は、ＧＴＰの、ＧＡＰ依存性及び固有の加水分解速度の両方を阻害し、ＲＡＳ変異タンパク質の集団を「オン」（ＧＴＰ結合）状態（ＲＡＳ（ＯＮ））に著しく歪め、発がん性ＭＡＰＫシグナル伝達をもたらすことにより機能する。特に、ＲＡＳは、ＧＴＰに対するピコモル親和性を示し、低濃度のこのヌクレオチドの存在下においてさえも、ＲＡＳが活性化されることを可能にする。ＲＡＳのコドン１３における変異（例えば、Ｇ１３Ｄ）、及びコドン６１における変異（例えば、Ｑ６１Ｋ）もまた、いくつかのがんにおいて、発がん性活性を担う。

ＲＡＳの「オフ」形態（ＲＡＳ（ＯＦＦ））の、ファースト・イン・クラスの共有結合阻害剤は、ＲＡＳに発がん性変異を有するがん患者において、有望な抗腫瘍活性を示している。さらに、ＲＡＳ経路の治療による阻害は、例えば、これらの経路で自然に作動するネガティブフィードバック機構の除去による、経路の再活性化を含む多数のメカニズムを介して、ＲＡＳ経路シグナル伝達の過剰活性化をもたらし得るため、多くの場合、最初は有効であるものの、最終的には有効でないことが証明される可能性がある。その結果、最初、そのような阻害剤に対して感受性であった細胞は、耐性となり得る。したがって、耐性メカニズムの活性化を最小限に抑えながら、または軽減しながら、ＲＡＳ経路シグナル伝達を効果的に阻害する方法が必要とされている。

本開示は、ＲＡＳの阻害方法、及び、がんの治療方法を提供する。ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤で治療されたがん細胞は、例えば、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤の効果を弱める、または当該阻害剤を無効にする、１つ以上の変異を獲得することで、耐性を生じ得ることを、本発明者らは観察した。本開示は、少なくとも部分的には、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤による治療に耐性を有するいくつかのがんが、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤による治療には応答性のままであるという観察結果に基づく。したがって、がんを有する対象にＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を投与することにより、がんが、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤による治療に耐性を有する、発がん性シグナル伝達または疾患の進行を遅くする、または中断させることができる。さらに、例えば、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤と組み合わせて投与される、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤の投与によって、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤に耐性を付与する、ＲＡＳ中での１つ以上の変異の獲得を防ぐことができる。

したがって、第１の態様では、本開示は、必要とする対象におけるがんの治療方法であって、上記がんがＲＡＳに変異を含み、上記がんが、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤による治療に耐性を有し、上記方法が、上記対象にＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を投与することを含む、上記方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ変異は、Ｙ９６におけるアミノ酸置換である。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換はＹ９６Ｄである。

別の態様では、本開示は、必要とする対象におけるがんの治療方法であって、上記がんが、ＲＡＳＹ９６におけるアミノ酸置換を含み、上記方法が、上記対象にＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を投与することを含む、上記方法を提供する。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換はＹ９６Ｄである。

いくつかの実施形態では、方法は、対象にＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤を投与することをさらに含む（例えば、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤と組み合わせて対象に投与される）。ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤及びＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、同時にまたは連続的に投与することができる。ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤及びＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、単一製剤として、または別個の製剤として投与することができる。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は第１の期間投与され、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は第２の期間投与され、ここで、第１の期間及び第２の期間は重複せず、第１の期間が第２の期間に先行する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は第１の期間投与され、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤及びＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は第２の期間投与され、ここで、第１の期間及び第２の期間は重複せず、第１の期間が第２の期間に先行する。いくつかの実施形態では、第１の期間は、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤による治療に耐性を付与する変異（例えば、ＲＡＳ変異）を獲得するのに十分な期間である。いくつかの実施形態では、第１の期間は、１週間～１ヶ月、１週間～６ヶ月、１週間～１年、１ヶ月～６ヶ月、１ヶ月～１年、１ヶ月～２年、１ヶ月～５年、少なくとも１週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも６ヶ月、または少なくとも１年である。いくつかの実施形態では、第２の期間は、１週間～１ヶ月、１週間～６ヶ月、１週間～１年、１ヶ月～６ヶ月、１ヶ月～１年、１ヶ月～２年、１ヶ月～５年、少なくとも１週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも６ヶ月、または少なくとも１年である。

いくつかの実施形態では、対象のがんは、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤で（例えば、対象に、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤の不在下でＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤が投与されるときに）進行する。

いくつかの実施形態では、対象は、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤で治療されている（例えば、対象は以前に、例えば、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤の投与前に、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤で治療されている）。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤への獲得耐性を有する（例えば、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤の投与前に、例えば、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤に耐性を付与する変異を獲得している）。

別の態様では、本開示は、細胞におけるＲＡＳの阻害方法であって、上記ＲＡＳが、Ｙ９６においてアミノ酸置換を含み、上記方法が、上記細胞をＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤と接触させることを含む、上記方法を提供する。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換はＹ９６Ｄである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳは、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１におけるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含む、またはさらに含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、またはＱ６１Ｌから選択される。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換はＧ１２Ｃである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳはＫＲＡＳである。いくつかの実施形態では、ＲＡＳは、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１におけるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含む、またはさらに含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳアミノ酸置換は、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、Ｇ１３Ｖ、またはこれらの組み合わせから選択される。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳはＮＲＡＳである。いくつかの実施形態では、ＮＲＡＳは、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ｐ１８５、Ａ１４６、Ｇ６０、Ａ５９、Ｅ１３２、Ｅ４９、Ｔ５０におけるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含む、またはさらに含む。いくつかの実施形態では、ＮＲＡＳアミノ酸置換は、Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、Ａ５９Ｔ、またはこれらの組み合わせから選択される。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳはＨＲＡＳである。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳは、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ｋ１１７、Ａ５９、Ａ１８、Ｄ１１９、Ａ６６、Ａ１４６におけるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含む、またはさらに含む。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳアミノ酸置換は、Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、Ｇ１２Ｒ、またはこれらの組み合わせから選択される。

いくつかの実施形態ではＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＲＡＳＧ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、またはＧ１２Ｄに対して選択的な阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＲＡＳ（ＯＮ）^{ＭＵＬＴＩ}阻害剤である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＡＩにより記載される化合物：

またはその薬学的に許容される塩である。
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３は存在しないか、あるいは
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１６は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、本明細書に記載する式ＡＩａ、式ＡＩｂ、式ＡＩｃ、式ＡＩｄ、式ＡＩｅ、式ＡＩｆ、式ＡＩｇ、式ＡＩｈ、または式ＡＩｉのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ａ１もしくは表Ａ２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＢＩの化合物

またはその薬学的に許容される塩である。
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセチル、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、または、
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、本明細書に記載する式ＢＩａ、式ＢＩｂ、式ＢＩｃ、式ＢＩｄ、式ＢＩｅ、式ＢＩｆ、式ＢＩｇ、式ＢＶＩ、式ＢＶｉａ、式ＢＶＩｂ、または式ＢＶｉｃのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ｂ１もしくは表Ｂ２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＣＩにより記載される化合物：

またはその薬学的に許容される塩である。
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、本明細書に記載する式ＣＩａ、式ＣＩｂ、式ＣＩｃ、式ＣＩｄ、式ＣＩｅ、式ＣＩｆ、式ＣＶＩ、式ＣＶＩａ、Ｃ式ＶＩｂ、または式ＣＶＩＩのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ｃ１もしくは表Ｃ２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＤＩａにより記載される化合物：

またはその薬学的に許容される塩である。
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキレン、または、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニレンであり、
Ｙは、

であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ^１及びＸ^４はそれぞれ独立して、ＣＨ_２またはＮＨであり、
Ｒ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１５員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＤＩＩ（例えば、式ＤＩＩ－１、ＤＩＩ－２、ＤＩＩ－３、ＤＩＩ－４、ＤＩＩ－５、ＤＩＩ－６、ＤＩＩ－７、ＤＩＩ－８、もしくはＤＩＩ－９）、式ＤＩＩＩ（例えば、式ＤＩＩＩ－１、ＤＩＩＩ－２、ＤＩＩＩ－３、ＤＩＩＩ－４、ＤＩＩＩ－５、ＤＩＩＩ－６、ＤＩＩＩ－７、ＤＩＩＩ－８、もしくはＤＩＩＩ－９）、式ＤＩＶ（例えば、式ＤＩＶ－１、ＤＩＶ－２、ＤＩＶ－３、ＤＩＶ－４、ＤＩＶ－５、ＤＩＶ－６、ＤＩＶ－７、ＤＩＶ－８、もしくはＤＩＶ－９）、式ＤＶ（例えば、式ＤＶ－１、ＤＶ－２、ＤＶ－３、ＤＶ－４、もしくはＤＶ－５）、式ＤＶＩ（例えば、式ＤＶＩ－１、ＤＶＩ－２、ＤＶＩ－３、ＤＶＩ－４、もしくはＤＶＩ－５）、式ＤＶＩＩ（例えば、式ＤＶＩＩ－１、ＤＶＩＩ－２、ＤＶＩＩ－３、ＤＶＩＩ－４、もしくはＤＶＩＩ－５）、式ＤＶＩＩＩ（例えば、式ＤＶＩＩＩ－１、ＤＶＩＩＩ－２、ＤＶＩＩＩ－３、ＤＶＩＩＩ－４、もしくはＤＶＩＩＩ－５）、式ＤＩＸ（例えば、式ＤＩＸ－１、ＤＩＸ－２、ＤＩＸ－３、ＤＩＸ－４、もしくはＤＩＸ－５）、または式ＤＸ（例えば、式ＤＸ－１、ＤＸ－２、ＤＸ－３、ＤＸ－４、もしくはＤＸ－５）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ｄ１ａもしくは表Ｄ１ｂに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の式により記載されている化合物、例えば、当該明細書の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、当該明細書の図１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＲＡＳＧ１２Ｃを選択的に標的化する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＲＡＳＧ１２Ｄを選択的に標的化する。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ５１０（ソトラシブ）、ＭＲＴＸ８４９（アダグラシブ）、ＭＲＴＸ１２５７、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＬＹ３５３７９８２、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＧＤＣ－６０３６、ＢＰＩ－４２１２８６、ＪＤＱ４４３、ＪＡＢ－２１０００、ＪＡＢ－２２０００、及びＪＡＢ－２３０００からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＭＲＴＸ１１３３またはＪＡＢ－２２０００などの、Ｋ－ＲａｓＧ１２Ｄの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＪＡＢ－２３０００などの、Ｋ－ＲａｓＧ１２Ｖ阻害剤である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、以下の特許公報：これらそれぞれの全体が、本明細書に参照により組み込まれている、ＷＯ２０２２０５２８９５、ＷＯ２０２２０４８５４５、ＷＯ２０２２０４７０９３、ＷＯ２０２２０４２６３０、ＷＯ２０２２０４０４６９、ＷＯ２０２２０３７６３１、ＷＯ２０２２０３７５６０、ＷＯ２０２２０３１６７８、ＷＯ２０２２０２８４９２、ＷＯ２０２２０２８３４６、ＷＯ２０２２０２６７２６、ＷＯ２０２２０２６７２３、ＷＯ２０２２０１５３７５、ＷＯ２０２２００２１０２、ＷＯ２０２２００２０１８、ＷＯ２０２１２５９３３１、ＷＯ２０２１２５７８２８、ＷＯ２０２１２５２３３９、ＷＯ２０２１２４８０９５、ＷＯ２０２１２４８０９０、ＷＯ２０２１２４８０８３、ＷＯ２０２１２４８０８２、ＷＯ２０２１２４８０７９、ＷＯ２０２１２４８０５５、ＷＯ２０２１２４５０５１、ＷＯ２０２１２４４６０３、ＷＯ２０２１２３９０５８、ＷＯ２０２１２３１５２６、ＷＯ２０２１２２８１６１、ＷＯ２０２１２１９０９０、ＷＯ２０２１２１９０９０、ＷＯ２０２１２１９０７２、ＷＯ２０２１２１８９３９、ＷＯ２０２１２１７０１９、ＷＯ２０２１２１６７７０、ＷＯ２０２１２１５５４５、ＷＯ２０２１２１５５４４、ＷＯ２０２１２１１８６４、ＷＯ２０２１１９０４６７、ＷＯ２０２１１８５２３３、ＷＯ２０２１１８０１８１、ＷＯ２０２１１７５１９９、２０２１１７３９２３、ＷＯ２０２１１６９９９０、ＷＯ２０２１１６９９６３、ＷＯ２０２１１６８１９３、ＷＯ２０２１１５８０７１、ＷＯ２０２１１５５７１６、ＷＯ２０２１１５２１４９、ＷＯ２０２１１５０６１３、ＷＯ２０２１１４７９６７、ＷＯ２０２１１４７９６５、ＷＯ２０２１１４３６９３、ＷＯ２０２１１４２２５２、ＷＯ２０２１１４１６２８、ＷＯ２０２１１３９７４８、ＷＯ２０２１１３９６７８、ＷＯ２０２１１２９８２４、ＷＯ２０２１１２９８２０、ＷＯ２０２１１２７４０４、ＷＯ２０２１１２６８１６、ＷＯ２０２１１２６７９９、ＷＯ２０２１１２４２２２、ＷＯ２０２１１２１３７１、ＷＯ２０２１１２１３６７、ＷＯ２０２１１２１３３０、ＷＯ２０２１０５５７２８、ＷＯ２０２１０３１９５２、ＷＯ２０２１０２７９１１、ＷＯ２０２１０２３２４７、ＷＯ２０２０２５９５１３、ＷＯ２０２０２５９４３２、ＷＯ２０２０２３４１０３、ＷＯ２０２０２３３５９２、ＷＯ２０２０２１６１９０、ＷＯ２０２０１７８２８２、ＷＯ２０２０１４６６１３、ＷＯ２０２０１１８０６６、ＷＯ２０２０１１３０７１、ＷＯ２０２０１０６６４７、ＷＯ２０２０１０２７３０、ＷＯ２０２０１０１７３６、ＷＯ２０２００９７５３７、ＷＯ２０２００８６７３９、ＷＯ２０２００８１２８２、ＷＯ２０２００５０８９０、ＷＯ２０２００４７１９２、ＷＯ２０２００３５０３１、ＷＯ２０２００２８７０６、ＷＯ２０１９２４１１５７、ＷＯ２０１９２３２４１９、ＷＯ２０１９２１７６９１、ＷＯ２０１９２１７３０７、ＷＯ２０１９２１５２０３、ＷＯ２０１９２１３５２６、ＷＯ２０１９２１３５１６、ＷＯ２０１９１５５３９９、ＷＯ２０１９１５０３０５、ＷＯ２０１９１１０７５１、ＷＯ２０１９０９９５２４、ＷＯ２０１９０５１２９１、ＷＯ２０１８２１８０７０、ＷＯ２０１８２１８０７１、ＷＯ２０１８２１８０６９、ＷＯ２０１８２１７６５１、ＷＯ２０１８２０６５３９、ＷＯ２０１８１４３３１５、ＷＯ２０１８１４０６００、ＷＯ２０１８１４０５９９、ＷＯ２０１８１４０５９８、ＷＯ２０１８１４０５１４、ＷＯ２０１８１４０５１３、ＷＯ２０１８１４０５１２、ＷＯ２０１８１１９１８３、ＷＯ２０１８１１２４２０、ＷＯ２０１８０６８０１７、ＷＯ２０１８０６４５１０、ＷＯ２０１７２０１１６１、ＷＯ２０１７１７２９７９、ＷＯ２０１７１００５４６、ＷＯ２０１７０８７５２８、ＷＯ２０１７０５８８０７、ＷＯ２０１７０５８８０５、ＷＯ２０１７０５８７２８、ＷＯ２０１７０５８９０２、ＷＯ２０１７０５８７９２、ＷＯ２０１７０５８７６８、ＷＯ２０１７０５８９１５、ＷＯ２０１７０１５５６２、ＷＯ２０１６１６８５４０、ＷＯ２０１６１６４６７５、ＷＯ２０１６０４９５６８、ＷＯ２０１６０４９５２４、ＷＯ２０１５０５４５７２、ＷＯ２０１４１５２５８８、ＷＯ２０１４１４３６５９、ＷＯ２０１３１５５２２３、ＣＮ１１４１９５７８８、ＣＮ１１４０５７７７６、ＣＮ１１４０５７７４４、ＣＮ１１４０５７７４３、ＣＮ１１３９９９２２６、ＣＮ１１３９８００３２、ＣＮ１１３９８００１４、ＣＮ１１３９６０１９３、ＣＮ１１３９２９６７６、ＣＮ１１３７５４６５３、ＣＮ１１３６８３６１６、ＣＮ１１３５６３３２３、ＣＮ１１３５２７２９９、ＣＮ１１３５２７２９４、ＣＮ１１３５２７２９３、ＣＮ１１３４９３４４０、ＣＮ１１３４２９４０５、ＣＮ１１３２４８５２１、ＣＮ１１３０８７７００、ＣＮ１１３０２４５４４、ＣＮ１１３００４２６９、ＣＮ１１２９２０１８３、ＣＮ１１２３９０８１８、ＣＮ１１２３９０７８８、ＣＮ１１２３００１９４、ＣＮ１１２３００１７３、ＣＮ１１２２２５７３４、ＣＮ１１２１４２７３５、ＣＮ１１２１１０９１８、ＣＮ１１２０９４２６９、ＣＮ１１２０４７９３７、及びＣＮ１０９５７４８７１のいずれか１つに開示されている化合物である。

ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤に関する、本明細書のいずれかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている以下の特許公報：ＷＯ２０２１０４１６７１に開示されているＲＡＳ阻害剤により置換することができる。いくつかの実施形態では、このような置換ＲＡＳ阻害剤は、ＭＲＴＸ１１３３である。

いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵癌、虫垂癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、小腸癌、膨大部癌、生殖細胞癌、子宮頸癌、未知の原発性由来の癌、子宮体癌、食道癌、ＧＩ神経内分泌癌、卵巣癌、性索間質腫瘍癌、肝胆癌、膀胱癌、虫垂癌、子宮体癌、及び黒色腫から選択される。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、がんは膵癌である。

本開示の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本開示の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。さらに、本開示の任意の化合物または組成物を、本開示の任意の方法で使用することができ、本開示の任意の方法を使用して、本開示の任意の化合物または組成物を生成または利用することができる。

一連のベースライン、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤であるＭＲＴＸ８４９への応答中、及び、ＭＲＴＸ８４９での進行時における、対象の腋窩リンパ節転移のコンピューター断層撮影（ＣＴ）画像である。４時間の間、示した濃度で、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤であるＭＲＴＸ８４９で処理したＭＩＡＰａＣａ－２細胞（ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）－Ｖ５を安定して発現する）の、ウエスタンブロット分析である。ＫＲＡＳでの後天性変異、加えて、ＭＡＰＫシグナル伝達カスケードの複数の構成成分を含む、ポストＭＲＴＸ８４９ｃｆＤＮＡで検出される変更を示す図である。ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃに対してｔｒａｎｓで生じる、ＫＲＡＳ^Ｇ１３Ｄのシーケンスリードの重なり合いである。ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃに対してｃｉｓで生じる、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖのシーケンスリードの重なり合いである。ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（上パネル）及びＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}（下パネル）に結合した、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤のＭＲＴＸ８４９（６ＵＴ０）、ＡＭＧ５１０（６ＯＩＭ）、ＡＲＳ－１６２０（５Ｖ９Ｕ）の、一連のモデル結晶構造である。ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤の存在下で、ＫＲＡＳ（Ｇ１２ＣまたはＧ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ）をパッケージするレトロウイルスに感染したＮＣＩ－Ｈ３５８、ＭＩＡＰａＣａ－２、及びＢａ／Ｆ３細胞により実施した、細胞生存能アッセイの一連のプロットである。ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤のＭＲＴＸ８４９で４時間処理した、ＫＲＡＳ^Ｇ１２ＣまたはＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}を安定して発現するＭＩＡＰａＣａ－２細胞の、ウエスタンブロット分析である。ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤のＭＲＴＸ８４９で４時間処理した後の、ＫＲＡＳ^Ｇ１２ＣまたはＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}を発現するＭＧＨ１１３８－１細胞のウエスタンブロットである。示した濃度のＭＲＴＸ８４９で７２時間処理した後の、ＭＧＨ１１３８－１細胞の細胞生存能データを、右側にプロットする。ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤のＭＲＴＸ８４９で４時間処理した後の、ＫＲＡＳ変異体を一過的に発現するＨＥＫ２９３Ｔ細胞のウエスタンブロットである。ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}を安定して発現する未処理ＨＥＫ２９３ＴのＫＲＡＳ－ＧＴＰレベルの、デンシトメトリー分析を示す棒グラフである。示した阻害剤で４時間処理した、ＫＲＡＳ変異体を安定して発現するＨＥＫ２９３Ｔの、ウエスタンブロット分析である。ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤であるＭＲＴＸ８４９の存在下で４時間、ＫＲＡＳ変異体を安定して発現するＨＥＫ２９３Ｔを処理した後に実施する、ＲＡＳ－ＧＴＰプルダウンアッセイである。ＭＲＴＸ８４９で４時間処理した後の、ＫＲＡＳ^Ｇ１２ＣまたはＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}を一過的に発現するＬＵ－６５細胞のウエスタンブロットである。本明細書の式ＢＩのＲＡＳ（ＯＮ）Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物であり、本明細書の表Ｂ１の化合物でもあり、ＷＯ２０２１／０９１９８２でもまた見出される、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤のＲＭ－０１８の作用機序を示す。ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤のＲＭ－０１８の存在下で様々な変異を有する細胞の細胞生存能のグラフである。ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤であるＲＭ－０１８で７２時間処理した、ＫＲＡＳ^Ｇ１２ＣまたはＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}に安定して感染したＮＣＩ－Ｈ３５８、ＭＩＡＰａＣａ－２、Ｂａ／Ｆ３、及びＭＧＨ１１３８－１細胞で実施した、一連の細胞生存能プロットである。同上。ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤であるＲＭ－０１８で４時間処理した後に、ＫＲＡＳ^Ｇ１２ＣまたはＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}を安定して発現するＭＩＡＰａＣａ－２で実施したウエスタンブロット分析である。ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤であるＲＭ－０１８で４時間処理した後の、示したＫＲＡＳ変異体を一過的に発現するＨＥＫ２９３Ｔ細胞の、ウエスタンブロット分析である。ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤であるＲＭ－０１８で４時間処理した後の、ＫＲＡＳ^Ｇ１２ＣまたはＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}を一過的に発現するＭＧＨ１１３８－１細胞の、ウエスタンブロット分析である。４時間、それぞれ１００ｎｍｏｌ／Ｌの示した薬物で処理した後の、ＫＲＡＳ変異体を一過的に発現するＨＥＫ２９３Ｔ細胞で実施したウエスタンブロットである。本明細書の式ＢＩのＲＡＳ（ＯＮ）Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物であり、本明細書の表１の化合物でもあり、ＷＯ２０２１／０９１９８２でもまた見出される、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である化合物ＡＡが、細胞内でＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}を阻害することを示すグラフである。ＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}細胞中での、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である化合物ＡＡのｐＥＲＫ効力を示すグラフである。

本開示は概して、ＲＡＳの阻害方法、及びがんの治療方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を投与することによる、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤への獲得耐性の遅延、予防、または治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、例えば、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤と組み合わせて投与される、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤の投与によって、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤に耐性を与える、ＲＡＳ中での１つ以上の変異の獲得を防ぐことができる。

一般的な方法
本発明の実践では、別途定義されない限り、細胞培養、分子生物学（組み換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来技術を用い、これらは当業者の範囲内である。そのような技術は、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ｔｈｉｒｄｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋｅｔａｌ．，２００１）ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｒｅｓｓ；ＯｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐ．Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ，ｅｄ．，２００４）；ＡｎｉｍａｌＣｅｌｌＣｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）；ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ＆Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；ＧｅｎｅＴｒａｎｓｆｅｒＶｅｃｔｏｒｓｆｏｒＭａｍｍａｌｉａｎＣｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ＆Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌｅｔａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７）；ＰＣＲ：ＴｈｅＰｏｌｙｍｅｒａｓｅＣｈａｉｎＲｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓｅｔａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎｅｔａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）；ＳｈｏｒｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ（ＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９９）；ＭａｎｕａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｂ．Ｄｅｔｒｉｃｋ，Ｎ．Ｒ．Ｒｏｓｅ，ａｎｄＪ．Ｄ．Ｆｏｌｄｓｅｄｓ．，２００６）；ＩｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｊ．Ｐｏｕｎｄ，ｅｄ．，２００３）；ＬａｂＭａｎｕａｌｉｎＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙａｎｄＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ａ．ＮｉｇａｍａｎｄＡ．Ａｙｙａｇａｒｉ，ｅｄｓ．２００７）；ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＭｅｔｈｏｄｓＭａｎｕａｌ：ＴｈｅＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＳｏｕｒｃｅｂｏｏｋｏｆＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（ＩｖａｎＬｅｆｋｏｖｉｔｓ，ｅｄ．，１９９６）；ＵｓｉｎｇＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ（Ｅ．ＨａｒｌｏｗａｎｄＤ．Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．，１９８８）；及び他のものなどの文献において完全に説明されている。

定義
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は「１つ以上の」を意味し、（ｉｉ）は、代替表現のみを意味すること、または、当該代替表現が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、「及び／または」を意味するために用いられるが、本開示は、代替表現のみ、及び、「及び／または」に言及する定義を支持し、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかに拘わらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。

本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。

本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。

本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体）形態、または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。

本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において想倒される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。

別段明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。本開示の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの同位体が挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識した化合物）は、化合物または基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（即ち、^３Ｈ）、及び炭素１４（即ち、^１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、^２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が^２Ｈもしくは^３Ｈにより置き換えられるか、または、１個以上の炭素原子が^１３Ｃもしくは^１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ及び^１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識した化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体標識された化合物は一般に、本明細書に記載する本開示の化合物に対して開示した手順に類似する手順に従い、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えることにより調製することができる。

従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。

本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると考えられ得る。

本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル、及びＣ_６アルキルを個別に開示することを意図する。さらに、化合物が、置換基が群または範囲で開示される複数の位置を含む場合、特に明記しない限り、本開示は、各位置における、各、及び全ての、個別の要素のサブコンビネーションを含有する個別の化合物、ならびに化合物の群（例えば、属及び下位属）に及ぶことが意図される。

「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであってよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル－Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示により想到される置換基の組み合わせは好ましくは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものである。用語「安定した」は、本明細書で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。

「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_４Ｒ°、－Ｏ－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＣＨ（ＯＲ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１－ピリジル［Ｒ°で置換されてもよい。］、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジル）、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）_２；－（ＣＨ_２）_０－_４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^ｏ；－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°_３；－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０－_４ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°_２；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２；－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°_２；－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°_２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°_３；－（Ｃ_１－_４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２；または－（Ｃ_１－_４直鎖又は分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２であることができ、式中、各Ｒ°は、以下で定義するとおりに置換されてよく、独立して、水素、－Ｃ_１－_６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上述の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。

Ｒ°（または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｒ^l、
－（ハロＲ^l）、－（ＣＨ_２）_０－_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２ＯＲ^l、－（ＣＨ_２）_０－_２ＣＨ（ＯＲ^l）_２、－Ｏ（ハロＲ^l）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^l、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^l、－（ＣＨ_２）_０－_２ＳＲ^l、－（ＣＨ_２）_０－_２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＨＲ^l、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＲ^l _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^l _３、－ＯＳｉＲ^l _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^l、－（Ｃ_１－_４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^l、または－ＳＳＲ^lであることができ、式中、各Ｒ^lは非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１－_４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。

「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－_３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－_３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ^＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－_６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２－_３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ^＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－_６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。

Ｒ^＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、－Ｒ^l、（ハロＲ^l）、－ＯＨ、－ＯＲ^l、
－ＯＲ^l、－Ｏ（ハロＲ^l）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^l、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^l、－ＮＲ_２、または－ＮＯ_２であり、式中、各Ｒ^lは非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１－_４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。

「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、
－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が挙げられ、式中、各Ｒ^†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－_６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ^†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。

Ｒ^†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ^l、－（ハロＲ^l）、－ＯＨ、
－ＯＲ^l、－Ｏ（ハロＲ^l）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^l、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^l、－ＮＲ^l _２、または－ＮＯ_２、式中、各Ｒ^lは非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１－_４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ^†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「アセチル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。投与は、対象の体内で、当量の活性化合物を形成することができる、化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体、または、化合物もしくは組成物の薬学的に許容される塩を対象に投与することもまた含む。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、または硝子体内であることができる。

本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_２０アルキルを意味し、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物の残りの部分に結合する。

本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（即ち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃ_ｘ－Ｃ_ｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_１０、Ｃ_２－Ｃ_２０、Ｃ_２－Ｃ_６、Ｃ_２－Ｃ_１０、またはＣ_２－Ｃ_２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、本明細書で定義するように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。

本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル及び１－プロピニルにより例示される。

本明細書で使用する場合、用語「アルキニルスルホン」とは、構造

［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の置換基である。］を含む基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ†）_２、例えば、－ＮＨ_２及び－Ｎ（ＣＨ_３）_２を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のアミノ部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ_２Ｈまたは－ＳＯ_３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ_２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。

本明細書で使用する場合、「アミノ酸置換」とは、タンパク質の野生型アミノ酸を、非野生型アミノ酸で置換することを意味する。アミノ酸置換は遺伝子変異により生じることができ、タンパク質の１つ以上の性質を変えることができる（例えば、変化した結合親和性もしくは特異性、変化した酵素活性、変化した構造、または変化した機能を付与することができる）。例えば、ＲＡＳタンパク質が、Ｙ９６位にてアミノ酸置換を含む場合、この表記法は、ＲＡＳタンパク質の９６位における野生型アミノ酸がチロシン（Ｙ）であり、Ｙ９６位におけるアミノ酸置換を含むＲＡＳタンパク質が、９６位において、チロシン（Ｙ）以外の任意のアミノ酸を含むことを示す。９６位における野生型チロシン（Ｙ）残基が、アスパラギン酸（Ｄ）残基で置換されていることを、表記法Ｙ９６Ｄは示す。

本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、ペンダント基に結合する環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_０」とは、結合を表す。例えば、用語－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_０－Ｃ_５アルキレン－Ｈ）－の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によってもまた表される。

本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換されたＣ_３－_１２単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは任意に架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ、または、非プロトン化の対応基を意味する。

用語「併用療法」とは、対象に、治療レジメンの一部として、少なくとも２種の治療剤を、任意に１種以上の医薬組成物として投与することを含む治療方法を意味する。例えば、併用療法は、少なくとも２種の治療剤と、１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤と、を含む、単一の医薬組成物の投与を含むことができる。併用療法は、それぞれの組成物が、１種以上の治療剤と、１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤と、を含む、２種以上の医薬組成物の投与を含むことができる。様々な実施形態では、治療剤のうちの少なくとも１つは、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤（例えば、本明細書で開示する、または、当該技術分野において既知の、任意の１種以上のＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）である。様々な実施形態では、治療剤のうちの少なくとも１つは、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤（例えば、本明細書で開示する、または、当該技術分野において既知の、任意の１種以上のＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤）である。２種類以上の剤は任意に、同時に（単一もしくは個別の組成物として）、または連続して（個別の組成物として）投与することができる。治療剤は、有効量で投与することができる。治療剤は、治療に有効な量で投与することができる。いくつかの実施形態では、１種以上の治療剤の有効量は、２種以上の治療薬を組み合わせる付加または相乗効果により、単剤療法として使用する際の同一治療剤の治療量よりも、併用療法で使用される際に少ないことができる。

本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロへプチルにより例示される。

本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、一価の非芳香族飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する。

本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、化合物（例えば、本開示の化合物）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（即ち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。

本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物（例えば、本開示の化合物）は、推奨される投与レジメンを有し、これは、１回以上の用量を有し得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（即ち、治療用投与レジメンである）。

「障害」という用語は、本開示において、別途指示されない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味するように使用され、それらと互換的に使用される。

本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。

用語「グアニジル」とは、構造

［式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載する任意の任意の化学的に適した置換基である。］を有する基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「グアニジノアルキルアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のグアニジル部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ハロアセチル」とは、少なくとも１つの水素がハロゲンにより置換されているアセチル基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子を、１つ以上の同一または異なるハロゲン部分で置換したアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。即ち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及び４－アザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクロアルキル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、及びデカヒドロナフチリジニルである。ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、用語「阻害剤」とは、生体分子（例えば、タンパク質、核酸）が、反応を完了または開始しないようにする化合物を意味する。阻害剤は、例えば、競合的、不競合的、または非競合的手段により、反応を阻害することができる。その結合メカニズムに関して、阻害剤は、不可逆的な阻害剤または可逆的な阻害剤であることができる。例示的な阻害剤としては、核酸；ＤＮＡ；ＲＮＡ；ｓｈＲＮＡ；ｓｉＲＮＡ；タンパク質；タンパク質模倣物；ペプチド；ペプチド模倣物；抗体；低分子；化学物質；酵素、受容体、またはタンパク質の結合部位を模倣する類似体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、阻害剤は、低分子、例えば、低分子量有機化合物、例えば、１２００ダルトン（Ｄａ）未満の分子量（Ｍｗ）を有する有機化合物である。いくつかの実施形態では、ＭＷは１１００Ｄａ未満である。いくつかの実施形態では、ＭＷは１０００Ｄａ未満である。いくつかの実施形態では、ＭＷは９００Ｄａ未満である。いくつかの実施形態では、低分子のＭＷの範囲は、８００Ｄａ～１２００Ｄａである。低分子阻害剤としては、環式及び非環式化合物が挙げられる。低分子阻害剤としては、天然生成物、ならびにそれらの誘導体及び類似体が挙げられる。低分子阻害剤は、例えば、標的タンパク質のアミノ酸側鎖と共有架橋を形成することが可能な、共有架橋基を含むことができる。

本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（即ち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応する全ての立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。

本明細書で使用する場合、用語「リンカー」とは、得られる化合物が、本明細書で提供するＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイ手順において、２ｕＭ以下のＩＣ５０を達成可能となるように、式ＡＩ、式ＢＩ、式ＣＩ、式ＤＩＡ、またはこれらのサブ式のいずれか１つの化合物において、第１の部分（例えば、大環状部分またはＢ）を第２の部分（例えば、Ｗ）に接続する、二価の有機部分を意味する。

本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであり、得られる３元複合体は、ＢＲＡＦ^ＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＲａｓシグナル伝達を阻害する。

２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ_２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ（または他のＲａｓバリアント）、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦ^ＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせる。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在する。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗ＨｉｓＥｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取る。Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別される。

いくつかの実施形態では、リンカーは、２０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは３００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは１００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。

本明細書で使用する場合、「一価の有機部分」は、５００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、４００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、３００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ～５００ｋＤａの範囲である。

本明細書で使用する場合、用語「変異」とは、核酸またはポリペプチドの変更をもたらす、核酸またはポリペプチドの任意の修飾を示す。用語「変異」としては、例えば、ポリヌクレオチド内の単独または複数の残基の点突然変異、欠失または挿入を挙げることができ、遺伝子のタンパク質コード領域内で生じる変更、加えて、タンパク質コード領域の外の領域、例えば、限定されるものではないが、制御またはプロモーター配列での変更、加えて、増幅、または染色体破壊もしくは転座を含む。特定の実施形態では、変異は、コードされたタンパク質において、アミノ酸置換をもたらす。

本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。

対象に関する「予防する」または「予防」という用語は、対象が疾患または障害に罹患することを防ぐことを指す。予防には、予防的治療が含まれる。例えば、予防には、対象が疾患に罹患する前に本明細書に開示される化合物を対象に投与することが含まれ得、この投与が、対象が疾患に罹患することを防ぐ。

本明細書で使用する場合、用語「獲得耐性を防止する」とは、獲得性、または適合性耐性の発生を避けることを意味する。例えば、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤への獲得耐性／免疫逃避の防止における、本明細書に記載するＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤の使用が、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤への耐性が何らかの形で検出可能となる前にＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が投与され、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤をこのように投与した結果、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤への耐性が生じないことを意味する。

本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、本開示の化合物などの化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，２００５．を参照されたい。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤を含む。

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び他の動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ６６：１－１９，１９７７ａｎｄｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．ＳｔａｈｌａｎｄＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。

用語「ＲＡＳ阻害剤」及び「ＲＡＳの阻害剤」は同じ意味で用いられ、ＲＡＳタンパク質を標的にする、即ち、ＲＡＳタンパク質に選択的に結合する、またはＲＡＳタンパク質を選択的に阻害する、任意の阻害剤を意味する。様々な実施形態では、これらの用語は、ＲＡＳ（ＯＦＦ）及びＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を含む。

本明細書で使用する場合、用語「ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤」とは、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳを標的にする、即ち、これに選択的に結合する、または、これを選択的に阻害する（例えば、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳよりも選択的である）阻害剤を意味する。ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳの阻害としては、例えば、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳからの発がん性シグナル伝達の阻害が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳに選択的に結合する、及び、これを選択的に阻害する阻害剤である。特定の実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤もまた、（例えば、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳよりも、低い親和性、または阻害定数で）ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳに結合することができる、または、これを阻害することができる。本明細書に記載するＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤としては、式ＡＩ、式ＢＩ、式ＣＩ、式ＤＩａ、及びこれらのサブ式の化合物、ならびに、表Ａ１、表Ａ２、表Ｂ１、表Ｂ２、表Ｃ１、表Ｃ２、表Ｄ１ａ、表Ｄ１ｂ、表Ｄ２、表Ｄ３の化合物、加えて、それらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、立体異性体（アトロプ異性体を含む）、及び互変異性体が挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」とは、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳを標的にする、即ち、これに選択的に結合する、またはこれを阻害する（例えば、ＧＴＰが結合した活性状態のＲＡＳに対して選択的である）阻害剤を意味する。ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳの阻害としては、例えば、ＧＤＰのＧＴＰでの交換を阻害することによって不活性状態を隔離することで、ＲＡＳの、活性なコンフォメーションの適合を阻害することが挙げられる。特定の実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、（例えば、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳよりも、低い親和性、または阻害定数で）ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳにもまた結合することができる、または、これを阻害することができる。

本明細書で使用する場合、用語「ＲＡＳ（ＯＮ）^{ＭＵＬＴＩ}阻害剤」とは、以下の位置：１２、１３、５９、６１、または１４６のうちの１つにおいてミスセンス変異を有する、少なくとも３つのＲＡＳバリアントのＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を意味する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）^{ＭＵＬＴＩ}阻害剤とは、以下の位置：１２、１３、及び６１のうちの１つにおいてミスセンス変異を有する、少なくとも３つのＲＡＳバリアントのＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を意味する。

用語「ＲＡＳ経路」及び「ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路」は、本明細書では同じ意味で用いられ、ＲＡＳ（ならびに、その多様なアイソフォーム及びアレオタイプ）の活性化が、細胞の増殖、活性化、分化、可動化、及び他の機能的性質を決定する、様々な細胞エフェクター事象を駆動する中心的な事象である、様々な細胞表面増殖因子受容体の下流にあるシグナル形質導入カスケードを意味する。ＳＨＰ２は、正のシグナルを、増殖因子受容体からＲＡＳ活性化／脱活性化サイクルに運搬し、これは、ＧＴＰをＲＡＳにロードして、機能的に活性な、ＧＴＰが結合したＲＡＳを産生するグアニンヌクレオチド交換因子（ＳＯＳ１などのＧＥＦ）、加えて、ＧＴＰのＧＤＰへの変換による、シグナルの終了を促進する、ＧＴＰ加速タンパク質（ＮＦ１などのギャップ）により制御される。このサイクルにより産生された、ＧＴＰが結合したＲＡＳは、ＲＡＦ及びＭＡＰキナーゼを含む一連のセリン／スレオニンキナーゼに、不可欠な正のシグナルを運搬し、ここから、さらなるシグナルが、様々な細胞エフェクター機能まで広まる。

本明細書で使用する場合、「治療への耐性」という用語は、治療剤の効果がない、または、治療剤が、以前に効果があったが、時間の経過とともに効果が弱くなっていった場合の、治療剤による障害の治療を意味する。治療への耐性は、治療への獲得耐性を含み、獲得耐性とは、対象に治療剤が投与されている場合の、一定時間を経ての治療の有効性の低下を意味する。治療への獲得耐性は、治療を無効にする、または治療の効果を弱める、標的タンパク質における変異の獲得から生じる場合がある。したがって、治療への耐性は、治療剤の投与を終えた後でも続く場合がある。特に、がんは、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤の有効性を低下させる（例えば、ＲＡＳタンパク質での）変異の獲得により、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤による治療に耐性を有するようになり得る。治療の有効性の低下の測定は、治療されている障害に左右され、このような方法は、当業者に既知である。例えば、がん治療の有効性は、疾患の進行により測定することができる。効果的な治療は、疾患の進行を遅くする、または中断することができる。治療剤、例えば、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤による治療に耐性を有するがんは、疾患の進行を遅くする、または中断することができない場合がある。

本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、アトロプ異性体を含む、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。

本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）_２－基を表す。

「治療剤」は、疾患または障害を治療可能な任意の物質、例えば、化合物または組成物である。いくつかの実施形態では、本開示と組み合わせるのに有用な治療剤としては、ＲＡＳ阻害剤、及びがん化学療法が挙げられる。多くのそのような治療剤が、当該技術分野において既知であり、本明細書で開示されている。

用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。用語「治療に有効な量」では、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。

「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。

本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」とは、－Ｃ（Ｓ）－基を意味する。用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、本開示の化合物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感受性因子を有するものとして知られている対象におけるものであってよい。

本明細書で使用する場合、用語「ビニルケトン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したカルボニル基を含む基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ビニルスルホン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したスルホニル基を含む基を意味する。

用語「野生型」とは、自然において「正常」（変異体、疾患、変化などと対をなす）状態または文脈で発見される構造または活性を有する存在を意味する。野生型遺伝子及びポリペプチドは多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者は理解するであろう。

本明細書で使用する場合、用語「イノン」とは、構造

［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の任意の置換基である。］を含む基を表す。

ＲＡＳ阻害剤
ＲＡＳを阻害する化合物、及びその使用を本明細書で提供する。１種以上のＲＡＳ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。ＲＡＳ阻害剤化合物は、本明細書に記載する、（例えば、対象または細胞における）ＲＡＳの阻害方法、及び、がんの治療方法で用いることができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、例えば、細胞、または、必要とする対象への投与に関するプロドラッグであるか、そのようなプロドラッグとして作用する。

ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤
ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を本明細書で提供する。ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳを標的にする、即ち、これに選択的に結合する、またはこれを選択的に阻害する、即ち、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳに対して選択的である。ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳの阻害としては、例えば、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳからの発がん性シグナル伝達の阻害が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳに選択的に結合する、及び、これを選択的に阻害する阻害剤である。特定の実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤もまた、（例えば、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳよりも、低い親和性、または阻害定数で）ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳに結合することができる、または、これを阻害することができる。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１におけるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含むＲＡＳに対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｑ６１Ｌから選択されるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含むＲＡＳに対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、Ｇ１２Ｃアミノ酸置換を含むＲＡＳに対して選択的である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤はＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤であり、ここで、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤とは、ＧＴＰが結合した活性化状態のＫＲＡＳを標的にする、即ち、これに選択的に結合する、または、これを選択的に阻害する（例えば、ＧＤＰが結合した不活性状態のＫＲＡＳよりも選択的である）阻害剤を意味する。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ａ１４６、Ｋ１１７、Ｌ１９、Ｑ２２、Ｖ１４、Ａ５９におけるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含むＫＲＡＳに対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、Ｇ１３Ｖから選択されるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含むＫＲＡＳに対して選択的である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤はＮＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤であり、ここで、ＮＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤とは、ＧＴＰが結合した活性化状態のＮＲＡＳを標的にする、即ち、これに選択的に結合する、または、これを選択的に阻害する（例えば、ＧＤＰが結合した不活性状態のＮＲＡＳよりも選択的である）阻害剤を意味する。いくつかの実施形態では、ＮＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ｐ１８５、Ａ１４６、Ｇ６０、Ａ５９、Ｅ１３２、Ｅ４９、Ｔ５０におけるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含むＮＲＡＳに対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＮＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、Ａ５９Ｔから選択されるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含むＮＲＡＳに対して選択的である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤はＨＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤であり、ここで、ＨＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤とは、ＧＴＰが結合した活性化状態のＨＲＡＳを標的にする、即ち、これに選択的に結合する、または、これを選択的に阻害する（例えば、ＧＤＰが結合した不活性状態のＨＲＡＳよりも選択的である）阻害剤を意味する。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ｋ１１７、Ａ５９、Ａ１８、Ｄ１１９、Ａ６６、Ａ１４６におけるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含むＨＲＡＳに対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、Ｇ１２Ｒから選択されるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含むＮＲＡＳに対して選択的である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＲＡＳ（ＯＮ）^{ＭＵＬＴＩ}阻害剤である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式Ａ００の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
ｓｗＩｐ（スイッチＩ／Ｐ－ループ）とは、スイッチＩ結合ポケットと、Ｒａｓタンパク質のＰ－ループの残基１２または１３の両方に非共有結合する有機部分を意味し（例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Ｊｏｈｎｓｏｎｅｔａｌ．，２９２：１２９８１－１２９９３（２０１７）を参照されたい。）、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３は存在しないか、あるいは
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１６は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。いくつかの実施形態では、得られる化合物は、本明細書に記載するＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下（例えば、１．５ｕＭ、１ｕＭ、５００ｎＭ、または１００ｎＭ以下）のＩＣ５０を実現することが可能である。

いくつかの実施形態では、本開示は、構造式ＡＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３は存在しないか、あるいは
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１６は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

いくつかの実施形態では、本開示は、構造式ＡＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－
Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３は存在しないか、あるいは
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、本開示は、構造式ＡＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＡＩｃの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３は存在しないか、あるいは
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｘ^２は、ＮＨである。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｘ^３は、ＣＨである。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、水素である。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、メチルである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＡＩｄの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^１は任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、メチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基またはハロゲンで置換されたメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－ＣＨ（Ｂｒ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－ＣＨ（ＣＨ_３）－である。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は存在しない。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、水素である。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、メチルである。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｙ^４は、Ｃである。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｘ^５は、ＣＨである。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｘ^６は、ＣＨである。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｙ^１は、Ｃである。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｙ^２は、Ｃである。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｙ^３は、Ｎである。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｙ^７は、Ｃである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＡＩｅの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、エチルなどの、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、または－ＣＨ_２ＣＦ_３などの、フルオロＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、メチルなどのＣ_１－Ｃ_３アルキルである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＡＩｆの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

またはその立体異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

またはその立体異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

またはその立体異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＡＩｇの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘ^ｅは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１７であり、
Ｘ^ｆはＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、かつ
Ｒ^１７は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＲ^１７であり、Ｘ^ｆはＮである。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^１２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は、

である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＡＩｈの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘ^ｅは、ＣＨ、またはＣＲ^１７であり、かつ
Ｒ^１７は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＡＩｉの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、構造

を有する［式中、Ｒ^１３は水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。］。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは

である。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、

である。いくつかの実施形態では、Ａは、

である。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｂは、－ＣＨＲ^９－である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または、任意に置換された３～６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された６員のアリーレンである。

いくつかの実施形態では、Ｂは、６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは

である。いくつかの実施形態では、Ｂは存在しない。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、メチルである。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、メチルである。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^１６は、水素である。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、リンカーは式ＡＩＩの構造である：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＡＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３シクロアルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。いくつかの実施形態では、リンカーは非環式である。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＡＩＩａの構造を有する：

［式中、Ｘ^ａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ^１４は存在しないか、または、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３シクロアルキルであり、かつ、
Ｌ^２は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンであり、Ｘ^ａ、Ｒ^１４、またはＬ^２のうちの少なくとも１つは存在する。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：

いくつかの実施形態では、Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、リンカーは環状基であるか、環状基を含む。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、リンカーは式ＡＩＩｂの構造を有する：

［式中、ｏは０または１であり、
Ｘ^ｂは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ_２であり、
Ｒ^１５は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ^３は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、３～８員のヘテロアリールである。

式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、水素である。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたアミノである。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、－ＮＨＣＨ_３または－Ｎ（ＣＨ_３）_２である。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｗは、メトキシまたはイソプロポキシである。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、またはベンジルである。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたアミドである。いくつかの実施形態では、Ｗは、

である。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～８員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～８員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。式ＡＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された６～１０員環のアリール（例えば、フェニル、４－ヒドロキシ－フェニル、または、２，４－メトキシ－フェニル）である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ａ１、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ａ、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体から選択される。

いくつかの実施形態では、表Ａ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ａ２、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体から選択される。

本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。

本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキーム、及び、ＷＯ２０２１／０９１９５６で示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキーム、及び、ＷＯ２０２１／０９１９５６に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書の表Ａ１における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。表Ａ２における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製することができるか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製することができる。

スキームＡ１。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの一般的な合成をスキームＡ１に概略する。適切に置換されたアリールインドール中間体（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、及び脱保護反応を含む、３工程で調製することができる。

メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）を、保護、イリジウム触媒が媒介するホウ素化、及び、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを含む３工程で調製することができる。

メチル－Ｌ－バリネートと、保護された（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をカップリングし、その後、脱保護して、適切に置換されたカルボン酸とカップリングし、加水分解工程により、適切に置換されたアセチルピロリジン－３－カルボニル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４）を作製することができる。

Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）及び中間体（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（５）ができる。脱保護、及び、適切に置換されたアセチルピロリジン－３－カルボニル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４）によるカップリングにより、大環状生成物が得られる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（ＡＩ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

スキームＡ２。大環状エステルの代替の一般的な合成

あるいは、大環状エステルは、スキーム２に記載するとおりに調製することができる。適切に保護したブロモ－インドリル（６）を、Ｐｄ触媒の存在下でボロン酸エステル（３）とカップリングし、続いてヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行うことができる。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（７）を得ることができる。Ｐｄ触媒の存在下で、適切に置換されたボロン酸エステルとカップリングし、アルキル化することにより、完全に保護された大環状化合物（５）を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（ＡＩ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

スキームＡ３。大環状エステルの一般的な合成

あるいは、完全に保護された大環状化合物（５）を脱保護し、適切に置換されたカップリングパートナーをカップリングして脱保護することで、大環状生成物を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（ＡＩ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

スキームＡ４。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの代替の一般的な合成をスキームＡ４に概略する。適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、脱保護、及び、パラジウムが媒介するホウ素化反応を含む、４工程で調製することができる。

（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸（９）の、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングにより、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）を調製することができる。

Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）及び適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（１１）ができる。脱保護、及び、適切に置換されたカルボン酸（または、他のカップリングパートナー）または中間体４とのカップリングにより、大環状生成物を得ることができる。最終化合物１３または１４を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。

さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、ＷＯ２０２１／０９１９５６に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（ＡＩ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＢＩの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に
結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセチル、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、または、
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

式ＢＩのいくつかの実施形態では、Ｒ^９は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。

式ＢＩのいくつかの実施形態では、Ｒ^２１は、水素である。

いくつかの実施形態では、式ＢＩａの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセチル、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、本開示は、構造式ＢＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセチル、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。

いくつかの実施形態では、式ＢＩｃの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｘ^２は、ＮＨである。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｘ^３は、ＣＨである。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１は水素である。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１はメチルである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＢＩｄの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、メチレンである。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｘ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基またはハロゲンで置換されたメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－ＣＨ（Ｂｒ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－ＣＨ（ＣＨ_３）－である。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素である。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はメチルである。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｙ^４は、Ｃである。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素である。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｙ^５は、ＣＨである。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｙ^６は、ＣＨである。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｙ^１は、Ｃである。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｙ^２は、Ｃである。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｙ^３は、Ｎである。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、存在しない。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｙ^７は、Ｃである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＢＩｅの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２はフルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は－ＣＨ_２ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ_２はＣ_２－Ｃ_６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は－ＣＨＣ≡ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＢＩｆの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された６員のシクロアルケニル、または、任意に置換された６員のヘテロアリールである。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

またはその立体異性体（例えば、アトロプ異性体）である。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

またはその立体異性体（例えば、アトロプ異性体）である。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＢＩｇの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ^１２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである。］
式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^１２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は

である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＢＶＩの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセチル、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、または、
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）であり、かつ、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＢＶＩａの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＢＶＩｂの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基である。］
式ＢＩまたはそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された６員のアリーレンである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＢＶＩｃの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセチル、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、または、
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ａは、以下の構造

を有し、式中、Ｒ^１３は水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、Ｒ^１３ａは、水素またはハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３及び^Ｒ１３ａは、それぞれ水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、またはジフルオロメチルである。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、

である。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ａは

である。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、

である。いくつかの実施形態では、Ａは、

である。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｂは、－ＣＨＲ^９－である。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは、６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは

である。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^８はメチルである。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^２１は水素である。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＢＩＩの構造である：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＢＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ^７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ_１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ^１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ_１）^ｆ－（Ｃ_１）^ｇ－（Ｂ_２）^ｈ－を－（Ｂ_３）^ｉ－（Ｃ_２）^ｊ－（Ｂ_４）^ｋ－Ａ_２に結合させる化学結合である。］。いくつかの実施形態では、リンカーは非環式である。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＢＩＩａの構造を有する：

［式中、Ｘ^ａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ^１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｌ^２は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンであり、Ｘ^ａ、Ｒ^１４、またはＬ^２のうちの少なくとも１つは存在する。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、リンカーは、環式部分であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＢＩＩｂの構造を有する：

［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ^１５は、水素、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｘ^４は存在しないか、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、Ｏ、ＮＣＨ_３、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ^３は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。］。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＢＩＩｂ－１の構造を有する：

［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ^１５は、水素、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ^３は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。］。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＢＩＩｃの構造を有する：

［式中、Ｒ^１５は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、かつ、
Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃ、Ｒ^１５ｄ、Ｒ^１５ｅ、Ｒ^１５ｆ、及びＲ^１５ｇは独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシであるか、または、または、Ｒ^１５ｂ及びＲ^１５ｄは、それらが結合する炭素と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンを形成する。］

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、リンカーは、構造

を有する。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、リンカーは、構造

を有する。Ｗは、ビニルケトンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは、式ＢＩＩＩａの構造を有する：

［式中、Ｒ^１６ａ、Ｒ^１６ｂ、及びＲ^１６ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、
－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、もしくは４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。］いくつかの実施形態では、Ｗは

である。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、イノンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＢＩＩＩｂの構造を有する：

［式中、Ｒ^１７は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。

式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、ビニルスルホンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＢＩＩＩｃの構造を有する：

［式中、Ｒ^１８ａ、Ｒ^１８ｂ、及びＲ^１８ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、
－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、もしくは４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、アルキニルスルホンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは、式ＢＩＩＩｄの構造を有する：

［式中、Ｒ^１９は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、式ＢＩＩＩｅの構造を有する：

［式中、Ｘ^ｅはハロゲンであり、かつ、
Ｒ^２０は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。］。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、ハロアセチルである。式ＢＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、ハロアセチルではない。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ｂ１、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ｂ１、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体から選択される。

いくつかの実施形態では、表Ｂ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ｂ２、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体から選択される。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、例えば、細胞、または、必要とする対象への投与に関するプロドラッグである、または、これとして機能する。

別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＢＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩として提供される：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＢＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式ＢＶａの構造を有する。］

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、または、
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、コンジュゲート、またはその塩は、式ＢＩＶの構造を含む：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＢＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式ＢＶｂの構造を有する。］

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＢＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＢＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式ＢＶｃの構造を有する。］

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＢＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＢＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式ＢＶｄの構造を有する。］

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＢＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＢＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式ＢＶｅの構造を有する。］

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

式ＢＩＶのコンジュゲートのいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＢＩＩの構造を有する：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＢＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｐとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。

式ＢＩＶのコンジュゲートのいくつかの実施形態では、一価の有機部分は、Ｒａｓタンパク質などのタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ－ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｈ－ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｈ－ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｎ－ＲａｓＧ１２Ｃ、またはＮ－ＲａｓＧ１３Ｃである。他のＲａｓタンパク質を本明細書に記載する。いくつかの実施形態では、リンカーは、一価の有機部分のアミノ酸残基のスルフヒドリル基への結合を介して一価の有機部分に結合する。いくつかの実施形態では、リンカーは、一価の有機部分のアミノ酸残基のカルボキシル基への結合を介して一価の有機部分に結合する。

表Ｂ１及びＢ２に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。

本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキーム、及び、ＷＯ２０２１／０９１９８２に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。

スキームＢ１。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの一般的な合成をスキームＢ１に概略する。適切に置換されたアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール、及び、適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、及び脱保護反応を含む３工程で調製することができる。

メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）を、保護、イリジウム触媒が媒介するホウ素化、及び、メチルメチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを含む３工程で調製することができる。

メチル－Ｌ－バリネートと、保護された（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸のカップリング、続いて脱保護、適切に置換されたマイケル受容体を含有するカルボン酸とのカップリング、及び、加水分解工程により、適切に置換されたアセチルピロリジン－３－カルボニル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（または、代替のアミノ酸誘導体（４））を作製することができる。

Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）とアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（５）ことができる。脱保護、及び、適切に置換された中間体４とのカップリングにより、大環状生成物が得られる。最終化合物を生成するために、さらなる脱保護及び／または官能基化工程が必要とされ得る。

スキームＢ２。大環状エステルの代替の一般的な合成

あるいは、大環状エステルは、スキームＢ２に記載するとおりに調製することができる。適切に保護したブロモ－インドリル（６）を、Ｐｄ触媒の存在下でボロン酸エステル（３）とカップリングし、続いてヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行う。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（７）を得ることができる。Ｐｄ触媒の存在下で、適切に置換されたボロン酸エステルとカップリングし、アルキル化することにより、完全に保護された大環状化合物（５）を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。

さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する、または、ＷＯ２０２１／０９１９８２に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクション、及び、ＷＯ２０２１／０９１９８２で例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（ＢＩ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

本明細書の表Ｂ１における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。表Ｂ２における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製することができるか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製することができる。

スキームＢ３。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの代替の一般的な合成をスキームＢ３に概略する。適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、脱保護、及び、パラジウムが媒介するホウ素化反応を含む、４工程で調製することができる。

Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）及び適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（１１）ができる。脱保護、及び、適切に置換された中間体４とのカップリングにより、大環状生成物を得ることができる。最終化合物１３または１４を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。

スキームＢ４。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの代替の一般的な合成をスキームＢ４に概略する。パラジウム媒介カップリングにより、適切に置換されたモルホリン、または、代替の複素環式中間体（１５）を、適切に保護された中間体１とカップリングすることができる。その後のエステル加水分解、及び、ピペラジンエステルとのカップリングにより、中間体１６がもたらされる。

大環状エステルは、加水分解、脱保護、及び、大環状化配列により作製することができる。その後の脱保護、及び、中間体４（または類似体）とのカップリングにより、適切に置換された最終大環状生成物が得られる。最終化合物１７を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。

スキームＢ５。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの代替の一般的な合成をスキームＢ５に概略する。パラジウム媒介カップリング、加水分解、ピペラジンエステルとのカップリング、加水分解、脱保護、及び、大環状化工程を含む、適切に保護されたボロン酸エステル１８及びブロモインドリル中間体（１９）から開始して、適切に置換された大環状化合物（２０）を調製することができる。適切に置換された保護アミノ酸との、その後のカップリング、続いて、パラジウム媒介カップリングにより、中間体２１が得られる。アルキル化を含む追加の脱保護及び誘導体化工程が、この時点で必要になる場合がある。

最終の大環状エステルを、中間体（２２）と、適切に置換されたカルボン酸中間体（２３）とのカップリングにより作製することができる。最終化合物（２４）を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。

さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例、及び、ＷＯ２０２１／０９１９８２に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、ＷＯ２０２１／０９１９８２で例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（ＢＩ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＣＩの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^３４は水素である。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＣＩａの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｘ^２は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、ＣＨである。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、メチルなどのＣ_１－Ｃ_３アルキルである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＣＩｂの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、メチレンである。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素である。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はメチルである。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｙ^４は、Ｃである。式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素である。式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｙ^５は、ＣＨである。式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｙ^６は、ＣＨである。式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｙ^１は、Ｃである。式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｙ^２は、Ｃである。式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｙ^３は、Ｎである。式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は存在しない。式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｙ^７は、Ｃである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＣＩｃの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は水素である。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、エチルなどの任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＣＩｄの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＣＩｅの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅはＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ^１２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。］。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅは、ＣＨである。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^１２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は

である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＣＩｆの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＣＶＩの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＣＶＩａの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＣＶＩｂの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＣＶＩＩの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は

であり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、構造

を有し、式中、Ｒ^１３は水素、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３はヒドロキシである。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｂは、－ＣＨＲ^９－である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または、任意に置換された３～６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは、６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは

である。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、メチルである。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、メチルである。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＣＩＩの構造である：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＣＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、リンカーは非環式である。式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＣＩＩａの構造を有する：

［式中、Ｘ^ａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ^１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｌ^２は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンであり、Ｘ^ａ、Ｒ^１４、またはＬ^２のうちの少なくとも１つは存在する。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、リンカーは環状基であるか、環状基を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＣＩＩｂの構造を有する：

［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ^１５は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ^３は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：

いくつかの実施形態では、式ＣＩＩのリンカーは、

からなる群から選択される。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、カルボジイミドを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＣＩＩＩａの構造を有する：

［式中、Ｒ^１４は任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは以下の構造を有する：

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、オキサゾリンまたはチアゾリンを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＣＩＩＩｂの構造を有する：

［式中、Ｘ^１は、ＯまたはＳであり、
Ｘ^２は存在しないか、またはＮＲ^１９であり、
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、及びＲ^１８は独立して、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｒ^１９は、水素、Ｃ（Ｏ）（任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル）、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、またはクロロエチルチオカルバメートを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＣＩＩＩｃの構造を有する：

［式中、Ｘ^３は、ＯまたはＳであり、
Ｘ^４は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^２６であり、
Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、及びＲ^２６は独立して、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｒ^２５は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、アジリジンを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＣＩＩＩｄ１、式ＣＩＩＩｄ２、式ＣＩＩＩｄ３、または式ＣＩＩＩｄ４の構造を有する：

［式中、Ｘ^５は存在しないか、またはＮＲ^３０であり、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２、もしくは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキレンであり、
Ｒ^２７は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３２、－ＳＯＲ^３３、－ＳＯ_２Ｒ^３３、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２８及びＲ^２９は独立して、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、ＣＯ_２Ｒ^３１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１Ｒ^３１、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
各Ｒ^３１は独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３０は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｒ^３２及びＲ^３３は独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、エポキシドを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。

式ＣＩ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、Ｒａｓ結合部分、即ち、ＲＢＭ－Ｗである有機部分に結合した架橋基であり、ＲＢＭ－Ｗ化合物がＲａｓタンパク質と接触する際に、ＲＢＭ－ＷはＲａｓタンパク質に結合してコンジュゲートを形成する。例えば、ＲＢＭ－Ｗ化合物のＷ部分は、Ｒａｓタンパク質のアミノ酸と結合、例えば架橋し、コンジュゲートを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分はＫ－Ｒａｓ結合部分である。いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓ結合部分は、Ｋ－ＲａｓのＫ－ＲａｓＳｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基に結合する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分は、Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＨ－ＲａｓＳｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基に結合するＨ－Ｒａｓ結合部分である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分は、Ｎ－Ｒａｓタンパク質のＮ－ＲａｓＳｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基に結合するＮ－Ｒａｓ結合部分である。ＲＢＭ－Ｗ化合物のＷは、本明細書に記載する任意のＷを含むことができる。Ｒａｓ結合部分は典型的には、１２００Ｄａ未満の分子量を有する。例えば、Ｒａｓタンパク質ドメインの参照により本明細書に組み込まれている、Ｊｏｈｎｓｏｎｅｔａｌ．，２９２：１２９８１－１２９９３（２０１７）を参照されたい。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ｃ１、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ｃ１、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体から選択される。

いくつかの実施形態では、表Ｃ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ｃ２、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体から選択される。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＣＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩として提供される：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＣＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式ＣＶａの構造を有する。］

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＣＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＣＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式ＣＶｂの構造を有する。］

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＣＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＣＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式ＣＶｃの構造を有する。］

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＣＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＣＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式ＣＶｄの構造を有する。］

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。

式ＣＩＶのコンジュゲートいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＣＩＩの構造を有する：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＣＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｐとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。本発明のコンジュゲートいくつかの実施形態では、リンカーは、一価の有機部分のアミノ酸残基のカルボキシル基への結合を介して一価の有機部分に結合する。

式ＣＩＶのコンジュゲートいくつかの実施形態では、一価の有機部分はタンパク質である。いくつかの実施形態では、タンパク質はＲａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質はＫ－ＲａｓＧ１２Ｄ、またはＫ－ＲａｓＧ１３Ｄである。

本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキームに記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。これらの方法として、以下のスキーム、及び、ＷＯ２０２１／０９１９６７に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書の表Ｃ１における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。表Ｃ２における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製することができるか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製することができる。

スキームＣ１。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの一般的な合成をスキームＣ１に概略する。適切に置換されたアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、及び脱保護反応を含む、３工程で調製することができる。

Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）及びアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（４）ことができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、以下の特定のスキーム、及び、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（ＣＩ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

スキームＣ２。大環状エステルの代替の一般的な合成

あるいは、大環状エステルは、スキームＣ２に記載するとおりに調製することができる。適切に保護したブロモ－インドリル（５）を、Ｐｄ触媒の存在下でボロン酸エステル（３）とカップリングし、続いてヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行うことができる。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（６）を得ることができる。Ｐｄ触媒の存在下で、適切に置換されたボロン酸エステルとカップリングをすることにより、完全に保護された大環状化合物（４）を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、以下の特定のスキーム、及び、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（ＣＩ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

スキームＣ３。アジリジン含有大環状化合物の一般的な合成

スキームＣ３に示すように、この種の化合物は、標準的なアミドカップリング試薬の存在下における、適切なアミン（１）の、アジリジン含有カルボン酸（２）との反応、続いて、Ｒ１が保護基である場合にはアジリジンの脱保護、及び、必要に応じてフェノールの脱保護を行って最終化合物（４）を作製することにより、調製することができる。

スキームＣ４。カルボジイミド含有大環状化合物の一般的な合成

スキームＣ４に示すように、この種の化合物は、標準的なアミドカップリング試薬の存在下における、適切なアミン（１）の、チオ尿素含有カルボン酸（２）との反応、続いて、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージドの存在下における、チオ尿素（３）のカルボジイミド（４）への転換により調製することができる。

スキームＣ５。クロロエチル尿素含有大環状化合物の一般的な合成

スキームＣ５に示すように、この種の化合物は、塩基性条件下にて適切なアミン（１）をイソシアネート（２）と反応させ、続いて、必要な場合に、フェノールの脱保護を行って最終化合物（４）を作製することにより調製することができる。

スキームＣ６。アミノオキサゾリン含有大環状化合物の一般的な合成。

スキームＣ６に示すように、この種の化合物は、高温下で適切なクロロエチル尿素（１）を環化し、最終化合物（２）を作製することにより調製することができる。

スキームＣ７。エポキシド含有大環状化合物の一般的な合成。

スキームＣ７に示すように、この種の化合物は、標準的なアミドカップリング試薬の存在下において、適切なアミン（１）をエポキシド含有カルボン酸（２）と反応させ、最終化合物（３）を作製することにより調製することができる。

さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、ＷＯ２０２１／０９１９６７に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、ＷＯ２０２１／０９１９６７に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、上記の特定のスキーム、及び、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（ＣＩ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、式ＤＩａの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキレン、または、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニレンであり、
Ｙは、

であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ^１及びＸ^４はそれぞれ独立して、ＣＨ_２またはＮＨであり、
Ｒ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１５員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ、Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩａ－２の構造を有する：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｙは、

であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ^１０は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。］。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は水素である。

式ＤＩａ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換されたフェニル、または、任意に置換されたピリジンである。

式ＤＩａ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたトリアゾール、任意に置換されたモルホリノ、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピリジン、または、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたトリアゾール、任意に置換されたモルホリノ、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたフェニルまたはベンズイミダゾールではない。いくつかの実施形態では、Ａはヒドロキシフェニルではない。

式ＤＩａ及びそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｙは、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＩａの構造を有する：

［式中、Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１５員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
ａは０または１である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＩａ－１の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＩａ－２の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＩａ－３の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＩａ－４の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ^５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＩａ－５の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択され、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^１１は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ^１１はＨである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＩａ－６の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ^６は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＩａ－７の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ^６は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。

いくつかの（例えば、式ＤＩＩａ－６またはＤＩＩａ－７のいずれか１つの）実施形態では、Ｒ^６はメチルである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＩａ－８または式ＤＩＩａ－９の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ^２はＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールである。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＩＩａの構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１５員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、または、任意に置換された５または６員のヘテロアリールである。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＩＩａ－１の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、または、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＩＩａ－２の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、または、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＩＩａ－３の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、または、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＩＩａ－４の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、または、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ^５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＩＩａ－５の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、または、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択され、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^１１は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ^１１はＨである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＩＩａ－６の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、または、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ^６は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＩＩａ－７の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、または、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ^６は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。

いくつかの（例えば、式ＤＩＩＩａ－６またはＤＩＩＩａ－７のいずれか１つの）実施形態では、Ｒ^６はメチルである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＩＩａ－８または式ＤＩＩＩａ－９の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、または、任意に置換された５または６員のヘテロアリールである。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＶａの構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、または、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
ａは０または１である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＶａ－１の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ^９は、ＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ
ｎは１～４の整数である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＶａ－２の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ^９は、ＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ
ｎは１～４の整数である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＶａ－３の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^９は、ＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ
Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＶａ－４の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^９は、ＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ
Ｒ^５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＶａ－５の構造を有する：

［式中、ａは０または１であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^９は、ＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択され、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^１１は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ^１１はＨである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＶａ－６の構造を有する：

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＶａ－７の構造を有する：

いくつかの（例えば、式ＤＩＶａ－６またはＤＩＶａ－７のいずれか１つの）実施形態では、Ｒ^６はメチルである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＶａ－８または式ＤＩＶａ－９の構造を有する：

いくつかの（例えば、式ＤＩＶａ、ＤＩＶａ－１、ＤＩＶａ－２、ＤＩＶａ－３、ＤＩＶａ－４、ＤＩＶａ－５、ＤＩＶａ－６、ＤＩＶａ－７、ＤＩＶａ－８、またはＤＩＶａ－９のいずれか１つの）実施形態では、Ｒ^９は、メチルである。

いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＮＨＳ（Ｏ）_２－、または、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ－である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶａの構造を有する：

［式中、ａは０または１である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶａ－１の構造を有する：

［式中、Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり、
各Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶａ－２の構造を有する：

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶａ－３の構造を有する：

［式中、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶａ－４の構造を有する：

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶａ－５の構造を有する：

［式中、Ｘ^３は、ＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択され、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^１１は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ^１１はＨである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶＩａの構造を有する：

［式中、ａは０または１である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶＩａ－１の構造を有する：

［式中、Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり、
各Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶＩａ－２の構造を有する：

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶＩａ－３の構造を有する：

［式中、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶＩａ－４の構造を有する：

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶＩａ－５の構造を有する：

［式中、Ｘ^３は、ＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択され、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^１１は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ^１１はＨである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶＩＩａの構造を有する：

［式中、Ｒ^９は、ＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ
ａは０または１である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶＩＩａ－１の構造を有する：

［式中、Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり、
各Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶＩＩａ－２の構造を有する：

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶＩＩａ－３の構造を有する：

［式中、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶＩＩａ－４の構造を有する：

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶＩＩａ－５の構造を有する：

［式中、Ｘ^３は、ＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択され、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^１１は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ^１１はＨである。

いくつかの（例えば、式ＤＶＩＩａ、ＤＶＩＩａ－１、ＤＶＩＩａ－２、ＤＶＩＩａ－３、ＤＶＩＩａ－４、またはＤＶＩＩａ－５のいずれか１つの）実施形態では、Ｒ^９は、メチルである。

いくつかの実施形態では、Ｙは－ＮＨＳ（Ｏ）－、または－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ－である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶＩＩＩａの構造を有する：

［式中、ａは０または１である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩＩａ－１の構造を有する：

［式中、Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり、
各Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶＩＩＩａ－２の構造を有する：

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶＩＩＩａ－３の構造を有する：

［式中、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶＩＩＩａ－４の構造を有する：

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＶＩＩＩａ－５の構造を有する：

［式中、Ｘ^３は、ＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択され、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^１１は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ^１１はＨである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＸａの構造を有する：

［式中、ａは０または１である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＸａ－１の構造を有する：

［式中、Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり、
各Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＸａ－２の構造を有する：

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＸａ－３の構造を有する：

［式中、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＸａ－４の構造を有する：

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩＸａ－５の構造を有する：

［式中、Ｘ^３は、ＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択され、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^１１は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ^１１はＨである。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＸａの構造を有する：

［式中、Ｒ^９は、ＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ
ａは０または１である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＸａ－１の構造を有する：

［式中、Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり、
各Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＸａ－２の構造を有する：

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＸａ－３の構造を有する：

［式中、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＸａ－４の構造を有する：

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＸａ－５の構造を有する：

［式中、Ｘ^３は、ＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択され、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^１１は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ^１１はＨである。

いくつかの（例えば、式ＤＸａ、ＤＸａ－１、ＤＸａ－２、ＤＸａ－３、ＤＸａ－４、またはＤＸａ－５のいずれか１つの）実施形態では、Ｒ^９は、メチルである。

式ＤＩａまたはそのサブ式のいくつかの実施形態では、ａは０である。式ＤＩａまたはそのサブ式のいくつかの実施形態では、ａは０である。

式ＤＩａまたはそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または、－ＣＨ_２ＣＦ_３から選択される。

式ＤＩａまたはそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。

式ＤＩａまたはそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、または、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジン、任意に置換されたピペラジン、任意に置換されたピリジン、または、任意に置換されたフェニルである。

式ＤＩａまたはそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。

式ＤＩａまたはそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：

いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：

式ＤＩａまたはそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～１０員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：

いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：

式ＤＩａまたはそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：

式ＤＩａまたはそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された６～１０員のアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたフェニルである。

式ＤＩａまたはそのサブ式のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、式ＤＩｂの構造を有する：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキレン、または、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニレンであり、
Ｙは、

であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、Ｗは、
－Ｒ^１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５［式中、Ｒ^１４は、３～１０員のシクロアルキルであり、Ｒ^１５は、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］であり、
Ｘ^１及びＸ^４はそれぞれ独立して、ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、またはＮＨであり、
Ｒ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１５員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ
Ｒ^１２及びＲ^１３はそれぞれ独立して、ＦまたはＣＨ_３から選択されるか、あるいは、Ｒ^１２及びＲ^１３は、それらが結合する原子と組み合わさり、３員のシクロアルキルを形成する。］。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ｄ１ａ、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ｄ１ａ、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体から選択される。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ｄ１ｂ、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ｄ１ｂ、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体から選択される。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ｄ２から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ｄ２から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ｄ２から選択される化合物である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、表Ｄ２から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体ではない。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表Ｄ３から選択される化合物（例えば、ＤＣ１～ＤＣ２０、もしくは、ＤＣ１～ＤＣ２１）か、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表Ｄ３から選択される化合物（例えば、ＤＣ１～ＤＣ２０、もしくは、ＤＣ１～ＤＣ２１）か、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表Ｄ３から選択される化合物（例えば、ＤＣ１～ＤＣ２０、または、ＤＣ１～ＤＣ２１）ではない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表Ｄ３から選択される化合物（例えば、ＤＣ１～ＤＣ２０、もしくは、ＤＣ１～ＤＣ２１）か、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体ではない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表Ｄ３から選択される化合物（例えば、ＤＣ１～ＤＣ２０、もしくは、ＤＣ１～ＤＣ２１）か、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体ではない。

表Ｄ１ａ、Ｄ１ｂ、Ｄ２、及びＤ３において本明細書で記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。

表Ｄ１ａ、Ｄ１ｂ、Ｄ２、及びＤ３における本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキームに記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。これらの方法として、以下のスキーム、及び、ＷＯ２０２１／０６０８３６に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。

スキームＤ１。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの一般的な合成をスキームＤ１に概略する。適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、脱保護、及び、パラジウムが媒介するホウ素化反応を含む、４工程で調製することができる。

（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸（２）の、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングにより、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３）を調製することができる。

Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３）及び適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（５）ができる。脱保護、及び、適切に置換されたカルボン酸（または、他のカップリングパートナー）とのカップリングにより、大環状生成物を得ることができる。最終化合物６を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。

さらに、スキームＤ１に関して、チアゾールを、代替の、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、または、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン（例えば、モルホリノ）、または、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニル）で置き換えることができる。

スキームＤ２。大環状エステルの代替の一般的な合成

あるいは、大環状エステルは、スキームＤ２に記載するとおりに調製することができる。適切に置換さ及び保護されたインドリルボロン酸エステル（７）を、Ｐｄ触媒の存在下において、（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸とカップリングし、続いて、ヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行うことができる。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（１１）を得ることができる。その後の、パラジウムが媒介するホウ素化、及び、Ｐｄ触媒の存在下での、適切に置換されたヨードアリールまたはヨードヘテロアリール中間体とのカップリングにより、適切に保護された大環状中間体を得ることができる。アルキル化、脱保護、及び、適切に置換されたカルボン酸カルボン酸（または、他のカップリングパートナー）とのカップリングにより、大環状生成物が得られる。最終化合物６を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。

さらに、スキームＤ２に関して、チアゾールを、代替の、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、または、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン（例えば、モルホリノ）、または、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニル）で置き換えることができる。

本明細書の表Ｄ１ａまたは表Ｄ１ｂにおける化合物を、ＷＯ２０２２／０６０８３６に記載する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の式により記載されている化合物、例えば、当該明細書の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、当該明細書の図１、もしくはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、本明細書の式ＢＩのＲＡＳ（ＯＮ）Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物であり、本明細書の表Ｂ１の化合物でもあり、ＷＯ２０２１／０９１９８２でもまた見出される、ＲＭ－０１８である。「ＲＭ－０１８」とは、本明細書において参照される場合、以下の化合物を意味する：

いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、ＲＡＳ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体の形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＲＡＳタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体の形成を駆動することによる、ＲＡＳ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体により、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要である。

理論に束縛されるものではないが、本明細書に記載するＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤の、Ｒａｓ及びシャペロンタンパク質（例えば、サイクロフィリンＡ）との、共有及び非共有相互作用の両方が、Ｒａｓ活性の阻害に寄与し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、Ｒａｓタンパク質の側鎖（例えば、変異体Ｒａｓタンパク質の位置１２または１３における、システインのスルフヒドリル側鎖）と、共有付加化合物を形成する。共有付加物は、Ｒａｓの他の側鎖ともまた形成され得る。さらに、または代替的に、非共有相互作用が作用され得る：例えば、ファン・デル・ワールス相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用、及び水素結合相互作用、ならびにこれらの組み合わせが、本発明の化合物が複合体を形成し、ＲＡＳ阻害剤として作用する能力に寄与し得る。したがって、様々なＲａｓタンパク質が、本明細書に記載するＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤（例えば、位置１２、１３、及び６１におけるＫ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びこれらの変異体、例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｌ、ならびに本明細書に記載する他のもの）により阻害されることができる。

共有付加物形成の測定方法は、当技術分野において既知であり、例えば、ＷＯ２０２１／０９１９８２及びＷＯ２０２１／０９１９６７に記載されている。

ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤
ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤を本明細書で提供し、これらは当業者に既知である。ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤とは、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳを標的にする、即ち、これに選択的に結合する、またはこれを阻害する（例えば、ＧＴＰが結合した活性状態のＲＡＳに対して選択的である）阻害剤を意味する。ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳの阻害としては、例えば、ＧＤＰのＧＴＰでの交換を阻害することによって不活性状態を隔離することで、ＲＡＳの、活性なコンフォメーションの適合を阻害することが挙げられる。特定の実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、（例えば、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳよりも、低い親和性、または阻害定数で）ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳにもまた結合することができる、または、これを阻害することができる。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１におけるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含むＲＡＳに対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｑ６１Ｌから選択されるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含むＲＡＳに対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、Ｇ１２ＣまたはＧ１２Ｄアミノ酸置換を含むＲＡＳに対して選択的である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤はＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤であり、ここで、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤とは、ＧＤＰが結合した不活性状態のＫＲＡＳを標的にする、即ち、これに選択的に結合する、または、これを選択的に阻害する（例えば、ＧＴＰが結合した活性化状態のＫＲＡＳよりも選択的である）阻害剤を意味する。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ａ１４６、Ｋ１１７、Ｌ１９、Ｑ２２、Ｖ１４、Ａ５９におけるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含むＫＲＡＳに対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、Ｇ１３Ｖから選択されるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含むＫＲＡＳに対して選択的である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤はＮＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤であり、ここで、ＮＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤とは、ＧＤＰが結合した不活性状態のＮＲＡＳを標的にする、即ち、これに選択的に結合する、または、これを選択的に阻害する（例えば、ＧＴＰが結合した活性化状態のＮＲＡＳよりも選択的である）阻害剤を意味する。いくつかの実施形態では、ＮＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ｐ１８５、Ａ１４６、Ｇ６０、Ａ５９、Ｅ１３２、Ｅ４９、Ｔ５０におけるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含むＮＲＡＳに対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＮＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、Ａ５９Ｔから選択されるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含むＮＲＡＳに対して選択的である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤はＨＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤であり、ここで、ＨＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤とは、ＧＤＰが結合した不活性状態のＨＲＡＳを標的にする、即ち、これに選択的に結合する、または、これを選択的に阻害する（例えば、ＧＴＰが結合した活性化状態のＨＲＡＳよりも選択的である）阻害剤を意味する。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ｋ１１７、Ａ５９、Ａ１８、Ｄ１１９、Ａ６６、Ａ１４６におけるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含むＨＲＡＳに対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、Ｇ１２Ｒから選択されるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含むＮＲＡＳに対して選択的である。

いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＡＭＧ５１０（ソトラシブ）、ＭＲＴＸ８４９（アダグラシブ）、ＭＲＴＸ１２５７、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＬＹ３５３７９８２、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＧＤＣ－６０３６、ＢＰＩ－４２１２８６、ＪＤＱ４４３、ＪＡＢ－２１０００、ＪＡＢ－２２０００、及びＪＡＢ－２３０００からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＭＲＴＸ１１３３またはＪＡＢ－２２０００などの、Ｋ－ＲａｓＧ１２Ｄの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＪＡＢ－２３０００などの、Ｋ－ＲａｓＧ１２Ｖ阻害剤である。

「ＡＭＧ５１０」、「ＭＲＴＸ８４９」、「ＭＲＴＸ１２５７」、「ＡＲＳ－８５３」、「ＡＲＳ－１６２０」、及び「ＭＲＴＸ１１３３」への言及は、以下の化合物：

を意味する。

ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤に関する、本明細書のいずれかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている以下の特許公報：ＷＯ２０２１／０４１６７１に開示されているＲＡＳ阻害剤により置換することができる。いくつかの実施形態では、このような置換ＲＡＳ阻害剤は、ＭＲＴＸ１１３３である。

医薬組成物
本開示は、１種以上のＲＡＳ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。

本明細書に記載する化合物は、明示的に記載されているか否かに拘わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。

本開示の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本開示の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。

代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。

対象への治療として用いるために、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメーターに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋａｎｄＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。

組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または、約１％～約２０％（重量％または体積％）の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。

組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。

製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。

注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。

様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。

全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本開示の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。

本明細書に記載する各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。併用療法の他のモダリティを、本明細書に記載する。

個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。

経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。

２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。

経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。

溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。

本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口よる投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。

一般に、ヒトに投与される場合、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。用量は例えば、約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、またはこれらの任意の範囲変数であってよい。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗増殖（例えば、抗がん）活性を有する追加の化合物をさらに含むことができる。投与方法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、容易な送達を可能にする好適な組成物に製剤化される。併用療法の各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。望ましくは、第１剤及び第２剤は、剤の同時投与、またはほぼ同時の投与のために、合わせて製剤化される。

本開示の化合物及び医薬組成物を併用療法で製剤化及び利用することができる、即ち、化合物及び医薬組成物を、１つ以上の他の所望される治療薬または医療操作と同時に、これらの前に、またはこれらの後に製剤化または投与することができることが理解されよう。併用レジメンを用いる、治療法（治療薬または手順）の特定の組み合わせでは、所望の治療薬または手順の適合性、及び、実現される所望の治療効果を考慮に入れる。さらに、用いる治療法は、同じ疾患に対して所望の効果を実現し得る、または、異なる効果（例えば、あらゆる悪影響の制御）を実現し得ると理解されよう。

本明細書に記載するように、併用療法における各薬剤の投与は独立して、１日から１年にかけて、１日１回から４回であることができ、またさらに、対象の生涯におけるものであってもよい。慢性的な長期投与が示される場合がある。

使用方法
いくつかの実施形態では、本開示は、１つ以上のＲＡＳ変異に因る異所性ＲＡＳ活性を特徴とする、疾患または障害の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がん（例えば、異所性ＲＡＳ活性を引き起こす、１つ以上の変異を有するがん）である。

本明細書に記載するとおり、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤で治療されたがん細胞は、例えば、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤の効果を弱める、または当該阻害剤を無効にする、１つ以上の変異を獲得することで、耐性を生じ得る。本開示は、少なくとも部分的には、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤による治療に耐性を有するいくつかのがんが、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤による治療には応答性のままであるという観察結果に基づく。したがって、がんを有する対象にＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を投与することにより、がんが、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤による治療に耐性を有する、発がん性シグナル伝達または疾患の進行を遅くする、または中断させることができる。さらに、例えば、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤と組み合わせて投与される、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤の投与によって、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤に耐性を付与する、ＲＡＳ中での１つ以上の変異の獲得を防ぐことができる。

したがって、本開示は、必要とする対象におけるがんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本明細書で記載する１種以上の化合物、もしくはまたはその薬学的に許容される塩、または、本明細書に記載する１種以上の化合物もしくはその塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。

本開示は、必要とする対象におけるがんの治療方法であって、上記がんがＲＡＳに変異を含み、上記がんが、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤による治療に耐性を有し、上記方法が、上記対象にＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を投与することを含む、上記方法もまた提供する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ変異は、Ｙ９６におけるアミノ酸置換である。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換はＹ９６Ｄである。

本開示は、必要とする対象におけるがんの治療方法であって、上記がんが、ＲＡＳＹ９６におけるアミノ酸置換を含み、上記方法が、上記対象にＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を投与することを含む、上記方法もまた提供する。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換はＹ９６Ｄである。

いくつかの実施形態では、対象のがんは、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤で（例えば、対象に、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤の不在下でＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤が投与されるときに）進行する。がん（例えば、本明細書に記載するがん）の疾患進行は、確立されたいくつかの方法のいずれか１つ以上により評価することができる。当業者は、対象により示される症状が、治療（例えば、本明細書で開示する治療方法）に応答してどのように変化したか（例えば、症状の低減、または消失）を調査するために、直接観察することで対象を監視することができる。腫瘍が転移したか、または、腫瘍サイズが変化したか（例えば、治療（例えば、本明細書に記載する治療方法）に応答して減少したか）否かを測定するために、対象を、ＭＲＩ、ＣＴスキャン、またはＰＥＴ分析によってもまた調査することができる。任意に、細胞は、生検もしくは操作により対象から抽出することができ、または、腫瘍ＤＮＡを、対象の血液から単離することができ、相対的ながんの負荷を調査し、耐性に関与している可能性のある、特異的変異の存在または発生を測定するために、定量的な生化学分析を行うことができる。これらの分析結果に基づき、当業者は、その後の治療ラウンドにおいて、より多量／少量の用量、または、より頻繁な／頻度を下げた治療投与を処方することができる。

いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵癌、虫垂癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、小腸癌、膨大部癌、生殖細胞癌、子宮頸癌、未知の原発性由来の癌、子宮体癌、食道癌、ＧＩ神経内分泌癌、卵巣癌、性索間質腫瘍癌、肝胆癌、または膀胱癌である。いくつかの実施形態では、がんは虫垂癌、子宮内膜癌、または黒色腫である。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、このような化合物もしくは塩を含む医薬組成物、及び、本明細書で提供する方法を、例えば肺癌、前立腺癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、子宮頚癌、睾丸癌などの腫瘍を含む多種多様ながんの治療に用いることができる。より具体的には、化合物またはその塩、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物、及び本開示の方法により治療可能ながんとしては、星状細胞、乳、子宮頸、結腸直腸、子宮体、食道、胃、頭頸、肝細胞、喉頭、肺、咽頭、卵巣、前立腺、ならびに、甲状腺癌及び肉腫などの腫瘍種が挙げられるが、これらに限定されない。他のがんとしては例えば、以下が挙げられる：
心臓、例えば、非上皮性悪性腫瘍（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；
肺、例えば、気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
胃腸、例えば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
泌尿生殖器官、例えば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍、（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、非上皮性悪性腫瘍）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛腫、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；
肝臓、例えば、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
胆道、例えば、胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌；
骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫瘍、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；
神経系、例えば、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経繊維腫、神経線維腫症Ｉ型、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）；
婦人科、例えば、子宮（子宮内膜癌、子宮癌、子宮体部子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ－ｔｕｍｏｒ）子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（上皮性悪性腫瘍）；
血液学的、例えば、血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；
皮膚、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；
副腎、例えば、神経芽細胞腫。

いくつかの実施形態では、がんは、本明細書に記載するＲＡＳ変異などのＲＡＳ変異を含む。いくつかの実施形態では、変異は、以下から選択される：
（ａ）以下のＫＲＡＳ変異体：Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、もしくはＧ１３Ｖ、及びこれらの組み合わせ；
（ｂ）以下のＨＲＡＳ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ、及びそれらの組み合わせ；ならびに
（ｃ）以下のＮＲＡＳ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ、及びそれらの組み合わせ；
または、前述のいずれかの組み合わせ。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、及びＱ６１Ｌからなる群から選択されるＫＲＡＳ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、及びＱ６１Ｒからなる群から選択されるＮＲＡＳ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｑ６１Ｈ及びＱ６１Ｌからなる群から選択されるＨＲＡＳ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択されるＲＡＳ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択される少なくとも２つのＲＡＳ変異を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、２つ以上のＲＡＳ変異体を阻害する。例えば、化合物は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ及びＫＲＡＳＧ１３Ｃの両方を阻害し得る。化合物は、ＮＲＡＳＧ１２Ｃ及びＫＲＡＳＧ１２Ｃの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、化合物は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ及びＫＲＡＳＧ１２Ｄの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、化合物は、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ及びＫＲＡＳＧ１２Ｃの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、化合物は、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ及びＫＲＡＳＧ１２Ｓの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上の追加のＲＡＳ変異に加えて、ＲＡＳ^ａｍｐを阻害する（例えば、Ｋ、Ｈ、もしくはＮＲＡＳ^ａｍｐと、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、またはＧ１３Ｖ；Ｋ、Ｈ、もしくはＮＲＡＳ^ａｍｐと、ＨＲＡＳＱ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ；または、Ｋ、Ｈ、もしくはＮＲＡＳ^ａｍｐと、ＮＲＡＳＱ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ）。

ＲＡＳ変異の検出方法は、当技術分野において既知である。このような手段としては、直接配列決定、ならびに、例えば、Ｄｏｍａｇａｌａ，ｅｔａｌ．，ＰｏｌＪＰａｔｈｏｌ３：１４５－１６４（２０１２）に記載されているような、ＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎＰＣＲ；ＡｍｏｙＤｘ；ＰＮＡＣｌａｍｐ；ＲｅａｌＱｕａｌｉｔｙ；ＥｎｔｒｏＧｅｎ；ＬｉｇｈｔＭｉｘ；ＳｔｒｉｐＡｓｓａｙ；ＨｙｂｃｅｌｌｐｌｅｘＡ；Ｄｅｖｙｓｅｒ；Ｓｕｒｖｅｙｏｒ；Ｃｏｂａｓ；及びＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎＰｙｒｏを含む、その全体が本明細書に参照により組み込まれている、（ＣＥ－ＩＶＤマークを用いる）高感度診断アッセイの利用が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＷＯ２０２０／１０６６４０もまた参照されたい。

いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、ＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、またはＫＲＡＳＧ１２ＤなどのＫＲＡＳ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌であり、ＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、またはＫＲＡＳＧ１２ＤなどのＫＲＡＳ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、ＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳＧ１２ＤまたはＫＲＡＳＧ１２ＶなどのＫＲＡＳ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、ＲＡＳ変異は、ＮＲＡＳＧ１２ＤなどのＮＲＡＳ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは黒色腫であり、ＲＡＳ変異は、ＮＲＡＳＱ６１ＲまたはＮＲＡＳＱ６１ＫなどのＮＲＡＳ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｒａｓタンパク質はＫ－Ｒａｓ^ａｍｐである。化合物は同様に、Ｒａｓ^ＷＴ（例えば、Ｋ－、Ｈ－、もしくはＮ－Ｒａｓ^ＷＴ）、またはＲａｓ^ａｍｐ（例えば、Ｋ－、Ｈ－、もしくはＮ－Ｒａｓ^ａｍｐ）を阻害し得る。

いくつかの実施形態では、がんはＲＡＳ変異、及び、ＳＴＫ１１^ＬＯＦ、ＫＥＡＰ１、ＥＰＨＡ５、またはＮＦ１変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異及びＳＴＫ１１^ＬＯＦ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異及びＳＴＫ１１^ＬＯＦ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんはＫＲＡＳＧ１３ＣＲＡＳ変異、及び、ＳＴＫ１１^ＬＯＦ、ＫＥＡＰ１、ＥＰＨＡ５、またはＮＦ１変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌であり、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、Ｋ－ＲａｓＧ１２ＣまたはＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは子宮内膜癌であり、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは胃癌であり、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を含む。前述のいずれかにおいて、化合物は同様に、Ｒａｓ^ＷＴ（例えば、Ｋ－、Ｈ－、もしくはＮ－Ｒａｓ^ＷＴ）、またはＲａｓ^ａｍｐ（例えば、Ｋ－、Ｈ－、もしくはＮ－Ｒａｓ^ａｍｐ）を阻害し得る。

ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳヌクレオチド配列における変異の検出方法は当業者に知られている。これらの方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応－制限酵素断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応－一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ配列決定、変異対立遺伝子ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰジェノタイピングアッセイ、高解像度融解アッセイ、及びマイクロアレイ分析が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、リアルタイムＰＣＲにより、サンプルのＧ１２ＣＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異を評価する。リアルタイムＰＣＲにおいて、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異に対して特異的な蛍光プローブを使用する。変異が存在する場合、プローブが結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ遺伝子内の、特定の領域（例えば、エクソン２、またはエクソン３）を直接配列決定する方法を使用して同定される。本方法は、配列決定した領域内の、全ての可能性のある変異を同定する。

ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質における変異の検出方法は当業者に知られている。これらの方法としては、変異タンパク質に対して特異的な結合剤（例えば抗体）を使用したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異体の検出、タンパク質電気泳動及びウェスタンブロッティング、ならびに直接ペプチド配列決定が挙げられるが、これらに限定されない。

腫瘍またはがんがＧ１２Ｃ、または他のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、もしくはＮＲＡＳ変異を含むか否かの測定方法には、様々な試料を使用することができる。いくつかの実施形態では、試料は、腫瘍またはがんを有する対象から採取される。いくつかの実施形態では、試料は、新鮮な腫瘍／がん試料である。いくつかの実施形態では、試料は凍結された腫瘍／がん試料である。いくつかの実施形態では、試料はホルマリン固定パラフィン包埋試料である。いくつかの実施形態では、試料は循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）試料である。いくつかの実施形態では、試料は、処理されて細胞溶解物となる。いくつかの実施形態では、試料は、処理されてＤＮＡまたはＲＮＡとなる。

細胞内でのＲＡＳタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法もまた提供する。本開示は、細胞におけるＲＡＳの阻害方法であって、上記ＲＡＳが、Ｙ９６においてアミノ酸置換を含み、上記方法が、上記細胞をＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤と接触させることを含む、上記方法もまた提供する。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換はＹ９６Ｄである。細胞はがん細胞であり得る。がん細胞は、本明細書に記載する任意の種類のがんのものであってよい。細胞はインビボまたはインビトロであってよい。

併用療法
本開示の方法は、単独で、または１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と組み合わせて使用される本開示の化合物を含み得る。

特に、本開示は、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を、１つ以上の追加の療法（例えば、本明細書に記載する１つ以上の追加のがん療法）を含む、治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、及び、１つ以上の追加の療法（例えば、本明細書に記載する１つ以上の追加のがん療法）と組み合わせて投与される。

本明細書に記載する場合、「組み合わせて」とは、治療レジメンの一部として２つ以上の療法を投与することを含む。療法は、同時にまたは連続して投与することができる。このような連続投与は、投与間隔が短くても離れていてもよい。療法が治療剤である場合、治療剤は、単一剤形として合わせて製剤化することができる、または、別個の剤形として製剤化することができる。治療剤は、同じ投与経路により、または、異なる投与経路により投与することができる。

ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、１つ以上の追加の療法と組み合わせて投与される場合、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、このような追加の療法の１つ以上の前に、後に、または、これと同時に投与することができる。

１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、単独で投与される場合、標準的な投薬量から減らされ得る。例えば、用量は、薬剤の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、またはアイソボログラフィー分析によって推定され得る（例えば、Ｂｌａｃｋｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ６５：Ｓ３－Ｓ６（２００５））。

本発明の化合物は、そのような１つ以上の追加の療法の前、後、またはそれと同時に投与し得る。組み合わせた場合、本発明の化合物の投薬量及び１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、治療効果（例えば、相乗的または相加的治療効果）を提供する。本発明の化合物及び追加の療法、例えば抗がん剤は、単一の医薬組成物中に一緒に、または別個に投与され得、別個に投与される場合、同時にまたは連続して投与され得る。このような連続投与は、投与間隔が短くても離れていてもよい。

いくつかの実施形態では、追加の療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生または重症度を軽減するよう意図された薬剤）の投与である。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の化合物はまた、悪心を治療する治療剤と組み合わせて使用することもできる。悪心を治療するために使用することができる薬剤の例には、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、及びプロクロルペラジン、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）及び治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つの治療剤を含む。さらに他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、３つの治療剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、４つ以上の治療剤を含む。

この併用療法の章では、明示的に記載されているかどうかに拘わらず、記載されている薬剤、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体の、すべての参考文献が参照により組み込まれる。

非薬物療法
非薬物治療の例には、放射線療法、凍結療法、温熱療法、外科手術（例えば、腫瘍組織の外科的切除）、及びＴ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、外科手術後の補助療法として使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、外科手術前の術前補助療法として使用され得る。

放射線療法は、対象（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において、異常な細胞増殖を阻害するため、またはがんなどの過剰増殖性障害を治療するために使用され得る。放射線療法を投与するための技術は、当技術分野において既知である。放射線療法は、いくつかの方法のうちの１つ、または方法の組み合わせによって投与することができ、これらの方法には、外部ビーム療法、内部放射線療法、インプラント放射線、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法、及び永続的または一時的な間質性近接照射療法が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「近接照射療法」という用語は、腫瘍もしくは他の増殖性組織疾患部位で、またはその近辺で体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、これらに限定されるものではないが、放射性同位元素（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことを意図している。本開示の細胞調整剤として使用するのに好適な放射線源には、固体と液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてのＩ－１２５などの放射性核種、または、光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療光線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、Ｉ－１２５もしくはＩ－１３１の溶液から作製された流体であり得るか、または放射性流体は、Ａｕ－１９８もしくはＹ－９０などの固体の放射性核種の小さな粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して生成され得る。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性ミクロスフェアで具体化することができる。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、異常な細胞を、そのような細胞を死滅させるかまたはその増殖を阻害する目的の放射線治療に対してより感受性にすることができる。したがって、本開示は、哺乳動物の異常細胞を放射線治療に対して感作させる方法にさらに関し、この方法は、異常細胞を放射線治療に対して感作させるのに有効な量の本開示の化合物を哺乳動物に投与することを含む。この方法における化合物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、放射線療法後の補助療法として、または放射線療法前の術前補助療法として使用され得る。

いくつかの実施形態では、非薬物治療は、Ｔ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、活性化Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変され得る。ＣＡＲ修飾Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞は、当該技術分野において公知の任意の方法により生成することができる。例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＡＲをコードする好適な発現ベクターをＴ細胞に導入することによって生成することができる。Ｔ細胞の増殖及び遺伝子改変前に、Ｔ細胞源を対象から得る。Ｔ細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含むいくつかの源から得ることができる。本開示の特定の実施形態では、当該技術分野で入手可能な任意の数のＴ細胞株が使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、自家Ｔ細胞である。望ましいタンパク質（例えば、ＣＡＲ）を発現するためのＴ細胞の遺伝子改変前または後にかかわらず、Ｔ細胞は、一般に、例えば、米国特許第６，３５２，６９４号、同第６，５３４，０５５号、同第６，９０５，６８０号、同第６，６９２，９６４号、同第５，８５８，３５８号、同第６，８８７，４６６号、同第６，９０５，６８１号、同第７，１４４，５７５号、同第７，０６７，３１８号、同第７，１７２，８６９号、同第７，２３２，５６６号、同第７，１７５，８４３号、同第７，５７２，６３１号、同第５，８８３，２２３号、同第６，９０５，８７４号、同第６，７９７，５１４号、及び同第６，８６７，０４１号に記載の方法を使用して、活性化及び増殖することができる。

治療剤
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される化合物であり得る。

例えば、治療剤は、ステロイドであり得る。したがって、いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ステロイドを含む。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチル、フルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、及びそれらの塩または誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。

本開示の化合物との併用療法で使用され得る治療剤のさらなる例としては、以下の特許に記載されている化合物が挙げられる：米国特許第６，２５８，８１２号、同第６，６３０，５００号、同第６，５１５，００４号、同第６，７１３，４８５号、同第５，５２１，１８４号、同第５，７７０，５９９号、同第５，７４７，４９８号、同第５，９９０，１４１号、同第６，２３５，７６４号、及び同第８，６２３，８８５号、ならびに、国際特許出願第ＷＯ０１／３７８２０号、同第ＷＯ０１／３２６５１号、同第ＷＯ０２／６８４０６号、同第ＷＯ０２／６６４７０号、同第ＷＯ０２／５５５０１号、同第ＷＯ０４／０５２７９号、同第ＷＯ０４／０７４８１号、同第ＷＯ０４／０７４５８号、同第ＷＯ０４／０９７８４号、同第ＷＯ０２／５９１１０号、同第ＷＯ９９／４５００９号、同第ＷＯ００／５９５０９号、同第ＷＯ９９／６１４２２号、同第ＷＯ００／１２０８９号、及び同第ＷＯ００／０２８７１号。

治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される生物学的製剤（例えば、サイトカイン（例えば、インターフェロンまたはＩＬ－２などのインターロイキン））であり得る。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリン系の生物学的製剤、例えば、モノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはそれらの機能的断片）であり、これは標的に苦痛を与えて抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗する。また、抗体－薬物コンジュゲートも含まれる。

治療剤は、Ｔ細胞チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、阻害性抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全ヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体または融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－２（例えば、ＰＤＬ－２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体またはＦｃ融合もしくは低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせの阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１（ＮＶＳ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ピジリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３（ＪＮＪ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ）、またはＰｒｅｕｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．１１（９）：５０４－５１４（２０１５）に開示されているチェックポイント阻害剤であり、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＡＭＰ２２４、ＡＭＰ５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＥＤｌ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、１－７Ｆ９、及びＫＷ－６００２が挙げられるが、これらに限定されない。

治療剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、ＭＢＳＡ４３、ＢＭＳ－９８６２０７、ＭＫ－７６８４、ＣＯＭ９０２、ＡＢ１５４、ＭＴＩＧ７１９２Ａ、またはＯＭＰ－３１３Ｍ３２（エチギリマブ）であってよい。

治療剤は、がんまたはそれに関連する症状を治療する薬剤（例えば、細胞毒性剤、非ペプチド小分子、またはがんもしくはそれに関連する症状の治療に有用な他の化合物、総称して「抗がん剤」）であり得る。抗がん剤は、例えば、化学療法剤または標的療法剤であり得る。

抗がん剤には、有糸分裂阻害剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答改変剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドピロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、プラチナ配位複合体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。さらなる抗がん剤には、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つ以上の抗がん剤を含む。２つ以上の抗がん剤は、組み合わせて投与されるか、または別個に投与されるカクテルに使用することができる。組み合わせ抗がん剤の好適な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：２３３ａ（１９９９）、及びＤｏｕｉｌｌａｒｄｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ３５５（９２０９）：１０４１－１０４７（２０００）に記載されている。

抗がん剤の他の非限定的な例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）；Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）；Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）；Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）；アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（例えば、合成類似体トポテカン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（例えば、そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びバイゼレシン合成類似体）；クリプトフィシン（具体的には、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（例えば、合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチインＡ；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、及びウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カムルスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、例えば、カリケアマイシンガンマｌｌ及びカリケアマイシンオメガｌｌ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．ＥｄＥｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照）；ダイネミシンＡなどのダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロンＢなどのエポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳＮａｔｕｒａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；Ｔ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジンなどのトリコテセン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（発色団不含、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドキセタキセル）；クロランブシル；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））；ラロキシフェン；アロマターゼ阻害化４（５）－イミダゾール；４－ヒドロキシタモキシフェン；トリオキシフェン；ケオキシフェン；ＬＹ１１７０１８；オナプリストン；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリン；クロラムブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；エスペラミシン；カペシタビン（例えば、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。

抗がん剤の追加の非限定的な例には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡＢＶＤ、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬（例えば、細胞サイクル非特異的抗腫瘍薬、及び本明細書に記載の他の抗腫瘍薬）、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリキュリン、ジクロロ酢酸、ジスコーダモリド、エルサミトル、エノシタビン、エリブリン、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スウェインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、及びゾスキダルが挙げられる。

抗がん剤のさらなる非限定的な例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、独自のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を奪うＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、ナイトロジェンマスタードなどの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、ならびにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラアミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、アベマシクリブ、リボシクリブ、パルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤）、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ダイナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ならびにストレプトゾシン）、トラゼネス－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝物及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、及び白金配位複合体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロアミック酸、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ビストセルチブ、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ（登録商標））、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）などのＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、コパンリシブ、アルペリシブ、及びイデラリシブ；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）、及びロイチン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴ０３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ１６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８））、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃｌ／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、及びＢＣＬ－２アンタゴニストなどの天然物が挙げられる。

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ソラフェニブ、または前述のものの任意の類似体または誘導体バリアントから選択される。

いくつかの実施形態では、抗がん剤はＨＥＲ２阻害剤である。ＨＥＲ２阻害剤の非限定例としては、モノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））及びペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；低分子チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ピリチニブ、ＣＰ－６５４５７７、ＣＰ－７２４７１４、カネルチニブ（ＣＩ１０３３）、ＨＫＩ－２７２、ラパチニブ（ＧＷ－５７２０１６；Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、ＰＫＩ－１６６、ＡＥＥ７８８、ＢＭＳ－５９９６２６、ＨＫＩ－３５７、ＢＩＢＷ２９９２、ＡＲＲＹ－３３４５４３、及びＪＮＪ－２６４８３３２７が挙げられる。

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例としては、セリチニブ、ＴＡＥ－６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６９４）、ＰＦ０２３４１０６６（クリゾチニブまたは１０６６）、アレクチニブ、ブリガチニブ、エヌトレクチニブ、エンサルチニブ（Ｘ－３９６）、ロルラチニブ、ＡＳＰ３０２６、ＣＥＰ－３７４４０、４ＳＣ－２０３、ＴＬ－３９８、ＰＬＢ１００３、ＴＳＲ－０１１、ＣＴ－７０７、ＴＰＸ－０００５、及びＡＰ２６１１３が挙げられる。ＡＬＫキナーゼ阻害剤の追加の例は、ＷＯ０５／０１６８９４の実施例３～３９に記載されている。

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）／増殖因子受容体の下流のメンバーの阻害剤（例えば、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＳＨＰ０９９、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８、ＲＬＹ－１９７１、ＢＢＰ－３９８；Ｗｕｅｔａｌ．，ＣｕｒｒＭｅｄＣｈｅｍ（２０２０）２７：１；ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．２１７４／１５６８０１１８１７６６６２００９２８１１４８５１のワールドワイドウェブもまた参照されたい）、ＳＯＳ１阻害剤（例えば、ＢＩ－１７０１９６３、ＢＩ－３４０６）、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ｍＴＯＲＣ１阻害剤またはｍＴＯＲＣ２阻害剤）である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＪＡＢ－３３１２である。

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＳＯＳ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０２２０２８５０６、ＷＯ２０２２０２６４６５、ＷＯ２０２２０１７３３９、ＷＯ２０２２０１７５１９、ＷＯ２０２１２４９５１９、ＷＯ２０２１２４９５７５、ＷＯ２０２１２２８０２８、ＷＯ２０２１２２５９８２、ＷＯ２０２１２０３７６８、ＷＯ２０２１１７３５２４、ＷＯ２０２１１３０７３１、ＷＯ２０２１１２７４２９、ＷＯ２０２１０９２１１５、ＷＯ２０２１１０５９６０、ＷＯ２０２１０７４２２７、ＷＯ２０２０１８０７６８、ＷＯ２０２０１８０７７０、ＷＯ２０２０１７３９３５、ＷＯ２０２０１４６４７０、ＷＯ２０１９２０１８４８、ＷＯ２０１９１２２１２９、ＷＯ２０１８１７２２５０、ＷＯ２０１８１１５３８０、ＣＮ１１３９１２６０８、ＣＮ１１３８０１０１１４、ＣＮ１１３２００９８１、及びＵＳ２０２１０３３８６９４に開示されているもの、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、さらなるＲａｓ阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、その活性、またはＧＴＰ結合状態でＲａｓを標的にする。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、その不活性、またはＧＤＰ結合状態でＲａｓを標的にする。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、例えば、Ｋ－ＲａｓＧ１２Ｃの阻害剤、例えば、ＡＭＧ５１０（ソトラシブ）、ＭＲＴＸ１２５７、ＭＲＴＸ８４９（アダグラシブ）、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＬＹ３４９９４４６、ＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－８５３、ＢＰＩ－４２１２８６、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＪＡＢ－２１０００、ＲＭＣ－６２９１、もしくはＧＤＣ－６０３６の阻害剤、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、Ｋ－ＲａｓＧ１２Ｄの阻害剤、例えば、ＭＲＴＸ１１３３もしくはＪＡＢ－２２０００、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、Ｋ－ＲａｓＧ１２Ｖ阻害剤、例えば、ＪＡＢ－２３０００、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、ＲＭＣ－６２３６、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれている、以下：ＷＯ２０２２／０６０８３６、ＷＯ２０２１０９１９８２、ＷＯ２０２１０９１９６７、ＷＯ２０２１０９１９５６、またはＷＯ２０２０１３２５９７に開示されるＲａｓ（ＯＮ）阻害剤、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。本発明のＲａｓ阻害剤と組み合わせることができるＲＡＳ阻害剤の他の例を以下に示し、これらは、それら全体が参照により本明細書に組み込まれている：ＷＯ２０２２０２６７２３、ＷＯ２０２２０１５３７５、ＷＯ２０２２００２１０２、ＷＯ２０２２００２０１８、ＷＯ２０２１２５９３３１、ＷＯ２０２１２５７８２８、ＷＯ２０２１２５２３３９、ＷＯ２０２１２４８０９５、ＷＯ２０２１２４８０９０、ＷＯ２０２１２４８０８３、ＷＯ２０２１２４８０８２、ＷＯ２０２１２４８０７９、ＷＯ２０２１２４８０５５、ＷＯ２０２１２４５０５１、ＷＯ２０２１２４４６０３、ＷＯ２０２１２３９０５８、ＷＯ２０２１２３１５２６、ＷＯ２０２１２２８１６１、ＷＯ２０２１２１９０９０、ＷＯ２０２１２１９０９０、ＷＯ２０２１２１９０７２、ＷＯ２０２１２１８９３９、ＷＯ２０２１２１７０１９、ＷＯ２０２１２１６７７０、ＷＯ２０２１２１５５４５、ＷＯ２０２１２１５５４４、ＷＯ２０２１２１１８６４、ＷＯ２０２１１９０４６７、ＷＯ２０２１１８５２３３、ＷＯ２０２１１８０１８１、ＷＯ２０２１１７５１９９、２０２１１７３９２３、ＷＯ２０２１１６９９９０、ＷＯ２０２１１６９９６３、ＷＯ２０２１１６８１９３、ＷＯ２０２１１５８０７１、ＷＯ２０２１１５５７１６、ＷＯ２０２１１５２１４９、ＷＯ２０２１１５０６１３、ＷＯ２０２１１４７９６７、ＷＯ２０２１１４７９６５、ＷＯ２０２１１４３６９３、ＷＯ２０２１１４２２５２、ＷＯ２０２１１４１６２８、ＷＯ２０２１１３９７４８、ＷＯ２０２１１３９６７８、ＷＯ２０２１１２９８２４、ＷＯ２０２１１２９８２０、ＷＯ２０２１１２７４０４、ＷＯ２０２１１２６８１６、ＷＯ２０２１１２６７９９、ＷＯ２０２１１２４２２２、ＷＯ２０２１１２１３７１、ＷＯ２０２１１２１３６７、ＷＯ２０２１１２１３３０、ＷＯ２０２１０５５７２８、ＷＯ２０２１０３１９５２、ＷＯ２０２１０２７９１１、ＷＯ２０２１０２３２４７、ＷＯ２０２０２５９５１３、ＷＯ２０２０２５９４３２、ＷＯ２０２０２３４１０３、ＷＯ２０２０２３３５９２、ＷＯ２０２０２１６１９０、ＷＯ２０２０１７８２８２、ＷＯ２０２０１４６６１３、ＷＯ２０２０１１８０６６、ＷＯ２０２０１１３０７１、ＷＯ２０２０１０６６４７、ＷＯ２０２０１０２７３０、ＷＯ２０２０１０１７３６、ＷＯ２０２００９７５３７、ＷＯ２０２００８６７３９、ＷＯ２０２００８１２８２、ＷＯ２０２００５０８９０、ＷＯ２０２００４７１９２、ＷＯ２０２００３５０３１、ＷＯ２０２００２８７０６、ＷＯ２０１９２４１１５７、ＷＯ２０１９２３２４１９、ＷＯ２０１９２１７６９１、ＷＯ２０１９２１７３０７、ＷＯ２０１９２１５２０３、ＷＯ２０１９２１３５２６、ＷＯ２０１９２１３５１６、ＷＯ２０１９１５５３９９、ＷＯ２０１９１５０３０５、ＷＯ２０１９１１０７５１、ＷＯ２０１９０９９５２４、ＷＯ２０１９０５１２９１、ＷＯ２０１８２１８０７０、ＷＯ２０１８２１７６５１、ＷＯ２０１８２１８０７１、ＷＯ２０１８２１８０６９、ＷＯ２０１８２０６５３９、ＷＯ２０１８１４３３１５、ＷＯ２０１８１４０６００、ＷＯ２０１８１４０５９９、ＷＯ２０１８１４０５９８、ＷＯ２０１８１４０５１４、ＷＯ２０１８１４０５１３、ＷＯ２０１８１４０５１２、ＷＯ２０１８１１９１８３、ＷＯ２０１８１１２４２０、ＷＯ２０１８０６８０１７、ＷＯ２０１８０６４５１０、ＷＯ２０１７２０１１６１、ＷＯ２０１７１７２９７９、ＷＯ２０１７１００５４６、ＷＯ２０１７０８７５２８、ＷＯ２０１７０５８８０７、ＷＯ２０１７０５８８０５、ＷＯ２０１７０５８７２８、ＷＯ２０１７０５８９０２、ＷＯ２０１７０５８７９２、ＷＯ２０１７０５８７６８、ＷＯ２０１７０５８９１５、ＷＯ２０１７０１５５６２、ＷＯ２０１６１６８５４０、ＷＯ２０１６１６４６７５、ＷＯ２０１６０４９５６８、ＷＯ２０１６０４９５２４、ＷＯ２０１５０５４５７２、ＷＯ２０１４１５２５８８、ＷＯ２０１４１４３６５９、ＷＯ２０１３１５５２２３、ＣＮ１１４１９５７８８、ＣＮ１１４０５７７７６、ＣＮ１１４０５７７４４、ＣＮ１１４０５７７４３、ＣＮ１１３９９９２２６、ＣＮ１１３９８００３２、ＣＮ１１３９８００１４、ＣＮ１１３９６０１９３、ＣＮ１１３９２９６７６、ＣＮ１１３７５４６５３、ＣＮ１１３６８３６１６、ＣＮ１１３５６３３２３、ＣＮ１１３５２７２９９、ＣＮ１１３５２７２９４、ＣＮ１１３５２７２９３、ＣＮ１１３４９３４４０、ＣＮ１１３４２９４０５、ＣＮ１１３２４８５２１、ＣＮ１１３０８７７００、ＣＮ１１３０２４５４４、ＣＮ１１３００４２６９、ＣＮ１１２９２０１８３、ＣＮ１１２３９０８１８、ＣＮ１１２３９０７８８、ＣＮ１１２３００１９４、ＣＮ１１２３００１７３、ＣＮ１１２２２５７３４、ＣＮ１１２１４２７３５、ＣＮ１１２１１０９１８、ＣＮ１１２０９４２６９、ＣＮ１１２０４７９３７、及びＣＮ１０９５７４８７１、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物と組み合わせ得る治療剤は、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の阻害剤（または「ＭＡＰＫ阻害剤」）である。ＭＡＰＫ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＭＡＰＫ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＭＡＰＫ阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ５１３２、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ－１０４０、ＰＤ－０３２５９０１、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、ＡＺＤ６２４４、レファメチニブ（ＲＤＥＡ１１９／ＢＡＹ８６－９７６６）、ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５８１、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ－４２４７０４／ＡＲＲＹ－７０４）、ＲＯ５１２６７６６（Ｒｏｃｈｅ、ＰＬｏＳＯｎｅ．２０１４Ｎｏｖ２５；９（１１）に記載）、及びＧＳＫ１１２０２１２（またはＪＴＰ－７４０５７、ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１１Ｍａｒ１；１７（５）：９８９－１０００に記載）のうちの１つ以上から選択され得る。ＭＡＰＫ阻害剤は、ＰＬＸ８３９４、ＬＸＨ２５４、ＧＤＣ－５５７３、ＬＹ３００９１２０であり得る。

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴシグナル伝達経路の破壊因子または阻害剤である。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤は、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５／ＳＡＲ２４５４０９、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－０９８０、ＰＩ－１０３、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＫＩ－５８７、ＧＳＫ２１２６４５８のうちの１つ以上から選択され得る。

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤には、ＡＬＫ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及び免疫療法が挙げられる。いくつかの実施形態では、治療剤は汎ＲＴＫ阻害剤、例えばアファチニブであり得る。

ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤には、リンシチニブ、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。

ＥＧＦＲ阻害剤には、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、または特定のアンチセンスヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが挙げられる。さらなる抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ１９９３，６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ１９９６，７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１９９５，１：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇｅｔａｌ．，１９９９，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１９９９，５９：１２３６－１２４３に記載されているものが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体ＭａｂＥ７．６．３（上記Ｙａｎｇ，１９９９）、もしくはＭａｂＣ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－８５０８）、またはそれらの結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であり得る。

ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、及びラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ（登録商標））が挙げられる。例えば、Ｙａｎｅｔａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓＩｎＯｎｃｏｌｏｇｙＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＡｎｔｉｂｏｄｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ２００５，３９（４）：５６５－８、及びＰａｅｚｅｔａｌ．，ＥＧＦＲＭｕｔａｔｉｏｎｓＩｎＬｕｎｇＣａｎｃｅｒＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎＷｉｔｈＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｐｏｎｓｅＴｏＧｅｆｉｔｉｎｉｂＴｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ２００４，３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はオシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））である。低分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる被限定例としては、以下の特許公報に記載されているＥＧＦＲ阻害剤のいずれか、及び、このようなＥＧＦＲ阻害剤のあらゆる薬学的に許容される塩が挙げられる：ＥＰ０５２０７２２；ＥＰ０５６６２２６；ＷＯ９６／３３９８０；米国特許第５，７４７，４９８号；ＷＯ９６／３０３４７；ＥＰ０７８７７７２；ＷＯ９７／３００３４；ＷＯ９７／３００４４；ＷＯ９７／３８９９４；ＷＯ９７／４９６８８；ＥＰ８３７０６３；ＷＯ９８／０２４３４；ＷＯ９７／３８９８３；ＷＯ９５／１９７７４；ＷＯ９５／１９９７０；ＷＯ９７／１３７７１；ＷＯ９８／０２４３７；ＷＯ９８／０２４３８；ＷＯ９７／３２８８１；ＤＥ１９６２９６５２；ＷＯ９８／３３７９８；ＷＯ９７／３２８８０；ＷＯ９７／３２８８０；ＥＰ６８２０２７；ＷＯ９７／０２２６６；ＷＯ９７／２７１９９；ＷＯ９８／０７７２６；ＷＯ９７／３４８９５；ＷＯ９６／３１５１０；ＷＯ９８／１４４４９；ＷＯ９８／１４４５０；ＷＯ９８／１４４５１；ＷＯ９５／０９８４７；ＷＯ９７／１９０６５；ＷＯ９８／１７６６２；米国特許第５，７８９，４２７号；同第５，６５０，４１５号；同第５，６５６，６４３号；ＷＯ９９／３５１４６；ＷＯ９９／３５１３２；ＷＯ９９／０７７０１；及びＯ９２／２０６４２。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の追加の非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒｅｔａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ１９９８，８（１２）：１５９９－１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はＥＲＢＢ阻害剤である。ヒトにおいて、ＥＲＢＢファミリーは、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ１）、ＨＥＲ２（ＮＥＵ、ＥＲＢＢ２）、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ３）、及びＨＥＲ（ＥＲＢＢ４）を含有する。

ＭＥＫ阻害剤には、ピマセルチブ、セルメチニブ、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、及びビニメチニブ（Ｍｅｋｔｏｖｉ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｄ６７Ｎ、Ｐ１２４Ｌ、Ｐ１２４Ｓ、及びＬ１７７Ｖから選択されるクラスＩＭＥＫ１変異であるＭＥＫ変異を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ変異は、ΔＥ５１－Ｑ５８、ΔＦ５３－Ｑ５８、Ｅ２０３Ｋ、Ｌ１７７Ｍ、Ｃ１２１Ｓ、Ｆ５３Ｌ、Ｋ５７Ｅ、Ｑ５６Ｐ、及びＫ５７Ｎから選択されるクラスＩＩＭＥＫ１変異である。

ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ワートマニン、ＷＯ０６／０４４４５３に記載の１７－ヒドロキシワートマニン類似体、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ピクチリシブまたはＧＤＣ－０９４１としても既知であり、ＷＯ０９／０３６０８２及びＷＯ０９／０５５７３０に記載されている）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ２３５としても既知であり、ＷＯ０６／１２２８０６に記載されている）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＷＯ０８／０７０７４０に記載）、ＬＹ２９４００２（２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（ＡｘｏｎＭｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ１０３塩酸塩（３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェノール塩酸塩（ＡｘｏｎＭｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ７５（２－メチル－５－ニトロ－２－［（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－１－メチルヒドラジド－ベンゼンスルホン酸、一塩酸塩）（ＡｘｏｎＭｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ９０（Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド（ＡｘｏｎＭｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ－２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン（ＡｘｏｎＭｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＴＧＸ－２２１（７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリニジン－４－オン（ＡｘｏｎＭｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ－７６５、及びＸＬ－１４７が挙げられるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧＩ００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。

ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ２００４，９１：１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、ＷＯ０５／０１１７００）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体類（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号；ＳａｒｋａｒａｎｄＬｉＪＮｕｔｒ．２００４，１３４（１２Ｓｕｐｐｌ）：３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリホシン（例えば、Ａｋｔ膜局在化に干渉する；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａｅｔａｌ．Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００４，１０（１５）：５２４２－５２）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、ＧｉｌｌｓａｎｄＤｅｎｎｉｓＥｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ２００４，１３：７８７－９７）；ならびに、トリシリビン（ＴＣＮまたはＡＰＩ－２またはＮＣＩ識別因子：ＮＳＣ１５４０２０；Ｙａｎｇｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００４，６４：４３９４－９）が挙げられるが、これらに限定されない。

ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＴＰ競合的ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤、例えば、ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０；Ｔｏｒｉｎ１；ＦＫＢＰ１２増強剤；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体；ならびにラパマイシン（シロリムスとしても既知）及びその誘導体、例えば、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、ＷＯ９４／０９０１０）；リダフォロリムス（デフォロリムスまたはＡＰ２３５７３としても既知）；ラパログ、例えば、ＷＯ９８／０２４４１及びＷＯ０１／１４３８７に開示されているようなもの、例えば、ＡＰ２３４６４及びＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン；４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９としても既知）；４０－エピ－（テトラゾライト）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも称される）；３２－デオキソラパマイシン；１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン；ＷＯ０５／００５４３４に開示されている誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、第５，１１８，６７７号、第５，１１８，６７８号、第５，１００，８８３号、第５，１５１，４１３号、第５，１２０，８４２号、及び第５，２５６，７９０号、ならびにＷＯ９４／０９０１０１、ＷＯ９２／０５１７９、ＷＯ９３／１１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５、ＷＯ９５／１４０２３、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＷＯ９６／４１８０７、及びＷＯ２０１８／２０４４１６に開示されている誘導体、ならびにリン含有ラパマイシン誘導体（例えば、ＷＯ０５／０１６２５２）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、

の構造を有する、二立体阻害剤（例えば、ＷＯ２０１８／２０４４１６、ＷＯ２０１９／２１２９９０、及びＷＯ２０１９／２１２９９１を参照）、例えば、ＲＭＣ－５５５２である。

本開示の化合物と組み合わせて使用され得るＢＲＡＦ阻害剤には、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブが挙げられる。ＢＲＡＦは、クラス３ＢＲＡＦ変異を含み得る。いくつかの実施形態では、クラス３ＢＲＡＦ変異は、ヒトＢＲＡＦにおいて、以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６Ｒ；及びＡ７６２Ｅの１つ以上から選択される。

ＭＣＬ－１阻害剤には、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄性細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの主要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、腫瘍の進行、ならびに従来の化学療法に対してだけでなく、ＡＢＴ－２６３などのＢＣＬ－２阻害剤を含む標的治療薬に対する耐性と密接に関連している。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＳＨＰ２阻害剤である。ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期の維持、及び移動などの複数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定化された、不活性な自己阻害型コンフォメーションで存在する。例えば、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介して作用するサイトカインまたは増殖因子による刺激は、触媒部位の曝露につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。

ＳＨＰ２は、ＲＡＳマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、またはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。ＰＴＰＮ１１遺伝子の変異及びその後のＳＨＰ２の変異は、ヌーナン症候群及びレオパード症候群などのいくつかのヒト発達疾患、ならびに若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳癌、肺癌、及び結腸癌などのヒトのがんにおいて特定されている。これらの変異のいくつかは、ＳＨＰ２の自己阻害型コンフォメーションを不安定化し、ＳＨＰ２の自己活性化または強化された増殖因子駆動活性化を促進する。したがって、ＳＨＰ２は、がんを含む様々な疾患の治療のための新規療法の開発にとって非常に魅力的な標的である。ＲＡＳ経路阻害剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤）と組み合わせたＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４５５０またはＳＨＰ０９９）は、インビトロで複数のがん細胞株（例えば、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、及び乳癌）の増殖を阻害することが示されている。したがって、ＳＨＰ２阻害剤及びＲＡＳ経路阻害剤を併用する併用療法は、広範囲の悪性腫瘍における腫瘍抵抗性を予防するための一般的な戦略となり得る。

このようなＳＨＰ２阻害剤の非限定例は、当技術分野において既知であり、Ｃｈｅｎｅｔａｌ．ＭｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，７０，５６２；Ｓａｒｖｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６２，１７９３；Ｘｉｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，１１３７３４；及びＩｇｂｅｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８，１１３７３４；ならびに、それぞれが参照により本明細書に組み込まれている、ＰＣＴ出願：ＷＯ２０２２０４３６８５、ＷＯ２０２２０４２３３１、ＷＯ２０２２０３３４３０、ＷＯ２０２２０３３４３０、ＷＯ２０２２０１７４４４、ＷＯ２０２２００７８６９、ＷＯ２０２１２５９０７７、ＷＯ２０２１２４９４４９、ＷＯ２０２１２４９０５７、ＷＯ２０２１２４４６５９、ＷＯ２０２１２１８７５５、ＷＯ２０２１２８１７５２、ＷＯ２０２１１９７５４２、ＷＯ２０２１１７６０７２、ＷＯ２０２１１４９８１７、ＷＯ２０２１１４８０１０、ＷＯ２０２１１４７８７９、ＷＯ２０２１１４３８２３、ＷＯ２０２１１４３７０１、ＷＯ２０２１１４３６８０、ＷＯ２０２１１２１３９７、ＷＯ２０２１１１９５２５、ＷＯ２０２１１１５２８６、ＷＯ２０２１１１０７９６、ＷＯ２０２１０８８９４５、ＷＯ２０２１０７３４３９、ＷＯ２０２１０６１７０６、ＷＯ２０２１０６１５１５、ＷＯ２０２１０４３０７７、ＷＯ２０２１０３３１５３、ＷＯ２０２１０２８３６２、ＷＯ２０２１０３３１５３、ＷＯ２０２１０２８３６２、ＷＯ２０２１０１８２８７、ＷＯ２０２０２５９６７９、ＷＯ２０２０２４９０７９、ＷＯ２０２０２１０３８４、ＷＯ２０２０２０１９９１、ＷＯ２０２０１８１２８３、ＷＯ２０２０１７７６５３、ＷＯ２０２０１６５７３４、ＷＯ２０２０１６５７３３、ＷＯ２０２０１６５７３２、ＷＯ２０２０１５６２４３、ＷＯ２０２０１５６２４２、ＷＯ２０２０１０８５９０、ＷＯ２０２０１０４６３５、ＷＯ２０２００９４１０４、ＷＯ２０２００９４０１８、ＷＯ２０２００８１８４８、ＷＯ２０２００７３９４９、ＷＯ２０２００７３９４５、ＷＯ２０２００７２６５６、ＷＯ２０２００６５４５３、ＷＯ２０２００６５４５２、ＷＯ２０２００６３７６０、ＷＯ２０２００６１１０３、ＷＯ２０２００６１１０１、ＷＯ２０２００３３８２８、ＷＯ２０２００３３２８６、ＷＯ２０２００２２３２３、ＷＯ２０１９２３３８１０、ＷＯ２０１９２１３３１８、ＷＯ２０１９１８３３６７、ＷＯ２０１９１８３３６４、ＷＯ２０１９１８２９６０、ＷＯ２０１９１６７０００、ＷＯ２０１９１６５０７３、ＷＯ２０１９１５８０１９、ＷＯ２０１９１５２４５４、ＷＯ２０１９０５１４６９、ＷＯ２０１９０５１０８４、ＷＯ２０１８２１８１３３、ＷＯ２０１８１７２９８４、ＷＯ２０１８１６０７３１、ＷＯ２０１８１３６２６５、ＷＯ２０１８１３６２６４、ＷＯ２０１８１３０９２８、ＷＯ２０１８１２９４０２、ＷＯ２０１８０８１０９１、ＷＯ２０１８０５７８８４、ＷＯ２０１８０１３５９７、ＷＯ２０１７２１６７０６、ＷＯ２０１７２１１３０３、ＷＯ２０１７２１０１３４、ＷＯ２０１７１５６３９７、ＷＯ２０１７１００２７９、ＷＯ２０１７０７９７２３、ＷＯ２０１７０７８４９９、ＷＯ２０１６２０３４０６、ＷＯ２０１６２０３４０５、ＷＯ２０１６２０３４０４、ＷＯ２０１６１９６５９１、ＷＯ２０１６１９１３２８、ＷＯ２０１５１０７４９５、ＷＯ２０１５１０７４９４、ＷＯ２０１５１０７４９３、ＷＯ２０１４１７６４８８、ＷＯ２０１４１１３５８４、ＵＳ２０２１００８５６７７、ＵＳ１０８５８３５９、ＵＳ１０９３４３０２、ＵＳ１０９５４２４３、ＵＳ１０９８８４６６、ＵＳ１１００１５６１、ＵＳ１１０３３５４７、ＵＳ１１０３４７０５、ＵＳ１１０４４６７５、ＣＮ１１４１６３４５７、ＣＮ１１３８９６７１０、ＣＮ１１３２４８５２１、ＣＮ１１３２４８４４９、ＣＮ１１３１３５９２４、ＣＮ１１３０２４５０８、ＣＮ１１２９２０１３１、ＣＮ１１２８２３７９６、ＣＮ１１１７０４６１１、ＣＮ１１１２６５５２９、及びＣＮ１０８１１３８４８、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体が挙げられる。

いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、活性部位に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、混合型の不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、アロステリック部位、例えば、非共有結合アロステリック阻害剤に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ホスファターゼの活性部位の外側にあるシステイン残基（Ｃ３３３）を標的とする阻害剤などの共有結合ＳＨＰ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨＰ０９９である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、以下の構造を有するＴＮＯ１５５、

または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。

いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、以下の構造を有するＲＭＣ－４５５０、

または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、以下の構造を有するＲＭＣ－４６３０、

または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。

いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、以下の構造を有するＪＡＢ－３０６８

または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。

いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＪＡＢ－３３１２である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、以下の化合物

または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、以下の構造を有するＲＬＹ－１９７１

または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＥＲＡＳ－６０１、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＢＢＰ－３９８、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨＰ３８０９である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＰＦ－０７２８４８９２、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＭＥＫ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＭＥＫ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤からなる群から選択される。例えば、Ｈａｌｌｉｎｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＤＯＩ：１０．１１５８／２１５９－８２９０（Ｏｃｔｏｂｅｒ２８，２０１９）、及びＣａｎｏｎｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５７５：２１７（２０１９）を参照されたい。いくつかの実施形態では、本開示のＲＡＳ阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤及びＳＯＳ１阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本開示のＲＡＳ阻害剤は、ＰＤＬ－１阻害剤及びＳＯＳ１阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本開示のＲＡＳ阻害剤は、ＰＤＬ－１阻害剤及びＳＨＰ２阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本開示のＲＡＳ阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤及びＳＨＰ２阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌であり、治療は、本開示のＲＡＳ阻害剤を、第２または第３の治療剤と組み合わせて投与することを含む。

プロテアソーム阻害剤には、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、及びオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。

免疫療法には、モノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、ＧＩＴＲアゴニスト、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）、二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）、ならびに抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。

免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節薬物（免疫応答を調整する薬物）のクラスである。ＩＭｉＤクラスには、サリドマイド及びその類似体（レナリドマイド、ポマリドマイド、及びアプレミラスト）が含まれる。

例示的な抗ＰＤ－１抗体、及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ２００７，１１０（１）：１８６－１９２；Ｔｈｏｍｐｓｏｎｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００７，１３（６）：１７５７－１７６１；及びＷＯ０６／１２１１６８Ａ１）により記載されており、加えて、本明細書の他の箇所に記載されている。

ＧＩＴＲアゴニストには、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号、同第８，５８６，０２３号、ＷＯ２０１０／００３１１８、及びＷＯ２０１１／０９０７５４に記載のＧＩＴＲ融合タンパク質、または、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、ＥＰ１９４７１８３、米国特許第７，８１２，１３５号、同第８，３８８，９６７号、同第８，５９１，８８６号、同第７，６１８，６３２号、ＥＰ１８６６３３９、ならびにＷＯ２０１１／０２８６８３、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＷＯ０５／００７１９０、ＷＯ０７／１３３８２２、ＷＯ０５／０５５８０８、ＷＯ９９／４０１９６、ＷＯ０１／０３７２０、ＷＯ９９／２０７５８、ＷＯ０６／０８３２８９、ＷＯ０５／１１５４５１、及びＷＯ２０１１／０５１７２６に記載の抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

本開示の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗血管新生剤である。抗血管新生剤には、インビトロで合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにそれらの組み合わせ及びコンジュゲートが挙げられるが、これらに限定されない。抗血管新生剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であり得るか、またはより一般的には、その標的を阻害もしくは刺激するように作用（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）し、それによって細胞死を促進するか、または細胞増殖を停止させ得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗血管新生剤を含む。

抗血管新生剤は、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロチエナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－ＩＩ（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤であり得る。抗血管新生剤の非限定例としては、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９／００７６７５、ＥＰ０６０６０４６、ＥＰ０７８０３８６、ＥＰ１７８６７８５、ＥＰ１１８１０１７、ＥＰ０８１８４４２、ＥＰ１００４５７８、及びＵＳ２００９／００１２０８５、ならびに米国特許第５，８６３，９４９号、及び同第５，８６１，５１０号に記載されている。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどないかまたは全くないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。ＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ３２－３５５５、及びＲＳ１３－０８３０である。

さらなる例示的な抗血管新生剤には、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ（例えば、ベバシズマブ）、またはそれらの可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはリガンド結合領域に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、例えば、ＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）、及び抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えば、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらもしくはそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。他の抗血管新生剤には、キャンパス、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（ＵＳ２００３／０１６２７１２、ＵＳ６，４１３，９３２）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト、ＵＳ６，７２７，２２５を参照）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディストインテグリンドメイン（ＵＳ２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、同第５，７２８，８１３号、同第５，９６９，１１０号、同第６，５９６，８５２号、同第６，２３２，４４７号、同第６，０５７，１２４号、及びそれらの特許ファミリーメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。追加の抗血管新生剤としては、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、シレンジタイド（ＭｅｒｃｋＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ０７７０６２２）、ペガプタニブオクタナトリウム（ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＵＳＡ、ＵＳ５７１２２９１）、イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ，ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）、エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＴＬＣＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）、酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ，ＵＳＡ）、アルファ－Ｄ１４８Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、抗ＶｎＭａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、ＤＡＣ抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｃａｎａｄａ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＵＳＡ）、ＫＭ－２５５０（ＫｙｏｗａＨａｋｋｏ，Ｊａｐａｎ）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＥＰ０９７００７０）、ＡＲＧＥＮＴ技術（Ａｒｉａｄ，ＵＳＡ）、ＹＩＧＳＲ－ステルス（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、フィブリノーゲン－Ｅ断片（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ，ＵＫ）、ＴＢＣ－１６３５（ＥｎｃｙｓｉｖｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、マスピン（Ｓｏｓｅｉ，Ｊａｐａｎ）、２－メトキシエストラジオール（ＯｎｃｏｌｏｇｙＳｃｉｅｎｃｅｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶＡＸ，ＵＳＡ）、ＢｅｎｅＦｉｎ（ＬａｎｅＬａｂｓ，ＵＳＡ）、Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ）、ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｊａｐａｎ、ＪＰ０２２３３６１０）、血小板第４因子（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，ＵＳＡ、ＥＰ４０７１２２）、血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＵＳＡ）、血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＸＬ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代（ＡｐｐｌｉｅｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＥｖｏｌｕｔｉｏｎ，ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＵＳＡ）、塩酸エンザスタウリン（Ｌｉｌｌｙ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＢＣ１（ＧｅｎｏａＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、ｒＢＰＩ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＰＩ８８（Ｐｒｏｇｅｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、シレンジタイド（ＭｅｒｃｋＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎ、ＭｕｎｉｃｈＴｅｃｈｎｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｅｒｍａｎｙ、ＳｃｒｉｐｐｓＣｌｉｎｉｃａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＡＶＥ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）、ＡＳ１４０４（ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＮｅｗＺｅａｌａｎｄ）、ＳＧ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳＡ）、エンドスタチン（ＢｏｓｔｏｎＣｈｉｌｄｒｅｎｓＨｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＡＴＮ１６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ，ＵＳＡ）、２－メトキシエストラジオール（ＢｏｓｔｏｎＣｈｉｌｄｒｅｎｓＨｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＺＤ６１２６（ＡｎｇｉｏｇｅｎｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫ）、ＰＰＩ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ，ＵＳＡ）、ＡＺＤ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、キサントリゾール（ＹｏｎｓｅｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＳｏｕｔｈＫｏｒｅａ）、ワクチン、遺伝子ベースＶＥＧＦ－２（ＳｃｒｉｐｐｓＣｌｉｎｉｃａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ，Ｃａｎａｄａ）、ＳＤＸ１０３（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣａｌｉｆｏｒｎｉａａｔＳａｎＤｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、ＰＸ４７８（ＰｒｏｌＸ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、トロポニンＩ（ＨａｒｖａｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＳＵ６６６８（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＯＸＩ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ，ＵＳＡ）、ｏ－グアニジン（ＤｉｍｅｎｓｉｏｎａｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、モツポラミンＣ（ＢｒｉｔｉｓｈＣｏｌｕｍｂｉａＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｎａｄａ）、ＣＤＰ７９１（ＣｅｌｌｔｅｃｈＧｒｏｕｐ，ＵＫ）、アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、Ｅ７８２０（Ｅｉｓａｉ，Ｊａｐａｎ）、ＣＹＣ３８１（ＨａｒｖａｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ，Ｃａｎａｄａ）、ワクチン、血管新生剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ，ＵＳＡ）、オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ，ＵＳＡ）、ＨＩＦ－ｌａｌｆａ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）、ＣＥＰ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、ＢＡＹＲＥＳ２６２２（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ，ＵＳＡ）、Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ，ＵＳＡ）、ＫＲ３１３７２（ＫｏｒｅａＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＳｏｕｔｈＫｏｒｅａ）、ＧＷ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＥＨＴ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＣＰ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＰ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳＡ）、ＣＰ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＫＲＮ６３３（ＫｉｒｉｎＢｒｅｗｅｒｙ，Ｊａｐａｎ）、薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール、アンギネックス（ＭａａｓｔｒｉｃｈｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＡＡＬ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ，ＵＳＡ）、腫瘍壊死因子－アルファ阻害剤、ＳＵ１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ５１８（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＹＨ１６（ＹａｎｔａｉＲｏｎｇｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）、Ｓ－３ＡＰＧ（ＢｏｓｔｏｎＣｈｉｌｄｒｅｎｓＨｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅＳｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ（ＰｒｏｔｅｉｎＤｅｓｉｇｎ，ＵＳＡ）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（ＣｅｌｌｔｅｃｈＧｒｏｕｐ，ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、ＧＦＢ１１６（ＳｏｕｔｈＦｌｏｒｉｄａＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ及びＹａｌｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＳ７０６（Ｓａｎｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（ＡｒｉｚｏｎａＳｔａｔｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ，Ｃａｎａｄａ）、ＢＡＹＲＥＳ２６９０（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＧＭ１４７０（ＨａｒｖａｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ、Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ、及びＴＡＰ，ＵＳＡ）、ＡＧ１３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ，ＵＳＡ）、テトラチオモリブデート（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＭｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）、ＧＣＳ１００（ＷａｙｎｅＳｔａｔｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＶ２４７（ＩｖｙＭｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）、ＣＫＤ７３２（ＣｈｏｎｇＫｕｎＤａｎｇ，ＳｏｕｔｈＫｏｒｅａ）、イルソグラジン（ＮｉｐｐｏｎＳｈｉｎｙａｋｕ，Ｊａｐａｎ）、ＲＧ１３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＷＸ３６０（Ｗｉｌｅｘ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ，ＵＳＡ）、ＲＰＩ４６１０（Ｓｉｒｎａ，ＵＳＡ）、ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ，Ｉｓｒａｅｌ）、ＫＬ３１０６（Ｋｏｌｏｎ，ＳｏｕｔｈＫｏｒｅａ）、ホーノキオール（ＥｍｏｒｙＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＺＫＣＤＫ（ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫアンギオ（ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＸＭＰ３００（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＶＧＡ１１０２（Ｔａｉｓｈｏ，Ｊａｐａｎ）、ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅＳｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、バソスタチン（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅＳｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＴＺ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、タムスタチン（ＢｅｔｈＩｓｒａｅｌＨｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、短縮型可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ，ＵＳＡ）、Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）、及びトロンボ
スポンジン１阻害剤（ＡｌｌｅｇｈｅｎｙＨｅａｌｔｈ，ＥｄｕｃａｔｉｏｎａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）が挙げられる。

本開示の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤のさらなる例には、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、スキャッター因子としても既知）のアンタゴニストなどの増殖因子の活性を特異的に結合及び阻害する剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、ならびにその受容体であるｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する抗体または抗原結合領域が挙げられる。

本開示の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、オートファジー阻害剤である。オートファジー阻害剤には、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、（オートファジーに関係する）ＡＴＧ５を含むがこれらに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、オートファジー阻害剤を含む。

本開示の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗悪性腫瘍剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗悪性腫瘍剤を含む。抗悪性腫瘍剤の非限定例としては、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンサー（ａｎｃｅｒ）、アンセスチム、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＢＡＭ－００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロモデオキシウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブエフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ＮＩ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－ｌａ、インターフェロンベータ－ｌｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ－ｌａ、インターフェロンガンマ－ｌｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミス対合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサン、ポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫可溶化液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン－２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（ＪａｐａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ－２及びＦｃＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン－イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲＰｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（ＮｅｗＹｏｒｋＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（ＳｌｏａｎＫｅｔｔｅｒｉｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（ＮｅｗＹｏｒｋＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞可溶化物ワクチン（ＲｏｙａｌＮｅｗｃａｓｔｌｅＨｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールが挙げられる。

本開示の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の追加の例には、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））；トレメリムマブ；ガリキシマブ；ニボルマブ、ＢＭＳ－９３６５５８（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））としても既知；ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））；アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））；ＡＭＰ２２４；ＢＭＳ－９３６５５９；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても既知；ＭＥＤＩ－５７０；ＡＭＧ５５７；ＭＧＡ２７１；ＩＭＰ３２１；ＢＭＳ－６６３５１３；ＰＦ－０５０８２５６６；ＣＤＸ－１１２７；抗ＯＸ４０（ＰｒｏｖｉｄｅｎｃｅＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅｓ）；ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ；アタシセプト；ＣＰ－８７０８９３；ルカツムマブ；ダセツズマブ；ムロモナブ－ＣＤ３；イピルムマブ；ＭＥＤＩ４７３６（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＡＭＰ２２４；アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））；アド－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））；アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））；カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））；セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））；ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））；ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））；デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））；エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））；エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標））；インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；モタビズマブ（Ｎｕｍａｘ（登録商標））；ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））；パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））；ラキシバクマブ（Ａｂｔｈｒａｘ（登録商標））；トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））；トシツモマブ；トシツモマブ－ｉ－１３１；トシツモマブ及びトシツモマブ－ｉ－１３１（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））；ＡＭＧ１０２；ＡＭＧ３８６；ＡＭＧ４７９；ＡＭＧ６５５；ＡＭＧ７０６；ＡＭＧ７４５；及びＡＭＧ９５１が挙げられる。

本明細書に記載の化合物は、治療される状態に応じて、本明細書に開示される薬剤または他の好適な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、本明細書に記載されるような他の療法と同時投与される。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別個に投与され得る。この組み合わせての投与は、同じ剤形での２つの薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与、及び別個の投与を含み得る。すなわち、本明細書に記載の化合物及び本明細書に記載の任意の薬剤は、同じ剤形に一緒に製剤化され、同時に投与することができる。あるいは、本開示の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、同時に投与することができ、両方の薬剤は、別個の製剤で存在する。別の代替法では、本開示の化合物を投与し、続いて本明細書に記載の任意の療法を投与することができ、その逆も可能である。別個の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本開示の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、数分間隔、または数時間間隔、または数日間隔で投与される。

本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、第１の療法（例えば、本開示の化合物）及び１つ以上の追加の療法は、いずれかの順序で同時にまたは連続して投与される。第１の治療剤は、１つ以上の追加の療法の直前もしくは直後、または前後最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、最大１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または前後最大１～７、１～１４、１～２１、もしくは１～３０日目に投与される。

本開示はまた、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本開示の１種以上の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含むキットを特徴とする。いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本開示の１種以上の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と、（ｃ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含む。

本開示の一態様は、別個に投与され得る医薬的に活性な化合物の組み合わせを用いた疾患またはそれに関連する症状の治療を企図するため、本開示は、キットの形態で別個の医薬組成物を組み合わせることにさらに関する。キットは、２つの別個の医薬組成物、すなわち本開示の化合物と、１つ以上の追加の療法とを含み得る。キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの別個の組成物を収容するための容器を含み得る。容器の追加の例には、注射器、箱、及び袋が挙げられる。いくつかの実施形態では、キットは、別個の成分を使用するための指示書を含み得る。キットの形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の滴定が処方医療従事者によって所望される場合に、特に有利である。

実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。

実施例１。ＲＡＳ－ＭＡＰＫ再活性化における、異種獲得耐性変化のカバレッジ
６７歳の、以前軽度の喫煙者だった女性が、ステージＩＶの肺腺癌と診断された。初期診断時での、彼女の原発性肺腫瘍（「ＭＲＴＸ８４９前組織」、ＭＲＴＸ８４９開始の２３．９ヶ月前）の分子試験により、ＳＴＫ１１スプライス領域バリアント（ｃ．７３４＋５Ｇ＞Ｃ）、ＴＰ５３挿入／欠失（Ｆ３３８ｆｓ）、ＥＢ１スプライス領域バリアント（ｃ．１６９５＋５＿１６９５＋１５ｄｅｌ）、及びＦＢＸＷ７喪失が付随する、低度のＰＤ－Ｌ１発現（２０％の腫瘍割合スコア、Ｅ１Ｌ３Ｎ抗体）、及びＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異が明らかとなった。彼女を、最先端のカルボプラチン、ペメトレキセド、ペムブロリズマブ、続けて、合計約１５ヶ月の間、脳転移に対する定位手術的照射（ＳＲＳ）により、ペメトレキセド及びペムブロリズマブで継続して治療した後、８．５ヶ月間、二線級の治験中の剤（抗体薬剤コンジュゲート）を受けさせると、その後頭蓋外疾患の進行が止まった。ＭＲＴＸ８４９前ｃｆＤＮＡを、二線級の治験中の剤を開始する前（ＭＲＴＸ８４９開始の１８．２ヶ月前）に採取した。

次に対象を、第１相のアダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９；ＫＲＹＳＴＡＬ－１）治験の用量漸増コホートに登録させた。６００ｍｇの１日２回投与で彼女を治療した。６週間の治療後の、最初のリステージコンピューター断層撮影（ＣＴ）は、腫瘍量の３２％の減少を示した（ＲＥＣＩＳＴｖ１．１による）。４ヶ月間の治療後の撮像を繰り返すことで、右上の肺葉の塊、結節性転移（腋窩、横隔膜前部、縦隔、及び内乳房）、ならびにセンチメートル未満の脳転移の増加を伴う、進行性疾患が示された。彼女は、進行性脳損傷に対して、耐性血漿の生検及びＳＲＳを受け、臨床効果のためにＭＲＴＸ８４９を受け続けた。６週間後、ＣＴスキャンによって、頭蓋外疾患のさらなる進行が確認された（図１Ａ）。それ故、ＭＲＴＸ８４９の投与を中断した。ＭＲＴＸ８４９の中断時、中断から９日後、及び、中断から５１日後の時点で、連続血漿試料を収集した（注：対象は、９日目と５１日目の間に、治験用のＳＨＰ２阻害剤を１３日間受けた）。

本対象において、ＭＲＴＸ８４９への獲得耐性の推定メカニズムを識別するために、標的次世代配列決定アッセイ（Ｇｕａｒｄａｎｔ３６０，ＧｕａｒｄａｎｔＨｅａｌｔｈ）、及び液滴デジタルＰＣＲ（ｄｄＰＣＲ）を用いて、連続無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）を調査した。獲得耐性の発達時に、治療前腫瘍及びｃｆＤＮＡに存在する、元のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＴＰ５３^{Ｆ３３８ｆｓ}バリアントは、ｃｆＤＮＡでも再び検出されたが、疾患進行後に入手したｃｆＤＮＡ標本全体で同定された、ＲＡＳ－ＭＡＰＫ構成成分であるＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＢＲＡＦ、及びＭＡＰ２Ｋ１（これらはＭＥＫ１タンパク質をコードする）に影響を及ぼす、１０種類の異なる変異の発生が付随した（表１、表２）。

幹となるＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＴＰ５３変異に対して、これらの変化のアレル頻度が低いことは、不均質なサブクローン集団におけるこれらの変異の出現と一致している。これらは、ＫＲＡＳとは独立して、活性なＲＡＳシグナル伝達を駆動することができる、３つの活性化ＮＲＡＳ変異（ＮＲＡＳ^Ｑ６１Ｌ、ＮＲＡＳ^Ｑ６１Ｋ、ＮＲＡＳ^Ｑ６１Ｒ）、及び、ＭＲＴＸ８４９の存在下でＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃの下流のＭＡＰＫシグナル伝達を維持することができる、ＢＲＡＦ^Ｖ６００Ｅを含んだ。活性化することが以前に示され、上流ＭＡＰＫ経路阻害剤（即ち、ＢＲＡＦ阻害剤）への耐性に関与することが知られている、３つのＭＡＰ２Ｋ１変異（ＭＡＰ２Ｋ１^Ｋ５７Ｎ、ＭＡＰ２Ｋ１^Ｑ５６Ｐ、ＭＡＰ２Ｋ１^{Ｅ１０２－Ｉ１０３ｄｅｌ}）もまた、同定された（参照により本明細書に組み込まれている、Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ－Ｋｉｋｕｔａｅｔａｌ．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａＰｒｏｔｅｉｎｓＰｒｏｔｅｏｍ１８６７（１）：６２－７０（２０１９）及びＧａｏｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ８（５）：６４８－６６１（２０１８）もまた参照されたい）。

さらに、３つのＫＲＡＳ変異が、進行後ｃｆＤＮＡで出現した。３つの変異のうちの２つが、既知の活性化変異のＫＲＡＳ^Ｇ１３Ｄ及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖであり、変異体選択的ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、これらの変異に対して無効であることが以前に示されている（参照により本明細書に組み込まれている、Ｈａｌｌｉｎｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ１０（１）：５４－７１（２０２０）ａｎｄＣａｎｏｎｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒｅ５７５（７７８１）：２１７－２２３（２０１９）を参照されたい）。これらの変異は、元のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異に対してｔｒａｎｓで生じるようであり（図２Ａ、図２Ｂ）、治療前腫瘍配列決定に基づき維持されたようである、ＫＲＡＳの残りの野生型コピーにおいても同様に発生した（表３）ことが、ｃｆＤＮＡからの個別の配列決定リードをより深く分析することで示唆された。

しかし、ｃｆＤＮＡデータからは、これらの変異が、元のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異もまた有する細胞内に同時に存在することを確認するのが不可能である。特に、同じ元の鋳型分子由来の配列決定リードの、単一の十分サポートされたファミリーは、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｆ変異をコードする、同じ鎖でｃｉｓのＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖに対応するヌクレオチド変化の両方が同時に存在することを示した。単一のリードファミリーに基づいて、この変異が存在することを確認するのは不可能であるが、この発見により、元のＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異の「喪失」、及び、異なるＫＲＡＳ変異への変換をもたらすｃｉｓ変異が、耐性の別の、潜在的なメカニズムであり得るという可能性が生じる。特に、同定された、推定上の耐性変異は全て、ＲＡＳ－ＭＡＰＫ経路シグナル伝達の再活性化に集束すると予想され、このことが、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤への獲得耐性の、一般的な主要メカニズムを呈している可能性があることを示唆している（図１Ｃ）。

興味深いことに、同定された３番目のＫＲＡＳ変異のＫＲＡＳ^Ｙ９６Ｄは、活性化することが知られていない新規の変異を呈する。特に、ＫＲＡＳはヒトのがんで最も一般に変異するがん遺伝子であるものの、合わせると、４５万個を超える、分子の特性決定がされた鎖を含有する、２つの大規模腫瘍変異データベース－ＣＯＳＭＩＣ及びＧＥＮＩＥの調査（参照により本明細書に組み込まれている、Ｓｏｎｄｋａｅｔａｌ．ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ１８（１１）：６９６－７０５（２０１８）及びＣｏｎｓｏｒｔｉｕｍＡＰＧ．ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ７（８）：８１８－８３１（２０１７））によっては、ＫＲＡＳ変異が記録された、７万５千個を超える症例の中で、ＫＲＡＳ^Ｙ９６座位において、以前同定された単一の変異が明らかにならなかった（表４）。しかし、Ｙ９６残基は、ＭＲＴＸ８４９及び他の不活性状態ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤が結合する、Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩポケットと関連しており、このことは、以前は記載されなかったＹ９６Ｄ変異が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤への耐性の駆動において、新規かつ特異的な役割を有し得ることを示唆している。

実施例２。ＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}の構造モデリング
獲得されたＫＲＡＳ^Ｙ９６Ｄ変異の意義を理解するために、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤であるＭＲＴＸ８４９、ＡＭＧ５１０、及びＡＲＳ－１６２０に結合した、Ｇ１２Ｃ変異体、及び、Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ二重変異体ＫＲＡＳタンパク質の構造モデリングを実施した（図３）。これら３つの阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２ＣのＧＤＰ状態に結合し、（最初に、参照により本明細書に組み込まれているＯｓｔｒｅｍｅｔａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ５０３（７４７７）：５４８－５５１（２０１３）により同定された）ＲＡＳ及びＳｗｉｔｃｈＩＩの中央ベータシートにより形成される隠れたポケットを利用する。Ｙ９６座位におけるアミノ酸置換の効果を測定するために、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃに結合したＭＲＴＸ８４９、ＡＭＧ５１０、及びＡＲＳ－１６２０の結晶構造を、ＳｗｉｔｃｈＩＩポケット内での、Ｙ９６残基との相互作用に対してモデリングした（参照により本明細書に組み込まれている、Ｃａｎｏｎｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒｅ５７５（７７８１）：２１７－２２３（２０１９），Ｆｅｌｌｅｔａｌ．ＡＣＳＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ９（１２）：１２４０－１２３４（２０１８），Ｊａｎｅｓｅｔａｌ．Ｃｅｌｌ１７２（３）：５７８－５８９（２０１８）、及びＣｈｅｎｅｔａｌ．ＪＭｅｄＣｈｅｍ６３（２３）：１４４０４－１４４２４（２０２０）。Ｙ９６のヒドロキシル基は、ＭＴＲＸ８４９のピリミジン環と直接の水素結合を形成するが、この結合は、Ｙ９６Ｄ変異によって消失する。Ｙ９６Ｄは、ＡＭＧ５１０上のＹ９６とカルボキシル基との間の、水が媒介する水素結合もまた破壊する。最終的に、Ｙ９６は、ＡＲＳ－１６２０との直接の水素結合を形成しないが、Ｙ９６のフェニル環とのπスタッキングによって、ＡＲＳ－１６２０との相互作用を安定化させ、この相互作用は、Ｙ９６Ｄ変異によって破壊される。さらに、負に帯電したアミノ酸を導入することで、Ｙ９６Ｄ変異は、３つ全ての化合物に対する結合ポケットの疎水性を、実質的により親水性のポケットに変化させ、これは、結合をさらに不安定にさせる可能性がある。

実施例３。ＫＲＡＳ^Ｙ９６Ｄの機能的特性決定
ＫＲＡＳ^Ｙ９６Ｄが、ＭＲＴＸ８４９及び他の不活性状態のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤への耐性を媒介することができるか否かを調査するために、ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異体ＮＳＣＬＣ）、ＭＩＡＰａＣａ－２（ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異体膵管腺癌）、加えて、内因性ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃを欠いているが、ＩＬ－３を除去するとがん遺伝子依存性となったＢａ／Ｆ３細胞における、ＫＲＡＳ^Ｇ１２ＣまたはＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}二重変異体を発現させた。細胞生存能アッセイにおいて、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ発現対象と比較して、細胞発現ＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}は、ＭＲＴＸ８４９及びＡＭＧ５１０に対しては１００倍を超える、ならびに、ＡＲＳ－１６２０に対しては約２０倍のＩＣ_５０シフトを有する、３つのＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤への顕著な耐性を示した（図４Ａ、表５）。

細胞生存能の効果に一致して、リン酸化（ｐ）ＥＲＫ及びｐＲＳＫのレベルで測定される、ＲＡＳ－ＭＡＰＫ経路活性は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃのみを発現する細胞と比較して高濃度のＭＲＴＸ８４９においてさえも、ＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}発現ＭＩＡＰａＣａ－２細胞にて維持された（図４Ｂ）。同様に、ＰＩ３Ｋシグナル伝達が、既存の患者由来モデルであるＭＧＨ１１３８－１を含む、変異体ＫＲＡＳにより駆動される、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異体非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞において、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ発現のみと比較して、ＭＲＴＸ８４９の存在下において、ｐＥＲＫ及びｐＡＫＴのレベルが持続することが、ＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}により観察された。ＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}は、患者由来のＭＧＨ１１３８－１モデルにおいて、ＭＲＴＸ８４９への顕著な耐性もまたもたらした。さらに、内因性のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ発現を欠く２９３Ｔ細胞では、ＭＲＴＸ８４９は、ＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}により駆動されるｐＥＲＫレベルを阻害することができなかった。ＭＲＴＸ８４９及び他の不活性状態のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃに共有結合によって結合するため、薬剤添加したＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃの、電気泳動移動度のシフトが、分子量の増加によって、薬剤結合の際に観察することができる。しかし、ＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}を発現する２９３Ｔ細胞をＭＲＴＸ８４９で処理した際に、この移動度シフトはもはや観察されず、このことは、Ｙ９６Ｄ変異が、阻害剤の結合を妨げ得ることを示唆している。より高い割合のＫＲＡＳの活性なＧＴＰ結合形態により測定されるように、特に、ＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃよりも高い定常活性化を有するようであるものの、活性化は依然として、上流経路の入力に部分的には左右されるようである（図４Ｅ、図４Ｆ）。最終的に、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）結合ＫＲＡＳ（活性化状態を呈する）の減少が、ＭＲＴＸ８４９で処理したＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ発現細胞で観察され、活性のＧＴＰ結合ＫＲＡＳのレベルが、ＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}発現細胞では維持された（図４Ｇ）（参照により本明細書に組み込まれているＺｅｎｇｅｔａｌ．ＣｅｌｌＣｈｅｍＢｉｏｌ２４（８）：１００５－１０１６（２０１７）を参照されたい）。ＫＲＡＳ^Ｙ９６Ｄ変異はＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤の結合を破壊し、持続したＫＲＡＳのシグナル伝達及び治療耐性をもたらすことを、これらの結果は示唆している。

実施例４。活性化状態のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤はＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}を克服する
ＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}は、現在臨床開発にある複数のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤への耐性を付与し、このクラスの阻害剤に対して、共有される脆弱性が示唆されるため、構造的に、及び機能的に異なるＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤が、この耐性変異に対して効力を維持し得るか否かを同定することが重要であった。ＲＭ－０１８（ＧＴＰが結合した、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃの活性（「ＲＡＳ（ＯＮ）」状態に特異的に結合するＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）は、「三重複合体」ＫＲＡＳ阻害剤であり、これは、非常に量の多いシャペロンタンパク質であるサイクロフィリンＡを利用して、前述のように、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃに結合してこれを阻害する（参照により本明細書に組み込まれている、Ｓｃｈｕｌｚｅｅｔａｌ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ１８（１２Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：ＰＲ１０－ＰＲ（２０１９）、及びＮｉｃｈｏｌｓｅｔａｌ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｈｏｒａｃｉｃＯｎｃｏｌｏｇｙ１５（２）：Ｓ１３－Ｓ１４（２０２０））。簡潔に述べると、細胞に侵入する際に、「サイクロフィリンＡと「二元複合体」を形成する。この二元複合体は、サイクロフィリンＡとＫＲＡＳの、タンパク質－タンパク質表面相互作用により補助される、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃの活性化状態と関連することができ、変異体を選択して、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃと共有結合を形成する。これによって得られる「三重複合体」は、サイクロフィリンＡの結合によりＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃを阻害し、下流エフェクタータンパク質の会合を妨げる立体閉塞をもたらす。このクラスの阻害剤の、顕著に異なる作用機序を考慮して、ＲＭ－０１８の阻害活性は、不活性状態のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤と比較して、ＫＲＡＳ^Ｙ９６Ｄにより異なった影響を受け得るという仮説を立てた。

ＲＭ－０１８は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ駆動細胞に対する選択性を示し、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異体Ｈ３５８細胞において、低いナノモル効力を示している一方で、野生型ＲＡＳによるＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ、ＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｅ}、又は、ＲＴＫ駆動シグナル伝達によって駆動される細胞の生存能を損なわせることはない（図５Ｂ）。興味深いことに、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ発現のみと比較すると、ＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}発現は、ＭＲＴＸ８４９及びＡＭＧ５１０に対しては１００倍を超える、及び、ＡＲＳ－１６２０に対しては約２０倍の顕著なＩＣ_５０シフトをもたらした（図４Ａ）ものの、細胞生存能におけるＲＭ－０１８の効能は、ＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}発現によっては大きく影響を受けず、わずか約２倍のＩＣ_５０シフトにとどまった（図５Ｃ、表５）。さらに、ＲＭ－０１８は、ＭＩＡＰａＣａ－２、２９３Ｔ細胞、及び、患者由来のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異体ＮＳＣＬＣ細胞株ＭＧＨ１１３８－１の両方において、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ又はＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}発現の存在下で、同様の効力で、ｐＥＲＫ及びｐＲＳＫレベルを阻害することができた（図５Ｄ、図５Ｅ、図５Ｆ）。ＲＭ－０１８による細胞生存能の阻害は、患者由来のＭＧＨ１１３８－１モデルにおけるＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}発現によっても影響を受けなかった。さらに、ＲＭ－０１８の共有結合により誘発されるＫＲＡＳ移動度のシフトは、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ又はＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}発現のいずれかの存在下において、両方の細胞株において観察され、このことは、ＲＭ－０１８のＫＲＡＳへの結合が、ＫＲＡＳ^Ｙ９６Ｄ変異によって消失していないことを示唆している。実際、薬剤の共有結合によるＫＲＡＳ移動度のシフトが、ＭＲＴＸ８４９、ＡＭＧ５１０、及びＲＭ－０１８に対してＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃを発現する２９３Ｔ細胞で観察されたものの、ＲＭ－０１８のみが、これと同じ移動度シフトを示し、ＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}の存在下において下流シグナル伝達を阻害することができた（図５Ｇ）。まとめると、これらのデータは、ＲＭ－０１８は、ＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}に結合してこれを阻害する能力を維持し、この獲得耐性メカニズムを克服するための、潜在的な治療方法を呈し得ることを示唆している。

実施例５。対象にＲＡＳ変異を有するがんの治療
本開示の方法を用いて、ヒト対象において、ＲＡＳ変異（例えば、本明細書に記載するＲＡＳ変異、例えば、Ｇ１２ＣまたはＹ９６Ｄ変異など）を特徴とする、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤（例えば、ＭＲＴＸ８４９、ＡＭＧ５１０、ＡＲＳ－１６２０）で治療されている、または、治療されていないがん（例えば、本明細書に記載するがん（例えば、（例えば、非小細胞肺癌））を治療することができる。任意に、試料（例えば、血漿試料）を対象から採取し、変異のバリアントアレル画分を測定することができる。対象に、治療に有効な量の本明細書に記載するＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を投与してよい。

ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤が投与された後で（例えば、がんがＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤に耐性を獲得した場合、または、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤が対象に投与された際にがんが進行する場合に）、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を投与することができる。任意に、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤と共に（例えば、同時に、または連続して）投与してよい。ＲＡＳ（ＯＮ）及びＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤の同時投与は、例えば、単一製剤、または別個の製剤であることができる。ＲＡＳ（ＯＮ）及びＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤の連続投与は、例えば、第１の期間ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤を投与した後、第２の期間ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を投与することを伴うことができ、ここで、第１の期間及び第２の期間は重複しない（そして、第１の期間が第２の期間に先行する）。任意に、ＲＡＳ（ＯＮ）及びＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤の連続投与は、例えば、第１の期間ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤を投与した後、第２の期間ＲＡＳ（ＯＦＦ）及びＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を投与することを伴うことができ、ここで、第１の期間及び第２の期間は重複しない（そして、第１の期間が第２の期間に先行する）。

ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤で治療されるがんの進行は、確立されたいくつかの方法のいずれか１つ以上により監視することができる。対象により示される症状が、治療に応答してどのように変化したかを調査するために、医師は、直接観察により対象を監視することができる。対象は、腫瘍が転移したか、または、腫瘍のサイズが変化したか、例えば、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤による治療に応答して減少したか否かを測定するために、ＭＲＩ、ＣＴスキャン、またはＰＥＴ分析によってもまた調査することができる。これらの分析結果に基づき、医師は、その後の治療ラウンドにおいて、より多量／少量の用量、または、より頻繁な／頻度を下げたＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を処方することができる。

実施例６。対象の残基Ｙ９６にＲＡＳ変異を有するがんの治療
本開示の方法を用いて、ヒト対象において、残基Ｙ９６におけるＲＡＳ変異（例えば、Ｙ９６Ｄ置換）を特徴とする、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤（例えば、ＭＲＴＸ８４９、ＡＭＧ５１０、ＡＲＳ－１６２０）で治療されている、または、治療されていないがん（例えば、本明細書に記載するがん（例えば、（例えば、非小細胞肺癌））を治療することができる。試料（例えば、血漿試料）を対象から採取し、変異のバリアントアレル画分を測定することができる。ＲＡＳにＹ９６変異が存在する場合、対象に、治療に有効な量の本明細書に記載するＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を投与してよい。

実施例７。方法
対象の治療、及び検体の採取
書面によるインフォームドコンセント（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０３７８５２４９）を提供した後、対象を、第１相研究で１日２回、６００ｍｇで投与されるＭＲＴＸ８４９（ＫＲＹＳＴＡＬ－１）で治療した。彼女は以前に、２つの連続した療法を受けていた。ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ（ＭＧＨ）の倫理審査委員会により認可された手順に従い、及び、ヘルシンキ宣言に従い、治療前及び治療後の生検及びジェノタイピングを全て行った。治療前腫瘍検体を、ＭＧＨＳＮａＰｓｈｏｔ次世代配列決定アッセイを用いて分析した（参照により本明細書に組み込まれているＺｈｅｎｇｅｔａｌ．ＮａｔＭｅｄ２０（１２）：１４７９－８４（２０１４）を参照されたい）。ｃｆＤＮＡ試料は全て、市販されているＧｕａｒｄａｎｔ３６０アッセイ（ＧｕａｒｄａｎｔＨｅａｌｔｈ；ＲｅｄｗｏｏｄＣｉｔｙ，ＣＡ）を用いて配列決定した。

細胞株及び試薬
Ｂａ／Ｆ３細胞を、ＲＩＫＥＮＢＲＣＣｅｌｌＢａｎｋ（ＲＩＫＥＮＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅＣｅｎｔｅｒ）から入手した。以前に記載されている方法（参照により本明細書に組み込まれている、Ｃｒｙｓｔａｌｅｔａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ３４６（６２１６）：１４８０－１４８６（２０１４）を参照されたい。）を用いて、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異体ＮＳＣＬＣ対象からＭＧＨ１１３８－１細胞を生成した。細胞株生成の前に、対象に、自身の試料で研究が行われることに許可を与えるＤａｎａＦａｒｂｅｒ／ＨａｒｖａｒｄＣａｎｃｅｒＣｅｎｔｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌＲｅｖｉｅｗＢｏａｒｄにより認可された手順に参加することへの書面のインフォームドコンセントを渡した。残りの細胞株は、ＡＴＣＣ、または、ＳＮＰ及び短いタンデムリピート分析により、日常的に細胞株の認証を行う、ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＭｏｌｅｃｕｌａｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓａｔｔｈｅＭＧＨＣａｎｃｅｒＣｅｎｔｅｒ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から入手した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中で維持した。ＭＩＡＰａＣａ－２及びＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２中で維持した。ＬＵ－６５及びＭＧＨ１１３８－１細胞を、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ中で維持した。Ｂａ／Ｆ３細胞を、１０％ＦＢＳ及び１０ｎｇ／ｍＬのインターロイキン－３（ＩＬ－３）を補充したＤＭＥＭ中で維持した。ＫＲＡＳ（Ｇ１２ＣまたはＧ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ）遺伝子を、ＣｅｌｌＢｉｏｌａｂｓから購入したｐＭＸｓ－ＰｕｒｏＲｅｔｒｏｖｉｒａｌＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＶｅｃｔｏｒに挿入した。レトロウイルスパッケージング変異ＫＲＡＳ遺伝子を、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を用いて産生した。Ｒｅｔｒｏ－Ｃｏｎｃｅｎｔｉｎレトロ濃縮試薬（ＳｙｓｔｅｍＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によるウイルスの濃縮後、ＭＩＡＰａＣａ－２、ＮＣＩ－Ｈ３５８、及びＢａ／Ｆ３細胞を、ＫＲＡＳＧ１２ＣまたはＧ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ遺伝子のいずれかをパッケージングするウイルスに感染させた。４８時間のインキュベーションの後、細胞をさらに４８時間、ピューロマイシン（１～２μｇ／ｍＬ）で処理した。４８時間のピューロマイシン処理の後、変異体ＫＲＡＳシグナル伝達に左右されるＢａ／Ｆ３細胞に対して選択するために、ＩＬ－３を取り除いた。残りの細胞を、ピューロマイシンを補充した培地中で維持した。一時的発現実験のために、細胞を播種した１日後、メーカーの手順に従い、ｐＭＸｓ－Ｐｕｒｏ－ＫＲＡＳ^Ｇ１２ＣまたはｐＭＸｓ－Ｐｕｒｏ－ＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}ベクターを、リポフェクタミン２０００トランスフェクション試薬（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で誘導した。１６～２４時間のインキュベーション後、細胞を阻害剤で４時間処理した。ＡＭＧ５１０は、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓから購入した。ＭＲＴＸ８４９及びＡＲＳ－１６２０は、ＳｅｌｌｅｃｋＣｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。ＲＭ－０１８はＲｅｖｏｌｕｔｉｏｎＭｅｄｉｃｉｎｅｓ（ＲｅｄｗｏｏｄＣｉｔｙ，ＣＡ，ＵＳＡ）により提供され、ＲＭ－０１８の化学合成の詳細については付録Ｂ、及び、その全体が参照により組み込まれている、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５８８４１号に見出すことができる。ＲＭ－０１８は、当業者に既知の方法論を用いて調製することもまたできる。

細胞生存アッセイ
細胞株に応じて、２～１０×１０^３ｃｅｌｌｓ／ウェルで、９６ウェルプレートにて細胞株を播種し、２４後、薬剤の連続希釈液で処理し、７２時間インキュベートした。細胞生存能は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定した。

ウエスタンブロット分析
細胞株を、ＭＲＴＸ８４９、ＡＭＧ５１０、またはＲＭ－０１８で４時間処理し、参照により本明細書に組み込まれているＡｈｒｏｎｉａｎｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ５（４）：４５８－６７（２０１５）により記載されているとおりに、溶解物を調製した。抗体全てを以下のとおり、５％ウシ血清アルブミンに希釈した：ＫＲＡＳ（Ｓｉｇｍａ）、ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４，１：１，０００、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ｐ４４／４２ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）（１：１０００、ＣｅｌｌｓｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ｐｈｏｓｐｈｏ－ＲＳＫ１（Ｔ３５９＋Ｓ３６３、１：１，０００、Ａｂｃａｍ）、ｐｈｏｓｐｈｏ－Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３、１：１０００、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＫＴ（１：１０００、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、及びＧＡＰＤＨ（１：１，０００、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ）。

ＲＡＳ－ＧＴＰプルダウン
示した阻害剤処理の後、ＧＳＴ－ＲＡＦ－ＲＢＤプルダウン（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、続けて、パン－ＲＡＳまたはＲＡＳアイソフォーム特異的抗体によるウエスタンブロット分析によって、ＲＡＳ活性を調査した。プルダウン試料、及び全細胞溶解物を、４～１２％のＢｉｓ－ＴｒｉｓＧｅｌに溶解し、ＫＲＡＳ（Ｓｉｇｍａ）及びパン－ＲＡＳ（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に対する抗体を用いて、ウエスタンブロットを実施した。

構造モデリング
ＭＲＴＸ８４９（ＰＤＢ：６ＵＴ０）、ＡＭＧ５１０（ＰＤＢ：６ＯＩＭ）、及びＡＲＳ－１６２０（ＰＤＢ：５Ｖ９Ｕ）と複合体形成した、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃの一般に入手可能な結晶構造を、ＲＣＳＢＰｒｏｔｅｉｎＤａｔａＢａｎｋ（ＰＤＢ）からダウンロードした（参照により本明細書に組み込まれている、Ｂｅｒｍａｎｅｔａｌ．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ２８（１）：２３５－２４２（２０００）を参照されたい）。構造をＰｙＭｏｌ（ＰｙＭＯＬＭｏｌｅｃｕｌａｒＧｒａｐｈｉｃｓＳｙｓｔｅｍ）にかけて、水素結合、及び、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤とＫＲＡＳタンパク質との他の分子間相互作用を分析した。Ｙ９６アミノ酸変異の構造は、ＰｙＭｏｌに実装されているＰｒｏｔｅｉｎＭｕｔａｇｅｎｅｓｉｓＷｉｚａｒｄにより生成し、主鎖に依存する回転異性体の１つを手動で選択した。

ｃｔＤＮＡ抽出、及びデジタル液滴ＰＣＲ
２つの１０ｍＬＳｔｒｅｃｋ採血管に、日常的な静脈切開術により全血を採取した。血漿を、２つの異なる遠心分離工程（最初は、１，６００×ｇで１０分間室温、２つ目、同じ時間及び温度で３，０００×ｇ）を通して、収集から１～４日以内に分離した。ｃｔＤＮＡ抽出まで、血漿を－８０℃で保管した。６０℃のプロテイナーゼＫインキュベーション（６０分）により、ＱＩＡａｍｐＣｉｒｃｕｌａｔｉｎｇＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄＫｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて、血漿からｃｔＤＮＡを抽出した。メーカーの取扱説明書に従い、他の工程全てを行った。液滴デジタルＰＣＲ（ｄｄＰＣＲ）実験に関しては、ＤＮＡ鋳型（最大１０μＬ、合計２０ｎｇ）を、プローブ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）用の１２．５μＬのｄｄＰＣＲＳｕｐｅｒｍｉｘ、及び、１．２５μＬの、カスタムプライマー／プローブ混合物に加えた。この反応混合物を、プローブ用液滴生成オイル（６０μＬ、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）と共にＤＧ８カートリッジに加え、液滴生成に使用した。次に、液滴を９６ウェルプレート（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）に移し、次いで、以下の条件でサーマルサイクルにかけた：９５℃で５分、９４℃で４０サイクル（３０秒間）、１分間５５℃（アッセイ間で少しのグレード差あり）、続いて、１０分間９８℃（傾斜率２℃／秒）。ＦＡＭ及びＨＥＸプローブの蛍光測定のために、ＱＸ２００ＤｒｏｐｌｅｔＲｅａｄｅｒ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）で液滴を分析した。陽性及び陰性対照に基づきゲーティングを行い、変異体集団を同定した。ＱｕａｎｔａＳｏｆｔ解析ソフトウェア（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）でｄｄＰＣＲデータを分析し、野生型／通常バックグラウンドにおける、画分変異ＤＮＡアレルの量割合を取得した。各反応において、試料当たりの全コピー数（変異体＋野生型）として、標的分子の定量を示した。アレル割合を、以下のとおりに計算する：ＡＦ％＝（Ｎ_ｍｕｔ／（Ｎ_ｍｕｔ＋Ｎ_ｗｔ））＊１００）［式中、Ｎ_ｍｕｔは反応当たりの変異体アレルの数であり、Ｎ_ｗｔは、反応当たりの野生型アレルの数である］。通常の対照血漿ＤＮＡ（細胞株由来）、及びＤＮＡ鋳型なし対照のｄｄＰＣＲ分析を、常に含めた。プローブ及びプライマー配列は、必要に応じて入手することができる。

実施例８。化合物ＡであるＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤は、細胞内でＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}を阻害する。
ＭＩＡＰａＣａ－２細胞株（ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃに対してホモ接合）を遺伝子組み換えし、少なくとも１つのＫＲＡＳアレル内にＹ９６Ｄ変異を導入した。これらの細胞を、完全増殖培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１％ＰｅｎＳｔｒｅｐ）中で２５００ｃｅｌｌｓ／ウェルで、９６ウェル組織培養皿にてプレーティングし、一晩インキュベートした。化合物を、示した濃度で加え、プレートを５日間インキュベートした。メーカーの取扱説明書に従い、ＰｒｏｍｅｇａＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ２．０試薬を用いて細胞生存能を測定した。各ウェルに対する細胞生存能シグナルを、０．１％ＤＭＳＯ対照に対して正規化した。

実施例９。ＫＲＡＳ^{Ｇ１２Ｃ／Ｙ９６Ｄ}細胞中での、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である化合物ＡＡのｐＥＲＫ効力
ＭＩＡＰａＣａ－２細胞株（ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃに対してホモ接合）を遺伝子組み換えし、少なくとも１つのＫＲＡＳアレル内にＹ９６Ｄ変異を導入した。これらの細胞を、完全増殖培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１％ＰｅｎＳｔｒｅｐ）中で３００００ｃｅｌｌｓ／ウェルで、９６ウェル組織培養皿にてプレーティングし、一晩インキュベートした。化合物を、示した濃度で加え、プレートを４時間インキュベートした。リン酸化ＥＲＫ１／２及び全ＥＲＫ１／２の量を、ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙアッセイキットにより測定した。各ウェルに対する、リン酸化ＥＲＫ１／２シグナルと全ＥＲＫ１／２シグナルの割合を、０．１％ＤＭＳＯ対照に対して正規化した。

実施例１０。表Ａ１の化合物の合成
表Ａ１の化合物、及び、当該化合物の合成における中間体を、その全体が本明細書に参照により組み込まれるＷＯ２０２１／０９１９５６の実施例の章で詳述される実験手順に従い調製した。

実施例１１。表Ａ１の化合物の生物学的アッセイデータ
ＷＯ２０２１／０９１９５６に詳述されている以下のバイオアッセイで、表Ａ１の化合物を試験した：細胞ｐＥＲＫの減少；ＲＡＳ変異体がん細胞株における細胞生存能の測定；Ｂ－ＲａｆＲａｓ結合ドメイン（ＢＲＡＦＲＢＤ）の、Ｋ－Ｒａｓとの相互作用の破壊；ならびに、インビボ薬力学及び有効性。

上記アッセイで調査した、表Ａ１の化合物に対応するデータを、ＷＯ２０２１／０９１９５６の表４～２０、図１Ａ、図１Ｂ、及び実施例の章に示す。

実施例１２。表Ｂ１の化合物の合成
表Ｂ１の化合物、及び、当該化合物の合成における中間体を、その全体が本明細書に参照により組み込まれるＷＯ２０２１／０９１９８２の実施例の章で詳述される実験手順に従い調製した。

実施例１３。表Ｂ１の化合物の生物学的アッセイデータ
ＷＯ２０２１／０９１９８２に詳述されている以下のバイオアッセイで、表Ｂ１の化合物を試験した：細胞ｐＥＲＫの減少；ＲＡＳ変異体がん細胞株における細胞生存能の測定；Ｂ－ＲａｆＲａｓ結合ドメイン（ＢＲＡＦ^ＲＢＤ）の、Ｋ－Ｒａｓとの相互作用の破壊；インビトロ細胞増殖パネル；インビボＮＳＣＬＣＫ－ＲａｓＧ１２Ｃ異種移植片モデル；及び、細胞増殖アッセイ。特定の化合物を、２つの異なる細胞ベースアッセイの文脈で、Ｈを（Ｓ）Ｍｅで置き換えたマッチペア分析でもまた試験した。

上記アッセイで調査した、表Ｂ１の化合物に対応するデータは、ＷＯ２０２１／０９１９８２の表４～１９、図１Ａ、図１Ｂ、図２Ａ及び図２Ｂ、図３Ａ、図３Ｂ、図４Ａ、図４Ｂ、図５、ならびに実施例の章に示す。

実施例１４。表Ｃ１の化合物の合成
表Ｃ１の化合物、及び、当該化合物の合成における中間体を、その全体が本明細書に参照により組み込まれるＷＯ２０２１／０９１９６７の実施例の章で詳述される実験手順に従い調製した。

実施例１５。表Ｃ１の化合物の生物学的アッセイデータ
ＷＯ２０２１／０９１９６７に詳述されている以下のバイオアッセイで、表Ｃ１の化合物を試験した：細胞ｐＥＲＫの減少；ＲＡＳ変異体がん細胞株における細胞生存能の測定；Ｂ－ＲａｆＲａｓ結合ドメイン（ＢＲＡＦ^ＢＲＤ）の、Ｋ－Ｒａｓとの相互作用の破壊；Ｒａｓタンパク質の、化合物と架橋してのコンジュゲートの形成；インビトロ細胞増殖パネル；ならびに、インビボ薬力学及び有効性。

上記アッセイで調査した、表Ｃ１の化合物に対応する日程を、ＷＯ２０２１／０９１９６７の表５～２０、図１Ａ、図１Ｂ、及び実施例の章に示す。

実施例１６。表Ｄ１の化合物の合成
表Ｄ１の化合物、及び、当該化合物の合成における中間体を、その全体が本明細書に参照により組み込まれるＷＯ２０２１／０６０８３６の実施例の章で詳述される実験手順に従い調製した。

実施例１７。表Ｄ１の化合物の生物学的アッセイデータ
ＷＯ２０２１／０６０８３６に詳述されている以下のバイオアッセイで、表Ｄ１の化合物を試験した：細胞ｐＥＲＫの減少；Ｂ－ＲａｆＲａｓ結合ドメイン（ＢＲＡＦ^ＢＲＤ）の、Ｋ－Ｒａｓとの相互作用の破壊；ＲＡＳ変異体がん細胞株における細胞生存能の測定；インビボでのＫＲＡＤ^Ｇ１２Ｄ腫瘍の退行；ＲＡＳ経路制御及びインビボでのＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ腫瘍の退行；インビボでのＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ膵管腺癌及び結腸腫瘍の退行；複数のＲＡＳ由来がんコールラインのインビボ阻害；インビボでのＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ腫瘍の退行；インビトロでのＮＣＩ－Ｈ３５８、ＳＷ９００、及びＣａｐａｎ－２細胞における免疫チェックポイントタンパク質の制御；ＲＡＳがん遺伝子切替変異に対する活性；インビボでの、相乗的なＫＲＡＳＧ１２Ｃ腫瘍モデルの退行、及び抗ＰＤ－１との相乗作用；インビボでの、抗腫瘍免疫による免疫腫瘍微小環境の制御；インビボでのＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｘ腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性；異種移植片モデルにまたがる、腫瘍倍増時間の増加；インビボでのＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ腫瘍の退行；ならびに、インビボでのＲＡＳ経路シグナル伝達の阻害。

上記アッセイで調査した、表Ｄ１の化合物に対応するデータを、その全体が本明細書に参照により組み込まれる、ＷＯ２０２２／０６０８３６の表５、図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ、図１Ｆ、図２Ａ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図２Ｆ、図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ、図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ、図４Ｆ、図５Ａ、図５Ｂ、図５Ｃ、図６Ａ～６Ｂ、図７Ａ～７Ｄ、図８、図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図１０Ａ、図１０Ｂ、図１１、図１２Ａ、図１２Ｂ、図１２Ｃ、図１３Ａ、図１３Ｂ、及び実施例の章に示す。

他の実施形態
本開示は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本開示の原理に従う、本開示の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを目的としており、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本開示が関連する既知または慣例的実践の範囲内であり、以上で記載される不可欠な特徴に適用され得、特許請求の範囲に従うことを理解されるであろう。他の実施形態は、特許請求の範囲内である。

Claims

がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療方法であって、前記がんがＲＡＳに変異を含み、前記がんが、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤による治療に耐性を有し、前記方法が、前記対象にＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を投与することを含む、前記方法。
前記対象にＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤及び前記ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤が同時にまたは連続的に投与される、請求項２に記載の方法。
前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤及び前記ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤が、単一製剤として、または別個の製剤として投与される、請求項２または３に記載の方法。
前記ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤が第１の期間投与され、かつ
前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が第２の期間投与され、
前記第１の期間及び前記第２の期間は重複せず、前記第１の期間が前記第２の期間に先行する、請求項３に記載の方法。
前記ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤が第１の期間投与され、かつ
前記ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤及びＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が第２の期間投与され、
前記第１の期間及び前記第２の期間は重複せず、前記第１の期間が前記第２の期間に先行する、請求項３に記載の方法。
前記対象のがんが、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤で進行する、請求項２～６のいずれか１項に記載の方法。
前記ＲＡＳ変異が、Ｙ９６におけるアミノ酸置換である、請求項１に記載の方法。
前記アミノ酸置換がＹ９６Ｄである、請求項８に記載の方法。
前記対象が、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤で治療されている、請求項１、８、または９のいずれか１項に記載の方法。
がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療方法であって、前記がんが、ＲＡＳＹ９６におけるアミノ酸置換を含み、前記方法が、前記対象にＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を投与することを含む、前記方法。
前記アミノ酸置換がＹ９６Ｄである、請求項１１に記載の方法。
前記対象が、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤で治療されている、請求項１１または１２に記載の方法。
前記がんが、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤による治療に耐性を有する、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の方法。
前記対象のがんが、前記ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤で進行する、請求項１３に記載の方法。
細胞におけるＲＡＳの阻害方法であって、前記ＲＡＳが、Ｙ９６においてアミノ酸置換を含み、前記方法が、前記細胞をＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤と接触させることを含む、前記方法。
前記アミノ酸置換がＹ９６Ｄである、請求項１６に記載の方法。
前記ＲＡＳが、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１におけるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含む、またはさらに含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
前記アミノ酸置換が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、またはＱ６１Ｌから選択される、請求項１８に記載の方法。
前記アミノ酸置換がＧ１２Ｃである、請求項１９に記載の方法。
前記ＲＡＳがＫＲＡＳである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
前記ＫＲＡＳが、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ａ１４６、Ｋ１１７、Ｌ１９、Ｑ２２、Ｖ１４、Ａ５９におけるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含む、またはさらに含む、請求項２１に記載の方法。
前記ＫＲＡＳアミノ酸置換が、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、Ｇ１３Ｖ、またはこれらの組み合わせから選択される、請求項２２に記載の方法。
前記ＲＡＳがＮＲＡＳである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
前記ＮＲＡＳが、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ｐ１８５、Ａ１４６、Ｇ６０、Ａ５９、Ｅ１３２、Ｅ４９、Ｔ５０におけるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含む、またはさらに含む、請求項２４に記載の方法。
前記ＮＲＡＳアミノ酸置換が、Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、Ａ５９Ｔ、またはこれらの組み合わせから選択される、請求項２５に記載の方法。
前記ＲＡＳがＨＲＡＳである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
前記ＨＲＡＳが、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ｋ１１７、Ａ５９、Ａ１８、Ｄ１１９、Ａ６６、Ａ１４６におけるアミノ酸置換、またはこれらの組み合わせを含む、またはさらに含む、請求項２７に記載の方法。
前記ＨＲＡＳアミノ酸置換が、Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、Ｇ１２Ｒ、またはこれらの組み合わせから選択される、請求項２８に記載の方法。
前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、ＲＡＳＧ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、またはＧ１２Ｄに対して選択的である阻害剤である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、ＲＡＳ（ＯＮ）^{ＭＵＬＴＩ}阻害剤である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が式ＡＩの化合物

またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３は存在しないか、あるいは
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１６は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである］
前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、表Ａ１もしくは表Ａ２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が式ＢＩの化合物

またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセチル、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、または、
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである］
前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、表Ｂ１もしくは表Ｂ２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が式ＣＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、

［式中、

は－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである］
前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、表Ｃ１もしくは表Ｃ２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が式ＤＩａにより記載される化合物

またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキレン、または、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニレンであり、
Ｙは、

であり、
Ｗは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ^１及びＸ^４はそれぞれ独立して、ＣＨ_２またはＮＨであり、
Ｒ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１５員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ、Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである］
前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、表Ｄ１ａもしくは表Ｄ１ｂに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
前記ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤がＲＡＳＧ１２Ｃを選択的に標的化する、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。
前記ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤がＲＡＳＧ１２Ｄを選択的に標的化する、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。
前記ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤が、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＬＹ３５３７９８２、ＬＹ３４９９４４６、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＧＤＣ－６０３６、ＪＤＱ４４３、ＢＰＩ－４２１２８６、及びＪＡＢ－２１０００から選択される、請求項１～４１のいずれか１項に記載の方法。
前記がんが、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵癌、虫垂癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、小腸癌、膨大部癌、生殖細胞癌、子宮頸癌、未知の原発性由来の癌、子宮体癌、食道癌、ＧＩ神経内分泌癌、卵巣癌、性索間質腫瘍癌、肝胆癌、膀胱癌、虫垂癌、子宮体癌、及び黒色腫から選択される請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。
前記がんが非小細胞肺癌である、請求項４３に記載の方法。
前記がんが膵癌である、請求項４３に記載の方法。