KR20240004436A

KR20240004436A - Ras를 억제하는 방법

Info

Publication number: KR20240004436A
Application number: KR1020237037749A
Authority: KR
Inventors: 라이언 비. 코코란; 로버트 제이. 니콜라스
Original assignee: 더 제너럴 하스피탈 코포레이션; 레볼루션 메디슨즈, 인크.
Priority date: 2021-04-02
Filing date: 2022-04-01
Publication date: 2024-01-11
Also published as: CR20230500A; JP2024512767A; BR112023020182A2; CA3214155A1; TW202308632A; US20240108630A1; WO2022212894A1; AU2022249177A1; EP4320143A1; MX2023011608A; IL307396A

Abstract

본 개시내용은 RAS 단백질, 예를 들면, 하나 이상의 RAS 억제제에 획득된 내성을 갖는 RAS 단백질을 억제하는 방법을 특성화한다. 본 개시내용은 또한 암의 치료를 위한 방법.

Description

RAS를 억제하는 방법

우선권의 주장

본원은 2021년 4월 2일 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 63/170,292, 및 2021년 5월 25일 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 63/192,843의 이익을 주장하고, 이들의 전체 내용은 이로써 참고로 편입된다.

배경

암은 여전히 인류 건강에 가장 치명적인 위협 중 하나이다. 미국에서, 암은 매년 거의 130만 명의 새로운 환자에게 영향을 미치고, 심장병 다음의 두 번째 선도하는 사망 원인으로, 사망자 4명 중 약 1명을 차지한다.

RAS 단백질 (KRAS, HRAS, 및 NRAS)이 다양한 인간 암에서 필수적 역할을 하고 그러므로 항암 요법에 대하여 적합한 표적이라는 것이 문헌에서 잘 확립되었다. 정말로, RAS 단백질에서의 돌연변이는 미국에서 모든 인간 암의 대략 30%를 차지하고, 이들 중 다수는 치명적이다. 활성화 돌연변이에 의한 RAS 단백질의 조절장애, 과발현, 또는 업스트림 활성화는 인간 종양에서 흔하고, RAS에서 활성화 돌연변이는 인간 암에서 빈번하게 발견된다. RAS는 GDP-결합된 "오프" 상태와 GTP-결합된 "온" 상태 사이 전환한다. 상태 사이 전환은, GTP를 가진 RAS를 로딩하는 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자 (GEF) 단백질 (예를 들면, SOS1)과, GTP를 가수분해하여, 이로써 RAS를 불활성화시키는 GTPase-활성화 단백질 (GAP) 단백질 (예를 들면, NF1) 사이의 상호작용에 의해 용이하게 된다. 추가적으로, SH2 도메인-함유 단백질 티로신 포스파타제-2 (SHP2)는 수용체 신호 전달 기관과 회합하고 RTK 활성화시 활성화되고, 그 다음 RAS 활성화를 촉진한다. RAS 단백질에서의 돌연변이는 단백질을 "온" 상태로 고정시켜 제어되지 않는 세포 성장을 유도하는 구성적으로 활성인 신호전달 경로를 초래할 수 있다. 예를 들어, RAS 단백질에서 코돈 12에 활성화 돌연변이는 양쪽 GTP의 GAP-의존적 및 내재적 가수분해 속도를 억제시킴으로써 기능하여, RAS 돌연변이체 단백질의 집단을 "온" (GTP-결합된) 상태 (RAS(ON))로 상당히 왜곡시켜, 종양원성 MAPK 신호전달을 초래한다. 현저히, RAS는 GTP에 대하여 피코몰 친화성을 나타내어, 이러한 뉴클레오타이드의 저 농도의 존재 하에서 조차 RAS를 활성화되게 한다. RAS의 코돈 13 (예를 들면, G13D) 및 61 (예를 들면, Q61K)에 돌연변이는 일부 암에서 종양원성 활성을 또한 담당한다.

RAS의 "오프" 형태 (RAS(OFF))의 혁신 공유 억제제는 RAS에서 종양원성 돌연변이가 있는 암 환자에서 유망한 항-종양 활성을 입증하였다. 추가로, RAS 경로의 치료적 억제는, 종종 초기에 효과적이어도, 예를 들면, 이들 경로에서 자연스럽게 작동하는 음성 피드백 기계장치의 완화를 통한 경로의 재활성화를 포함하는 다수의 기전을 통해 RAS 경로 신호전달의 과잉-활성화로 이어질 수 있으므로 궁극적으로 비효과적인 것으로 증명할 수 있다. 결과적으로, 이러한 억제제에 초기에 민감했던 세포가 저항성이 될 수 있다. 그래서, 내성 기전의 활성화를 최소화 또는 저감시키면서 RAS 경로 신호전달을 효과적으로 억제하는 방법에 대한 필요성이 존재한다.

개요

본 개시내용은 RAS를 억제하고 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명자들은 RAS(OFF) 억제제로 치료된 암 세포가, 예를 들면, RAS(OFF) 억제제를 덜 효과적이거나 비효과적으로 만드는 하나 이상의 돌연변이의 획득을 통해서 내성을 발달시킬 수 있음을 관찰하였다. 본 개시내용은, 적어도 부분적으로, RAS(OFF) 억제제를 사용한 치료에 저항성인 일부 암이 RAS(ON) 억제제를 사용한 치료에 반응성을 유지한다는 관찰에 기초한다. 그래서, 암에 걸린 대상체에게 RAS(ON) 억제제 투여하기가 암이 RAS(OFF) 억제제를 사용한 치료에 저항성인 종양원성 신호전달 또는 질병 진행을 늦추거나 중단시킬 수 있다. 추가적으로, 예를 들면, RAS(OFF) 억제제와 조합하여 투여된 RAS(ON) 억제제의 투여는 RAS(OFF) 억제제에 내성을 부여하는 RAS에서 하나 이상의 돌연변이의 획득을 방지할 수 있다.

따라서, 제1 양태에서, 본 개시내용은, 암이 RAS에서 돌연변이를 포함하고 암이 RAS(OFF) 억제제를 사용한 치료에 저항성인, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 RAS(ON) 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, RAS 돌연변이는 Y96에서 아미노산 치환이다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 Y96D이다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은, 암이 RAS Y96에서의 아미노산 치환을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 RAS(ON) 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 Y96D이다.

일부 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 RAS(OFF) 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다 (예를 들면, RAS(OFF) 억제제는 RAS(ON) 억제제와 조합하여 대상체에게 투여된다). RAS(ON) 억제제 및 RAS(OFF) 억제제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. RAS(ON) 억제제 및 RAS(OFF) 억제제는 단일 제형으로서 또는 별도 제형으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 제1 기간 동안 투여되고; RAS(ON) 억제제는 제2 기간 동안 투여되고, 여기서 제1 기간 및 제2 기간은 겹치지 않고 제1 기간은 제2 기간보다 앞선다. 일부 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 제1 기간 동안 투여되고; RAS(OFF) 억제제 및 RAS(ON) 억제제는 제2 기간 동안 투여되고, 여기서 제1 기간 및 제2 기간은 겹치지 않고 제1 기간은 제2 기간보다 앞선다. 일부 구현예에서, 제1 기간은 RAS(OFF) 억제제를 사용한 치료에 내성을 부여하는 돌연변이 (예를 들면, RAS 돌연변이)를 획득하는데 충분한 기간이다. 일부 구현예에서, 제1 기간은 1주 내지 1개월, 1주 내지 6개월, 1주 내지 1년, 1개월 내지 6개월, 1개월 내지 1년, 1개월 내지 2년, 1개월 내지 5년, 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 6개월, 또는 적어도 1년이다. 일부 구현예에서, 제2 기간은 1주 내지 1개월, 1주 내지 6개월, 1주 내지 1년, 1개월 내지 6개월, 1개월 내지 1년, 1개월 내지 2년, 1개월 내지 5년, 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 6개월, 또는 적어도 1년이다.

일부 구현예에서, 대상체의 암은 RAS(OFF) 억제제에 의거하여 진행한다 (예를 들면, 대상체에 RAS(ON) 억제제의 부재 하에서 RAS(OFF) 억제제가 투여되는 때).

일부 구현예에서, 대상체는 RAS(OFF) 억제제로 치료되었다 (예를 들면, 대상체는, 예를 들면, RAS(ON) 억제제의 투여 전에 RAS(OFF) 억제제로 이전에 치료되었다). 일부 구현예에서, 대상체는 RAS(OFF) 억제제에 내성을 획득하였다 (예를 들면, RAS(ON) 억제제의 투여 전에 RAS(OFF) 억제제에 내성을 부여하는 돌연변이를 획득하였다).

또 다른 양태에서, 본 개시내용은, RAS가 Y96에서 아미노산 치환을 포함하는, 세포에서 RAS를 억제하는 방법으로서, 세포를 RAS(ON) 억제제와 접촉하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 Y96D이다.

일부 구현예에서, RAS는 G12, G13, Q61, 또는 이들의 조합에서 아미노산 치환을 포함하거나 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 G12C, G12D, G12V, G13C, G13D, 또는 Q61L로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 G12C이다.

일부 구현예에서, RAS는 KRAS이다. 일부 구현예에서, KRAS는 G12, G13, Q61, A146, K117, L19, Q22, V14, A59, 또는 이들의 조합에서 아미노산 치환을 포함하거나 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, KRAS 아미노산 치환은 G12D, G12V, G12C, G13D, G12R, G12A, Q61H, G12S, A146T, G13C, Q61L, Q61R, K117N, A146V, G12F, Q61K, L19F, Q22K, V14I, A59T, A146P, G13R, G12L, G13V, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, RAS는 NRAS이다. 일부 구현예에서, NRAS는 G12, G13, Q61, P185, A146, G60, A59, E132, E49, T50, 또는 이들의 조합에서 아미노산 치환을 포함하거나 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, NRAS 아미노산 치환은 Q61R, Q61K, G12D, Q61L, Q61H, G13R, G13D, G12S, G12C, G12V, G12A, G13V, G12R, P185S, G13C, A146T, G60E, Q61P, A59D, E132K, E49K, T50I, A146V, A59T, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, RAS는 HRAS이다. 일부 구현예에서, HRAS는 G12, G13, Q61, K117, A59, A18, D119, A66, A146, 또는 이들의 조합에서 아미노산 치환을 포함하거나 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, HRAS 아미노산 치환은 Q61R, G13R, Q61K, G12S, Q61L, G12D, G13V, G13D, G12C, K117N, A59T, G12V, G13C, Q61H, G13S, A18V, D119N, G13N, A146T, A66T, G12A, A146V, G12N, G12R, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 RAS G12C, G13D, 또는 G12D에 대하여 선택적인 억제제이다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 RAS(ON)^MULTI 억제제이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 AI에 의해 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

화학식 AI

식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합이고;

A는 아미노 질소가 -CH(R¹⁰)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH₃)C(O)-(CH₂)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;

B는 부재, 탄소가 -N(R¹¹)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R⁹)-, 또는 >C=CR⁹R^9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;

G는 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬렌, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알케닐렌, 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C가 -C(R⁷R⁸)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R⁵)-, C가 -C(R⁷R⁸)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R⁶)-, 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;

L은 부재이거나 링커이고;

W는 수소, 시아노, S(O)₂R', 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알콕시, 임의로 치환된 C₁-C₄ 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C₁-C₄ 아미노알킬, 임의로 치환된 C₁-C₄ 할로알킬, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₄ 구아니디노알킬, C₀-C₄ 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₄ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₄ 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')₂, S(O)R', S(O)₂R', 또는 S(O)₂N(R')₂이고;

각 R^'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵는 CH, CH₂, 또는 N이고;

Y⁶은 C(O), CH, CH₂, 또는 N이고;

R¹은 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,

R¹ 및 R²는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;

R²는 부재, 수소, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R³은 부재이거나,

R² 및 R³은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;

R⁴는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;

R⁵는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C₁-C₄ 알콕시로 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;

R⁶은 수소 또는 메틸이고; R⁷은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이거나,

R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;

R⁸는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알콕시, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,

R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR^7'R^8'; C=N(OH), C=N(O-C₁-C₃ 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;

R^7a 및 R^8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;

R^7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이고; R^8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알콕시, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,

R^7' 및 R^8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;

R⁹는 수소, F, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,

R⁹ 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;

R^9'는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

R¹⁰은 수소, 할로, 하이드록시, C₁-C₃ 알콕시, 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R^10a는 수소 또는 할로이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R¹⁶은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬 (예를 들면, 메틸)이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 본원에 기재된 화학식 AIa, 화학식 AIb, 화학식 AIc, 화학식 AId, 화학식 AIe, 화학식 AIf, 화학식 AIg, 화학식 AIh, 또는 화학식 AIi 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 표 A1 또는 표 A2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 BI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

화학식 BI

식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;

B는 부재, 탄소가 -N(R¹¹)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R⁹)-, >C=CR⁹R^9', 또는 >CR⁹R^9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;

G는 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬렌, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알케닐렌, 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C가 -C(R⁷R⁸)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R⁶)-, C가 -C(R⁷R⁸)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R⁶)-, 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;

L은 부재이거나 링커이고;

W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 할로아세틸, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵는 CH, CH₂, 또는 N이고;

Y⁶은 C(O), CH, CH₂, 또는 N이고;

R⁸은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알콕시, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,

R⁹는 H, F, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,

R^9'는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이거나;

R⁹ 및 R^9'는, 이들이 부착되는 원자와 조합되어, 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;

R^10a는 수소 또는 할로이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R²¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 본원에 기재된 화학식 BIa, 화학식 BIb, 화학식 BIc, 화학식 BId, 화학식 BIe, 화학식 BIf, 화학식 BIg, 화학식 BVI, 화학식 BVia, 화학식 BVIb, 또는 화학식 BVic 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 표 B1 또는 표 B2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 CI에 의해 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

화학식 CI

B는 탄소가 -N(R¹¹)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R⁹)- 또는 >C=CR⁹R^9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;

L은 부재이거나 링커이고;

W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵는 CH, CH₂, 또는 N이고;

Y⁶은 C(O), CH, CH₂, 또는 N이고;

R⁸은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알콕실, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,

R^7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이고; R^8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알콕실, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,

R^9'는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

R^10a는 수소 또는 할로이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R³⁴는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 본원에 기재된 화학식 CIa, 화학식 CIb, 화학식 CIc, 화학식 CId, 화학식 CIe, 화학식 CIf, 화학식 CVI, 화학식 CVIa, C화학식 VIb, 또는 화학식 CVII 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 표 C1 또는 표 C2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 DIa에 의해 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

화학식 DIa

식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 C₂-C₄ 알킬렌, 또는 임의로 치환된 C₂-C₄ 알케닐렌이고;

Y는

또는 이고;

W는 수소, C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₃ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;

X¹ 및 X⁴는 각각, 독립적으로, CH₂ 또는 NH이고;

R¹은 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;

R²는 수소, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고;

R¹⁰은 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 DII (예를 들면, 화학식 DII-1, DII-2, DII-3, DII-4, DII-5, DII-6, DII-7, DII-8, 또는 DII-9), 화학식 DIII (예를 들면, 화학식 DIII-1, DIII-2, DIII-3, DIII-4, DIII-5, DIII-6, DIII-7, DIII-8, 또는 DIII-9), 화학식 DIV (예를 들면, 화학식 DIV-1, DIV-2, DIV-3, DIV-4, DIV-5, DIV-6, DIV-7, DIV-8, 또는 DIV-9), 화학식 DV (예를 들면, 화학식 DV-1, DV-2, DV-3, DV-4, 또는 DV-5), 화학식 DVI (예를 들면, 화학식 DVI-1, DVI-2, DVI-3, DVI-4, 또는 DVI-5), 화학식 DVII (예를 들면, 화학식 DVII-1, DVII-2, DVII-3, DVII-4, 또는 DVII-5), 화학식 DVIII (예를 들면, 화학식 DVIII-1, DVIII-2, DVIII-3, DVIII-4, 또는 DVIII-5), 화학식 DIX (예를 들면, 화학식 DIX-1, DIX-2, DIX-3, DIX-4, 또는 DIX-5), 또는 화학식 DX (예를 들면, 화학식 DX-1, DX-2, DX-3, DX-4, 또는 DX-5) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 표 D1a 또는 D1b의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 WO 2020132597에서의 화학식에 의해 기재된 화합물, 예컨대 거기에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 거기에 도 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 RAS G12C를 선택적으로 표적한다. 일부 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 RAS G12D를 선택적으로 표적한다.

일부 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 AMG 510 (소토라십), MRTX849 (아다그라십), MRTX1257, JNJ-74699157 (ARS-3248), LY3537982, LY3499446, ARS-853, ARS-1620, GDC-6036, JDQ443, BPI-421286, 및 JAB-21000으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 K-Ras G12D의 억제제, 예컨대 MRTX1133 또는 JAB-22000이다. 일부 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 K-Ras G12V 억제제, 예컨대 JAB-23000이다.

일부 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 하기 특허 공개 중 임의의 하나에서 개시된 화합물이다: WO 2022052895, WO 2022048545, WO 2022047093, WO 2022042630, WO 2022040469, WO 2022037631, WO 2022037560, WO 2022031678, WO 2022028492, WO 2022028346, WO 2022026726, WO 2022026723, WO 2022015375, WO 2022002102, WO 2022002018, WO 2021259331, WO 2021257828, WO 2021252339, WO 2021248095, WO 2021248090, WO 2021248083, WO 2021248082, WO 2021248079, WO 2021248055, WO 2021245051, WO 2021244603, WO 2021239058, WO 2021231526, WO 2021228161, WO 2021219090, WO 2021219090, WO 2021219072, WO 2021218939, WO 2021217019, WO 2021216770, WO 2021215545, WO 2021215544, WO 2021211864, WO 2021190467, WO 2021185233, WO 2021180181, WO 2021175199, 2021173923, WO 2021169990, WO 2021169963, WO 2021168193, WO 2021158071, WO 2021155716, WO 2021152149, WO 2021150613, WO 2021147967, WO 2021147965, WO 2021143693, WO 2021142252, WO 2021141628, WO 2021139748, WO 2021139678, WO 2021129824, WO 2021129820, WO 2021127404, WO 2021126816, WO 2021126799, WO 2021124222, WO 2021121371, WO 2021121367, WO 2021121330, WO 2021055728, WO 2021031952, WO 2021027911, WO 2021023247, WO 2020259513, WO 2020259432, WO 2020234103, WO 2020233592, WO 2020216190, WO 2020178282, WO 2020146613, WO 2020118066, WO 2020113071, WO 2020106647, WO 2020102730, WO 2020101736, WO 2020097537, WO 2020086739, WO 2020081282, WO 2020050890, WO 2020047192, WO 2020035031, WO 2020028706, WO 2019241157, WO 2019232419, WO 2019217691, WO 2019217307, WO 2019215203, WO 2019213526, WO 2019213516, WO 2019155399, WO 2019150305, WO 2019110751, WO 2019099524, WO 2019051291, WO 2018218070, WO 2018218071, WO 2018218069, WO 2018217651, WO 2018206539, WO 2018143315, WO 2018140600, WO 2018140599, WO 2018140598, WO 2018140514, WO 2018140513, WO 2018140512, WO 2018119183, WO 2018112420, WO 2018068017, WO 2018064510, WO 2017201161, WO 2017172979, WO 2017100546, WO 2017087528, WO 2017058807, WO 2017058805, WO 2017058728, WO 2017058902, WO 2017058792, WO 2017058768, WO 2017058915, WO 2017015562, WO 2016168540, WO 2016164675, WO 2016049568, WO 2016049524, WO 2015054572, WO 2014152588, WO 2014143659, WO 2013155223, CN 114195788, CN 114057776, CN 114057744, CN 114057743, CN 113999226, CN 113980032, CN 113980014, CN 113960193, CN 113929676, CN 113754653, CN 113683616, CN 113563323, CN 113527299, CN 113527294, CN 113527293, CN 113493440, CN 113429405, CN 113248521, CN 113087700, CN 113024544, CN 113004269, CN 112920183, CN 112390818, CN 112390788, CN 112300194, CN 112300173, CN 112225734, CN 112142735, CN 112110918, CN 112094269, CN 112047937, 및 CN 109574871, 이들의 각각은 이 전체가 참고로 본원에 편입됨.

RAS(OFF) 억제제에 관한 본원에 임의의 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 하기 특허 공개에서 개시된 RAS 억제제에 의해 치환될 수 있다: WO 2021041671, 이 전체가 참고로 본원에 편입됨. 일부 구현예에서, 이러한 치환된 RAS 억제제는 MRTX1133이다.

일부 구현예에서, 암은 결장직장암, 비-소 세포 폐암, 소-세포 폐암, 췌장암, 충수암, 흑색종, 급성 골수양 백혈병, 소장암, 팽대부암, 생식세포암, 자궁경부암, 원발 불명의 암, 자궁내막암, 식도위암, GI 신경내분비암, 난소암, 성삭 기질종양 암, 간담도암, 방광암, 충수암, 자궁내막암, 및 흑색종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 비-소 세포 폐암이다. 일부 구현예에서, 암은 췌장암이다.

본 개시내용의 일 구현예에 관하여 논의된 임의의 제한이 본 개시내용의 임의의 기타 구현예에 적용할 수 있다는 것이 구체적으로 고려된다. 게다가, 본 개시내용의 임의의 화합물 또는 조성물은 본 개시내용의 임의의 방법에서 사용될 수 있고, 본 개시내용의 임의의 방법은 본 개시내용의 임의의 화합물 또는 조성물을 생산하는데 또는 활용하는데 사용될 수 있다.

도면의 간단한 설명
도 1a는 기준선에서, RAS(OFF) 억제제, MRTX849에 대한 반응 동안, 및 MRTX849에 의거하여 진행 중인 대상체의 겨드랑이 림프절 전이의 일련의 컴퓨터 단층촬영 (CT) 이미지이다.
도 1b는 RAS(OFF) 억제제, MRTX849로 지시된 농도에서 4시간 동안 처리된 (BRAF (V600E)-V5를 안정적으로 발현하는) MIA PaCa-2 세포의 웨스턴 블롯 분석이다.
도 1c는 KRAS에서 획득된 돌연변이뿐만 아니라 MAPK 신호전달 캐스케이드의 다중 구성요소를 포함하는 MRTX849후 cfDNA에서 검출된 변경을 예시하는 다이어그램이다.
도 2a는 KRAS^G12C에 대해 트란스로 발생하는 KRAS^G13D의 시퀀스 판독 파일-업이다.
도 2b는 KRAS^G12C에 대해 시스로 발생하는 KRAS^G12V의 시퀀스 판독 파일-업이다.
도 3은 KRAS^G12C (최상부 패널) 및 KRAS^G12C/Y96D (최하부 패널)에 결합된 RAS(OFF) 억제제 MRTX849 (6UT0), AMG 510 (6OIM), 및 ARS-1620 (5V9U)의 일련의 모델링된 결정 구조이다.
도 4a는 RAS(OFF) 억제제의 존재 하에서 레트로바이러스 패키징 KRAS (G12C 또는 G12C/Y96D)로 감염된 NCI-H358, MIA PaCa-2 및 Ba/F3 세포로 수행된 세포 생존력 검정의 일련의 플롯이다.
도 4b는 RAS(OFF) 억제제, MRTX849로 4시간 동안 처리된 KRAS^G12C 또는 KRAS^G12C/Y96D를 안정적으로 발현하는 MIA PaCa-2 세포의 웨스턴 블롯 분석이다.
도 4c는 RAS(OFF) 억제제, MRTX849로 4시간 동안 처리 후 KRAS^G12C 또는 KRAS^G12C/Y96D를 발현하는 MGH1138-1 세포의 웨스턴 블롯이다. MGH1138-1 세포의 세포 생존력 데이터는 지시된 농도의 MRTX849로 72 시간의 처리 이후 오른쪽에 플롯팅된다.
도 4d는 RAS(OFF) 억제제, MRTX849로 4시간 동안 처리 후 KRAS 돌연변이체를 일시적으로 발현하는 HEK293T 세포의 웨스턴 블롯이다.
도 4e는 KRAS^G12C 및 KRAS^G12C/Y96D를 안정적으로 발현하는 미처리된 HEK293T의 KRAS-GTP 수준의 농도계 분석을 도시하는 막대 그래프이다.
도 4f는 지시된 억제제로 4시간 동안 처리된 KRAS 돌연변이체를 안정적으로 발현하는 HEK293T의 웨스턴 블롯 분석이다.
도 4g는 4 시간 동안 RAS(OFF) 억제제, MRTX849의 존재 하에서 KRAS 돌연변이체를 안정적으로 발현하는 HEK293T를 처리한 후 수행된 RAS-GTP 풀다운 검정이다.
도 4h는 MRTX849로 4 시간 동안 처리 후 KRAS^G12C 또는 KRAS^G12C/Y96D를 일시적으로 발현하는 LU-65 세포의 웨스턴 블롯이다.
도 5a는, 본원에 화학식 BI의 RAS(ON)G12C 억제제 화합물, 및 또한 본원에 표 B1의 화합물이고, WO 2021/091982에서 또한 찾아지는, RAS(ON) 억제제, RM-018의 작용의 기전을 예시한다.
도 5b는 RAS(ON) 억제제, RM-018의 존재 하에서 다양한 돌연변이를 보유하는 세포의 세포 생존력의 그래프이다.
도 5c는 RAS(ON) 억제제, RM-018로 72 시간 동안 처리된 KRAS^G12C 또는 KRAS^G12C/Y96D로 안정적으로 감염된 NCI-H358, MIA PaCa-2, Ba/F3 및 MGH1138-1 세포로 수행된 일련의 세포 생존력 플롯이다.
도 5d는 RAS(ON) 억제제, RM-018로 4 시간 동안 처리 후 KRAS^G12C 또는 KRAS^G12C/Y96D를 안정적으로 발현하는 MIA PaCa-2에서 수행한 웨스턴 블롯 분석이다.
도 5e는 RAS(ON) 억제제, RM-018로 4 시간 동안 처리 후 지시된 KRAS 돌연변이체를 일시적으로 발현하는 HEK293T 세포의 웨스턴 블롯 분석이다.
도 5f는 RAS(ON) 억제제, RM-018로 4 시간 동안 처리 후 KRAS^G12C 또는 KRAS^G12C/Y96D를 일시적으로 발현하는 MGH1138-1 세포의 웨스턴 블롯 분석이다.
도 5g는 지시된 약물로 각각 100 nmol/L에서 4 시간 동안 처리된 후 KRAS 돌연변이체를 일시적으로 발현하는 HEK293T 세포로 수행된 웨스턴 블롯이다.
도 6은, 본원에 화학식 BI의 RAS(ON)G12C 억제제 화합물, 및 또한 본원에서 표 B1의 화합물이고, WO 2021/091982에서 또한 찾아지는, 화합물 AA, KRAS^G12C(ON) 억제제가 세포에서 KRAS^G12C/Y96D를 억제하는 것을 도시하는 그래프이다.
도 7은 KRAS^G12C/Y96D 세포에서 화합물 AA, KRAS^G12C(ON) 억제제의 pERK 효력을 도시하는 그래프이다.

상세한 설명

본 개시내용은 일반적으로 RAS를 억제하고 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 RAS(ON) 억제제를 투여함으로써 RAS(OFF) 억제제에 대한 획득된 내성을 지연, 예방, 또는 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 예를 들면, RAS(OFF) 억제제와 조합하여 투여된, RAS(ON) 억제제의 투여는 RAS(OFF) 억제제에 내성을 부여하는 RAS에서의 하나 이상의 돌연변이의 획득을 예방할 수 있다.

일반 방법

본 개시내용의 실시는, 달리 지시되지 않는 한, 당업계의 기술 내에 있는 세포 배양, 분자 생물학 (재조합 기법 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학, 및 면역학의 종래 기법을 이용할 것이다. 이러한 기법은 문헌, 예컨대, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 제3판 (Sambrook 등, 2001) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (P. Herdewijn, ed., 2004); Animal Cell Culture (R. I. Freshney), ed., 1987); Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir & C. C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller & M. P. Calos, eds., 1987); Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel 등, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis 등, eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan 등, eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Manual of Clinical Laboratory Immunology (B. Detrick, N. R. Rose, and J. D. Folds eds., 2006); Immunochemical Protocols (J. Pound, ed., 2003); Lab Manual in Biochemistry: Immunology and Biotechnology (A. Nigam and A. Ayyagari, eds. 2007); Immunology Methods Manual: The Comprehensive Sourcebook of Techniques (Ivan Lefkovits, ed., 1996); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane, eds.,1988); 및 기타에서 충분히 설명된다.

정의

본원에서, 문맥으로부터 달리 명확하지 않는 한, (i) 용어 "한"은 "하나 이상"을 의미하고; (ii) 용어 "또는"은, 본 개시내용이 대안 및 "및/또는"만을 지칭하는 정의를 뒷받침하여도, 대안만을 지칭하거나 대안이 상호 배타적임을 명시적으로 표시되지 않는 한 "및/또는"을 의미하는데 사용되고; (iii) 용어 "포함하는" 및 "포함한"은 스스로 또는 하나 이상의 추가의 성분 또는 단계와 함께 제시되든 항목화된 성분 또는 단계를 포괄하는 것으로 이해되고; (iv) 범위가 제공되는 경우, 종점은 포함된다.

본원에 사용된 경우에, 용어 "약"은 값을 결정하는데 이용되고 있는 장치 또는 방법에 대하여 오차의 표준 편차를 값이 포함한다는 것을 표시하는데 사용된다. 특정 구현예에서, 용어 "약"은, 달리 언급되지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한 (예를 들면, 상기 숫자가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우), 명시된 값의 어느 한쪽 방향으로 (초과 또는 미만) 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 이하에 해당하는 값의 범위를 지칭한다.

본원에 사용된 경우에, 인접한 원자 설명하기의 맥락에서 용어 "인접한"은 공유 결합에 의해 직접적으로 연결되는 2가 원자를 지칭한다.

당업자는 본원에 기재된 특정 화합물이 하나 이상의 상이한 이성질체성 (예를 들면, 입체이성질체, 기하 이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체) 또는 동위원소성 (예를 들면, 하나 이상의 원자가 원자의 상이한 동위원소로 치환된 것, 예컨대 중수소에 대하여 치환된 수소) 형태로 실재할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 달리 표시되지 않는 한 또는 문맥으로부터 분명하지 않는 한, 묘사된 구조는 임의의 상기 이성질체성 또는 동위원소성 형태를 개별적으로 또는 조합으로 나타내도록 이해될 수 있다.

본원에 기재된 화합물은 비대칭적 (예를 들면, 하나 이상의 입체중심을 가짐)일 수 있다. 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 달리 표시되지 않는 한 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 광학적으로 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 활성 출발 물질로부터 광학적으로 활성 형태를 어떻게 제조하는 지에 관한 방법은 당업계에서, 예컨대 라세미 혼합물의 분해에 의해 또는 입체선택적 합성에 의해 알려진다. 올레핀, C=N 이중 결합, 및 기타 등등의 많은 기하 이성질체는 본원에 기재된 화합물에서 또한 존재할 수 있고, 모든 상기 안정한 이성질체는 본 개시내용에서 고려된다. 본 개시내용의 화합물의 시스 및 트란스 기하 이성질체는 기재되고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체성 형태로서 단리될 수 있다.

일부 구현예에서, 본원에 묘사된 하나 이상의 화합물은 상이한 호변이성질체성 형태로 실재할 수 있다. 문맥에서 분명해질 수 있듯이, 명시적으로 제외되지 않는 한, 이러한 화합물 지칭은 모든 이러한 호변이성질체성 형태를 포괄한다. 일부 구현예에서, 호변이성질체성 형태는 단일 결합의 인접한 이중 결합과의 스와핑 그리고 수반하는 양성자의 이동에서 비롯한다. 특정 구현예에서, 호변이성질체성 형태는, 참조 형태와 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체성 양성자화 상태인, 프로토트로픽 호변이성질체일 수 있다. 프로토트로픽 호변이성질체성 형태를 가진 모이어티의 예는 케톤 - 에놀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 양성자가 헤테로환식 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환상 형태, 예컨대, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸이다. 일부 구현예에서, 호변이성질체성 형태는 평형에 있을 수 있거나 적합한 치환에 의해 입체적으로 잠금될 수 있다. 특정 구현예에서, 호변이성질체성 형태는 아세탈 상호전환에서 비롯한다.

달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부해진 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하도록 또한 의미된다. 본 개시내용의 화합물로 편입될 수 있는 예시적 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 및 ¹²⁵I를 포함한다. 동위원소적으로-표지화된 화합물 (예를 들면, ³H 및 ¹⁴C로 표지화된 것들)은 화합물 또는 기질 조직 분포 검정에서 유용할 수 있다. 삼중수소 (즉, ³H) 및 탄소-14 (즉,　¹⁴C) 동위원소는 그들의 제조의 용이성 및 검출가능성으로 유용할 수 있다. 추가로, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소 (즉, ²H)를 이용한 치환은 더 큰 대사적 안정성 (예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약 요건)에서 비롯하는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 수소 원자는 ²H 또는 ³H에 의해 대체되거나, 하나 이상의 탄소 원자는 ¹³C- 또는　¹⁴C-풍부해진 탄소에 의해 대체된다. 양전자 방출 동위원소 예컨대　¹⁵O,　¹³N, ¹¹C, 및　¹⁸F는 기질 수용체 점유를 시험하기 위해 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용하다. 동위원소적으로 표지화된 화합물의 제조는 당업자에 알려진다. 예를 들어, 동위원소적으로 표지화된 화합물은, 비-동위원소적으로 표지화된 시약을 동위원소적으로 표지화된 시약으로 치환함으로써, 본원에 기재된 본 개시내용의 화합물에 대하여 개시된 것들과 유사한 절차를 따름으로써 일반적으로 제조될 수 있다.

당업계에서 알려진 바와 같이, 많은 화학적 실체는 다양한 상이한 고체 형태 예컨대, 예를 들어, 무정형 형태 또는 결정형 형태 (예를 들면, 다형체, 수화물, 용매화물)를 채택할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 임의의 고체 형태를 포함하여 임의의 상기 형태로 활용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 또는 묘사된 화합물은 수화물 또는 용매화물 형태로 제공 또는 활용될 수 있다.

본 개시내용을 읽는 당업자는 본원에 기재된 특정 화합물이 임의의 다양한 형태 예컨대, 예를 들어, 염 형태, 보호된 형태, 전구약물 형태, 에스테르 형태, 이성질체성 형태 (예를 들면, 광학적 또는 구조적 이성질체), 동위원소성 형태 등으로 제공 또는 활용될 수 있음을 인식할 것이다. 일부 구현예에서, 특정한 화합물 지칭은 그 화합물의 특정 형태에 관련할 수 있다. 일부 구현예에서, 특정한 화합물 지칭은 임의의 형태로 그 화합물에 관련할 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 화합물의 단일 입체이성질체의 제조물은 화합물의 라세미 혼합물보다 화합물의 상이한 형태인 것으로 간주될 수 있고; 화합물의 특정한 염은 화합물의 또 다른 염 형태와 상이한 형태인 것으로 간주될 수 있고; 이중 결합의 1개 형태적 이성질체 ((Z) 또는 (E))를 함유하는 제조물은 이중 결합의 다른 형태적 이성질체 ((E) 또는 (Z))를 함유하는 것과 상이한 형태인 것으로 간주될 수 있고; 하나 이상의 원자가 참조 제조물에서 존재하는 것과 상이한 동위원소인 제조물은 상이한 형태인 것으로 간주될 수 있다.

본 명세서에서 다양한 위치에, 본 개시내용의 화합물의 치환체는 그룹으로 또는 범위로 개시된다. 본 개시내용이 상기 그룹 및 범위의 구성원들의 각각 및 모든 개별 하위조합을 구체적으로 포함하기 위한 것이다. 예를 들어, 용어 "C₁-C₆ 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, C₃ 알킬, C₄ 알킬, C₅ 알킬, 및 C₆알킬을 개별적으로 개시하기 위한 것이다. 게다가, 치환체가 그룹으로 또는 범위로 개시되는 복수의 위치를 화합물이 포함하는 경우, 달리 표시되지 않는 한, 본 개시내용은 각 위치에 구성원들의 각각 및 모든 개별 하위조합을 함유하는 개별 화합물 및 화합물들의 그룹 (예를 들면, 속 및 아속)을 포함하기 위한 것이다.

용어 "임의로 치환된 X" (예를 들면, "임의로 치환된 알킬")은 "X, 여기서 X는 임의로 치환됨" (예를 들면, "알킬, 여기서 상기 알킬은 임의로 치환됨")과 등가이기 위한 것이다. 속성 "X" (예를 들면, 알킬)가 그 자체로 선택적인 것을 의미하기 위한 것은 아니다. 본원에 기재된 경우에, 관심의 특정 화합물은 하나 이상의 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"에 의해 선행되든 아니든, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적당한 치환체, 예를 들면, 본원에 기재된 치환체 또는 기의 임의의 것으로 대체되는 것을 의미한다. 달리 표시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각 치환가능한 위치에 적당한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과 위치가 특정된 기로부터 선택된 1개 초과 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 어느 한쪽 동일한 또는 상이한 것일 수 있다. 예를 들어, 용어 "임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬-C₂-C₉ 헤테로아릴"에서, 알킬 부문, 헤테로아릴 부문, 또는 양쪽은 임의로 치환될 수 있다. 본 개시내용에 의해 구상된 치환체의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 용어 "안정한"은, 본원에 사용된 경우에, 본원에 개시된 목적들 중 하나 이상을 위하여 그들의 생산, 검출, 및, 특정 구현예에서 그들의 회수, 정제, 및 사용을 허용하는 조건에 적용된 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.

"임의로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자에서 적당한 1가 치환체는, 독립적으로, 중수소; 할로겐; -(CH₂)₀-₄R^o; -(CH₂)₀-₄OR^o; -O(CH₂)₀-₄R^o; -O-(CH₂)₀-₄C(O)OR^o; -(CH₂)₀-₄CH(OR^o)₂; -(CH₂)₀-₄SR^o; R^o으로 치환될 수 있는 -(CH₂)₀-₄Ph; R^o으로 치환될 수 있는 -(CH₂)₀-₄O(CH₂)₀-₁Ph; R^o으로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R^o으로 치환될 수 있는 -(CH₂)₀-₄O(CH₂)₀-₁-피리딜; 4-8 원 포화된 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 피리딜); 3-8 원 포화된 또는 불포화된 사이클로알킬 (예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸); -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)₀-₄N(R^o)₂; -(CH₂)₀-₄N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)C(S)R^o; -(CH₂)₀-₄N(R^o)C(O)NR^o ₂; -N(R^o)C(S)NR^o ₂; -(CH₂)₀-₄N(R^o)C(O)OR^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂; -N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o; -(CH₂)₀-₄C(O)R^o; -C(S)R^o; -(CH₂)₀-₄C(O)OR^o; -(CH₂)₀-₄-C(O)-N(R^o)₂; -(CH₂)₀-₄-C(O)-N(R^o)-S(O)₂-R^o; -C(NCN)NR^o ₂; -(CH₂)₀-₄C(O)SR^o; -(CH₂)₀-₄C(O)OSiR^o ₃; -(CH₂)₀-₄OC(O)R^o; -OC(O)(CH₂)₀-₄SR^o; -SC(S)SR^o; -(CH₂)₀-₄SC(O)R^o; -(CH₂)₀-₄C(O)NR^o ₂; -C(S)NR^o ₂; -C(S)SR^o; -(CH₂)₀-₄OC(O)NR^o ₂; -C(O)N(OR^o)R^o; -C(O)C(O)R^o; -C(O)CH₂C(O)R^o; -C(NOR^o)R^o; -(CH₂)₀-₄SSR^o; -(CH₂)₀-₄S(O)₂R^o; -(CH₂)₀-₄S(O)₂OR^o; -(CH₂)₀-₄OS(O)₂R^o; -S(O)₂NR^o ₂; -(CH₂)₀-₄S(O)R^o; -N(R^o)S(O)₂NR^o ₂; -N(R^o)S(O)₂R^o; -N(OR^o)R^o; -C(NOR^o)NR^o ₂; -C(NH)NR^o ₂; -P(O)₂R^o; -P(O)R^o ₂; -P(O)(OR^o)₂; -OP(O)R^o ₂; -OP(O)(OR^o)₂; -OP(O)(OR^o)R^o, -SiR^o ₃; -(C₁-₄ 직선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R^o)₂; 또는 -(C₁-₄ 직선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R^o)₂일 수 있고, 식중 각 R^o은 하기 정의된 경우에 치환될 수 있고 독립적으로 수소, -C₁-₆ 지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)₀-₁Ph, -CH₂-(5-6 원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 3-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, R^o의 2개 독립적 발생은, 그들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 하기 정의된 경우에 치환될 수 있는, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성한다.

R^o에서 적당한 1가 치환체 (또는 R^o의 2개 독립적 발생을 그들의 개재 원자와 합침으로써 형성된 고리)는, 독립적으로, 할로겐, -(CH₂)₀-₂R^●, -(할로R^●), -(CH₂)₀-₂OH, -(CH₂)₀-₂OR^●, -(CH₂)₀-₂CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)₀-₂C(O)R^●, -(CH₂)₀-₂C(O)OH, -(CH₂)₀-₂C(O)OR^●, -(CH₂)₀-₂SR^●, -(CH₂)₀-₂SH, -(CH₂)₀-₂NH₂, -(CH₂)₀-₂NHR^●, -(CH₂)₀-₂NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^●, -(C₁-₄ 직선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR^●, 또는 -SSR^●일 수 있고 식중 각 R^●은 미치환되거나 "할로"에 의해 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C₁-₄　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)₀-₁Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R^o의 포화된 탄소 원자에서 적당한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.

"임의로 치환된" 기의 포화된 탄소 원자에서 적당한 2가 치환체는 하기: =O, =S, =NNR^* ₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(C(R^* ₂))₂-₃O-, 또는 -S(C(R^* ₂))₂-₃S-를 포함하고, 식중 R^*의 각 독립적 발생은 수소, 하기 정의된 경우에 치환될 수 있는 C₁-₆　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 미치환된 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의로 치환된" 기의 근접 치환가능한 탄소에 결합되는 적당한 2가 치환체는 -O(CR^* ₂)₂-₃O-를 포함하고, 식중 R^*의 각 독립적 발생은 수소, 하기 정의된 경우에 치환될 수 있는 C₁-₆　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 미치환된 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.

R^*의 지방족 기에서 적당한 치환체는 할로겐, -R^●, -(할로R^●), -OH, -OR^●, -O(할로R^●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂, 또는 -NO₂를 포함하고, 식중 각 R^●은 미치환되거나 "할로"로 의해 선행된 경우에 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C₁-₄　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)₀-₁Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.

"임의로 치환된" 기의 치환가능한 질소에서 적당한 치환체는 -R^†, -NR^† ₂, -C(O)R^†, -C(O)OR^†, -C(O)C(O)R^†, -C(O)CH₂C(O)R^†, -S(O)₂R^†, -S(O)₂NR^† ₂, -C(S)NR^† ₂, -C(NH)NR^† ₂, 또는 -N(R^†)S(O)₂R^†를 포함하고; 식중 각 R^†는 독립적으로 수소, 하기 정의된 경우에 치환될 수 있는 C₁-₆ 지방족, 미치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 미치환된 3-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, R^†의 2개 독립적 발생은 그들의 개재 원자(들)와 합쳐져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 미치환된 3-12-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성한다.

R^†의 지방족 기에서 적당한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R^●, -(할로R^●), -OH, -OR^●, -O(할로R^●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂, 또는 -NO₂이고, 식중 각 R^●은 미치환되거나 "할로"에 의해 선행된 경우에 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C₁-₄ 지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)₀-₁Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다. R^†의 포화된 탄소 원자에서 적당한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.

용어 "아세틸"은, 본원에 사용된 경우에, 기 -C(O)CH₃을 지칭한다.

본원에 사용된 경우에, 용어 "투여"는 대상체 또는 시스템에 조성물 (예를 들면, 화합물, 또는 본원에 기재된 대로 화합물을 포함하는 제조물)의 투여를 지칭한다. 투여는 또한, 대상체의 신체 내에서 등가량의 활성 화합물을 형성할 수 있는, 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 조성물의 전구약물 유도체 또는 유사체를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 동물 대상체에게 (예를 들면, 인간에게) 투여는 임의의 적절한 루트에 의할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 투여는 기관지 (기관지 점적 포함), 협측, 장내, 피내, 동맥내, 피내, 위내, 골수내, 근육내, 비강내, 복강내, 척추강내, 정맥내, 뇌실내, 점막, 비강내, 경구, 직장, 피하, 설하, 국부, 기관 (기관내 점적 포함), 경피, 질 또는 유리체일 수 있다.

용어 "알콕시"는, 본원에 사용된 경우에, -O-C₁-C₂₀ 알킬 기를 지칭하고, 식중 알콕시 기는 산소 원자를 통해서 화합물의 나머지에 부착된다.

용어 "알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 1 내지 20개 (예를 들면, 1 내지 10개 또는 1 내지 6개) 탄소를 함유하는 포화된, 직선형 또는 분지형 1가 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 미분지형 (즉, 선형)이고; 일부 구현예에서, 알킬 기는 분지형이다. 알킬 기는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n-, sec-, 이소- 및 tert-부틸, 및 네오펜틸에 의해 예시된다.

용어 "알킬렌"은, 본원에 사용된 경우에, 2개 수소 원자의 제거에 의해 직선형 또는 분지형 쇄 포화된 탄화수소에서 유래된 포화된 2가 탄화수소 기를 나타내고, 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필렌, 및 기타 등등에 의해 예시된다. 용어 "C_x-C_y 알킬렌"은 x와 y 탄소 사이 갖는 알킬렌 기를 나타낸다. x에 대하여 예시적 값은 1, 2, 3, 4, 5, 및 6이고, y에 대하여 예시적 값은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 또는 20 (예를 들면, C₁-C₆, C₁-C₁₀, C₂-C₂₀, C₂-C₆, C₂-C₁₀, 또는 C₂-C₂₀ 알킬렌)이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 본원에 정의된 경우에 1, 2, 3, 또는 4개 치환기로 추가로 치환될 수 있다.

용어 "알케닐"은, 본원에 사용된 경우에, 달리 특정되지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 2 내지 20개 탄소 (예를 들면, 2 내지 6개 또는 2 내지 10개 탄소)의 1가 직선형 또는 분지형 쇄 기를 나타내고 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 및 2-부테닐에 의해 예시된다. 알케닐은 양쪽 시스 및 트란스 이성질체를 포함한다. 용어 "알케닐렌"은, 본원에 사용된 경우에, 달리 특정되지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 2 내지 20개 탄소 (예를 들면, 2 내지 6개 또는 2 내지 10개 탄소)의 2가 직선형 또는 분지형 쇄 기를 나타낸다.

용어 "알키닐"은, 본원에 사용된 경우에, 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 2 내지 20개 탄소 원자 (예를 들면, 2 내지 4개, 2 내지 6개, 또는 2 내지 10개 탄소)의 1가 직선형 또는 분지형 쇄 기를 나타내고 에티닐, 및 1-프로피닐에 의해 예시된다.

용어 "알키닐 술폰"은, 본원에 사용된 경우에, 구조 을 포함하는 기를 나타내고, 식중 R은 본원에 기재된 임의의 화학적으로 가능한 치환체이다.

용어 "아미노"는, 본원에 사용된 경우에, -N(R^†)₂, 예를 들면, -NH₂ 및 -N(CH₃)₂를 나타낸다.

용어 "아미노알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 아미노 모이어티로 하나 이상의 탄소 원자에서 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.

용어 "아미노산"은, 본원에 기재된 경우에, 측쇄, 아미노 기, 및 산 기 (예를 들면, -CO₂H 또는 -SO₃H)를 갖는 분자를 지칭하고, 여기서 아미노산은 측쇄, 아미노 기, 또는 산 기 (예를 들면, 측쇄)에 의해 모체 분자성 기에 부착된다. 본원에 사용된 경우에, 용어 "아미노산"은 이의 가장 넓은 의미에서, 예를 들면, 하나 이상의 펩타이드 결합의 형성을 통해서 폴리펩타이드 쇄에 편입될 수 있는 임의의 화합물 또는 서브스턴스를 지칭한다. 일부 구현예에서, 아미노산은 일반 구조 H₂N-C(H)(R)-COOH를 갖는다. 일부 구현예에서, 아미노산은 자연-발생 아미노산이다. 일부 구현예에서, 아미노산은 합성 아미노산이고; 일부 구현예에서, 아미노산은 D-아미노산이고; 일부 구현예에서, 아미노산은 L-아미노산이다. "표준 아미노산"은 자연 발생 펩타이드에서 흔히 발견된 20개 표준 L-아미노산들 중 임의의 것을 지칭한다. 예시적 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 임의로 치환된 하이드록실노르발린, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 노르발린, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 피롤리신, 셀레노시스테인, 세린, 타우린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린을 포함한다.

"아미노산 치환"은, 본원에 사용된 경우에, 단백질의 야생형 아미노산의 비-야생형 아미노산으로의 치환을 지칭한다. 아미노산 치환은 유전적 돌연변이로 인해 발생할 수 있고 단백질의 하나 이상의 특성을 변경할 수 있다 (예를 들면, 변경된 결합 친화도 또는 특이성, 변경된 효소적 활성, 변경된 구조, 또는 변경된 기능을 부여할 수 있다). 예를 들어, RAS 단백질이 위치 Y96에서 아미노산 치환을 포함하는 경우, 이 표기법은 RAS 단백질의 위치 96에서 야생형 아미노산이 티로신 (Y)이고, 위치 Y96에서 아미노산 치환을 포함하는 RAS 단백질이 위치 96에서 티로신 (Y) 이외 임의의 아미노산을 포함함을 나타낸다. 표기법 Y96D는 위치 96에서 야생형 티로신 (Y) 잔기가 아스파르트산 (D) 잔기로 치환되었음을 나타낸다.

용어 "아릴"은, 본원에 사용된 경우에, 탄소 원자에 의해 형성된 1가 단환식, 이환식, 또는 다환식 고리 시스템을 나타내고, 여기서 현수 기에 부착된 고리는 방향족이다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 및 안트라세닐이다. 아릴 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 고리 원자에서 이의 현수 기에 부착될 수 있고 고리 원자들 중 임의의 것은 달리 특정되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.

용어 "C₀"은, 본원에 사용된 경우에, 결합을 나타낸다. 예를 들어, 용어 -N(C(O)-(C₀-C₅ 알킬렌-H)-의 부분은, -N(C(O)-H)-에 의해 또한 표시되는, -N(C(O)-(C₀ 알킬렌-H)-를 포함한다.

용어 "탄소환식" 및 "카르보사이클릴"은, 본원에 사용된 경우에, 브릿징될 수 있거나, 융합될 수 있거나 스피로환식일 수 있는 1가, 임의로 치환된 C₃-C₁₂ 단환식, 이환식, 또는 삼환식 고리 구조를 지칭하고, 여기에서 모든 고리는 탄소 원자에 의해 형성되고 적어도 하나의 고리는 비-방향족이다. 탄소환식 구조는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 사이클로알키닐 기를 포함한다. 카르보사이클릴 기의 예는 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로옥티닐, 1,2-디하이드로나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 플루오레닐, 인데닐, 인다닐, 데칼리닐, 및 기타 등등이다. 탄소환식 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 고리 원자에서 이의 현수 기에 부착될 수 있고 고리 원자들 중 임의의 것은 달리 특정되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.

용어 "카르보닐"은, 본원에 사용된 경우에, C=O로서 또한 표시될 수 있는, C(O) 기를 나타낸다.

용어 "카르복실"은, 본원에 사용된 경우에, -CO₂H, (C=O)(OH), COOH, 또는 C(O)OH 또는 미양성자화된 대응물을 의미한다.

용어 "조합 요법"은 대상체에게 적어도 2개의 치료적 제제를, 임의로 하나 이상의 약학적 조성물로서, 치료적 용법의 부분으로서 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 지칭한다. 예를 들어, 조합 요법은 적어도 2개의 치료적 제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 또는 계면활성제를 포함하는 단일 약학적 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 조합 요법은, 각 조성물이 하나 이상의 치료적 제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 또는 계면활성제를 포함하는, 2개 이상의 약학적 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 치료적 제제들 중 적어도 하나는 RAS(ON) 억제제 (예를 들면, 본원에 개시되거나 당업계에 알려진 임의의 하나 이상의 RAS(ON) 억제제 (예를 들면 KRAS(ON) 억제제))이다. 다양한 구현예에서, 치료적 제제들 중 적어도 하나는 RAS(OFF) 억제제 (예를 들면, 본원에 개시되거나 당업계에 알려진 임의의 하나 이상의 RAS(OFF) 억제제 (예를 들면 KRAS(OFF) 억제제))이다. 2개 이상의 제제는 임의로 동시에 (단일 조성물로서 또는 별도 조성물로서) 또는 순차적으로 (별도 조성물로서) 투여될 수 있다. 치료적 제제는 유효량으로 투여될 수 있다. 치료적 제제는 치료적으로 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 치료적 제제들 중 하나 이상은, 예를 들면, 2개 이상의 치료제 조합하기의 부가적 또는 상승작용적 효과로 인해, 단일요법으로서 사용되는 때 동일한 치료적 제제의 치료적 양보다 조합 요법에서 사용된 때 낮을 수 있다.

용어 "시아노"는, 본원에 사용된 경우에, -CN 기를 나타낸다.

용어 "사이클로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 달리 특정되지 않는 한, 브릿징될 수 있거나, 융합될 수 있거나 3 내지 8개 고리 탄소를 갖는 스피로환식일 수 있는, 1가 포화된 환식 탄화수소 기를 나타내고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로헵틸에 의해 예시된다.

용어 "사이클로알케닐"은, 본원에 사용된 경우에, 달리 특정되지 않는 한, 브릿징될 수 있거나, 융합될 수 있거나 3 내지 8개 고리 탄소를 갖는, 그리고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 스피로환식일 수 있는, 1가, 비-방향족, 포화된 환식 탄화수소 기를 나타낸다.

용어 "부분입체이성질체"는, 본원에 사용된 경우에, 서로의 거울상이 아니고 서로에서 비-중첩가능한 입체이성질체를 의미한다.

본원에 사용된 경우에, 용어 "투약 형태"는 대상체에게 투여를 위하여 화합물 (예를 들면, 본 개시내용의 화합물)의 물리학적으로 별개의 단위를 지칭한다. 각 단위는 소정 정량의 화합물을 함유한다. 일부 구현예에서, 이러한 정량은 관련한 집단에 투여된 때 원하는 또는 유익한 성과와 상관관계가 있는 것으로 결정된 용량화 용법에 (즉, 치료적 용량화 용법에) 따라 투여에 적합한 단위 투약량 (또는 이의 전체 분획)이다. 당업자는 특정한 대상체에게 투여된 치료적 조성물 또는 화합물의 총량이 한 명 이상의 주치의에 의해 결정되고 다중 투약 형태의 투여를 수반할 수 있음을 인식한다.

본원에 사용된 경우에, 용어 "용량화 용법"은, 기간에 의해 전형적으로 분리된, 대상체에게 개별적으로 투여되는 단위 용량 (전형적으로 1회 초과)의 한 세트를 지칭한다. 일부 구현예에서, 주어진 치료적 화합물 (예를 들면, 본 개시내용의 화합물)은 1회 이상 용량을 수반할 수 있는 권장된 용량화 용법을 갖는다. 일부 구현예에서, 용량화 용법은 이들의 각각이 동일한 길이의 기간만큼 서로 분리되는 복수의 용량을 포함하고; 일부 구현예에서, 용량화 용법은 복수의 용량 그리고 개별 용량을 분리하는 적어도 2개의 상이한 기간을 포함한다. 일부 구현예에서, 용량화 용법 내에서 모든 용량은 동일한 단위 용량 양이다. 일부 구현예에서, 용량화 용법 내에서 상이한 용량은 상이한 양이다. 일부 구현예에서, 용량화 용법은 제1 용량 양으로 제1 용량, 이어서 제1 용량 양과 상이한 제2 용량 양으로 하나 이상의 추가의 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 용량화 용법은 제1 용량 양으로 제1 용량, 이어서 제1 용량 양과 동일한 제2 용량 양으로 하나 이상의 추가의 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 용량화 용법은 관련한 집단에 걸쳐 투여된 때 원하는 또는 유익한 성과와 상관관계가 있다 (즉, 치료적 용량화 용법이다).

용어 "장애"는 본 개시내용에서, 달리 지시되지 않는 한, 용어 질환, 병태, 또는 병을 의미하는데 사용되고, 이와 교환가능하게 사용된다.

용어 "거울상이성질체"는, 본원에 사용된 경우에, 적어도 80% (즉, 하나의 거울상이성질체의 적어도 90% 및 다른 하나의 거울상이성질체의 최대 10%), 바람직하게는 적어도 90% 및 더욱 바람직하게는 적어도 98%의 (당업계에서 표준 방법에 의해 결정된 경우에) 광학 순도 또는 거울상이성질체성 과량을 갖는, 본 발명의 화합물의 각 개별 광학적으로 활성 형태를 의미한다.

용어 "구아니디닐"은, 구조: 를 갖는 기를 지칭하고, 식중 각 R은, 독립적으로, 본원에 기재된 임의의 임의의 화학적으로 가능한 치환체이다.

용어 "구아니디노알킬 알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 구아니디닐 모이어티로 하나 이상의 탄소 원자에서 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.

용어 "할로아세틸"은, 본원에 사용된 경우에, 수소들 중 적어도 하나가 할로겐에 의해 대체된 아세틸 기를 지칭한다.

용어 "할로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 상이한 할로겐 모이어티의 동일한 것의 하나 이상으로 하나 이상의 탄소 원자에서 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.

용어 "할로겐"은, 본원에 사용된 경우에, 브롬, 염소, 요오드, 또는 불소로부터 선택된 할로겐을 나타낸다.

용어 "헤테로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들면, O, N, 또는 S 원자)로 대체된, 본원에 정의된 경우에, "알킬" 기를 지칭한다. 헤테로원자는 라디칼의 중간에서 또는 끝에 나타날 수 있다.

용어 "헤테로아릴"은, 본원에 사용된 경우에, 적어도 하나의 완전히 방향족 고리를 함유하는 1가, 단환식 또는 다환 고리 구조를 나타낸다: 즉, 이들은 단환식 또는 다환 고리 시스템 내에서 4n+2 파이 전자를 함유하고 그 방향족 고리에서 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 함유한다. 예시적 미치환된 헤테로아릴 기는 1 내지 12개 (예를 들면, 1 내지 11개, 1 내지 10개, 1 내지 9개, 2 내지 12개, 2 내지 11개, 2 내지 10개, 또는 2 내지 9개) 탄소이다. 용어 "헤테로아릴"은 상기 헤테로방향족 고리들 중 임의의 것이 하나 이상의, 아릴 또는 탄소환식 고리, 예를 들면, 페닐 고리, 또는 사이클로헥산 고리에 융합되는 이환식, 삼환식, 및 사환식 기를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로, 피리딜, 피라졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 및 4-아자인돌릴을 포함한다. 헤테로아릴 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 고리 원자에서 이의 현수 기에 부착될 수 있고 고리 원자들 중 임의의 것은 달리 특정되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개 치환기로 치환된다.

용어 "헤테로사이클로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 가교될 수 있거나, 융합될 수 있거나 스피로환식일 수 있는, 1가 단환식, 이환식 또는 다환 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 비-방향족이고 여기서 비-방향족 고리는 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개 헤테로원자를 함유한다. 5-원 고리는 0 내지 2개 이중 결합을 갖고, 6- 및 7-원 고리는 0 내지 3개 이중 결합을 갖는다. 예시적 미치환된 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 12개 (예를 들면, 1 내지 11개, 1 내지 10개, 1 내지 9개, 2 내지 12개, 2 내지 11개, 2 내지 10개, 또는 2 내지 9개) 탄소이다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자가 단환식 고리, 예를 들면, 퀴누클리디닐 기의 2개 비-인접한 구성원을 브릿징하는 브릿징된 다환식 구조를 갖는 헤테로환식 화합물을 또한 나타낸다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 상기 헤테로환식 고리의 임의의 것이 하나 이상의 방향족, 탄소환식, 헤테로방향족, 또는 헤테로환식 고리, 예를 들면, 아릴 고리, 사이클로헥산 고리, 사이클로헥센 고리, 사이클로펜탄 고리, 사이클로펜텐 고리, 피리딘 고리, 또는 피롤리딘 고리에 융합되는 이환식, 삼환식, 및 사환식 기를 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 디하이드로피롤로피리딘, 및 데카하이드로나프티리디닐이다. 헤테로사이클로알킬 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 고리 원자에서 이의 현수 기에 부착될 수 있고 고리 원자들 중 임의의 것은 달리 특정되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.

용어 "하이드록시"는, 본원에 사용된 경우에, -OH 기를 나타낸다.

용어 "하이드록시알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 -OH 모이어티로 하나 이상의 탄소 원자에서 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.

본원에 사용된 경우에, 용어 "억제제"는 생체분자 (예를 들면, 단백질, 핵산)가 반응을 완료하거나 개시하는 것을 방지하는 화합물을 지칭한다. 억제제는 반응을 경쟁적, 미경쟁적, 또는 비-경쟁적 수단에 의해, 예를 들어 억제할 수 있다. 이의 결합 기전과 관련하여, 억제제는 비가역적 억제제 또는 가역적 억제제일 수 있다. 예시적 억제제는, 비제한적으로, 핵산, DNA, RNA, shRNA, siRNA, 단백질, 단백질 모방체, 펩타이드, 펩타이드 모방체, 항체, 소분자, 화학물질, 효소의 결합 부위를 모방하는 유사체, 수용체, 또는 다른 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 억제제는 소분자, 예를 들어 저분자량 유기 화합물, 예를 들면, 1200 달톤 (Da) 미만의 분자량 (MW)을 갖는 유기 화합물이다. 일부 구현예에서, MW는 1100 Da 미만이다. 일부 구현예에서, MW는 1000 Da 미만이다. 일부 구현예에서, MW는 900 Da 미만이다. 일부 구현예에서, 소분자의 MW의 범위는 800 Da 내지 1200 Da이다. 소분자 억제제는 환식 및 비환식 화합물을 포함한다. 소분자 억제제는 천연 산물, 유도체, 및 이들의 유사체를 포함한다. 소분자 억제제는, 예를 들면, 표적 단백질의 아미노산 측쇄와 공유 가교를 형성할 수 있는 공유 가교기를 포함할 수 있다.

용어 "이성질체"는, 본원에 사용된 경우에, 본 발명의 임의의 화합물의 임의의 호변이성질체, 입체이성질체, 아트로피오스머, 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체를 의미한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심 또는 이중 결합을 가질 수 있고, 그러므로, 입체이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체 (즉, 기하 E/Z 이성질체) 또는 부분입체이성질체 (예를 들면, 거울상이성질체 (즉, (+) 또는 (-)) 또는 시스/트란스 이성질체)로서 실재한다는 것이 인지된다. 본 발명에 따라, 본원에 묘사된 화학적 구조, 및 그러므로 본 발명의 화합물은 모든 상응하는 입체이성질체, 즉, 양쪽 입체이성질체적으로 순수한 형태 (예를 들면, 기하적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 순수한, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한) 및 거울상이성질체성 및 입체이성질체성 혼합물, 예를 들면, 라세미체를 포괄한다. 본 발명의 화합물의 거울상이성질체성 및 입체이성질체성 혼합물은 잘-알려진 방법, 예컨대 키랄-상 기체 크로마토그래피, 키랄-상 고성능 액체 크로마토그래피, 키랄 염 복합체로서 화합물 결정화하기, 또는 키랄 용매에서 화합물 결정화하기에 의해 그들의 성분 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 전형적으로 분해될 수 있다. 거울상이성질체 및 입체이성질체는 잘-알려진 비대칭적 합성 방법에 의해 입체이성질체적으로 거울상이성질체적으로 순수한 중간체, 시약, 및 촉매로부터 또한 수득될 수 있다.

본원에 사용된 경우에, 용어 "링커"는, 생성된 화합물이 Ras-RAF 붕괴 검정 프로토콜에서 2 uM 이하의 IC50을 달성할 수 있도록, 화학식 AI, 화학식 BI, 화학식 CI, 화학식 DIA, 또는 이들의 하위화학식 중 임의의 하나의 화합물에서 제1 모이어티 (예를 들면, 거대환식 모이어티 또는 B)를 제2 모이어티 (예를 들면, W)에 연결하는 2가 유기 모이어티를 지칭하고, 다만 여기에서:

본 생화학적 검정의 목적은 뉴클레오타이드-로딩된 Ras 아이소폼과 사이클로필린 A 사이 삼원 복합체 형성을 촉진하는 테스트 화합물의 능력을 측정하는 것이고; 생성된 삼원 복합체는 BRAF^RBD 작제물에 결합을 붕괴시켜, RAF 효과기를 통해서 Ras 신호전달을 억제시킨다.

25 mM HEPES pH 7.3, 0.002% Tween20, 0.1% BSA, 100 mM NaCl 및 5 mM MgCl₂를 함유하는 검정 완충액에서, 태그리스 사이클로필린 A, His6-K-Ras-GMPPNP (또는 기타 Ras 변이체), 및 GST-BRAF^RBD는 25 μM, 12.5 nM 및 50 nM, 각각의 최종 농도로 384-웰 검정 플레이트에서 조합된다. 화합물은 30 μM의 최종 농도로 시작하는 10-점 3-배 희석 시리즈로서 플레이트 웰에서 존재한다. 25℃에 3 시간 동안 인큐베이션 후, 항-His Eu-W1024 및 항-GST 알로피코시아닌의 혼합물은 그 다음 10 nM 및 50 nM, 각각의 최종 농도로 검정 샘플 웰에 첨가되고, 반응은 추가의 1.5 시간 동안 인큐베이션된다. TR-FRET 신호는 마이크로플레이트 판독기 (Ex 320 nm, Em 665/615 nm)에서 판독된다. Ras:RAF 복합체의 붕괴를 촉진시키는 화합물은 DMSO 대조군 웰에 비해 TR-FRET 비에서 감소를 이끌어내는 것들로서 식별된다.

일부 구현예에서, 링커는 20개 이하 선형 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 15개 이하 선형 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 10개 이하 선형 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 500 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 400 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 300 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 200 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 100 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 50 g/mol 미만의 분자량을 갖는다.

본원에 사용된 경우에, "1가 유기 모이어티"는 500 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 400 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 300 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 200 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 100 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 50 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 25 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 20 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 15 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 10 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 1 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 500 g/mol 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 500 g/mol 내지 500 kDa 범위이다.

용어 "돌연변이"는 본원에 사용된 경우에 변경된 핵산 또는 폴리펩타이드를 초래하는 핵산 또는 폴리펩타이드의 임의의 변형을 나타낸다. 용어 "돌연변이"는, 예를 들어, 폴리뉴클레오타이드에서 단일 또는 다중 잔기의 점 돌연변이, 결실 또는 삽입을 포함할 수 있고, 이는 유전자의 단백질-인코딩 영역 내에서 생기는 변경 뿐만 아니라 단백질-인코딩 서열, 예컨대, 비제한적으로, 조절성 또는 프로모터 서열의 외부 영역에서 변경, 뿐만 아니라 증폭 또는 염색체성 파손 또는 전좌를 포함한다. 특정한 구현예에서, 돌연변이는 인코딩된-단백질에서 아미노산 치환을 초래한다.

본원에 사용된 경우에, 용어 "대상체"는 동물계의 임의의 구성원을 지칭한다. 일부 구현예에서, "대상체"는 임의의 발달 단계에서 인간을 지칭한다. 일부 구현예에서, "대상체"는 인간 환자를 지칭한다. 일부 구현예에서, "대상체"는 비-인간 동물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 비-인간 동물은 포유동물 (예를 들면, 설치류, 마우스, 랫트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류, 또는 돼지)이다. 일부 구현예에서, 대상체는, 비제한적으로, 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 또는 벌레를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 유전자이식 동물, 유전적으로-조작된 동물, 또는 클론일 수 있다.

대상체와 관련하여 용어 "예방하다" 또는 "예방하기"는 질환 또는 장애가 대상체를 괴롭히는 것을 방지하는 것을 지칭한다. 예방하기는 예방성 치료를 포함한다. 가령, 예방하기는 대상체가 질환으로 괴롭기 전에 본원에 개시된 화합물을 대상체에게 투여하기를 포함할 수 있고 투여는 대상체를 질환으로 괴롭히는 것을 방지할 것이다.

용어 "획득된 내성 예방하기"는, 본원에 사용된 경우에, 획득된 또는 적응적 내성의 발생 회피하기를 의미한다. 예를 들어, RAS(OFF) 억제제에 대한 획득된/적응적 내성 예방하기에서 본원에 기재된 RAS(ON) 억제제의 용도는 RAS(ON) 억제제가 RAS(OFF) 억제제에 대한 내성의 임의의 검출가능한 실재 전에 투여됨 그리고 RAS(ON) 억제제의 이러한 투여의 결과가 RAS(OFF) 억제제에 대한 내성이 발생하지 않음을 의미한다.

본원에 사용된 경우에, 용어 "약학적 조성물"은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형화된 화합물, 예컨대 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.

"약학적으로 허용가능한 부형제"는, 본원에 사용된 경우에, 대상체에서 비독성 및 비-염증성의 특성을 갖는 임의의 불활성 구성성분 (예를 들어, 활성 화합물을 현탁 또는 용해할 수 있는 비히클)을 지칭한다. 전형적 부형제는, 예를 들어, 다음을 포함한다: 접착방지제, 항산화제, 결합제, 코팅물, 압축 보조제, 붕해제, 염료 (색소), 연화제, 유화제, 충전제 (희석제), 필름 형성제 또는 코팅물, 향료, 방향제, 활택제 (유동 강화제), 윤활제, 방부제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁제 또는 분산제, 감미제, 또는 수화수. 부형제는, 비제한적으로, 다음을 포함한다: 부틸화된 임의로 치환된 하이드록실톨루엔 (BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘 (이염기성), 스테아르산칼슘, 크로스카르멜로스, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 임의로 치환된 하이드록실프로필 셀룰로스, 임의로 치환된 하이드록실프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 스테아르산마그네슘, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 전호화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 쉘락, 이산화규소, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 시트르산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분 (옥수수), 스테아르산, 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화티탄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 및 자일리톨. 당업자는 부형제로서 유용한 다양한 제제 및 물질에 익숙하다. 예를 들면, Ansel, 등, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, 등, Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Rowe, Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005, 참고. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 2개의 상이한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 본원에 사용된 경우에, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 부당한 독성, 자극, 알러지성 반응 및 기타 등등 없이 인간 및 기타 동물의 조직과 접촉하여 사용에 적합하고, 합리적 이익/위험 비율과 상응하는 본원에 기재된 화합물의 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려진다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염은 다음에 기재된다: Berge 등, J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 및 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008. 염은 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서 또는 별도로 유리 염기 그룹을 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

용어 "RAS 억제제" 및 "[a] RAS의 억제제"는 RAS 단백질을 표적하는, 즉, 이에 선택적으로 결합하거나 이를 억제하는 임의의 억제제를 지칭하는데 교환가능하게 사용된다. 다양한 구현예에서, 이들 용어는 RAS(OFF) 및 RAS(ON) 억제제를 포함한다.

본원에 사용된 경우에, 용어 "RAS(ON) 억제제"는 (예를 들면, RAS의 GDP-결합된, 불활성 상태보다 선택적인) RAS의 GTP-결합된, 활성 상태를 표적하는, 즉, 이에 선택적으로 결합하거나 이를 억제하는 억제제를 지칭한다. RAS의 GTP-결합된, 활성 상태의 억제는, 예를 들어, RAS의 GTP-결합된, 활성 상태로부터 종양원성 신호전달의 억제를 포함한다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 RAS의 GTP-결합된, 활성 상태에 선택적으로 결합하고 이를 억제하는 억제제이다. 특정 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 (예를 들면, RAS의 GTP-결합된, 활성 상태에 대한 것보다 더 낮은 친화력 또는 억제 상수로) RAS의 GDP-결합된, 불활성 상태에 또한 결합할 수 있거나 이를 억제할 수 있다. 본원에 기재된 RAS(ON) 억제제는 화학식 AI, 화학식 BI, 화학식 CI, 화학식 DIa, 및 이들의 하위화학식의 화합물, 및 표 A1, 표 A2, 표 B1, 표 B2, 표 C1, 표 C2, 표 D1a, 표 D1b, 표 D2, 표 D3의 화합물, 뿐만 아니라 이들의 염 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염), 용매화물, 수화물, 입체이성질체 (회전장애이성질체 포함), 및 호변이성질체를 포함한다.

본원에 사용된 경우에, 용어 "RAS(OFF) 억제제"는 (예를 들면, RAS의 GTP-결합된, 활성 상태보다 선택적인) RAS의 GDP-결합된, 불활성 상태를 표적하는, 즉, 이에 선택적으로 결합하거나 이를 억제하는 억제제를 지칭한다. RAS의 GDP-결합된, 불활성 상태의 억제는, 예를 들어, GDP의 GTP로의 교환을 억제함으로써 불활성 상태를 격리하고, 이로써 RAS가 활성 형태 채택하기를 억제하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 (예를 들면, RAS의 GDP-결합된, 불활성 상태에 대한 것보다 더 낮은 친화력 또는 억제 상수로) RAS의 GTP-결합된, 활성 상태에 또한 결합할 수 있거나 이를 억제할 수 있다.

본원에 사용된 경우에, 용어 "RAS(ON)^MULTI 억제제"는 하기 위치들 중 하나에서 미스센스 돌연변이가 있는 적어도 3개의 RAS 돌연변이체의 RAS(ON) 억제제를 지칭한다: 12, 13, 59, 61, 또는 146. 일부 구현예에서, RAS(ON)^MULTI 억제제는 하기 위치들 중 하나에서 미스센스 돌연변이가 있는 적어도 3개의 RAS 돌연변이체의 RAS(ON) 억제제를 지칭한다: 12, 13, 및 61.

용어 "RAS 경로" 및 "RAS/MAPK 경로"는 RAS (및 이의 다양한 아이소폼 및 알로타입)의 활성화가 세포의 증식, 활성화, 분화, 동원, 및 기타 기능적 특성을 결정하는 다양한 세포성 이펙터 이벤트를 구동하는 중심성 이벤트인 다양한 세포 표면 성장 인자 수용체의 신호 전달 캐스케이드 다운스트림을 지칭하기 위해 본원에 교환가능하게 사용된다. SHP2는 양성 신호를 성장 인자 수용체로부터 RAS 활성화/비활성화 주기에 전하고, 이는 GTP를 RAS에 로딩하여 기능적으로 활성 GTP-결합된 RAS를 생산하는 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자 (GEF, 예컨대 SOS1) 뿐만 아니라 GTP의 GDP로의 전환에 의해 신호의 종료를 용이하게 하는 GTP-가속화 단백질 (GAP, 예컨대 NF1)에 의해 조절된다. 이 주기에 의해 생산된 GTP-결합된 RAS는 RAF 및 MAP 키나제를 포함하는 일련의 세린/트레오닌 키나제에 필수 양성 신호를 전하고, 이로부터 추가의 신호를 다양한 세포성 이펙터 기능에 발산한다.

본원에 사용된 경우에, 용어 "치료에 저항성"은, 치료적 제제가 효과적이지 않거나 치료적 제제가 이전에 효과적이었지만 시간이 지남에 따라 덜 효과적이게 된, 치료적 제제를 사용한 장애의 치료를 지칭한다. 치료에 대한 내성은, 대상체에게 치료적 제제가 투여되는 기간 동안 치료의 효능에서의 감소를 지칭하는, 치료에 대한 획득된 내성을 포함한다. 치료에 대한 획득된 내성은 치료가 비효과적이거나 덜 효과적이게 만드는 표적 단백질에서 돌연변이의 획득에서 비롯할 수 있다. 따라서, 치료에 대한 내성은 치료적 제제의 투여의 중단 후조차 지속할 수 있다. 특히, 암은 RAS(OFF) 억제제의 효능을 감소시키는 (예를 들면, RAS 단백질에서) 돌연변이의 획득에 의해 RAS(OFF) 억제제를 사용한 치료에 저항성이 될 수 있다. 치료의 효능에서 감소의 측정은 치료되는 중인 장애에 의존할 것이고, 이러한 방법은 당업자에 알려진다. 예를 들어, 암 치료의 효능은 질환의 진행에 의해 측정될 수 있다. 효과적 치료는 질환의 진행을 늦추거나 중단시킬 수 있다. 치료적 제제, 예를 들면, RAS(OFF) 억제제를 사용한 치료에 저항성인 암은 질환의 진행을 늦추거나 중단하는데 실패할 수 있다.

용어 "입체이성질체"는, 본원에 사용된 경우에, 모든 가능한 상이한 이성질체성 뿐만 아니라 화합물이 소유할 수 있는 형태적 형태 (예를 들면, 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물), 특히 모든 가능한 입체이성질체적으로 및 형태적으로 이성질체성 형태, 회전장애이성질체를 포함하는, 기본 분자성 구조의 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 형태이성질체를 지칭한다. 본 발명의 일부 화합물은 상이한 호변이성질체성 형태로 실재할 수 있고, 후자들 모두는 본 발명의 범위 내에 포함된다.

용어 "술포닐"은, 본원에 사용된 경우에, -S(O)₂- 기를 나타낸다.

"치료적 제제"는 질환 또는 장애를 치료할 수 있는 임의의 서브스턴스, 예를 들면, 화합물 또는 조성물이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용과 관련하여 유용한 치료적 제제는 RAS 억제제 및 암 화학요법제를 포함한다. 많은 이러한 치료적 제제는 당업계에서 알려지고 본원에 개시된다.

용어 "치료적으로 유효량"은, 치료적 용량화 용법에 따라 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 집단에 투여된 때, 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는데 충분한 양을 의미한다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량은 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발생률 또는 중증도를 감소시키거나, 이의 발병을 지연시키는 양이다. 당업자는 용어 "치료적으로 유효량"이 실제로 특정한 개체에서 성공적 치료가 달성되는 것을 요구하지 않음을 인식할 것이다. 오히려, 치료적으로 유효량은 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여된 때 상당수의 대상체에서 특정한 원하는 약리학적 반응을 제공하는 양일 수 있다. 특정한 대상체가, 실제로, "치료적으로 유효량"에 대해 "난치성"일 수 있음이 구체적으로 이해된다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량 지칭은 하나 이상의 특정 조직 (예를 들면, 질환, 장애 또는 병태에 의해 영향받은 조직) 또는 체액 (예를 들면, 혈액, 타액, 혈청, 땀, 눈물, 소변)에서 측정된 경우 양에 대한 지칭일 수 있다. 당업자는, 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량이 단일 용량으로 제형화 또는 투여될 수 있음을 인식할 것이다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량은 복수의 용량으로, 예를 들어, 용량화 용법의 부분으로서 제형화 또는 투여될 수 있다.

"치료적 용법"은 관련한 집단에 걸쳐 투여가 원하는 또는 유익한 치료적 성과와 상관관계가 있는 용량화 용법을 지칭한다.

용어 "티오카르보닐"은, 본원에 사용된 경우에, -C(S)- 기를 지칭한다. 용어 "치료" (또한 "치료하다" 또는 "치료하기")는, 이의 가장 넓은 의미에서, 특정한 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상, 속성, 또는 원인을 부분적으로 또는 완전히 경감, 호전, 완화, 억제, 이의 발병을 지연, 이의 중증도를 감소, 또는 이의 발생률을 감소시키는 서브스턴스 (예를 들면, 본 개시내용의 화합물)의 임의의 투여를 지칭한다. 일부 구현예에서, 이러한 치료는 관련한 질환, 장애 또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체 또는 질환, 장애, 또는 병태의 초기 징후만을 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 일부 구현예에서, 치료는 관련한 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 확립된 징후를 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 관련한 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 것으로 진단된 대상체의 치료일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 관련한 질환, 장애 또는 병태의 발달의 증가된 위험과 통계적으로 상관관계가 있는 하나 이상의 감수성 인자를 갖는 것으로 알려진 대상체의 치료일 수 있다.

용어 "비닐 케톤"은, 본원에 사용된 경우에, 탄소-탄소 이중 결합에 직접적으로 연결된 카르보닐 기를 포함하는 기를 지칭한다.

용어 "비닐 술폰"은, 본원에 사용된 경우에, 탄소-탄소 이중 결합에 연결된 지시된 술포닐 기를 포함하는 기를 지칭한다.

용어 "야생형"은 "정상" (돌연변이체, 병든, 변형된, 등과 대조된 경우) 상태 또는 맥락에서 자연에서 발견된 대로 구조 또는 활성을 갖는 실체를 지칭한다. 당업자는 야생형 유전자 및 폴리펩타이드가 여러 상이한 형태 (예를 들면, 대립유전자)로 종종 존재한다는 것을 인식할 것이다.

용어 "이논"은, 본원에 사용된 경우에, 구조 를 포함하는 기를 지칭하고, 식중 R은 본원에 기재된 임의의 임의의 화학적으로 가능한 치환체이다.

RAS 억제제

RAS를 억제하는 화합물 및 이의 용도가 본원에 제공된다. 하나 이상의 RAS 억제제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다. RAS 억제제 화합물은, 본원에 기재된 대로, (예를 들면, 대상체에서 또는 세포에서) RAS를 억제하는 방법 그리고 암을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 예컨대 투여를 필요로 하는 세포에 또는 대상체에 투여에 관하여 전구약물이거나 전구약물로서 작용한다.

RAS(ON) 억제제

RAS(ON) 억제제가 본원에 제공된다. RAS(ON) 억제제는 (예를 들면, RAS의 GDP-결합된, 불활성 상태보다 선택적인) RAS의 GTP-결합된, 활성 상태를 표적한다, 즉, 이에 선택적으로 결합하거나 이를 억제한다. RAS의 GTP-결합된, 활성 상태의 억제는, 예를 들어, RAS의 GTP-결합된, 활성 상태로부터 종양원성 신호전달의 억제를 포함한다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 RAS의 GTP-결합된, 활성 상태에 선택적으로 결합하고 이를 억제하는 억제제이다. 특정 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 (예를 들면, RAS의 GTP-결합된, 활성 상태에 대한 것보다 더 낮은 친화력 또는 억제 상수로) RAS의 GDP-결합된, 불활성 상태에 또한 결합할 수 있거나 이를 억제할 수 있다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 G12, G13, Q61, 또는 이들의 조합에서 아미노산 치환을 포함하는 RAS에 대하여 선택적이다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 G12C, G12D, G12V, G13C, G13D, Q61L, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 아미노산 치환을 포함하는 RAS에 대하여 선택적이다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 G12C 아미노산 치환을 포함하는 RAS에 대하여 선택적이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 KRAS(ON) 억제제이고, 여기에서 KRAS(ON) 억제제는 (예를 들면, KRAS의 GDP-결합된, 불활성 상태보다 선택적인) KRAS의 GTP-결합된, 활성 상태를 표적하는, 즉, 이에 선택적으로 결합하거나 이를 억제하는 억제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, KRAS(ON) 억제제는 G12, G13, Q61, A146, K117, L19, Q22, V14, A59, 또는 이들의 조합에서 아미노산 치환을 포함하는 KRAS에 대하여 선택적이다. 일부 구현예에서, KRAS(ON) 억제제는 G12D, G12V, G12C, G13D, G12R, G12A, Q61H, G12S, A146T, G13C, Q61L, Q61R, K117N, A146V, G12F, Q61K, L19F, Q22K, V14I, A59T, A146P, G13R, G12L, G13V, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 아미노산 치환을 포함하는 KRAS에 대하여 선택적이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 NRAS(ON) 억제제이고, 여기에서 NRAS(ON) 억제제는 (예를 들면, NRAS의 GDP-결합된, 불활성 상태보다 선택적인) NRAS의 GTP-결합된, 활성 상태를 표적하는, 즉, 이에 선택적으로 결합하거나 이를 억제하는 억제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, NRAS(ON) 억제제는 G12, G13, Q61, P185, A146, G60, A59, E132, E49, T50, 또는 이들의 조합에서 아미노산 치환을 포함하는 NRAS에 대하여 선택적이다. 일부 구현예에서, NRAS(ON) 억제제는 Q61R, Q61K, G12D, Q61L, Q61H, G13R, G13D, G12S, G12C, G12V, G12A, G13V, G12R, P185S, G13C, A146T, G60E, Q61P, A59D, E132K, E49K, T50I, A146V, A59T, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 아미노산 치환을 포함하는 NRAS에 대하여 선택적이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 HRAS(ON) 억제제이고, 여기에서 HRAS(ON) 억제제는 (예를 들면, HRAS의 GDP-결합된, 불활성 상태보다 선택적인) HRAS의 GTP-결합된, 활성 상태를 표적하는, 즉, 이에 선택적으로 결합하거나 이를 억제하는 억제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, HRAS(ON) 억제제는 G12, G13, Q61, K117, A59, A18, D119, A66, A146, 또는 이들의 조합에서 아미노산 치환을 포함하는 HRAS에 대하여 선택적이다. 일부 구현예에서, HRAS(ON) 억제제는 Q61R, G13R, Q61K, G12S, Q61L, G12D, G13V, G13D, G12C, K117N, A59T, G12V, G13C, Q61H, G13S, A18V, D119N, G13N, A146T, A66T, G12A, A146V, G12N, G12R, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 아미노산 치환을 포함하는 NRAS에 대하여 선택적이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 RAS(ON)^MULTI 억제제이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 A00의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

화학식 A00

식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합이고;

swIp (스위치 I/P-루프)는 스위치 I 결합 포켓 및 Ras 단백질의 P-루프의 잔기 12 또는 13 양쪽에 비-공유적으로 결합하는 유기 모이어티를 지칭하고 (예를 들면, 참고로 본원에 편입된, Johnson 등, 292:12981-12993 (2017), 참고);

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵는 CH, CH₂, 또는 N이고;

Y⁶은 C(O), CH, CH₂, 또는 N이고;

R²는 부재, 수소, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고;

R³은 부재이거나,

R^10a는 수소 또는 할로이고;

R¹⁶은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬 (예를 들면, 메틸)이다. 일부 구현예에서, 생성된 화합물은 본원에 기재된 Ras-RAF 붕괴 검정 프로토콜에서 2 uM 이하 (예를 들면, 1.5 uM, 1 uM, 500 nM, 또는 100 nM 이하)의 IC50을 달성할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 구조식 AI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 특성화한다:

화학식 AI

L은 부재이거나 링커이고;

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵는 CH, CH₂, 또는 N이고;

Y⁶은 C(O), CH, CH₂, 또는 N이고;

R³은 부재이거나,

R^9'는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이거나;

R^10a는 수소 또는 할로이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R¹⁶은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬 (예를 들면, 메틸)이다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 구조식 AIa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 특성화한다:

화학식 AIa

L은 부재이거나 링커이고;

W는 수소, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알콕시, 임의로 치환된 C₁-C₄ 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C₁-C₄ 아미노알킬, 임의로 치환된 C₁-C₄ 할로알킬, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₄ 구아니디노알킬, C₀-C₄ 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵는 CH, CH₂, 또는 N이고;

Y⁶은 C(O), CH, CH₂, 또는 N이고;

R³은 부재이거나,

R⁹는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,

R^9'는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이거나;

R^10a는 수소 또는 할로이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 구조식 AIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 특성화한다:

화학식 AIb

A는 아미노 질소가 -CH(R¹⁰)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH₃)C(O)-(CH₂)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;

B는 탄소가 -N(R¹¹)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R⁹)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;

L은 부재이거나 링커이고;

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵ 및 Y⁶은, 독립적으로, CH 또는 N이고;

R¹은 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;

R²는 수소, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R³은 부재이거나,

R⁹는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;

R¹⁰은 수소, 하이드록시, C₁-C₃ 알콕시, 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, G는 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 AIc의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 AIc

L은 부재이거나 링커이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵ 및 Y⁶은, 독립적으로, CH 또는 N이고;

R²는 수소, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고;

R³은 부재이거나,

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, X²는 NH이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, X³은 CH이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R¹¹은 수소이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R¹¹은 C₁-C₃ 알킬이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R¹¹은 메틸이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 AId의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 AId

B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R⁹)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;

L은 부재이거나 링커이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵ 및 Y⁶은, 독립적으로, CH 또는 N이고;

R¹⁰은 수소, 하이드록시, C₁-C₃ 알콕시, 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌이다. 일부 구현예에서, X¹은 메틸렌이다. 일부 구현예에서, X¹은 C₁-C₆ 알킬기 또는 할로겐으로 치환된 메틸렌이다. 일부 구현예에서, X¹은 -CH(Br)-이다. 일부 구현예에서, X¹은 -CH(CH₃)-이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R³은 부재이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁴는 수소이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁵는 수소이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁵는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁵는 메틸이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y⁴는 C이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y⁵는 CH이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y⁶은 CH이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y¹은 C이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y²는 C이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y³은 N이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y⁷은 C이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 AIe의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 AIe

식중 A는 아미노 질소가 -CH(R¹⁰)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH₃)C(O)-(CH₂)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;

L은 부재이거나 링커이고;

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁶은 수소이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R²는 수소, 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R²는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 예컨대 에틸이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R²는 플루오로 C₁-C₆ 알킬, 예컨대 -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, 또는 -CH₂CF₃이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁷은 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁷은 C₁-C₃ 알킬이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁸은 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁸은 C₁-C₃ 알킬, 예컨대 메틸이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 AIf의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 AIf

식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;

L은 부재이거나 링커이고;

R²는 C₁-C₆ 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;

R⁷은 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁸은 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁹는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R¹은 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R¹은 임의로 치환된 6-원 아릴 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R₁은

또는 , 또는 이들의 입체이성질체이다. 일부 구현예에서, R₁은 또는 이의 입체이성질체이다. 일부 구현예에서, R₁은 이다. 일부 구현예에서, R₁은 , 또는 이의 입체이성질체이다. 일부 구현예에서, R₁은 이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 AIg의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 AIg

L은 부재이거나 링커이고;

R²는 C₁-C₆ 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;

R⁷은 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁸은 C₁-C₃ 알킬이고;

X^e는 N, CH, 또는 CR¹⁷이고;

X^f는 N 또는 CH이고;

R¹²는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬이고;

R¹⁷은 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, X^e는 N이고 X^f는 CH이다. 일부 구현예에서, X^e는 CH이고 X^f는 N이다. 일부 구현예에서, X^e는 CR¹⁷이고 X^f는 N이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R¹²는 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R¹²는

또는 이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 AIh의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 AIh

L은 부재이거나 링커이고;

R²는 C₁-C₆ 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;

R⁷은 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁸은 C₁-C₃ 알킬이고;

X^e는 CH, 또는 CR¹⁷이고;

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 AIi의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 AIi

L은 부재이거나 링커이고;

R²는 C₁-C₆ 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;

R⁷은 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁸은 C₁-C₃ 알킬이고;

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 6-원 아릴렌이다. 일부 구현예에서, A는 다음 구조를 갖는다:

식중 R¹³은 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R¹³은 수소이다. 일부 구현예에서, R¹³은 하이드록시이다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이다. 일부 구현예에서, A는 이다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이다. 일부 구현예에서, A는

또는 이다. 일부 구현예에서, A는 이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, B는 -CHR⁹-이다. 일부 구현예에서, R⁹는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R⁹는

또는 이다. 일부 구현예에서, R⁹는 이다. 일부 구현예에서, R⁹는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, B는 임의로 치환된 6-원 아릴렌이다.

일부 구현예에서, B는 6-원 아릴렌이다. 일부 구현예에서, B는 이다. 일부 구현예에서, B는 부재이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁷은 메틸이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁸은 메틸이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R¹⁶은 수소이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, 링커는 화학식 AII의 구조이다:

A¹-(B¹)_f-(C¹)_g-(B²)_h-(D¹)-(B³)_i-(C²)_j-(B⁴)_k-A²

화학식 AII

식중 A¹은 링커와 B 사이 결합이고; A²는 W와 링커 사이 결합이고; B¹, B², B³, 및 B⁴ 각각은, 독립적으로, 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, 임의로 치환된 C₁-C₃ 헤테로알킬렌, O, S, 및 NR^N으로부터 선택되고; R^N은 수소, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₃ 사이클로알킬, 임의로 치환된 C_2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-C₄ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 C₁-C₇ 헤테로알킬이고; C¹ 및 C²는 각각, 독립적으로, 카르보닐, 티오카르보닐, 술포닐, 또는 포스포릴로부터 선택되고; f, g, h, i, j, 및 k는 각각, 독립적으로, 0 또는 1이고; D¹은 임의로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬렌, 임의로 치환된 C₂-C₁₀ 알케닐렌, 임의로 치환된 C₂-C₁₀ 알키닐렌, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴렌, 임의로 치환된 C₂-C₁₀ 폴리에틸렌 글리콜렌, 또는 임의로 치환된 C₁-C₁₀ 헤테로알킬렌이거나, A¹-(B¹)_f-(C¹)_g-(B²)_h-를 -(B³)_i-(C²)_j-(B⁴)_k-A²에 연결하는 화학적 결합이다. 일부 구현예에서, 링커는 비환식이다. 일부 구현예에서, 링커는 화학식 AIIa의 구조를 갖는다:

화학식 AIIa

식중 X^a는 부재이거나 N이고;

R¹⁴는 부재, 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 사이클로알킬이고;

L²는 부재, -C(O)-, -SO₂-, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬렌 또는 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌이고, 여기서 X^a, R¹⁴, 또는 L² 중 적어도 하나는 존재한다. 일부 구현예에서, 링커는 구조:

또는 을 갖는다.

일부 구현예에서, L은 이다. 일부 구현예에서, L은 이다. 일부 구현예에서, 링커는 환식 기이거나 이를 포함한다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, 링커는 화학식 AIIb의 구조를 갖는다:

화학식 AIIb

식중 o는 0 또는 1이고;

X^b는 C(O) 또는 SO₂이고;

R¹⁵는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

Cy는 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-10 원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;

L³은 부재, -C(O)-, -SO₂-, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬렌 또는 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에서, 링커는 구조:

또는 을 갖는다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 수소, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알콕시, 임의로 치환된 C₁-C₄ 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C₁-C₄ 아미노알킬, 임의로 치환된 C₁-C₄ 할로알킬, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₄ 구아니디노알킬, C₀-C₄ 알킬 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴이다.

화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 수소이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 아미노이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 -NHCH₃ 또는 -N(CH₃)₂이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 C₁-C₄ 알콕시이다. 일부 구현예에서, W는 메톡시 또는 이소-프로폭시이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 일부 구현예에서, W는 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, 또는 벤질이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 아미도이다. 일부 구현예에서, W는 이다. 일부 구현예에서, W는 이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 C₁-C₄ 하이드록시알킬이다. 일부 구현예에서, W는

또는 이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 C₁-C₄ 아미노알킬이다. 일부 구현예에서, W는

또는

이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 C₁-C₄ 할로알킬이다. 일부 구현예에서, W는 또는 이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 C₁-C₄ 구아니디노알킬이다. 일부 구현예에서, W는

또는 이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 C₀-C₄ 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, W는

또는 이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, W는

또는 이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, W는

또는 이다. 화학식 AI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 6- 내지 10-원 아릴 (예를 들면, 페닐, 4-하이드록시-페닐, 또는 2,4-메톡시-페닐)이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 표 A1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 표 A1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체로부터 선택된다.

일부 화합물은 결합이 평평하거나 쐐기로서 표시되는 것을 유의한다. 일부 사례에서, 입체이성질체의 상대 입체화학이 결정되었고; 일부 사례에서, 절대 입체화학이 결정되었다. 일부 사례에서, 단일 실시예 번호는 입체이성질체들의 혼합물에 상응한다. 전술한 표의 화합물의 모든 입체이성질체는 본 발명에 의해 고려된다. 특정한 구현예에서, 전술한 표의 화합물의 회전장애이성질체가 고려된다. 괄호 안에 표시된 임의의 화합물은 그 화합물이 부분입체이성질체임을 나타내고, 이러한 부분입체이성질체의 절대 입체화학은 알려지지 않을 수 있다.

일부 구현예에서, 표 A2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 표 A2, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체로부터 선택된다.

일부 화합물은 결합이 평평하거나 쐐기로서 표시되는 것을 유의한다. 일부 사례에서, 입체이성질체의 상대 입체화학이 결정되었고; 일부 사례에서, 절대 입체화학이 결정되었다. 전술한 표의 화합물의 모든 입체이성질체는 본 발명에 의해 고려된다. 특정한 구현예에서, 전술한 표의 화합물의 회전장애이성질체가 고려된다.

본원에 기재된 화합물은 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 만들어질 수 있거나 알려진 유기, 무기, 또는 효소적 공정을 사용하여 합성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 숙련가에게 잘 알려진 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예로써, 본 발명의 화합물은, 합성 유기 화학의 분야에서 알려진 합성 방법, 또는 당업자에 의해 인식된 경우에 그에 관한 변형과 함께, 하기 반응식에서 그리고 WO 2021/091956에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 비제한적으로 하기 반응식에서 기재되거나 WO 2021/091956에 기재된 대로 방법을 포함한다.

본원에 표 A1의 화합물은 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조되었거나 당업자의 지식과 조합된 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조되었다. 표 A2의 화합물은 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있거나 당업자의 지식과 조합된 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

반응식 A1. 거대환식 에스테르의 일반 합성

거대환식 에스테르의 일반 합성은 반응식 A1에 개괄된다. 적절히 치환된 아릴 인돌 중간체 (1)는, 팔라듐 매개된 커플링, 알킬화, 및 탈보호 반응을 포함하는, 보호된 3-(5-브로모-2-요오도-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 및 적절히 치환된 보론산으로부터 시작하여 3 단계로 제조될 수 있다. 메틸-아미노-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트-보론산 에스테르 (2)는 보호, 이리듐 촉매 매개된 보릴화, 및 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트와의 커플링을 포함하는 3 단계로 제조될 수 있다.

적절히 치환된 아세틸피롤리딘-3-카르보닐-N-메틸-L-발린 (4)은 메틸-L-발리네이트 및 보호된 (S)-피롤리딘-3-카르복실산의 커플링, 이어서 탈보호, 적절히 치환된 카르복실산과의 커플링, 및 가수분해 단계에 의해 만들어질 수 있다.

최종 거대환식 에스테르는 Pd 촉매의 존재 하에서 메틸-아미노-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트-보론산 에스테르 (2) 및 중간체 (1)의 커플링 이어서 가수분해 및 거대락톤화 단계에 의해 만들어져서 적절히 보호된 거대환식 중간체 (5)를 초래할 수 있다. 탈보호 및 적절히 치환된 아세틸피롤리딘-3-카르보닐-N-메틸-L-발린 (4)과의 커플링은 거대환식 산물을 초래한다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물을 생산하기 위해 필요하다. 예를 들어, 당업자는, 본원에 실시예 섹션에서 예시된 방법을 사용함으로써 포함하는, B, L 및 W가 본원에 정의되는, 화학식 (AI)의 화합물의 원하는 -B-L-W 기를 거대환식 에스테르에 설치할 수 있을 것이다.

반응식 A2. 거대환식 에스테르의 대안적 일반 합성

대안적으로, 거대환식 에스테르는 반응식 2에 기재된 대로 제조될 수 있다. 적절히 보호된 브로모-인돌릴 (6)은 Pd 촉매의 존재 하에서 보론산 에스테르 (3)와 커플링, 이어서 요오드화, 탈보호, 및 에스테르 가수분해될 수 있다. 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트와의 후속 커플링, 이어서 가수분해 및 거대락톤화는 요오도 중간체 (7)를 초래할 수 있다. Pd 촉매의 존재 하에서 적절히 치환된 보론산 에스테르와의 커플링 및 알킬화는 완전히 보호된 거대환 (5)을 산출할 수 있다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물을 생산하기 위해 필요하다. 예를 들어, 당업자는, 본원에 실시예 섹션에서 예시된 방법을 사용함으로써 포함하는, B, L 및 W가 본원에 정의되는, 화학식 (AI)의 화합물의 원하는 -B-L-W 기를 거대환식 에스테르에 설치할 수 있을 것이다.

반응식 A3. 거대환식 에스테르의 일반 합성

대안적으로, 완전히 보호된 거대환 (5)은 탈보호될 수 있고 적절히 치환된 커플링 파트너와 커플링될 수 있고, 탈보호되어 거대환식 산물을 초래할 수 있다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물을 생산하기 위해 필요하다. 예를 들어, 당업자는, 본원에 실시예 섹션에서 예시된 방법을 사용함으로써 포함하는, B, L 및 W가 본원에 정의되는, 화학식 (AI)의 화합물의 원하는 -B-L-W 기를 거대환식 에스테르에 설치할 수 있을 것이다.

반응식 A4. 거대환식 에스테르의 일반 합성

거대환식 에스테르의 대안적 일반 합성은 반응식 A4에 개괄된다. 적절히 치환된 인돌릴 보론산 에스테르 (8)는, 팔라듐 매개된 커플링, 알킬화, 탈보호, 및 팔라듐 매개된 보릴화 반응을 포함하는, 보호된 3-(5-브로모-2-요오도-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 및 적절히 치환된 보론산으로부터 시작하여 4 단계로 제조될 수 있다.

메틸-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (10)는 (S)-2-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로판산 (9)의 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트와의 커플링을 통해 제조될 수 있다.

최종 거대환식 에스테르는 Pd 촉매의 존재 하에서 메틸-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (10) 및 적절히 치환된 인돌릴 보론산 에스테르 (8)의 커플링 이어서 가수분해 및 거대락톤화 단계에 의해 만들어져서 적절히 보호된 거대환식 중간체 (11)를 초래할 수 있다. 탈보호 및 적절히 치환된 카르복실산 (또는 다른 커플링 파트너) 또는 중간체 4와의 커플링은 거대환식 산물을 초래할 수 있다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물 13 또는 14를 생산하기 위해 필요할 수 있다.

이외에도, 본 개시내용의 화합물은, 합성 유기 화학의 분야에서 알려진 합성 방법, 또는 당업자에 의해 인식된 경우에 그에 관한 변형과 함께, 아래 실시예에서 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 비제한적으로 WO 2021/091956에서 기재된 방법을 포함한다. 예를 들어, 당업자는, 본원에 실시예 섹션에서 예시된 방법을 사용함으로써 포함하는, B, L 및 W가 본원에 정의되는, 화학식 (AI)의 화합물의 원하는 -B-L-W 기를 거대환식 에스테르에 설치할 수 있을 것이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 BI의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

화학식 BI

L은 부재이거나 링커이고;

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵는 CH, CH₂, 또는 N이고;

Y⁶은 C(O), CH, CH₂, 또는 N이고;

R^9'는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이거나;

R^10a는 수소 또는 할로이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R²¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬 (예를 들면, 메틸)이다.

화학식 BI의 일부 구현예에서, R⁹는 H, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.

화학식 BI의 일부 구현예에서, R²¹은 수소이다.

일부 구현예에서, 화학식 BIa의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다:

화학식 BIa

식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합이고;

L은 부재이거나 링커이고;

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵는 CH, CH₂, 또는 N이고;

Y⁶은 C(O), CH, CH₂, 또는 N이고;

R^9'는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

R^10a는 수소 또는 할로이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 구조식 BIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 특성화한다:

화학식 BIb

식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합이고;

L은 부재이거나 링커이고;

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵와 Y⁶은 독립적으로 CH 또는 N이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, G는 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌이다.

일부 구현예에서, 화학식 BIc의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 화합물이 제공된다:

화학식 BIc

L은 부재이거나 링커이고;

W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵ 및 Y⁶은, 독립적으로, CH 또는 N이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, X²는 NH이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, X³은 CH이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R¹¹은 수소이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R¹¹은 C₁-C₃ 알킬이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R¹¹은 메틸이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 BId의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 BId

L은 부재이거나 링커이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵ 및 Y⁶은, 독립적으로, CH 또는 N이고;

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌이다. 일부 구현예에서, X¹은 메틸렌이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, X¹은 C₁-C₆ 알킬기 또는 할로겐으로 치환된 메틸렌이다. 일부 구현예에서, X¹은 -CH(Br)-이다. 일부 구현예에서, X¹은 -CH(CH₃)-이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁵는 수소이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁵는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 일부 구현예에서, R⁵는 메틸이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y⁴는 C이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁴는 수소이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y⁵는 CH이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y⁶은 CH이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y¹은 C이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y²는 C이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y³은 N이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R³은 부재이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y⁷은 C이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 BIe의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 BIe

L은 부재이거나 링커이고;

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁶은 수소이다. 일부 구현예에서, R²는 수소, 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R²는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 구현예에서, R²는 플루오로알킬이다. 일부 구현예에서, R²는 에틸이다. 일부 구현예에서, R₂는 -CH₂CF₃이다. 일부 구현예에서, R₂는 C₂-C₆ 알키닐이다. 일부 구현예에서, R₂는 -CHC≡CH이다. 일부 구현예에서, R₂는 -CH₂C≡CCH₃이다. 일부 구현예에서, R⁷은 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이다. 일부 구현예에서, R⁷은 C₁-C₃ 알킬이다. 일부 구현예에서, R⁸은 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이다. 일부 구현예에서, R⁸은 C₁-C₃ 알킬이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 BIf의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 BIf

L은 부재이거나 링커이고;

R²는 C₁-C₆ 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;

R⁷은 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁸은 C₁-C₃ 알킬이고;

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R¹은 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R¹은 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 6-원 사이클로알케닐, 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴이다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R₁은

또는 , 또는 이들의 입체이성질체 (예를 들면, 회전장애이성질체)이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R₁은 , 또는 이의 입체이성질체 (예를 들면, 회전장애이성질체)이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R₁은 이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 BIg의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 BIg

L은 부재이거나 링커이고;

R²는 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 플루오로알킬, 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;

R⁷은 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁸은 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁹는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고

X^e 및 X^f는, 독립적으로, N 또는 CH이고;

R¹²는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌이다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, X^e는 N이고 X^f는 CH이다. 일부 구현예에서, X^e는 CH이고 X^f는 N이다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R¹²는 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R¹²는 , , , , 또는 이다. 일부 구현예에서, R¹²는 이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 BVI의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 BVI

A는 아미노 질소가 -CH(R¹⁰)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH₃)C(O)-(CH₂)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌 (예를 들면, 페닐 또는 페놀), 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;

L은 부재이거나 링커이고;

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵는 CH, CH₂, 또는 N이고;

Y⁶은 C(O), CH, CH₂, 또는 N이고;

R⁹는 H, F, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나;

R^9'는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이거나;

R⁹ 및 R^9'는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합되어, 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;

R^10a는 수소 또는 할로이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R²¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬 (예를 들면, 메틸)이고;

X^e 및 X^f는, 독립적으로, N 또는 CH이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 BVIa의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 BVIa

식중 A 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌 (예를 들면, 페닐 또는 페놀), 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;

L은 부재이거나 링커이고;

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

R⁷은 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁸은 C₁-C₃ 알킬이고;

X^e 및 X^f는, 독립적으로, N 또는 CH이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R²¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 BVIb의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 BVIb

식중 A 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌 (예를 들면, 페닐 또는 페놀), 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌;

L은 부재이거나 링커이고;

W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, A는 임의로 치횐된 6-원 아릴렌이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 BVIc의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 BVIc

L은 부재이거나 링커이고;

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵는 CH, CH₂, 또는 N이고;

Y⁶은 C(O), CH, CH₂, 또는 N이고;

R^9'는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이거나;

R^10a는 수소 또는 할로이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R²¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬 (예를 들면, 메틸)이다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, A는 구조를 갖는다:

식중 R¹³은 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬이고, R^13a는 수소 또는 할로이다. 일부 구현예에서, R¹³은 수소이다. 일부 구현예에서, R¹³ 및 R^13a는 각각 수소이다. 일부 구현예에서, R¹³은 하이드록시, 메틸, 플루오로, 또는 디플루오로메틸이다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이다. 일부 구현예에서, A는

또는 이다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에서 A는 이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌이다. 일부 구현예에서, A는

또는 이다. 일부 구현예에서 A는 이다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, B는 -CHR⁹-이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁹는 H, F, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R⁹는

또는 이다. 일부 구현예에서, R⁹는 이다. 일부 구현예에서, R⁹는 H, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, B는 임의로 치환된 6-원 아릴렌이다. 일부 구현예에서, B는 6-원 아릴렌이다. 일부 구현예에서, B는 이다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁷은 메틸이다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁸은 메틸이다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R²¹은 수소이다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, 링커는 화학식 BII의 구조를 갖는다:

A¹-(B¹)_f-(C¹)_g-(B²)_h-(D¹)-(B³)_i-(C²)_j-(B⁴)_k-A²

화학식 BII

식중 A¹은 링커와 B 사이의 결합이고; A²는 W와 링커 사이의 결합이고; B¹, B², B³, 및 B⁴는 각각, 독립적으로, 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, 임의로 치환된 C₁-C₃ 헤테로알킬렌, O, S, 및 NR^N으로부터 선택되고; R^N은 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₄ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₄ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 C₁-C₇ 헤테로알킬이고; C¹ 및 C²는 각각, 독립적으로, 카르보닐, 티오카르보닐, 술포닐, 또는 포스포릴로부터 선택되고; f, g, h, i, j, 및 k는 각각, 독립적으로, 0 또는 1이고; D¹은 임의로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬렌, 임의로 치환된 C₂-C₁₀ 알케닐렌, 임의로 치환된 C₂-C₁₀ 알키닐렌, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴렌, 임의로 치환된 C₂-C₁₀ 폴리에틸렌 글리콜렌, 또는 임의로 치환된 C₁-C₁₀ 헤테로알킬렌, 또는 A¹-(B¹)_f-(C¹)_g-(B²)_h-를 -(B³)_i-(C²)_j-(B⁴)_k-A²에 결합시키는 화학적 결합이다. 일부 구현예에서, 링커는 비환식이다. 일부 구현예에서, 링커는 화학식 BIIa의 구조를 갖는다:

화학식 BIIa

식중 X^a는 부재이거나 N이고;

R¹⁴는 부재, 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

L²는 부재, -SO₂-, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬렌 또는 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌이고, 여기서 X^a, R¹⁴, 또는 L² 중 적어도 하나는 부재이다. 일부 구현예에서, 링커는 구조:

또는

를 갖는다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, 링커는 환식 모이어티이거나 상기 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 화학식 BIIb의 구조를 갖는다:

화학식 BIIb

식중 o는 0 또는 1이고;

R¹⁵는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬렌이고;

X⁴는 부재, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬렌, O, NCH₃, 또는 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌이고;

L³은 부재, -SO₂-, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬렌 또는 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌이다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, 링커는 화학식 BIIb-1의 구조를 갖는다:

화학식 BIIb-1

식중 o는 0 또는 1이고;

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, 링커는 화학식 BIIc의 구조를 갖는다:

화학식 BIIc

식중 R¹⁵는 수소, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬렌이고;

R^15a, R^15b, R^15c, R^15d, R^15e, R^15f, 및 R^15g는, 독립적으로, 수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알콕시이거나, 또는 R^15b 및 R^15d는 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, 링커는 구조:

또는 을 갖는다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, 링커는 구조 을 갖는다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, 링커는 구조 을 갖는다.화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 비닐 케톤을 포함하는 가교기이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 화학식 BIIIa의 구조를 갖는다:

화학식 BIIIa

식중 R^16a, R^16b, 및 R^16c는, 독립적으로, 수소, -CN, 할로겐, 또는 -OH, -O-C₁-C₃ 알킬, -NH₂, -NH(C₁-C₃ 알킬), -N(C₁-C₃ 알킬)₂, 또는 4 내지 7-원 포화된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C₁-C₃ 알킬이다. 일부 구현예에서, W는

또는 이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 이논을 포함하는 가교기이다. 일부 구현예에서, W는 화학식 BIIIb의 구조를 갖는다:

화학식 BIIIb

식중 R¹⁷은 수소, -OH, -O-C₁-C₃ 알킬, -NH₂, -NH(C₁-C₃ 알킬), -N(C₁-C₃ 알킬)₂, 또는 4 내지 7-원 포화된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C₁-C₃ 알킬, 또는 4 내지 7-원 포화된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, W는

또는 이다. 일부 구현예에서, W는 이다.

화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 비닐 술폰을 포함하는 가교기이다. 일부 구현예에서, W는 화학식 BIIIc의 구조를 갖는다:

화학식 BIIIc

식중 R^18a, R^18b, 및 R^18c는, 독립적으로, 수소, -CN, 또는 -OH, -O-C₁-C₃ 알킬, -NH₂, -NH(C₁-C₃ 알킬), -N(C₁-C₃ 알킬)₂, 또는 4 내지 7-원 포화된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C₁-C₃ 알킬이다. 일부 구현예에서, W는 또는 이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이다. 일부 구현예에서, W는 화학식 BIIId의 구조를 갖는다:

화학식 BIIId

식중 R¹⁹는 수소, -OH, -O-C₁-C₃ 알킬, -NH₂, -NH(C₁-C₃ 알킬), -N(C₁-C₃ 알킬)₂, 또는 4 내지 7-원 포화된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C₁-C₃ 알킬, 또는 4 내지 7-원 포화된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, W는 또는 이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 화학식 BIIIe의 구조를 갖는다:

화학식 BIIIe

식중 X^e는 할로겐이고;

R²⁰은 수소, -OH, -O-C₁-C₃ 알킬, -NH₂, -NH(C₁-C₃ 알킬), -N(C₁-C₃ 알킬)₂, 또는 4 내지 7-원 포화된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C₁-C₃ 알킬이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 할로아세틸이다. 화학식 BI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 할로아세틸이 아니다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체는 표 B1로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체는 표 B1로부터 선택된다.

일부 화합물은 결합이 평평하거나 쐐기 모양으로 표시되는 것을 유의한다. 일부 사례에서, 입체이성질체의 상대 입체화학이 결정되었고; 일부 사례에서, 절대 입체화학이 결정되었다. 일부 사례에서, 단일 예시 번호는 입체이성질체의 혼합물에 상응한다. 전술한 표의 화합물의 모든 입체이성질체가 본 발명에 의해 고려된다. 특정한 구현예에서, 전술한 표의 화합물의 회전장애이성질체가 고려된다.

괄호는 무시되어야 한다.

*본 입체이성질체의 활성은, 사실, -NC(O)- C H(CH₃)₂-N(CH₃)- 위치에 (S) 배열을 가진 소량의 입체이성질체의 존재에 기인될 수 있다.

일부 구현예에서, 표 B2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체는 표 B2로부터 선택된다.

일부 화합물은 결합이 평평하거나 쐐기 모양으로 표시되는 것을 유의한다. 일부 사례에서, 입체이성질체의 상대 입체화학이 결정되었고; 일부 사례에서, 절대 입체화학이 결정되었다. 전술한 표의 화합물의 모든 입체이성질체가 본 발명에 의해 고려된다. 특정한 구현예에서, 전술한 표의 화합물의 회전장애이성질체가 고려된다.

일부 구현예에서, RAS(0N) 억제제는 예컨대 투여를 필요로 하는 세포에 또는 대상체에 투여에 관하여 전구약물이거나 전구약물로서 작용한다.

본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 BIV의 구조를 포함하는 접합체, 또는 이의 염으로서 제공된다:

M-L-P

화학식 BIV

식중 L은 링커이고;

P는 1가 유기 모이어티이고;

M은 화학식 BVa의 구조를 갖는다:

화학식 BVa

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵는 CH, CH₂, 또는 N이고;

Y⁶은 C(O), CH, CH₂, 또는 N이고;

R⁹는 H, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,

R^9'는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이거나;

R^10a는 수소 또는 할로이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

일부 구현예에서, 접합체, 또는 이의 염은 화학식 BIV의 구조를 포함한다:

M-L-P

화학식 BIV

식중 L은 링커이고;

P는 1가 유기 모이어티이고;

M은 화학식 BVb의 구조를 갖는다:

화학식 BVb

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵는 CH, CH₂, 또는 N이고;

Y⁶은 C(O), CH, CH₂, 또는 N이고;

R¹은 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나;

R^9'는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

R^10a는 수소 또는 할로이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

일부 구현예에서, 접합체는 화학식 BIV의 구조를 갖는다:

M-L-P

화학식 BIV

식중 L은 링커이고;

P는 1가 유기 모이어티이고;

M은 화학식 BVc의 구조를 갖는다:

화학식 BVc

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵ 및 Y⁶은, 독립적으로, CH 또는 N이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 BIV의 구조를 갖는다:

M-L-P

화학식 BIV

식중 L은 링커이고;

P는 1가 유기 모이어티이고;

M은 화학식 BVd의 구조를 갖는다:

화학식 BVd

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

R⁷은 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁸은 C₁-C₃ 알킬이고;

X^e 및 X^f는, 독립적으로, N 또는 CH이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R²¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 BIV의 구조를 갖는다:

M-L-P

화학식 BIV

식중 L은 링커이고;

P는 1가 유기 모이어티이고;

M은 화학식 BVe의 구조를 갖는다:

화학식 BVe

식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌 (예를 들면, 페닐 또는 페놀), 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;

화학식 BIV의 접합체의 일부 구현예에서, 링커는 화학식 BII의 구조를 갖는다:

A¹-(B¹)_f-(C¹)_g-(B²)_h-(D¹)-(B³)_i-(C²)_j-(B⁴)_k-A²

화학식 BII

식중 A¹은 링커와 B 사이의 결합이고; A²는 P와 링커 사이의 결합이고; B¹, B², B³, 및 B⁴는 각각, 독립적으로, 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, 임의로 치환된 C₁-C₃ 헤테로알킬렌, O, S, 및 NR^N으로부터 선택되고; R^N은 수소, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₄ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₄ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 C₁-C₇ 헤테로알킬이고; C¹ 및 C²는 각각, 독립적으로, 카르보닐, 티오카르보닐, 술포닐, 또는 포스포릴로부터 선택되고; f, g, h, i, j, 및 k는 각각, 독립적으로, 0 또는 1이고; D¹은 임의로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬렌, 임의로 치환된 C₂-C₁₀ 알케닐렌, 임의로 치환된 C₂-C₁₀ 알키닐렌, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴렌, 임의로 치환된 C₂-C₁₀ 폴리에틸렌 글리콜렌, 또는 임의로 치환된 C₁-C₁₀ 헤테로알킬렌, 또는 A¹-(B¹)_f-(C¹)_g-(B²)_h- to -(B³)_i-(C²)_j-(B⁴)_k-A²를 결합시키는 화학적 결합이다.

화학식 BIV의 접합체의 일부 구현예에서, 1가 유기 모이어티는 단백질, 예컨대 Ras 단백질이다. 일부 구현예에서, Ras 단백질은 K-Ras G12C, K-Ras G13C, H-Ras G12C, H-Ras G13C, N-Ras G12C, 또는 N-Ras G13C이다. 기타 Ras 단백질은 본원에 기재된다. 일부 구현예에서, 링커는 1가 유기 모이어티의 아미노산 잔기의 술프하이드릴 기에 결합을 통해서 1가 유기 모이어티에 결합된다. 일부 구현예에서, 링커는 1가 유기 모이어티의 아미노산 잔기의 카르복실 기에 결합을 통해서 1가 유기 모이어티에 결합된다.

표 B1 및 B2에 기재된 화합물은 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 만들어질 수 있거나 알려진 유기, 무기, 또는 효소적 공정을 사용하여 합성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 숙련가에게 잘 알려진 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예로써, 본 발명의 화합물은, 합성 유기 화학의 분야에서 알려진 합성 방법, 또는 당업자에 의해 인식된 경우에 그에 관한 변형과 함께, 하기 반응식에서 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 비제한적으로 하기 반응식에서 기재된 또는 WO 2021/091982에 기재된 대로 방법을 포함한다.

반응식 B1. 거대환식 에스테르의 일반 합성

거대환식 에스테르의 일반 합성은 반응식 B1에서 개괄된다. 적합하게 치환된 아릴-3-(5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (1)은, 팔라듐 매개된 커플링, 알킬화, 및 탈-보호 반응을 포함하는, 보호된 3-(5-브로모-2-요오도-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 및 적합하게 치환된 보론산에서 출발하여 3 단계에서 제조될 수 있다. 메틸-아미노-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트-보론산 에스테르 (2)는 보호, 이리듐 촉매 매개된 보릴화, 및 메틸 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트와의 커플링을 포함하는, 3 단계에서 제조될 수 있다.

적합하게 치환된 아세틸피롤리딘-3-카르보닐-N-메틸-L-발린 (또는 대안적 아미노산 유도체 (4)는 메틸-L-발리네이트 및 보호된 (S)-피롤리딘-3-카르복실산의 커플링, 이어서 탈보호, 적합하게 치환된 마이클 수용체를 함유하는 카르복실산과 커플링, 및 가수분해 단계에 의해 만들어질 수 있다.

최종 거대환식 에스테르는 Pd 촉매의 존재 하에서 메틸-아미노-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트-보론산 에스테르 (2) 및 아릴-3-(5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (1)의 커플링 이어서 가수분해 및 거대락톤화 단계에 의해 만들어져서 적합하게 보호된 거대환식 중간체 (5)를 초래할 수 있다. 탈보호 그리고 적합하게 치환된 중간체 4와의 커플링은 거대환식 생성물을 초래한다. 추가의 탈보호 및/또는 기능화 단계는 최종 화합물을 생산하는데 필요할 수 있다.

반응식 B2. 거대환식 에스테르의 대안적 일반 합성

대안적으로, 거대환식 에스테르는 반응식 B2에 기재된 경우에 제조될 수 있다. 적합하게 보호된 브로모-인돌릴 (6)은 Pd 촉매의 존재 하에서 보론산 에스테르 (3)와 커플링, 이어서 요오드화, 탈보호, 및 에스테르 가수분해될 수 있다. 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트와의 후속 커플링, 이어서 가수분해 및 거대락톤화는 요오도 중간체 (7)를 초래할 수 있다. Pd 촉매의 존재 하에서 적합하게 치환된 보론산 에스테르와의 커플링 그리고 알킬화는 완전히 보호된 거대환 (5)을 산출할 수 있다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물을 생산하는데 필요하다.

이외에도, 본 개시내용의 화합물은, 합성 유기 화학의 분야에서 알려진 합성 방법, 또는 당업자에 의해 인식된 경우에 그에 관한 변형과 함께, 하기 실시예에서 기재된 또는 WO 2021/091982에 기재된 대로 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 비제한적으로 하기 실시예에서 기재된 것들을 포함한다. 예를 들어, 당업계에서 숙련된 사람은, 본원에 실시예 섹션에서 그리고 WO 2021/091982에 예시된 방법을 사용함으로써 포함하는, 거대환식 에스테르에, B, L 및 W가 본원에 정의되는, 원하는 화학식 (BI)의 화합물의 -B-L-W 기를 설치할 수 있을 것이다.

본원에 표 B1의 화합물은 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조되었거나 당업자의 지식과 조합된 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조되었다. 표 B2의 화합물은 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있거나 당업자의 지식과 조합된 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

반응식 B3. 거대환식 에스테르의 일반 합성

거대환식 에스테르의 대안적 일반 합성은 반응식 B3에서 개괄된다. 적합하게 치환된 인돌릴 보론산 에스테르 (8)는, 팔라듐 매개된 커플링, 알킬화, 탈보호, 및 팔라듐 매개된 보릴화 반응을 포함하는, 보호된 3-(5-브로모-2-요오도-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 및 적합하게 치환된 보론산에서 출발하는 4 단계로 제조될 수 있다.

메틸-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (10)는 (S)-2-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로판산 (9)과 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트의 커플링을 통해 제조될 수 있다.

최종 거대환식 에스테르는 Pd 촉매의 존재 하에서 메틸-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (10) 및 적합하게 치환된 인돌릴 보론산 에스테르 (8)의 커플링 이어서 가수분해 및 거대락톤화 단계에 의해 만들어져서 적합하게 보호된 거대환식 중간체 (11)를 초래할 수 있다. 탈보호 그리고 적합하게 치환된 중간체 4와의 커플링은 거대환식 생성물을 초래할 수 있다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물 13 또는 14를 생산하는데 필요해질 수 있다.

반응식 B4. 거대환식 에스테르의 일반 합성

거대환식 에스테르의 대안적 일반 합성은 반응식 B4에서 개괄된다. 적합하게 치환된 모르폴린 또는 대안적 헤테로환식 중간체 (15)는 팔라듐 매개된 커플링을 통해 적합하게 보호된 중간체 1과 커플링될 수 있다. 후속 에스테르 가수분해, 및 피페라조산 에스테르와의 커플링은 중간체 16을 초래한다.

거대환식 에스테르는 가수분해, 탈보호 및 거대환화 순서에 의해 만들어질 수 있다. 후속 탈보호 및 중간체 4 (또는 유사체)와의 커플링은 적합하게 치환된 최종 거대환식 생성물을 초래한다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물 17을 생산하는데 필요해질 수 있다.

반응식 B5. 거대환식 에스테르의 일반 합성

거대환식 에스테르의 대안적 일반 합성은 반응식 B5에서 개괄된다. 적합하게 치환된 거대환 (20)은, 팔라듐 매개된 커플링, 가수분해, 피페라조산 에스테르와의 커플링, 가수분해, 탈보호, 및 거대환화 단계를 포함하는, 적합하게 보호된 보론산 에스테르 18 및 브로모 인돌릴 중간체 (19)에서 출발하여 제조될 수 있다. 적합하게 치환된 보호된 아미노산과의 후속 커플링 이어서 팔라듐 매개된 커플링은 중간체 21을 생성한다. 알킬화를 포함하는, 추가의 탈보호 및 유도체화 단계는 이 지점에 필요해질 수 있다.

최종 거대환식 에스테르는 중간체 (22) 및 적합하게 치환된 카르복실산 중간체 (23)의 커플링에 의해 만들어질 수 있다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물 (24)을 생산하는데 필요해질 수 있다.

이외에도, 본 개시내용의 화합물은, 합성 유기 화학의 분야에서 알려진 합성 방법, 또는 당업자에 의해 인식된 경우에 그에 관한 변형과 함께, 하기 실시예에서 그리고 WO 2021/091982에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 비제한적으로 하기 실시예에서 기재된 그들 방법을 포함한다. 예를 들어, 당업계에서 숙련된 사람은, WO 2021/091982에서 예시된 방법을 사용함으로써 포함하는, 거대환식 에스테르에, B, L 및 W가 본원에 정의되는, 원하는 화학식 (BI)의 화합물의 -B-L-W 기를 설치할 수 있을 것이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 CI의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

화학식 CI

L은 부재이거나 링커이고;

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵는 CH, CH₂, 또는 N이고;

Y⁶은 C(O), CH, CH₂, 또는 N이고;

R^9'는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

R^10a는 수소 또는 할로이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R³⁴는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬 (예를 들면, 메틸)이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁹는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R³⁴는 수소이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, G는 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 CIa의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 CIa

L은 부재이거나 링커이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵ 및 Y⁶은, 독립적으로, CH 또는 N이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, X²는 NH이다. 일부 구현예에서, X³은 CH이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R¹¹은 수소이다. 일부 구현예에서, R¹¹은 C₁-C₃ 알킬, 예컨대 메틸이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 CIb의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 CIb

L은 부재이거나 링커이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵ 및 Y⁶은, 독립적으로, CH 또는 N이고;

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌이다. 일부 구현예에서, X¹은 메틸렌이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁴는 수소이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁵는 수소이다. 일부 구현예에서, R⁵는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 일부 구현예에서, R⁵는 메틸이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y⁴는 C이다. 화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁴는 수소이다. 화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y⁵는 CH이다. 화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y⁶은 CH이다. 화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y¹은 C이다. 화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y²는 C이다. 화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y³은 N이다. 화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R³은 부재이다. 화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y⁷은 C이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 CIc의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 CIc

L은 부재이거나 링커이고;

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁶은 수소이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R²는 수소, 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R²는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 예컨대 에틸이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁷은 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이다. 일부 구현예에서, R⁷은 C₁-C₃ 알킬이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁸은 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이다. 일부 구현예에서, R⁸은 C₁-C₃ 알킬이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 CId의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 CId

L은 부재이거나 링커이고;

R²는 C₁-C₆ 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;

R⁷은 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁸은 C₁-C₃ 알킬이고;

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R¹은 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R¹은 임의로 치환된 6-원 아릴 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 CIe의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 CIe

L은 부재이거나 링커이고;

R²는 C₁-C₆ 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;

R⁷은 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁸은 C₁-C₃ 알킬이고;

X^e는 N 또는 CH이고;

R¹²는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, X^e는 N이다. 일부 구현예에서, X^e는 CH이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R¹²는 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R¹²는 또는 이다. 일부 구현예에서, R¹²는 이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 CIf의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 CIf

L은 부재이거나 링커이고;

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵ 및 Y⁶은, 독립적으로, CH 또는 N이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 CVI의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 CVI

L은 부재이거나 링커이고;

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵는 CH, CH₂, 또는 N이고;

Y⁶은 C(O), CH, CH₂, 또는 N이고;

R^9'는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

R^10a는 수소 또는 할로이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R³⁴는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

X^e 및 X^f는, 독립적으로, N 또는 CH이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 CVIa의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 CVIa

L은 부재이거나 링커이고;

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

R²는 C₁-C₆ 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;

R⁷은 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁸은 C₁-C₃ 알킬이고;

X^e 및 X^f는, 독립적으로, N 또는 CH이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R²¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, X^e는 N이고 X^f는 CH이다. 일부 구현예에서, X^e는 CH이고 X^f는 N이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 CVIb의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 CVIb

L은 부재이거나 링커이고;

X^e 및 X^f는, 독립적으로, N 또는 CH이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 CVII의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:

화학식 CVII

L은 부재이거나 링커이고;

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵는 CH, CH₂, 또는 N이고;

Y⁶은 C(O), CH, CH₂, 또는 N이고;

R¹은 또는 이고;

R^9'는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

R^10a는 수소 또는 할로이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R³⁴는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬 (예를 들면, 메틸)이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 6-원 아릴렌이다. 일부 구현예에서, A는 다음 구조를 갖는다:

식중 R¹³은 수소, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R¹³은 수소이다. 일부 구현예에서, R¹³은 하이드록시이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, B는 -CHR⁹-이다. 일부 구현예에서, R⁹는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R⁹는 또는 이다. 일부 구현예에서, R⁹는 이다. 일부 구현예에서, R⁹는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, B는 임의로 치환된 6-원 아릴렌이다. 일부 구현예에서 B는 6-원 아릴렌이다. 일부 구현예에서, B는 이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁷은 메틸이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R⁸은 메틸이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, 링커는 화학식 CII의 구조이다:

A¹-(B¹)_f-(C¹)_g-(B²)_h-(D¹)-(B³)_i-(C²)_j-(B⁴)_k-A²

화학식 CII

식중 A¹은 링커와 B 사이 결합이고; A²는 W와 링커 사이 결합이고; B¹, B², B³, 및 B⁴ 각각은, 독립적으로, 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, 임의로 치환된 C₁-C₃ 헤테로알킬렌, O, S, 및 NR^N으로부터 선택되고; R^N은 수소, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₄ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₄ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 C₁-C₇ 헤테로알킬이고; C¹ 및 C²는 각각, 독립적으로, 카르보닐, 티오카르보닐, 술포닐, 또는 포스포릴로부터 선택되고; f, g, h, i, j, 및 k는 각각, 독립적으로, 0 또는 1이고; D¹은 임의로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬렌, 임의로 치환된 C₂-C₁₀ 알케닐렌, 임의로 치환된 C₂-C₁₀ 알키닐렌, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴렌, 임의로 치환된 C₂-C₁₀ 폴리에틸렌 글리콜렌, 또는 임의로 치환된 C₁-C₁₀ 헤테로알킬렌이거나, A¹-(B¹)_f-(C¹)_g-(B²)_h-를 -(B³)_i-(C²)_j-(B⁴)_k-A²에 연결하는 화학적 결합이다. 화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, 링커는 비환식이다. 화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, 링커는 화학식 CIIa의 구조를 갖는다:

화학식 CIIa

식중 X^a는 부재이거나 N이고;

R¹⁴는 부재, 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

L²는 부재, -SO₂-, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬렌 또는 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌이고, 여기서 X^a, R¹⁴, 또는 L² 중 적어도 하나는 존재한다. 일부 구현예에서, 링커는 구조:

또는 을 갖는다. 화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, 링커는 환식 기이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 화학식 CIIb의 구조를 갖는다:

화학식 CIIb

식중 o는 0 또는 1이고;

R¹⁵는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

L³은 부재, -SO₂-, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬렌 또는 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에서, 링커는 구조:

또는

을 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 CII의 링커는 및 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 카르보디이미드를 포함한다. 일부 구현예에서, W는 화학식 CIIIa의 구조를 갖는다:

화학식 CIIIa

식중 R¹⁴는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, W는 구조:

또는 을 갖는다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 옥사졸린 또는 티아졸린을 포함한다. 일부 구현예에서, W는 화학식 CIIIb의 구조를 갖는다:

화학식 CIIIb

식중 X¹은 O 또는 S이고;

X²는 부재이거나 NR¹⁹이고;

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, 및 R¹⁸은, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

R¹⁹는 수소, C(O)(임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬), 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, W는 이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 또는 클로로에틸 티오카바메이트를 포함한다. 일부 구현예에서, W는 화학식 CIIIc의 구조를 갖는다:

화학식 CIIIc

식중 X³은 O 또는 S이고;

X⁴는 O, S, NR²⁶이고;

R²¹, R²², R²³, R²⁴, 및 R²⁶은, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

R²⁵는 수소, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, W는 이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 아지리딘을 포함한다. 일부 구현예에서, W는 화학식 CIIId1, 화학식 CIIId2, 화학식 CIIId3, 또는 화학식 CIIId4의 구조를 갖는다:

화학식 CIIId1 화학식 CIIId2 화학식 CIIId3 화학식 CIIId4

식중 X⁵는 부재이거나 NR³⁰이고;

Y는 부재이거나 C(O), C(S), S(O), SO₂, 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬렌이고;

R²⁷은 수소, -C(O)R³², -C(O)OR³², -SOR³³, -SO₂R³³, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;

R²⁸ 및 R²⁹는, 독립적으로, 수소, CN, C(O)R³¹, CO₂R³¹, C(O)R³¹R³¹ 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;

각 R³¹은, 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;

R³⁰은 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

R³² 및 R³³은, 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, W는

또는

이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 에폭시드를 포함한다. 일부 구현예에서, W는 또는 이다.

화학식 CI 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 Ras 결합 모이어티인 유기 모이어티, 즉, RBM-W에 결합된 가교기이고, 여기서 Ras 단백질과 RBM-W 화합물의 접촉시, RBM-W는 Ras 단백질에 결합하여 접합체를 형성한다. 예를 들어, RBM-W 화합물의 W 모이어티는 Ras 단백질의 아미노산과 결합, 예를 들면, 가교하여 접합체를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, Ras 결합 모이어티는 K-Ras 결합 모이어티이다. 일부 구현예에서, K-Ras 결합 모이어티는 K-Ras 단백질의 K-Ras 스위치-II 결합 포켓의 잔기에 결합한다. 일부 구현예에서, Ras 결합 모이어티는 H-Ras 단백질의 H-Ras 스위치-II 결합 포켓의 잔기에 결합하는 H-Ras 결합 모이어티이다. 일부 구현예에서, Ras 결합 모이어티는 N-Ras 단백질의 N-Ras 스위치-II 결합 포켓의 잔기에 결합하는 N-Ras 결합 모이어티이다. RBM-W 화합물의 W는 본원에 기재된 임의의 W를 포함할 수 있다. Ras 결합 모이어티는 전형적으로 1200 Da 미만의 분자량을 갖는다. 예를 들면, 참고, 예를 들면, 참고로 본원에 편입된, Ras 단백질 도메인의 설명에 대하여 Johnson 등, 292:12981-12993 (2017), 참고.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 표 C1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 표 C1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체로부터 선택된다.

* 아지리딘 탄소의 입체화학은 추정된다.

일부 화합물은 결합이 평평하거나 쐐기 모양으로 표시되는 것을 유의한다. 일부 사례에서, 입체이성질체의 상대 입체화학이 결정되었고; 일부 사례에서, 절대 입체화학이 결정되었다. 일부 사례에서, 단일 실시예 번호는 입체이성질체의 혼합물에 상응한다. 전술한 표의 화합물의 모든 입체이성질체가 본 발명에 의해 고려된다. 특정한 구현예에서, 전술한 표의 화합물의 회전장애이성질체가 고려된다.

일부 구현예에서, 표 C2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 표 C2, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체로부터 선택된다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 CIV의 구조를 포함하는 접합체, 또는 이의 염으로서 제공된다:

M-L-P

화학식 CIV

식중 L은 링커이고;

P는 1가 유기 모이어티이고;

M은 화학식 CVa의 구조를 갖는다:

화학식 CVa

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵는 CH, CH₂, 또는 N이고;

Y⁶은 C(O), CH, CH₂, 또는 N이고;

R^9'는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

R^10a는 수소 또는 할로이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

일부 구현예에서, 접합체는 화학식 CIV의 구조를 포함한다:

M-L-P

화학식 CIV

식중 L은 링커이고;

P는 1가 유기 모이어티이고;

M은 화학식 CVb의 구조를 갖는다:

화학식 CVb

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

Y¹은 C, CH, 또는 N이고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;

Y⁵ 및 Y⁶은, 독립적으로, CH 또는 N이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

일부 구현예에서, 접합체는 화학식 CIV의 구조를 포함한다:

M-L-P

화학식 CIV

식중 L은 링커이고;

P는 1가 유기 모이어티이고;

M은 화학식 CVc의 구조를 갖는다:

화학식 CVc

X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;

X²는 O 또는 NH이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

X^e 및 X^f는, 독립적으로, N 또는 CH이고;

R²는 C₁-C₆ 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;

R⁷은 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁸은 C₁-C₃ 알킬이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R³⁴는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

일부 구현예에서, 접합체는 화학식 CIV의 구조를 포함한다:

M-L-P

화학식 CIV

식중 L은 링커이고;

P는 1가 유기 모이어티이고;

M은 화학식 CVd의 구조를 갖는다:

화학식 CVd

L은 부재이거나 링커이고;

X^e 및 X^f는, 독립적으로, N 또는 CH이다.

화학식 CIV의 접합체의 일부 구현예에서, 링커는 화학식 CII의 구조이다:

A¹-(B¹)_f-(C¹)_g-(B²)_h-(D¹)-(B³)_i-(C²)_j-(B⁴)_k-A²

화학식 CII

식중 A¹은 링커와 B 사이 결합이고; A²는 P와 링커 사이 결합이고; B¹, B², B³, 및 B⁴ 각각은, 독립적으로, 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, 임의로 치환된 C₁-C₃ 헤테로알킬렌, O, S, 및 NR^N으로부터 선택되고; R^N은 수소, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₄ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₄ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 C₁-C₇ 헤테로알킬이고; C¹ 및 C²는 각각, 독립적으로, 카르보닐, 티오카르보닐, 술포닐, 또는 포스포릴로부터 선택되고; f, g, h, i, j, 및 k는 각각, 독립적으로, 0 또는 1이고; D¹은 임의로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬렌, 임의로 치환된 C₂-C₁₀ 알케닐렌, 임의로 치환된 C₂-C₁₀ 알키닐렌, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴렌, 임의로 치환된 C₂-C₁₀ 폴리에틸렌 글리콜렌, 또는 임의로 치환된 C₁-C₁₀ 헤테로알킬렌이거나, A¹-(B¹)_f-(C¹)_g-(B²)_h-를 -(B³)_i-(C²)_j-(B⁴)_k-A²에 연결하는 화학적 결합이다. 본 발명의 접합체의 일부 구현예에서, 링커는 1가 유기 모이어티의 아미노산 잔기의 카르복실기에 결합을 통해서 1가 유기 모이어티에 결합된다.

화학식 CIV의 접합체의 일부 구현예에서, 1가 유기 모이어티는 단백질이다. 일부 구현예에서, 단백질은 Ras 단백질이다. 일부 구현예에서, Ras 단백질은 K-Ras G12D 또는 K-Ras G13D이다.

본원에 기재된 화합물은 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있거나 알려진 유기, 무기, 또는 효소적 공정을 사용하여 합성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 숙련가에게 잘 알려진 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예로써, 본 발명의 화합물은, 합성 유기 화학의 분야에서 알려진 합성 방법, 또는 당업자에 의해 인식된 대로 그에 관한 변형과 함께, 하기 반응식에서 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 비제한적으로 하기 반응식에서 및 WO 2021/091967에 기재된 방법을 포함한다.

본원에 표 C1의 화합물은 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조되었거나 당업자의 지식과 조합된 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조되었다. 표 C2의 화합물은 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있거나 당업자의 지식과 조합된 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

반응식 C1. 거대환식 에스테르의 일반 합성

거대환식 에스테르의 일반 합성은 반응식 C1에 개괄된다. 적절히 치환된 아릴-3-(5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (1)은, 팔라듐 매개된 커플링, 알킬화, 및 탈보호 반응을 포함하는, 보호된 3-(5-브로모-2-요오도-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 및 적절히 치환된 보론산으로부터 시작하여 3 단계로 제조될 수 있다.

메틸-아미노-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트-보론산 에스테르 (2)는 보호, 이리듐 촉매 매개된 보릴화, 및 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트와의 커플링을 포함하는 3 단계로 제조될 수 있다.

최종 거대환식 에스테르는 Pd 촉매의 존재 하에서 메틸-아미노-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트-보론산 에스테르 (2) 및 아릴-3-(5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (1)의 커플링 이어서 가수분해 및 거대락톤화 단계에 의해 만들어져서 적절히 보호된 거대환식 중간체 (4)를 초래할 수 있다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물을 생산하기 위해 필요하다. 예를 들어, 당업자는, 본원에 실시예 섹션에서 그리고 아래 특정 반응식에 예시된 방법을 사용함으로써 포함하는, B, L 및 W가 본원에 정의되는, 화학식 (CI)의 화합물의 원하는 -B-L-W 기를 거대환식 에스테르에 설치할 수 있을 것이다.

반응식 C2. 거대환식 에스테르의 대안적 일반 합성

대안적으로, 거대환식 에스테르는 반응식 C2에 기재된 대로 제조될 수 있다. 적절히 보호된 브로모-인돌릴 (5)은 Pd 촉매의 존재 하에서 보론산 에스테르 (3)와 커플링, 이어서 요오드화, 탈보호, 및 에스테르 가수분해될 수 있다. 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트와의 후속 커플링, 이어서 가수분해 및 거대락톤화는 요오도 중간체 (6)를 초래할 수 있다. Pd 촉매의 존재 하에서 적절히 치환된 보론산 에스테르와의 커플링은 완전히 보호된 거대환 (4)을 산출할 수 있다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물을 생산하기 위해 필요하다. 예를 들어, 당업자는, 본원에 실시예 섹션에서 그리고 아래 특정 반응식에 예시된 방법을 사용함으로써 포함하는, B, L 및 W가 본원에 정의되는, 화학식 (CI)의 화합물의 원하는 -B-L-W 기를 거대환식 에스테르에 설치할 수 있을 것이다.

반응식 C3. 아지리딘 함유 거대환의 일반 합성

반응식 C3에 나타난 대로, 이 유형의 화합물은 표준 아미드 커플링 시약의 존재 하에서 적절한 아민 (1)의 아지리딘 함유 카르복실산 (2)과의 반응, 이어서 R¹이 보호기이면, 아지리딘의 탈보호, 및 원한다면, 페놀의 탈보호에 의해 제조되어 최종 화합물 (4)을 생산할 수 있다.

반응식 C4. 카르보디이미드 함유 거대환의 일반 합성

반응식 C4에 나타난 대로, 이 유형의 화합물은 표준 아미드 커플링 시약의 존재 하에서 적절한 아민 (1)의 티오우레아 함유 카르복실산 (2)과의 반응, 이어서 2-클로로-1-메틸피리딘-1-이늄 요오디드의 존재 하에서 티오우레아 (3)의 카르보디이미드 (4)로의 전환에 의해 제조될 수 있다.

반응식 C5. 클로로에틸 우레아 함유 거대환의 일반 합성

반응식 C5에 나타난 대로, 이 유형의 화합물은 염기성 조건 하에서 적절한 아민 (1)의 이소시아네이트 (2)와의 반응, 이어서 원한다면, 페놀의 탈보호에 의해 제조되어 최종 화합물 (4)을 생산할 수 있다.

반응식 C6. 아미노 옥사졸린 함유 거대환의 일반 합성

반응식 C6에 나타난 대로, 이 유형의 화합물은 상승된 온도 하에서 적절한 클로로에틸 우레아 (1)의 환화에 의해 제조되어 최종 화합물 (2)을 생산할 수 있다.

반응식 C7. 에폭시드 함유 거대환의 일반 합성

반응식 C7에 나타난 대로, 이 유형의 화합물은 표준 아미드 커플링 시약의 존재 하에서 적절한 아민 (1)의 에폭시드 함유 카르복실산 (2)과의 반응에 의해 제조되어 최종 화합물 (3)을 생산할 수 있다.

이외에도, 본 개시내용의 화합물은, 합성 유기 화학의 분야에서 알려진 합성 방법, 또는 당업자에 의해 인식된 경우에 그에 관한 변형과 함께, WO 2021/091967에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 비제한적으로 WO 2021/091967에서 기재된 방법을 포함한다. 예를 들어, 당업계에서 숙련된 사람은, 본원에 실시예 섹션에서 그리고 상기 특정 반응식에 예시된 방법을 사용함으로써 포함하는, B, L 및 W가 본원에 정의되는, 화학식 (CI)의 화합물의 원하는 -B-L-W 기를 거대환식 에스테르에 설치할 수 있을 것이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 화학식 DIa의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

화학식 DIa

Y는 ,

또는 이고;

X¹ 및 X⁴는 각각, 독립적으로, CH₂ 또는 NH이고;

R²는 수소, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R¹⁰은 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIa-2의 구조를 갖는다:

화학식 DIa-2

Y는 또는 이고;

W는 수소, C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;

R¹은 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;

R¹⁰은 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R¹⁰은 수소이다.

화학식 DIa 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R¹은 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R¹은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딘이다.

화학식 DIa 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 티아졸, 임의로 치환된 트리아졸, 임의로 치환된 모르폴리노, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피리딘, 또는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 티아졸, 임의로 치환된 트리아졸, 임의로 치환된 모르폴리노, 또는 페닐이다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 페닐 또는 벤즈이미다졸이 아니다. 일부 구현예에서, A는 하이드록시페닐이 아니다.

화학식 DIa 및 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, Y는 -NHC(O)- 또는 -NHC(O)NH-이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIIa의 구조를 갖는다:

화학식 DIIa,

식중 W는 수소, C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₃ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;

a는 0 또는 1이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIIa-1의 구조를 갖는다:

화학식 DIIa-1,

식중 a는 0 또는 1이고;

X²는 N 또는 CH이고;

각 R³은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIIa-2의 구조를 갖는다:

화학식 DIIa-2,

식중 a는 0 또는 1이고;

X²는 N 또는 CH이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIIa-3의 구조를 갖는다:

화학식 DIIa-3,

식중 a는 0 또는 1이고;

X²는 N 또는 CH이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIIa-4의 구조를 갖는다:

화학식 DIIa-4,

식중 a는 0 또는 1이고;

X²는 N 또는 CH이고;

R⁵는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIIa-5의 구조를 갖는다:

화학식 DIIa-5,

식중 a는 0 또는 1이고;

X²는 N 또는 CH이고;

X³은 N 또는 CH이고;

m은 1 또는 2이고;

R⁶, R⁷, R⁸, 및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;

R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;

R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;

R⁷ 및 R¹¹은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, X³은 N이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, R¹¹은 H이다. 일부 구현예에서, X³은 N이고, m은 1이고, R¹¹은 H이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIIa-6의 구조를 갖는다:

화학식 DIIa-6,

식중 a는 0 또는 1이고;

X²는 N 또는 CH이고;

R⁶은 수소, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIIa-7의 구조를 갖는다:

화학식 DIIa-7,

식중 a는 0 또는 1이고;

X²는 N 또는 CH이고;

(예를 들면, 화학식 DIIa-6 또는 DIIa-7 중 임의의 하나의) 일부 구현예에서, R⁶은 메틸이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIIa-8 또는 DIIa-9의 구조를 갖는다:

화학식 DIIa-8, 화학식 DIIa-9,

식중 a는 0 또는 1이고;

X²는 N 또는 CH이고;

R²는 수소, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIIIa의 구조를 갖는다:

화학식 DIIIa,

식중 a는 0 또는 1이고;

R²는 수소, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIIIa-1의 구조를 갖는다:

화학식 DIIIa-1,

식중 a는 0 또는 1이고;

X²는 N 또는 CH이고;

R²는 수소, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIIIa-2의 구조를 갖는다:

화학식 DIIIa-2,

식중 a는 0 또는 1이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIIIa-3의 구조를 갖는다:

화학식 DIIIa-3,

식중 a는 0 또는 1이고;

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIIIa-4의 구조를 갖는다:

화학식 DIIIa-4,

식중 a는 0 또는 1이고;

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIIIa-5의 구조를 갖는다:

화학식 DIIIa-5,

식중 a는 0 또는 1이고;

X³은 N 또는 CH이고;

m은 1 또는 2이고;

R⁷ 및 R¹¹은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, X³은 N이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, R¹¹은 수소이다. 일부 구현예에서, X³은 N이고, m은 1이고, R¹¹은 H이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIIIa-6의 구조를 갖는다:

화학식 DIIIa-6,

식중 a는 0 또는 1이고;

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIIIa-7의 구조를 갖는다:

화학식 DIIIa-7,

식중 a는 0 또는 1이고;

(예를 들면, 화학식 DIIIa-6 또는 DIIIa-7 중 임의의 하나의) 일부 구현예에서, R⁶은 메틸이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIIIa-8 또는 DIIIa-9의 구조를 갖는다:

화학식 DIIIa-8, 화학식 DIIIa-9,

식중 a는 0 또는 1이고;

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIVa의 구조를 갖는다:

화학식 DIVa,

식중 a는 0 또는 1이고;

a는 0 또는 1이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIVa-1의 구조를 갖는다:

화학식 DIVa-1,

식중 a는 0 또는 1이고;

X²는 N 또는 CH이고;

R⁹는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIVa-2의 구조를 갖는다:

화학식 DIVa-2,

식중 a는 0 또는 1이고;

R⁹는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIVa-3의 구조를 갖는다:

화학식 DIVa-3,

식중 a는 0 또는 1이고;

R⁹는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIVa-4의 구조를 갖는다:

화학식 DIVa-4,

식중 a는 0 또는 1이고;

R⁹는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIVa-5의 구조를 갖는다:

화학식 DIVa-5,

식중 a는 0 또는 1이고;

X³은 N 또는 CH이고;

m은 1 또는 2이고;

R⁹는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIVa-6의 구조를 갖는다:

화학식 DIVa-6,

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIVa-7의 구조를 갖는다:

화학식 DIVa-7.

(예를 들면, 화학식 DIVa-6 또는 DIVa-7 중 임의의 하나의) 일부 구현예에서, R⁶은 메틸이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIVa-8 또는 DIVa-9의 구조를 갖는다:

화학식 DIVa-8, 화학식 DIVa-9.

(예를 들면, 화학식 DIVa, DIVa-1, DIVa-2, DIVa-3, DIVa-4, DIVa-5, DIVa-6, DIVa-7, DIVa-8, 또는 DIVa-9 중 임의의 하나의) 일부 구현예에서, R⁹는 메틸이다.

일부 구현예에서, Y는 -NHS(O)₂- 또는 -NHS(O)₂NH-이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVa의 구조를 갖는다:

화학식 DVa,

식중 a는 0 또는 1이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVa-1의 구조를 갖는다:

화학식 DVa-1,

식중 X²는 N 또는 CH이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVa-2의 구조를 갖는다:

화학식 DVa-2.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVa-3의 구조를 갖는다:

화학식 DVa-3,

식중 R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVa-4의 구조를 갖는다:

화학식 DVa-4.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVa-5의 구조를 갖는다:

화학식 DVa-5,

식중 X³은 N 또는 CH이고;

m은 1 또는 2이고;

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVIa의 구조를 갖는다:

화학식 DVIa,

식중 a는 0 또는 1이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVIa-1의 구조를 갖는다:

화학식 DVIa-1,

식중 X²는 N 또는 CH이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVIa-2의 구조를 갖는다:

화학식 DVIa-2.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVIa-3의 구조를 갖는다:

화학식 DVIa-3,

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVIa-4의 구조를 갖는다:

화학식 DVIa-4.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVIa-5의 구조를 갖는다:

화학식 DVIa-5,

식중 X³은 N 또는 CH이고;

m은 1 또는 2이고;

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVIIa의 구조를 갖는다:

화학식 DVIIa,

식중 R⁹는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

a는 0 또는 1이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVIIa-1의 구조를 갖는다:

화학식 DVIIa-1,

식중 X²는 N 또는 CH이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVIIa-2의 구조를 갖는다:

화학식 DVIIa-2.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVIIa-3의 구조를 갖는다:

화학식 DVIIa-3,

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVIIa-4의 구조를 갖는다:

화학식 DVIIa-4.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVIIa-5의 구조를 갖는다:

화학식 DVIIa-5,

식중 X³은 N 또는 CH이고;

m은 1 또는 2이고;

(예를 들면, 화학식 DVIIa, DVIIa-1, DVIIa-2, DVIIa-3, DVIIa-4, 또는 DVIIa-5 중 임의의 하나의) 일부 구현예에서, R⁹는 메틸이다.

일부 구현예에서, Y는 -NHS(O)- 또는 -NHS(O)NH-이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVIIIa의 구조를 갖는다:

화학식 DVIIIa,

식중 a는 0 또는 1이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VIIIa-1의 구조를 갖는다:

화학식 DVIIIa-1,

식중 X²는 N 또는 CH이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVIIIa-2의 구조를 갖는다:

화학식 DVIIIa-2.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVIIIa-3의 구조를 갖는다:

화학식 DVIIIa-3,

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVIIIa-4의 구조를 갖는다:

화학식 DVIIIa-4.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DVIIIa-5의 구조를 갖는다:

화학식 DVIIIa-5,

식중 X³은 N 또는 CH이고;

m은 1 또는 2이고;

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIXa의 구조를 갖는다:

화학식 DIXa,

식중 a는 0 또는 1이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIXa-1의 구조를 갖는다:

화학식 DIXa-1,

식중 X²는 N 또는 CH이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIXa-2의 구조를 갖는다:

화학식 DIXa-2.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIXa-3의 구조를 갖는다:

화학식 DIXa-3,

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIXa-4의 구조를 갖는다:

화학식 DIXa-4.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIXa-5의 구조를 갖는다:

화학식 DIXa-5,

식중 X³은 N 또는 CH이고;

m은 1 또는 2이고;

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DXa의 구조를 갖는다:

화학식 DXa,

식중 R⁹는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

a는 0 또는 1이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DXa-1의 구조를 갖는다:

화학식 DXa-1,

식중 X²는 N 또는 CH이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DXa-2의 구조를 갖는다:

화학식 DXa-2.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DXa-3의 구조를 갖는다:

화학식 DXa-3,

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DXa-4의 구조를 갖는다:

화학식 DXa-4.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DXa-5의 구조를 갖는다:

화학식 DXa-5,

식중 X³은 N 또는 CH이고;

m은 1 또는 2이고;

(예를 들면, 화학식 DXa, DXa-1, DXa-2, DXa-3, DXa-4, 또는 DXa-5 중 임의의 하나의) 일부 구현예에서, R⁹는 메틸이다.

화학식 DIa 또는 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, a는 0이다. 화학식 DIa 또는 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, a는 0이다.

화학식 DIa 또는 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, R²는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 구현예에서, R²는 -CH₂CH₃ 또는 -CH₂CF₃으로부터 선택된다.

화학식 DIa 또는 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 C₁-C₄ 알킬이다. 일부 구현예에서, W는 또는 이다.

화학식 DIa 또는 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 사이클로프로필, 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 사이클로펜틸, 또는 임의로 치환된 사이클로헥실, 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 피페라진, 임의로 치환된 피리딘, 또는 임의로 치환된 페닐이다.

화학식 DIa 또는 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.

화학식 DIa 또는 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, W는 하기, 또는 이의 입체이성질체로부터 선택된다:

또는 . 일부 구현예에서, W는 하기, 또는 이의 입체이성질체로부터 선택된다:

또는 .

화학식 DIa 또는 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 3 내지 10-원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, W는 하기, 또는 이의 입체이성질체로부터 선택된다:

또는

. 일부 구현예에서, W는 하기, 또는 이의 입체이성질체로부터 선택된다:

또는 .

화학식 DIa 또는 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, W는 하기, 또는 이의 입체이성질체로부터 선택된다:

또는 .

화학식 DIa 또는 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이다. 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 페닐이다.

화학식 DIa 또는 이의 하위화학식의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 C₁-C₃ 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, W는 하기, 또는 이의 입체이성질체로부터 선택된다:

또는 .

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 DIb의 구조를 갖는다:

화학식 DIb

식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 C₂-C₄ 알킬렌, 또는 임의로 치환된 C₂-C₄ 알케닐이고;

Y는 또는 이고;

W는 수소, C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₃ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나; W는 R¹⁴가 3 내지 10-원 사이클로알킬렌이고 R¹⁵가 임의로 치환된 3 내지 10-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 -R¹⁴C(=O)R¹⁵이고;

X¹ 및 X⁴는 각각, 독립적으로, CH₂, CH(CH₃) 또는 NH이고;

R¹⁰은 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알콕시, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;

R¹² 및 R¹³은 각각, 독립적으로, F 또는 CH₃으로부터 선택되거나, R¹² 및 R¹³은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3-원 사이클로알킬을 만든다

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 표 D1a, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 표 D1a, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체로부터 선택된다.

일부 화합물은 결합이 평평하거나 쐐기 모양으로 표시되는 것을 유의한다. 일부 사례에서, 입체이성질체의 상대 입체화학이 결정되었고; 일부 사례에서, 절대 입체화학이 결정되었다. 전술한 표의 화합물의 모든 입체이성질체가 본 발명에 의해 고려된다. 특정한 구현예에서, 전술한 표의 화합물의 회전장애이성질체가 고려된다. 괄호 안에 표시된 임의의 화합물은 그 화합물이 부분입체이성질체임을 나타내고, 이러한 부분입체이성질체의 절대 입체화학은 알려지지 않을 수 있다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 표 D1b, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 표 D1b, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체로부터 선택된다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 표 D2로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 표 D2로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 표 D2로부터 선택된 화합물이 아니다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 표 D2로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체가 아니다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 표 D2로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체가 아니다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 D3 (예를 들면, DC1-DC20 또는 DC1-DC21)으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 D3 (예를 들면, DC1-DC20 또는 DC1-DC21)으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 D3 (예를 들면, DC1-DC20 또는 DC1-DC21)으로부터 선택된 화합물이 아니다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 D3 (예를 들면, DC1-DC20 또는 DC1-DC21)으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체가 아니다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 D3 (예를 들면, DC1-DC20 또는 DC1-DC21)으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체가 아니다.

표 D1a, D1b, D2, 및 D3에서 본원에 기재된 화합물은 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 만들어지거나 알려진 유기, 무기, 또는 효소적 공정을 사용하여 합성될 수 있다.

표 D1a, D1b, D2, 및 D3에서 본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 숙련가에게 널리 알려진 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예로써, 본 발명의 화합물은, 합성 유기 화학의 분야에서 알려진 합성 방법, 또는 당업자에 의해 인식된 경우에 그에 관한 변형과 함께, 하기 반응식에서 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 비제한적으로 하기 반응식에서 그리고 WO 2022/060836에 기재된 방법을 포함한다.

반응식 D1. 거대환식 에스테르의 일반 합성

거대환식 에스테르의 일반 합성은 반응식 D1에 개괄된다. 적절히 치환된 인돌릴 보론산 에스테르 (1)는, 팔라듐 매개된 커플링, 알킬화, 탈보호, 및 팔라듐 매개된 보릴화 반응을 포함하는, 보호된 3-(5-브로모-2-요오도-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 및 적절히 치환된 보론산으로부터 시작하여 4 단계로 제조될 수 있다.

메틸-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (3)는 (S)-2-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로판산 (2)의 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트와의 커플링을 통해 제조될 수 있다.

최종 거대환식 에스테르는 Pd 촉매의 존재 하에서 메틸-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (3) 및 적절히 치환된 인돌릴 보론산 에스테르 (1)의 커플링 이어서 가수분해 및 거대락톤화 단계에 의해 만들어져서 적절히 보호된 거대환식 중간체 (5)를 초래할 수 있다. 탈보호 그리고 적절히 치환된 카르복실산 (또는 기타 커플링 파트너)과의 커플링은 거대환식 산물을 초래할 수 있다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물 6을 생산하기 위해 필요할 수 있다.

추가로, 반응식 D1과 관하여, 티아졸은 대안적 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌, 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌 (예를 들면, 모르폴리노), 또는 임의로 치환된 6-원 아릴렌 (예를 들면, 페닐)으로 대체될 수 있다.

반응식 D2. 거대환식 에스테르의 대안적 일반 합성

대안적으로, 거대환식 에스테르는 반응식 D2에 기재된 대로 제조될 수 있다. 적절히 치환되고 보호된 인돌릴 보론산 에스테르 (7)는 Pd 촉매의 존재 하에서 (S)-2-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로판산과 커플링, 이어서 요오드화, 탈보호, 및 에스테르 가수분해될 수 있다. 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트와의 후속 커플링, 이어서 가수분해 및 거대락톤화는 요오도 중간체 (11)를 초래할 수 있다. 후속 팔라듐 매개된 보릴화 그리고 Pd 촉매의 존재 하에서 적절히 치환된 요오도 아릴 또는 요오도 헤테로아릴 중간체와의 커플링은 완전히 보호된 거대환식 중간체를 산출할 수 있다. 알킬화, 탈보호 및 적절히 치환된 카르복실산 카르복실산 (또는 기타 커플링 파트너)과의 커플링은 거대환식 산물을 초래한다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물 6을 생산하기 위해 필요할 수 있다.

추가로, 반응식 D2와 관하여, 티아졸은 대안적 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌, 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌 (예를 들면, 모르폴리노), 또는 임의로 치환된 6-원 아릴렌 (예를 들면, 페닐)으로 대체될 수 있다.

본원에 표 D1a 또는 표 D1b의 화합물은 WO 2022/060836에 개시된 방법을 사용하여 제조되었거나 당업자의 지식과 조합하여 본원에 기재된 방법을 사용하여 제조되었다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 WO 2020132597에서의 화학식에 의해 기재된 화합물, 예컨대 그안에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그안에 도 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는, 본원에 화학식 BI의 RAS(ON)G12C 억제제 화합물, 및 또한 본원에 표 B1의 화합물인, RM-018이고, WO 2021/091982에서 또한 찾아진다. "RM-018"은, 본원에 지칭된 경우에, 하기 화합물을 의미한다:

일부 구현예에서, 본원에 기재된 RAS(ON) 억제제는 합성 리간드와 정상 생리학적 조건 하에서 상호작용하지 않는 2개의 세포내 단백질: 세포에서 관심의 표적 단백질 (예를 들면, RAS) 및 널리 발현된 세포질성 샤페론 (프리젠터 단백질) (예를 들면, 사이클로필린 A) 사이 고친화도 3-성분 복합체의 형성을 수반한다. 더욱 구체적으로, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 RAS(ON) 억제제는 RAS 단백질과 널리 발현된 세포질성 샤페론, 사이클로필린 A (CYPA) 사이 고친화도 삼중-복합체의 형성을 구동함으로써 RAS에서 새로운 결합 포켓을 유도한다. 이론에 의한 구속됨 없이, Ras에 의거한 억제성 효과가 본 발명의 화합물 그리고 이들이 형성하는 복합체에 의해 영향을 받는 하나의 방식은, 종양원성 신호를 전파하는데 필요한, Ras와 다운스트림 이펙터 분자 사이 상호작용 부위, 예컨대 RAF 및 PI3K의 입체적 폐색에 의한 것이다.

이론에 의해 구속됨 없이, Ras 및 샤페론 단백질 (예를 들면, 사이클로필린 A)과 본원에 기재된 RAS(ON) 억제제의 양쪽 공유 및 비-공유 상호작용은 Ras 활성의 억제에 기여할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 RAS(ON) 억제제는 Ras 단백질의 측쇄 (예를 들면, 돌연변이체 Ras 단백질의 위치 12 또는 13에서 시스테인의 술프하이드릴 측쇄)와 공유 부가물을 형성한다. 공유 부가물은 Ras의 기타 측쇄와 또한 형성될 수 있다. 이외에도, 또는 대안적으로, 비공유 상호작용이 작용할 수 있다: 예를 들어, 반 데르 발스, 소수성, 친수성 및 수소 결합 상호작용, 그리고 이들의 조합은 복합체를 형성하고 Ras 억제제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력에 기여할 수 있다. 따라서, 다양한 Ras 단백질은 본원에 기재된 RAS(ON) 억제제 (예를 들면, K-Ras, N-Ras, H-Ras, 및 위치 12, 13 및 61에서 이의 돌연변이체, 예컨대 G12C, G12D, G12V, G12S, G13C, G13D, 및 Q61L, 그리고 본원에 기재된 기타)에 의해 억제될 수 있다.

공유 부가물 형성을 결정하는 방법은 당업계에 알려지고, 예를 들어, WO 2021/091982 및 WO 2021/091967에 기재된다.

RAS(OFF) 억제제

RAS(OFF) 억제제가 본원에 제공되고 당업자에 알려진다. RAS(OFF) 억제제는 (예를 들면, RAS의 GTP-결합된, 활성 상태보다 선택적인) RAS의 GDP-결합된, 불활성 상태를 표적한다, 즉, 이에 선택적으로 결합하거나 이를 억제한다. RAS의 GDP-결합된, 불활성 상태의 억제는, 예를 들어, GDP의 GTP로의 교환을 억제함으로써 불활성 상태를 격리하고, 이로써 RAS가 활성 형태 채택하기를 억제하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 (예를 들면, RAS의 GDP-결합된, 불활성 상태에 대한 것보다 더 낮은 친화력 또는 억제 상수로) RAS의 GTP-결합된, 활성 상태에 또한 결합할 수 있거나 이를 억제할 수 있다.

일부 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 G12, G13, Q61, 또는 이들의 조합에서 아미노산 치환을 포함하는 RAS에 대하여 선택적이다. 일부 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 G12C, G12D, G12V, G13C, G13D, Q61L, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 아미노산 치환을 포함하는 RAS에 대하여 선택적이다. 일부 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 G12C 또는 G12D 아미노산 치환을 포함하는 RAS에 대하여 선택적이다.

일부 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 KRAS(OFF) 억제제이고, 여기에서 KRAS(OFF) 억제제는 (예를 들면, KRAS의 GTP-결합된, 활성 상태보다 선택적인) KRAS의 GDP-결합된, 불활성 상태를 표적하는, 즉, 이에 선택적으로 결합하거나 이를 억제하는 억제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, KRAS(OFF) 억제제는 G12, G13, Q61, A146, K117, L19, Q22, V14, A59, 또는 이들의 조합에서 아미노산 치환을 포함하는 KRAS에 대하여 선택적이다. 일부 구현예에서, KRAS(OFF) 억제제는 G12D, G12V, G12C, G13D, G12R, G12A, Q61H, G12S, A146T, G13C, Q61L, Q61R, K117N, A146V, G12F, Q61K, L19F, Q22K, V14I, A59T, A146P, G13R, G12L, G13V, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 아미노산 치환을 포함하는 KRAS에 대하여 선택적이다.

일부 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 NRAS(OFF) 억제제이고, 여기에서 NRAS(OFF) 억제제는 (예를 들면, NRAS의 GTP-결합된, 활성 상태보다 선택적인) NRAS의 GDP-결합된, 불활성 상태를 표적하는, 즉, 이에 선택적으로 결합하거나 이를 억제하는 억제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, NRAS(OFF) 억제제는 G12, G13, Q61, P185, A146, G60, A59, E132, E49, T50, 또는 이들의 조합에서 아미노산 치환을 포함하는 NRAS에 대하여 선택적이다. 일부 구현예에서, NRAS(OFF) 억제제는 Q61R, Q61K, G12D, Q61L, Q61H, G13R, G13D, G12S, G12C, G12V, G12A, G13V, G12R, P185S, G13C, A146T, G60E, Q61P, A59D, E132K, E49K, T50I, A146V, A59T, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 아미노산 치환을 포함하는 NRAS에 대하여 선택적이다.

일부 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 HRAS(OFF) 억제제이고, 여기에서 HRAS(OFF) 억제제는 (예를 들면, HRAS의 GTP-결합된, 활성 상태보다 선택적인) HRAS의 GDP-결합된, 불활성 상태를 표적하는, 즉, 이에 선택적으로 결합하거나 이를 억제하는 억제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, HRAS(OFF) 억제제는 G12, G13, Q61, K117, A59, A18, D119, A66, A146, 또는 이들의 조합에서 아미노산 치환을 포함하는 HRAS에 대하여 선택적이다. 일부 구현예에서, HRAS(OFF) 억제제는 Q61R, G13R, Q61K, G12S, Q61L, G12D, G13V, G13D, G12C, K117N, A59T, G12V, G13C, Q61H, G13S, A18V, D119N, G13N, A146T, A66T, G12A, A146V, G12N, G12R, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 아미노산 치환을 포함하는 NRAS에 대하여 선택적이다.

일부 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 AMG 510 (소토라십), MRTX849 (아다그라십), MRTX1257, JNJ-74699157 (ARS-3248), LY3537982, LY3499446, ARS-853, ARS-1620, GDC-6036, JDQ443, BPI-421286, 및 JAB-21000로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 K-Ras G12D의 억제제, 예컨대 MRTX1133 또는 JAB-22000이다. 일부 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 K-Ras G12V 억제제, 예컨대 JAB-23000이다.

"AMG 510", "MRTX849", "MRTX1257", "ARS-853", "ARS-1620", 및 "MRTX1133" 지칭은 하기 화합물을 의미한다:

AMG 510:

MRTX849

MRTX1257

ARS-853

ARS-1620

및

MRTX1133

RAS(OFF) 억제제에 관하여 본원에 일부 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 하기 특허 공개에서 개시된 RAS 억제제에 의해 치환될 수 있다: WO 2021/041671, 이 전체가 참고로 본원에 편입됨. 일부 구현예에서, 이러한 치환된 RAS 억제제는 MRTX1133이다.

약학적 조성물

본 개시내용은 하나 이상의 RAS 억제제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

일부 구현예에서, 화합물은 관련한 집단에 투여된 때 예정된 치료적 효과를 달성할 통계적으로 유의미한 확률을 나타내는 치료적 용법에서 투여에 적합한 단위 용량 양으로 약학적 조성물에 존재한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은, 하기에 순응된 것들을 포함하여, 고체 또는 액체 형태로 투여를 위하여 특별히 제형화될 수 있다: 경구 투여, 예를 들어, 드렌치 (수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들면, 협측, 설하, 및 전신 흡수를 위하여 표적화된 것들, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지속된-방출 제형으로서, 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; 예를 들어, 피부, 폐, 또는 구강에 적용되는 크림, 연고, 또는 제어된-방출 패치 또는 스프레이로서 국부 적용; 예를 들어, 페서리, 크림 또는 발포물로서 질내 또는 직장내; 설하로; 눈으로; 경피적으로; 또는 비강, 폐, 및 기타 점막 표면.

본원에 기재된 화합물은, 분명하게 언급되든 아니든, 반대로 명확하게 언급되지 않는 한, 염 형태, 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염 형태로 제공 또는 활용될 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로서 제조될 수 있도록 이온화가능한 기를 가질 수 있다. 이들 염은 무기 또는 유기 산을 포함하는 산 부가 염일 수 있거나 염은, 본 개시내용의 화합물의 산성 형태의 경우에서, 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기의 부가 생성물로서 제조된 약학적으로 허용가능한 염으로서 제조 또는 사용된다. 적당한 약학적으로 허용가능한 산 및 염기, 예컨대 산 부가 염을 형성하기 위하여 염산, 황산, 브롬화수소산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 또는 타르타르산, 그리고 염기성 염을 형성하기 위하여 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 카페인, 각종 아민, 및 기타 등등이 당업계에서 잘-알려진다. 적합한 염의 제조 방법은 당업계에서 잘-확립된다.

대표적 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-임의로 치환된 하이드록실-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 및 기타 등등을 포함한다. 대표적 알칼리 또는 알칼리토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 기타 등등, 뿐만 아니라 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 그리고 비제한적으로 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 및 기타 등등을 포함하는 아민 양이온을 포함한다.

대상체의 치료로서 사용을 위하여, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 또는 수의학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 치료될 대상체, 투여의 모드, 및 원하는 치료의 유형, 예를 들면, 예방, 예방법, 또는 요법에 의존하여, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 이들 파라미터와 조화하는 방식으로 제형화된다. 그러한 기법의 개요는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 ^st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (2005); 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick 및 J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York에서 찾아질 수 있고, 이들의 각각은 본원에 참고로 편입된다.

조성물은 종래 혼합, 과립화 또는 코팅 방법, 각각에 따라 제조될 수 있고, 본 약학적 조성물은, 중량 또는 부피 기준으로, 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 조성물, 예컨대 약학적 조성물의 총 중량의 1-95중량%를 합계하는 양으로 존재할 수 있다.

조성물은 관절내, 경구, 비경구 (예를 들면, 정맥내, 근육내), 직장, 피부, 피하, 국소, 경피, 설하, 비강, 질, 방광내, 요도내, 척추강내, 경막외, 귀, 또는 안구 투여에, 또는 주사, 흡입, 또는 코, 비뇨생식기, 생식기 또는 구강 점막과의 직접 접촉에 의해 적당한 투약 형태로 제공될 수 있다. 그래서, 약학적 조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 현탁액, 유탁액, 용액, 하이드로겔을 포함하는 겔, 페이스트, 연고, 크림, 고약, 드렌치, 삼투성 전달 장치, 좌약, 관장제, 주사제, 임플란트, 스프레이, 이온삼투 전달에 적합한 제조물, 또는 에어로졸의 형태일 수 있다. 조성물은 종래 약학적 관행에 따라 제형화될 수 있다.

제형은 전신 투여 또는 국부 또는 국소 투여에 적당한 방식으로 제조될 수 있다. 전신 제형은 주사 (예를 들면, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사)를 위하여 설계된 것들을 포함하거나 경피, 경점막, 또는 경구 투여를 위하여 제조될 수 있다. 제형은 일반적으로 희석제 뿐만 아니라, 일부 경우에서, 아쥬반트, 완충액, 방부제 및 기타 등등을 포함할 것이다. 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 리포솜 조성물 또는 마이크로에멀젼으로서 또한 투여될 수 있다.

주사의 경우에, 제형은 액체 용액 또는 현탁액으로서 또는 주사에 앞서 액체내 용액 또는 현탁액에 적당한 고체 형태로서 또는 유탁액으로서 종래 형태로 제조될 수 있다. 적당한 부형제는, 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤 및 기타 등등을 포함한다. 그러한 조성물은 비독성 보조 서브스턴스 예컨대 습윤 또는 유탁화 제제, pH 완충 제제 및 기타 등등, 예컨대, 예를 들어, 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 및 기타 등등의 양을 또한 함유할 수 있다.

약물에 대하여 다양한 지속된 방출 시스템은 또한 고안되었다. 예를 들어, 미국 특허 번호　5,624,677, 참고.

전신 투여는 상대적으로 비침습적 방법 예컨대 좌약의 사용, 경피 패치, 경점막 전달 및 비강내 투여를 또한 포함할 수 있다. 경구 투여는 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 또한 적당하다. 적당한 형태는, 당업계에서 이해되는 바와 같이, 시럽, 캡슐, 및 정제를 포함한다.

각 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 본원에 기재된 경우에, 당업계에서 알려지는 다양한 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 조합 요법의 제1 및 제2 제제는 함께 또는 별도로 제형화될 수 있다. 조합 요법의 다른 양식은 본원에 기재된다.

개별적으로 또는 별도로 제형화된 제제는 키트로서 함께 패키징될 수 있다. 비-제한 예는, 비제한적으로, 예를 들면, 2개 환제, 환제 및 분말, 바이알내 좌약 및 액체, 2개 국부 크림, 등을 함유하는 키트를 포함한다. 키트는 대상체에 단위 용량의 투여에 일조하는 선택적 구성요소, 예컨대 분말 형태를 재구성하기 위한 바이알, 주사를 위한 주사기, 맞춤화된 IV 전달 시스템, 흡입기, 등을 포함할 수 있다. 추가적으로, 단위 용량 키트는 조성물의 제조 및 투여를 위한 지침을 함유할 수 있다. 키트는 하나의 대상체를 위한 단일 용도 단위 용량, (일정한 용량에서 또는 요법이 진행함에 따라 개별 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 효력에서 다양할 수 있는) 특정한 대상체에 대하여 여러 용도로서 제작될 수 있거나; 키트는 여러 대상체에 투여에 적당한 다중 용량을 함유할 수 있다 ("벌크 패키징"). 키트 구성요소는 카톤, 블리스터 팩, 병, 튜브, 및 기타 등등으로 조립될 수 있다.

경구 사용을 위한 제형은 비-독성 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물에서 활성 구성성분(들)을 함유하는 정제를 포함한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 충전제 (예를 들면, 수크로스, 소르비톨, 당, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 감자 전분을 포함하는 전분, 탄산칼슘, 염화나트륨, 락토스, 인산칼슘, 황산칼슘, 또는 인산나트륨); 과립화 및 붕해 제제 (예를 들면, 미세결정성 셀룰로스를 포함하는 셀룰로스 유도체, 감자 전분을 포함하는 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 알기네이트, 또는 알긴산); 결합 제제 (예를 들면, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 아카시아, 알긴산, 알긴산나트륨, 젤라틴, 전분, 전호화 전분, 미세결정성 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 임의로 치환된 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌 글리콜); 및 윤활 제제, 활택제 및 항부착제 (예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 스테아르산, 실리카, 수소화된 식물성 오일, 또는 활석)일 수 있다. 기타 약학적으로 허용가능한 부형제는 착색제, 방향 제제, 가소제, 보습제, 완충 제제, 및 기타 등등일 수 있다.

2개 이상의 화합물은 정제, 캡슐, 또는 기타 비히클에서 함께 혼합될 수 있거나, 구획될 수 있다. 하나의 예에서, 제1 화합물은 정제의 내부에서 함유되고, 제2 화합물은 외부에 있고, 이로써 제2 화합물의 실질적 부문이 제1 화합물의 방출에 앞서 방출된다.

경구 사용을 위한 제형은 저작가능한 정제로서, 또는 활성 구성성분이 불활성 고체 희석제 (예를 들면, 감자 전분, 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 구성성분이 물 또는 오일 매체, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 또한 제공될 수 있다. 분말, 과립, 및 펠렛은, 예를 들면, 혼합기, 유동층 기구 또는 분무 건조 장비를 사용하여 종래 방식으로 정제 및 캡슐에서 상기 언급된 구성성분을 사용하여 제조될 수 있다.

용해 또는 확산-제어된 방출은 정제, 캡슐, 펠렛, 또는 화합물의 과립 제형의 적합하게 코팅시킴으로써, 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 적합한 매트릭스에 편입시킴으로써 달성될 수 있다. 제어된 방출 코팅물은 상기 언급된 코팅 서브스턴스들 중 하나 이상 또는, 예를 들면, 셸락, 밀랍, 글리코왁스, 피마자 왁스, 카나우바 왁스, 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로스, 아크릴 수지, dl-폴리락트산, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-임의로 치환된 하이드록실메타크릴레이트, 메타크릴레이트 하이드로겔, 1,3 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 제어된 방출 매트릭스 제형에서, 매트릭스 물질은, 예를 들면, 수소화된 메틸셀룰로스, 카나우바 왁스 및 스테아릴 알코올, 카르보폴 934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 또는 할로겐화된 플루오로카본을 또한 포함할 수 있다.

화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 본 개시내용의 조성물이 경구로 투여를 위하여 편입될 수 있는 액체 형태는 수성 용액, 적당히 방향화된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용유 예컨대 면실유, 참기름, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 약학적 비히클을 가진 방향화된 유탁액을 포함한다.

일반적으로, 인간에 투여된 경우, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 임의의 것의 경구 투약량은 화합물의 성질에 의존할 것이고, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 투약량은, 예를 들어, 1일에 약 0.001 mg 내지 약 2000 mg, 1일에 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 1일에 약 5 mg 내지 약 500 mg, 1일에 약 100 mg 내지 약 1500 mg, 1일에 약 500 mg 내지 약 1500 mg, 1일에 약 500 mg 내지 약 2000 mg, 또는 그안에서 유도가능한 임의의 범위일 수 있다.

일부 구현예에서, 약학적 조성물은 항증식성 (예를 들면, 항-암) 활성을 갖는 추가의 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 투여의 모드에 의존하여, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 손쉬운 전달을 허용하기에 적당한 조성물로 제형화될 것이다. 조합 요법의 각 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 알려지는 다양한 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 조합 요법의 제1 및 제2 제제는 함께 또는 별도로 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 제1 및 제2 제제는 제제의 동시 또는 거의 동시 투여를 위하여 함께 제형화된다.

본 개시내용의 화합물 및 약학적 조성물이 제형화될 수 있고 조합 요법에서 이용될 수 있다는 것, 즉, 화합물 및 약학적 조성물이 하나 이상의 기타 원하는 치료학 또는 의학적 절차로 제형화될 수 있거나 이와 동시에, 이전에, 또는 이후에 투여될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 조합 용법에서 이용하기 위한 요법 (치료학 또는 절차)의 특정한 조합은 원하는 치료학 또는 절차의 달성되고자 하는 원하는 치료적 효과와의 양립성을 고려할 것이다. 이용된 요법이 동일한 장애에 대하여 원하는 효과를 달성할 수 있다는 것, 또는 이들이 상이한 효과 (예를 들면, 임의의 부작용의 제어)를 달성할 수 있다는 것이 또한 인식될 것이다.

조합 요법에서 각 약물의 투여는, 본원에 기재된 경우에, 독립적으로, 1일 내지 1년 동안 날마다 1 내지 4회일 수 있고, 심지어 대상체의 평생 동안일 수 있다. 만성, 장기 투여가 지시될 수 있다.

사용 방법

일부 구현예에서, 본 개시내용은 하나 이상의 RAS 돌연변이로 인한 이상 RAS 활성을 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료 방법을 개시한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 암 (예를 들면, 이상 RAS 활성을 야기시키는 하나 이상의 RAS 돌연변이를 갖는 암)이다.

본원에 기재된 경우에, RAS(OFF) 억제제로 치료된 암 세포는, 예를 들면, RAS(OFF) 억제제를 덜 효과적이거나 비효과적으로 만드는 하나 이상의 돌연변이의 획득을 통해서 내성을 발달시킬 수 있다. 본 개시내용은, 적어도 부분적으로, RAS(OFF) 억제제를 사용한 치료에 저항성인 일부 암이 RAS(ON) 억제제를 사용한 치료에 반응성을 유지한다는 관찰에 기초한다. 그래서, 암에 걸린 대상체에게 RAS(ON) 억제제 투여하기는 암이 RAS(OFF) 억제제를 사용한 치료에 저항성인 때 종양원성 신호전달 또는 질환 진행을 늦추거나 중단시킬 수 있다. 추가적으로, RAS(ON) 억제제의 투여는, 예를 들면 RAS(OFF) 억제제와 조합하여 투여되면, RAS(OFF) 억제제에 내성을 부여하는 RAS에서의 하나 이상의 돌연변이 획득을 방지할 수 있다.

따라서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료 방법으로서, 대상체에게 치료적으로 유효량의 여기에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 또한, 암이 RAS에서 돌연변이를 포함하고 암이 RAS(OFF) 억제제를 사용한 치료에 저항성인, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 RAS(ON) 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, RAS 돌연변이는 Y96에서 아미노산 치환이다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 Y96D이다.

본 개시내용은 또한, 암이 RAS Y96에서의 아미노산 치환을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 RAS(ON) 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 Y96D이다.

일부 구현예에서, 대상체의 암은 RAS(OFF) 억제제에 의거하여 진행한다 (예를 들면, 대상체에 RAS(ON) 억제제의 부재 하에서 RAS(OFF) 억제제가 투여되는 때). 암 (예를 들면, 본원에 기술된 암)의 질환 진행은 여러 확립된 방법들 중 임의의 하나 이상에 의해 평가될 수 있다. 당업자는 치료 (예를 들어 본원에 개시된 치료의 방법)에 반응하여 대상체에 의해 나타내는 증상이 어떻게 변화했는지 (예를 들면, 증상의 감소 또는 부재)를 평가하기 위해 직접 관찰에 의해 대상체를 모니터링할 수 있다. 대상체는 종양이 전이되었는지 또는 종양의 크기가 변화되었는지 (예를 들면, 치료 (예를 들어, 본원에 기재된 치료의 방법)에 반응하여 감소되었는지) 결정하기 위해 MRI, CT 스캔, 또는 PET 분석에 의해 검사될 수 있다. 임의로, 세포는 생검 또는 절차를 통해 대상체로부터 추출될 수 있거나 종양 DNA는 대상체의 혈액으로부터 단리될 수 있고, 정량적 생화학적 분석은 상대적 암 부담을 평가하고 내성에 아마 관여된 특정 돌연변이의 존재 또는 출현을 결정하기 위해 수행될 수 있다. 이들 분석의 결과에 기초하여, 당업자는 후속 치료 라운드에서 더 높은/낮은 투약량 또는 더/덜 빈번한 치료 용량화를 처방할 수 있다.

일부 구현예에서, 대상체는 RAS(OFF) 억제제로 치료되었다 (예를 들면, 대상체는, 예를 들면, RAS(ON) 억제제의 투여 전에, RAS(OFF) 억제제로 이전에 치료되었다). 일부 구현예에서, 대상체는 RAS(OFF) 억제제에 대한 내성을 획득하였다 (예를 들면, RAS(ON) 억제제의 투여 전에 RAS(OFF) 억제제에 대한 내성을 부여하는 돌연변이를 획득하였다).

일부 구현예에서, 암은 결장직장암, 비-소 세포 폐암, 소-세포 폐암, 췌장암, 충수암, 흑색종, 급성 골수양 백혈병, 소장암, 팽대부암, 생식 세포암, 자궁경부암, 미지 1차 기원의 암, 자궁내막암, 식도위암, GI 신경내분비암, 난소암, 성삭 기질 종양 암, 간담도암, 또는 방광암이다. 일부 구현예에서, 암은 충수, 자궁내막 또는 흑색종이다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물 또는 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 본원에 제공된 방법은 종양 예컨대 폐, 전립선, 유방, 뇌, 피부, 자궁경부 암종, 고환 암종, 등을 포함하는 매우 다양한 암의 치료에 사용될 수 있다. 더욱 특히, 화합물 또는 이의 염, 상기 화합물 또는 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 수 있는 암은, 비제한적으로 종양 유형 예컨대 성상세포, 유방, 자궁경부, 결장직장, 자궁내막, 식도, 위, 두경부, 간세포, 후두, 폐, 구강, 난소, 전립선, 및 갑상선 암종 및 육종을 포함한다. 기타 암은, 예를 들어:

심장, 예를 들어: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종, 및 기형종;

폐, 예를 들어: 기관지형성 암종 (편평 세포, 미분화된 소세포, 미분화된 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종 과오종, 중피종;

위장, 예를 들어: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관샘암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종);

비뇨생식기관, 예를 들어: 신장 (선암종, 윌름스 종양 (신모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정액종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종);

간, 예를 들어: 간암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종;

담도, 예를 들어: 담낭 암종, 팽대부 암종, 담관암종;

골, 예를 들어: 골형성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종, 골연골종 (골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 골양 골종 및 거대 세포 종양;

신경계, 예를 들어: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 기형 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경아교종, 뇌실막종, 배아세포종 (송과체종), 다형 교모세포종, 희소돌기신경교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 제1형 신경섬유종증, 수막종, 신경교종, 육종);

부인과, 예를 들어: 자궁 (자궁내막 암종, 자궁 암종, 자궁 체부 자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 종양전 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 (장액성 낭선암, 점액성 낭선암, 미분류 암종), 과립막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 생식이상종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 보트로이드 육종 (난관 횡문근육종), 나팔관 (암종);

혈액학적, 예를 들어: 혈액 (골수양 백혈병 (급성 및 만성), 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 (악성 림프종);

피부, 예를 들어: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 두더지 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및

부신, 예를 들어: 신경모세포종을 포함한다.

일부 구현예에서, 암은 RAS 돌연변이, 예컨대 본원에 기재된 RAS 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이는

(a) 하기 KRAS 돌연변이체: G12D, G12V, G12C, G13D, G12R, G12A, Q61H, G12S, A146T, G13C, Q61L, Q61R, K117N, A146V, G12F, Q61K, L19F, Q22K, V14I, A59T, A146P, G13R, G12L, 또는 G13V, 및 이들의 조합;

(b) 하기 HRAS 돌연변이체: Q61R, G13R, Q61K, G12S, Q61L, G12D, G13V, G13D, G12C, K117N, A59T, G12V, G13C, Q61H, G13S, A18V, D119N, G13N, A146T, A66T, G12A, A146V, G12N, 또는 G12R, 및 이들의 조합; 및

(c) 하기 NRAS 돌연변이체: Q61R, Q61K, G12D, Q61L, Q61H, G13R, G13D, G12S, G12C, G12V, G12A, G13V, G12R, P185S, G13C, A146T, G60E, Q61P, A59D, E132K, E49K, T50I, A146V, 또는 A59T, 및 이들의 조합;

또는 상술한 것들 중 임의의 것의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 G12C, G12D, G13C, G12V, G13D, G12R, G12S, Q61H, Q61K 및 Q61L로 이루어지는 군으로부터 선택된 KRAS 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 G12C, Q61H, Q61K, Q61L, Q61P 및 Q61R로 이루어지는 군으로부터 선택된 NRAS 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 Q61H 및 Q61L로 이루어지는 군으로부터 선택된 HRAS 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 G12C, G13C, G12A, G12D, G13D, G12S, G13S, G12V 및 G13V로 이루어지는 군으로부터 선택된 RAS 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 G12C, G13C, G12A, G12D, G13D, G12S, G13S, G12V 및 G13V로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 2개 RAS 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 1개 초과 RAS 돌연변이체를 억제시킨다. 예를 들어, 화합물은 양쪽 KRAS G12C 및 KRAS G13C를 억제시킬 수 있다. 화합물은 양쪽 NRAS G12C 및 KRAS G12C를 억제시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 양쪽 KRAS G12C 및 KRAS G12D를 억제시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 양쪽 KRAS G12V 및 KRAS G12C를 억제시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 양쪽 KRAS G12V 및 KRAS G12S를 억제시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 추가의 RAS 돌연변이 (예를 들면, K-, H- 또는 NRAS^amp 및 KRAS G12D, G12V, G12C, G13D, G12R, G12A, Q61H, G12S, A146T, G13C, Q61L, Q61R, K117N, A146V, G12F, Q61K, L19F, Q22K, V14I, A59T, A146P, G13R, G12L, 또는 G13V; K-, H- 또는 NRAS^amp 및 HRAS Q61R, G13R, Q61K, G12S, Q61L, G12D, G13V, G13D, G12C, K117N, A59T, G12V, G13C, Q61H, G13S, A18V, D119N, G13N, A146T, A66T, G12A, A146V, G12N, 또는 G12R; 또는 K-, H- 또는 NRAS^amp 및 NRAS Q61R, Q61K, G12D, Q61L, Q61H, G13R, G13D, G12S, G12C, G12V, G12A, G13V, G12R, P185S, G13C, A146T, G60E, Q61P, A59D, E132K, E49K, T50I, A146V, 또는 A59T) 이외에 RAS^amp를 억제시킨다.

RAS 돌연변이의 검출 방법은 당업계에서 알려진다. 그러한 수단은, 예를 들면, TheraScreen PCR; AmoyDx; PNAClamp; RealQuality; EntroGen; LightMix; StripAssay; Hybcell plexA; Devyser; Surveyor; Cobas; 및 TheraScreen Pyro를 포함하여, 이 전체가 참고로 본원에 편입된, Domagala, 등, Pol J Pathol 3: 145-164 (2012)에 기재된 경우에, 직접 서열분석, 및 (CE-IVD 마크가 있는) 고-감도 진단 검정의 활용을, 비제한적으로, 포함한다. 또한, 예를 들면, WO 2020/106640, 참고.

일부 구현예에서, 암은 비-소 세포 폐암이고 RAS 돌연변이는 KRAS 돌연변이, 예컨대 KRAS G12C, KRAS G12V 또는 KRAS G12D를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 결장직장암이고 RAS 돌연변이는 KRAS 돌연변이, 예컨대 KRAS G12C, KRAS G12V 또는 KRAS G12D를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 췌장암이고 RAS 돌연변이는 KRAS 돌연변이, 예컨대 KRAS G12D 또는 KRAS G12V를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 췌장암이고 RAS 돌연변이는 NRAS 돌연변이, 예컨대 NRAS G12D를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 흑색종이고 RAS 돌연변이는 NRAS 돌연변이, 예컨대 NRAS Q61R 또는 NRAS Q61K를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 비-소 세포 폐암이고 Ras 단백질은 K-Ras^amp이다. 이미 특정되지 않는다면 상술의 임의의 것에서, 화합물은 Ras^WT (예를 들면, K-, H- 또는 N-Ras^WT) 또는 Ras^amp (예를 들면, K-, H- 또는 N-Ras^amp)를 또한 억제시킬 수 있다.

일부 구현예에서, 암은 RAS 돌연변이 및 STK11^LOF, KEAP1, EPHA5 또는 NF1 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 비-소 세포 폐암이고 KRAS G12C 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 비-소 세포 폐암이고 KRAS G12C 돌연변이 및 STK11^LOF 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 비-소 세포 폐암이고 KRAS G12C 돌연변이 및 STK11^LOF 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 KRAS G13C RAS 돌연변이 및 STK11^LOF, KEAP1, EPHA5 또는 NF1 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 비-소 세포 폐암이고 KRAS G12D 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 비-소 세포 폐암이고 KRAS G12V 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 결장직장암이고 KRAS G12C 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 췌장암이고 K-Ras G12C 또는 KRAS G12D 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 췌장암이고 KRAS G12V 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 자궁내막암이고 KRAS G12C 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 위장암이고 KRAS G12C 돌연변이를 포함한다. 상술의 임의의 것에서, 화합물은 Ras^WT (예를 들면, K-, H- 또는 N-Ras^WT) 또는 Ras^amp (예를 들면, K-, H- 또는 N-Ras^amp)를 또한 억제시킬 수 있다.

KRAS, HRAS 또는 NRAS 뉴클레오타이드 서열에서 돌연변이를 검출하는 방법은 당업자에 의해 알려진다. 이들 방법은, 비제한적으로, 중합효소 연쇄 반응-제한 단편 길이 다형성 (PCR-RFLP) 검정, 중합효소 연쇄 반응-단일 가닥 형태 다형성 (PCR-SSCP) 검정, 실시간 PCR 검정, PCR 시퀀싱, 돌연변이체 대립유전자-특이적 PCR 증폭 (MASA) 분석, 직접 시퀀싱, 프라이머 확장 반응, 전기영동, 올리고뉴클레오타이드 결찰 검정, 혼성화 검정, TaqMan 검정, SNP 유전형화 검정, 고해상도 용융 검정 및 마이크로어레이 분석을 포함한다. 일부 구현예에서, 샘플은 실시간 PCR에 의해 G12C KRAS, HRAS 또는 NRAS 돌연변이에 대하여 평가된다. 실시간 PCR에서, KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 돌연변이에 특이적인 형광성 프로브가 사용된다. 돌연변이가 존재하는 경우, 프로브가 결합하고 형광이 검출된다. 일부 구현예에서, KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 돌연변이는 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자에서 특정 영역 (예를 들면, 엑손 2 또는 엑손 3)의 직접 시퀀싱 방법을 사용하여 확인된다. 이 기법은 시퀀싱된 영역에서 모든 가능한 돌연변이를 확인할 것이다.

KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질에서 돌연변이를 검출하는 방법은 당업자에 의해 알려진다. 이들 방법은, 비제한적으로, 돌연변이체 단백질에 특이적인 결합 제제 (예를 들면, 항체)를 사용하는 KRAS, HRAS 또는 NRAS 돌연변이체의 검출, 단백질 전기영동 및 웨스턴 블롯팅, 그리고 직접 펩타이드 시퀀싱을 포함한다.

종양 또는 암이 G12C 또는 기타 KRAS, HRAS 또는 NRAS 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하는 방법은 다양한 샘플을 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플은 종양 또는 암에 걸린 대상체로부터 채집된다. 일부 구현예에서, 샘플은 신선한 종양/암 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 냉동된 종양/암 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 순환 종양 세포 (CTC) 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 세포 용해물로 처리된다. 일부 구현예에서, 샘플은 DNA 또는 RNA로 처리된다.

세포에서 RAS 단백질을 억제하는 방법으로서, 세포를 유효량의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이 또한 제공된다. 본 개시내용은 또한, RAS가 Y96에서 아미노산 치환을 포함하는, 세포에서 RAS를 억제하는 방법으로서, 세포를 RAS(ON) 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 Y96D이다. 세포는 암 세포일 수 있다. 암 세포는 본원에 기재된 암들 중 임의의 유형일 수 있다. 세포는 생체내 또는 시험관내일 수 있다.

조합 요법

본 개시내용의 방법은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 요법 (예를 들면, 비-약물 치료 또는 치료적 제제)과 결합하여 사용된 본 개시내용의 화합물을 포함할 수 있다.

특히, 본 개시내용은 RAS(ON) 억제제를 하나 이상의 추가의 요법 (예를 들면, 본원에 기재된 하나 이상의 추가의 암 요법)과 함께 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 RAS(OFF) 억제제와 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 RAS(OFF) 억제제 및 하나 이상의 추가의 요법 (예를 들면, 본원에 기재된 하나 이상의 추가의 암 요법)과 조합하여 투여된다.

본원에 기재된 경우에, "조합하여"는 치료적 용법의 부분으로서 2개 이상의 요법의 투여를 포함한다. 요법은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이러한 순차적 투여는 시간적으로 가깝거나 멀 수 있다. 요법이 치료적 제제인 경우, 치료적 제제는 단일 투약 형태로서 함께 제형화되거나 별도 투약 형태로서 제형화될 수 있다. 치료적 제제는 동일한 투여 루트로 또는 상이한 투여 루트로 투여될 수 있다.

RAS(ON) 억제제가 하나 이상의 추가의 요법과 조합하여 투여되는 경우, RAS(ON) 억제제는 이러한 추가의 요법들 중 하나 이상과 이전, 이후 또는 동시에 투여될 수 있다.

추가의 요법 (예를 들면, 비-약물 치료 또는 치료적 제제) 중 하나 이상의 투약량은 단독으로 투여된 때 표준 투약량으로부터 감소될 수 있다. 예를 들어, 용량은 약물 조합 및 순열로부터 실증적으로 결정될 수 있거나 등각선 분석 (예를 들면, Black 등, Neurology 65:S3-S6 (2005))에 의해 추론될 수 있다.

본 발명의 화합물은 상기 추가의 요법들 중 하나 이상 전에, 후에, 또는 동시에 투여될 수 있다. 조합된 경우, 본 발명의 화합물의 투약량 및 하나 이상의 추가의 요법 (예를 들면, 비-약물 치료 또는 치료적 제제)의 투약량은 치료적 효과 (예를 들면, 상승작용적 또는 부가 치료적 효과)를 제공한다. 본 발명의 화합물 및 추가의 요법, 예컨대 항-암 제제는 함께, 예컨대 단일성 약학적 조성물에서, 또는 별도로 투여될 수 있고, 별도로 투여된 경우, 이것은 동시에 또는 순차적으로 발생할 수 있다. 그러한 순차적 투여는 시간상 가깝거나 멀 수 있다.

일부 구현예에서, 추가의 요법은 부작용 제한 제제 (예를 들면, 치료의 부작용의 발생 또는 중증도를 약화시키기 위한 제제의 투여이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 메스꺼움을 치료하는 치료적 제제와 결합하여 또한 사용될 수 있다. 메스꺼움을 치료하는데 사용될 수 있는 제제의 예는 드로나비놀, 그라니세트론, 메토클로프라미드, 온단세트론, 및 프로클로르페라진, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 요법은 비-약물 치료 (예를 들면, 수술 또는 방사선 요법)를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 요법은 치료적 제제 (예를 들면, 항-혈관형성 제제, 신호 전달 억제제, 항증식성 제제, 해당작용 억제제, 또는 자가포식 억제제인 화합물 또는 생물제)를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 요법은 비-약물 치료 (예를 들면, 수술 또는 방사선 요법) 및 치료적 제제 (예를 들면, 항-혈관형성 제제, 신호 전달 억제제, 항증식성 제제, 해당작용 억제제, 또는 자가포식 억제제인 화합물 또는 생물제)를 포함한다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 추가의 요법은 2개 치료적 제제를 포함한다. 더욱 다른 구현예에서, 하나 이상의 추가의 요법은 3개 치료적 제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 요법은 4개 이상 치료적 제제를 포함한다.

이러한 조합 요법 섹션에서, 모든 참고문헌은, 그 자체로 명시적으로 진술되든 아니든, 기재된 제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체에 대하여 참고로 편입된다.

비-약물 요법

비-약물 치료의 예는, 비제한적으로, 방사선 요법, 냉동요법, 온열요법, 수술 (예를 들면, 종양 조직의 외과적 절제), 및 T 세포 입양 전이 (ACT) 요법을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 수술 후 아쥬반트 요법으로서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 수술에 앞서 네오-아쥬반트 요법으로서 사용될 수 있다.

방사선 요법은 대상체 (예를 들면, 포유동물 (예를 들면, 인간))에서 초증식성 장애, 예컨대 암을 치료하는데 또는 비정상 세포 성장을 억제시키는데 사용될 수 있다. 방사선 요법을 투여하기 위한 기법은 당업계에서 알려진다. 방사선 요법은, 제한 없이, 외부-빔 요법, 내부 방사선 요법, 임플란트 방사선, 정위 방사선수술, 전신 방사선 요법, 방사선요법, 및 영구 또는 임시 간질 브라키 요법을 포함하는 몇몇 방법들 중 하나, 또는 방법들의 조합을 통해서 투여될 수 있다. 용어 "브라키 요법"은, 본원에 사용된 경우에, 종양 또는 기타 증식성 조직 질환 부위에서 또는 근처에서 신체에 삽입된 공간적으로 국한된 방사성 물질에 의해 전달된 방사선 요법을 지칭한다. 상기 용어는, 제한 없이, 방사성 동위원소 (예를 들면, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, 및 Lu의 방사성 동위원소)에 노출을 포함하기 위한 것이다. 본 개시내용의 세포 컨디셔너로서 사용에 적당한 방사선원은 양쪽 고체 및 액체를 포함한다. 비-제한 예의 방식으로써, 방사선원은 방사성핵종, 예컨대 고체원으로서 I-125, I-131, Yb-169, Ir-192, 고체원으로서 I-125, 또는 광자, 베타 입자, 감마 선, 또는 기타 치료적 광선을 방출하는 기타 방사성핵종일 수 있다. 방사성 물질은 또한 방사성핵종(들)의 임의의 용액, 예를 들면, I-125 또는 I-131의 용액으로 만들어진 유체일 수 있거나, 방사성 유체는 고체 방사성핵종, 예컨대 Au-198, 또는 Y-90의 작은 입자를 함유하는 적당한 유체의 슬러리를 사용하여 생산될 수 있다. 더욱이, 방사성핵종(들)은 겔 또는 방사성 미소 구체로 구현될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 비정상 세포를 상기 세포의 성장 억제 또는 사멸의 목적을 위하여 방사선을 이용한 치료에 더욱 민감하게 만들 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 추가로, 그 양이 방사선을 이용한 치료에 비정상 세포를 감작시키는데 효과적인, 본 개시내용의 화합물의 양을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 방사선을 이용한 치료에 포유동물에서의 비정상 세포를 감작시키는 방법에 관한 것이다. 본 방법에서 화합물의 양은 본원에 기재된 상기 화합물의 유효량을 확정하기 위한 수단에 따라 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 방사선 요법 후 아쥬반트 요법으로서 또는 방사선 요법에 앞서 네오-아쥬반트 요법으로서 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 비-약물 치료는 T 세포 입양 전이 (ACT) 요법이다. 일부 구현예에서, T 세포는 활성화된 T 세포이다. T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현시키기 위해 변형될 수 있다. CAR 변형된 T (CAR-T) 세포는 당업계에서 알려진 임의의 방법에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, CAR-T 세포는 T 세포에 CAR을 인코딩하는 적당한 발현 벡터를 도입함으로써 생성될 수 있다. T 세포의 확장 및 유전적 변형에 앞서, T 세포의 공급원은 대상체로부터 수득된다. T 세포는 말초 혈액 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염의 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출, 비장 조직, 및 종양을 포함하는 다수의 공급원으로부터 수득될 수 있다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 당업계에서 이용가능한 임의의 수의 T 세포주가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, T 세포는 자가 T 세포이다. 바람직한 단백질 (예를 들면, CAR)을 발현시키기 위해 T 세포의 유전적 변형 이전 또는 이후든, T 세포는, 예를 들어, 미국 특허 6,352,694; 6,534,055; 6,905,680; 6,692,964; 5,858,358; 6,887,466; 6,905,681; 7,144,575; 7,067,318; 7,172,869; 7,232,566; 7,175,843; 7,572,631; 5,883,223; 6,905,874; 6,797,514; 및 6,867,041에 기재된 경우에 방법을 일반적으로 사용하여 활성화 및 확장될 수 있다.

치료적 제제

치료적 제제는 암 또는 이와 연관된 증상의 치료에서 사용된 화합물일 수 있다.

예를 들어, 치료적 제제는 스테로이드일 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 요법은 스테로이드를 포함한다. 적당한 스테로이드는, 비제한적으로, 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알제스톤, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코톨론, 디푸프레드네이트, 에녹솔론, 플루자코르트, 피우클로로니드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 하이드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 헥사세토니드, 및 이들의 염 또는 유도체를 포함할 수 있다.

본 개시내용의 화합물과 조합 요법에서 사용될 수 있는 치료적 제제의 추가 예는 하기 특허: 미국 특허 번호 6,258,812, 6,630,500, 6,515,004, 6,713,485, 5,521,184, 5,770,599, 5,747,498, 5,990,141, 6,235,764, 및 8,623,885, 그리고 국제 특허 출원 WO01/37820, WO01/32651, WO02/68406, WO02/66470, WO02/55501, WO04/05279, WO04/07481, WO04/07458, WO04/09784, WO02/59110, WO99/45009, WO00/59509, WO99/61422, WO00/12089, 및 WO00/02871에 기재된 화합물을 포함한다.

치료적 제제는 암 또는 이와 연관된 증상의 치료에서 사용된 생물제 (예를 들면, 사이토카인 (예를 들면, 인터페론 또는 인터류킨 예컨대 IL-2))일 수 있다. 일부 구현예에서, 생물제는 표적을 효능화시켜 항-암 반응을 자극시키거나 암에 중요한 항원을 길항시키는 면역글로불린-기반된 생물제, 예를 들면, 단클론성 항체 (예를 들면, 인간화된 항체, 완전히 인간 항체, Fc 융합 단백질, 또는 이들의 기능적 단편)이다. 항체-약물 접합체가 또한 포함된다.

치료적 제제는 T-세포 관문 억제제일 수 있다. 일 구현예에서, 관문 억제제는 억제성 항체 (예를 들면, 단일특이적 항체 예컨대 단클론성 항체)이다. 항체는, 예를 들면, 인간화된 또는 완전히 인간일 수 있다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 융합 단백질, 예를 들면, Fc-수용체 융합 단백질이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 관문 단백질과 상호작용하는 제제, 예컨대 항체이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 관문 단백질의 리간드와 상호작용하는 제제, 예컨대 항체이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 CTLA-4 (예를 들면, 항-CTLA-4 항체 또는 융합 단백질)의 억제제 (예를 들면, 억제성 항체 또는 소 분자 억제제)이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 PD-1의 억제제 또는 길항제 (예를 들면, 억제성 항체 또는 소 분자 억제제)이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 PDL-1의 억제제 또는 길항제 (예를 들면, 억제성 항체 또는 소 분자 억제제)이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 PDL-2 (예를 들면, PDL-2/Ig 융합 단백질)의 억제제 또는 길항제 (예를 들면, 억제성 항체 또는 Fc 융합 또는 소 분자 억제제)이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 패밀리 리간드, 또는 이들의 조합의 억제제 또는 길항제 (예를 들면, 억제성 항체 또는 소 분자 억제제)이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001 (NVS), REGN2810 (Sanofi/Regeneron), PD-L1 항체 예컨대, 예를 들면, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 피딜리주맙, JNJ-63723283 (JNJ), BGB-A317 (BeiGene & Celgene), 또는, 제한 없이, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, AMP224, AMP514/ MEDI0680, BMS936559, MEDl4736, MPDL3280A, MSB0010718C, BMS986016, IMP321, 릴리루맙, IPH2101, 1-7F9, 및 KW-6002를 포함하는, Preusser, M. 등. Nat. Rev. Neurol. 11(9):504-514 (2015)에 개시된 관문 억제제이다.

치료적 제제는 항-TIGIT 항체, 예컨대 MBSA43, BMS-986207, MK-7684, COM902, AB154, MTIG7192A, 또는 OMP-313M32 (에티길리맙)일 수 있다.

치료적 제제는 암 또는 이와 연관된 증상을 치료하는 제제 (예를 들면, 세포독성 제제, 비-펩타이드 소 분자, 또는 암 또는 이와 연관된 증상의 치료에서 유용한 기타 화합물, 집합적으로, "항-암 제제")일 수 있다. 항-암 제제는, 예를 들면, 화학치료제 또는 표적화된 요법 제제일 수 있다.

항-암 제제는 유사분열 억제제, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 알킬화 제제, 대사 억제제, 엽산 유사체, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 관련 억제제, 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 항생제, L-아스파라기나제, 토포이소머라제 억제제, 인터페론, 백금 배위 복합체, 안트라센디온 치환된 요소, 메틸 하이드라진 유도체, 부신피질 억압제, 부신피질 스테로이드, 프로게스틴, 에스트로겐, 항에스트로겐, 안드로겐, 항안드로겐, 및 성선자극호르몬-방출 호르몬 유사체를 포함한다. 추가 항-암 제제는 류코보린 (LV), 이레노테칸, 옥살리플라틴, 카페시타빈, 파클리탁셀, 및 도세탁셀을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 요법은 2개 이상의 항-암 제제를 포함한다. 2개 이상의 항-암 제제는 조합으로 투여되도록 또는 별도로 투여되도록 칵테일에서 사용될 수 있다. 조합 항-암 제제의 적당한 용량화 용법은 당업계에서 알려지고, 예를 들어, Saltz 등, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 18:233a (1999), 및 Douillard 등, Lancet 355(9209):1041-1047 (2000)에 기재된다.

항-암 제제의 기타 비-제한 예는 Gleevec® (이마티닙 메실레이트); Kyprolis® (카르필조밉); Velcade® (보르테조밉); Casodex (비칼루타미드); Iressa® (제피티닙); 알킬화 제제 예컨대 티오테파 및 사이클로스포스파미드; 알킬 술포네이트 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 그리고 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에티일렌티오포스포르아미드 및 트리메틸롤로멜라민을 포함하는 메틸아멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인 A; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벤비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들면, 칼리케아미신, 예컨대 칼리케아미신 감마1 및 칼리케아미신 오메가1 (예를 들면, Agnew, Chem. Intl. Ed Engl. 33:183-186 (1994) 참고); 다이네미신 예컨대 다이네미신 A; 비스포스포네이트 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 발색단백질 에네디인 항생물질 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카미노마이신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조- 5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신 (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 데옥시독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물질 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항- 부신 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 엽산 보충제 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론 예컨대 에포틸론 B; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 예컨대 T- 2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들면, Taxol® (파클리탁셀), Abraxane® (파클리탁셀의 크로모포-없는, 알부민-조작된 나노입자 제형), 및 Taxotere® (독세탁셀); 클로란부실; 타목시펜 (Nolvadex™); 랄록시펜; 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸; 4-하이드록시타목시펜; 트리옥시펜; 케옥시펜; LY 117018; 오나프리스톤; 토레미펜 (Fareston®); 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 고세렐린; 클로람부실; Gemzar® 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 백금 배위 복합체 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; Navelbine® (비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 이리노테칸 (예를 들면, CPT-11); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈 (예를 들면, Xeloda®); 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

항-암 제제의 추가의 비-제한 예는 트라스투주맙 (Herceptin®), 베바시주맙 (Avastin®), 세툭시맙 (Erbitux®), 리툭시맙 (Rituxan®), Taxol®, Arimidex®, ABVD, 아비신, 아바고보맙, 아크리딘 카르복사미드, 아데카투무맙, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, 알파라딘, 알보시딥, 3-아미노피리딘-2-카르복스알데하이드 티오세미카르바존, 아모나피드, 안트라센디온, 항-CD22 면역독소, 항종양제 (예를 들면, 세포-주기 비특이적 항신생물성 제제, 및 본원에 기재된 기타 항신생물제), 항종양원성 허브, 아파지쿠온, 아티프리모드, 아자티오프린, 벨로테칸, 벤다무스틴, BIBW 2992, 비리코다르, 브로스탈리신, 브리오스타틴, 부티오닌 술폭시민, CBV (화학요법), 칼리쿨린, 디클로로아세트산, 디스코더몰리드, 엘사미트루신, 에노시타빈, 에리불린, 엑사테칸, 엑시술린드, 페루기놀, 포로데신, 포스페스트롤, ICE 화학요법 용법, IT-101, 이멕손, 이미퀴모드, 인돌로카르바졸, 이로풀벤, 라니퀴다르, 라로탁셀, 레날리도미드, 루칸톤, 루르토테칸, 마포스파미드, 미토졸로미드, 나폭시딘, 네다플라틴, 올라파립, 오르타탁셀, PAC-1, 포포, 픽산트론, 프로테아솜 억제제, 레베카마이신, 레시퀴모드, 루비테칸, SN-38, 살리노스포르아미드 A, 사파시타빈, 스탠포드 V, 스와인소닌, 탈라포르핀, 타리퀴다르, 테가푸르-우라실, 테모다르, 테세탁셀, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트리스(2-클로로에틸)아민, 트록사시타빈, 우라무스틴, 바디메잔, 빈플루닌, ZD6126, 및 조수퀴다르를 포함한다.

항-암 제제의 추가 비-제한 예는 자연 산물 예컨대 빈카 알칼로이드 (예를 들면, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈), 에피디포도필로톡신 (예를 들면, 에토포시드 및 테니포시드), 항생제 (예를 들면, 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비신, 및 이다루비신), 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신), 미토마이신, 효소 (예를 들면, L-아스파라긴을 전신적으로 대사하고 그들의 자체 아스파라긴을 합성하는 능력을 갖지 않는 세포를 박탈하는 L-아스파라기나아제), 항혈소판 제제, 항증식성/항유사분열성 알킬화 제제 예컨대 질소 머스타드 (예를 들면, 메클로레타민, 사이클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 및 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들면, 헥사아메틸멜라아민 및 티오테파), CDK 억제제 (예를 들면, CDK4/6 억제제 예컨대 아베마시클립, 리보시클립, 팔보시클립; 셀리시클립, UCN-01, P1446A-05, PD-0332991, 디나시클립, P27-00, AT-7519, RGB286638, 및 SCH727965), 알킬 술포네이트 (예를 들면, 부술판), 니트로소우레아 (예를 들면, 카르무스틴 (BCNU) 및 유사체, 및 스트렙토조신), 트라젠-다카르바지닌 (DTIC), 항증식성/항유사분열 항대사물질 예컨대 엽산 유사체, 피리미딘 유사체 (예를 들면, 플루오로우라실, 플록수리딘, 및 사이타라빈), 퓨린 유사체 및 관련된 억제제 (예를 들면, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴, 및 2-클로로데옥시아데노신), 아로마타제 억제제 (예를 들면, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 및 레트로졸), 및 백금 배위 복합체 (예를 들면, 시스플라틴 및 카르보플라틴), 프로카르바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제 (예를 들면, 트리코스타틴, 나트륨 부티레이트, 아피시단, 수베로일 아닐리드 하이드로암산, 보리노스타트, LBH 589, 로미뎁신, ACY-1215, 및 파노비노스타트), mTOR 억제제 (예를 들면, 비스투저팁, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 리다포롤리무스, 및 시롤리무스), KSP(Eg5) 억제제 (예를 들면, Array 520), DNA 결합 제제 (예를 들면, Zalypsis®), PI3K 억제제 예컨대 PI3K 델타 억제제 (예를 들면, GS-1101 및 TGR-1202), PI3K 델타 및 감마 억제제 (예를 들면, CAL-130), 코판리십, 알펠리십 및 이델랄리십; 다중-키나제 억제제 (예를 들면, TG02 및 소라페닙), 호르몬 (예를 들면, 에스트로겐) 및 호르몬 효능제 예컨대 황체형성호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 효능제 (예를 들면, 고세렐린, 류프롤리드 및 트립토렐린), BAFF-중화 항체 (예를 들면, LY2127399), IKK 억제제, p38MAPK 억제제, 항-IL-6 (예를 들면, CNT0328), 텔로머라제 억제제 (예를 들면, GRN 163L), 오로라 키나제 억제제 (예를 들면, MLN8237), 세포 표면 단클론성 항체 (예를 들면, 항-CD38 (HUMAX-CD38), 항-CSl (예를 들면, 엘로투주맙), HSP90 억제제 (예를 들면, 17 AAG 및 KOS 953), P13K / Akt 억제제 (예를 들면, 페리포신), Akt 억제제 (예를 들면, GSK-2141795), PKC 억제제 (예를 들면, 엔자스타우린), FTIs (예를 들면, Zarnestra™), 항-CD138 (예를 들면, BT062), Torcl/2 특이적 키나제 억제제 (예를 들면, INK128), ER/UPR 표적화 제제 (예를 들면, MKC-3946), cFMS 억제제 (예를 들면, ARRY-382), JAK1/2 억제제 (예를 들면, CYT387), PARP 억제제 (예를 들면, 올라파립 및 벨리파립 (ABT-888)), 및 BCL-2 길항제를 포함한다.

일부 구현예에서, 항-암 제제는 메클로레타민, 캄프토테신, 이포스파미드, 타목시펜, 랄록시펜, 젬시타빈, Navelbine®, 소라페닙, 또는 상술의 임의의 유사체 또는 유도체 변이체로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 항-암 제제는 HER2 억제제이다. HER2 억제제의 비-제한 예는 단클론성 항체 예컨대 트라스투주맙 (Herceptin®) 및 퍼투주맙 (Perjeta®); 소 분자 티로신 키나제 억제제 예컨대 제피티닙 (Iressa®), 에를로티닙 (Tarceva®), 필리티닙, CP-654577, CP-724714, 카네르티닙 (CI 1033), HKI-272, 라파티닙 (GW-572016; Tykerb®), PKI-166, AEE788, BMS-599626, HKI-357, BIBW 2992, ARRY-334543, 및 JNJ-26483327을 포함한다.

일부 구현예에서, 항-암 제제는 ALK 억제제이다. ALK 억제제의 비-제한 예는 세리티닙, TAE-684 (NVP-TAE694), PF02341066 (크리조티닙 또는 1066), 알렉티닙; 브리가티닙; 엔트렉티닙; 엔사르티닙 (X-396); 로를라티닙; ASP3026; CEP-37440; 4SC-203; TL-398; PLB1003; TSR-011; CT-707; TPX-0005, 및 AP26113을 포함한다. ALK 키나제 억제제의 추가의 예는 WO05016894의 실시예 3-39에 기재된다.

일부 구현예에서, 항-암 제제는 수용체 티로신 키나제 (RTK)/성장 인자 수용체 (예를 들면, SHP2 억제제 (예를 들면, SHP099, TNO155, RMC-4550, RMC-4630, JAB-3068, RLY-1971, BBP-398; 또한 Wu 등, Curr Med Chem (2020) 27:1; doi.org/10.2174/1568011817666200928114851에서 월드와이드웹 참고), SOS1 억제제 (예를 들면, BI-1701963, BI-3406), Raf 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제, PI3K 억제제, PTEN 억제제, AKT 억제제, 또는 mTOR 억제제 (예를 들면, mTORC1 억제제 또는 mTORC2 억제제)의 다운스트림 구성원의 억제제이다. 일부 구현예에서, 항-암 제제는 JAB-3312이다.

일부 구현예에서, 항-암 제제는 SOS1 억제제이다. 일부 구현예에서, SOS1 억제제는 WO 2022028506, WO 2022026465, WO 2022017339, WO 2022017519, WO 2021249519, WO 2021249575, WO 2021228028, WO 2021225982, WO 2021203768, WO 2021173524, WO 2021130731, WO 2021127429, WO 2021092115, WO 2021105960, WO 2021074227, WO 2020180768, WO 2020180770, WO 2020173935, WO 2020146470, WO 2019201848, WO 2019122129, WO 2018 172250, WO 2018115380, CN 113912608, CN 1138010114, CN 113200981, 및 US 20210338694에 개시된 것들, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 항-암 제제는 추가의 Ras 억제제이다. 일부 구현예에서, Ras 억제제는 활성, 또는 GTP-결합된 상태로 Ras를 표적한다. 일부 구현예에서, Ras 억제제는 불활성, 또는 GDP-결합된 상태로 Ras를 표적한다. 일부 구현예에서, Ras 억제제는 예컨대 K-Ras G12C의 억제제, 예컨대 AMG 510 (소토라십), MRTX1257, MRTX849 (아다그라십), JNJ-74699157, LY3499446, ARS-1620, ARS-853, BPI-421286, LY3537982, JDQ443, JAB-21000, RMC-6291 또는 GDC-6036, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다. 일부 구현예에서, Ras 억제제는 K-Ras G12D의 억제제, 예컨대 MRTX1133 또는 JAB-22000, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다. 일부 구현예에서, Ras 억제제는 K-Ras G12V 억제제, 예컨대 JAB-23000, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다. 일부 구현예에서, Ras 억제제는 RMC-6236, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다. 일부 구현예에서, Ras 억제제는, 그들 전체가 참고로 본원에 편입된, 하기에서 개시된 Ras(ON) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체로부터 선택된다: WO 2022/060836, WO 2021091982, WO 2021091967, WO 2021091956 및 WO 2020132597. 본 발명의 Ras 억제제와 조합될 수 있는 Ras 억제제의 기타 예는 그들 전체가 참고로 본원에 편입된, 하기에서 제공된다: WO 2022026723, WO 2022015375, WO 2022002102, WO 2022002018, WO 2021259331, WO 2021257828, WO 2021252339, WO 2021248095, WO 2021248090, WO 2021248083, WO 2021248082, WO 2021248079, WO 2021248055, WO 2021245051, WO 2021244603, WO 2021239058, WO 2021231526, WO 2021228161, WO 2021219090, WO 2021219090, WO 2021219072, WO 2021218939, WO 2021217019, WO 2021216770, WO 2021215545, WO 2021215544, WO 2021211864, WO 2021190467, WO 2021185233, WO 2021180181, WO 2021175199, WO 2021173923, WO 2021169990, WO 2021169963, WO 2021168193, WO 2021158071, WO 2021155716, WO 2021152149, WO 2021150613, WO 2021147967, WO 2021147965, WO 2021143693, WO 2021142252, WO 2021141628, WO 2021139748, WO 2021139678, WO 2021129824, WO 2021129820, WO 2021127404, WO 2021126816, WO 2021126799, WO 2021124222, WO 2021121371, WO 2021121367, WO 2021121330, WO 2021055728, WO 2021031952, WO 2021027911, WO 2021023247, WO 2020259513, WO 2020259432, WO 2020234103, WO 2020233592, WO 2020216190, WO 2020178282, WO 2020146613, WO 2020118066, WO 2020113071, WO 2020106647, WO 2020102730, WO 2020101736, WO 2020097537, WO 2020086739, WO 2020081282, WO 2020050890, WO 2020047192, WO 2020035031, WO 2020028706, WO 2019241157, WO 2019232419, WO 2019217691, WO 2019217307, WO 2019215203, WO 2019213526, WO 2019213516, WO 2019155399, WO 2019150305, WO 2019110751, WO 2019099524, WO 2019051291, WO 2018218070, WO 2018217651, WO 2018218071, WO 2018218069, WO 2018206539, WO 2018143315, WO 2018140600, WO 2018140599, WO 2018140598, WO 2018140514, WO 2018140513, WO 2018140512, WO 2018119183, WO 2018112420, WO 2018068017, WO 2018064510, WO 2017201161, WO 2017172979, WO 2017100546, WO 2017087528, WO 2017058807, WO 2017058805, WO 2017058728, WO 2017058902, WO 2017058792, WO 2017058768, WO 2017058915, WO 2017015562, WO 2016168540, WO 2016164675, WO 2016049568, WO 2016049524, WO 2015054572, WO 2014152588, WO 2014143659, WO 2013155223, CN 114195788, CN 114057776, CN 114057744, CN 114057743, CN 113999226, CN 113980032, CN 113980014, CN 113960193, CN 113929676, CN 113754653, CN 113683616, CN 113563323, CN 113527299, CN 113527294, CN 113527293, CN 113493440, CN 113429405, CN 113248521, CN 113087700, CN 113024544, CN 113004269, CN 112920183, CN 112390818, CN 112390788, CN 112300194, CN 112300173, CN 112225734, CN 112142735, CN 112110918, CN 112094269, CN 112047937, 및 CN 109574871, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물과 조합될 수 있는 치료적 제제는 MAP 키나제 (MAPK) 경로의 억제제 (또는 "MAPK 억제제")이다. MAPK 억제제는, 비제한적으로, Cancers (Basel) 2015 Sep; 7(3): 1758-1784에 기재된 하나 이상의 MAPK 억제제를 포함한다. 예를 들어, MAPK 억제제는 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙, LErafAON (NeoPharm), ISIS 5132; 베무라페닙, 피마세르팁, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; 레파메티닙 (RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766 (Roche, PLoS One. 2014 Nov 25;9(11)에 기재됨); 및 GSK1120212 (또는 JTP-74057, Clin Cancer Res. 2011 Mar 1;17(5):989-1000에 기재됨) 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. MAPK 억제제는 PLX8394, LXH254, GDC-5573, 또는 LY3009120일 수 있다.

일부 구현예에서, 항-암 제제는 RAS-RAF-ERK 또는 PI3K-AKT-TOR 또는 PI3K-AKT 신호전달 경로의 붕괴제 또는 억제제이다. PI3K/AKT 억제제는, 비제한적으로, Cancers (Basel) 2015 Sep; 7(3): 1758-1784에 기재된 하나 이상의 PI3K/AKT 억제제를 포함할 수 있다. 예를 들어, PI3K/AKT 억제제는 NVP-BEZ235; BGT226; XL765/SAR245409; SF1126; GDC-0980; PI-103; PF-04691502; PKI-587; GSK2126458 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.

일부 구현예에서, 항-암 제제는 PD-1 또는 PD-L1 길항제이다.

일부 구현예에서, 추가의 치료적 제제는 ALK 억제제, HER2 억제제, EGFR 억제제, IGF-1R 억제제, MEK 억제제, PI3K 억제제, AKT 억제제, TOR 억제제, MCL-1 억제제, BCL-2 억제제, SHP2 억제제, 프로테아솜 억제제, 및 면역 요법을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 제제는 범-RTK 억제제, 예컨대 아파티닙일 수 있다.

IGF-1R 억제제는 린시티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

EGFR 억제제는, 비제한적으로, 소 분자 길항제, 항체 억제제, 또는 특이적 안티센스 뉴클레오타이드 또는 siRNA를 포함한다. EGFR의 유용한 항체 억제제는 세툭시맙 (Erbitux®), 파니투무맙 (Vectibix®), 잘루투무맙, 니모투주맙, 및 마투주맙을 포함한다. 추가 항체-기반된 EGFR 억제제는 이의 자연 리간드에 의해 EGFR 활성화를 부분적으로 또는 완전히 차단시킬 수 있는 임의의 항-EGFR 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 항체-기반된 EGFR 억제제의 비-제한 예는 Modjtahedi 등, Br. J. Cancer 1993, 67:247-253; Teramoto 등, Cancer 1996, 77:639-645; Goldstein 등, Clin. Cancer Res. 1995, 1:1311-1318; Huang 등, 1999, Cancer Res. 15:59(8):1935-40; 및 Yang 등, Cancer Res.1999, 59:1236-1243에 기재된 것들을 포함한다. EGFR 억제제는 단클론성 항체 Mab E7.6.3 (Yang, 1999 상동), 또는 Mab C225 (ATCC Accession No. HB-8508), 또는 이들의 결합 특이성을 갖는 항체 또는 항체 단편일 수 있다.

EGFR의 소 분자 길항제는 제피티닙 (Iressa®), 에를로티닙 (Tarceva®), 및 및 라파티닙 (TykerB®)을 포함한다. 예를 들면, Yan 등, Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development, BioTechniques 2005, 39(4):565-8; 및 Paez 등, EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy, Science 2004, 304(5676):1497-500, 참고. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 오시머티닙 (Tagrisso®)이다. 소 분자 EGFR 억제제의 추가 비-제한 예는 하기 특허 공보에 기재된 EGFR 억제제들 중 임의의 것, 및 상기 EGFR 억제제의 모든 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다: EP 0520722; EP 0566226; WO96/33980; 미국 특허 번호 5,747,498; WO96/30347; EP 0787772; WO97/30034; WO97/30044; WO97/38994; WO97/49688; EP 837063; WO98/02434; WO97/38983; WO95/19774; WO95/19970; WO97/13771; WO98/02437; WO98/02438; WO97/32881; DE 19629652; WO98/33798; WO97/32880; WO97/32880; EP 682027; WO97/02266; WO97/27199; WO98/07726; WO97/34895; WO96/31510; WO98/14449; WO98/14450; WO98/14451; WO95/09847; WO97/19065; WO98/17662; 미국 특허 번호 5,789,427; 미국 특허 번호 5,650,415; 미국 특허 번호 5,656,643; WO99/35146; WO99/35132; WO99/07701; 및 WO92/20642. 소 분자 EGFR 억제제의 추가의 비-제한 예는 Traxler 등, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(12):1599-1625에 기재된 EGFR 억제제들 중 임의의 것을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 ERBB 억제제이다. 인간에서, ERBB 패밀리는 HER1 (EGFR, ERBB1), HER2 (NEU, ERBB2), HER3 (ERBB3), 및 HER (ERBB4)을 함유한다.

MEK 억제제는, 비제한적으로, 피마세르팁, 셀루메티닙, 코비메티닙 (Cotellic®), 트라메티닙 (Mekinist®) 및 비니메티닙 (Mektovi®)을 포함한다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 D67N; P124L; P124S; 및 L177V로부터 선택된 부류 I MEK1 돌연변이인 MEK 돌연변이를 표적화한다. 일부 구현예에서, MEK 돌연변이는 △E51-Q58; △F53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; 및 K57N으로부터 선택된 부류 II MEK1 돌연변이이다.

PI3K 억제제는, 비제한적으로, 보르트만닌; WO06/044453에 기재된 17-하이드록시보르트만닌 유사체; (픽틸리십 또는 GDC-0941로서 또한 알려지고 WO09/036082 및 WO09/055730에 기재된) 4-[2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린; (BEZ 235 또는 NVP-BEZ 235로서 또한 알려지고, WO06/122806에 기재된) 2-메틸-2-[4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디하이드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐]프로피오니트릴;(WO08/070740에 기재된) (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온; LY294002 (2-(4-모르폴리닐)-8-페닐-4H-1-벤조피란-4-온 (Axon Medchem으로부터 이용가능); PI 103 하이드로클로라이드 (3-[4-(4-모르폴리닐피리도-[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일] 페놀 하이드로클로라이드 (Axon Medchem으로부터 이용가능); PIK 75 (2-메틸-5-니트로-2-[(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸렌]-1-메틸하이드라지드-벤젠술폰산, 모노하이드로클로라이드) (Axon Medchem으로부터 이용가능); PIK 90 (N-(7,8-디메톡시-2,3-디하이드로-이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-니코틴아미드 (Axon Medchem으로부터 이용가능); AS-252424 (5-[l-[5-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-푸란-2-일]-메트-(Z)-일리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (Axon Medchem으로부터 이용가능); TGX-221 (7-메틸-2-(4-모르폴리닐)-9-[1-(페닐아미노)에틸]-4H-피리도-[1,2-a]피리르니딘-4-온 (Axon Medchem으로부터 이용가능); XL-765; 및 XL-147을 포함한다. 기타 PI3K 억제제는 데메톡시비리딘, 페리포신, CAL101, PX-866, BEZ235, SF1126, INK1117, IPI-145, BKM120, XL147, XL765, Palomid 529, GSK1059615, ZSTK474, PWT33597, IC87114, TGI 00-115, CAL263, PI-103, GNE-477, CUDC-907, 및 AEZS-136을 포함한다.

AKT 억제제는, 비제한적으로, Akt-1-1 (Aktl 억제시킴) (Barnett 등, Biochem. J. 2005, 385(Pt. 2): 399-408); Akt-1-1,2 (Akl 및 2 억제시킴) (Barnett 등, Biochem. J. 2005, 385(Pt. 2): 399-408); API-59CJ-Ome (예를 들면, Jin 등, Br. J. Cancer 2004, 91:1808-12); 1-H-이미다조[4,5-c]피리디닐 화합물 (예를 들면, WO 05/011700); 인돌-3-카르비놀 및 이의 유도체 (예를 들면, 미국 특허 번호 6,656,963; Sarkar and Li J Nutr. 2004, 134(12 Suppl):3493S-3498S); 페리포신 (예를 들면, Akt 막 국소화 방해; Dasmahapatra 등. Clin. Cancer Res. 2004, 10(15):5242-52); 포스파티딜이노시톨 에테르 지질 유사체 (예를 들면, Gills and Dennis Expert. Opin. Investig. Drugs 2004, 13:787-97); 및 트리시리빈 (TCN 또는 API-2 또는 NCI 식별자: NSC 154020; Yang 등, Cancer Res. 2004, 64:4394-9)을 포함한다.

mTOR 억제제는, 비제한적으로, ATP-경쟁적 mTORC1/mTORC2 억제제, 예를 들면, PI-103, PP242, PP30; Torin 1; FKBP12 향상제; 4H-1-벤조피란-4-온 유도체; 및 템시롤리무스 (Torisel®); 에베롤리무스 (Afinitor®; WO94/09010); (데로롤리무스 또는 AP23573으로서 또한 알려진) 리다포롤리무스를 포함하는 (시롤리무스로서 또한 알려진) 라파마이신 및 이의 유도체; 예를 들면, WO98/02441 및 WO01/14387에 개시된 경우에 라팔로그, 예를 들면 AP23464 및 AP23841; 40-(2-하이드록시에틸)라파마이신; (CC1779로서 또한 알려진) 40-[3-하이드록시(하이드록시메틸)메틸프로파노에이트]-라파마이신; (ABT578로서 또한 불리는) 40-에피-(테트라졸리트)-라파마이신; 32-데옥소라파마이신; 16-펜티닐옥시-32(S)-디하이드로라파나이신; WO05/005434에 개시된 유도체; 미국 특허 번호 5,258,389, 5,118,677, 5,118,678, 5,100,883, 5,151,413, 5,120,842, 및 5,256,790에, 그리고 WO94/090101, WO92/05179, WO93/111130, WO94/02136, WO94/02485, WO95/14023, WO94/02136, WO95/16691, WO96/41807, WO96/41807, 및 WO2018204416에 개시된 유도체; 및 인-함유 라파마이신 유도체 (예를 들면, WO05/016252)를 포함한다. 일부 구현예에서, mTOR 억제제는 다음 구조를 갖는 비스테릭 억제제 (예를 들면, WO2018204416, WO2019212990 및 WO2019212991, 참고), 예컨대 RMC-5552이다.

본 개시내용의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는 BRAF 억제제는, 예를 들어, 베무라페닙, 다브라페닙, 및 엔코라페닙을 포함한다. BRAF는 부류 3 BRAF 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 부류 3 BRAF 돌연변이는 인간 BRAF에서 하기 아미노산 치환들 중 하나 이상으로부터 선택된다: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R; 및 A762E.

MCL-1 억제제는, 비제한적으로, AMG-176, MIK665, 및 S63845를 포함한다. 골수양 세포 백혈병-1 (MCL-1) 단백질은 B-세포 림프종-2 (BCL-2) 단백질 패밀리의 핵심 항-세포자살 구성원들 중 하나이다. MCL-1의 과-발현은 전통적 화학요법 뿐 아니라 BCL-2 억제제 예컨대 ABT-263을 포함하는 표적화된 치료제에 대한 내성과 뿐만 아니라 종양 진행과 밀접하게 관련되어 있다.

일부 구현예에서, 추가의 치료적 제제는 SHP2 억제제이다. SHP2는 증식, 분화, 세포 주기 유지 및 이주를 포함하는 여러 세포성 기능에 기여하는 PTPN11 유전자에 의해 인코딩된 비-수용체 단백질 티로신 포스파타제이다. SHP2는 2개 N-말단 Src 상동성 2 도메인 (N-SH2 및 C-SH2), 촉매적 도메인 (PTP), 및 C-말단 꼬리를 갖는다. 2개 SH2 도메인은 SHP2의 아세포성 국소화 및 기능적 조절을 제어한다. 분자는 양쪽 N-SH2 및 PTP 도메인으로부터 잔기를 포함하는 결합 네트워크에 의해 안정화된 비활성, 자가-억제된 형태로 실재한다. 예를 들어, 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 통해서 작용하는 사이토카인 또는 성장 인자에 의한 자극은 SHP2의 효소적 활성화를 초래하는 촉매적 부위의 노출로 이어진다.

SHP2는 RAS-미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK), JAK-STAT 또는 포스포이노시톨 3-키나제-AKT 경로를 통해서 신호전달에 관여된다. PTPN11 유전자에서 그리고 후속적으로 SHP2에서 돌연변이는 몇몇 인간 발달성 질환, 예컨대 누난 증후군 및 레오파드 증후군, 뿐만 아니라 인간 암, 예컨대 소아 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수양 백혈병 및 유방, 폐 및 결장의 암에서 확인되었다. 이들 돌연변이의 일부는 SHP2의 자동-억제된 형태를 불안정하게 만들고 SHP2의 자동활성화 또는 향상된 성장 인자 구동된 활성화를 촉진시킨다. SHP2는, 그러므로, 암을 포함하는 다양한 질환의 치료를 위하여 신규한 요법의 개발에 대하여 매우 매력적인 목표를 나타낸다. RAS 경로 억제제 (예를 들면, MEK 억제제)와 결합하여 SHP2 억제제 (예를 들면, RMC-4550 또는 SHP099)는 시험관내 여러 암 세포주 (예를 들면, 췌장, 폐, 난소 및 유방 암)의 증식을 억제시키는 것으로 나타났다. 그래서, RAS 경로 억제제와 SHP2 억제제를 포함하는 조합 요법은 넓은 범위의 악성종양에서 종양 내성을 예방하기 위한 일반 전략일 수 있다.

당업계에서 알려지는 상기 SHP2 억제제의 비-제한 예는 Chen 등. Mol Pharmacol. 2006, 70, 562; Sarver 등, J. Med. Chem. 2017, 62, 1793; Xie 등, J. Med. Chem. 2017, 60, 113734; 및 Igbe 등, Oncotarget, 2017, 8, 113734; 및 PCT 출원: WO 2022043685, WO 2022042331, WO 2022033430, WO 2022033430, WO 2022017444, WO 2022007869, WO 2021259077, WO 2021249449, WO 2021249057, WO 2021244659, WO 2021218755, WO 2021281752, WO 2021197542, WO 2021176072, WO 2021149817, WO 2021148010, WO 2021147879, WO 2021143823, WO 2021143701, WO 2021143680, WO 2021121397, WO 2021119525, WO 2021115286, WO 2021110796, WO 2021088945, WO 2021073439, WO 2021061706, WO 2021061515, WO 2021043077, WO 2021033153, WO 2021028362, WO 2021033153, WO 2021028362, WO 2021018287, WO 2020259679, WO 2020249079, WO 2020210384, WO 2020201991, WO 2020181283, WO 2020177653, WO 2020165734, WO 2020165733, WO 2020165732, WO 2020156243, WO 2020156242, WO 2020108590, WO 2020104635, WO 2020094104, WO 2020094018, WO 2020081848, WO 2020073949, WO 2020073945, WO 2020072656, WO 2020065453, WO 2020065452, WO 2020063760, WO 2020061103, WO 2020061101, WO 2020033828, WO 2020033286, WO 2020022323, WO 2019233810, WO 2019213318, WO 2019183367, WO 2019183364, WO 2019182960, WO 2019167000, WO 2019165073, WO 2019158019, WO 2019152454, WO 2019051469, WO 2019051084, WO 2018218133, WO 2018172984, WO 2018160731, WO 2018136265, WO 2018136264, WO 2018130928, WO 2018129402, WO 2018081091, WO 2018057884, WO 2018013597, WO 2017216706, WO 2017211303, WO 2017210134, WO 2017156397, WO 2017100279, WO 2017079723, WO 2017078499, WO 2016203406, WO 2016203405, WO 2016203404, WO 2016196591, WO 2016191328, WO 2015107495, WO 2015107494, WO 2015107493, WO 2014176488, WO 2014113584, US 20210085677, US 10858359, US 10934302, US 10954243, US 10988466, US 11001561, US 11033547, US 11034705, US 11044675, CN 114163457, CN 113896710, CN 113248521, CN 113248449, CN 113135924, CN 113024508, CN 112920131, CN 112823796, CN 111704611, CN 111265529, 및 CN 108113848, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체를 포함하고, 이들의 각각은 본원에 참고로 편입된다.

일부 구현예에서, SHP2 억제제는 활성 부위에서 결합한다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 혼합된-유형 비가역적 억제제이다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 알로스테릭 부위 예를 들면, 비-공유 알로스테릭 억제제를 결합시킨다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 공유 SHP2 억제제, 예컨대 포스파타제의 활성 부위 밖에 있는 시스테인 잔기 (C333)를 표적하는 억제제이다. 일부 구현예에서 SHP2 억제제는 가역적 억제제이다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 비가역적 억제제이다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 SHP099이다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 구조 를 갖는 TNO155, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.

일부 구현예에서, SHP2 억제제는 구조 를 갖는 RMC-4550, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 구조 를 갖는 RMC-4630, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 구조 를 갖는 JAB-3068, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 JAB-3312이다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 하기 화합물,

, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 구조 를 갖는 RLY-1971, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 ERAS-601, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 BBP-398, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 SH3809이다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 PF-07284892, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.

일부 구현예에서, 추가의 치료적 제제는 MEK 억제제, HER2 억제제, SHP2 억제제, CDK4/6 억제제, mTOR 억제제, SOS1 억제제, 및 PD-L1 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 추가의 치료적 제제는 MEK 억제제, SHP2 억제제, 및 PD-L1 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 예를 들면, Hallin 등, Cancer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290 (October 28, 2019) 및 Canon 등, Nature, 575:217 (2019), 참고. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 RAS 억제제는 MEK 억제제 및 SOS1 억제제와 결합하여 사용된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 RAS 억제제는 PDL-1 억제제 및 SOS1 억제제와 결합하여 사용된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 RAS 억제제는 PDL-1 억제제 및 SHP2 억제제와 결합하여 사용된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 RAS 억제제는 MEK 억제제 및 SHP2 억제제와 결합하여 사용된다. 일부 구현예에서, 암은 결장직장암이고 치료는 제2 또는 제3 치료적 제제와 결합하여 본 개시내용의 RAS 억제제의 투여를 포함한다.

프로테아솜 억제제는, 비제한적으로, 카르필조밉 (Kyprolis®), 보르테조밉 (Velcade®), 오프로조밉을 포함한다.

면역 요법은, 비제한적으로, 단클론성 항체, 면역조절성 이미드 (IMiD), GITR 효능제, 유전적으로 조작된 T-세포 (예를 들면, CAR-T 세포), 이중특이적 항체 (예를 들면, BiTE), 및 항-PD-1, 항-PDL-1, 항-CTLA4, 항-LAGl, 및 항-OX40 제제)를 포함한다.

면역조절성 제제 (IMiD)는 이미드 기를 함유하는 면역조절성 약물 (면역 반응을 조정하는 약물)의 한 부류이다. IMiD 부류는 탈리도미드 및 이의 유사체 (레날리도미드, 포말리도미드, 및 아프레밀라스트)를 포함한다.

예시적 항-PD-1 항체 및 그들의 사용 방법은 Goldberg 등, Blood 2007, 110(1):186-192; Thompson 등, Clin. Cancer Res. 2007, 13(6):1757-1761; 및 WO06/121168 A1)에 의해 기재되고, 뿐만 아니라 본원에 다른 곳에 기재된다.

GITR 효능제는, 비제한적으로, GITR 융합 단백질 및 항-GITR 항체 (예를 들면, 2가 항-GITR 항체), 예컨대, 미국 특허 번호 6,111,090, , 미국 특허 번호 8,586,023, WO2010/003118 및 WO2011/090754에 기재된 GITR 융합 단백질; 또는 예를 들면, 미국 특허 번호 7,025,962, EP 1947183, 미국 특허 번호 7,812,135, 미국 특허 번호 8,388,967, 미국 특허 번호 8,591,886, 미국 특허 번호 7,618,632, EP 1866339, 및 WO2011/028683, WO2013/039954, WO05/007190, WO07/133822, WO05/055808, WO99/40196, WO01/03720, WO99/20758, WO06/083289, WO05/115451, 및 WO2011/051726에 기재된 항-GITR 항체를 포함한다.

본 개시내용의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는 치료적 제제의 또 다른 예는 항-혈관형성 제제이다. 항-혈관형성 제제는, 비제한적으로, 시험관내 합성적으로 제조된 화학적 조성물, 항체, 항원 결합 영역, 방사성핵종, 그리고 이들의 조합 및 접합체를 포함한다. 항-혈관형성 제제는 효능제, 길항제, 알로스테릭 조절제, 독소일 수 있거나, 더욱 일반적으로, 이의 표적 (예를 들면, 수용체 또는 효소 활성화 또는 억제)를 억제 또는 자극하는 역할을 할 수 있고, 이에 의해 세포 사멸을 촉진 또는 세포 성장을 정지시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 요법은 항-혈관형성 제제를 포함한다.

항-혈관형성 제제는 MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, MMP-9 (매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 억제제, 및 COX-II (사이클로옥시게나제 11) 억제제일 수 있다. 항-혈관형성 제제의 비-제한 예는 라파마이신, 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 소라페닙, 수니티닙, 및 베바시주맙을 포함한다. 유용한 COX-II 억제제의 예는 알레콕십, 발데콕십, 및 로페콕십을 포함한다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 WO96/33172, WO96/27583, WO98/07697, WO98/03516, WO98/34918, WO98/34915, WO98/33768, WO98/30566, WO90/05719, WO99/52910, WO99/52889, WO99/29667, WO99007675, EP0606046, EP0780386, EP1786785, EP1181017, EP0818442, EP1004578, 및 US20090012085, 그리고 미국 특허 번호 5,863,949 및 5,861,510에 기재된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제시키는 활성을 거의 또는 전혀 없는 것들이다. 더욱 바람직하게는, 기타 매트릭스-메탈로프로테이나제 (즉, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP- 7, MMP- 8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 또는 AMP-9를 선택적으로 억제시키는 것들이다. MMP 억제제의 일부 특이적 예는 AG-3340, RO 32-3555, 및 RS 13-0830이다.

추가 예시적 항-혈관형성 제제는 KDR (키나제 도메인 수용체) 억제성 제제 (예를 들면, 키나제 도메인 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원 결합 영역), 항-VEGF 제제 (예를 들면, VEGF (예를 들면, 베바시주맙), 또는 가용성 VEGF 수용체를 특이적으로 결합시키는 항체 또는 항원 결합 영역 또는 이들의 리간드 결합 영역) 예컨대 VEGF-TRAP™, 및 항-VEGF 수용체 제제 (예를 들면, 거기에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역), EGFR 억제성 제제 (예를 들면, 거기에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역) 예컨대 Vectibix® (파니투무맙), 에를로티닙 (Tarceva®), 항-Angl 및 항-Ang2 제제 (예를 들면, 거기에 또는 그들의 수용체, 예를 들면, Tie2/Tek에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역), 및 항-Tie2 키나제 억제성 제제 (예를 들면, 거기에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역)를 포함한다. 기타 항-혈관형성 제제는 Campath, IL-8, B-FGF, Tek 길항제 (US2003/0162712; US6,413,932), 항-TWEAK 제제 (예를 들면, 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 또는 가용성 TWEAK 수용체 길항제; US6,727,225 참고), 인테그린의 이의 리간드에의 결합을 길항시키는 ADAM 디스트인테그린 도메인 (US 2002/0042368), 특이적으로 결합하는 항-eph 수용체 또는 항-에프린 항체 또는 항원 결합 영역 (미국 특허 번호 5,981,245; 5,728,813; 5,969,110; 6,596,852; 6,232,447; 6,057,124 및 이들의 특허 패밀리 구성원), 및 항-PDGF-BB 길항제 (예를 들면, 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역) 뿐만 아니라 PDGF-BB 리간드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 및 PDGFR 키나제 억제성 제제 (예를 들면, 거기에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역)를 포함한다. 추가의 항-혈관형성 제제는 SD-7784 (Pfizer, USA); 실렌지티드 (Merck KGaA, Germany, EPO 0770622); 페갑타닙 옥타소듐, (Gilead Sciences, USA); 알파스타틴, (BioActa, UK); M-PGA, (Celgene, USA, US 5712291); 일로마스타트, (Arriva, USA, US5892112); 에막사닙, (Pfizer, USA, US 5792783); 바탈라닙, (Novartis, Switzerland); 2-메톡시에스트라디올 (EntreMed, USA); TLC ELL-12 (Elan, Ireland); 아네코르타브 아세테이트 (Alcon, USA); 알파-D148 Mab (Amgen, USA); CEP-7055 (Cephalon, USA); 항-Vn Mab (Crucell, Netherlands), DAC항혈관신생 (ConjuChem, Canada); 안지오시딘 (InKine Pharmaceutical, USA); KM-2550 (Kyowa Hakko, Japan); SU-0879 (Pfizer, USA); CGP-79787 (Novartis, Switzerland, EP 0970070); ARGENT 테크놀로지 (Ariad, USA); YIGSR-Stealth (Johnson & Johnson, USA); 피브리노겐-E 단편 (BioActa, UK); 혈관형성 억제제 (Trigen, UK); TBC-1635 (Encysive Pharmaceuticals, USA); SC-236 (Pfizer, USA); ABT-567 (Abbott, USA); 메타스타틴 (EntreMed, USA); 마스핀 (Sosei, Japan); 2-메톡시에스트라디올 (Oncology Sciences Corporation, USA); ER-68203-00 (IV AX, USA); BeneFin (Lane Labs, USA); Tz-93 (Tsumura, Japan); TAN-1120 (Takeda, Japan); FR-111142 (Fujisawa, Japan, JP 02233610); 혈소판 인자 4 (RepliGen, USA, EP 407122); 혈관 내피 성장 인자 길항제 (Borean, Denmark); 베바시주맙 (pINN) (Genentech, USA); 혈관형성 억제제 (SUGEN, USA); XL 784 (Exelixis, USA); XL 647 (Exelixis, USA); MAb, 알파5베타3 인테그린, 2 세대 (Applied Molecular Evolution, USA and Medlmmune, USA); 엔자스타우린 하이드로클로라이드 (Lilly, USA); CEP 7055 (Cephalon, USA and Sanofi-Synthelabo, France); BC 1 (Genoa Institute of Cancer Research, Italy); rBPI 21 및 BPI-유래된 항혈관형성 (XOMA, USA); PI 88 (Progen, Australia); 실렌지티드 (Merck KGaA, German; Munich Technical University, Germany, Scripps Clinic and Research Foundation, USA); AVE 8062 (Ajinomoto, Japan); AS 1404 (Cancer Research Laboratory, New Zealand); SG 292, (Telios, USA); 엔도스타틴 (Boston Childrens Hospital, USA); ATN 161 (Attenuon, USA); 2-메톡시에스트라디올 (Boston Childrens Hospital, USA); ZD 6474, (AstraZeneca, UK); ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, UK); PPI 2458, (Praecis, USA); AZD 9935, (AstraZeneca, UK); AZD 2171, (AstraZeneca, UK); 바탈라닙 (pINN), (Novartis, Switzerland and Schering AG, Germany); 조직 인자 경로 억제제, (EntreMed, USA); 페갑타닙 (Pinn), (Gilead Sciences, USA); 크산토르히졸, (Yonsei University, South Korea); 백신, 유전자-기반된, VEGF-2, (Scripps Clinic and Research Foundation, USA); SPV5.2, (Supratek, Canada); SDX 103, (University of California at San Diego, USA); PX 478, (ProlX, USA); METASTATIN, (EntreMed, USA); 트로포닌 I, (Harvard University, USA); SU 6668, (SUGEN, USA); OXI 4503, (OXiGENE, USA); o-구아니딘, (Dimensional Pharmaceuticals, USA); 모투포라민 C, (British Columbia University, Canada); CDP 791, (Celltech 그룹, UK); 아티프리모드 (pINN), (GlaxoSmithKline, UK); E 7820, (Eisai, Japan); CYC 381, (Harvard University, USA); AE 941, (Aeterna, Canada); 백신, 혈관형성, (EntreMed, USA); 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 억제제, (Dendreon, USA); 오글루파니드 (pINN), (Melmotte, USA); HIF-lalfa 억제제, (Xenova, UK); CEP 5214, (Cephalon, USA); BAY RES 2622, (Bayer, Germany); 안지오시딘, (InKine, USA); A6, (Angstrom, USA); KR 31372, (Korea Research Institute of Chemical Technology, South Korea); GW 2286, (GlaxoSmithKline, UK); EHT 0101, (ExonHit, France); CP 868596, (Pfizer, USA); CP 564959, (OSI, USA); CP 547632, (Pfizer, USA); 786034, (GlaxoSmithKline, UK); KRN 633, (Kirin Brewery, Japan); 약물 전달 시스템, 안내, 2-메톡시에스트라디올; 안지넥스 (Maastricht University, Netherlands, 및 Minnesota University, USA); ABT 510 (Abbott, USA); AAL 993 (Novartis, Switzerland); VEGI (ProteomTech, USA); 종양 괴사 인자-알파 억제제; SU 11248 (Pfizer, USA and SUGEN USA); ABT 518, (Abbott, USA); YH16 (Yantai Rongchang, China); S-3APG (Boston Childrens Hospital, USA and EntreMed, USA); MAb, KDR (ImClone Systems, USA); MAb, 알파5 베타 (Protein Design, USA); KDR 키나제 억제제 (Celltech Group, UK, and Johnson & Johnson, USA); GFB 116 (South Florida University, USA and Yale University, USA); CS 706 (Sankyo, Japan); 콤브레타스타틴 A4 전구약물 (Arizona State University, USA); 콘드로이티나제 AC (IBEX, Canada); BAY RES 2690 (Bayer, Germany); AGM 1470 (Harvard University, USA, Takeda, Japan, and TAP, USA); AG 13925 (Agouron, USA); 테트라티오몰리브데이트 (University of Michigan, USA); GCS 100 (Wayne State University, USA) CV 247 (Ivy Medical, UK); CKD 732 (Chong Kun Dang, South Korea); 이르소글라딘, (Nippon Shinyaku, Japan); RG 13577 (Aventis, France); WX 360 (Wilex, Germany); 스쿠알라민, (Genaera, USA); RPI 4610 (Sirna, USA); 헤파라나제 억제제 (InSight, Israel); KL 3106 (Kolon, South Korea); Honokiol (Emory University, USA); ZK CDK (Schering AG, Germany); ZK Angio (Schering AG, Germany); ZK 229561 (Novartis, Switzerland, and Schering AG, Germany); XMP 300 (XOMA, USA); VGA 1102 (Taisho, Japan); VE-카드헤린-2 길항제(ImClone Systems, USA); 바소스타틴 (National Institutes of Health, USA); Flk-1 (ImClone Systems, USA); TZ 93 (Tsumura, Japan); 툼스타틴 (Beth Israel Hospital, USA); 절두된 가용성 FLT 1 (혈관 내피 성장 인자 수용체 1) (Merck & Co, USA); Tie-2 리간드 (Regeneron, USA); 및 트롬보스폰딘 1 억제제 (Allegheny Health, Education and Research Foundation, USA)를 포함한다.

본 개시내용의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는 치료적 제제의 추가 예는 성장 인자의 활성을 특이적으로 결합시키고 억제시키는 제제 (예를 들면, 항체, 항원 결합 영역, 또는 가용성 수용체), 예컨대 간세포 성장 인자 (HGF, 산란 인자로서 또한 알려짐)의 길항제, 그리고 이의 수용체, c-Met를 특이적으로 결합시키는 항체 또는 항원 결합 영역을 포함한다.

본 개시내용의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는 치료적 제제의 또 다른 예는 자가포식 억제제이다. 자가포식 억제제는, 비제한적으로 클로로퀸, 3-메틸아데닌, 하이드록시클로로퀸 (Plaquenil™), 바필로마이신 A1, 5-아미노-4-이미다졸 카르복사미드 리보시드 (AICAR), 오카다산, 유형 2A 또는 유형 1의 단백질 포스파타제를 억제시키는 자가포식-억압성 조류 독소, cAMP의 유사체, 및 cAMP 수준의 상승시키는 약물 예컨대 아데노신, LY204002, N6-메르캅토퓨린 리보시드, 및 빈블라스틴을 포함한다. 이외에도, (자가포식에 연루되는) ATG5를 비제한적으로 포함하는 단백질의 발현을 억제시키는 안티센스 또는 siRNA가 또한 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 요법은 자가포식 억제제를 포함한다.

본 개시내용의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는 치료적 제제의 또 다른 예는 항-신생물성 제제이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 요법은 항-신생물성 제제를 포함한다. 항-신생물성 제제의 비-제한 예는 아세만난, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, 안세르, 안세스팀, 아르글라빈, 삼산화비소, BAM-002 (Novelos), 벡사로텐, 비칼루타미드, 브록수리딘, 카페시타빈, 셀몰류킨, 세트로렐릭스, 클라드리빈, 클로트리마졸, 사이타라빈 옥포스페이트, DA 3030 (Dong-A), 다클리주맙, 데닐류킨 디프티톡스, 데슬로렐린, 덱스라족산, 딜라제프, 도세탁셀, 도코사놀, 독서칼시페롤, 독시플루리딘, 독소루비신, 브로모크립틴, 카르무스틴, 사이타라빈, 플루오로우라실, HIT 디클로페낙, 인터페론 알파, 다우노루비신, 독소루비신, 트레티노인, 에델포신, 에드레콜로맙, 에플로르니틴, 에미에푸르, 에피루비신, 에포에틴 베타, 에토포시드 포스페이트, 엑세메스탄, 엑시술린드, 파드로졸, 필그라스팀, 피나스테리드, 플루다라빈 포스페이트, 포르메스탄, 포테무스틴, 질산갈륨, 젬시타빈, 젬투주맙 조가미신, 기메라실/오테라실/테가푸르 조합, 글리코핀, 고세렐린, 헵타플라틴, 인간 융모막 성선자극호르몬, 인간 태아 알파 태아단백질, 이반드론산, 이다루비신, (이미퀴모드, 인터페론 알파, 인터페론 알파, 자연, 인터페론 알파-2, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-NI, 인터페론 알파-n3, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파, 자연, 인터페론 베타, 인터페론 베타-Ia, 인터페론 베타-Ib, 인터페론 감마, 자연 인터페론 감마- Ia, 인터페론 감마-Ib, 인터류킨-1 베타, 아이오벤구안, 이리노테칸, 이르소글라딘, 란레오티드, LC 9018 (Yakult), 레플루노미드, 레노그라스팀, 황산렌티난, 레트로졸, 백혈구 알파 인터페론, 류프로렐린, 레바미솔 + 플루오로우라실, 리아로졸, 로바플라틴, 로니다민, 로바스타틴, 마소프로콜, 멜라르소프롤, 메토클로프라미드, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 미스매치된 이중 가닥 RNA, 미토구아존, 미토락톨, 미톡산트론, 몰그라모스팀, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 닐루타미드, 노스카핀, 신규 적혈구생성 자극 단백질, NSC 631570 옥트레오티드, 오프렐베킨, 오사테론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드론산, 페가스파르가제, 페그인터페론 알파-2b, 펜토산 폴리술페이트 나트륨, 펜토스타틴, 피시바닐, 피라루비신, 토끼 항흉선세포 다클론성 항체, 폴리에틸렌 글리콜 인터페론 알파-2a, 포르피머 나트륨, 랄록시펜, 랄티트렉스드, 라스부리엠보디멘트, 레늄 Re 186 에티드로네이트, RII 레티나미드, 리툭시맙, 로무르티드, 사마륨 (153 Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 시조피란, 소부족산, 소네르민, 스트론튬-89 클로라이드, 수라민, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포시드, 테트라클로로데카옥시드, 탈리도미드, 티말파신, 티로트로핀 알파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙-요오드 131, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트리로스탄, 트리메트렉세이트, 트립토렐린, 종양 괴사 인자 알파, 자연, 우베니멕스, 방광암 백신, 마루야마 백신, 흑색종 용해물 백신, 발루비신, 베르테포르핀, 비노렐빈, 비룰리진, 지노스타틴 스티말라머, 또는 졸레드론산; 아바렐릭스; AE 941 (Aeterna), 암바무스틴, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), 데시타빈, 덱사미노글루테티미드, 디아지쿠온, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), 에닐우라실, 에타니다졸, 펜레티니드, 필그라스팀 SD01 (Amgen), 풀베스트란트, 갈로시타빈, 가스트린 17 면역원, HLA-B7 유전자 요법 (Vical), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 히스타민 다하이드로클로라이드, 이브리투모맙 티욱세탄, 일로마스타트, IM 862 (Cytran), 인터류킨-2, 이프록시펜, LDI 200 (Milkhaus), 레리디스팀, 린투주맙, CA 125 MAb (Biomira), 암 MAb (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 및 Fc MAb (Medarex), 유전자형 105AD7 MAb (CRC Technology), 유전자형 CEA MAb (Trilex), LYM-1-요오드 131 MAb (Techni clone), 다형성 상피 뮤신-이트륨 90 MAb (Antisoma), 마리마스타트, 메노가릴, 미투모맙, 모텍사핀 가돌리늄, MX 6 (Galderma), 넬라라빈, 놀락트렉스드, P 30 단백질, 페그비소만트, 페메트렉세드, 포르피로마이신, 프리노마스타트, RL 0903 (Shire), 루비테칸, 사트라플라틴, 페닐아세트산나트륨, 스파르포스산, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), 테트라티오몰리브데이트, 탈리블라스틴, 트롬보포이에틴, 주석 에틸 에티오푸르푸린, 티라파자민, 암 백신 (Biomira), 흑색종 백신 (New York University), 흑색종 백신 (Sloan Kettering Institute), 흑색종 종양용해물 백신 (New York Medical College), 바이러스성 흑색종 세포 용해물 백신 (Royal Newcastle Hospital), 또는 발스포다르를 포함한다.

본 개시내용의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는 치료적 제제의 추가의 예는 이필리무맙 (Yervoy®); 트레멜리무맙; 갈릭시맙; BMS-936558 (Opdivo®)로서 또한 알려진, 니볼루맙; 펨브롤리주맙 (Keytruda®); 아벨루맙 (Bavencio®); AMP224; BMS-936559; RG7446으로서 또한 알려진, MPDL3280A; MEDI-570; AMG557; MGA271; IMP321; BMS-663513; PF-05082566; CDX-1127; 항-OX40 (Providence Health Services); huMAbOX40L; 아타시셉트; CP-870893; 루카투무맙; 다세투주맙; 무로모납-CD3; 이필루무맙; MEDI4736 (Imfinzi®); MSB0010718C; AMP 224; 아달리무맙 (Humira®); 아도-트라스투주맙 엠탄신 (Kadcyla®); 아플리버셉트 (Eylea®); 알렘투주맙 (Campath®); 바실릭시맙 (Simulect®); 벨리무맙 (Benlysta®); 바실릭시맙 (Simulect®); 벨리무맙 (Benlysta®); 브렌툭시맙 베도틴 (Adcetris®); 카나키누맙 (Ilaris®); 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®); 다클리주맙 (Zenapax®); 다라투무맙 (Darzalex®); 데노수맙 (Prolia®); 에쿨리주맙 (Soliris®); 에팔리주맙 (Raptiva®); 젬투주맙 오조가미신 (Mylotarg®); 골리무맙 (Simponi®); 이브리투모맙 티욱세탄 (Zevalin®); 인플릭시맙 (Remicade®); 모타비주맙 (Numax®); 나탈리주맙 (Tysabri®); 오비누투주맙 (Gazyva®); 오파투무맙 (Arzerra®); 오말리주맙 (Xolair®); 팔리비주맙 (Synagis®); 페르투주맙 (Perjeta®); 페르투주맙 (Perjeta®); 라니비주맙 (Lucentis®); 락시바쿠맙 (Abthrax®); 토실리주맙 (Actemra®); 토시투모맙; 토시투모맙-i-131; 토시투모맙 및 토시투모맙-i-131 (Bexxar®); 우스테키누맙 (Stelara®); AMG 102; AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 706; AMG 745; 및 AMG 951을 포함한다.

본원에 기재된 화합물은, 치료 중인 병태에 의존하여, 본원에 개시된 제제 또는 기타 적당한 제제와 결합하여 사용될 수 있다. 그래서, 일부 구현예에서 본 개시내용의 하나 이상의 화합물은 본원에 기재된 경우에 기타 요법과 공-투여될 것이다. 조합 요법에서 사용된 경우, 본원에 기재된 화합물은 제2 제제와 동시에 또는 별도로 투여될 수 있다. 이러한 조합으로의 투여는 동일한 투약 형태로 2개 제제의 동시 투여, 별도 투약 형태로 동시 투여, 및 별도 투여를 포함할 수 있다. 즉, 본원에 기재된 화합물 및 본원에 기재된 제제들 중 임의의 것은 동일한 투약 형태로 함께 제형화될 수 있고 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 화합물 및 본원에 기재된 요법들 중 임의의 것은 동시에 투여될 수 있고, 여기서 양쪽 제제는 별도 제형으로 존재한다. 또 다른 대안으로, 본 개시내용의 화합물 이어서 본원에 기재된 요법들 중 임의의 것이 투여될 수 있고, 그 반대도 마찬가지이다. 별도 투여 프로토콜의 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 본원에 기재된 요법들 중 임의의 것은 몇 분 떨어져서, 또는 몇 시간 떨어져서, 또는 몇 일 떨어져서 투여된다.

본원에 기재된 방법들 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 제1 요법 (예를 들면, 본 개시내용의 화합물) 및 하나 이상의 추가의 요법은 동시에 또는, 어느 한쪽 순서로 순차적으로 투여된다. 제1 치료적 제제는 하나 이상의 추가의 요법 이전 또는 이후 즉시, 최대 1 시간, 최대 2 시간, 최대 3 시간, 최대 4 시간, 최대 5 시간, 최대 6 시간, 최대 7 시간, 최대, 8 시간, 최대 9 시간, 최대 10 시간, 최대 11 시간, 최대 12 시간, 최대 13 시간, 14 시간, 최대 시간 16, 최대 17 시간, 업 18 시간, 최대 19 시간 최대 20 시간, 최대 21 시간, 최대 22 시간, 최대 23 시간, 최대 24 시간, 또는 최대 1-7, 1-14, 1-21 또는 1-30 일 투여될 수 있다.

본 개시내용은 또한 (a) 본원에 기재된 제제 (예를 들면, 본 개시내용의 하나 이상의 화합물)을 포함하는 약학적 조성물, 및 (b) 본원에 기재된 방법들 중 임의의 것을 수행하기 위한 지침이 있는 패키지 삽입물을 포함하는 키트를 특성화한다. 일부 구현예에서, 키트는 (a) 본원에 기재된 제제 (예를 들면, 본 개시내용의 하나 이상의 화합물)를 포함하는 약학적 조성물, (b) 하나 이상의 추가의 요법 (예를 들면, 비-약물 치료 또는 치료적 제제), 및 (c) 본원에 기재된 방법들 중 임의의 것을 수행하기 위한 지침이 있는 패키지 삽입물을 포함한다.

본 개시내용의 일 양태가 별도로 투여될 수 있는 약학적으로 활성 화합물들의 조합으로 질환 또는 이와 연관된 증상의 치료를 고려함에 따라, 본 개시내용은 추가로 키트 형태로 별도 약학적 조성물들을 조합하는 것에 관련한다. 키트는 2개 별도 약학적 조성물: 본 개시내용의 화합물, 및 하나 이상의 추가의 요법을 포함할 수 있다. 키트는 별도 조성물을 함유하기 위한 용기 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함할 수 있다. 용기의 추가의 예는 주사기, 박스, 및 백을 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 별도 성분의 사용을 위하여 지시를 포함할 수 있다. 키트 형태는 별도 성분이 상이한 투약 형태 (예를 들면, 경구 및 비경구)로 바람직하게는 투여되는, 상이한 투약 간격으로 투여되는 경우, 또는 조합의 개별 성분들의 적정이 처방 건강 관리 전문가에 의해 요구되는 경우 특히 유리하다.

실시예

본 개시내용은, 본원에 기재된 구체적 절차로 범위 또는 사상에서 본 개시내용을 제한하는 것으로서 해석되지 않는, 하기 실시예 및 합성예에 의해 추가로 예시된다. 실시예가 특정 구현예를 예시하도록 제공되는 것 그리고 본 개시내용의 범위에 대한 제한이 이에 의해 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본 개시내용의 사상 또는 첨부된 청구항의 범위를 벗어남이 없이 당업자에 제안할 수 있는 이들의 다양한 기타 구현예, 수정, 및 등가물에 의지할 수 있음이 추가로 이해되어야 한다.

실시예 1. 이종 획득된 내성 변경은 RAS-MAPK 재활성화에 수렴한다

이전에 가벼운 흡연자였던 67세 여성이 IV기 폐 선암종으로 진단되었다. 초기 진단시 그녀의 원발성 폐 종양 ('MRTX849전 조직', MRTX849 시작 23.9개월 전)의 분자성 테스트는, STK11 스플라이스 영역 변이체 (c.734+5G>C), TP53 삽입/결실 (F338fs), RB1 스플라이스 영역 변이체 (c.1695+5_1695+15del), 및 FBXW7 손실이 동반된, 저-수준의 PD-L1 발현 (종양 비율 점수 20%, E1L3N 항체) 및 KRAS G12C 돌연변이를 드러냈다. 그녀는 1차 카르보플라틴, 페메트렉시드, 펨브롤리주맙으로 치료되었고 이어서 뇌 전이에 대한 정위 방사선수술 (SRS)과 함께 총 대략 15개월 동안 페메트렉시드 및 펨브롤리주맙을 유지하였고, 그 다음 두개외 질환 진행으로 중단하기 전 8.5개월 동안 2차 임상시험용 제제 (항체 약물 복합체)를 받았다. MRTX849전 cfDNA는 2차 임상시험용 제제를 시작하기 전에 (MRTX849를 시작하기 18.2개월 전에) 수집되었다.

대상체는 그 다음 아다그라십 (MRTX849; KRYSTAL-1)의 1상 시험의 용량 확장 코호트에 등록하였다. 그녀는 1일 2회 600mg 용량화로 치료되었다. 6주의 치료후 첫 번째 재병기화 컴퓨터 단층촬영 (CT)은 (RECIST v1.1 기준에 따라) 종양 부담에서 32% 감소를 입증하였다. 4개월의 치료후 반복 영상화는 증가된 우상엽 폐 질량, 결절 전이 (겨드랑이, 전횡격막, 종격동, 및 내부 유방), 및 센티미터미만 뇌 전이가 있는 진행성 질환을 보여주었다. 그녀는 진행성 뇌 병변에 대한 저항성 혈장 및 SRS의 생검을 받았고 임상적 이익을 위하여 MRTX849를 계속 받았다. 6주후, CT 스캔은 추가 두개외 질환 진행을 확인하였다 (도 1a). MRTX849의 투여는 그러므로 중단되었다. 연속 혈장 샘플은 MRTX849 중단의 시점, 중단 후 9일 및 중단 후 51일에 수집되었다 (참고로, 대상체는 9일과 51일 시점 사이 13일의 임상시험용 SHP2 억제제를 받았다).

이 대상체에서 MRTX849에 대한 획득된 내성의 추정 기전을 확인하기 위해, 연속 무세포 DNA (cfDNA)는 표적된 차세대 시퀀싱 검정 (Guardant360, Guardant Health) 및 액적 디지털 PCR (ddPCR)을 사용하여 평가되었다. 획득된 내성이 발달시, 치료전 종양 및 cfDNA에 존재하는 원래의 KRAS^G12C 및 TP53^F338fs 변이체는 cfDNA에서 다시 검출되었지만, 질환 진행후 수득된 cfDNA 표본 (표 1, 표 2)에 걸쳐 확인된 RAS-MAPK 구성요소 KRAS, NRAS, BRAF, 및 (MEK1 단백질을 인코딩하는) MAP2K1에 영향을 미치는 10개 별개의 돌연변이의 출현에 의해 동반되었다.

줄기형 KRAS^G12C 및 TP53 돌연변이에 비해 이들 변경의 더 낮은 대립유전자 빈도는 이종 아클론성 집단에서 이들 돌연변이의 출현과 일치한다. 이들은 KRAS-독립적 방식으로 활성 RAS 신호전달을 구동할 수 있는 3개의 활성화 NRAS 돌연변이 (NRAS^Q61L, NRAS^Q61K, NRAS^Q61R), 및 MRTX849의 존재 하에서 KRAS^G12C의 MAPK 신호전달 다운스트림을 유지할 수 있는 BRAF^V600E를 포함하였다 (도 1b). 이전에 활성화되는 것으로 입증되었고 업스트림 MAPK 경로 억제제 (즉, BRAF 억제제)에 대한 내성에 관여된 것으로 알려진 3개의 MAP2K1 돌연변이 (MAP2K1^K57N, MAP2K1^Q56P, MAP2K1^E102-I103del)는 또한 확인되었다 (Kinoshita-Kikuta 등 Biochim Biophys Acta Proteins Proteom 1867(1):62-70(2019) 및 Gao 등 Cancer Discov 8(5):648-661(2018) 참고, 본원에 참고로 편입됨).

추가적으로, 3개의 KRAS 돌연변이는 진행후 cfDNA에서 출현하였다. 이들 돌연변이들 중 2개는 활성화 돌연변이 KRAS^G13D 및 KRAS^G12V로 알려지고, 돌연변이체-선택적 KRAS^G12C 억제제는 이들 돌연변이에 대해 비효과적인 것으로 이전에 나타났다 (Hallin 등 Cancer Discov 10(1):54-71 (2020) 및 Canon 등 Nature 575(7781):217-223(2019) 참고, 본원에 참고로 편입됨). cfDNA로부터 개별 시퀀싱 판독의 심층 분석은 이들 돌연변이가 원래 KRAS^G12C 돌연변이 (도 2a, 도 2b)에 대한 트랜스에서 발생하는 것으로 나타났고, KRAS의 나머지 야생형 카피에서 발생할 가능성이 높고, 이는 치료전 종양 시퀀싱을 기반으로 유지되는 것으로 나타났음 (표 3)을 시사하였다.

하지만, 이들 돌연변이가 원래 KRAS^G12C 돌연변이를 또한 보유하는 세포에서 공존하는지 확인하는 것은 cfDNA 데이터로부터 불가능하다. 특히, 동일한 원래 템플릿 분자로부터 단일, 잘 지원된 시퀀싱 판독 계열은 KRAS^G12F 돌연변이에 대하여 인코딩할, 동일한 가닥에서 시스로 KRAS^G12C 및 KRAS^G12V에 상응하는 양쪽 뉴클레오타이드 변화가 동시 존재를 보여주었다. 단일 판독 계열을 기반으로 이 돌연변이의 존재를 확인하는 것은 불가능하지만, 이 발견은 원래 KRAS^G12C 돌연변이의 "소실" 및 상이한 KRAS 돌연변이로의 전환을 초래하는 시스 돌연변이가 내성의 또 다른 잠재적 기전일 수 있다는 가능성을 제기한다. 특히, 확인된 모든 추정 내성 돌연변이는 RAS-MAPK 경로 신호전달의 재활성화에 수렴할 것으로 예측되어, 이것이 KRAS^G12C 억제제에 대한 획득된 내성의 공통 1차 기전을 나타낼 수 있음을 시사한다 (도 1c).

흥미롭게, 확인된 세 번째 KRAS 돌연변이 KRAS^Y96D는 활성화된 것으로 알려지지 않은 신규 돌연변이를 나타낸다. 특히, KRAS가 인간 암에서 가장 흔하게 돌연변이된 종양유전자이지만, 2개의 대규모 종양 돌연변이형 데이터베이스의 검색은 -- >450,000 분자적으로 특성규명된 암이 집합적으로 들어있는 COSMIC 및 GENIE (Sondka 등 Nat Rev Cancer 18(11):696-705 (2018) 및 Consortium APG. Cancer Discov 7(8):818-831 (2017) 참고, 본원에 참고로 편입됨) -- 문서화된 KRAS 돌연변이가 있는 >75,000 사례 중 KRAS^Y96 유전자좌에서 단일 이전에 확인된 돌연변이를 밝히지 않았다 (표 4). 하지만, Y96 잔기는 MRTX849 및 기타 비활성-상태 KRAS^G12C 억제제가 결합하는 스위치-II 포켓과 결합되어, 이전에 설명되지 않은 Y96D 돌연변이가 KRAS^G12C 억제제에 대한 내성 구동하기에서 신규하고 구체적인 역할을 할 수 있음을 시사한다.

실시예 2. KRAS ^G12C/Y96D 의 구조적 모델링

획득된 KRAS^Y96D 돌연변이의 중요성을 이해하기 위해, KRAS^G12C 억제제 MRTX849, AMG 510, 및 ARS-1620에 결합된 G12C-돌연변이체 및 G12C/Y96D-이중 돌연변이체 KRAS 단백질의 구조적 모델링을 수행하였다 (도 3). 이들 3개의 억제제는 KRAS^G12C의 GDP-상태를 결합시키고 RAS 및 스위치 II의 중앙 베타 시트에 의해 형성된 비밀 포켓을 활용한다 (Ostrem 등 (Nature 503(7477):548-551 (2013)에 의해 처음 확인됨, 참고로 본원에 편입됨). Y96 유전자좌에서 아미노산 치환의 효과를 결정하기 위해, KRAS^G12C에 결합된 MRTX849, AMG 510, 및 ARS-1620의 결정 구조를 스위치 II 포켓 내에서 Y96 잔기와 상호작용에 대하여 모델링하였다 (Canon 등 Nature 575(7781):217-223 (2019), Fell 등 ACS Med Chem Lett 9(12):1240-1234 (2018), Janes 등 Cell 172(3):578-589 (2018), 및 Chen 등 J Med Chem 63(23):14404-14424 (2020) 참고, 참고로 본원에 편입됨). Y96의 하이드록실기는, Y96D 돌연변이로 폐지되는, MTRX849의 피리미딘 고리와 직접 수소 결합을 형성한다. Y96D는 AMG 510 상에서 Y96과 카르복실기 사이 물 매개된 수소 결합을 또한 붕괴한다. 마지막으로, Y96이 ARS-1620과 직접 수소 결합을 형성하지 않지만, Y96D 돌연변이로 붕괴되는, Y96의 페닐 고리로 파이-스태킹을 통해서 ARS-1620과 상호작용을 안정화한다. 추가적으로, 음으로 하전된 아미노산을 도입함으로써, Y96D 돌연변이는 모든 3개 화합물에 대하여 결합 포켓의 소수성 성격을 실질적으로 더욱 친수성 포켓으로 변화시켜, 결합을 추가로 불안정화시킬 수 있다.

실시예 3. KRAS ^Y96D 의 기능적 특성규명

KRAS^Y96D가 MRTX849 및 기타 불활성-상태 KRAS^G12C 억제제, KRAS^G12C 또는 NCI-H358에서의 KRAS^G12C/Y96D 이중 돌연변이체 (KRAS^G12C-돌연변이체 NSCLC)에 대한 내성을 매개할 수 있는지를 평가하기 위해, 내인성 KRAS^G12C가 부족하지만, IL-3의 제거시 종양유전자-의존성이 되는 MIA PaCa-2 (KRAS^G12C-돌연변이체 췌장관 선암종), 뿐만 아니라 Ba/F3 세포를 발현시켰다. 세포 생존력 검정에서, KRAS^G12C-발현 대조군에 비해, KRAS^G12C/Y96D를 발현하는 세포는 MRTX849 및 AMG 510에 대하여 >100-배 및 ARS-1620에 대하여 ~20-배의 IC₅₀ 시프트로, 3개 KRAS^G12C 억제제에 대한 현저한 내성을 보여주었다 (도 4a, 표 5).

세포 생존력에 관한 효과와 일관되게, 인산화된 (p)ERK 및 pRSK의 수준에 의해 측정된 경우에, RAS-MAPK 경로 활성은, KRAS^G12C 단독을 발현하는 세포에 비해, 고농도의 MRTX849에서조차 KRAS^G12C/Y96D-발현 MIA PaCa-2 세포에서 지속되었다 (도 4b). 유사하게, 실재하는 환자-유래된 모델 MGH1138-1을 포함하는, 돌연변이체 KRAS에 의해 PI3K 신호전달이 구동되는 KRAS^G12C-돌연변이체 비-소 세포 폐암 (NSCLC) 세포에서, 지속적인 pERK 및 pAKT 수준을 KRAS^G12C 발현 단독에 비해, MRTX849의 존재 하에서 KRAS^G12C/Y96D로 관찰하였다 (MGH1138-1 세포의 경우 도 4c; LU-65 세포의 경우 도 4h 참고). KRAS^G12C/Y96D는 환자-유래된 MGH1138-1 모델에서 MRTX849에 대한 현저한 내성을 또한 구동하였다. 게다가, 내인성 KRAS^G12C 발현이 부족한, 293T 세포에서, MRTX849는 KRAS^G12C/Y96D에 의해 구동된 pERK 수준을 억제시킬 수 없었다 (도 4d). MRTX849 및 기타 불활성-상태 KRAS^G12C 억제제가 KRAS^G12C에 공유적으로 결합하므로, 약물-부가된 KRAS^G12C의 전기영동적 이동성 시프트를 증가된 분자량 때문에 약물 결합시 관찰할 수 있다. 하지만, KRAS^G12C/Y96D를 발현하는 293T 세포를 MRTX849로 처리한 때 이 이동성 시프트를 더 이상 관찰하지 못하여, Y96D 돌연변이가 억제제 결합을 폐지할 수 있음을 시사하였다. 특히, 활성화가 업스트림 경로 입력에 부분적으로 의존적인 것으로 여전히 나타났어도, KRAS^G12C/Y96D는 KRAS의 활성 GTP-결합된 형태의 더 높은 분율에 의해 측정된 경우에 KRAS^G12C 보다 더 높은 기초적 활성화를 갖는 것으로 나타났다 (도 4e, 도 4f). 마지막으로, (활성 상태를 나타내는) 구아노신 트리포스페이트 (GTP)-결합된 KRAS에서의 감소를 MRTX849로 처리된 KRAS^G12C-발현 세포에서 관찰하였지만, 활성 GTP-결합된 KRAS의 수준을 KRAS^G12C/Y96D 발현 세포에서 유지하였다 (도 4g) (Zeng 등 Cell Chem Biol 24(8):1005-1016 (2017) 참고, 본원에 참고로 편입됨). 이들 결과는 KRAS^Y96D 돌연변이가 KRAS^G12C 억제제 결합을 붕괴하여, 지속된 KRAS 신호전달 및 치료적 내성으로 이어짐을 시사한다.

실시예 4. 활성 상태 KRAS ^G12C 억제제가 KRAS ^G12C/Y96D 를 극복한다

KRAS^G12C/Y96D가 현재 임상 개발 중인 다중 KRAS^G12C 억제제에 내성을 부여하여, 이 부류의 억제제에 대하여 공유된 취약성을 암시함에 따라, 구조적으로 및 기능적으로 별개의 KRAS^G12C 억제제가 이 내성 돌연변이에 대해 효력을 유지할 수 있는지를 확인하는 것이 중요하였다. RM-018 (KRAS^G12C의 GTP-결합된, 활성 ("RAS(ON)") 상태에 특이적으로 결합하는 KRAS^G12C 억제제)은, 이전에 기재된 대로, KRAS^G12C를 결합 및 억제하기 위한, 매우 풍부한 샤페론 단백질을 활용하는, "삼중-복합체" KRAS 억제제이다 (도 5a) (Schulze 등 Molecular Cancer Therapeutics 18(12 Supplement):PR10-PR (2019) 및 Nichols 등 Journal of Thoracic Oncology 15(2):S13-S14 (2020), 본원에 참고로 편입됨). 간단히, 세포 진입시, 사이클로필린 A와 "이진 복합체"를 형성한다. 이 이진 복합체는, 사이클로필린 A와 KRAS 사이 단백질-단백질 표면 상호작용의 도움을 받아, KRAS^G12C의 활성 상태와 결합할 수 있고, 돌연변이체-선택적 방식으로 KRAS^G12C와 공유 결합을 형성한다. 이 생성된 "삼중-복합체"는 사이클로필린 A의 결합을 통해서 KRAS^G12C를 다운스트림 이펙터 단백질의 회합을 방지하는 입체적 폐색을 초래한다. 이 부류의 억제제의 현저히 상이한 작용 기전을 감안하여, 우리는 RM-018의 억제성 활성이 불활성-상태 KRAS^G12C 억제제와 비교하여 KRAS^Y96D에 의해 차등적으로 영향을 받을 수 있음을 가정하였다.

RM-018은, 야생형 RAS를 통해서 KRAS^G12D, BRAF^V600E, 또는 RTK-구동된 신호전달에 의해 구동된 세포의 생존력을 손상시키지 않으면서, KRAS^G12C-돌연변이체 H358 세포에서 낮은 나노몰 효력을 나타내는, KRAS^G12C-구동된 세포에 대하여 선택성을 입증하였다 (도 5b). 흥미롭게, KRAS^G12C/Y96D 발현이 KRAS^G12C 발현 단독에 비해 MRTX849 및 AMG 510의 경우 >100-배 및 ARS-1620의 경우 ~20-배의 현저한 IC₅₀ 시프트를 초래한 한편 (도 4a), 세포 생존력에 관한 RM-018의 효능은 단지 ~2-배의 IC₅₀ 시프트로 KRAS^G12C/Y96D 발현에 의해 크게 영향받지 않았다 (도 5c, 표 5). 이외에도, RM-018은 양쪽 MIA PaCa-2, 293T 세포, 및 환자-유래된 KRAS^G12C-돌연변이체 NSCLC 세포주 MGH1138-1에서 KRAS^G12C 또는 KRAS^G12C/Y96D 발현의 존재 하에서 유사한 효력으로 pERK 및 pRSK 수준을 억제시킬 수 있었다 (도 5d, 도 5e, 도 5f). RM-018에 의한 세포 생존력의 억제는 환자-유래된 MGH1138-1 모델에서 KRAS^G12C/Y96D 발현에 의해 또한 영향받지 않았다. 게다가, RM-018의 공유 결합에 의해 유도된 KRAS 이동성 시프트를 어느 한쪽 KRAS^G12C 또는 KRAS^G12C/Y96D 발현의 존재 하에서 양쪽 세포주에서 관찰하여, KRAS에 RM-018의 결합이 KRAS^Y96D 돌연변이에 의해 폐지되지 않음을 시사하였다. 정말로, 공유 약물 결합으로 인한 KRAS 이동성 시프트를 MRTX849, AMG 510, 및 RM-018에 대하여 KRAS^G12C를 발현하는 293T 세포에서 관찰하였지만, RM-018만이 이 동일한 이동성 시프트를 나타냈고 KRAS^G12C/Y96D 돌연변이의 존재 하에서 다운스트림 신호전달을 억제할 수 있었다 (도 5g). 종합하면, 이들 데이터는 RM-018이 KRAS^G12C/Y96D를 억제 및 결합하는 능력을 유지하고 이 획득된 내성 기전을 극복하기 위한 잠재적인 치료적 전략을 나타낼 수 있음을 시사한다.

실시예 5. 대상체에서 RAS 돌연변이가 있는 암의 치료

본 개시내용의 방법은 인간 대상체에서 RAS 돌연변이 (예를 들면, 본원에 기재된 RAS 돌연변이, 예컨대, 예를 들면, G12C 또는 Y96D 치환)를 특징으로 하는 RAS(OFF) 억제제 (예를 들면, MRTX849, AMG 510, ARS-1620)로 치료되거나 치료되지 않은 암 (예를 들면, 본원에 기재된 암 (예를 들면, 비-소 세포 폐암)을 치료하는데 사용될 수 있다. 임의로, 샘플 (예를 들면, 혈장 샘플)을 대상체로부터 채집하여 돌연변이의 변이체 대립유전자 분획을 결정할 수 있다. 대상체는 치료적으로 유효량의 본원에 기재된 RAS(ON) 억제제가 투여될 수 있다.

RAS(ON) 억제제는 RAS(OFF) 억제제가 투여된 후에 투여될 수 있다 (예를 들면, 암이 RAS(OFF) 억제제에 저항성이 되는 경우 또는 RAS(OFF) 억제제가 대상체에게 투여되는 때 암이 진행하는 경우에). 임의로, RAS(ON) 억제제는 RAS(OFF) 억제제와 (예를 들면, 동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다. RAS(ON) 및 RAS(OFF) 억제제의 동시 투여는, 예를 들면, 단일 제형 또는 별도 제형일 수 있다. RAS(ON) 및 RAS(OFF) 억제제의 순차적 투여는, 예를 들면, 제1 기간 동안 RAS(OFF) 억제제 투여하기 그 다음 제2 기간 동안 RAS(ON) 억제제 투여하기를 포함할 수 있고, 여기에서 제1 기간 및 제2 기간은 겹치지 않는다 (그리고 제1 기간은 제2 기간보다 앞선다). 임의로, RAS(ON) 및 RAS(OFF) 억제제의 순차적 투여는, 예를 들면, 제1 기간 동안 RAS(OFF) 억제제 투여하기 그 다음 제2 기간 동안 RAS(OFF) 및 RAS(ON) 억제제 투여하기를 포함할 수 있고, 여기에서 제1 기간 및 제2 기간은 겹치지 않는다 (그리고 제1 기간은 제2 기간보다 앞선다).

RAS(ON) 억제제로 치료되는 암의 진행을 여러 확립된 방법들 중 임의의 하나 이상에 의해 모니터링할 수 있다. 의사는 치료에 반응하여 대상체에 의해 나타내는 증상이 어떻게 변화했는지를 평가하기 위해 직접 관찰에 의해 대상체를 모니터링할 수 있다. 대상체를 종양이 전이되었는지 또는 종양의 크기가 변화되었는지, 예를 들면, RAS(ON) 억제제를 사용한 치료에 반응하여 감소되었는지 결정하기 위해 MRI, CT 스캔, 또는 PET 분석에 의해 또한 검사할 수 있다. 이들 분석의 결과에 기초하여, 의사는 후속 치료 라운드에서 RAS(ON) 억제제의 더 높은/낮은 투약량 또는 더/덜 빈번한 치료 용량화를 처방할 수 있다.

실시예 6. 대상체에서 잔기 Y96에 RAS 돌연변이가 있는 암의 치료

본 개시내용의 방법은 인간 대상체에서 잔기 Y96에서 RAS 돌연변이 (예를 들면, Y96D 치환)을 특징으로 하는 RAS(OFF) 억제제 (예를 들면, MRTX849, AMG 510, ARS-1620)로 치료되거나 치료되지 않은 암 (예를 들면, 본원에 기재된 암 (예를 들면, 비-소 세포 폐암)을 치료하는데 사용될 수 있다. 샘플 (예를 들면, 혈장 샘플)을 대상체로부터 채집하여 돌연변이의 변이체 대립유전자 분획을 결정할 수 있다. RAS에서의 Y96 돌연변이가 존재하면, 대상체는 치료적으로 유효량의 본원에 기재된 RAS(ON) 억제제가 투여될 수 있다.

실시예 7. 방법

대상체 치료 및 표본 수집

대상체는 서면 동의서 (ClinicalTrials.gov 식별자: NCT03785249)를 제공한 후 1상 연구 (KRYSTAL-1)에서 1일 2회 600mg 용량화된 MRTX849로 치료되었다. 그녀는 이전에 두 차례의 이전 요법을 받았다. 모든 치료전 및 치료후 생검 및 유전자형 분석을 매사추세츠 종합병원 (MGH) 기관 검토 위원회 승인된 프로토콜에 따라 그리고 헬싱키 선언에 따라 수행하였다. 치료전 종양 표본을 MGH SNaPshot 차세대 시퀀싱 검정을 사용하여 분석하였다 (Zheng 등 Nat Med 20(12):1479-84(2014) 참고, 본원에 참고로 편입됨). 모든 cfDNA 샘플을 상업적으로 이용가능한 Guardant360 검정 (Guardant Health, Redwood City, CA)을 사용하여 시퀀싱하였다.

세포주 및 시약

Ba/F3 세포를 RIKEN BRC Cell Bank (RIKEN BioResource Center)로부터 수득하였다. MGH1138-1 세포를 이전에 기재된 방법을 사용하는 KRAS^G12C-돌연변이체 NSCLC 대상체로부터 생성하였다 (Crystal 등 Science 346(6216):1480-1486 (2014) 참고, 본원에 참고로 편입됨). 세포주 생성 전에, 대상체는 그들의 샘플에 관해 연구 수행을 허가하는 다나 파버(Dana Farber)/하버드 암 센터 기관 검토 위원회-승인된 프로토콜에 참가하기 위한 서면 동의서를 제공하였다. 나머지 세포주를 ATCC 또는 SNP 및 짧은-연쇄 반복 분석에 의한 세포주 인증 테스트를 정기적으로 수행하는 MGH 암 센터 (보스턴, MA)의 분자 치료 센터로부터 수득하였다. HEK293T 세포를 10% FBS가 보충된 DMEM에서 유지하였다. MIA PaCa-2 및 NCI-H358 세포를 10% FBS가 보충된 DMEM/F12에서 유지하였다. LU-65 및 MGH1138-1 세포를 10% FBS가 보충된 RPMI에서 유지하였다. Ba/F3 세포를 10% FBS 및 10 ng/mL 인터류킨-3 (IL-3)이 보충된 DMEM에서 유지하였다. KRAS (G12C 또는 G12C/Y96D) 유전자를 Cell Biolabs로부터 구입된 pMXs-Puro 레트로바이러스성 발현 벡터에 삽입하였다. 레트로바이러스 패키징 돌연변이된 KRAS 유전자를 HEK293T 세포로 생산하였다. 레트로-콘센틴 레트로 농도 시약 (System Biosciences)로 바이러스의 농축후, MIA PaCa-2, NCI-H358 및 Ba/F3 세포를 어느 한쪽 KRAS G12C 또는 G12C/Y96D 유전자를 패키징하는 바이러스로 감염시켰다. 48 시간의 인큐베이션후, 세포를 푸로마이신 (1-2 μg/mL)으로 또 다른 48 시간 동안 처리하였다. IL-3을 48 시간의 처리후 돌연변이체 KRAS 신호전달에 의존적인 Ba/F3 세포를 위하여 선택하기 위해 회수하였다. 나머지 세포를 푸로마이신으로 보충된 배지에서 유지하였다. 일시적인 발현 실험을 위하여, 세포 씨딩 하루 후에, pMXs-Puro-KRAS^G12C 또는 pMXs-Puro-KRAS^G12C/Y96D 벡터를 제조업체의 프로토콜에 따라 Lipofectamine 2000 Transfection Reagent (ThermoFisher Scientific)으로 유도하였다. 16-24 시간의 인큐베이션후, 세포를 억제제로 4 시간 동안 처리하였다. AMG 510을 MedChemExpress로부터 구입하였다. MRTX849 및 ARS-1620을 Selleck Chemicals로부터 구입하였다. RM-018을 Revolution Medicines (Redwood City, CA, USA)에 의해 제공하였고, RM-018의 화학적 합성의 상세를 부록 B, 및 이의 전체가 참고로 편입되는 국제 특허 출원 번호 PCT/US2020/058841에서 찾을 수 있다. RM-018을 또한 당업자에게 알려진 방법론을 사용하여 제조할 수 있다.

세포 생존력 검정

세포주를 세포주에 따라 2-10 × 10³ 세포/웰로 96-웰 플레이트에 씨딩하였고 24후 약물의 연속 희석액으로 처리하였고 72 시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 생존력을 CellTiter-Glo (Promega)로 측정하였다.

웨스턴 블롯 분석

세포주를 MRTX849, AMG 510 또는 RM-018로 4 시간 동안 처리하였고 용해물을 본원에 참고로 편입되는 Ahronian 등 Cancer Discov 5(4):458-67 (2015)에 의해 기재된 대로 제조하였다. 모든 항체를 하기와 같이 5% 소 혈청 알부민에 희석하였다: KRAS (Sigma), 포스포-ERK (Thr202/Tyr204,1:1,000, Cell Signaling Technology), p44/42 MAPK (Erk1/2) (1:1000, Cell signaling Technology), 포스포-RSK1 (T359+S363, 1:1,000, Abcam), 포스포-Akt (Ser473, 1:1000, Cell Signaling Technology), AKT (1:1000, Cell Signaling Technology) 및 GAPDH (1:1,000, MilliporeSigma).

RAS-GTP 풀다운

지시된 억제제 처리후, RAS 활성을 GST-RAF-RBD 풀다운 (Cell Signaling Technology)에 의해, 이어서 범-RAS 또는 RAS 아이소폼-특이적 항체를 사용한 웨스턴 블롯 분석에 의해 평가하였다. 풀다운 샘플 및 전-세포 용해물을 4-12% 비스-트리스 젤에서 분해하였고 웨스턴 블롯팅을 KRAS (Sigma) 및 범-RAS (Cell Signaling Technology)에 대해 항체를 사용하여 수행하였다.

구조적 모델링

MRTX849 (PDB:6UT0), AMG 510 (PDB:6OIM), 및 ARS-1620 (PDB:5V9U)과의 복합체에서 KRAS^G12C의 공공으로 이용가능한 결정 구조를 RCSB 단백질 데이터 뱅크 (PDB)로부터 다운로드하였다 (Berman 등 Nucleic Acids Research 28(1):235-242 (2000) 참고, 본원에 참고로 편입됨). 구조를 PyMol (The PyMOL Molecular Graphics System)로 제공하였고 수소 결합 그리고 KRAS^G12C 억제제와 KRAS 단백질 사이 다른 분자성 상호작용에 대하여 분석하였다. Y96 아미노산 돌연변이의 구조를 PyMol에서 구현된 단백질 돌연변이유발 마법사에 의해 생성하였고, 백본 의존적 로타머들 중 하나를 수동으로 선택하였다.

ctDNA 추출 및 디지털 액적 PCR

전혈을 2개 10 mL 스트렉 튜브에서 일상적인 정맥 절개에 의해 수집하였다. 혈장을 2개의 상이한 원심분리 단계 (실온에서 10 분 동안 1,600 × g로 첫번째 그리고 3,000 × g로 동일한 시간 및 온도 동안 두번째)를 통해서 1-4 일의 수집 내에서 분리하였다. 혈장을 -80℃에서 ctDNA 추출까지 보관하였다. ctDNA를 섭씨 60도에서 60 분의 프로테이나제 K 인큐베이션이 있는 QIAamp 순환 핵산 키트 (QIAGEN)를 사용하여 혈장으로부터 추출하였다. 모든 기타 단계를 제조업체의 지침에 따라 수행하였다. 액적 디지털 PCR (ddPCR) 실험의 경우, DNA 템플레이트 (최대 10 μL, 총 20 ng을 가짐)를 12.5 μL의 프로브를 위한 ddPCR Supermix (Bio-Rad) 및 1.25 μL의 맞춤형 프라이머/프로브 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 믹스를 60 μL의 프로브를 위한 액적 생성 오일 (Bio-Rad)과 함께 DG8 카트리지에 첨가하였고 액적 생성에 사용하였다. 액적을 그 다음 96-웰 플레이트 (Eppendorf)로 옮겼고 그 다음 하기 조건으로 열 주기화하였다: 95℃에서 5 분, 30 초 동안 94℃, 1 분 동안 55℃ (검정들 중에서 약간의 등급 차이 있음) 이어서 10 분 동안 98℃의 40 주기 (램프 속도 2℃/초). 액적을 FAM 및 HEX 프로브의 형광성 측정을 위하여 QX200 액적 판독기 (Bio-Rad)로 분석하였다. 게이팅을 양성 및 음성 대조군을 기반으로 수행하였고, 돌연변이체 집단을 확인하였다. ddPCR 데이터를 QuantaSoft 분석 소프트웨어 (Bio-Rad)로 분석하여 야생형/정상 배경에서 돌연변이체 DNA 대립유전자의 분포 분율을 수득하였다. 표적 분자의 정량화를 각 반응에서 샘플당 총 카피 (돌연변이체 더하기 야생형)의 수로서 제시하였다. 대립유전자성 분획을 하기와 같이 계산한다: AF % = (N _mut/(N _mut+N _wt))*100), 여기에서 N _mut는 돌연변이체 대립유전자의 수이고 N _wt는 반응당 야생형 대립유전자의 수이다. (세포주로부터) 정상 대조군 혈장 DNA 및 무 DNA 템플레이트 대조군의 ddPCR 분석을 항상 포함하였다. 프로브 및 프라이머 서열은 요청시 이용가능하다.

실시예 8. 화합물 AA, KRAS ^G12C (ON) 억제제는 세포에서 KRAS ^G12C/Y96D 를 억제한다

MIAPaCa-2 세포주 (KRAS^G12C에 대해 동형접합성)를 유전적으로 변형시켜 Y96D 돌연변이를 적어도 하나의 KRAS 대립유전자에 도입하였다. 이들 세포를 완전 성장 배지 (DMEM + 10% FBS + 1% PenStrep)에서 2500 세포/웰로 96-웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅하였고 밤새 인큐베이션하였다. 화합물을 지시된 농도에서 첨가하였고 플레이트를 5 일 동안 인큐베이션하였다. 세포성 생존력을 제조업체의 지침에 따라 Promega CellTiter-Glo 2.0 시약을 사용하여 측정하였다. 각 웰에 대하여 세포성 생존력 신호를 0.1% DMSO 대조군으로 정규화하였다.

실시예 9. KRAS ^G12C/Y96D 세포에서 화합물 AA, KRAS ^G12C (ON) 억제제의 pERK 효력

MIAPaCa-2 세포주 (KRAS^G12C에 대하여 동형접합성)를 유전적으로 변형시켜 Y96D 돌연변이를 적어도 하나의 KRAS 대립유전자에 도입하였다. 이들 세포를 완전 성장 배지 (DMEM + 10% FBS + 1% PenStrep)에서 30000 세포/웰로 96-웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅하였고 밤새 인큐베이션하였다. 화합물을 지시된 농도에서 첨가하였고 플레이트를 4 시간 동안 인큐베이션하였다. 인산화된 및 총 ERK1/2의 수준을 메소 스케일 디스커버리 검정 키트에 의해 평가하였다. 각 웰에 대하여 인산화된 ERK1/2 신호 대 총 ERK1/2 신호의 비율을 0.1% DMSO 대조군으로 정규화하였다.

실시예 10. 표 A1의 화합물의 합성

표 A1의 화합물, 및 이에 대한 합성에서의 중간체를, 이 전체가 참고로 본원에 편입되는, WO 2021/091956의 실시예 섹션에 자세히 설명된 실험 절차에 따라 제조하였다.

실시예 11. 표 A1의 화합물에 대하여 생물학적 검정 데이터

표 A1의 화합물을 WO 2021/091956에서 상세히 기재된 대로 하기 생물학적 검정에서 테스트하였다: 세포성 pERK에서의 감소; RAS 돌연변이체 암 세포주에서 세포 생존력의 결정; K-Ras와 B-Raf Ras-결합 도메인 (BRAFRBD) 상호작용의 붕괴; 및 생체내 약력학 및 효능.

상기 기재된 검정에서 평가된 표 A1의 화합물에 대하여 상응하는 데이터를 표 4-20, 도 1a, 도 1b, 및 WO 2021/091956의 실시예 섹션에 제공한다.

실시예 12. 표 B1의 화합물의 합성

표 B1의 화합물, 및 이에 대한 합성에서의 중간체를, 이 전체가 참고로 본원에 편입되는, WO 2021/091982의 실시예 섹션에 자세히 설명된 실험 절차에 따라 제조하였다.

실시예 13. 표 B1의 화합물에 대하여 생물학적 검정 데이터

표 B1의 화합물을 WO 2021/091982에서 상세히 기재된 대로 하기 생물학적 검정에서 테스트하였다: 세포성 pERK에서의 감소; RAS 돌연변이체 암 세포주에서 세포 생존력의 결정; K-Ras와 B-Raf Ras-결합 도메인 (BRAF^RBD) 상호작용의 붕괴; 시험관내 세포 증식 패널; 생체내 NSCLC K-Ras G12C 이종이식편 모델; 및 세포 증식 검정. 특정 화합물을 또한 매칭된-쌍 분석에서 테스트하였고, 여기서 H를 2개 상이한 세포-기반 검정의 맥락에서 (S)Me로 대체하였다.

상기 기재된 검정에서 평가된 표 B1의 화합물에 대하여 상응하는 데이터를 표 4-19, 도 1a, 도 1b, 도 2a, 및 도 2b, 도 3a, 도 3b, 도 4a, 도 4b, 도 5, 및 WO 2021/091982의 실시예 섹션에서 제공한다.

실시예 14. 표 C1의 화합물의 합성

표 C1의 화합물, 및 이에 대한 합성에서의 중간체를, 이 전체가 참고로 본원에 편입되는, WO 2021/091967의 실시예 섹션에 자세히 설명된 실험 절차에 따라 제조하였다.

실시예 15. 표 C1의 화합물에 대하여 생물학적 검정 데이터

표 C1의 화합물을 WO 2021/091967에서 상세히 기재된 대로 하기 생물학적 검정에서 테스트하였다: 세포성 pERK에서의 감소; RAS 돌연변이체 암 세포주에서 세포 생존력의 결정; K-Ras와 B-Raf Ras-결합 도메인 (BRAF^BRD) 상호작용의 붕괴; 접합체를 형성하기 위한 화합물과 Ras 단백질의 가교; 시험관내 세포 증식 패널; 및 생체내 약력학 및 효능.

상기 기재된 검정에서 평가된 표 C1의 화합물에 대하여 상응하는 데이터를 표 5-20, 도 1a, 도 1b, 및 WO 2021/091967의 실시예 섹션에서 제공한다.

실시예 16. 표 D1의 화합물의 합성

표 D1의 화합물, 및 이에 대한 합성에서의 중간체를, 이 전체가 참고로 본원에 편입되는, WO 2022/060836의 실시예 섹션에 자세히 설명된 실험 절차에 따라 제조하였다.

실시예 17. 표 D1의 화합물에 대하여 생물학적 검정 데이터

표 D1의 화합물을 WO 2022/060836에서 상세히 기재된 대로 하기 생물학적 검정에서 테스트하였다: 세포성 pERK에서의 감소; K-Ras와 B-Raf Ras-결합 도메인 (BRAF^BRD) 상호작용의 붕괴; RAS 돌연변이체 암 세포주에서 세포 생존력의 결정; 생체내 KRAD^G12D 종양의 퇴행; RAS 경로의 조절 및 생체내 KRAS^G12V 종양의 퇴행; 생체내 KRAS^G12V 췌관 선암종 및 결장직장 종양의 퇴행; 다중 RAS-구동된 암 세포주의 생체내 억제; 생체내 KRAS^G12D 종양의 퇴행; 시험관내 NCI-H358, SW900, 및 Capan-2 세포에서의 면역 관문 단백질의 조절; RAS 종양유전자 스위칭 돌연변이에 대한 활성; 생체내 동계 KRAS G12C 종양 모델의 퇴행 및 항-PD-1과의 상승작용; 생체내 항-종양 면역을 위한 면역 종양 미세환경의 조절; 생체내 KRAS^G12X 종양 모델에서의 항-종양 활성; 이종이식편 모델에 걸쳐 종양 배가까지 시간의 연장; 생체내 KRAS^G12V 종양의 퇴행; 및 생체내 RAS 경로 신호전달의 억제.

상기 기재된 검정에서 평가된 표 D1의 화합물에 대하여 상응하는 데이터를 표 5, 도 1a, 도 1b, 도 1c, 도 1d, 도 1e, 도 1f, 도 2a, 도 2b, 도 2c, 도 2d, 도 2e, 도 2f, 도 3a, 도 3b, 도 3c, 도 4a, 도 4b, 도 4c, 도 4d, 도 4e, 도 4f, 도 5a, 도 5b, 도 5c, 도 6a-6b, 도 7a-7d, 도 8, 도 9a, 도 9b, 도 9c, 도 10a, 도 10b, 도 11, 도 12a, 도 12b, 도 12c, 도 13a, 도 13b, 및 이 전체가 참고로 본원에 편입되는, WO 2022/060836의 실시예 섹션에서 제공한다.

기타 구현예

본 개시내용이 이의 구체적 구현예과 관련하여 설명되었어도, 추가 수정이 가능하고 본 출원이, 일반적으로, 본 개시내용의 원리에 따르고 본 개시내용이 속하며 이전에 제시된 필수 속성에 적용될 수 있는 기술 분야 내에서 공지되거나 관례적인 관행 내에 있는 개시내용으로부터의 그러한 이탈을 포함하는 본 개시내용의 임의의 변형, 용도, 또는 개조를 포함하기 위한 것이 이해될 것이다. 다른 구현예는 청구범위 내에 있다.

Claims

암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암이 RAS에서 돌연변이를 포함하고 암이 RAS(OFF) 억제제를 사용한 치료에 저항성이며, 상기 대상체에게 RAS(ON) 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 대상체에게 RAS(OFF) 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제 및 상기 RAS(OFF) 억제제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는, 방법.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제 및 상기 RAS(OFF) 억제제를 단일 제형으로서 또는 별도 제형으로 투여하는, 방법.
제 3 항에 있어서,
상기 RAS(OFF) 억제제가 제1 기간 동안 투여되고;
상기 RAS(ON) 억제제가 제2 기간 동안 투여되고,
상기 제1 기간 및 상기 제2 기간이 겹치지 않고 상기 제1 기간이 상기 제2 기간을 앞서는, 방법.
제 3 항에 있어서,
상기 RAS(OFF) 억제제가 제1 기간 동안 투여되고;
상기 RAS(OFF) 억제제 및 상기 RAS(ON) 억제제가 제2 기간 동안 투여되고,
상기 제1 기간 및 상기 제2 기간이 겹치지 않고 상기 제1 기간이 상기 제2 기간을 앞서는, 방법.
제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 암이 상기 RAS(OFF) 억제제에 의거하여 진행하는, 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 RAS 돌연변이가 Y96에서 아미노산 치환인, 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 아미노산 치환이 Y96D인, 방법.
제 1 항, 제 8 항, 또는 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 RAS(OFF) 억제제로 치료된, 방법.
암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암이 RAS Y96에 아미노산 치환을 포함하며, 상기 대상체에게 RAS(ON) 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 아미노산 치환이 Y96D인, 방법.
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 상기 대상체가 RAS(OFF) 억제제로 치료된, 방법.
제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 RAS(OFF) 억제제를 사용한 치료에 저항성인, 방법.
제 13 항에 있어서, 상기 대상체의 암이 상기 RAS(OFF) 억제제에 의거하여 진행하는, 방법.
RAS가 Y96에 아미노산 치환을 포함하는 세포에서 RAS를 억제하는 방법으로서, 상기 세포를 RAS(ON) 억제제와 접촉하는 단계를 포함하는, 방법.
제 16 항에 있어서, 상기 아미노산 치환이 Y96D인, 방법.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS가 G12, G13, Q61, 또는 이들의 조합에서 아미노산 치환을 포함하거나 추가로 포함하는, 방법.
제 18 항에 있어서, 상기 아미노산 치환이 G12C, G12D, G12V, G13C, G13D, 또는 Q61L로부터 선택되는, 방법.
제 19 항에 있어서, 상기 아미노산 치환이 G12C인, 방법.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS가 KRAS인, 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 KRAS가 G12, G13, Q61, A146, K117, L19, Q22, V14, A59, 또는 이들의 조합에서 아미노산 치환을 포함하거나 추가로 포함하는, 방법.
제 22 항에 있어서, 상기 KRAS 아미노산 치환이 G12D, G12V, G12C, G13D, G12R, G12A, Q61H, G12S, A146T, G13C, Q61L, Q61R, K117N, A146V, G12F, Q61K, L19F, Q22K, V14I, A59T, A146P, G13R, G12L, G13V, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS가 NRAS인, 방법.
제 24 항에 있어서, 상기 NRAS가 G12, G13, Q61, P185, A146, G60, A59, E132, E49, T50, 또는 이들의 조합에서 아미노산 치환을 포함하거나 추가로 포함하는, 방법.
제 25 항에 있어서, 상기 NRAS 아미노산 치환이 Q61R, Q61K, G12D, Q61L, Q61H, G13R, G13D, G12S, G12C, G12V, G12A, G13V, G12R, P185S, G13C, A146T, G60E, Q61P, A59D, E132K, E49K, T50I, A146V, A59T, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS가 HRAS인, 방법.
제 27 항에 있어서, 상기 HRAS가 G12, G13, Q61, K117, A59, A18, D119, A66, A146, 또는 이들의 조합에서 아미노산 치환을 포함하거나 추가로 포함하는, 방법.
제 28 항에 있어서, 상기 HRAS 아미노산 치환이 Q61R, G13R, Q61K, G12S, Q61L, G12D, G13V, G13D, G12C, K117N, A59T, G12V, G13C, Q61H, G13S, A18V, D119N, G13N, A146T, A66T, G12A, A146V, G12N, G12R, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 RAS G12C, G13D, 또는 G12D에 대하여 선택적인 억제제인, 방법.
제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 RAS(ON)^MULTI 억제제인, 방법.
제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 화학식 AI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법:

화학식 AI
식중 상기 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R¹⁰)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH₃)C(O)-(CH₂)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
B는 부재, 탄소가 -N(R¹¹)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R⁹)-, 또는 >C=CR⁹R^9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬렌, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알케닐렌, 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C가 -C(R⁷R⁸)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R⁶)-, C가 -C(R⁷R⁸)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R⁶)-, 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 수소, 시아노, S(O)₂R', 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알콕시, 임의로 치환된 C₁-C₄ 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C₁-C₄ 아미노알킬, 임의로 치환된 C₁-C₄ 할로알킬, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₄ 구아니디노알킬, C₀-C₄ 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;
X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;
X²는 O 또는 NH이고;
X³은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₄ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₄ 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')₂, S(O)R', S(O)₂R', 또는 S(O)₂N(R')₂이고;
각 R^'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬이고;
Y¹은 C, CH, 또는 N이고;
Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y⁵는 CH, CH₂, 또는 N이고;
Y⁶은 C(O), CH, CH₂, 또는 N이고;
R¹은 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R¹ 및 R²는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R²는 부재, 수소, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R³은 부재이거나,
R² 및 R³은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R⁴는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R⁵는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C₁-C₄ 알콕시로 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R⁶은 수소 또는 메틸이고; R⁷은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이거나,
R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R⁸은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알콕시, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR^7'R^8'; C=N(OH), C=N(O-C₁-C₃ 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R^7a 및 R^8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R^7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이고; R^8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알콕시, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R^7' 및 R^8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R⁹는 수소, F, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R⁹ 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R^9'는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;
R¹⁰은 수소, 할로, 하이드록시, C₁-C₃ 알콕시, 또는 C₁-C₃ 알킬이고;
R^10a는 수소 또는 할로이고;
R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;
R¹⁶은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬임.
제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 표 A1 또는 표 A2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 방법.
제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 화학식 BI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법:

화학식 BI
식중 상기 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R¹⁰)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH₃)C(O)-(CH₂)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
B는 부재, 탄소가 -N(R¹¹)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R⁹)-, >C=CR⁹R^9', 또는 >CR⁹R^9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬렌, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알케닐렌, 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C가 -C(R⁷R⁸)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R⁶)-, C가 -C(R⁷R⁸)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R⁶)-, 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 할로아세틸, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;
X²는 O 또는 NH이고;
X³은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₄ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₄ 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')₂, S(O)R', S(O)₂R', 또는 S(O)₂N(R')₂이고;
각 R^'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬이고;
Y¹은 C, CH, 또는 N이고;
Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y⁵는 CH, CH₂, 또는 N이고;
Y⁶은 C(O), CH, CH₂, 또는 N이고;
R¹은 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R¹ 및 R²는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R²는 부재, 수소, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R³은 부재이거나,
R² 및 R³은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R⁴는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R⁵는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C₁-C₄ 알콕시로 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R⁶은 수소 또는 메틸이고; R⁷은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이거나,
R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R⁸은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알콕시, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR^7'R^8'; C=N(OH), C=N(O-C₁-C₃ 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R^7a 및 R^8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R^7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이고; R^8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알콕시, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R^7' 및 R^8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R⁹는 H, F, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R⁹ 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R^9'는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이거나;
R⁹ 및 R^9'는, 이들이 부착되는 원자와 조합되어, 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R¹⁰은 수소, 할로, 하이드록시, C₁-C₃ 알콕시, 또는 C₁-C₃ 알킬이고;
R^10a는 수소 또는 할로이고;
R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;
R²¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬임.
제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 표 B1 또는 표 B2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 방법.
제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 화학식 CI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법:

화학식 CI
식중 상기 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R¹⁰)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH₃)C(O)-(CH₂)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R¹¹)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R⁹)- 또는 >C=CR⁹R^9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬렌, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알케닐렌, 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C가 -C(R⁷R⁸)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R⁶)-, C가 -C(R⁷R⁸)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R⁶)-, 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
X¹은 임의로 치환된 C₁-C₂ 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)_n이고;
X²는 O 또는 NH이고;
X³은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₄ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₄ 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')₂, S(O)R', S(O)₂R', 또는 S(O)₂N(R')₂이고;
각 R^'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬이고;
Y¹은 C, CH, 또는 N이고;
Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁷은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y⁵는 CH, CH₂, 또는 N이고;
Y⁶은 C(O), CH, CH₂, 또는 N이고;
R¹은 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R¹ 및 R²는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R²는 부재, 수소, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R³은 부재이거나,
R² 및 R³은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R⁴는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R⁵는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C₁-C₄ 알콕시로 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R⁶은 수소 또는 메틸이고; R⁷은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이거나,
R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R⁸은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알콕시, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR^7'R^8'; C=N(OH), C=N(O-C₁-C₃ 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R^7a 및 R^8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R^7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이고; R^8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알콕시, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R^7' 및 R^8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R⁹는 수소, F, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R⁹ 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R^9'는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;
R¹⁰은 수소, 할로, 하이드록시, C₁-C₃ 알콕시, 또는 C₁-C₃ 알킬이고;
R^10a는 수소 또는 할로이고;
R¹¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;
R³⁴는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬임.
제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 표 C1 또는 표 C2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 방법.
제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 화학식 DIa에 의해 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법:

화학식 DIa
식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 C₂-C₄ 알킬렌, 또는 임의로 치환된 C₂-C₄ 알케닐렌이고;
Y는 , 또는 이고;
W는 수소, C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₃ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
X¹ 및 X⁴는 각각, 독립적으로, CH₂ 또는 NH이고;
R¹은 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R²는 수소, 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 임의로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R¹⁰은 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬임.
제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 표 D1a 또는 D1b의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 방법.
제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS(OFF) 억제제가 RAS G12C를 선택적으로 표적하는, 방법.
제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS(OFF) 억제제가 RAS G12D를 선택적으로 표적하는, 방법.
제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, RAS(OFF) 억제제가 소토라십 (AMG 510), 아다그라십 (MRTX849), MRTX1257, JNJ-74699157 (ARS-3248), LY3537982, LY3499446, ARS-853, ARS-1620, GDC-6036, JDQ443, BPI-421286, 및 JAB-21000으로부터 선택되는, 방법.
제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 결장직장암, 비-소 세포 폐암, 소-세포 폐암, 췌장암, 충수암, 흑색종, 급성 골수양 백혈병, 소장암, 팽대부암, 생식세포암, 자궁경부암, 원발 불명의 암, 자궁내막암, 식도위암, GI 신경내분비암, 난소암, 성삭 기질종양 암, 간담도암, 방광암, 충수암, 자궁내막암, 및 흑색종으로부터 선택되는, 방법.
제 43 항에 있어서, 상기 암이 비-소 세포 폐암인, 방법.
제 43 항에 있어서, 상기 암이 췌장암인, 방법.