JP2024517024A - がん治療におけるｓｏｓ１阻害剤とｍｔｏｒ阻害剤の併用 - Google Patents

がん治療におけるｓｏｓ１阻害剤とｍｔｏｒ阻害剤の併用 Download PDF

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Abstract

本開示は、疾患または障害の治療に有用なＳＯＳ１の阻害剤及びｍＴＯＲの阻害剤の組み合わせに関する。

Description

関連出願の相互参照
本開示は、２０２１年５月１２日に出願された米国仮出願第６３／１８７，７６８号の優先権を主張し、この出願の開示内容は、あたかもその全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、疾患または障害の治療に有用なＳＯＳ１の阻害剤及びｍＴＯＲの阻害剤の組み合わせに関する。
ＲＡＳタンパク質（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、及びＮＲＡＳ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。実際、ＲＡＳタンパク質における変異は、米国でのすべてのヒトのがんの約３０％を占め、これらの多くは致死性である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲＡＳタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、ＲＡＳにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、ＲＡＳタンパク質中のコドン１２における変異の活性化は、ＧＴＰの、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）依存性及び固有の加水分解速度の両方を阻害し、ＲＡＳ変異体タンパク質の集団を「オン」（ＧＴＰ結合）状態（ＲＡＳ（ＯＮ））に著しく歪め、発がん性ＭＡＰＫシグナル伝達をもたらすことにより機能する。特に、ＲＡＳは、ＧＴＰに対するピコモル親和性を示し、低濃度のこのヌクレオチドの存在下においてさえも、ＲＡＳが活性化されることを可能にする。ＲＡＳのコドン１３における変異（例えば、Ｇ１３Ｄ）、及びコドン６１における変異（例えば、Ｑ６１Ｋ）もまた、いくつかのがんにおいて、発がん性活性を担う。
近年の数十年の間に、ＲＡＳに対して大規模な創薬努力がなされてきたものの、ＲＡＳを直接標的化する薬剤は依然として認可されていない。様々なＲＡＳ異常及び変異により駆動されるがんに対する追加の薬剤を明らかにする、さらなる努力が必要とされている。
ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期の維持、及び移動などの複数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、ＲＡＳマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路、及び／またはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。
ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定化された、不活性な自己阻害型コンフォメーションで存在する。例えば、ＲＴＫを介して作用するサイトカインまたは増殖因子による刺激は、触媒部位の曝露につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。
アロステリックＳＨＰ２阻害剤は、変異体ＳＨＰ２が活性化状態にある場合、臨床的に関連するＳＨＰ２変異体に対する効力の低下を示します。例えば、Ｐａｄｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ９：４５０７（２０１８）；ＬａＲｏｃｈｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ９：４５０８（２０１８）を参照のこと。したがって、変異体ＳＨＰ２を含む細胞に関連する疾患または障害を治療する必要性が存在する。
Ｐａｄｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ９：４５０７（２０１８） ＬａＲｏｃｈｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ９：４５０８（２０１８）
いくつかの態様では、本開示は、疾患または障害を有する対象を治療する方法に関し、この方法は、そのような治療を必要とする対象に、本明細書に開示されるＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体を投与することを含み、さらに、治療有効量の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体を対象に投与することを含む。
ＲＡＳ－ＭＡＰＫ経路の図である。ＳＨＰ２はＳＯＳ１を活性化し、次にＳＯＳ１がＲＡＳを活性化し、細胞の成長と生存を促進するシグナル伝達を引き起こす。 ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路の図である。ｍＴＯＲキナーゼは、正常細胞及び腫瘍細胞の成長と増殖をサポートする２つの異なる複合体、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２のコアを形成する。栄養素と成長因子に応答して、ｍＴＯＲＣ１は、リボソームＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）及び真核生物開始因子４Ｅ結合タンパク質（４ＥＢＰ）のリン酸化を含む複数の機構によってｍＲＮＡ翻訳と細胞サイズを調節し、ｍＴＯＲＣ２は、ＡＫＴなどのＡＧＣファミリーキナーゼをリン酸化することによって細胞の代謝、増殖、生存を調節する。活性化されたｍＴＯＲＣ１は、４ＥＢＰタンパク質をリン酸化し、キャップ依存性翻訳の阻害を軽減することにより、タンパク質合成を活性化する。 ＳＨＰ２アロステリック阻害剤、ＲＭＣ－４５５０による阻害に対する感受性を低下させる、ＳＨＰ２における活性化変異を示すグラフである。グラフに示されているように、細胞の感受性は、ＳＨＰ２活性化変異のエネルギーの大きさ（ΔＧｏｐ）と相関している。ΔＧｏｐが低いほど、活性化がより強いことを示す。 活性化変異を有するＳＨＰ２タンパク質を阻害するのに十分なＲＭＣ－４５５０のＩＣ５０濃度を示す表である。表に示されているように、Ｇ５０３Ｖなどの強力に活性化する変異は、応答を達成するために高濃度のアロステリックＳＨＰ２阻害剤を必要とする。 Ｐａｎ０２細胞において観察されたＳＯＳ１阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤のインビトロ併用効果を示すグラフである。単剤としてのｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を黒丸で示す。１００ｎＭのＳＯＳ１阻害剤と組み合わせたｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を灰色の三角で示す。組み合わせにおける見かけの効力の増加（曲線の左方向へのシフト）は、化合物間の正の相互作用を示す。これらのデータは、実施例１の方法に従って得た。 ＳＷ８３７細胞において観察されたＳＯＳ１阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤のインビトロ併用効果を示すグラフである。単剤としてのｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を黒丸で示す。１０００ｎＭ（１μＭ）のＳＯＳ１阻害剤と組み合わせたｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を灰色の三角で示す。組み合わせにおける見かけの効力の増加（曲線の左方向へのシフト）は、化合物間の正の相互作用を示す。これらのデータは、実施例２の方法に従って得た。 ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞において観察されたＳＯＳ１阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤のインビトロ併用効果を示すグラフである。単剤としてのｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を黒丸で示す。１０μＭのＳＯＳ１阻害剤と組み合わせたｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を灰色の三角で示す。組み合わせにおける見かけの効力の増加（曲線の左方向へのシフト）は、化合物間の正の相互作用を示す。これらのデータは、実施例３の方法に従って得た。 ＡｓＰｃ－１細胞において観察されたＳＯＳ１阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤のインビトロ併用効果を示すグラフである。単剤としてのｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を黒丸で示す。１０μＭのＳＯＳ１阻害剤と組み合わせたｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を灰色の三角で示す。組み合わせにおける見かけの効力の増加（曲線の左方向へのシフト）は、化合物間の正の相互作用を示す。これらのデータは、実施例４の方法に従って得た。 ＨＣＴ－１５細胞において観察されたＳＯＳ１阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤のインビトロ併用効果を示すグラフである。単剤としてのｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を黒丸で示す。３．３μＭのＳＯＳ１阻害剤と組み合わせたｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を灰色の三角で示す。組み合わせにおける見かけの効力の増加（曲線の左方向へのシフト）は、化合物間の正の相互作用を示す。これらのデータは、実施例５の方法に従って得た。 ＮＣＩ－Ｈ１３５５細胞において観察されたＳＯＳ１阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤のインビトロ併用効果を示すグラフである。単剤としてのｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を黒丸で示す。３１６ｎＭのＳＯＳ１阻害剤と組み合わせたｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を灰色の三角で示す。組み合わせにおける見かけの効力の増加（曲線の左方向へのシフト）は、化合物間の正の相互作用を示す。これらのデータは、実施例６の方法に従って得た。 マウス膵管腺癌ＰＡＮ０２ ＰＴＰＮ１１Ｇ５０３Ｖ同系モデルにおける、ＳＯＳ１阻害剤（ＳＯＳ１－（Ｃ））及びｍＴＯＲＣ１阻害剤（ＲＭ－００６、ＲＭＣ－６２７２としても知られる）のインビボ併用効果を示す。これらのデータは、実施例７の方法に従って得た。 マウス膵管腺癌ＰＡＮ０２ ＰＴＰＮ１１Ｇ５０３Ｖ同系モデルにおける、ＳＯＳ１阻害剤（ＳＯＳ１－（Ｃ））及びｍＴＯＲＣ１阻害剤（ＲＭ－００６、ＲＭＣ－６２７２としても知られる）のインビボ併用効果を示す。これらのデータは、実施例７の方法に従って得た。 マウス膵管腺癌ＰＡＮ０２ ＰＴＰＮ１１Ｇ５０３Ｖ同系モデルにおける、ＳＯＳ１阻害剤（ＳＯＳ１－（Ｃ））及びｍＴＯＲＣ１阻害剤（ＲＭ－００６、ＲＭＣ－６２７２としても知られる）のインビボ併用効果を示す。これらのデータは、実施例７の方法に従って得た。 ＰＴＰＮ１１変異型神経膠芽腫ＬＮ２２９ ＰＴＰＮ１１Ａ７２Ｓ／ＷＴのヒトモデルにおけるＳＯＳ１阻害剤（ＳＯＳ１－（Ｃ））及びｍＴＯＲＣ１阻害剤（ＲＭ－００６、ＲＭＣ－６２７２としても知られる）のインビボ併用効果を示す。これらのデータは、実施例８の方法に従って得た。 ＰＴＰＮ１１変異型神経膠芽腫ＬＮ２２９ ＰＴＰＮ１１Ａ７２Ｓ／ＷＴのヒトモデルにおけるＳＯＳ１阻害剤（ＳＯＳ１－（Ｃ））及びｍＴＯＲＣ１阻害剤（ＲＭ－００６、ＲＭＣ－６２７２としても知られる）のインビボ併用効果を示す。これらのデータは、実施例８の方法に従って得た。
本開示の詳細は、下記添付の説明に記載される。本明細書で説明されるものと同様または同等の方法及び材料を本開示の実践または試験において使用することができるが、ここでは例示の方法及び材料について説明する。本開示の他の特長、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈が別途明確に指示しない限り、単数形は複数形も含む。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用されるすべての特許及び出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
用語
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、その冠詞の文法的目的語の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または複数の要素を意味する。
「及び／または」という用語は、別途示されない限り、本開示において「及び」または「または」のいずれかを意味するために使用される。「または」という用語の使用は、選択肢のみを指すことが明示的に示されない限り、または選択肢が相互排他的でない限り、「及び／または」を意味するために使用されるが、本開示は、選択肢及び「及び／または」のみを指す定義を支持する。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。
本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体）形態、または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。
本明細書で使用する場合、「異性体」という用語は、本発明のずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（すなわち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（すなわち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応するすべての立体異性体、すなわち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。
本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、化合物が有し得る、すべての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、アトロプ異性体を含む、基本的な分子構造のすべての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものはすべて、本発明の範囲に含まれる。
本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。例えば、ラセミ混合物の分割によって、または立体選択的合成によって、または光学活性出発物質からの合成によって光学活性形態を調製する方法は、当該技術分野において周知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物中に存在することができ、すべてのそのような安定した異性体が本開示において企図される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態をすべて包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－１、２、４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。
別段明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。本開示の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの同位体が挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識した化合物）は、化合物または基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（すなわち、３Ｈ）、及び炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要な投与量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が２Ｈもしくは３Ｈにより置き換えられるか、または、１個以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識した化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体標識された化合物は一般に、本明細書に記載する本開示の化合物に対して開示した手順に類似する手順に従い、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えることにより調製することができる。
当該技術分野で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。
本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると考えられ得る。
本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩は、本発明によって企図される。代表的な「薬学的に許容される塩」には、例えば、水溶性及び水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－二硫酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フィウナル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
「治療剤」は、疾患または障害を治療可能な任意の物質、例えば、化合物または組成物である。いくつかの実施形態では、本開示と組み合わせるのに有用な治療剤としては、ＲＡＳ阻害剤及びがん化学療法剤が挙げられる。多くのそのような治療剤が、当該技術分野において既知であり、本明細書で開示されている。
「治療有効量」という用語は、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療有効量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。「治療有効量」という用語は、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療有効量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療有効量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。いくつかの実施形態では、治療有効量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療有効量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療有効量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。
「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療的アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。
本開示は、有効量の開示される化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物も含む。本開示で使用される場合、「担体」という用語は、賦形剤及び希釈剤を包含し、対象のある臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部への医薬剤の運搬または輸送に関与する材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料を意味する。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５．を参照されたい。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤を含む。
「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）という用語は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、本開示の化合物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであり得る。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害、または状態の発症リスクの増加と統計的に相関する１つ以上の感受性因子を有することが知られている対象に対するものであり得る。
対象に関する「予防する」または「予防」という用語は、対象が疾患または障害に罹患することを防ぐことを指す。予防には、予防的治療が含まれる。例えば、予防には、対象が疾患に罹患する前に本明細書に開示される化合物を対象に投与することが含まれ得、この投与が、対象が疾患に罹患することを防ぐ。
「阻害」及び「低減」という用語、またはこれらの用語の任意の変形には、所望の結果を達成するための任意の測定可能なまたは完全な阻害が含まれる。例えば、正常値と比較して、約、最大約、または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％以上、またはそこから導出可能な任意の範囲で減少した、活性（例えば、ＳＯＳ１：Ｒａｓファミリータンパク質結合活性）の低減があり得る。
「結合」という用語は、本開示において、２つ以上の実体の間での会合（例えば、非共有結合または共有結合、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁性、及びそれらの組み合わせ）を意味するために使用される。「直接」結合は、複数の要素または部分間での物理的接触に関係し、間接結合は、１つ以上の中間要素との物理的接触による、物理的相互作用に関係する。２つ以上の要素間での結合は、一般的に、相互作用する要素または部分が、単独で、または、より複雑な系の文脈において研究される場合（例えば、担体要素と共有結合もしくは別の方法で会合する場合、または、生物学的系もしくは細胞の中における場合）を含む、様々な文脈のいずれかで評価することができる。
「障害」という用語は、本開示において、別途指示されない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味するように使用され、それらと互換的に使用される。
「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、本開示で使用される場合、開示される化合物または開示される化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に直接投与するか、あるいは対象の体内に当量の活性化合物を形成し得るその化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体またはその化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に投与するかのいずれかを指す。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、または硝子体内であり得る。
本明細書で使用する場合、「剤形」という用語は、対象への投与のための、化合物（例えば、本開示の化合物）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（すなわち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。
本明細書で使用する場合、「投与レジメン」という用語は、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物（例えば、本開示の化合物）は、推奨される投与レジメンを有し、これは、１回以上の用量を有し得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内のすべての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団全体に投与された場合に、所望のまたは有益なアウトカムと相関する（すなわち、治療用投与レジメンである）。
「障害」という用語は、本開示において、別途指示されない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味するように使用され、それらと互換的に使用される。
「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、または赤毛猿である。
「試料」または「生物学的試料」という用語は、本明細書で使用する場合、特定の分子、例えば、野生型について試験され得る対象、例えば、ヒト対象または患者から得られる試料を指す。試料には、生検、組織、細胞、口腔スワブ試料、体液（血液、血清、血漿、尿、唾液、脳脊髄液、涙、胸水等を含む）が挙げられ得るが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「阻害剤」という用語は、生体分子（例えば、タンパク質、核酸）が、応答を完了または開始しないようにする化合物を指す。阻害剤は、例えば、競合的、不競合的、または非競合的手段により、応答を阻害することができる。その結合機構に関して、阻害剤は不可逆的阻害剤または可逆的阻害剤であり得る。例示的な阻害剤としては、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、タンパク質、タンパク質模倣物、ペプチド、ペプチド模倣物、抗体、低分子、化学物質、酵素、受容体、またはタンパク質の結合部位を模倣する、例えば、シグナル形質導入に関与する類似体、治療剤、医薬組成物、剤、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、阻害剤は小分子、例えば、低分子量有機化合物、例えば、１２００ダルトン（Ｄａ）未満の分子量（ＭＷ）を有する有機化合物である。いくつかの実施形態では、ＭＷは１１００Ｄａ未満である。いくつかの実施形態では、ＭＷは１０００Ｄａ未満である。いくつかの実施形態では、ＭＷは９００Ｄａ未満である。いくつかの実施形態では、小分子のＭＷの範囲は８００Ｄａ～１２００Ｄａである。二重立体ｍＴＯＲＣ阻害剤などの本発明のいくつかの阻害剤は、従来の小分子よりも大きな分子量を有する。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、２１００Ｄａ以下のＭＷを有する。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、２０００Ｄａ以下のＭＷを有する。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、１９００Ｄａ以下のＭＷを有する。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、１８００Ｄａ以下のＭＷを有する。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤のＭＷの範囲は、１６００～２１００Ｄａである。阻害剤には、環式化合物と非環式化合物が含まれる。阻害剤には、その天然物、誘導体、及び類似体が含まれる。いくつかの実施形態では、阻害剤は、細胞内の機能性タンパク質の量を減少させるｓｉＲＮＡを含むがこれに限定されない核酸分子であることができる。したがって、特定のタンパク質、例えば、ｍＴＯＲＣ１、ＲＡＳまたはＳＯＳ１を「阻害することが可能」であると言われる化合物は、それらのいずれかの阻害剤を含む。
「野生型」という用語は、自然において「正常」（変異体、疾患、変化などと対をなす）状態または文脈で発見される構造または活性を有する存在を意味する。野生型遺伝子及びポリペプチドは多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者は理解するであろう。
「変異」という用語は、本明細書で使用する場合、核酸またはポリペプチドの変更をもたらす、核酸及び／またはポリペプチドの任意の修飾を示す。「変異」という用語は、例えば、点変異、ポリヌクレオチド内の単独または複数の残基の欠失、またはポリヌクレオチド内の単独または複数の残基の挿入を含み得、遺伝子のタンパク質コード領域内で生じる変更、加えて、タンパク質コード領域の外の領域、例えば、限定されるものではないが、制御またはプロモーター配列での変更、加えて、増幅、及び／または染色体破壊もしくは転座を含む。
「ＳＨＰ２」という用語は、「Ｓｒｃホモロジー２ドメイン含有プロテインチロシンホスファターゼ２」を意味し、ＳＨ－ＰＴＰ２、ＳＨ－ＰＴＰ３、Ｓｙｐ、ＰＴＰ１Ｄ、ＰＴＰ２Ｃ、ＳＡＰ－２、またはＰＴＰＮ１１としても知られる。ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期の維持、及び移動などの複数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、ＲＡＳマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、及び／またはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定化された、不活性な自己阻害型コンフォメーションで存在する。例えば、ＲＴＫを介して作用するサイトカインまたは増殖因子による刺激は、触媒部位の曝露につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。ＳＨＰ２は野生型及び変異型で存在することができる。
「アロステリックＳＨＰ２阻害剤」という用語は、酵素の活性部位以外の部位でＳＨＰ２に結合することによってＳＨＰ２を阻害できる剤（例えば、小分子化合物（例えば、７５０Ｄａ未満））を意味する。
「阻害剤耐性変異」という用語は、ＳＨＰ２変異に関して使用される場合、ＳＨＰ２ポリペプチドをＳＨＰ２阻害剤による阻害に対して不応性または耐性にするＳＨＰ２変異を意味する。したがって、いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２ポリペプチドにおける阻害剤耐性変異は、阻害剤耐性変異が存在しないことのみが異なる同様のＳＨＰ２ポリペプチドに対して阻害剤が有する効果と比較して、ＳＨＰ２阻害剤がＳＨＰ２ポリペプチドに対して有する阻害効果を減少させる。このような活性は、当技術分野で周知の、または本明細書に開示されている任意の好適な活性アッセイを使用して測定することができる。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２ポリペプチドにおける阻害剤耐性変異は、ＳＨＰ２阻害剤がＳＨＰ２ポリペプチドの活性に対して有するすべての検知可能な阻害効果を無効にさせ、阻害剤は、阻害剤耐性変異が存在しないことのみが異なる同様のＳＨＰ２ポリペプチドに対して検知可能な阻害効果を有する。このような阻害剤耐性変異には、ＳＨＰ２の自動阻害型コンフォメーションを不安定化する変異が含まれるが、これらに限定されない。阻害剤耐性変異は、アロステリック阻害剤耐性変異であり得る。
本明細書で使用される場合、「活性化するＳＨＰ２変異」または「ＳＨＰ２の活性化変異」または類似の用語は、変異の開口自由エネルギー（ΔＧｏｐ）によって測定される、ＳＨＰ２の自動阻害型コンフォメーションを不安定化するＳＨＰ２の変異を指す。野生型ＳＨＰ２は、２．８ｋｃａｌ／モルのΔＧｏｐを有する。変異体ＳＨＰ２における２．８未満のΔＧｏｐの値は活性化を示し、より低い値はより強い活性化を示す。弱く活性化するＳＨＰ２変異体は、ΔＧｏｐが野生型ＳＨＰ２より１．５ｋｃａｌ／モル以下である変異体として定義される。中程度に活性化するＳＨＰ２変異体は、野生型より１．５ｋｃａｌ／モル～２．２４ｋｃａｌ／モル低いΔＧｏｐを有し、強力に活性化するＳＨＰ２変異は、野生型より２．２４ｋｃａｌ／モル超低いΔＧｏｐを有する。ΔＧｏｐの測定方法は実施例４に記載されている。
「アロステリック阻害剤耐性変異」という用語は、ＳＨＰ２変異に関して使用される場合、ＳＨＰ２ポリペプチドをＳＨＰ２アロステリック阻害剤による阻害に対して不応性または耐性にするＳＨＰ２変異を意味する。したがって、いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２ポリペプチドにおけるアロステリック阻害剤耐性変異は、アロステリック阻害剤耐性変異が存在しないことのみが異なる同様のＳＨＰ２ポリペプチドに対して阻害剤が有する効果と比較して、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤がＳＨＰ２ポリペプチドに対して有する阻害効果を減少させる。このような活性は、当技術分野で知られている、または本明細書に開示されている任意の適切な活性アッセイを使用して測定することができる。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２ポリペプチドにおけるアロステリック阻害剤耐性変異は、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤がＳＨＰ２ポリペプチドの活性に対して有するすべての検知可能な阻害効果を無効にさせ、阻害剤は、アロステリック阻害剤耐性変異が存在しないことのみが異なる同様のＳＨＰ２ポリペプチドに対して検知可能な阻害効果を有する。このようなアロステリック阻害剤耐性変異には、ＳＨＰ２の自動阻害型コンフォメーションを不安定化する変異が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アロステリック阻害剤耐性変異は、以下の位置（それらの任意の組み合わせを含む）の１つ以上で生じるＳＨＰ２変異である：Ｇ６０、Ｄ６１、Ｅ６９、Ａ７２、Ｔ７３、Ｅ７６、Ｓ１８９、Ｌ２６２、Ｆ２８５、Ｎ３０８、Ｔ４６８、Ｐ４９１、Ｇ５０３、Ｑ５０６、Ｔ５０７、Ｓ５０２、Ｔ２５３、またはＱ２５７。いくつかの実施形態では、アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｇ６０Ｖ、Ｄ６１Ｇ、Ｄ６１Ｖ、Ｅ６９Ｋ、Ａ７２Ｓ、Ａ７２Ｔ、Ａ７２Ｖ、Ｔ７３Ｉ、Ｅ７６Ａ、Ｅ７６Ｇ、Ｅ７６Ｋ、Ｅ７６Ｑ、Ｓ１８９Ａ、Ｌ２６２Ｒ、Ｆ２８５Ｓ、Ｎ３０８Ｄ、Ｔ４６８Ｍ、Ｐ４９１Ｓ、Ｇ５０３Ｖ、Ｑ５０６Ｐ、Ｔ５０７Ｋ、Ｓ５０２Ｐ、Ｔ２５３Ｍ／Ｑ２５７Ｌ、及びそれらの任意の組み合わせのいずれか１つから選択されるＳＨＰ２変異である。
「ＳＯＳ」（例えば、「ＳＯＳ変異」）という用語は、受容体チロシンキナーゼによって活性化されてＲＡＳのＧＴＰ負荷及びシグナル伝達を促進するＲＡＳグアニンヌクレオチド交換因子タンパク質を含むことが当技術分野で知られているＳＯＳ遺伝子を指す。ＳＯＳという用語には、ＧＴＰによるＲａｓ結合ＧＤＰの交換を促進するすべてのＳＯＳホモログが含まれる。特定の実施形態では、ＳＯＳは、特に「ｓｏｎ ｏｆ ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ ｈｏｍｏｌｏｇ１」（「ＳＯＳ１」）を指す。ＳＯＳ１は、ＲＡＳファミリータンパク質の変異以外のメカニズムを介して、がんにおけるＲＡＳファミリータンパク質シグナル伝達の活性化に決定的に関与する。ＳＯＳ１は、アダプタータンパク質Ｇｒｂ２と相互作用し、結果として生じるＳＯＳ１／Ｇｒｂ２複合体は、活性化／リン酸化受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＰＤＧＦＲ－Ａ／Ｂ、ＦＧＦＲ１／２／３、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＮＳＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＲＥＴ、ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ１／２／３、ＡＸＬ）と結合する（Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１１、８２（９）：１０４９－５６）。ＳＯＳ１はまた、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）、及び単球コロニー刺激因子受容体などの他のリン酸化細胞表面受容体にも動員される（Ｓａｌｏｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（８）：５９６６－７５）。ＲＡＳファミリータンパク質の近位にある形質膜へのＳＯＳ１のこの局在化により、ＳＯＳ１はＲＡＳファミリータンパク質の活性化を促進することができる。ＲＡＳファミリータンパク質のＳＯＳ１活性化はまた、慢性骨髄性白血病において一般的に見られるＢＣＲ－ＡＢＬ腫瘍性タンパク質とのＳＯＳ１／Ｇｒｂ２の相互作用によっても媒介され得る（Ｋａｒｄｉｎａｌ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｂｌｏｏｄ，９８：１７７３－８１、Ｓｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００４，６（３）：２６８－７４）。ＳＯＳ１はまた、ＧＴＰアーゼＲＡＣ１（Ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌス毒素基質１）の活性化のためのＧＥＦでもある（Ｉｎｎｏｃｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．，２００２，１５６（１）：１２５－３６）。ＲＡＣ１は、ＲＡＳファミリータンパク質と同様に、様々なヒトのがん及び他の疾患の病因に関与している（Ｂｉｄ ｅｔ ａｌ．，モル．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３，１２（１０）：１９２５－３４）。哺乳動物細胞におけるＳＯＳ１のホモログであるＳｏｎ ｏｆ ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ２（ＳＯＳ２）はまた、ＲＡＳファミリータンパク質の活性化のためのＧＥＦとしても機能する（Ｐｉｅｒｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６；Ｂｕｄａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，２００８，１７８６（２）：１７８－８７）。マウスノックアウトモデルの公開データは、成体マウスの恒常性におけるＳＯＳ１及びＳＯＳ２の重複した役割を示唆している。マウスにおけるＳＯＳ１の生殖細胞系列ノックアウトは、中期胎生期の致死をもたらすが（Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，２０００，１９（４）：６４２－５４）、全身状態ＳＯＳ１ノックアウト成体マウスは生存可能である（Ｂａｌｔａｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１３，３３（２２）：４５６２－７８）。ＳＯＳ２遺伝子標的化は、マウスにいかなる明白な表現型ももたらさなかった（Ｅｓｔｅｂａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０００，２０（１７）：６４１０－３）。対照的に、ＳＯＳ１及びＳＯＳ２の二重ノックアウトは、成体マウスにおける急速な致死につながる（Ｂａｌｔａｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１３，３３（２２）：４５６２－７８）。これらの公開データは、個別のＳＯＳアイソフォームの選択的標的化（例えば、選択的ＳＯＳ１標的化）が、ＳＯＳ１／ＲＡＳファミリータンパク質駆動型がん（または他のＳＯＳ１／ＲＡＳファミリータンパク質病理）と正常な細胞及び組織との間の治療指数を達成するために十分に許容され得ることを示唆している。ＳＯＳ１の触媒部位のＲＡＳファミリータンパク質への結合の選択的な薬理学的阻害により、ＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰ結合型へのＳＯＳ１媒介型活性化を防ぐことが期待される。そのようなＳＯＳ１阻害剤化合物は、結果的にＲＡＳファミリータンパク質の下流の細胞におけるシグナル伝達（例えば、ＥＲＫリン酸化）を阻害することが期待されている。ＲＡＳファミリータンパク質への依存に関連するがん細胞（例えば、ＫＲＡＳ変異体がん細胞株）において、ＳＯＳ１阻害剤化合物は、抗がん効果（例えば、増殖、生存、転移などの阻害）を送達することが期待されている。ＳＯＳ１：ＲＡＳファミリータンパク質結合（ナノモルレベルＩＣ５０値）及び細胞内のＥＲＫリン酸化（ナノモルレベルＩＣ５０値）の阻害に対する高い効力は、ＳＯＳ１阻害剤化合物の望ましい特性である。さらに、ＳＯＳ１阻害剤化合物の望ましい特性は、ＳＯＳ２よりもＳＯＳ１を選択的に阻害することであろう。この結論は、上述したような、ＳＯＳ１ノックアウトマウスの生存可能な表現型及びＳＯＳ１／ＳＯＳ２二重ノックアウトマウスの致死性に基づいている。
本明細書で使用される場合、「ＳＯＳ１阻害剤」は、ＳＯＳ１を阻害することができる任意の剤（例えば、小分子（例えば、７５０Ｄａ未満））を指す。ＳＯＳ１阻害剤には、選択的ＳＯＳ１阻害剤及び他のタンパク質も阻害する阻害剤が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＯＳ２に対するＳＯＳ１の阻害の選択比が１０倍未満で、ＳＯＳ２も阻害し得る。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＯＳ２に対するＳＯＳ１の阻害について、少なくとも約１０倍超、例えば、少なくとも約３０倍超の選択比で、ＳＯＳ１を選択的に阻害する。
「ＲＡＳ経路」及び「ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路」という用語は、本明細書では同じ意味で用いられ、ＲＡＳ（ならびに、その多様なアイソフォーム及びアレオタイプ）の活性化が、細胞の増殖、活性化、分化、可動化、及び他の機能的性質を決定する、様々な細胞エフェクター事象を駆動する中心的な事象である、様々な細胞表面増殖因子受容体の下流にあるシグナル形質導入カスケードを意味する。ＳＨＰ２は、正のシグナルを、増殖因子受容体からＲＡＳ活性化／脱活性化サイクルに運搬し、これは、ＧＴＰをＲＡＳにロードして、機能的に活性な、ＧＴＰが結合したＲＡＳを産生するグアニンヌクレオチド交換因子（ＳＯＳ１などのＧＥＦ）、加えて、ＧＴＰのＧＤＰへの変換による、シグナルの終了を促進する、ＧＴＰ加速タンパク質（ＮＦ１などのギャップ）により制御される。このサイクルにより産生された、ＧＴＰが結合したＲＡＳは、ＲＡＦ及びＭＡＰキナーゼを含む一連のセリン／スレオニンキナーゼに、不可欠な正のシグナルを運搬し、ここから、さらなるシグナルが、様々な細胞エフェクター機能まで広まる。
「ｍＴＯＲ」という用語は、「ラパマイシンの機構的標的（セリン／スレオニンキナーゼ）」または「ラパマイシンの哺乳動物標的」というタンパク質を指す。「ｍＴＯＲ」という用語は、ヌクレオチド配列またはタンパク質の野生型形態、ならびにそれらの任意の変異体の両方を含み得る。いくつかの実施形態では、「ｍＴＯＲ」は野生型ｍＴＯＲである。いくつかの実施形態では、「ｍＴＯＲ」は、１つまたは複数の変異型である。「ｍＴＯＲ」ＸＹＺという用語は、野生型では通常Ｘアミノ酸を有するｍＴＯＲのＹ番号のアミノ酸が、変異体では代わりにＺアミノ酸を有する、変異体ｍＴＯＲのヌクレオチド配列またはタンパク質を指し得る。実施形態では、ｍＴＯＲはヒトｍＴＯＲである。
「ｍＴＯＲＣ１」という用語は、ｍＴＯＲ及びＲａｐｔｏｒ（ｍＴＯＲの調節関連タンパク質）を含むタンパク質複合体を指す。ｍＴＯＲＣ１は、ＭＬＳＴ８（ＳＥＣ１３プロテイン８による哺乳動物致死）、ＰＲＡＳ４０、及び／またはＤＥＰＴＯＲも含み得る。ｍＴＯＲＣ１は、栄養素／エネルギー／酸化還元センサー及びタンパク質合成の調節因子として機能し得る。「ｍＴＯＲＣ１経路」または「ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達経路」という用語は、ｍＴＯＲＣ１を含む細胞経路を指し得る。ｍＴＯＲＣ１経路には、ｍＴＯＲＣ１の上流及び下流の経路コンポーネントが含まれる。ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ１活性の調節によって調節されるシグナル伝達経路である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ１活性の調節によって調節されるが、ｍＴＯＲＣ２活性の調節によるものではないシグナル伝達経路である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ２活性の調節によるものよりも、ｍＴＯＲＣ１活性の調節によって大幅に調節されるシグナル伝達経路である。
「ｍＴＯＲＣ２」という用語は、ｍＴＯＲ及びＲＩＣＴＯＲ（ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン）を含むタンパク質複合体を指す。ｍＴＯＲＣ２には、ＧβＬ、ｍＳＩＮ１（哺乳動物ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質１）、Ｐｒｏｔｏｒ１／２、ＤＥＰＴＯＲ、ＴＴＩ１、及び／またはＴＥＬ２も含まれ得る。ｍＴＯＲＣ２は細胞代謝及び細胞骨格を調節し得る。「ｍＴＯＲＣ２経路」または「ｍＴＯＲＣ２シグナル伝達経路」という用語は、ｍＴＯＲＣ２を含む細胞経路を指し得る。ｍＴＯＲＣ２経路には、ｍＴＯＲＣ２の上流及び下流の経路コンポーネントが含まれる。ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ２活性の調節によって調節されるシグナル伝達経路である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ２活性の調節によって調節されるが、ｍＴＯＲＣ１活性の調節によるものではないシグナル伝達経路である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ１活性の調節によるものよりも、ｍＴＯＲＣ２活性の調節によって大幅に調節されるシグナル伝達経路である。
「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、ホスファチジルイノシトール－３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）のファミリーに属するセリン／スレオニン特異的タンパク質キナーゼであるラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤を指すために使用される。ｍＴＯＲは、２つのタンパク質複合体、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２を介して形成及びシグナル伝達することにより、細胞の代謝、成長、及び増殖を調節する。最も確立されたｍＴＯＲ阻害剤は、いわゆるラパログ（ラパマイシンとその類似体）であり、様々な種類の腫瘍に対する臨床試験で腫瘍応答が示されている。
「二重立体ｍＴＯＲ阻害剤」及び「ｍＴＯＲの二重立体阻害剤」という用語は、本開示で同じ意味で用いられ、単一の化合物における２つのファーマコフォアを指す。一方のファーマコフォアは、ｍＴＯＲＣ１上の、周知のＦＲＢ（ＦＫＢＰ１２－ラパマイシン結合）部位に結合し、他方は、ｍＴＯＲキナーゼ活性部位に結合する。これら２つの結合相互作用の結果として、そのような化合物は、２つの生物学的に有用な特徴：（１）天然化合物ラパマイシンの特徴である、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１に対する選択性、及び、（２）既知の活性部位阻害剤の特徴である、ｍＴＯＲＣ１の深い阻害を示す。これらの性質により、４ＥＢＰ１を含むｍＴＯＲＣ１基質の、リン酸化の選択的阻害が可能となる。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、１６００～２１００Ｄａの分子量を有し、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１の選択的阻害（１０倍超）を示す。
細胞の「サブタイプ」（例えば、ＫＲＡＳＧ１２Ｃサブタイプ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓサブタイプ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄサブタイプ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖサブタイプ）への言及は、細胞が、示したタイプのタンパク質において、変化をコードする遺伝子変異を含有することを意味する。例えば、「ＫＲＡＳＧ１２Ｃサブタイプ」として分類される細胞は、位置１２にて、システインによるグリシンのアミノ酸置換（Ｇ１２Ｃ）をコードする、少なくとも１つのＫＲＡＳアレルを含有し、同様に、特定のサブタイプ（例えば、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、及びＫＲＡＳＧ１２Ｖサブタイプ）の他の細胞は、示した変異（例えば、それぞれ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ変異、またはＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異）を有する、少なくとも１つのアレルを含有する。特に断りのない限り、本明細書で言及される、全てのアミノ酸位置置換（例えば、ＫＲＡＳＧ１２Ｃにおける「Ｇ１２Ｃ」など）は、言及したタンパク質のヒトバージョンにおける置換に対応する、すなわち、ＫＲＡＳＧ１２Ｃは、ヒトＫＲＡＳの位置１２における、Ｇ→Ｃ置換を意味する。
「単剤療法」という用語は、対象に単一の治療剤を、任意に、医薬組成物として投与することを含む治療方法を意味する。例えば、単剤療法は、１つの治療剤と、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、及び／または界面活性剤と、を含む、医薬組成物の投与を含むことができる。治療剤は、有効量で投与することができる。治療剤は、治療有効量で投与することができる。
「併用療法」という用語は、対象に、少なくとも２種の治療剤を、任意に、１つ以上の医薬組成物として投与することを含む治療方法を意味する。例えば、併用療法は、少なくとも２種の治療剤と、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、及び／または界面活性剤と、を含む、単一の医薬組成物の投与を含むことができる。併用療法は、それぞれの組成物が、１つ以上の治療剤と、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、及び／または界面活性剤と、を含む、２種以上の医薬組成物の投与を含むことができる。様々な実施形態において、治療薬の少なくとも１つはＳＯＳ１阻害剤である。様々な実施形態において、治療薬の少なくとも１つはＲＡＳ阻害剤である。２種類の剤は任意に、同時に（単一もしくは個別の組成物として）、または連続して（個別の組成物として）投与することができる。治療剤は、有効量で投与することができる。治療剤は、治療有効量で投与することができる。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療剤の有効量は、例えば、２種以上の治療薬を組み合わせる付加または相乗効果により、単剤療法として使用する際の同一治療剤の治療量よりも、併用療法で使用される際に少なくあり得る。
治療方法
ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路の破壊（図１Ａを参照）は、多くの種類のがんにおける異常な成長及び増殖の一般的な要因であり、ヌーナン症候群などの発達性疾患にも関与している。この経路の発がん性過剰活性化は、ＲＡＳグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）及びＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）の破壊を引き起こす変異など、活性型ＧＴＰ結合型ＲＡＳ及び不活性型ＧＤＰ結合型ＲＡＳのレベルの変化を通じて発生する可能性がある。ＳＨＰ２は、ＲＡＳの上流で機能するＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２、例えば、野生型ＳＨＰ２は、不活性なＲＡＳ－ＧＤＰをＲＡＳ－ＧＴＰに変換するＧＥＦであるＳＯＳ１の活性化を通じてＲＡＳシグナル伝達を調節することができる。ＳＨＰ２、ＳＯＳ１、またはＲＡＳのいずれかを標的とする阻害剤の開発は、ＲＡＳ駆動型がんの治療に対する新たな魅力的なアプローチであり、そのような候補のいくつかが現在臨床試験を受けている。
ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳動物標的は、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ファミリーの脂質キナーゼに関連する、セリン－トレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、２つの複合体、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２で存在し、これらは異なった調節を受け、異なる基質特異性を有し、ラパマイシンに対して異なった感受性を持つ。ｍＴＯＲＣ１は、増殖因子受容体からのシグナルを、細胞栄養状態と一体化し、キャップ結合タンパク質及びがん遺伝子ｅＩＦ４Ｅなどの、鍵となる翻訳要素の活性を調節することにより、キャップ依存性ｍＲＮＡ翻訳のレベルを制御する。図１Ｂを参照されたい。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路の超活性化は、異なる構成要素の変異または欠失により、ヒトのがんにおいて頻繁に生じる。
ｍＴＯＲの様々な阻害剤が存在し、２種類のｍＴＯＲ複合体に対して異なる特異性を有する。最も確立されたｍＴＯＲ阻害剤は、いわゆるラパログ（ラパマイシンとその類似体）であり、様々な種類の腫瘍に対する臨床試験で腫瘍応答が示されています。しかし、明確な生物学的原理にもかかわらず、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、バイオマーカーがガイドする患者の層別化が欠如していることにより、「参加希望者全員」の臨床試験では大部分が成功していない。「二重立体」と言われる、選択的ｍＴＯＲＣ１阻害剤のクラスは、ｍＴＯＲ活性部位阻害剤に共有結合した、ラパマイシン様のコア部分を含む。二重立体ｍＴＯＲＣ１阻害剤はｍＴＯＲＣ２よりも、ｍＴＯＲＣ１の強力かつ選択的な（１０倍超の）阻害を示し、Ｓ６Ｋ及び４ＥＢＰ１のリン酸化を永続的に抑制し、複数のがん細胞株において、増殖抑制及びアポトーシスを誘発する。これらの阻害剤は、ラパログのｍＴＯＲＣ１選択性を付与し、ｍＴＯＲＣ２を温存しながら、４ＥＢＰ１－ｅＩＦ４Ｅ軸により、翻訳開始を強力に阻害する。様々な実施形態では、任意の１つ以上の、これらの二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、本明細書で開示する方法のいずれかにおいて利用することができる。
本発明は、疾患または障害を有する対象を治療する方法に関し、この方法は、そのような治療を必要とする対象に、本明細書に開示されるＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体を投与することを含み、さらに、治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、変異体ＳＨＰ２タンパク質によって媒介される疾患または障害を標的とする。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、ＲＡＳタンパク質関連の疾患または障害である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質関連疾患または障害は、ＲＡＳタンパク質変異に関連している。
本発明の実施形態によると、この方法は、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の本明細書に開示されるＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体を対象に投与することを含み、さらに、腫瘍またはがんの治療において、治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、及びそれらの組み合わせを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、造血系及びリンパ系の腫瘍；骨髄増殖症候群；骨髄異形成症候群；白血病；急性骨髄性白血病；若年性骨髄単球性白血病；食道癌；乳癌；肺癌；結腸癌；胃癌；神経芽細胞腫；膀胱癌；前立腺癌；膠芽腫；尿路上皮癌；子宮癌；腺様及び卵巣漿液性嚢胞腺癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；膵臓癌；副腎皮質癌；胃腺癌；肉腫；横紋筋肉腫；リンパ腫；頭頸部癌；皮膚癌；腹膜癌；腸癌（例えば、小腸癌及び／または大腸癌）；甲状腺癌；子宮内膜癌；胆道癌；軟部組織癌；卵巣癌；中枢神経系癌（例、原発性ＣＮＳリンパ腫）；胃癌；下垂体癌；生殖管癌；尿路癌；唾液腺癌；子宮頸癌；肝臓癌；目の癌；副腎癌；自律神経節の癌；上部気道消化管の癌；骨癌；精巣癌；胸膜癌；腎臓癌；陰茎癌；副甲状腺癌；髄膜癌；外陰癌及び黒色腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、脳神経膠芽腫（ＧＢＭ）、肺腺癌、結腸腺癌（ＣＲＣ）、骨髄白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌（ＮＯＳ）、原発不明黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＯＳ）、皮膚黒色腫、乳房浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、肺扁平上皮癌（ＳＣＣ）、原発不明腺癌、骨髄多発性骨髄腫、胃食道接合部腺癌、骨髄骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、前立腺腺房腺癌、膀胱尿路上皮（移行上皮細胞）癌、子宮子宮内膜腺癌（ＮＯＳ）、骨髄白血病急性Ｂ細胞癌（Ｂ－ＡＬＬ）、胃腺癌（ＮＯＳ）、及び原発不明癌（ＮＯＳ）から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、脳神経膠芽腫（ＧＢＭ）、肺腺癌、結腸腺癌（ＣＲＣ）、骨髄白血病、非リンパ球性急性骨髄性（ＡＭＬ）、及び乳癌（ＮＯＳ）から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、膵臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌及び神経膠芽腫から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、子宮内膜癌、子宮癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（例えば、ＫＲＡＳ変異（例えば、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ）、ＳＴＫ１１変異、またはＫＥＡＰ１変異、またはそれらの組み合わせ）、肺扁平上皮癌、子宮頸癌、神経膠芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、頭頸部癌（例、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ））、卵巣癌、前立腺癌、ＦＧＦＲ変異癌、肝細胞癌、肝芽腫、神経膠腫、横紋筋肉腫、膀胱癌、血液癌、膵臓癌、腎臓癌、神経内分泌癌、甲状腺腺癌、ｍＴＯＲＣ１活性の上昇を特徴とするがん、ｍＴＯＲＣ１経路変異を有するがん（例えば：ＳＴＫ１１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ｍＴＯＲ、ＫＥＡＰ１、ＴＳＣ１、またはＴＳＣ２）、ＭＹＣ増幅を有するがん（例えば、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ、またはＭＹＣＮ）、４ＥＢＰ１活性の低下を特徴とするがん、及びＰＴＥＮ変異を有するがんから選択される。
ＳＨＰ２及びＳＨＰ２変異
ＲＭＣ－４５５０などの強力で選択的なアロステリックＳＨＰ２阻害剤は、ＲＡＳ－ＭＡＰＫシグナル伝達の破壊、細胞増殖の抑制、腫瘍増殖阻害の誘導において、幅広い組織型及び遺伝子型にわたってインビトロ及びインビボで有効であることが証明されている。アロステリックＳＨＰ２阻害剤は、ＲＡＳ ＧＥＦであるＳＯＳ１及びＳＯＳ２の活性化をブロックするため、ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路によって駆動されるがんの前臨床モデルに部分的に効果的である。ＲＡＳ－ＭＡＰＫ経路を示す図１Ａを参照されたい。しかし、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を含むＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨＰ２タンパク質の活性化型を誘導する特定の臨床的に関連するＳＨＰ２における一連の変異に対して有効性が大幅に低下することが以前に証明されている。ＳＨＰ２には変異が発生する可能性があり、程度は異なるが、シグナル伝達を活性化し、アロステリック阻害剤に対する感受性を低下させる。これらの変異は、腫瘍の発生中にドライバーとして発生することもあれば、アロステリックＳＨＰ２阻害剤による治療に応答して耐性変異として獲得されることもある。ＳＨＰ２タンパク質におけるいくつかの活性化変異を示す、図２Ａ及び２Ｂを参照されたい。さらに、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を含むＳＨＰ２阻害剤で治療された患者は、体性ＳＨＰ２変異を伴う腫瘍を発症し、経路の再活性化と薬剤耐性を誘導し得る。したがって、ＳＨＰ２タンパク質の活性化変異に関連するがんの代替治療に対する満たされていない医学的ニーズが存在する。
選択的ＳＯＳ１阻害剤を含む強力なＳＯＳ１阻害剤も開発されており、最近ではＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路駆動型がんの代替治療法として前臨床での有望性が示されている。ＳＯＳ１阻害剤に関する最初の臨床試験が最近開始された。ＳＨＰ２の直接下流で作用するＳＯＳ１阻害剤は、活性化された変異体ＳＨＰ２の状況下で有効性を維持または向上させる場合、この点において魅力的な代替治療法となる。本開示は、この概念を支持する証拠を提供し、ＳＨＰ２阻害剤、例えば、アロステリックＳＨＰ２阻害剤とは対照的に、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤が効果的でない場合でも、ＳＯＳ１阻害は、活性化するＳＨＰ２変異を有する細胞または組織においてインビトロ及びインビボで有効であることを示す。
予想外なことに、ＳＯＳ１の遺伝子ノックダウンは、ＳＨＰ２が活性化された細胞において経路活性の大幅な低下を誘導するようであり、活性化するＳＨＰ２変異を有するがん細胞がＳＯＳ１に一意的に依存していることを示している。実験結果は、すべての細胞がＳＯＳ１及びＳＯＳ２の同時ノックダウンに感受性であることを示したが、予想外にも、より強力に活性化するＳＨＰ２変異を持つ細胞ではＳＯＳ１ノックダウンの効果がより大きくなる傾向が見られた。対照的に、ＳＯＳ２ノックダウンは、すべての細胞株において小さく、かつ同様の効果しか有さない。これは、強力に活性化するＳＨＰ２変異はＳＯＳ１への依存性を高め、したがって活性化するＳＨＰ２変異は、ＢＩ－３４０６、ＢＩ－１７０１９６３、化合物ＳＯＳ１－（Ａ）などのＳＯＳ１阻害剤に対する感受性を高める可能性があることを示唆している。この観察は、最初に存在する、またはＳＨＰ２阻害剤、例えば、アロステリックＳＨＰ２阻害剤による治療に応答して生じる、ＳＨＰ２に変異、例えば、活性化するＳＨＰ２変異を有するがん患者を、ＳＯＳ１阻害剤で効果的に治療することができる治療戦略の基礎を提供する。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ＳＨＰ２変異、例えば、ＳＨＰ２の活性化型を誘導するＳＨＰ２変異を有する対象を治療するための方法が提供される。これらの変異は、ＳＨＰ２の自動阻害型コンフォメーションを不安定化することによって作用する。異なる活性化する変異は、このコンフォメーションを異なる程度に不安定化させ、これは、変異の開口自由エネルギー（ΔＧｏｐ）として定量的に表すことができる。野生型ＳＨＰ２は、２．８ｋｃａｌ／モルのΔＧｏｐを有する。変異体ＳＨＰ２における２．８未満のΔＧｏｐの値は活性化を示し、より低い値はより強い活性化を示す。弱く活性化する変異体は、ΔＧｏｐが野生型ＳＨＰ２より１．５ｋｃａｌ／モル以下である変異体として定義される。中程度に活性化する変異体は、野生型よりも１．５ｋｃａｌ／モル～２．２４ｋｃａｌ／モル低いΔＧｏｐを有する。強力に活性化する変異は、野生型より２．２４ｋｃａｌ／モル超低いΔＧｏｐを有する。ΔＧｏｐの関数としてＲＭＣ－４５５０ ｐＥＲＫ ＩＣ５０を相関させるグラフである図２Ａを参照のこと。図２Ｂは、ＳＨＰ２タンパク質の様々な活性化変異におけるＲＭＣ－４５５０のｐＥＲＫ ＩＣ５０値を示す表である。臨床的に関連する変異には、限定されないが、以下の１つ以上（それらの任意の組み合わせを含む）の位置で生じるＳＨＰ２変異が挙げられる：Ｇ６０、Ｄ６１、Ｅ６９、Ａ７２、Ｔ７３、Ｅ７６、Ｓ１８９、Ｌ２６２、Ｆ２８５、Ｎ３０８、Ｔ４６８、Ｐ４９１、Ｇ５０３、Ｑ５０６、Ｔ５０７、Ｓ５０２、Ｔ２５３、またはＱ２５７。いくつかの実施形態では、変異は、Ｇ６０Ｖ、Ｄ６１Ｇ、Ｄ６１Ｖ、Ｅ６９Ｋ、Ａ７２Ｓ、Ａ７２Ｔ、Ａ７２Ｖ、Ｔ７３Ｉ、Ｅ７６Ａ、Ｅ７６Ｇ、Ｅ７６Ｋ、Ｅ７６Ｑ、Ｓ１８９Ａ、Ｌ２６２Ｒ、Ｆ２８５Ｓ、Ｎ３０８Ｄ、Ｔ４６８Ｍ、Ｐ４９１Ｓ、Ｇ５０３Ｖ、Ｑ５０６Ｐ、Ｔ５０７Ｋ、Ｓ５０２Ｐ、Ｔ２５３Ｍ／Ｑ２５７Ｌ、及びそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上である。次の表１は、ＳＨＰ２及び変異体のモデルパラメーターをまとめたものである。
Figure 2024517024000002
図２Ａ及び表１に示されるように、最低の開口自由エネルギー（ΔＧｏｐ）をもたらす変異であるＧ５０３Ｖは、ＳＨＰ２の特に活性化する変異である。これは、例えば、図２ＢのＧ５０３Ｖについて＞３０，０００ｎＭのｐＥＲＫ ＩＣ５０値によってさらに示される。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、ＳＨＰ２阻害剤による一連の治療後に対象において発現される。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤による一連の治療後に対象において発現される。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、活性部位ＳＨＰ２阻害剤による一連の治療後に対象において発現される。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤による一連の治療後に対象において発現される。ＳＨＰ２阻害剤、例えば、アロステリックＳＨＰ２阻害剤は、一般に野生型ＳＨＰ２タンパク質の阻害剤である。ＳＨＰ２阻害剤、例えば、アロステリックＳＨＰ２阻害剤は、ＷＯ２０２２０６３１９０、ＷＯ２０２２０４３６８５、ＷＯ２０２２０４２３３１、ＷＯ２０２２０３３４３０、ＷＯ２０２２０３３４３０、ＷＯ２０２２０１７４４４、ＷＯ２０２２００７８６９、ＷＯ２０２１２５９０７７、ＷＯ２０２１２４９４４９、ＷＯ２０２１２４９０５７、ＷＯ２０２１２４４６５９、ＷＯ２０２１２１８７５５、ＷＯ２０２１２８１７５２、ＷＯ２０２１１９７５４２、ＷＯ２０２１１７６０７２、ＷＯ２０２１１４９８１７、ＷＯ２０２１１４８０１０、ＷＯ２０２１１４７８７９、ＷＯ２０２１１４３８２３、ＷＯ２０２１１４３７０１、ＷＯ２０２１１４３６８０、ＷＯ２０２１１２１３９７、ＷＯ２０２１１１９５２５、ＷＯ２０２１１１５２８６、ＷＯ２０２１１１０７９６、ＷＯ２０２１０８８９４５、ＷＯ２０２１０７３４３９、ＷＯ２０２１０６１７０６、ＷＯ２０２１０６１５１５、ＷＯ２０２１０４３０７７、ＷＯ２０２１０３３１５３、ＷＯ２０２１０２８３６２、ＷＯ２０２１０３３１５３、ＷＯ２０２１０２８３６２、ＷＯ２０２１０１８２８７、ＷＯ２０２０２５９６７９、ＷＯ２０２０２４９０７９、ＷＯ２０２０２１０３８４、ＷＯ２０２０２０１９９１、ＷＯ２０２０１８１２８３、ＷＯ２０２０１７７６５３、ＷＯ２０２０１６５７３４、ＷＯ２０２０１６５７３３、ＷＯ２０２０１６５７３２、ＷＯ２０２０１５６２４３、ＷＯ２０２０１５６２４２、ＷＯ２０２０１０８５９０、ＷＯ２０２０１０４６３５、ＷＯ２０２００９４１０４、ＷＯ２０２００９４０１８、ＷＯ２０２００８１８４８、ＷＯ２０２００７３９４９、ＷＯ２０２００７３９４５、ＷＯ２０２００７２６５６、ＷＯ２０２００６５４５３、ＷＯ２０２００６５４５２、ＷＯ２０２００６３７６０、ＷＯ２０２００６１１０３、ＷＯ２０２００６１１０１、ＷＯ２０２００３３８２８、ＷＯ２０２００３３２８６、ＷＯ２０２００２２３２３、ＷＯ２０１９２３３８１０、ＷＯ２０１９２１３３１８、ＷＯ２０１９１８３３６７、ＷＯ２０１９１８３３６４、ＷＯ２０１９１８２９６０、ＷＯ２０１９１６７０００、ＷＯ２０１９１６５０７３、ＷＯ２０１９１５８０１９、ＷＯ２０１９１５２４５４、ＷＯ２０１９０５１４６９、ＷＯ２０１９０５１０８４、ＷＯ２０１８２１８１３３、ＷＯ２０１８１７２９８４、ＷＯ２０１８１６０７３１、ＷＯ２０１８１３６２６５、ＷＯ２０１８１３６２６４、ＷＯ２０１８１３０９２８、ＷＯ２０１８１２９４０２、ＷＯ２０１８０８１０９１、ＷＯ２０１８０５７８８４、ＷＯ２０１８０１３５９７、ＷＯ２０１７２１６７０６、ＷＯ２０１７２１１３０３、ＷＯ２０１７２１０１３４、ＷＯ２０１７１５６３９７、ＷＯ２０１７１００２７９、ＷＯ２０１７０７９７２３、ＷＯ２０１７０７８４９９、ＷＯ２０１６２０３４０６、ＷＯ２０１６２０３４０５、ＷＯ２０１６２０３４０４、ＷＯ２０１６１９６５９１、ＷＯ２０１６１９１３２８、ＷＯ２０１５１０７４９５、ＷＯ２０１５１０７４９４、ＷＯ２０１５１０７４９３、ＷＯ２０１４１７６４８８、ＷＯ２０１４１１３５８４、ＵＳ２０２１００８５６７７、ＵＳ１０８５８３５９、ＵＳ１０９３４３０２、ＵＳ１０９５４２４３、ＵＳ１０９８８４６６、ＵＳ１１００１５６１、ＵＳ１１０３３５４７、ＵＳ１１０３４７０５、ＵＳ１１０４４６７５、ＣＮ１１４２１３４１７、ＣＮ１１４１６３４５７、ＣＮ１１３８９６７１０、ＣＮ１１３２４８５２１、ＣＮ１１３２４８４４９、ＣＮ１１３１３５９２４、ＣＮ１１３０２４５０８、ＣＮ１１２９２０１３１、ＣＮ１１２８２３７９６、ＣＮ１１２４０２３８５、ＣＮ１１１８４８５９９、ＣＮ１１１７０４６１１、ＣＮ１１１２６５５２９、及びＣＮ１０８１１３８４８に開示されるもの、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択され得るが、それらに限定されず、これらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。例示的な係るアロステリックＳＨＰ２阻害剤の非限定的なリストには、ＥＲＡＳ－６０１、ＢＢＰ－３９８、ＲＬＹ－１９７１、ＪＡＢ－３０６８、ＪＡＢ－３３１２、ＴＮＯ１５５、ＳＨＰ０９９、ＳＨ３８０９、ＰＦ－０７２８４８９２、ＲＭＣ－４５５０、及びＲＭＣ－４６３０が含まれる。例示的な活性部位ＳＨＰ２阻害剤の非限定的なリストには、ＮＳＣ－８７８７７、ＩＩＢ－０８、１１ａ－１、及びＧＳ－４９３が含まれる。いくつかの実施形態では、アロステリックＳＨＰ２阻害剤、活性部位ＳＨＰ２阻害剤、または野生型ＳＨＰ２の他のそのような阻害剤を含む、これらのＳＨＰ２阻害剤による一連の治療は、ＳＨＰ２に変異、例えば、活性化する変異を誘導し得る。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、ＳＨＰ２阻害剤に対する耐性を与える。あるいは、ＳＨＰ２阻害剤に対する耐性は、ＳＨＰ２タンパク質の自然な変異によって発生し得る。いずれにせよ、この変異は経路の再活性化とＳＨＰ２阻害剤に対する薬剤耐性を誘導し得る。
したがって、本発明は、ＳＨＰ２タンパク質に変異を有する細胞に関連する疾患または障害を有する対象を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、変異は活性化するＳＨＰ２変異である。本発明の実施形態によると、本方法は、対象に治療有効量のＳＯＳ１阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤はＳＯＳ２も阻害し得、すなわち、本方法は、対象に治療有効量の二重ＳＯＳ１／ＳＯＳ２阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、係るＳＯＳ１阻害剤は、ＳＯＳ２に対するＳＯＳ１の阻害の選択比が１０倍未満であることを特徴とする。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に治療有効量の選択的ＳＯＳ１阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、係るＳＯＳ１阻害剤は、ＳＯＳ２に対するＳＯＳ１の阻害について、少なくとも約１０倍超、例えば、少なくとも約３０倍超の選択比であることを特徴とする。
ＲＡＳ及びＲＡＳ変異
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＲＡＳタンパク質関連の疾患または障害を標的とする。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、変異を有するＲＡＳタンパク質を特徴とするＲＡＳタンパク質関連の疾患または障害を標的とする。いくつかの実施形態では、疾患は、ＫＲＡＳ変異体、ＮＲＡＳ変異体、またはＨＲＡＳ変異体を特徴とする。特定の実施形態では、ＲＡＳ変異体は、
（ａ）以下のＫ－Ｒａｓ変異体：Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、Ｙ９６Ｄ、またはＧ１３Ｖ、及びこれらの組み合わせ；
（ｂ）以下のＨ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、またははＧ１２Ｒ、及びそれらの組み合わせ；ならびに
（ｃ）以下のＮ－ＲＡＳ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、またはＡ５９Ｔ、及びそれらの組み合わせ；
または、前述したもののいずれかの組み合わせ（例えば、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃの両方）から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択されるＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択される少なくとも２つのＲａｓ変異を含む。これらの位置における変異は、ＲＡＳ駆動型腫瘍をもたらし得る。
Ｒａｓ変異の検出方法は、当技術分野において既知である。このような手段としては、直接配列決定、ならびに、例えば、Ｄｏｍａｇａｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ３：１４５－１６４（２０１２）に記載されているような、ＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ ＰＣＲ；ＡｍｏｙＤｘ；ＰＮＡＣｌａｍｐ；ＲｅａｌＱｕａｌｉｔｙ；ＥｎｔｒｏＧｅｎ；ＬｉｇｈｔＭｉｘ；ＳｔｒｉｐＡｓｓａｙ；Ｈｙｂｃｅｌｌ ｐｌｅｘＡ；Ｄｅｖｙｓｅｒ；Ｓｕｒｖｅｙｏｒ；Ｃｏｂａｓ；及びＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ Ｐｙｒｏを含む、その全体が本明細書に参照により組み込まれている、（ＣＥ－ＩＶＤマークを用いる）高感度診断アッセイの利用が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＷＯ２０２０／１０６６４０もまた参照されたい。
また細胞内でのＲＡＳタンパク質の阻害方法も提供され、本方法は、細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。ＲＡＦ－Ｒａｓ結合の阻害方法であって、本方法は、細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。細胞はがん細胞であり得る。がん細胞は、本明細書に記載する任意の種類のがんであり得る。細胞はインビボまたはインビトロであり得る。
ｍＴＯＲ
ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳動物標的は、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ファミリーの脂質キナーゼに関連する、セリン－トレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、２つの複合体、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２で存在し、これらは異なった制御を受け、異なる基質特異性を有し、ラパマイシンに対して異なって感受性を持つ。ｍＴＯＲＣ１は、増殖因子受容体からのシグナルを、細胞栄養状態と一体化し、キャップ結合タンパク質及びがん遺伝子ｅＩＦ４Ｅなどの、鍵となる翻訳要素の活性を調節することにより、キャップ依存性ｍＲＮＡ翻訳のレベルを制御する。図１Ｂを参照されたい。
ｍＴＯＲシグナル伝達はますます詳細に解読されている。ｍＴＯＲ阻害剤の異なる薬理学は特に有益である。最初に報告されたｍＴＯＲ阻害剤であるラパマイシンは、現在ではｍＴＯＲＣ１の不完全な阻害剤であると理解されている。ラパマイシンは、ＦＫ５０６結合タンパク質１２（ＦＫＢＰ１２）を利用してｍＴＯＲキナーゼのＦＫ５０６ラパマイシン結合（ＦＲＢ）ドメインに結合することによる、選択的ｍＴＯＲＣ１阻害剤である。ｍＴＯＲのＦＲＢドメインは、ｍＴＯＲＣ１複合体では露出しているが、ｍＴＯＲＣ２複合体ではあまり露出していない。興味深いことに、ラパマイシン処理によるｍＴＯＲＣ１の下流基質に対する阻害活性の効力は、ｍＴＯＲＣ１基質間で異なることが知られている。例えば、ラパマイシンは、ｍＴＯＲＣ１基質Ｓ６Ｋのリン酸化を強力に阻害し、リボソーム生合成を制御する下流のリボソームタンパク質Ｓ６のリン酸化を間接的に阻害する。一方、ラパマイシンは、キャップ依存性翻訳の開始を制御するｅＩＦ４Ｅの主要調節因子である４Ｅ－ＢＰ１のリン酸化に対して部分的な阻害活性しか示さない。その結果、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達のより完全な阻害剤が注目されている。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、治療有効量の二重立体型ｍＴＯＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体を対象に投与することを含む。
ＳＯＳ１阻害剤
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０１８／１１５３８０、ＷＯ２０１８／１７２２５０、ＷＯ２０１９／１２２１２９、ＷＯ２０１９／２０１８４８、及びＷＯ２０２１／０７４２２７に開示されるもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択され、それぞれの開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、優先権文書の米国仮出願第６３／１８７，７６８に開示されるもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択され、その開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０６３６８５に開示されるもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択され、その開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０２１／０９２１１５に開示されるもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択され、その開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０２０／１８０７６８に開示されるもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択され、その開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０２０／１８０７７０に開示されるもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択され、その開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０２２０６１３４８、ＷＯ２０２２０６０５８３、ＷＯ２０２２０５８３４４、ＷＯ２０２２０２８５０６、ＷＯ２０２２０２６４６５、ＷＯ２０２２０１７３３９、ＷＯ２０２２０１７５１９、ＷＯ２０２１２５９９７２、ＷＯ２０２１２４９５１９、ＷＯ２０２１２４９４７５、ＷＯ２０２１２２８０２８、ＷＯ２０２１２２５９８２、ＷＯ２０２１２０３７６８、ＷＯ２０２１１７３５２４、ＷＯ２０２１１３０７３１、ＷＯ２０２１１２７４２９、ＷＯ２０２１１０５９６０、ＷＯ２０２１０７４２２７、ＷＯ２０２０１７３９３５、ＷＯ２０２０１４６４７０、ＷＯ２０１９２０１８４８、ＷＯ２０１９／１２２１２９、ＷＯ２０１８１７２２５０、ＷＯ２０１８１１５３８０、ＣＮ１１３９１２６０８、ＣＮ１１３８０１１１４、ＣＮ１１３２００９８１、ＵＳ２０２１０３３８６９４、及びＵＳ８２３２２８３に開示されるもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択され、そのそれぞれは、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０２０／１８０７６８に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０２０／１８０７６８の式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＩＩ－ａ）のいずれかによって記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０２０／１８０７６８の表Ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０２０／１８０７６８の集合１、集合２、集合３または集合４の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４１－Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 2024517024000003
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ１及びＱ２は、独立してＣＨまたはＮであり、
Ｑ３、Ｑ４、及びＱ７は、独立してＣまたはＮであり、Ｑ３及びＱ４の少なくとも１つはＣであり、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ７はすべてＮではなく、
Ｑ５は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ６は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ－Ｃ１～６アルキル、Ｎ－Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｎ－（３～７員シクロアルキル）、Ｎ－（３～７員ヘテロシクリル）、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、及びＱ７の少なくとも１つは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ１ａ、－ＯＲ１ａ、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１～６アルキルは、任意にハロゲン、－ＮＨＲ１ａ、または－ＯＲ１ａで置換され、Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、３～６員ヘテロシクリル、またはＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2024517024000004
 －Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏは、０、１、または２であり、ｐは、１～６の数であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、または－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、
Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、またはハロもしくは－ＯＨで任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つは、Ｈであるか、またはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成し、
Ａは、任意に置換された６員アリール、または任意に置換された５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０２０／１８０７７０に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０２０／１８０７７０の式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－ａ）、式（ＶＩ）、（ＶＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ｂ、式（ＶＩＩ－ｃ）、及び（ＶＩＩ－ｄ）のいずれかによって記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０２０／１８０７７０の表Ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０２０／１８０７７０の集合１、集合２または集合３の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４２－Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 2024517024000005
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ４は、ＣＨ、Ｃ、またはＮであり、
各Ｑ２は、独立して、Ｃ－Ｒ１またはＮであり、一方のＱ２は、Ｎであり、他方のＱ２は、Ｃ－Ｒ１であり、
各Ｑ３及びＱ５、独立して、Ｃ（ＲＱＣ）２、ＮＲＱＮ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２であり、各ＲＱＣは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または６～１０員アリールであり、各ＲＱＮは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、または６～１０員アリールであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｍが０である場合、ｎは、０ではなく、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、－ＣＯＮＨＲ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、－ＯＲ１ａ、シクロプロピル、アゼチジニル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１～６アルキル及びアゼチジニルの各々は、ハロゲン、Ｒ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、または－ＯＲ１ａで任意に置換され、Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、シクロプロピル、３～６員ヘテロシクリル、またはＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｌ２は、結合、Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2024517024000006
 －Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏは、０、１、または２であり、ｐは、１～６の数であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１～６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６メトキシアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、＝Ｎ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＳＯ２Ｒ２ａ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、または－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、
Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、またはハロもしくは－ＯＨで任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つは、Ｈであるか、またはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成し、
Ａは、任意に置換された６員アリール、または任意に置換された５～６員ヘテロアリールであり、
但し、
Figure 2024517024000007
 が、
Figure 2024517024000008
 である場合、
Ｒ１は、Ｈではないものとする。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０２１／０９２１１５に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０２１／０９２１１５の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ－ａ）、式（ＩＶ－ｂ）、及び式（ＩＶ－ｂ）のいずれかによって記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０２１／０９２１１５の表Ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０２１／０９２１１５の集合１、集合２、集合３または集合４の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４８－Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 2024517024000009
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１は、任意に置換された３～６員シクロアルキル、任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、任意に置換された６員アリール、及び任意に置換された５～６員ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１～６アルキルは、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、または５～６員ヘテロシクリルで任意に置換され、さらに、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、３～６員ヘテロシクリル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、－ＯＲ３ａ、シクロプロピル、及び３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１～３アルキル、シクロプロピル、及び３～６員ヘテロシクリルのそれぞれは、任意にＲ３ａで置換され、さらに、Ｒ３ａは、Ｃ１～３アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、または－ＣＮからなる群から選択され、
Ｌ４は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2024517024000010
 －（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏは、０、１、または２であり、ｐは、１～６の数であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６－１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１～６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６－１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１～６アルキル、－Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｒ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ４ａ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、Ｒ４ａで任意に置換された３～６員シクロアルキル、Ｒ４ａで任意に置換された３～７員ヘテロシクリル、Ｒ４ａで任意に置換された６～１０員アリール、またはＲ４ａで任意に置換された５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、＝Ｏ、３～６員シクロアルキル、－ＯＲ４ｂで任意に置換された６～１０員アリール、－ＣＮ、＝Ｎ－３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３、または－（ＣＨ２）ｒＯＨであり、式中、ｒは、１、２、または３であり、
Ｒ４ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ４ｃは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキルである。
式（４８－Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された６員アリールである。いくつかの実施形態では、６員アリールは以下の構造を有し、
Figure 2024517024000011
 式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、式（４８－ＩＩ）～（４８－ＩＶ）に関連して以下に定義される通りである。
式（４８－Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下の構造を有する６員ヘテロアリールであり、
Figure 2024517024000012
 式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、式（４８－ＩＩ）～（４８－ＩＶ）に関連して以下に定義される通りである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下の構造を有する５員ヘテロアリールであり、
Figure 2024517024000013
 式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、式（４８－ＩＩ）～（４８－ＩＶ）に関連して以下に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４８－Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 2024517024000014
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４は式（４８－Ｉ）に定義される通りであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２～６アルケニル、３～８シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＯ２Ｒ１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２～６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、任意に－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで置換されるか、または、任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各発現において独立してＨ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２～６アルケニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、各出現において独立してＨ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２～６アルケニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２～６アルケニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルは独立して－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４８－ＩＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2024517024000015
 またはその製薬学的に許容可能な塩、もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１～３アルキルからなる群から選択され、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１～６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、Ｃ１～６アルキル、－Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｒ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ４ａ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、Ｒ４ａで任意に置換された３～６員シクロアルキル、Ｒ４ａで任意に置換された３～７員ヘテロシクリル、Ｒ４ａで任意に置換された６～１０員アリール、またはＲ４ａで任意に置換された５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、＝Ｏ、３～６員シクロアルキル、－ＯＲ４ｂで任意に置換された６～１０員アリール、－ＣＮ、＝Ｎ－３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３、または－（ＣＨ２）ｒＯＨであり、式中、ｒは、１、２、または３であり、
各Ｒ４ｂは、独立してＨ、Ｃ１～６アルキルであり、
各Ｒ４ｃは、独立してＨ、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２～６アルケニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＯ２Ｒ１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２～６アルケニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、－ＯＨ、－Ｒ１０で任意に置換されたＣ１～６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、Ｒ１０で任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各発現において独立してＨ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２～６アルケニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２及び－ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、各出現において独立してＨ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２～６アルケニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２～６アルケニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルは、独立して－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（４８－III）の構造を有する化合物、
Figure 2024517024000016
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４は、式（４８－Ｉ）に定義される通りであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２～６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＯ２Ｒ１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２～６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、任意に－ＯＨ、－Ｒ１０で任意に置換されたＣ１～６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、Ｒ１０で任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで置換されるか、または任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各発現において独立してＨ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４－８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３－８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮ；から選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、各出現において独立してＨ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４－８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３－８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ１～６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４－８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３－８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルは、独立して－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（４８－ＩＶ－ａ）、（４８－ＩＶ－ｂ）または（４８－ＩＶ－ｃ）の構造を有する化合物、

Figure 2024517024000017
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４は、式（４８－Ｉ）に定義される通りであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４－８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３－８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＯ２Ｒ１０、６－１０員アリール、及び５－１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１～６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４－８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３－８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６－１０員アリール、及び５－１０員ヘテロアリールは、任意に－ＯＨ、－Ｒ１０で任意に置換されるＣ１～６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３－８員シクロアルキル、Ｒ１０で任意に置換される３～１４員ヘテロシクリル、６－１０員アリール、または５－１０員ヘテロアリールで置換されるか、または任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各発現において独立してＨ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２～６アルケニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、各出現において独立してＨ、Ｄ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２～６アルケニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２～６アルケニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルは独立して－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換される。
式（４８－ＩＩ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、Ｃ１～６アルキルであり、アルキルは、ハロゲンで任意に置換される。
式（４８－ＩＩ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、Ｃ１～６アルキルであり、アルキルは、ハロゲンまたは－ＯＨで任意に置換される。
式（４８－ＩＩ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、ハロゲンで任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
式（４８－ＩＩ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、ハロゲンであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、ハロゲンで任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
式（４８－ＩＩ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、－ＮＨ２である。
式（４８－ＩＩ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つは、－ＮＨ２であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つは、ハロゲンで任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
式（４８－ＩＩ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、３～１４員縮合環を形成する。式（４８－ＩＩ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、３～８員縮合環を形成する。式（４８－ＩＩ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、４～８員縮合環を形成する。式（４８－ＩＩ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、４員縮合環または５員縮合環を形成する。いくつかの実施形態では、縮合環は３～８員ヘテロシクリルまたは３～８員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、縮合環は４～８員ヘテロシクリルまたは４～８員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、縮合環は４員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、縮合環は４員シクロアルキルまたは５員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、縮合環は、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３－８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６－１０員アリール、または５－１０員ヘテロアリールで任意に置換される。いくつかの実施形態では、縮合環はハロゲンで任意に置換される。
式（４８－ＩＩ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つ以上が、－ＣＦ３、－ＮＨ２、－Ｆ、及び－ＣＦ２ＣＨ２ＯＨから選択される。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つが、－ＣＦ３であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つが、－ＮＨ２である。式（４８－ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つは、－Ｆであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つは、－ＣＦ２ＣＨ２ＯＨである。
式（４８－Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、

Figure 2024517024000018
 から選択される。
式（４８－Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517024000019
 から選択される。
式（４８－Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517024000020
 から選択される。
式（４８－Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517024000021
 から選択させる。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである。式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ３である。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、５～６員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１～６アルキルである。式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024517024000022
 である。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＲ２ａで置換されたＣ１～６アルキルであり、式中、Ｒ２ａは、Ｃ１～６アルキル、または３～６員ヘテロシクリルである。式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024517024000023
 及び－ＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択される。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲ２ａで置換されたＣ１～６アルキルであり、式中、Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１～６アルキルである。式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＯＨである。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＲ２ａであり、式中、Ｒ２ａは、Ｃ１～６アルキルである。式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＣＨ３である。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲ２ａであり、式中、Ｒ２ａは、Ｃ１～６アルキルである。式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＨ３である。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～３アルキルである。式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ３である。式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＤ３である。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＨで置換されたＣ１～３アルキルである。式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＲ３ａである。式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＨ３である。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、３～６員ヘテロシクリルである。式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2024517024000024
 である。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ４は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2024517024000025
 －（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏは、０、１、または２であり、ｐは、１～６の数である。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ４は、結合である。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ４は、－Ｃ（Ｏ）－である。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ４は、－（ＣＨ２）ｐ－である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ４は、－（ＣＨ２）－である。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１～６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、Ｃ１～６アルキル、－Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｒ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ４ａ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換される。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１～６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、Ｃ１～６アルキル－ＯＲ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換される。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、＝Ｏ、３～６員シクロアルキル、－ＯＲ４ｂで任意に置換された６～１０員アリール、－ＣＮ、＝Ｎ－３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３、または－（ＣＨ２）ｒＯＨであり、式中、ｒは、１、２、または３であり、各Ｒ４ｂは独立してＨ、Ｃ１～６アルキルであり、各Ｒ４ｃは独立してＨまたはＣ１～６アルキルである。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、３～６員シクロアルキル、－ＯＲ４ｂで任意に置換された６～１０員アリール、－ＣＮ、３～７員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３、または－（ＣＨ２）ｒＯＨであり、ｒは１、２、または３であり、各Ｒ４ｂは、独立してＨ、Ｃ１～６アルキルであり、各Ｒ４ｃは、独立してＨまたはＣ１～６アルキルである。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、３～１４員ヘテロシクリルである。式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、置換された３～１４員ヘテロシクリルである。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、３～６員ヘテロシクリルで置換された、３～１４員ヘテロシクリルであるいくつかの実施形態では、ヘテロシクリル置換基は、オキセタニルである。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキルで置換された、３～１４員ヘテロシクリルである。式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３で置換された、３～１４員ヘテロシクリルである。式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２－で置換された３～１４員ヘテロシクリルであり、すなわち、置換基は、ヘテロシクリル環で炭素原子２個を架橋するメチレン架橋である。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、３～６員シクロアルキルで置換された、３～１４員ヘテロシクリルであるいくつかの実施形態では、シクロアルキル置換基は、シクロプロピルである。
式（４８－Ｉ）～（４８－ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、＝Ｏで置換された、３～１４員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024517024000026
 から選択されるヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024517024000027
 から選択されるヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024517024000028
 から選択されるヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024517024000029
 から選択されるヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024517024000030
 から選択されるヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024517024000031
 から選択されるヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024517024000032
 から選択されるヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024517024000033
 から選択されるヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024517024000034
 から選択されるヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024517024000035
 から選択されるヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024517024000036
 から選択されるヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024517024000037
 から選択されるヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024517024000038
 から選択されるヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024517024000039
 から選択されるヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024517024000040
 から選択されるヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024517024000041
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、３～１４員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、置換された３～１４員シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、

Figure 2024517024000042
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、６～１０員アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、置換された６～１０員アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣＨ３及び－ＣＮから選択される１つまたは２つの基で置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、置換された５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１Ｈ－ピロール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンの中から選択され、それらのそれぞれは、－Ｆ、－ＯＣＨ３、及び－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨの中から選択される基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024517024000043
 から選択される。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、以下の表に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である：
Figure 2024517024000044
Figure 2024517024000045
Figure 2024517024000046
Figure 2024517024000047
Figure 2024517024000048
Figure 2024517024000049
Figure 2024517024000050
Figure 2024517024000051
Figure 2024517024000052
Figure 2024517024000053
Figure 2024517024000054
Figure 2024517024000055
Figure 2024517024000056
Figure 2024517024000057
Figure 2024517024000058
Figure 2024517024000059
Figure 2024517024000060
Figure 2024517024000061
Figure 2024517024000062
Figure 2024517024000063
Figure 2024517024000064
Figure 2024517024000065
Figure 2024517024000066
Figure 2024517024000067
Figure 2024517024000068
Figure 2024517024000069
Figure 2024517024000070
Figure 2024517024000071
Figure 2024517024000072
Figure 2024517024000073
Figure 2024517024000074
Figure 2024517024000075
Figure 2024517024000076
Figure 2024517024000077
Figure 2024517024000078
Figure 2024517024000079
Figure 2024517024000080
Figure 2024517024000081
Figure 2024517024000082
Figure 2024517024000083
Figure 2024517024000084
Figure 2024517024000085
Figure 2024517024000086
Figure 2024517024000087
Figure 2024517024000088
Figure 2024517024000089
Figure 2024517024000090
Figure 2024517024000091
Figure 2024517024000092
Figure 2024517024000093
Figure 2024517024000094
Figure 2024517024000095
Figure 2024517024000096
Figure 2024517024000097
Figure 2024517024000098
Figure 2024517024000099
Figure 2024517024000100
Figure 2024517024000101
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、
（Ｒ）－４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
（Ｒ）－４－（（１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）フェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－モルホリノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ））－オン；
（Ｒ）－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－メチル－４－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
８－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－エチル］アミノ｝－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（１－メタンスルホニル－３－メチルアゼチジン－３－イル）－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［５－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（ピリダジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１－オキシド－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル））ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－イミノ－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１－（メチルイミノ）－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］－エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－１λ６－チアン－１，１－ジオン；
４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］－エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フルオロ－１λ６－チアン－１，１－ジオン；
４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－６－（フェニルスルファニル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（４－アミノオキサン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド－［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］－エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシ－１λ６－チアン－１，１－ジオン；
６－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２λ６－チアスピロ［３．３］ヘプタン－２，２－ジオン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－イミノ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
１－アセチル－４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル；
４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］－エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチル－１λ６－チアン－１，１－ジオン；
６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［２，３－ビス（ジフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－（フルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
２－｛３－［（１Ｒ）－１－｛［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ］，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝－２，２－ジフルオロアセトニトリル；
２－｛３－［（１Ｒ）－１－｛［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ］，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝エチル］－２－フルオロフェニル｝－２，２－ジフルオロアセトニトリル；
４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（２－アミノ－１，１－ジフルオロエチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－チオピラン－１，１－ジオン；
６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－５－（３－フルオロアゼチジン－３－イル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン［－６－イル］－１－オキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－１－イリデン］シアナミド；
［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン［－６－イル］－１－オキソ－チアン－１－イリデン］シアナミド；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｓ，４ｓ）－１－イミノ－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－イミノ－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｓ，４ｓ）－４－フルオロ－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｒ，４ｒ）－４－フルオロ－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－｛３－アセチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル｝－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［（４－シクロプロピルモルホリン－２－イル）－ジフルオロ－メチル］－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－フルオロ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル））－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－（（１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－フルオロ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル））－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－カルボニトリル１－オキシド；
（１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－カルボニトリル１－オキシド；
４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－６－［１－（オキセタン－３－イルイミノ）－１－オキソ－チアン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ］－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］シクロプロピル］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
２－［２－（ジフルオロメチル）－６－［（１Ｒ）－１－［［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］アセトニトリル；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イルイミノ）－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（（Ｒ）－１－（オキセタン－３－イルイミノ）－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（１－イミノ－１－オキソ－チアン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル））－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－（（１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル））－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；及び
Ｎ－［３－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミド；
またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、以下の表に記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
Figure 2024517024000102
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０６３６８５号に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０６３６８５号の式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、式（Ｉｃ－３）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩ－ｂ）、式（ＩＩｃ－１）、式（ＩＩｃ－２）、式（ＩＩｃ－３）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、式（ＩＩＩ－ｂ）、式（ＩＩＩｃ－１）、式（ＩＩＩｃ－２）、及び式（ＩＩＩｃ－３）のいずれかによって記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０６３６８５号の表Ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（５３－Ｉ）、（５３－ＩＩ）、または（５３－ＩＩＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2024517024000103
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｘ１は、ＮＨまたはＳであり、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ４は、ＣＲ３またはＮであり、
Ｘ５は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ６は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、任意に置換された３～６員シクロアルキル、任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、任意に置換された６員アリール、及び任意に置換された５～６員ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｌ４は、結合またはＯであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１～６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、１つ以上のＣ１～６アルキル、－Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｒ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ４ａ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、Ｒ４ａで任意に置換された３～６員シクロアルキル、Ｒ４ａで任意に置換された３～７員ヘテロシクリル、Ｒ４ａで任意に置換された６～１０員アリール、またはＲ４ａで任意に置換された５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、＝Ｏ、３～６員シクロアルキル、－ＯＲ４ｂで任意に置換された６～１０員アリール、－ＣＮ、＝Ｎ－３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３、または－（ＣＨ２）ｒＯＨであり、式中、ｒは、１、２、または３であり、
各Ｒ４ｂは、独立してＨ、Ｃ１～６アルキルであり、
各Ｒ４ｃは、独立してＨ、Ｃ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＲＡＳタンパク質のＳＨＰ２媒介活性化を特徴とする疾患または障害を有する対象を治療する方法に関し、この方法は、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（４１－Ｉ）、（４２－Ｉ）、（４８－Ｉ）、（５３－Ｉ）、（５３－ＩＩ）、（５３－ＩＩＩ）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、その立体異性体、プロドラッグ、または互変異性体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、ＲＡＳタンパク質のＳＨＰ２媒介活性化を特徴とする疾患または障害を有する対象を治療する方法に関し、本方法は、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、
（Ａ）ＷＯ２０２０／１８０７６８の式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＩＩ－ａ）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、
（Ｂ）ＷＯ２０２０／１８０７７０の式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－ａ）、式（ＶＩ）、（ＶＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ｃ）、及び（ＶＩＩ－ｄ）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、
（Ｃ）ＷＯ２０２１／０９２１１５の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ－ａ）、式（ＩＶ－ｂ）及び式（ＩＶ－ｃ）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、または
（Ｄ）国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０６３６８５号の式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、式（Ｉｃ－３）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩ－ｂ）、式（ＩＩｃ－１）、式（ＩＩｃ－２）、式（ＩＩｃ－３）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、式（ＩＩＩ－ｂ）、式（ＩＩＩｃ－１）、式（ＩＩＩｃ－２）、及び式（ＩＩＩｃ－３）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、のうちのいずれか１つを投与することを含む。
いくつかの実施形態では、対象のＳＯＳ１を阻害する方法は、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（４１－Ｉ）、（４２－Ｉ）、（４８－Ｉ）、（５３－Ｉ）、（５３－ＩＩ）、（５３－ＩＩＩ）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、その立体異性体、プロドラッグ、または互変異性体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象のＳＯＳ１を阻害する方法は、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、
（Ａ）ＷＯ２０２０／１８０７６８の式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＩＩ－ａ）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、
（Ｂ）ＷＯ２０２０／１８０７７０の式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－ａ）、式（ＶＩ）、（ＶＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ｃ）、及び（ＶＩＩ－ｄ）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、
（Ｃ）ＷＯ２０２１／０９２１１５の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ－ａ）、式（ＩＶ－ｂ）及び式（ＩＶ－ｃ）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、または
（Ｄ）国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０６３６８５号の式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、式（Ｉｃ－３）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩ－ｂ）、式（ＩＩｃ－１）、式（ＩＩｃ－２）、式（ＩＩｃ－３）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、式（ＩＩＩ－ｂ）、式（ＩＩＩｃ－１）、式（ＩＩＩｃ－２）、及び式（ＩＩＩｃ－３）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、のうちのいずれか１つを投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、細胞内のＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用を阻害すること、または細胞内のＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用を阻害する方法に関し、この方法は、細胞に、式（４１－Ｉ）、（４２－Ｉ）、（４８－Ｉ）、（５３－Ｉ）、（５３－ＩＩ）、（５３－ＩＩＩ）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、その立体異性体、プロドラッグ、または互変異性体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、細胞内のＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用を阻害すること、または細胞内のＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用を阻害する方法に関し、この方法は、細胞に、
（Ａ）ＷＯ２０２０／１８０７６８の式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＩＩ－ａ）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、
（Ｂ）ＷＯ２０２０／１８０７７０の式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－ａ）、式（ＶＩ）、（ＶＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ｃ）、及び（ＶＩＩ－ｄ）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、
（Ｃ）ＷＯ２０２１／０９２１１５の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ－ａ）、式（ＩＶ－ｂ）及び式（ＩＶ－ｃ）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、または
（Ｄ）国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０６３６８５号の式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、式（Ｉｃ－３）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩ－ｂ）、式（ＩＩｃ－１）、式（ＩＩｃ－２）、式（ＩＩｃ－３）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、式（ＩＩＩ－ｂ）、式（ＩＩＩｃ－１）、式（ＩＩＩｃ－２）、及び式（ＩＩＩｃ－３）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、のうちのいずれか１つを投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、疾患を治療または予防する方法に関し、疾患を治療または予防することは、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用の阻害、またはＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用の阻害を特徴とし、この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（４１－Ｉ）、（４２－Ｉ）、（４８－Ｉ）、（５３－Ｉ）、（５３－ＩＩ）、（５３－ＩＩＩ）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、その立体異性体、プロドラッグ、または互変異性体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、疾患を治療または予防する方法に関し、疾患を治療または予防することは、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用の阻害、またはＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用の阻害を特徴とし、この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の、
（Ａ）ＷＯ２０２０／１８０７６８の式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＩＩ－ａ）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、
（Ｂ）ＷＯ２０２０／１８０７７０の式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－ａ）、式（ＶＩ）、（ＶＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ｃ）、及び（ＶＩＩ－ｄ）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、
（Ｃ）ＷＯ２０２１／０９２１１５の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ－ａ）、式（ＩＶ－ｂ）及び式（ＩＶ－ｃ）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、または
（Ｄ）国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０６３６８５号の式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、式（Ｉｃ－３）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩ－ｂ）、式（ＩＩｃ－１）、式（ＩＩｃ－２）、式（ＩＩｃ－３）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、式（ＩＩＩ－ｂ）、式（ＩＩＩｃ－１）、式（ＩＩＩｃ－２）、及び式（ＩＩＩｃ－３）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、のうちのいずれか１つを投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんの治療または予防を必要とする対象において、がんを治療または予防する方法に関し、この方法は、対象に、治療有効量の式（４１－Ｉ）、（４２－Ｉ）、（４８－Ｉ）、（５３－Ｉ）、（５３－ＩＩ）、（５３－ＩＩＩ）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、その立体異性体、プロドラッグ、または互変異性体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、がんの治療または予防を必要とする対象において、がんを治療または予防する方法に関し、この方法は、対象に、治療有効量の、
（Ａ）ＷＯ２０２０／１８０７６８の式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＩＩ－ａ）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、
（Ｂ）ＷＯ２０２０／１８０７７０の式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－ａ）、式（ＶＩ）、（ＶＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ｃ）、及び（ＶＩＩ－ｄ）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、
（Ｃ）ＷＯ２０２１／０９２１１５の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ－ａ）、式（ＩＶ－ｂ）及び式（ＩＶ－ｃ）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、または
（Ｄ）国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０６３６８５号の式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、式（Ｉｃ－３）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩ－ｂ）、式（ＩＩｃ－１）、式（ＩＩｃ－２）、式（ＩＩｃ－３）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、式（ＩＩＩ－ｂ）、式（ＩＩＩｃ－１）、式（ＩＩＩｃ－２）、及び式（ＩＩＩｃ－３）の構造を有するＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、のうちのいずれか１つを投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、
Figure 2024517024000104
 の構造を有するＢＩ－３４０６、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ－１７０１９６３、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、
Figure 2024517024000105
 の構造を有するＢＡＹ－２９３、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＤＲ５またはＭＲＴＸ０９０２、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、
Figure 2024517024000106
 の構造を有する化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＯＳ１－（Ｃ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
ＳＯＳ１阻害剤の用量は、応答を誘発するのに十分な用量～最大耐量の範囲であり得る。有効投与量の開示される化合物は、指示された効果のために使用される場合、その状態を治療するのに必要とされる約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲の開示される化合物である。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、またはこの用量リスト内のある量から別の量までの範囲内（例えば、１００ｍｇ～１３００ｍｇ、２００ｍｇ～１３００ｍｇ、６００ｍｇ～１３００ｍｇ、７００ｍｇ～１２００ｍｇ、または８００ｍｇ～１０００ｍｇ）の開示される化合物を含有し得る。一実施形態では、この組成物は、割線入りであり得る錠剤の形態である。ＳＯＳ１阻害剤は、１日あたり１回、１日あたり２回、１日あたり３回、または１日あたり４回投与することができる。いくつかの態様では、ＳＯＳ１阻害剤は１日１回投与される。いくつかの態様では、ＳＯＳ１阻害剤は１日２回投与される。投与は食物の有無にかかわらず行うことができる。投与スケジュールは、好適には、２８日スケジュールの毎日、または２８日スケジュールの２１日以上であり得る。
ｍＴＯＲ阻害剤
本開示のいくつかの実施形態によると、この方法は、疾患または障害を有する対象を治療することを含み、この方法は、そのような治療を必要とする対象に、（ａ）治療有効量のＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、及び、（ｂ）治療有効量の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＷＯ２０１６／０４０８０６に開示されるもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択され、その開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＷＯ２０１８／２０４４１６に開示されるもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択され、その開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＷＯ２０１９／２１２９９０に開示されるもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択され、その開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＷＯ２０１９／２１２９９１に開示されるもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択され、その開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＷＯ２０１９／２１２９９０に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＷＯ２０１９／２１２９９０の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩ－ｂ）のいずれかによって記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＷＯ２０１９／２１２９９０の表の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。
いくつかの実施形態によると、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、
Figure 2024517024000107
 の構造を有するＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態によると、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、
Figure 2024517024000108
 の構造を有するＲＭＣ－５５５２、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、
Figure 2024517024000109
 の構造を有するＲＭＣ－５５５２、または、その立体異性体、互変異性体、もしくはオキセパン異性体である。
二重立体ｍＴＯＲ阻害剤の用量は、応答を誘発するのに十分な用量～最大耐量の範囲であり得る。有効投与量の開示される化合物は、指示された効果のために使用される場合、その状態を治療するのに必要とされる約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲の開示される化合物である。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、またはこの用量リスト内のある量から別の量までの範囲内（例えば、１００ｍｇ～１３００ｍｇ、２００ｍｇ～１３００ｍｇ、６００ｍｇ～１３００ｍｇ、７００ｍｇ～１２００ｍｇ、または８００ｍｇ～１０００ｍｇ）の開示される化合物を含有し得る。一実施形態では、この組成物は、割線入りであり得る錠剤の形態である。立体ｍＴＯＲ阻害剤は、１日あたり１回、１日あたり２回、１日あたり３回、または１日あたり４回投与することができる。いくつかの態様では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は１日１回投与される。いくつかの態様では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は１日２回投与される。投与は食物の有無にかかわらず行うことができる。投与スケジュールは、好適には、２８日スケジュールの毎日、または２８日スケジュールの２１日以上であり得る。
ｍＴＯＲ阻害剤とＳＯＳ１阻害剤との例示的組み合わせ
いくつかの実施形態では、この方法は、二重立体型ｍＴＯＲ阻害剤とＳＯＳ１阻害剤との組み合わせを投与することを含む。このような阻害剤の例示的かつ非限定的な組み合わせには、以下が含まれる。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、
Figure 2024517024000110
 の構造を有する化合物ＳＯＳ１－（Ａ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、
二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、
Figure 2024517024000111
 の構造を有するＲＭＣ－５５５２、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、
Figure 2024517024000112
 の構造を有するＲＭＣ－５５５２、または、その立体異性体、互変異性体、もしくはオキセパン異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、
二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、
Figure 2024517024000113
 の構造を有するＲＭＣ－５５５２、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、
Figure 2024517024000114
 の構造を有するＲＭＣ－５５５２、または、その立体異性体、互変異性体、もしくはオキセパン異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、
二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、
Figure 2024517024000115
 の構造を有するＲＭＣ－５５５２、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、
Figure 2024517024000116
 の構造を有するＲＭＣ－５５５２、または、その立体異性体、互変異性体、もしくはオキセパン異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、
二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、
Figure 2024517024000117
 の構造を有するＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、
Figure 2024517024000118
 の構造を有するＲＭＣ－５５５２、または、その立体異性体、互変異性体、もしくはオキセパン異性体である。
治療的使用
本開示の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、及び上述のすべての形態の塩は、それらの生物学的特性によって、がんなどの過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに好適であり得る。
例えば、以下のがん、腫瘍、及び他の増殖性疾患は、それらに限定されることなく、本開示の化合物を用いて治療され得る。
頭頸部のがん／腫瘍／癌腫：例えば、鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔（唇、歯茎、歯槽堤、臼後三角、口底、舌、硬口蓋、頬粘膜を含む）、中咽頭（舌根、扁桃腺、扁桃柱、軟口蓋、扁桃窩、咽頭壁を含む）、中耳、喉頭（声門上、声門、声門下、声帯を含む）、下咽頭、唾液腺（小唾液腺を含む）の腫瘍／癌腫／がん；眼内癌（例えば、ブドウ膜黒色腫）、ならびに眼窩及び付属器癌；肺のがん／腫瘍／癌腫：例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮癌、紡錘細胞癌、腺癌、大細胞癌、明細胞癌、気管支肺胞）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）（燕麦細胞癌、中間細胞癌、複合燕麦細胞癌）；
縦隔の新生物：例えば、神経原性腫瘍（神経線維腫、神経鞘腫、悪性神経鞘腫、神経肉腫、神経節神経芽細胞腫、神経節神経腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む）、胚細胞腫瘍（セミノーマ、奇形腫、非セミノーマを含む）、胸腺腫瘍（胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺癌、胸腺カルチノイドを含む）、間葉系腫瘍（線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管外皮腫、リンパ管腫、リンパ管周囲細胞腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｐｅｒｉｃｙｔｏｍａ）、リンパ管筋腫を含む）、星状細胞腫（脳、小脳、びまん性、原線維性、未分化、毛様細胞性、原形質性、肥胖細胞性）、神経膠芽腫、神経膠腫、乏突起神経膠腫、乏突起星細胞腫、上衣腫、上衣芽腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、シュワン腫、血管芽腫、血管腫、血管外皮腫、神経腫、神経節神経腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫（例えば、聴神経腫）、脊髄軸腫瘍；
胃腸（ＧＩ）管のがん／腫瘍／癌腫：例えば、食道、胃（胃癌）、膵臓、肝臓、及び胆樹（肝細胞癌（ＨＣＣ）、例えば、小児ＨＣＣ、線維層状ＨＣＣ、複合ＨＣＣ、紡錘細胞ＨＣＣ、明細胞ＨＣＣ、巨細胞ＨＣＣ、癌肉腫ＨＣＣ、硬化性ＨＣＣ；肝芽腫；胆管癌；胆管細胞癌；肝嚢胞腺癌、血管肉腫、血管内皮腫、平滑筋肉腫、悪性シュワン腫、線維肉腫、クラツキン腫瘍を含む）、胆嚢、肝外胆管、小腸（十二指腸、空腸、回腸を含む）、大腸（盲腸、結腸、直腸、肛門を含む；結腸直腸癌、消化管間葉性腫瘍（ＧＩＳＴ））、泌尿生殖器系（腎臓、例えば、腎盂、腎細胞癌（ＲＣＣ）、腎芽腫（ウィルムス腫瘍）、副腎腫、グラヴィッツ腫瘍；尿管；膀胱、例えば、尿膜管癌、尿路上皮癌；尿道、例えば、遠位、球膜性、前立腺；前立腺（アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、去勢耐性、ホルモン非依存性、ホルモン不応性）、陰茎）の腫瘍／癌腫／がん；
精巣のがん／腫瘍／癌腫：例えば、セミノーマ、非セミノーマ；
婦人科系のがん／腫瘍／癌腫：例えば、卵巣、卵管、腹膜、子宮頸部、外陰部、膣、子宮体（子宮内膜、子宮底を含む）の腫瘍／癌腫／がん；
乳房のがん／腫瘍／癌腫：例えば、乳癌（浸潤性乳管、コロイド、小葉浸潤、管状、腺嚢胞、乳頭状、髄様、粘液性）、ホルモン受容体陽性乳癌（エストロゲン受容体陽性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌）、ＨＥＲ２陽性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、乳房ページェット病；
内分泌系のがん／腫瘍／癌腫：例えば、内分泌腺の腫瘍／癌腫／がん、甲状腺（甲状腺癌／腫瘍；乳頭状、濾胞性、未分化、髄質）、副甲状腺（副甲状腺癌／腫瘍）、副腎皮質（副腎皮質癌／腫瘍）、下垂体腺（プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫を含む）、胸腺、副腎腺、松果体腺、頸動脈体、膵島細胞腫瘍、傍神経節、膵臓内分泌腫瘍（ＰＥＴ；非機能性ＰＥＴ、ＰＰオーマ、ガストリノーマ、インスリノーマ、ＶＩＰオーマ、グルカゴノーマ、ソマトスタチノーマ、ＧＲＦオーマ、ＡＣＴＨオーマ）、カルチノイド腫瘍；
軟組織の肉腫：例えば、線維肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、グロムス腫瘍、血管周囲細胞腫、滑膜肉腫、腱鞘の巨細胞腫、胸膜及び腹膜の孤立性線維性腫瘍、びまん性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、顆粒細胞腫瘍、明細胞肉腫、メラニン細胞性シュワン腫、神経細胞腫、神経芽細胞腫、神経節細胞芽腫、神経上皮腫、骨外性ユーイング肉腫、傍神経節腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、間葉細胞腫、胞巣状軟部肉腫、類上皮肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、線維形成性小細胞腫瘍；
骨の肉腫：例えば、骨髄腫、網状細胞肉腫、軟骨肉腫（中枢、末梢、明細胞、間葉性軟骨肉腫を含む）、骨肉腫（傍骨性、骨膜性、高悪性度表在性、小細胞、放射線誘発性骨肉腫、ページェット肉腫を含む）、ユーイング腫瘍、悪性巨細胞腫、アダマンチノーマ、（繊維性）組織球腫、線維肉腫、脊索腫、小円形細胞肉腫、血管内皮腫、血管外皮腫、骨軟骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、軟骨芽細胞腫；
中皮腫：例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫；
皮膚のがん：例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌、メルケル細胞癌、黒色腫（皮膚、表在拡大型、悪性黒子、肢端黒子型、結節性、眼内黒色腫を含む）、日光角化症、眼瞼癌；
末梢及び中枢神経系ならびに脳の新生物：例えば、星状細胞腫（脳、小脳、びまん性、原線維性、未分化、毛様細胞性、原形質性、肥胖細胞性）、神経膠芽腫、神経膠腫、乏突起神経膠腫、乏突起星細胞腫、上衣腫、上衣芽腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、シュワン腫、血管芽腫、血管腫、血管外皮腫、神経腫、神経節神経腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫（例えば、聴神経腫）、脊髄軸腫瘍、神経原性腫瘍（神経線維腫、神経鞘腫、悪性神経鞘腫、神経肉腫、神経節神経芽細胞腫、神経節神経腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む）、胚細胞腫瘍（セミノーマ、奇形腫、非セミノーマを含む）、胸腺腫瘍（胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺癌、胸腺カルチノイドを含む）、間葉系腫瘍（線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管外皮腫、リンパ管腫、リンパ管周囲細胞腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｐｅｒｉｃｙｔｏｍａ）、リンパ管筋腫を含む）；
リンパ腫及び白血病：例えば、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞様リンパ腫（ＬＰＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）を含む）、バーキット白血病、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫（未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を含む）、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫（Ｔ－ＬＢＬ）、成人Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性Ｂ細胞リンパ腫（Ｂ－ＬＢＬ）、免疫細胞腫、慢性Ｂ細胞リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、慢性Ｔ細胞リンパ球性白血病（Ｔ－ＣＬＬ）、Ｂ細胞小リンパ球性リンパ腫（Ｂ－ＳＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＬＣ）、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、免疫芽細胞腫（ｉｍｍｕｎｏｂｌａｓｔｏｍａ）、ホジキン病（ＨＤ）（結節性リンパ腫優位型ＨＤ（ＮＬＰＨＤ）、結節性硬化症ＨＤ（ＮＳＨＤ）、混合細胞性ＨＤ（ＭＣＨＤ）、リンパ球豊富型古典的ＨＤ、リンパ球枯渇型ＨＤ（ＬＤＨＤ）を含む）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性／骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、毛細胞白血病、慢性骨髄性／骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、形質細胞腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、ＪＭＭＬ（若年性骨髄単球性白血病）、分化系統不明瞭な急性白血病、骨髄増殖性新生物、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、初期Ｔ細胞前駆体白血病、ナチュラルキラー細胞白血病／リンパ腫、好酸球増加症を伴う骨髄性／リンパ性新生物、骨髄性肉腫、一過性骨髄異常増殖症；ならびに
原発部位不明のがん（ＣＵＰ）。
体内の特定の位置／起源によって特徴付けられる上述のすべてのがん／腫瘍／癌腫は、原発腫瘍とそれに由来する転移性腫瘍の両方を含むことを意味する。
上述のすべてのがん／腫瘍／癌腫は、それらの組織病理学的分類によってさらに区別され得る。
上皮癌、例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）（上皮内癌、表在性浸潤性、疣贅性癌、偽肉腫、未分化、移行細胞、リンパ上皮）、腺癌（ＡＣ）（高分化型、粘液性、乳頭状、多形性巨大細胞、管、小細胞、印環細胞、紡錘細胞、明細胞、燕麦細胞、コロイド、腺扁平上皮、粘膜表皮性、腺様嚢胞癌）、粘液性嚢胞腺癌、腺房細胞癌、大細胞癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍（小細胞癌、傍神経節腫、カルチノイド）；膨大細胞癌；ならびに
非上皮性及び間葉性癌、例えば、肉腫（線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、巨細胞肉腫、リンパ肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、神経線維肉腫）、リンパ腫、黒色腫、胚細胞腫瘍、血液腫瘍、混合及び未分化癌。
疾患または障害は、血液癌、例えば、血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病）；骨髄増殖性疾患（例えば、骨髄線維症及び骨髄増殖性腫瘍形成）；多発性骨髄腫；骨髄異形成症候群、ホジキン病、または非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）であり得る。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、膵臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌及び神経膠芽腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、子宮内膜癌、子宮癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（例えば、ＫＲＡＳ変異（例えば、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ）、ＳＴＫ１１変異、またはＫＥＡＰ１変異、またはそれらの組み合わせ）、肺扁平上皮癌、子宮頸癌、神経膠芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、頭頸部癌（例、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ））、卵巣癌、前立腺癌、ＦＧＦＲ変異癌、肝細胞癌、肝芽腫、神経膠腫、横紋筋肉腫、膀胱癌、血液癌、膵臓癌、腎臓癌、神経内分泌癌、甲状腺腺癌、ｍＴＯＲＣ１活性の上昇を特徴とするがん、ｍＴＯＲＣ１経路変異を有するがん（例えば：ＳＴＫ１１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ｍＴＯＲ、ＫＥＡＰ１、ＴＳＣ１、またはＴＳＣ２）、ＭＹＣ増幅を有するがん（例えば、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ、またはＭＹＣＮ）、４ＥＢＰ１活性の低下を特徴とするがん、及びＰＴＥＮ変異を有するがんから選択される。
本開示の化合物は、一次治療、二次治療、または任意のさらなる治療の状況下で治療レジメンに使用され得る。
本発明の化合物は、上述の疾患の予防、短期または長期の治療のために、任意で放射線療法及び／または外科手術及び／または他の化合物とも組み合わせて使用され得る。
当然ながら、上記はまた、上記の疾患の治療を必要とする患者に治療有効用量を投与することによってそれを行う様々な方法における本開示の化合物の使用、ならびにそのような疾患の治療のための医薬品の製造のためのこれらの化合物の使用、ならびに本発明のそのような化合物を含む医薬組成物、ならびに本発明のそのような化合物を含む医薬品の調製及び／または製造なども含む。
追加的併用療法
いくつかの実施形態では、対象は、治療有効量の追加の治療剤を同時投与される。
例えば、治療剤は、ステロイドであり得る。したがって、いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ステロイドを含む。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチル、フルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、及びそれらの塩または誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。
併用療法で使用され得る治療剤のさらなる例としては、以下の特許に記載されている化合物が挙げられる：米国特許第６，２５８，８１２号、同第６，６３０，５００号、同第６，５１５，００４号、同第６，７１３，４８５号、同第５，５２１，１８４号、同第５，７７０，５９９号、同第５，７４７，４９８号、同第５，９９０，１４１号、同第６，２３５，７６４号、及び同第８，６２３，８８５号、ならびに、国際特許出願第ＷＯ０１／３７８２０号、同第ＷＯ０１／３２６５１号、同第ＷＯ０２／６８４０６号、同第ＷＯ０２／６６４７０号、同第ＷＯ０２／５５５０１号、同第ＷＯ０４／０５２７９号、同第ＷＯ０４／０７４８１号、同第ＷＯ０４／０７４５８号、同第ＷＯ０４／０９７８４号、同第ＷＯ０２／５９１１０号、同第ＷＯ９９／４５００９号、同第ＷＯ００／５９５０９号、同第ＷＯ９９／６１４２２号、同第ＷＯ００／１２０８９号、及び同第ＷＯ００／０２８７１号。
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される生物学的製剤（例えば、サイトカイン（例えば、インターフェロンまたはＩＬ－２などのインターロイキン））であり得る。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリン系の生物学的製剤、例えば、モノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはそれらの機能的断片）であり、これは標的に苦痛を与えて抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗する。また、抗体－薬剤コンジュゲートも含まれる。
治療剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、阻害性抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全ヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体または融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－２（例えば、ＰＤＬ－２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体またはＦｃ融合もしくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせの阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１（ＮＶＳ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ピジリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３（ＪＮＪ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ）、またはＰｒｅｕｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．に開示されているチェックポイント阻害剤であり、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＡＭＰ２２４、ＡＭＰ５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＥＤｌ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、１－７Ｆ９、及びＫＷ－６００２が挙げられるが、これらに限定されない。
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状を治療する薬剤（例えば、細胞毒性剤、非ペプチド小分子、またはがんもしくはそれに関連する症状の治療に有用な他の化合物、総称して「抗がん剤」）であり得る。抗がん剤は、例えば、化学療法剤または標的療法剤であり得る。
抗がん剤には、有糸分裂阻害剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答改変剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドピロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、プラチナ配位複合体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。さらなる抗がん剤には、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つ以上の抗がん剤を含む。２つ以上の抗がん剤は、組み合わせて投与されるか、または別個に投与されるカクテルに使用することができる。組み合わせ抗がん剤の好適な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：２３３ａ（１９９９）、及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３５５（９２０９）：１０４１－１０４７（２０００）に記載されている。
抗がん剤の他の非限定的な例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）；Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）；Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）；Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）；アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（例えば、合成類似体トポテカン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（例えば、そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びバイゼレシン合成類似体）；クリプトフィシン（具体的には、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（例えば、合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチインＡ；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、及びウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カムルスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、例えば、カリケアマイシンガンマｌｌ及びカリケアマイシンオメガｌｌ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照）；ダイネミシンＡなどのダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロンＢなどのエポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；Ｔ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジンなどのトリコテセン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（発色団不含、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドキセタキセル）；クロランブシル；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））；ラロキシフェン；アロマターゼ阻害化４（５）－イミダゾール；４－ヒドロキシタモキシフェン；トリオキシフェン；ケオキシフェン；ＬＹ １１７０１８；オナプリストン；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリン；クロラムブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；エスペラミシン；カペシタビン（例えば、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。
抗がん剤の追加の非限定的な例には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡＢＶＤ、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬（例えば、細胞サイクル非特異的抗腫瘍薬、及び本明細書に記載の他の抗腫瘍薬）、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリキュリン、ジクロロ酢酸、ジスコーダモリド、エルサミトル、エノシタビン、エリブリン、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スウェインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、及びゾスキダルが挙げられる。
抗がん剤のさらなる非限定的な例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、独自のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を奪うＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、窒素マスタードなどの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、ならびにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラアミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、またはパルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤）、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ダイナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ならびにストレプトゾシン）、トラゼネス－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝物及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、及び白金配位複合体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロアミック酸、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ビストセルチブ、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ（登録商標））、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）などのＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、コパンリシブ、アルペリシブ、及びイデラリシブ；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）、及びロイチン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴ０３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ １６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８））、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃｌ／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、及びＢＣＬ－２アンタゴニストなどの天然物が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）阻害剤である。例えば、Ｃａｎｎａｒｉｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ Ｃａｎｃｅｒ５：５３（２０１７）及びＸｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ２７：３９４４（２０２０）を参照されたい。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０抗体である。
治療剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、ＭＢＳＡ４３、ＢＭＳ－９８６２０７、ＭＫ－７６８４、ＣＯＭ９０２、ＡＢ１５４、ＭＴＩＧ７１９２Ａ、またはＯＭＰ－３１３Ｍ３２（エチギリマブ）であってよい。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ソラフェニブ、または前述のものの任意の類似体または誘導体バリアントから選択される。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例としては、セリチニブ、ＴＡＥ－６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６９４）、ＰＦ０２３４１０６６（クリゾチニブまたは１０６６）、アレクチニブ、ブリガチニブ、エヌトレクチニブ、エンサルチニブ（Ｘ－３９６）、ロルラチニブ、ＡＳＰ３０２６、ＣＥＰ－３７４４０、４ＳＣ－２０３、ＴＬ－３９８、ＰＬＢ１００３、ＴＳＲ－０１１、ＣＴ－７０７、ＴＰＸ－０００５、及びＡＰ２６１１３が挙げられる。ＡＬＫキナーゼ阻害剤の追加の例は、ＷＯ０５０１６８９４の実施例３～３９に記載されている。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）／増殖因子受容体の下流のメンバーの阻害剤（例えば、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＥＲＡＳ－６０１、ＳＨＰ０９９、ＳＨ３８０９、ＰＦ－０７２８４８９２、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８、ＪＡＢ－３３１２、ＢＢＰ－３９８、ＲＬＹ－１９７１）、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ｍＴＯＲＣ１阻害剤またはｍＴＯＲＣ２阻害剤）である。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、Ｒａｓ阻害剤、（例えば、ＡＭＧ５１０、ＭＲＴＸ１２５７、ＭＲＴＸ８４９、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＬＹ３５３７９８２、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＧＤＣ－６０３６、ＢＰＩ－４２１２８６、ＪＤＱ４４３、ＪＡＢ－２１０００、ＪＡＢ－２２０００、ＪＡＢ－２３０００、ＪＡＢ－２１８２２、ＧＨ－３５、ＩＣＰ－９１５、ＩＢＩ３５１、ＥＲＡＳ－３４９０、Ｄ－１５５３、ＲＭＣ－６２９１、ＲＭＣ－６２３６、ＲＭＣ－９８０５もしくはＲＭＣ－８８３９）、または、ＲＡＳワクチン、または、ＲＡＳの発がん活性を直接的もしくは間接的に低下させるように設計された別の治療法である。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である。本明細書で使用する場合、「ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤」という用語は、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳを標的にする、すなわち、これに選択的に結合する、または、これを選択的に阻害する（例えば、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳよりも選択的である）阻害剤を意味する。ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳの阻害としては、例えば、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳからの発がん性シグナル伝達の阻害が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳに選択的に結合する、及び、これを選択的に阻害する阻害剤である。特定の実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤もまた、（例えば、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳよりも、低い親和性、または阻害定数で）ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳに結合することができる、または、これを阻害することができる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である。本明細書で使用する場合、「ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」という用語は、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳを標的にする、すなわち、これに選択的に結合する、またはこれを阻害する（例えば、ＧＴＰが結合した活性状態のＲＡＳに対して選択的である）阻害剤を意味する。ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳの阻害としては、例えば、ＧＤＰのＧＴＰでの交換を阻害することによって不活性状態を隔離することで、ＲＡＳの、活性なコンフォメーションの適合を阻害することが挙げられる。特定の実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、（例えば、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳよりも、低い親和性、または阻害定数で）ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳにもまた結合することができる、または、これを阻害することができる。
いくつかの実施形態では、治療剤は、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の阻害剤（または「ＭＡＰＫ阻害剤」）である。ＭＡＰＫ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＭＡＰＫ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＭＡＰＫ阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ－１０４０、ＰＤ－０３２５９０１、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、ＡＺＤ６２４４、レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６－９７６６）、ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５８１、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ－４２４７０４／ＡＲＲＹ－７０４）、ＲＯ５１２６７６６（Ｒｏｃｈｅ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４ Ｎｏｖ ２５；９（１１）に記載）、及びＧＳＫ１１２０２１２（またはＪＴＰ－７４０５７、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１ Ｍａｒ １；１７（５）：９８９－１０００に記載）のうちの１つ以上から選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴシグナル伝達経路の破壊因子または阻害剤である。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤は、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５／ＳＡＲ２４５４０９、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－０９８０、ＰＩ－１０３、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＫＩ－５８７、ＧＳＫ２１２６４５８のうちの１つ以上から選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤には、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及び免疫療法が挙げられる。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤には、リンシチニブ、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
ＥＧＦＲ阻害剤には、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、または特定のアンチセンスヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが挙げられる。さらなる抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９３，６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １９９６，７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５，１：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９，５９：１２３６－１２４３に記載されているものが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（上記Ｙａｎｇ，１９９９）、もしくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－８５０８）、またはそれらの結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であり得る。
ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、及びラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ（登録商標））が挙げられる。例えば、Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５，３９（４）：５６５－８、及びＰａｅｚ ｅｔ ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。低分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる被限定例としては、以下の特許公報に記載されているＥＧＦＲ阻害剤のいずれか、及び、このようなＥＧＦＲ阻害剤のあらゆる薬学的に許容される塩が挙げられる：ＥＰ０５２０７２２；ＥＰ０５６６２２６；ＷＯ９６／３３９８０；米国特許第５，７４７，４９８号；ＷＯ９６／３０３４７；ＥＰ０７８７７７２；ＷＯ９７／３００３４；ＷＯ９７／３００４４；ＷＯ９７／３８９９４；ＷＯ９７／４９６８８；ＥＰ８３７０６３；ＷＯ９８／０２４３４；ＷＯ９７／３８９８３；ＷＯ９５／１９７７４；ＷＯ９５／１９９７０；ＷＯ９７／１３７７１；ＷＯ９８／０２４３７；ＷＯ９８／０２４３８；ＷＯ９７／３２８８１；ＤＥ１９６２９６５２；ＷＯ９８／３３７９８；ＷＯ９７／３２８８０；ＷＯ９７／３２８８０；ＥＰ６８２０２７；ＷＯ９７／０２２６６；ＷＯ９７／２７１９９；ＷＯ９８／０７７２６；ＷＯ９７／３４８９５；ＷＯ９６／３１５１０；ＷＯ９８／１４４４９；ＷＯ９８／１４４５０；ＷＯ９８／１４４５１；ＷＯ９５／０９８４７；ＷＯ９７／１９０６５；ＷＯ９８／１７６６２；米国特許第５，７８９，４２７号；同第５，６５０，４１５号；同第５，６５６，６４３号；ＷＯ９９／３５１４６；ＷＯ９９／３５１３２；ＷＯ９９／０７７０１；及びＯ９２／２０６４２。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の追加の非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８，８（１２）：１５９９－１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである。
ＭＥＫ阻害剤には、ピマセルチブ、セルメチニブ、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、及びビニメチニブ（Ｍｅｋｔｏｖｉ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｄ６７Ｎ、Ｐ１２４Ｌ、Ｐ１２４Ｓ、及びＬ１７７Ｖから選択されるクラスＩ ＭＥＫ１変異であるＭＥＫ変異を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ変異は、ΔＥ５１－Ｑ５８、ΔＦ５３－Ｑ５８、Ｅ２０３Ｋ、Ｌ１７７Ｍ、Ｃ１２１Ｓ、Ｆ５３Ｌ、Ｋ５７Ｅ、Ｑ５６Ｐ、及びＫ５７Ｎから選択されるクラスＩＩ ＭＥＫ１変異である。
ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ワートマニン、ＷＯ０６／０４４４５３に記載の１７－ヒドロキシワートマニン類似体、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ピクチリシブまたはＧＤＣ－０９４１としても知られ、ＷＯ０９／０３６０８２及びＷＯ０９／０５５７３０に記載されている）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても知られ、ＷＯ０６／１２２８０６に記載されている）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＷＯ０８／０７０７４０に記載）、ＬＹ２９４００２（２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ １０３塩酸塩（３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ７５（２－メチル－５－ニトロ－２－［（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－１－メチルヒドラジド－ベンゼンスルホン酸、一塩酸塩）（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ９０（Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ－２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＴＧＸ－２２１（７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリニジン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ－７６５、及びＸＬ－１４７が挙げられるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧＩ ００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。
ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００４，９１：１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、ＷＯ０５／０１１７００）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体類（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ Ｊ Ｎｕｔｒ．２００４，１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ）：３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリホシン（例えば、Ａｋｔ膜局在化に干渉する；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，１０（１５）：５２４２－５２）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００４，１３：７８７－９７）；ならびに、トリシリビン（ＴＣＮまたはＡＰＩ－２またはＮＣＩ識別因子：ＮＳＣ １５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，６４：４３９４－９）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得るＢＲＡＦ阻害剤には、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブが挙げられる。ＢＲＡＦは、クラス３ＢＲＡＦ変異を含み得る。いくつかの実施形態では、クラス３ＢＲＡＦ変異は、ヒトＢＲＡＦにおいて、以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６Ｒ；及びＡ７６２Ｅの１つ以上から選択される。
プロテアソーム阻害剤には、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、及びオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。
免疫療法には、モノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、ＧＩＴＲアゴニスト、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）、二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）、ならびに抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節薬剤（免疫応答を調整する薬剤）のクラスである。ＩＭｉＤクラスには、サリドマイド及びその類似体（レナリドマイド、ポマリドマイド、及びアプレミラスト）が含まれる。
例示的な抗ＰＤ－１抗体、及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００７，１１０（１）：１８６－１９２；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，１３（６）：１７５７－１７６１；及びＷＯ０６／１２１１６８ Ａ１）により記載されており、加えて、本明細書の他の箇所に記載されている。
ＧＩＴＲアゴニストには、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号、同第８，５８６，０２３号、ＷＯ２０１０／００３１１８、及びＷＯ２０１１／０９０７５４に記載のＧＩＴＲ融合タンパク質、または、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、ＥＰ１９４７１８３、米国特許第７，８１２，１３５号、同第８，３８８，９６７号、同第８，５９１，８８６号、同第７，６１８，６３２号、ＥＰ１８６６３３９、ならびにＷＯ２０１１／０２８６８３、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＷＯ０５／００７１９０、ＷＯ０７／１３３８２２、ＷＯ０５／０５５８０８、ＷＯ９９／４０１９６、ＷＯ０１／０３７２０、ＷＯ９９／２０７５８、ＷＯ０６／０８３２８９、ＷＯ０５／１１５４５１、及びＷＯ２０１１／０５１７２６に記載の抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗血管新生剤である。抗血管新生剤には、インビトロで合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにそれらの組み合わせ及びコンジュゲートが挙げられるが、これらに限定されない。抗血管新生剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であり得るか、またはより一般的には、その標的を阻害もしくは刺激するように作用（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）し、それによって細胞死を促進するか、または細胞増殖を停止させ得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗血管新生剤を含む。
抗血管新生剤は、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロチエナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－ＩＩ（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤であり得る。抗血管新生剤の非限定例としては、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９００７６７５、ＥＰ０６０６０４６、ＥＰ０７８０３８６、ＥＰ１７８６７８５、ＥＰ１１８１０１７、ＥＰ０８１８４４２、ＥＰ１００４５７８、及びＵＳ２００９００１２０８５、ならびに米国特許第５，８６３，９４９号、及び同第５，８６１，５１０号に記載されている。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどないかまたは全くないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。ＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ ３２－３５５５、及びＲＳ１３－０８３０である。
さらなる例示的な抗血管新生剤には、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ、またはそれらの可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはリガンド結合領域に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、例えば、ＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）、及び抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えば、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらもしくはそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。他の抗血管新生剤には、キャンパス、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（ＵＳ２００３／０１６２７１２、ＵＳ６，４１３，９３２）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト、ＵＳ６，７２７，２２５を参照）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディストインテグリンドメイン（ＵＳ２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、同第５，７２８，８１３号、同第５，９６９，１１０号、同第６，５９６，８５２号、同第６，２３２，４４７号、同第６，０５７，１２４号、及びそれらの特許ファミリーメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。追加の抗血管新生剤としては、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ０７７０６２２）、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＵＳＡ、ＵＳ５７１２２９１）、イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ，ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）、エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）、酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ，ＵＳＡ）、アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、ＤＡＣ抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｃａｎａｄａ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＵＳＡ）、ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ，Ｊａｐａｎ）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＥＰ０９７００７０）、ＡＲＧＥＮＴ技術（Ａｒｉａｄ，ＵＳＡ）、ＹＩＧＳＲ－ステルス（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、フィブリノーゲン－Ｅ断片（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ，ＵＫ）、ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、マスピン（Ｓｏｓｅｉ，Ｊａｐａｎ）、２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶ ＡＸ，ＵＳＡ）、ＢｅｎｅＦｉｎ（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ，ＵＳＡ）、Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ）、ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｊａｐａｎ、ＪＰ０２２３３６１０）、血小板第４因子（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，ＵＳＡ、ＥＰ４０７１２２）、血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＵＳＡ）、血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＸＬ ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＵＳＡ）、塩酸エンザスタウリン（Ｌｉｌｌｙ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＢＣ １（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＰＩ ８８（Ｐｒｏｇｅｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎ、Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＡＶＥ ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）、ＡＳ １４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）、ＳＧ ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳＡ）、エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＡＴＮ １６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ，ＵＳＡ）、２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＺＤ ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＺＤ ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫ）、ＰＰＩ ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ，ＵＳＡ）、ＡＺＤ ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＡＺＤ ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ワクチン、遺伝子ベースＶＥＧＦ－２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ，Ｃａｎａｄａ）、ＳＤＸ １０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、ＰＸ ４７８（ＰｒｏｌＸ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＳＵ ６６６８（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＯＸＩ ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ，ＵＳＡ）、ｏ－グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｎａｄａ）、ＣＤＰ ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）、アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、Ｅ ７８２０（Ｅｉｓａｉ，Ｊａｐａｎ）、ＣＹＣ ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ，Ｃａｎａｄａ）、ワクチン、血管新生剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ，ＵＳＡ）、オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ，ＵＳＡ）、ＨＩＦ－ｌａｌｆａ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）、ＣＥＰ ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ，ＵＳＡ）、Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ，ＵＳＡ）、ＫＲ ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ＧＷ ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＥＨＴ ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ， Ｆｒａｎｃｅ）、ＣＰ ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＫＲＮ ６３３（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ，Ｊａｐａｎ）、薬剤送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール、アンギネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１０（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＡＡＬ ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ，ＵＳＡ）、腫瘍壊死因子－アルファ阻害剤、ＳＵ １１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１８（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）、Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ，ＵＳＡ）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、ＧＦＢ １１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＳ ７０６（Ｓａｎｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ，Ｃａｎａｄａ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＧＭ １４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ、Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ、及びＴＡＰ，ＵＳＡ）、ＡＧ １３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ，ＵＳＡ）、テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）、ＧＣＳ １００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＶ ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）、ＣＫＤ ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、イルソグラジン（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ，Ｊａｐａｎ）、ＲＧ １３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＷＸ ３６０（Ｗｉｌｅｘ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ，ＵＳＡ）、ＲＰＩ ４６１０（Ｓｉｒｎａ，ＵＳＡ）、ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ，Ｉｓｒａｅｌ）、ＫＬ ３１０６（Ｋｏｌｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ホーノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫアンギオ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫ ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＸＭＰ ３００（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＶＧＡ １１０２（Ｔａｉｓｈｏ，Ｊａｐａｎ）、ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＴＺ ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、短縮型可溶性ＦＬＴ １（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ，ＵＳＡ）、Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）、及びトロンボスポンジン１阻害剤（Ａｌ
ｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤のさらなる例には、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、スキャッター因子としても既知）のアンタゴニストなどの増殖因子の活性を特異的に結合及び阻害する剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、ならびにその受容体であるｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する抗体または抗原結合領域が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、オートファジー阻害剤である。オートファジー阻害剤には、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、（オートファジーに関係する）ＡＴＧ５を含むがこれらに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、オートファジー阻害剤を含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗悪性腫瘍剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗悪性腫瘍剤を含む。抗悪性腫瘍剤の非限定例としては、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンサー（ａｎｃｅｒ）、アンセスチム、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＢＡＭ－００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロモデオキシウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブエフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ＮＩ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－ｌａ、インターフェロンベータ－ｌｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ－ｌａ、インターフェロンガンマ－ｌｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミス対合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサン、ポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ＲＡＳｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫可溶化液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン－２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン－イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞可溶化物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の追加の例には、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））；トレメリムマブ；ガリキシマブ；ニボルマブ、ＢＭＳ－９３６５５８（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））としても既知；ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））；アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））；ＡＭＰ２２４；ＢＭＳ－９３６５５９；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても既知；ＭＥＤＩ－５７０；ＡＭＧ５５７；ＭＧＡ２７１；ＩＭＰ３２１；ＢＭＳ－６６３５１３；ＰＦ－０５０８２５６６；ＣＤＸ－１１２７；抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）；ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ；アタシセプト；ＣＰ－８７０８９３；ルカツムマブ；ダセツズマブ；ムロモナブ－ＣＤ３；イピルムマブ；ＭＥＤＩ４７３６（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＡＭＰ ２２４；アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））；アド－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））；アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））；カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））；セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））；ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））；ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））；デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））；エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））；エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標））；インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；モタビズマブ（Ｎｕｍａｘ（登録商標））；ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））；パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））；ラキシバクマブ（Ａｂｔｈｒａｘ（登録商標））；トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））；トシツモマブ；トシツモマブ－ｉ－１３１；トシツモマブ及びトシツモマブ－ｉ－１３１（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））；ＡＭＧ １０２；ＡＭＧ ３８６；ＡＭＧ ４７９；ＡＭＧ ６５５；ＡＭＧ ７０６；ＡＭＧ ７４５；及びＡＭＧ ９５１が挙げられる。
いくつかの実施形態では、追加の化合物は、ＡＢＴ－７３７、ＡＴ－７５１９、カルフィルゾミブ、コビメチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドキソルビシン、ＧＳＫ－３４３、ＪＱ１、ＭＬＮ－７２４３、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２、パクリタキセル、パルボシクリブ、及びボラセルチブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の化合物は、ネラチニブ、アセチニブ、及びリバーシンからなる群から選択される。
ＭＣＬ－１阻害剤には、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄性細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの主要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、腫瘍の進行、ならびに従来の化学療法に対してだけでなく、ＡＢＴ－２６３などのＢＣＬ－２阻害剤を含む標的治療薬に対する耐性と密接に関連している。
いくつかの実施形態では、効果的な併用療法は、例えば２つの薬剤を含む単一の組成物もしくは医薬製剤によって、または同時に投与される２つの異なる組成物もしくは製剤によって達成され得、１つの組成物もしくは製剤は、本明細書に記載のＳＯＳ１阻害剤を含み、１つの組成物または製剤には、本明細書に記載の二重立体型ｍＴＯＲ阻害剤が含み得る。あるいは、１つの剤の投与は、数分から数か月の範囲の間隔をおいて、他の剤の投与に先立って、またはその後に行われてもよい。
本明細書に記載のＳＯＳ１阻害剤が「Ａ」であり、「Ｂ」が本明細書に記載の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を表す場合など、本明細書に記載の治療薬の様々な組み合わせを使用することができ、その非限定的な例を以下に記載する。
Figure 2024517024000119
剤を組み合わせて投与する場合、投与される剤のいずれかに毒性がある場合には、それを考慮する。必要に応じて治療サイクルが繰り返されることが予想される。
実施形態
実施形態１は、疾患または障害を有する対象を治療する方法であり、この方法は、そのような治療を必要とする対象に、
（ａ）治療有効量のＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体、及び
（ｂ）治療有効量の二重立体型ｍＴＯＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体、を投与するすることを含む。
実施形態２は、ＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体が、ＷＯ２０１８／１１５３８０、ＷＯ２０１８／１７２２５０、ＷＯ２０１９／１２２１２９、ＷＯ２０１９／２０１８４８、及びＷＯ２０２１／０７４２２７に開示されるものから選択される、実施形態１に記載の方法である。
実施形態３は、ＳＯＳ１阻害剤が、式（４１－Ｉ）の構造を有する化合物、

Figure 2024517024000120
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ１及びＱ２は、独立してＣＨまたはＮであり、
Ｑ３、Ｑ４、及びＱ７は、独立してＣまたはＮであり、Ｑ３及びＱ４の少なくとも１つはＣであり、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ７はすべてＮではなく、
Ｑ５は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ６は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ－Ｃ１～６アルキル、Ｎ－Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｎ－（３～７員シクロアルキル）、Ｎ－（３～７員ヘテロシクリル）、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、及びＱ７の少なくとも１つは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ，Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ１ａ、－ＯＲ１ａ、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１～６アルキルは、任意にハロゲン、－ＮＨＲ１ａ、または－ＯＲ１ａで置換され、Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、３～６員ヘテロシクリル、またはＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2024517024000121
 －Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏは、０、１、または２であり、ｐは、１～６の数であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、または－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、
Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、またはハロもしくは－ＯＨで任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つは、Ｈであるか、またはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成し、
Ａは、任意に置換された６員アリール、または任意に置換された５～６員ヘテロアリールである、実施形態１に記載の方法である。
実施形態４は、ＳＯＳ１阻害剤が、式（４２－Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 2024517024000122
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ４は、ＣＨ、Ｃ、またはＮであり、
各Ｑ２は、独立して、Ｃ－Ｒ１またはＮであり、一方のＱ２は、Ｎであり、他方のＱ２は、Ｃ－Ｒ１であり、
各Ｑ３及びＱ５、独立して、Ｃ（ＲＱＣ）２、ＮＲＱＮ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２であり、各ＲＱＣは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または６～１０員アリールであり、各ＲＱＮは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、または６～１０員アリールであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｎが、０、１、２、または３であり、
ｍが０である場合、ｎが、０ではなく、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、－ＣＯＮＨＲ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、－ＯＲ１ａ、シクロプロピル、アゼチジニル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１～６アルキル及びアゼチジニルの各々は、ハロゲン、Ｒ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、または－ＯＲ１ａで任意に置換され、Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、シクロプロピル、３～６員ヘテロシクリル、またはＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｌ２は、結合、Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2024517024000123
 －Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏは、０、１、または２であり、ｐは、１～６の数であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１～６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６メトキシアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、＝Ｎ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＳＯ２Ｒ２ａ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、または－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、
Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、またはハロもしくは－ＯＨで任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つは、Ｈであるか、またはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成し、
Ａは、任意に置換された６員アリール、または任意に置換された５～６員ヘテロアリールであり、
但し、
Figure 2024517024000124
 が、
Figure 2024517024000125
 である場合、
Ｒ１は、Ｈではないものとする、実施形態１に記載の方法である。
実施形態５は、ＳＯＳ１阻害剤が、式（４８－Ｉ）の構造を有する化合物、

Figure 2024517024000126
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１は、任意に置換された３～６員シクロアルキル、任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、任意に置換された６員アリール、及び任意に置換された５～６員ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１～６アルキルは、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、または５～６員ヘテロシクリルで任意に置換され、さらに、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、３～６員ヘテロシクリル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、－ＯＲ３ａ、シクロプロピル、及び３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１～３アルキル、シクロプロピル、及び３～６員ヘテロシクリルのそれぞれは、任意にＲ３ａで置換され、さらに、Ｒ３ａは、Ｃ１～３アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、及び－ＣＮからなる群から選択され、
Ｌ４は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2024517024000127
 －（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏは、０、１、または２であり、ｐは、１～６の数であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１～６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、Ｃ１～６アルキル、－Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｒ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ４ａ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、３～６員シクロアルキル、－ＯＲ４ｂで任意に置換された６～１０員アリール、－ＣＮ、３～７員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３、または－（ＣＨ２）ｒＯＨであり、式中、ｒは、１、２、または３であり、
各Ｒ４ｂは、独立してＨ、Ｃ１～６アルキルであり、
各Ｒ４ｃは、独立してＨ、Ｃ１～６アルキルである、実施形態１に記載の方法である。
実施形態６は、ＳＯＳ１阻害剤が、式（５３－Ｉ）、（５３－ＩＩ）または（５３－ＩＩＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2024517024000128
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｘ１は、ＮＨまたはＳであり、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ４は、ＣＲ３またはＮであり、
Ｘ５は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ６は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、任意に置換された３～６員シクロアルキル、任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、任意に置換された６員アリール、及び任意に置換された５～６員ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｌ４は、結合またはＯであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１～６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、１つ以上のＣ１～６アルキル、－Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｒ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ４ａ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、Ｒ４ａで任意に置換された３～６員シクロアルキル、Ｒ４ａで任意に置換された３～７員ヘテロシクリル、Ｒ４ａで任意に置換された６～１０員アリール、またはＲ４ａで任意に置換された５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、＝Ｏ、３～６員シクロアルキル、－ＯＲ４ｂで任意に置換された６～１０員アリール、－ＣＮ、＝Ｎ－３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３、または－（ＣＨ２）ｒＯＨであり、式中、ｒは、１、２、または３であり、
各Ｒ４ｂは、独立してＨ、Ｃ１～６アルキルであり、
各Ｒ４ｃは、独立してＨ、Ｃ１～６アルキルである、実施形態１に記載の方法である。
実施形態７は、実施形態１の方法であり、ＳＯＳ１阻害剤は、
Figure 2024517024000129
 の構造を有する化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
実施形態８は、ＳＯＳ１阻害剤が、化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、実施形態１に記載の方法である。
実施形態９は、ＳＯＳ１阻害剤が、化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、実施形態１に記載の方法である。
実施形態１０は、ＳＯＳ１阻害剤が、

Figure 2024517024000130
 の構造を有するＢＩ－３４０６、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、実施形態１に記載の方法である。
実施形態１１は、ＳＯＳ１阻害剤が、ＢＩ－１７０１９６３、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、実施形態１に記載の方法である。
実施形態１２は、ＳＯＳ１阻害剤が、
Figure 2024517024000131
 の構造を有するＢＡＹ－２９３、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、実施形態１に記載の方法である。
実施形態１３は、ＳＯＳ１阻害剤が、ＳＤＲ５またはＭＲＴＸ０９０２、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、実施形態１に記載の方法である。
実施形態１４は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤が、ＷＯ２０１６／０４０８０６、ＷＯ２０１８／２０４４１６、ＷＯ２０１９／２１２９９０、及びＷＯ２０１９／２１２９９１に開示されるものから選択される、実施形態１～１３のいずれかに記載の方法である。
実施形態１５は、二立体型ｍＴＯＲ阻害剤が、
Figure 2024517024000132
 の構造を有する化合物ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２とも呼ばれる）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、実施形態１～１３のいずれかに記載の方法である。あるいは、実施形態１５は、二立体型ｍＴＯＲ阻害剤が、
Figure 2024517024000133
 の構造を有するＲＭＣ－５５５２、または、その立体異性体、互変異性体、もしくはオキセパン異性体である、実施形態１～１３のいずれかに記載の方法である。
実施形態１６は、二立体型ｍＴＯＲ阻害剤が、
Figure 2024517024000134
 の構造を有する化合物ＲＭＣ－５５５２、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、実施形態１～１３のいずれかに記載の方法である。あるいは、実施形態１６は、二立体型ｍＴＯＲ阻害剤が、
Figure 2024517024000135
 の構造を有するＲＭＣ－５５５２、または、その立体異性体、互変異性体、もしくはオキセパン異性体である、実施形態１～１３のいずれかに記載の方法である。
実施形態１７は、
（ａ）ＳＯＳ１阻害剤が、
Figure 2024517024000136
 の構造を有する化合物ＳＯＳ１－（Ａ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、
（ｂ）二重立体ｍＴＯＲ阻害剤が、
Figure 2024517024000137
 の構造を有するＲＭＣ－５５５２、または、その立体異性体、互変異性体、もしくはオキセパン異性体である、実施形態１に記載の方法である。あるいは、実施形態１７は、実施形態１の方法であり、二立体型ｍＴＯＲ阻害剤は、
Figure 2024517024000138
 の構造を有するＲＭＣ－５５５２、または、その立体異性体、互変異性体、もしくはオキセパン異性体である、実施形態１に記載の方法である。
実施形態１８は、
（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、
（ｂ）二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、
Figure 2024517024000139
 の構造を有するＲＭＣ－５５５２、または、その立体異性体、互変異性体、もしくはオキセパン異性体である、実施形態１に記載の方法である。
実施形態１９は、疾患または障害が、造血系及びリンパ系の腫瘍；骨髄増殖症候群；骨髄異形成症候群；白血病；急性骨髄性白血病；若年性骨髄単球性白血病；食道癌；乳癌；肺癌；結腸癌；胃癌；神経芽細胞腫；膀胱癌；前立腺癌；膠芽腫；尿路上皮癌；子宮癌；腺様及び卵巣漿液性嚢胞腺癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；膵臓癌；副腎皮質癌；胃腺癌；肉腫；横紋筋肉腫；リンパ腫；頭頸部癌；皮膚癌；腹膜癌；腸癌（例えば、小腸癌及び／または大腸癌）；甲状腺癌；子宮内膜癌；胆道癌；軟部組織癌；卵巣癌；中枢神経系癌（例、原発性ＣＮＳリンパ腫）；胃癌；下垂体癌；生殖管癌；尿路癌；唾液腺癌；子宮頸癌；肝臓癌；目の癌；副腎癌；自律神経節の癌；上部気道消化管の癌；骨癌；精巣癌；胸膜癌；腎臓癌；陰茎癌；副甲状腺癌；髄膜癌；外陰癌及び黒色腫からなる群から選択される、実施形態１～１８に記載の方法である。あるいは、実施形態１９は、疾患または障害が、膵臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌及び神経膠芽腫から選択される、実施形態１～１８の方法であり得る。あるいは、実施形態１９は、疾患または障害が、子宮内膜癌、子宮癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（例えば、ＫＲＡＳ変異（例えば、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ）、ＳＴＫ１１変異、またはＫＥＡＰ１変異、またはそれらの組み合わせ）、肺扁平上皮癌、子宮頸癌、神経膠芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、頭頸部癌（例、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ））、卵巣癌、前立腺癌、ＦＧＦＲ変異癌、肝細胞癌、肝芽腫、神経膠腫、横紋筋肉腫、膀胱癌、血液癌、膵臓癌、腎臓癌、神経内分泌癌、甲状腺腺癌、ｍＴＯＲＣ１活性の上昇を特徴とするがん、ｍＴＯＲＣ１経路変異を有するがん（例えば：ＳＴＫ１１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ｍＴＯＲ、ＫＥＡＰ１、ＴＳＣ１、またはＴＳＣ２）、ＭＹＣ増幅を有するがん（例えば、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ、またはＭＹＣＮ）、４ＥＢＰ１活性の低下を特徴とするがん、及びＰＴＥＮ変異を有するがんから選択される、実施形態１～１８の方法であり得る。
実施形態２０は、疾患または障害が、ＲＡＳ病である、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態２１は、ＲＡＳ病が、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、ヌーナン症候群（ＮＳ）、多発性黒子を伴うヌーナン症候群（ＮＳＭＬ）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群（ＣＭ－ＡＶＭ）、コステロ症候群（ＣＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、レジウス症候群、及び遺伝性歯肉線維腫症からなる群から選択される、実施形態２０に記載の方法である。
実施形態２２は、疾患または障害が、ヌーナン症候群またはヒョウ症候群である、実施形態２１に記載の方法である。
実施形態２３は、疾患または障害が、ＳＨＰ２変異を有する細胞に関連した疾患または障害である、実施形態１～１８のいずれか１つの方法である。
実施形態２４は、ＳＨＰ２変異がＳＨＰ２の活性化型を誘導する、実施形態２３に記載の方法である。
実施形態２５は、対象が、ＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体による事前治療の後にＳＨＰ２変異を発現する、実施形態２３に記載に記載の方法である。
実施形態２６は、対象が、アロステリックＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体による事前治療の後にＳＨＰ２変異を発現する、実施形態２３に記載に記載の方法である。
実施形態２７は、ＳＨＰ２阻害剤が、ＷＯ２０２２０６３１９０，ＷＯ２０２２０４３６８５，ＷＯ２０２２０４２３３１，ＷＯ２０２２０３３４３０，ＷＯ２０２２０３３４３０，ＷＯ２０２２０１７４４４，ＷＯ２０２２００７８６９，ＷＯ２０２１２５９０７７，ＷＯ２０２１２４９４４９，ＷＯ２０２１２４９０５７，ＷＯ２０２１２４４６５９，ＷＯ２０２１２１８７５５，ＷＯ２０２１２８１７５２，ＷＯ２０２１１９７５４２，ＷＯ２０２１１７６０７２，ＷＯ２０２１１４９８１７，ＷＯ２０２１１４８０１０，ＷＯ２０２１１４７８７９，ＷＯ２０２１１４３８２３，ＷＯ２０２１１４３７０１，ＷＯ２０２１１４３６８０，ＷＯ２０２１１２１３９７，ＷＯ２０２１１１９５２５，ＷＯ２０２１１１５２８６，ＷＯ２０２１１１０７９６，ＷＯ２０２１０８８９４５，ＷＯ２０２１０７３４３９，ＷＯ２０２１０６１７０６，ＷＯ２０２１０６１５１５，ＷＯ２０２１０４３０７７，ＷＯ２０２１０３３１５３，ＷＯ２０２１０２８３６２，ＷＯ２０２１０３３１５３，ＷＯ２０２１０２８３６２，ＷＯ２０２１０１８２８７，ＷＯ２０２０２５９６７９，ＷＯ２０２０２４９０７９，ＷＯ２０２０２１０３８４，ＷＯ２０２０２０１９９１，ＷＯ２０２０１８１２８３，ＷＯ２０２０１７７６５３，ＷＯ２０２０１６５７３４，ＷＯ２０２０１６５７３３，ＷＯ２０２０１６５７３２，ＷＯ２０２０１５６２４３，ＷＯ２０２０１５６２４２，ＷＯ２０２０１０８５９０，ＷＯ２０２０１０４６３５，ＷＯ２０２００９４１０４，ＷＯ２０２００９４０１８，ＷＯ２０２００８１８４８，ＷＯ２０２００７３９４９，ＷＯ２０２００７３９４５，ＷＯ２０２００７２６５６，ＷＯ２０２００６５４５３，ＷＯ２０２００６５４５２，ＷＯ２０２００６３７６０，ＷＯ２０２００６１１０３，ＷＯ２０２００６１１０１，ＷＯ２０２００３３８２８，ＷＯ２０２００３３２８６，ＷＯ２０２００２２３２３，ＷＯ２０１９２３３８１０，ＷＯ２０１９２１３３１８，ＷＯ２０１９１８３３６７，ＷＯ２０１９１８３３６４，ＷＯ２０１９１８２９６０，ＷＯ２０１９１６７０００，ＷＯ２０１９１６５０７３，ＷＯ２０１９１５８０１９，ＷＯ２０１９１５２４５４，ＷＯ２０１９０５１４６９，ＷＯ２０１９０５１０８４，ＷＯ２０１８２１８１３３，ＷＯ２０１８１７２９８４，ＷＯ２０１８１６０７３１，ＷＯ２０１８１３６２６５，ＷＯ２０１８１３６２６４，ＷＯ２０１８１３０９２８，ＷＯ２０１８１２９４０２，ＷＯ２０１８０８１０９１，ＷＯ２０１８０５７８８４，ＷＯ２０１８０１３５９７，ＷＯ２０１７２１６７０６，ＷＯ２０１７２１１３０３，ＷＯ２０１７２１０１３４，ＷＯ２０１７１５６３９７，ＷＯ２０１７１００２７９，ＷＯ２０１７０７９７２３，ＷＯ２０１７０７８４９９，ＷＯ２０１６２０３４０６，ＷＯ２０１６２０３４０５，ＷＯ２０１６２０３４０４，ＷＯ２０１６１９６５９１，ＷＯ２０１６１９１３２８，ＷＯ２０１５１０７４９５，ＷＯ２０１５１０７４９４，ＷＯ２０１５１０７４９３，ＷＯ２０１４１７６４８８，ＷＯ２０１４１１３５８４，ＵＳ２０２１００８５６７７，ＵＳ１０８５８３５９，ＵＳ１０９３４３０２，ＵＳ１０９５４２４３，ＵＳ１０９８８４６６，ＵＳ１１００１５６１，ＵＳ１１０３３５４７，ＵＳ１１０３４７０５，ＵＳ１１０４４６７５，ＣＮ１１４２１３４１７，ＣＮ１１４１６３４５７，ＣＮ１１３８９６７１０，ＣＮ１１３２４８５２１，ＣＮ１１３２４８４４９，ＣＮ１１３１３５９２４，ＣＮ１１３０２４５０８，ＣＮ１１２９２０１３１，ＣＮ１１２８２３７９６，ＣＮ１１２４０２３８５，ＣＮ１１１８４８５９９，ＣＮ１１１７０４６１１，ＣＮ１１１２６５５２９，及びＣＮ１０８１１３８４８に開示されるもの、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択され、これらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる、実施形態２５または実施形態２６のいずれかに記載の方法である。
実施形態２８は、ＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体が、ＥＲＡＳ－６０１、ＢＢＰ－３９８、ＲＬＹ－１９７１、ＪＡＢ－３０６８、ＪＡＢ－３３１２、ＴＮＯ１５５、ＳＨＰ０９９、ＳＨ３８０９、ＰＦ－０７２８４８９２、ＲＭＣ－４５５０、及びＲＭＣ－４６３０からなる群から選択される、実施形態２５または実施形態２６の方法である。
実施形態２９は、ＳＨＰ２変異が、ＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、またはアロステリックＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、または互変異性体に対する耐性を付与する、実施形態２３に記載の方法である。
実施形態３０は、ＳＨＰ２変異が、Ｇ６０Ｖ、Ｄ６１Ｇ、Ｄ６１Ｖ、Ｅ６９Ｋ、Ａ７２Ｓ、Ａ７２Ｔ、Ａ７２Ｖ、Ｔ７３Ｉ、Ｅ７６Ａ、Ｅ７６Ｇ、Ｅ７６Ｋ、Ｅ７６Ｑ、Ｓ１８９Ａ、Ｌ２６２Ｒ、Ｆ２８５Ｓ、Ｎ３０８Ｄ、Ｔ４６８Ｍ、Ｐ４９１Ｓ、Ｇ５０３Ｖ、Ｑ５０６Ｐ、Ｔ５０７Ｋ、Ｓ５０２Ｐ、Ｔ２５３Ｍ／Ｑ２５７Ｌ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態２３に記載の方法である。
実施形態３１は、ＳＨＰ２変異が、Ｇ５０３Ｖである、実施形態３０に記載の方法である。
実施形態３２は、疾患または障害が、ＲＡＳタンパク質関連の疾患または障害である、実施形態１に記載の方法である。
実施形態３３は、ＲＡＳタンパク質関連疾患または障害が、ＲＡＳタンパク質変異に関連している、実施形態３２に記載の方法である。
実施形態３４は、ＲＡＳタンパク質変異が、ＲＡＳタンパク質の位置Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ａ１４６、Ｋ１１７、Ｌ１９、Ｑ２２、Ｖ１４、Ａ５９、またはそれらの組み合わせにある、実施形態３３に記載の方法である。
実施形態３５は、ＲＡＳタンパク質変異が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｑ６１Ｋ、及びＱ６１Ｌからなる群から選択される、実施形態３３または実施形態３４に記載の方法である。
実施形態３６は、ＲＡＳタンパク質がＫＲＡＳである、実施形態３２～３５のいずれか１つに記載の方法である。
本開示は、以下の実施例によってさらに説明されるが、範囲または趣旨において本開示を本明細書に記載される特定の手順に制限すると解釈してはならない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。
実施例で使用した細胞株
以下の表は、実施例で使用した細胞株を示している。
Figure 2024517024000140
実施例で使用される方法
ＮＴＲＣ方法
ＳｙｎｅｒｇｙＳｃｒｅｅｎ（商標）
アッセイストックを解凍し、推奨されるＡＴＣＣ培地で希釈し、１０％血清及び１％ペン／ストレプトマイシン（最終濃度）を補充し、３８４ウェルプレートに分注した。使用する細胞株に応じて、４５μｌ培地中１ウェルあたり１００～６４００細胞の細胞密度を使用した。プレートの縁をリン酸緩衝生理食塩水で満たした。プレーティングされた細胞を、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃でインキュベートした。２４時間後、示された濃度の単回用量化合物を含む参照化合物希釈液５μｌをプレートに添加し、これらをさらに１２０時間インキュベートした。ｔ＝１２０時間で、２４μｌのＡＴＰｌｉｔｅ１Ｓｔｅｐ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）溶液を各ウェルに添加し、続いて２分間振盪した。暗所での５分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に記録した。パラレルｔ＝０プレート上に、４５μｌの細胞を分注し、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃でインキュベートした。２４時間後、５μｌのＤＭＳＯ含有Ｈｅｐｅｓ緩衝液と２４μｌのＡＴＰｌｉｔｅ１Ｓｔｅｐ（商標）溶液とを混合し、５分間のインキュベーション後にルミネセンスを測定した（＝ルミネセンスｔ＝０）。
データ分析
曲線及びＩＣ５０は、ＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔ５を使用した非線形回帰によって計算した。ｔ＝ｅｎｄまでのインキュベーション後の成長率（％成長）は次のように計算した：１００％ｘ（ルミネセンスｔ＝ｅｎｄ／ルミネセンス未処理、ｔ＝ｅｎｄ））。これは、４パラメーターのロジスティクス曲線によって１０ｌｏｇの化合物濃度（ｃｏｎｃ）に当てはめた：％－成長＝ｂｏｔｔｏｍ＋（ｔｏｐ－ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０（ｌｏｇＩＣ５０－ｃｏｎｃ）＊ｈｉｌｌ））ここで、ｈｉｌｌはヒル係数であり、化合物がそのアッセイで許容する漸近的な最小及び最大の細胞増殖の下限及び上限である。
実施例１．ＳＯＳ１阻害剤はインビトロでのｍＴＯＲ阻害剤との併用効果を示す
この実施例では、ＰＡＮ０２細胞（膵臓癌、マウス）を特徴付けた。ＰＡＮ０２細胞株は、ＳＨＰ２Ｇ５０３Ｖ変異を含んでいた。細胞株を、ＤＭＳＯ（ビヒクル）及び一定濃度（１００ｎＭ）のＳＯＳ１阻害剤である化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）で処理した。細胞株を、様々な濃度のｍＴＯＲＣ１阻害剤である化合物ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られる）で処理した。図３は、ＰＡＮ０２細胞において観察されたＳＯＳ１阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤のインビトロ併用効果を示すグラフである。単剤としてのｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を黒丸で示す。１００ｎＭのＳＯＳ１阻害剤と組み合わせたｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を灰色の三角で示す。組み合わせにおける見かけの効力の増加（曲線の左方向へのシフト）は、化合物間の正の相互作用を示す。データは、ＮＴＲＣメソッドの実験プロトコルに従って取得した。
実施例２．ＳＯＳ１阻害剤はインビトロでのｍＴＯＲ阻害剤との併用効果を示す
この実施例では、ＳＷ８３７細胞結腸直腸癌、ヒト）を特徴付けた。ＳＷ８３７細胞株は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を含んでいた。細胞株を、ＤＭＳＯ（ビヒクル）及び一定濃度（１０００ｎＭ）のＳＯＳ１阻害剤である化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）で処理した。細胞株を、様々な濃度のｍＴＯＲＣ１阻害剤である化合物ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られる）で処理した。図４は、ＳＷ８３７細胞において観察されたＳＯＳ１阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤のインビトロ併用効果を示すグラフである。単剤としてのｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を黒丸で示す。１０００ｎＭ（１μＭ）のＳＯＳ１阻害剤と組み合わせたｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を灰色の三角で示す。組み合わせにおける見かけの効力の増加（曲線の左方向へのシフト）は、化合物間の正の相互作用を示す。データは、ＮＴＲＣメソッドの実験プロトコルに従って取得した。
実施例３．ＳＯＳ１阻害剤はインビトロでのｍＴＯＲ阻害剤との併用効果を示す
この実施例では、ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞（膵臓癌、ヒト）を特徴付けた。ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞株は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を含んでいた。細胞株を、ＤＭＳＯ（ビヒクル）及び一定濃度（１０，０００ｎＭ、１０μＭ）のＳＯＳ１阻害剤である化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）で処理した。細胞株を、様々な濃度のｍＴＯＲＣ１阻害剤である化合物ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られる）で処理した。図５は、ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞において観察されたＳＯＳ１阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤のインビトロ併用効果を示すグラフである。単剤としてのｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を黒丸で示す。１０μＭのＳＯＳ１阻害剤と組み合わせたｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を灰色の三角で示す。組み合わせにおける見かけの効力の増加（曲線の左方向へのシフト）は、化合物間の正の相互作用を示す。データは、ＮＴＲＣメソッドの実験プロトコルに従って取得した。
実施例４．ＳＯＳ１阻害剤はインビトロでのｍＴＯＲ阻害剤との併用効果を示す
この実施例では、ＡｓＰＣ－１細胞（膵臓癌、ヒト）を特徴付けた。ＡｓＰＣ－１細胞株は、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を含んでいた。細胞株を、ＤＭＳＯ（ビヒクル）及び一定濃度（１０，０００ｎＭ、１０μＭ）のＳＯＳ１阻害剤である化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）で処理した。細胞株を、様々な濃度のｍＴＯＲＣ１阻害剤である化合物ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られる）で処理した。図６は、ＡｓＰＣ－１細胞において観察されたＳＯＳ１阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤のインビトロ併用効果を示すグラフである。単剤としてのｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を黒丸で示す。１０μＭのＳＯＳ１阻害剤と組み合わせたｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を灰色の三角で示す。組み合わせにおける見かけの効力の増加（曲線の左方向へのシフト）は、化合物間の正の相互作用を示す。データは、ＮＴＲＣメソッドの実験プロトコルに従って取得した。
実施例５．ＳＯＳ１阻害剤はインビトロでのｍＴＯＲ阻害剤との併用効果を示す
この実施例では、ＨＣＴ－１５細胞（結腸直腸癌、ヒト）を特徴付けた。ＨＣＴ－１５細胞株は、ＫＲＡＳＧ１３Ｄ変異を含んでいた。細胞株を、ＤＭＳＯ（ビヒクル）及び一定濃度（３３００ｎｍ、３．３μＭ）のＳＯＳ１阻害剤である化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）で処理した。細胞株を、様々な濃度のｍＴＯＲＣ１阻害剤である化合物ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られる）で処理した。図７は、ＨＣＴ－１５細胞において観察されたＳＯＳ１阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤のインビトロ併用効果を示すグラフである。単剤としてのｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を黒丸で示す。３．３μＭのＳＯＳ１阻害剤と組み合わせたｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を灰色の三角で示す。組み合わせにおける見かけの効力の増加（曲線の左方向へのシフト）は、化合物間の正の相互作用を示す。データは、ＮＴＲＣメソッドの実験プロトコルに従って取得した。
実施例６．ＳＯＳ１阻害剤はインビトロでのｍＴＯＲ阻害剤との併用効果を示す
この例では、ＮＣＩ－Ｈ１３５５細胞（ＮＳＣＬＣ、ヒト）を特徴付けた。ＮＣＩ－Ｈ１３５５細胞株は、ＫＲＡＳＧ１３Ｃ変異を含んでいた。細胞株を、ＤＭＳＯ（ビヒクル）及び一定濃度（３１６ｎＭ）のＳＯＳ１阻害剤である化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）で処理した。細胞株を、様々な濃度のｍＴＯＲＣ１阻害剤である化合物ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られる）で処理した。図８は、ＮＣＩ－Ｈ１３５５細胞において観察されたＳＯＳ１阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤のインビトロ併用効果を示すグラフである。単剤としてのｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を黒丸で示す。３１６ｎＭのＳＯＳ１阻害剤と組み合わせたｍＴＯＲＣ１阻害剤の効果を灰色の三角で示す。組み合わせにおける見かけの効力の増加（曲線の左方向へのシフト）は、化合物間の正の相互作用を示す。データは、ＮＴＲＣメソッドの実験プロトコルに従って取得した。
実施例７．ＳＯＳ１阻害剤はインビボでのｍＴＯＲ阻害剤との併用効果を示す
インビボでの腫瘍細胞増殖に対する化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）とＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られる）の併用効果を、雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（生後６～７週間）を使用して、ネズミ膵性管腺癌ＰＡＮ０２ＰＴＰＮ１１Ｇ５０３Ｖ同系モデルにおいて評価した。ＰＢＳ（５×１０６細胞／マウス）中で、マウスの脇腹からＰＡＮ０２腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約１４５ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品または対照の投与を開始した。ＳＯＳ１－（Ｃ）治療は強制経口投与により毎日投与され、ＲＭ－００６は腹腔内注射により毎週投与された。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。回帰（Ｒ）は、最初の腫瘍体積から１０％以上の減少として定義される。
図９Ａでは、単剤化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）を、治療の最初の５日間は１００ｍｇ／ｋｇＰＯで毎日投与し、その後、研究の残りの期間は毎日５０ｍｇ／ｋｇＰＯで投与すると、８８％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）がもたらされ；ＰＴＰＮ１１Ｇ５０３Ｖ変異を持つＰＡＮ０２マウスＰＤＡＣモデルにおいて、単剤ＲＭ－００６を毎週３ｍｇ／ｋｇＩＰで投与すると、ＴＧＩは１１％となった。併用治療により、研究終了時点で腫瘍増殖が９６％阻害された。併用治療は、移植後２７～４１日目（治療の１０～２４日目）では、ＳＯＳ１－（Ｃ）と比較して統計的に有意であった。ＳＯＳ１－（Ｃ）及び併用治療は、移植後２４日（治療開始から７日後）から始まるすべての時点でビヒクル群より統計的に有意であった。（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアでの事後Ｔｕｋｅｙ検定による多重比較とともに、腫瘍体積の２元配置分散分析によって評価）。ウォーターフォールプロット（図９Ｂ）は、移植後４５日（治療２８日）の個々の腫瘍応答を示し、併用群の３／１０腫瘍が回帰（Ｒ）を示したが、単剤ＳＯＳ１－（Ｃ）またはＲＭ－００６はこの研究のどの時点でも回帰を誘発しなかった。体重によって決定されるように、すべての治療は良好な耐容性を示した（図９Ｃ）。
実施例８．ＳＯＳ１阻害剤はインビボでのｍＴＯＲ阻害剤との併用効果を示す
ＰＴＰＮ１１変異型膠芽腫のヒトモデル、ＬＮ２２９ＰＴＰＮ１１Ａ７２Ｓ／ＷＴにおける腫瘍細胞増殖に対する化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）とＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られる）の併用効果。生後６～７週の胸腺欠損ヌードマウスの側腹部に、５０％マトリゲル中のＬＮ２２９（１０×１０６細胞／マウス）を皮下移植した。腫瘍が２００ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群（ｎ＝１０／群）に無作為化し、試験物品または対照の投与を開始した。ＳＯＳ１－（Ｃ）治療は強制経口投与により毎日投与され、ＲＭ－００６は腹腔内注射により毎週投与された。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
図１０Ａでは、単剤化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）を毎日５０ｍｇ／ｋｇ経口投与すると、６１％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）がもたらされた。単剤ＲＭ－００６を毎週３ｍｇ／ｋｇＩＰで投与すると、ＰＴＰＮ１１Ａ７２Ｓ／ＷＴ変異を持つＬＮ２２９ヒト神経膠芽腫ＣＤＸモデルにおいて７２％のＴＧＩがもたらされた。併用治療により、５０ｍｇ／ｋｇＳＯＳ１－（Ｃ）＋３ｍｇ／ｋｇＲＭ－００６群のＴＧＩは８９％となった。全ての治療アームは、ビヒクル対照群より統計的に有意であり、併用療法は、単剤療法群より統計的に有意である（＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアでの事後Ｔｕｋｅｙ検定による多重比較とともに、腫瘍体積の２元配置分散分析によって評価）。体重によって決定されるように、単剤治療処置は良好な耐容性を示した（図１０Ｂ）。併用群では、１０匹中１匹のマウスが、１５％を超える体重減少のため、移植後４５～５５日目に治療を中止した。
本発明を上記の特定の実施形態と併せて説明してきたが、それらの多くの代替、修正及び他の変形が当業者には明らかであろう。そのようなすべての代替、修正及び変形は、本発明の精神及び範囲内に含まれることが意図されている。

Claims (24)

  1. 疾患または障害を有する対象を治療する方法であって、前記方法は、そのような治療を必要とする対象に、
    （ａ）治療有効量のＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体、及び
    （ｂ）治療有効量の二重立体型ｍＴＯＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体、を投与するすることを含む、前記方法。
  2. 前記ＳＯＳ１阻害剤が、式（４８－Ｉ）の構造を有する化合物、
    Figure 2024517024000141
     またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
    Ｒ１は、任意に置換された３～６員シクロアルキル、任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、任意に置換された６員アリール、及び任意に置換された５～６員ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１～６アルキルは、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、または５～６員ヘテロシクリルで任意に置換され、さらに、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、３～６員ヘテロシクリル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、－ＯＲ３ａ、シクロプロピル、及び３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１～３アルキル、シクロプロピル、及び３～６員ヘテロシクリルのそれぞれは、任意にＲ３ａで置換され、さらに、Ｒ３ａは、Ｃ１～３アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、及び－ＣＮからなる群から選択され、
    Ｌ４は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
    Figure 2024517024000142
     －（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏは、０、１、または２であり、ｐは、１～６の数であり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１～６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、Ｃ１～６アルキル、－Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｒ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ４ａ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
    Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、３～６員シクロアルキル、－ＯＲ４ｂで任意に置換された６～１０員アリール、－ＣＮ、３～７員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３、または－（ＣＨ２）ｒＯＨであり、式中、ｒは、１、２、または３であり、
    各Ｒ４ｂは、独立してＨ、Ｃ１～６アルキルであり、
    各Ｒ４ｃは、独立してＨ、Ｃ１～６アルキルである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＳＯＳ１阻害剤が、
    （Ｒ）－４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    （Ｒ）－４－（（１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）フェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－モルホリノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ））－オン；
    （Ｒ）－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－メチル－４－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
    ８－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－エチル］アミノ｝－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
    ４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（１－メタンスルホニル－３－メチルアゼチジン－３－イル）－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
    ６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
    ６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［５－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
    （Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（ピリダジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１－オキシド－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル））ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－イミノ－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１－（メチルイミノ）－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    （Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］－エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－１λ６－チアン－１，１－ジオン；
    ４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］－エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フルオロ－１λ６－チアン－１，１－ジオン；
    ４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－６－（フェニルスルファニル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
    ６－（４－アミノオキサン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド－［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
    ４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］－エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシ－１λ６－チアン－１，１－ジオン；
    ６－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２λ６－チアスピロ［３．３］ヘプタン－２，２－ジオン；
    ４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    （Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－イミノ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    １－アセチル－４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル；
    ４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］－エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチル－１λ６－チアン－１，１－ジオン；
    ６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［２，３－ビス（ジフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
    ６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－（フルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
    ２－｛３－［（１Ｒ）－１－｛［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝－２，２－ジフルオロアセトニトリル；
    ２－｛３－［（１Ｒ）－１－｛［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝エチル］－２－フルオロフェニル｝－２，２－ジフルオロアセトニトリル；
    ４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（２－アミノ－１，１－ジフルオロエチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－チオピラン－１，１－ジオン；
    ６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－５－（３－フルオロアゼチジン－３－イル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
    ［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－オキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－１－イリデン］シアナミド；
    ［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－オキソ－チアン－１－イリデン］シアナミド；
    ４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｓ，４ｓ）－１－イミノ－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－イミノ－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｓ，４ｓ）－４－フルオロ－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｒ，４ｒ）－４－フルオロ－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ６－｛３－アセチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル｝－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
    ６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［（４－シクロプロピルモルホリン－２－イル）－ジフルオロ－メチル］－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
    ６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－フルオロ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ６－（（１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－フルオロ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    （１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－カルボニトリル１－オキシド；
    （１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－カルボニトリル１－オキシド；
    ４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－６－［１－（オキセタン－３－イルイミノ）－１－オキソ－チアン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
    ４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ］－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］シクロプロピル］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
    ２－［２－（ジフルオロメチル）－６－［（１Ｒ）－１－［［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］アセトニトリル；
    ４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イルイミノ）－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（（Ｒ）－１－（オキセタン－３－イルイミノ）－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（１－イミノ－１－オキソ－チアン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
    ６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ６－（（１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；及び
    Ｎ－［３－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミド；
    からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記ＳＯＳ１阻害剤が、以下の表に記載の化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項１に記載の方法。
    Figure 2024517024000143
    Figure 2024517024000144
    Figure 2024517024000145
    Figure 2024517024000146
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    Figure 2024517024000153
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    Figure 2024517024000185
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    Figure 2024517024000190
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    Figure 2024517024000193
    Figure 2024517024000194
    Figure 2024517024000195
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    Figure 2024517024000197
    Figure 2024517024000198
    Figure 2024517024000199
  5. 前記ＳＯＳ１阻害剤が、以下の表に記載の化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項１に記載の方法。
    Figure 2024517024000200
  6. 前記ＳＯＳ１阻害剤が、
    Figure 2024517024000201
     の構造を有する化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項１に記載の方法。
  7. 前記二重立体型ｍＴＯＲ阻害剤が、
    Figure 2024517024000202
     の構造を有するＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２とも呼ばれる）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記二重立体型ｍＴＯＲ阻害剤が、
    Figure 2024517024000203
     の構造を有するＲＭＣ－５５５２、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  9. （ａ）前記ＳＯＳ１阻害剤が、
    Figure 2024517024000204
     の構造を有する化合物ＳＯＳ１－（Ａ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、
    （ｂ）前記二重立体ｍＴＯＲ阻害剤が、
    Figure 2024517024000205
     の構造を有するＲＭＣ－５５５２、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項１に記載の方法。
  10. 前記二重立体ｍＴＯＲ阻害剤が、ＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体、互変異性体もしくはオキセパン異性体である、請求項８～１０のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記疾患または障害が、造血系及びリンパ系の腫瘍；骨髄増殖症候群；骨髄異形成症候群；白血病；急性骨髄性白血病；若年性骨髄単球性白血病；食道癌；乳癌；肺癌；結腸癌；胃癌；神経芽細胞腫；膀胱癌；前立腺癌；膠芽腫；尿路上皮癌；子宮癌；腺様及び卵巣漿液性嚢胞腺癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；膵臓癌；副腎皮質癌；胃腺癌；肉腫；横紋筋肉腫；リンパ腫；頭頸部癌；皮膚癌；腹膜癌；腸癌；甲状腺癌；子宮内膜癌；胆道癌；軟部組織癌；卵巣癌；中枢神経系癌；胃癌；下垂体癌；生殖管癌；尿路癌；唾液腺癌；子宮頸癌；肝臓癌；目の癌；副腎癌；自律神経節の癌；上部気道消化管の癌；骨癌；精巣癌；胸膜癌；腎臓癌；陰茎癌；副甲状腺癌；髄膜癌；外陰癌及び黒色腫からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記疾患または障害が、ＲＡＳ病である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記疾患または障害が、ＳＨＰ２変異を有する細胞に関連した疾患または障害である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記ＳＨＰ２変異が、ＳＨＰ２の活性化型を誘導する、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記対象が、ＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体による事前治療の後に前記ＳＨＰ２変異を発現する、請求項１３記載の方法。
  16. 前記対象が、アロステリックＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体による事前治療の後に前記ＳＨＰ２変異を発現する、請求項１３記載の方法。
  17. 前記ＳＨＰ２変異が、ＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグもしくは互変異性体、またはアロステリックＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、立体異性体、プロドラッグ、または互変異性体に対する耐性を付与する、請求項１３に記載の方法。
  18. 前記ＳＨＰ２変異が、Ｇ６０Ｖ、Ｄ６１Ｇ、Ｄ６１Ｖ、Ｅ６９Ｋ、Ａ７２Ｓ、Ａ７２Ｔ、Ａ７２Ｖ、Ｔ７３Ｉ、Ｅ７６Ａ、Ｅ７６Ｇ、Ｅ７６Ｋ、Ｅ７６Ｑ、Ｓ１８９Ａ、Ｌ２６２Ｒ、Ｆ２８５Ｓ、Ｎ３０８Ｄ、Ｔ４６８Ｍ、Ｐ４９１Ｓ、Ｇ５０３Ｖ、Ｑ５０６Ｐ、Ｔ５０７Ｋ、Ｓ５０２Ｐ、Ｔ２５３Ｍ／Ｑ２５７Ｌ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  19. ＳＨＰ２変異がＧ５０３Ｖである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記疾患または障害が、ＲＡＳタンパク質関連の疾患または障害である、請求項１に記載の方法。
  21. 前記ＲＡＳタンパク質関連疾患または障害が、ＲＡＳタンパク質変異に関連している、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記ＲＡＳタンパク質変異が、ＲＡＳタンパク質の位置Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ａ１４６、Ｋ１１７、Ｌ１９、Ｑ２２、Ｖ１４、Ａ５９、またはそれらの組み合わせにある、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記ＲＡＳタンパク質変異が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｑ６１Ｋ、及びＱ６１Ｌからなる群から選択される、請求項２１または２２に記載の方法。
  24. 前記ＲＡＳタンパク質がＫＲＡＳである、請求項２０～２３のいずれか１項に記載の方法。
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