CN117337297A - Sos1抑制剂与mtor抑制剂用以治疗癌症的用途 - Google Patents

Sos1抑制剂与mtor抑制剂用以治疗癌症的用途 Download PDF

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Abstract

本公开涉及可用于治疗疾病或病症的SOS1抑制剂和mTOR抑制剂的组合。

Description

SOS1抑制剂与MTOR抑制剂用以治疗癌症的用途
相关申请的交叉引用
本公开要求2021年5月12日提交的序列号为63/187,768的美国临时申请的优先权权益，所述美国临时申请的公开内容在此通过引用并入本文，就好像以它的整体阐述一样。
技术领域
本公开涉及可用于治疗疾病或病症的SOS1抑制剂和mTOR抑制剂的组合。
背景技术
文献中已充分确定RAS蛋白(KRAS、HRAS和NRAS)在各种人类癌症中起至关重要的作用，因此是抗癌疗法的适当靶标。实际上，RAS蛋白中的突变导致美国所有人类癌症的约30％，其中许多是致命性的。由活化性突变、过度表达或上游活化引起的RAS蛋白调节异常在人类肿瘤中是常见的，并且RAS中的活化性突变常常见于人类癌症中。举例来说，在RAS蛋白中密码子12处的活化性突变通过抑制GTP酶活化蛋白(GAP)依赖性GTP水解速率与固有GTP水解速率两者，从而显著地使RAS突变蛋白群体偏向“开启”(GTP结合)状态(RAS(开启))，导致致癌性MAPK信号传导来起作用。值得注意的是，RAS对GTP展现皮体积摩尔浓度亲和力，从而使得RAS即使在低浓度的这个核苷酸存在下也能够被活化。在RAS的密码子13(例如G13D)和61(例如Q61K)处的突变也导致一些癌症中的致癌活性。
尽管在过去数十年间针对RAS进行了广泛药物发现尝试，但直接靶向RAS的药物仍然未得到批准。需要付出更多努力来发现针对由各种RAS畸变和突变驱动的癌症的额外药物。
SHP2是一种由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，其有助于多种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移。SHP2涉及于通过RAS-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、JAK-STAT通路和/或磷酸肌醇3-激酶-AKT通路进行的信号传导中。
SHP2具有两个N末端Src同源2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C末端尾部。两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。所述分子以非活性自我抑制构象存在，所述构象通过涉及来自N-SH2结构域与PTP结构域两者的残基的结合网络稳定。由例如通过RTK起作用的细胞因子或生长因子进行的刺激会导致催化位点暴露，从而导致SHP2的酶促活化。
当突变SHP2处于活化状态时，别构SHP2抑制剂针对临床相关的SHP2突变体显示降低的效能。参见例如Pádua等人,Nat Commun9:4507(2018)；LaRochelle等人,Nat Commun9:4508(2018)。因此，需要治疗与含有突变SHP2的细胞相关的疾病或病症。
发明内容
在一些方面，本公开涉及一种治疗患有疾病或病症的受试者的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用如本文公开的SOS1抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，并且还包括向所述受试者施用治疗有效量的双重空间mTOR抑制剂(bi-steric mTOR inhibitor)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
附图说明
图1A是RAS-MAPK通路的图解。SHP2活化SOS1，其转而活化RAS，从而导致驱动细胞生长和存活的信号传导。
图1B是PI3K/mTOR通路的图解。mTOR激酶形成支持正常细胞和肿瘤细胞的生长和增殖的两种不同复合物mTORC1和mTORC2的核心。响应于营养物和生长因子，mTORC1通过多种机制调节mRNA翻译和细胞大小，所述多种机制包括核糖体S6激酶(S6K)和真核起始因子4E结合蛋白(4EBP)的磷酸化，而mTORC2通过使AGC家族激酶诸如AKT磷酸化来调节细胞代谢、增殖和存活。活化的mTORC1通过使4EBP蛋白磷酸化以及解除它们对帽依赖性翻译的抑制来活化蛋白质合成。
图2A是描绘SHP2中的降低对用SHP2别构抑制剂RMC-4550进行的抑制的敏感性的活化性突变的图。如图中所示，细胞敏感性与SHP2活化性突变的能量大小(ΔGop)相关联。较低的ΔGop指示较强的活化。图2B是显示RMC-4550的足以抑制具有活化性突变的SHP2蛋白的IC50浓度的表。如表中所示，强活化性突变诸如G503V需要高浓度的别构SHP2抑制剂来实现响应。
图3是描绘在Pan02细胞中观察到的SOS1抑制剂和mTORC1抑制剂的体外组合作用的图。mTORC1抑制剂作为单一剂的作用用黑色圆圈显示。mTORC1抑制剂与100nM SOS1抑制剂的组合的作用用灰色三角显示。组合的表观效能增加(曲线的向左移动)是化合物之间正相互作用的指示。这些数据根据实施例1的方法获得。
图4是描绘在SW837细胞中观察到的SOS1抑制剂和mTORC1抑制剂的体外组合作用的图。mTORC1抑制剂作为单一剂的作用用黑色圆圈显示。mTORC1抑制剂与1000nM(1μM)SOS1抑制剂的组合的作用用灰色三角显示。组合的表观效能增加(曲线的向左移动)是化合物之间正相互作用的指示。这些数据根据实施例2的方法获得。
图5是描绘在MIA PaCa-2细胞中观察到的SOS1抑制剂和mTORC1抑制剂的体外组合作用的图。mTORC1抑制剂作为单一剂的作用用黑色圆圈显示。mTORC1抑制剂与10μM SOS1抑制剂的组合的作用用灰色三角显示。组合的表观效能增加(曲线的向左移动)是化合物之间正相互作用的指示。这些数据根据实施例3的方法获得。
图6是描绘在AsPc-1细胞中观察到的SOS1抑制剂和mTORC1抑制剂的体外组合作用的图。mTORC1抑制剂作为单一剂的作用用黑色圆圈显示。mTORC1抑制剂与10μM SOS1抑制剂的组合的作用用灰色三角显示。组合的表观效能增加(曲线的向左移动)是化合物之间正相互作用的指示。这些数据根据实施例4的方法获得。
图7是描绘在HCT-15细胞中观察到的SOS1抑制剂和mTORC1抑制剂的体外组合作用的图。mTORC1抑制剂作为单一剂的作用用黑色圆圈显示。mTORC1抑制剂与3.3μM SOS1抑制剂的组合的作用用灰色三角显示。组合的表观效能增加(曲线的向左移动)是化合物之间正相互作用的指示。这些数据根据实施例5的方法获得。
图8是描绘在NCI-H1355细胞中观察到的SOS1抑制剂和mTORC1抑制剂的体外组合作用的图。mTORC1抑制剂作为单一剂的作用用黑色圆圈显示。mTORC1抑制剂与316nM SOS1抑制剂的组合的作用用灰色三角显示。组合的表观效能增加(曲线的向左移动)是化合物之间正相互作用的指示。这些数据根据实施例6的方法获得。
图9A、图9B和图9C描绘SOS1抑制剂(SOS1-(C))和mTORC1抑制剂(RM-006，也被称为RMC-6272)在鼠胰腺导管腺癌PAN02PTPN11G503V同基因模型中的体内组合作用。这些数据根据实施例7的方法获得。
图10A和图10B描绘SOS1抑制剂(SOS1-(C))和mTORC1抑制剂(RM-006，也被称为RMC-6272)在PTPN11突变胶质母细胞瘤的人类模型LN229 PTPN11A72S/WT中的体内组合作用。这些数据根据实施例8的方法获得。
具体实施方式
在以下随附描述中阐述本公开的细节。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料可用于实践或测试本公开，但现在描述说明性方法和材料。根据说明书和权利要求，本公开的其他特征、目标和优势将是显而易见的。在说明书和随附权利要求中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式也包括复数形式。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本公开所属领域中的普通技术人员通常所理解相同的含义。本说明书中引用的所有专利和出版物都通过引用以它们的整体并入本文。
术语
冠词“一个(种)(a/an)”在本公开中用于指代冠词的一个(种)或超过一个(种)(即至少一个(种))语法对象。举例来说，“一个(种)要素”意指一个(种)要素或超过一个(种)要素。
除非另外指示，否则术语“和/或”在本公开中用于意指“和”或“或”。除非明确指示仅指代替代物或替代物是互相排斥的，否则术语“或”的使用用于意指“和/或”，但本公开支持仅指代替代物以及“和/或”的定义。
如本文所用，术语“约”用于指示值包括用于测定所述值的装置或方法的误差标准偏差。在某些实施方案中，术语“约”是指落在陈述值的在任一方向(大于或小于)上的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小内的值的范围，除非另外陈述或另外由上下文显而易见(例如当这种数字将超过可能值的100％时)。
本领域技术人员将了解，本文所述的某些化合物可以一种或多种不同异构(例如立体异构体、几何异构体、阻转异构体、互变异构体)或同位素(例如其中一个或多个原子已被所述原子的不同同位素取代，诸如氢被取代成氘)形式存在。除非另外指示或根据上下文是明确的，否则所描绘的结构可理解为单独地或组合地表示任何这种异构或同位素形式。
如本文所用的术语“异构体”意指本发明的任何化合物的任何互变异构体、立体异构体、阻转异构体、对映体或非对映体。应认识到本发明的化合物可具有一个或多个手性中心或双键，因此以立体异构体诸如双键异构体(即几何E/Z异构体)或非对映体(例如对映体(即(+)或(-))或顺式/反式异构体)形式存在。根据本发明，本文描绘的化学结构，以及因此本发明的化合物，涵盖所有相应立体异构体，即立体异构纯形式(例如几何纯、对映纯或非对映纯)以及对映体和立体异构体混合物，例如外消旋物。本发明的化合物的对映体和立体异构体混合物可通常通过熟知方法拆分成它们的组成对映体或立体异构体，所述熟知方法诸如是手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、使化合物以手性盐络合物形式结晶或使化合物在手性溶剂中结晶。对映体和立体异构体还可通过熟知的不对称合成方法从立体异构纯或对映纯的中间体、试剂和催化剂获得。
如本文所用的术语“立体异构体”是指化合物(例如本文所述的任何式的化合物)可具有的所有可能的不同异构以及构象形式，特别是基本分子结构的所有可能的立体化学和构象异构形式、所有非对映体、对映体或构象异构体，包括阻转异构体。本发明的一些化合物可以不同互变异构形式存在，所有后者都包括在本发明的范围内。
本文所述的化合物可为不对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另外指示，否则所有立体异构体诸如对映体和非对映体都是预期的。含有不对称取代的碳原子的本公开化合物可以光学活性或外消旋形式分离。关于如何从光学活性起始物质制备光学活性形式的方法在本领域中是已知的，诸如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可存在于本文所述的化合物中，并且本公开中考虑所有此类稳定异构体。描述了本公开的化合物的顺式和反式几何异构体，并且所述异构体可以异构体的混合物形式或以分离的异构形式分离。
在一些实施方案中，一种或多种本文描绘的化合物可以不同互变异构形式存在。如根据上下文将是明确的，除非明确排除，否则提及此类化合物涵盖所有此类互变异构形式。在一些实施方案中，互变异构形式由单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移产生。在某些实施方案中，互变异构形式可为质子转移互变异构体，其是具有与参考形式相同的经验式和总电荷的异构质子化状态。具有质子转移互变异构形式的部分的实例是酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对和其中质子可占据杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，诸如1H-咪唑和3H-咪唑；1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑和4H-1,2,4-三唑；1H-异吲哚和2H-异吲哚；以及1H-吡唑和2H-吡唑。在一些实施方案中，互变异构形式可处于平衡状态或通过适当取代在空间上锁定为一种形式。在某些实施方案中，互变异构形式由缩醛互相转化产生。
除非另外陈述，否则本文描绘的结构还意图包括仅在存在一个或多个同位素富集原子方面不同的化合物。可掺入本公开的化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。经同位素标记的化合物(例如用3H和14C标记的那些)可用于化合物或底物组织分布测定中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它们容易制备和可检测而可为有用的。此外，用诸如氘(即2H)的重同位素取代可提供某些由较大代谢稳定性所致的治疗优势(例如体内半衰期增加或剂量需求降低)。在一些实施方案中，一个或多个氢原子被2H或3H替换，或一个或多个碳原子被13C或14C富集碳替换。正电子发射同位素诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层成像(PET)研究以考查底物受体占位性。经同位素标记的化合物的制备为本领域技术人员所知。举例来说，经同位素标记的化合物可通常通过按照与本文所述的对于本公开的化合物所公开的程序类似的程序，用经同位素标记的试剂取代非经同位素标记的试剂来制备。
如本领域中所知，许多化学实体可采用多种不同固体形式，诸如像非晶形式或结晶形式(例如多晶型物、水合物、溶剂化物)。在一些实施方案中，本公开的化合物可以任何这种形式，包括以任何固体形式利用。在一些实施方案中，本文描述或描绘的化合物可以水合物或溶剂化物形式提供或利用。
本领域普通技术人员在阅读本公开的情况下将了解，本文所述的某些化合物可以多种形式中的任一者提供或利用，所述多种形式诸如像盐形式、经保护形式、前药形式、酯形式、异构形式(例如光学或结构异构体)、同位素形式等。在一些实施方案中，提及特定化合物可涉及所述化合物的特定形式。在一些实施方案中，提及特定化合物可涉及呈任何形式的所述化合物。在一些实施方案中，举例来说，化合物的单一立体异构体的制剂可被认为是所述化合物的与所述化合物的外消旋混合物不同的形式；化合物的特定盐可被认为是与所述化合物的另一盐形式不同的形式；含有双键的一种构象异构体((Z)或(E))的制剂可被认为是与含有所述双键的另一构象异构体((E)或(Z))的制剂不同的形式；其中一个或多个原子是与存在于参考制剂中的同位素不同的同位素的制剂可被认为是不同形式。
本发明考虑本文公开的化合物的药学上可接受的盐。代表性“药学上可接受的盐”包括例如水溶性和水不溶性盐，诸如乙酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate)(4,4-二氨基均二苯乙烯-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、依地酸钙盐(calcium edetate)、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、延胡索酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基还原葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、恩波酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉明酸盐(suramate)、丹宁酸盐(tannate)、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
“治疗剂”是能够治疗疾病或病症的任何物质，例如化合物或组合物。在一些实施方案中，可结合本公开使用的治疗剂包括RAS抑制剂和癌症化学治疗剂。许多此类治疗剂在本领域中是已知的并且在本文中加以公开。
术语“治疗有效量”意指当根据治疗性给药方案施用至罹患或易患疾病、病症或疾患的群体时足以治疗所述疾病、病症或疾患的量。在一些实施方案中，治疗有效量是降低疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发生或严重性，或延迟所述一种或多种症状的发作的量。本领域普通技术人员将了解，术语“治疗有效量”实际上不要求在特定个体中实现成功治疗。而是，治疗有效量可为当施用至需要这种治疗的患者时在相当多的受试者中提供特定的所需药理学响应的那个量。应特别了解，特定受试者实际上可为“治疗有效量”“难以治疗的”。在一些实施方案中，提及治疗有效量可为提及如在一种或多种特定组织(例如受疾病、病症或疾患影响的组织)或流体(例如血液、唾液、血清、汗、泪、尿)中测量的量。本领域普通技术人员将了解，在一些实施方案中，治疗有效量可以单次剂量配制或施用。在一些实施方案中，治疗有效量可以多次剂量，例如作为给药方案的一部分配制或施用。
“治疗方案”是指其在相关群体中的施用与所需或有益治疗结局相关的给药方案。
本公开还包括药物组合物，所述药物组合物包含有效量的所公开的化合物和药学上可接受的载体。如本公开中所用的术语“载体”涵盖赋形剂和稀释剂，并且意指将药剂从受试者的一个器官或身体部分携带或运输至另一器官或身体部分中所涉及的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
如本文所用的“药学上可接受的赋形剂”是指具有在受试者中无毒并且不引起炎症的性质的任何非活性成分(例如能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)。典型赋形剂包括例如：抗粘附剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压制助剂、崩解剂、染料(着色剂)、润肤剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、芳香剂、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、助悬剂或分散剂、甜味剂或水化水。赋形剂包括但不限于：丁基化的任选地被取代的羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱式)、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、任选地被取代的羟基丙基纤维素、任选地被取代的羟基丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露糖醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶凝淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、淀粉乙醇酸钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。本领域普通技术人员熟悉可用作赋形剂的多种剂和材料。参见例如Ansel等人,Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro等人,Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。在一些实施方案中，组合物包括至少两种不同的药学上可接受的赋形剂。
术语“治疗(treatment)”(以及“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)在它的最广泛意义上是指部分或完全缓和、改善、缓解、抑制特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状、特征或原因，延迟所述一种或多种症状的发作，降低所述一种或多种症状的严重性或降低所述一种或多种症状的发生的物质(例如本公开的化合物)的任何施用。在一些实施方案中，这种治疗可施用至不展现相关疾病、病症或疾患的体征的受试者或仅展现疾病、病症或疾患的早期体征的受试者。或者，或另外，在一些实施方案中，治疗可施用至展现相关疾病、病症或疾患的一种或多种确定体征的受试者。在一些实施方案中，治疗可对已被诊断为罹患相关疾病、病症或疾患的受试者进行。在一些实施方案中，治疗可对已知具有一种或多种在统计上与显现相关疾病、病症或疾患的风险增加相关的易感因素的受试者进行。
关于受试者的术语“预防(prevent)”或“预防(preventing)”是指防止疾病或病症折磨受试者。预防包括预防性治疗。举例来说，预防可包括在受试者受疾病折磨之前向所述受试者施用本文公开的化合物，并且所述施用将防止所述受试者受所述疾病折磨。
术语“抑制”和“降低”或这些术语的任何变化形式包括用以实现所需结果的任何可测量抑制或完全抑制。举例来说，相较于正常值，活性(例如SOS1:Ras家族蛋白结合活性)可降低约、至多约或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多，或其中可导出的任何范围。
术语“结合”在本公开中用于意指两个或更多个实体之间的缔合(例如非共价或共价、氢键、范德华(van der Waals)相互作用、疏水性相互作用、磁性以及它们的组合)。“直接”结合涉及实体或部分之间的物理接触；间接结合涉及借助于与一个或多个中间实体的物理接触实现的物理相互作用。两个或更多个实体之间的结合可通常在多种情形中的任一情形下评估，包括其中单独地或在更复杂系统的情形下(例如当以共价方式或以其他方式与载体实体缔合时或在生物系统或细胞中)研究相互作用实体或部分。
除非另外指示，否则术语“病症”在本公开中用于意指术语疾病、疾患或病痛，并且可与所述术语互换使用。
如本公开中所用的术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”是指向受试者直接施用所公开的化合物或所述所公开的化合物的药学上可接受的盐或组合物，或向所述受试者施用所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的前药衍生物或类似物或组合物，其可在所述受试者的身体内形成等量的活性化合物。向动物受试者(例如向人)的施用可通过任何适当途径进行。举例来说，在一些实施方案中，施用可为经支气管(包括通过支气管滴注)、经颊、经肠、真皮间、动脉内、真皮内、胃内、髓内、肌肉内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、室内、经粘膜、经鼻、口服、经直肠、皮下、舌下、经表面、经气管(包括通过气管内滴注)、经皮、经阴道或经玻璃体施用。
如本文所用，术语“剂型”是指用于施用至受试者的化合物(例如本公开的化合物)的物理离散单元。每个单元含有预定量的化合物。在一些实施方案中，这种量是适合于根据已被确定当施用至相关群体时与所需或有益结局相关的给药方案(即采用治疗性给药方案)施用的单位剂量(或其整体分数)。本领域普通技术人员了解，施用至特定受试者的治疗性组合物或化合物的总量由一个或多个主治医师确定，并且可涉及施用多种剂型。
如本文所用，术语“给药方案”是指单独地施用至受试者，通常相隔一段时间的一组单位剂量(通常超过一个)。在一些实施方案中，给定治疗性化合物(例如本公开的化合物)具有推荐的给药方案，其可涉及一个或多个剂量。在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量，其各自彼此相隔相同长度的时间段；在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量，并且单个剂量相隔至少两个不同的时间段。在一些实施方案中，给药方案内的所有剂量都具有相同的单位给药量。在一些实施方案中，给药方案内的不同剂量具有不同量。在一些实施方案中，给药方案包括第一给药量的第一剂量，继之以不同于所述第一给药量的第二给药量的一个或多个额外剂量。在一些实施方案中，给药方案包括第一给药量的第一剂量，继之以与所述第一给药量相同的第二给药量的一个或多个额外剂量。在一些实施方案中，当在相关群体中施用时，给药方案与所需或有益结局相关(即是治疗性给药方案)。
除非另外指示，否则术语“病症”在本公开中用于意指术语疾病、疾患或病痛，并且可与所述术语互换使用。
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、母牛、猪或非人灵长类动物，诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
如本文所用的术语“样品”或“生物样品”是指从受试者例如人类受试者或患者获得的样品，其可针对特定分子(例如野生型)来被测试。样品可包括但不限于活检体、组织、细胞、颊拭子样品、体液，包括血液、血清、血浆、尿、唾液、脑脊髓液、泪、胸膜液等。
如本文所用，术语“抑制剂”是指阻止生物分子(例如蛋白质、核酸)完成或引发反应的化合物。抑制剂可通过例如竞争性、无竞争性或非竞争性方式抑制反应。就抑制剂的结合机制来说，它可为不可逆抑制剂或可逆抑制剂。示例性抑制剂包括但不限于核酸；DNA；RNA；shRNA；siRNA；蛋白质；蛋白质模拟物；肽；肽模拟物；抗体；小分子；化学品；模拟酶、受体或例如涉及于信号转导中的其他蛋白质的结合位点的类似物；治疗剂；药物组合物；药物；以及这些的组合。在一些实施方案中，抑制剂是小分子，例如低分子量有机化合物，例如具有小于1200道尔顿(Dalton，Da)的分子量(MW)的有机化合物。在一些实施方案中，MW小于1100Da。在一些实施方案中，MW小于1000Da。在一些实施方案中，MW小于900Da。在一些实施方案中，小分子的MW的范围是在800Da与1200Da之间。本发明的一些抑制剂，诸如双重空间mTORC抑制剂，具有比传统小分子大的分子量。在一些实施方案中，双重空间mTOR抑制剂具有2100Da或更小的MW。在一些实施方案中，双重空间mTOR抑制剂具有2000Da或更小的MW。在一些实施方案中，双重空间mTOR抑制剂具有1900Da或更小的MW。在一些实施方案中，双重空间mTOR抑制剂具有1800Da或更小的MW。在一些实施方案中，双重空间mTOR抑制剂的MW的范围是在1600与2100Da之间。抑制剂包括环状和无环化合物。抑制剂包括天然产物、其衍生物和类似物。在一些实施方案中，抑制剂可为核酸分子，包括但不限于降低细胞中功能性蛋白质的量的siRNA。因此，被称为“能够抑制”特定蛋白质例如mTORC1、RAS或SOS1的化合物包括任何这种抑制剂。
术语“野生型”是指具有如在自然界中见于“正常”(与突变、患病、改变等相反)状态或情形下的结构和/或活性的实体。本领域普通技术人员将了解野生型基因和多肽通常以多种不同形式(例如等位基因)存在。
如本文所用的术语“突变”指示核酸和/或多肽的导致核酸或多肽改变的任何修饰。术语“突变”可包括例如点突变、多核苷酸中单个或多个残基的缺失或多核苷酸中单个或多个残基的插入，其包括在基因的蛋白质编码区内产生的改变以及在蛋白质编码序列的外部的区域诸如但不限于调节或启动子序列中的改变，以及扩增和/或染色体断裂或易位。
术语“SHP2”意指“含有Src同源2结构域的蛋白质酪氨酸磷酸酶2”，并且也被称为SH-PTP2、SH-PTP3、Syp、PTP1D、PTP2C、SAP-2或PTPN11。SHP2是一种由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，其有助于多种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移。SHP2涉及于通过RAS-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、JAK-STAT和/或磷酸肌醇3-激酶-AKT通路进行的信号传导中。SHP2具有两个N末端Src同源2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C末端尾部。两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。所述分子以非活性自我抑制构象存在，所述构象通过涉及来自N-SH2结构域与PTP结构域两者的残基的结合网络稳定。由例如通过RTK起作用的细胞因子或生长因子进行的刺激会导致催化位点暴露，从而导致SHP2的酶促活化。SHP2可以野生型形式和突变形式存在。
术语“别构SHP2抑制剂”意指能够通过在除酶的活性位点以外的位点处结合至SHP2来抑制SHP2的剂(例如小分子化合物(例如小于750Da))。
术语“抑制剂抗性突变”在关于SHP2突变使用时意指致使SHP2多肽对用SHP2抑制剂进行的抑制无反应或具有抗性的SHP2突变。因此，在一些实施方案中，相较于抑制剂对仅在不存在抑制剂抗性突变方面不同的类似SHP2多肽所具有的作用，SHP2多肽中的所述抑制剂抗性突变使SHP2抑制剂对所述SHP2多肽所具有的抑制作用降低。这种活性可使用本领域中已知或本文公开的任何适合活性测定来测量。在一些实施方案中，SHP2多肽中的抑制剂抗性突变消除SHP2抑制剂对所述SHP2多肽的活性所具有的所有可检测抑制作用，其中所述抑制剂对仅在不存在所述抑制剂抗性突变方面不同的类似SHP2多肽具有可检测抑制功效。此类抑制剂抗性突变包括但不限于使SHP2的自抑制构象去稳定的突变。抑制剂抗性突变可为别构抑制剂抗性突变。
如本文所用，术语“活化性SHP2突变”或“SHP2的活化突变”或类似术语是指使SHP2的自抑制构象去稳定的SHP2突变，如通过突变的打开自由能(ΔGop)所度量。野生型SHP2具有2.8kcal/mol的ΔGop。突变SHP2中低于2.8的ΔGop值指示活化，值越低指示活化越强。弱活化性SHP2突变体定义为ΔGop比野生型SHP2低不超过1.5kcal/mol的突变体。中等活化性SHP2突变体具有比野生型低1.5kcal/mol至2.24kcal/mol的ΔGop，并且强活化性SHP2突变具有比野生型低超过2.24kcal/mol的ΔGop。测量ΔGop的方法提供在实施例4中。
术语“别构抑制剂抗性突变”在关于SHP2突变使用时意指致使SHP2多肽对用SHP2别构抑制剂进行的抑制无反应或具有抗性的SHP2突变。因此，在一些实施方案中，相较于抑制剂对仅在不存在别构抑制剂抗性突变方面不同的类似SHP2多肽所具有的作用，SHP2多肽中的所述别构抑制剂抗性突变使SHP2别构抑制剂对所述SHP2多肽所具有的抑制作用降低。这种活性可使用本领域中已知或本文公开的任何适合活性测定来测量。在一些实施方案中，SHP2多肽中的别构抑制剂抗性突变消除SHP2别构抑制剂对所述SHP2多肽的活性所具有的所有可检测抑制作用，其中所述抑制剂对仅在不存在所述别构抑制剂抗性突变方面不同的类似SHP2多肽具有可检测抑制功效。此类别构抑制剂抗性突变包括但不限于使SHP2的自抑制构象去稳定的突变。在一些实施方案中，别构抑制剂抗性突变是在一个或多个以下位置处发生的SHP2突变，包括它们的任何组合：G60、D61、E69、A72、T73、E76、S189、L262、F285、N308、T468、P491、G503、Q506、T507、S502、T253或Q257。在一些实施方案中，别构抑制剂抗性突变是选自G60V、D61G、D61V、E69K、A72S、A72T、A72V、T73I、E76A、E76G、E76K、E76Q、S189A、L262R、F285S、N308D、T468M、P491S、G503V、Q506P、T507K、S502P、T253M/Q257L以及它们的任何组合中的任一者的SHP2突变。
术语“SOS”(例如“SOS突变”)是指SOS基因，本领域中已知其包括由受体酪氨酸激酶活化以促进RAS的GTP装载和信号传导的RAS鸟嘌呤核苷酸交换因子蛋白。术语SOS包括促进GTP交换Ras结合的GDP的所有SOS同源物。在特定实施方案中，SOS具体是指“无七之子同源物1(son of sevenless homolog 1)”(“SOS1”)。SOS1通过除RAS家族蛋白中的突变以外的机制关键性地涉及于癌症中RAS家族蛋白信号传导的活化中。SOS1与衔接蛋白Grb2相互作用，并且所得SOS1/Grb2复合物结合至活化的/磷酸化的受体酪氨酸激酶(例如EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1 R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1/2/3、AXL)(Pierre等人,Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049-56)。SOS1还被募集至其他磷酸化细胞表面受体，诸如T细胞受体(TCR)、B细胞受体(BCR)和单核细胞集落刺激因子受体(Salojin等人,J.Biol.Chem.2000,275(8):5966-75)。SOS1向质膜的这个定位邻近于RAS家族蛋白，使得SOS1能够促进RAS家族蛋白活化。RAS家族蛋白的SOS1活化还可通过SOS1/Grb2与通常见于慢性髓性白血病中的BCR-ABL致癌蛋白的相互作用来介导(Kardinal等人,2001,Blood,98:1773-81；Sini等人,Nat.Cell Biol.,2004,6(3):268-74)。SOS1还是一种用于活化GTP酶RAC1(Ras相关C3肉毒杆菌毒素底物1)的GEF(Innocenti等人,J.Cell Biol.,2002,156(1):125-36)。如同RAS家族蛋白一样，RAC1牵涉于多种人类癌症和其他疾病的发病机制中(Bid等人,Mol.Cancer Ther.2013,12(10):1925-34)。无七之子2(SOS2)作为哺乳动物细胞中SOS1的同源物也充当用于活化RAS家族蛋白的GEF(Pierre等人,Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049-56；Buday等人,Biochim.Biophys.Acta.,2008,1786(2):178-87)。来自小鼠剔除模型的已发表数据表明SOS1和SOS2在成年小鼠中在稳态中的冗余作用。尽管在小鼠中种系剔除SOS1会在胚胎孕育中期导致死亡(Qian等人,EMBO J.,2000,19(4):642-54)，但系统性条件性SOS1剔除成年小鼠是能存活的(Baltanas等人,Mol.Cell.Biol.,2013,33(22):4562-78)。SOS2基因靶向在小鼠中不导致任何明显的表型(Esteban等人,Mol.Cell.Biol.,2000,20(17):6410-3)。相比之下，SOS1和SOS2双重剔除导致成年小鼠的快速死亡(Baltanas等人,Mol.Cell.Biol.,2013,33(22):4562-78)。这些已发表数据表明选择性靶向单个SOS同工型(例如选择性SOS1靶向)可被充分耐受以实现SOS1/RAS家族蛋白驱动的癌症(或其他SOS1/RAS家族蛋白病变)与正常细胞和组织之间的治疗指数。预期选择性药理学抑制SOS1的催化位点与RAS家族蛋白的结合会阻止SOS1介导的RAS家族蛋白活化成GTP结合形式。预期此类SOS1抑制剂化合物会因此抑制细胞中在RAS家族蛋白的下游的信号传导(例如ERK磷酸化)。在与对RAS家族蛋白的依赖性相关的癌细胞(例如KRAS突变癌细胞系)中，预期SOS1抑制剂化合物会提供抗癌功效(例如抑制增殖、存活、转移等)。关于抑制SOS1:RAS家族蛋白结合(纳体积摩尔浓度水平IC50值)和细胞中的ERK磷酸化(纳体积摩尔浓度水平IC50值)的高效能是SOS1抑制剂化合物的合乎需要的特征。此外，SOS1抑制剂化合物的合乎需要的特征将是相对于SOS2，选择性抑制SOS1。这个结论基于SOS1剔除小鼠的能存活表型和SOS1/SOS2双重剔除小鼠的死亡，如以上所描述。
如本文所用，“SOS1抑制剂”是指能够抑制SOS1的任何剂(例如小分子(例如小于750Da))。SOS1抑制剂可包括选择性SOS1抑制剂和还抑制其他蛋白质的抑制剂。在一些实施方案中，SOS1抑制剂还可抑制SOS2，抑制SOS1相对于抑制SOS2的选择性比率小于10倍。在一些实施方案中，SOS1抑制剂将选择性抑制SOS1，抑制SOS1相对于抑制SOS2的选择性比率大于至少约10倍，诸如大于至少约30倍。
术语“RAS通路”和“RAS/MAPK通路”在本文中可互换用于指代在各种细胞表面生长因子受体的下游的信号转导级联，其中RAS(以及它的各种同工型和等位型)的活化是驱动决定细胞的增殖、活化、分化、动员和其他功能性质的多种细胞效应事件的至关重要的事件。SHP2将来自生长因子受体的正信号传送至RAS活化/去活化循环，所述循环由将GTP装载至RAS上以产生具有功能活性的GTP结合的RAS的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF，诸如SOS1)以及通过使GTP转化成GDP来促进信号的终止的GTP加速蛋白(GAP，诸如NF1)调节。通过这个循环产生的GTP结合的RAS将必需的正信号传送至包括RAF和MAP激酶的一系列丝氨酸/苏氨酸激酶，从所述激酶向各种细胞效应功能发出额外信号。
术语“mTOR”是指蛋白质“雷帕霉素(rapamycin)机制性靶标(丝氨酸/苏氨酸激酶)”或“哺乳动物雷帕霉素靶标”。术语“mTOR”可包括核苷酸序列或蛋白质的野生型形式以及其任何突变体。在一些实施方案中，“mTOR”是野生型mTOR。在一些实施方案中，“mTOR”是一种或多种突变形式。术语“mTOR”XYZ可指突变mTOR的核苷酸序列或蛋白质，其中mTOR的通常在野生型中具有X氨基酸的Y编号氨基酸改为在突变体中具有Z氨基酸。在实施方案中，mTOR是人mTOR。
术语“mTORC1”是指包括mTOR和Raptor(mTOR的调节相关蛋白)的蛋白质复合物。mTORC1还可包括MLST8(哺乳动物的与SEC 13一起具有致死性的蛋白8)、PRAS40和/或DEPTOR。mTORC1可充当营养/能量/氧化还原传感器和蛋白质合成的调节因子。术语“mTORC1通路”或“mTORC1信号转导通路”可指包括mTORC1的细胞通路。mTORC1通路包括在mTORC1的上游和下游的通路组分。mTORC1通路是通过调节mTORC1活性来调节的信号传导通路。在实施方案中，mTORC1通路是通过调节mTORC1活性，而非通过调节mTORC2活性来调节的信号传导通路。在实施方案中，mTORC1通路是相比于通过调节mTORC2活性，通过调节mTORC1活性在更大程度上调节的信号传导通路。
术语“mTORC2”是指包括mTOR和RICTOR(mTOR的雷帕霉素不敏感性伴侣)的蛋白质复合物。mTORC2还可包括GβL、mSIN1(哺乳动物应激活化的蛋白激酶相互作用蛋白1)、Protor 1/2、DEPTOR、TTI1和/或TEL2。mTORC2可调节细胞代谢和细胞骨架。术语“mTORC2通路”或“mTORC2信号转导通路”可指包括mTORC2的细胞通路。mTORC2通路包括在mTORC2的上游和下游的通路组分。mTORC2通路是通过调节mTORC2活性来调节的信号传导通路。在实施方案中，mTORC2通路是通过调节mTORC2活性，而非通过调节mTORC1活性来调节的信号传导通路。在实施方案中，mTORC2通路是相比于通过调节mTORC1活性，通过调节mTORC2活性在更大程度上调节的信号传导通路。
术语“mTOR抑制剂”用于指代哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)的抑制剂，所述哺乳动物雷帕霉素靶标是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)相关激酶(PIKK)家族。mTOR通过形成两种蛋白质复合物mTORC1和mTORC2并且通过所述两种蛋白质复合物进行信号传导来调节细胞代谢、生长和增殖。最成熟的mTOR抑制剂是所谓的雷帕霉素类似物(雷帕霉素和它的类似物)，其已在针对各种肿瘤类型的临床试验中显示肿瘤响应。
术语“双重空间mTOR抑制剂”和“mTOR的双重空间抑制剂”在本公开中可互换用于指代单一化合物中的两个药效团。一个药效团结合至mTORC1上的熟知的FRB(FKBP12-雷帕霉素结合)位点，并且另一个结合至mTOR激酶活性位点。由于这两种结合相互作用，此类化合物展现两种在生物学上有用的特征：(1)相对于mTORC2，对mTORC1具有选择性，这是天然化合物雷帕霉素的特征，以及(2)深度抑制mTORC1，这是已知活性位点抑制剂的特征。这些性质使得能够选择性抑制包括4EBP1的mTORC1底物的磷酸化。在一些实施方案中，双重空间mTOR抑制剂具有在1600与2100Da之间的分子量，并且展现相对于mTORC2，选择性(>10倍)抑制mTORC1。
提及细胞的“亚型”(例如KRASG12C亚型、KRASG12S亚型、KRASG12D亚型、KRASG12V亚型)意指所述细胞含有编码所指示类型的蛋白质中的变化的基因突变。举例来说，分类为“KRASG12C亚型”的细胞含有至少一个编码在位置12处半胱氨酸对甘氨酸的氨基酸取代(G12C)的KRAS等位基因；并且类似地，特定亚型(例如KRASG12D、KRASG12S和KRASG12V亚型)的其他细胞含有至少一个具有所指示突变(例如分别是KRASG12D突变、KRASG12S突变或KRASG12V突变)的等位基因。除非另外指示，否则本文提及的所有氨基酸位置取代(诸如像KRASG12C中的“G12C”)都对应于所提及蛋白质的人类形式，即KRASG12C是指人KRAS的位置12中的G→C取代。
术语“单药疗法”是指包括向受试者施用任选地呈药物组合物形式的单一治疗剂的治疗方法。举例来说，单药疗法可包括施用包含治疗剂以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂的药物组合物。治疗剂可以有效量施用。治疗剂可以治疗有效量施用。
术语“组合疗法”是指包括向受试者施用至少两种任选地呈一种或多种药物组合物形式的治疗剂的治疗方法。举例来说，组合疗法可包括施用包含至少两种治疗剂以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂的单一药物组合物。组合疗法可包括施用两种或更多种药物组合物，每种组合物包含一种或多种治疗剂以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。在各种实施方案中，至少一种治疗剂是SOS1抑制剂。在各种实施方案中，至少一种治疗剂是RAS抑制剂。两种剂可任选地同时(以单一组合物形式或以单独组合物形式)或依序(以单独组合物形式)施用。治疗剂可以有效量施用。治疗剂可以治疗有效量施用。在一些实施方案中，当用于组合疗法中时，一种或多种治疗剂的有效量可低于所述治疗剂在用作单药疗法时的治疗量，例如由于组合两种或更多种治疗剂的累加或协同作用。
治疗方法
RAS/MAPK信号传导通路(参见图1A)的破坏是许多类型的癌症中异常生长和增殖的常见驱动因素，并且还已牵涉于发育疾病诸如努南综合征(Noonan Syndrome)中。这个通路的致癌性过度活化可通过具有活性的GTP结合的RAS和非活性的GDP结合的RAS的水平改变来发生，诸如导致RAS鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和GTP酶活化蛋白(GAP)的破坏的突变。SHP2是一种在RAS的上游起作用的由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2例如野生型SHP2可通过活化SOS1调节RAS信号传导，所述SOS1是一种使非活性RAS-GDP转化成RAS-GTP的GEF。开发靶向SHP2、SOS1或RAS的抑制剂是一种用以治疗RAS驱动的癌症的新兴的和具有吸引力的方法，并且若干此类候选物当前正在进行临床试验。
哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)是一种与磷酸肌醇3-激酶(PI3K)家族的脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR以两种复合物(即mTORC1和mTORC2)形式存在，它们受差异调节，具有不同底物特异性，并且对雷帕霉素具有差异敏感性。mTORC1将来自生长因子受体的信号与细胞营养状况整合，并且通过调节关键翻译组分诸如帽结合蛋白和致癌基因eIF4E的活性来控制帽依赖性mRNA翻译的水平。参见图1B。通过不同组分的突变或缺失，PI3K/mTOR通路的过度活化常常发生在人类癌症中。
存在mTOR的各种抑制剂，并且其对两种mTOR复合物具有差异特异性。最成熟的mTOR抑制剂是所谓的雷帕霉素类似物(雷帕霉素和它的类似物)，其已在针对各种肿瘤类型的临床试验中显示肿瘤响应。然而，尽管生物学基本原理是明确的，但PI3K/mTOR通路抑制剂在“所有参与者”临床试验中大部分是不成功的，这归因于缺乏生物标志物引导的患者分层。近来已开发了一类选择性mTORC1抑制剂，被称为‘双重空间的’，其包含共价连接于mTOR活性位点抑制剂的雷帕霉素样核心部分。双重空间mTORC1抑制剂展现相对于mTORC2，强力和选择性(>10倍)抑制mTORC1，持久抑制S6K和4EBP1磷酸化，并且诱导多种癌细胞系的生长抑制和凋亡。这些抑制剂提供雷帕霉素类似物的mTORC1选择性，并且强力抑制通过4EBP1-eIF4E轴进行的翻译起始，同时不损害mTORC2。在各种实施方案中，这些双重空间mTOR抑制剂中的任何一者或多者可用于本文公开的任何方法中。
本发明涉及一种治疗患有疾病或病症的受试者的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用如本文公开的SOS1抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，并且还包括向所述受试者施用治疗有效量的mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SOS1抑制剂靶向由突变SHP2蛋白介导的疾病或病症。在一些实施方案中，疾病或病症是RAS蛋白相关疾病或病症。在一些实施方案中，RAS蛋白相关疾病或病症与RAS蛋白突变相关。
根据本发明的实施方案，在肿瘤或癌症的治疗中，方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文公开的SOS1抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，并且还包括向受试者施用治疗有效量的mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，以及它们的组合。在一些实施方案中，疾病或病症选自由以下组成的组：造血系统和淋巴系统肿瘤；骨髓增生综合征；骨髓增生异常综合征；白血病；急性髓样白血病；幼年型粒单核细胞白血病；食管癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌；神经母细胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；胶质母细胞瘤；尿路上皮癌；子宫癌；腺样和卵巢浆液性囊腺癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；胰腺癌；肾上腺皮质癌；胃腺癌；肉瘤；横纹肌肉瘤；淋巴瘤；头颈癌；皮肤癌；腹膜癌；肠癌(例如小肠癌和/或大肠癌)；甲状腺癌；子宫内膜癌；胆道癌；软组织癌；卵巢癌；中枢神经系统癌(例如原发性CNS淋巴瘤)；胃癌；垂体癌；生殖道癌；泌尿道癌；唾液腺癌；子宫颈癌；肝癌；眼癌；肾上腺癌；自主神经节癌；上呼吸消化道癌；骨癌；睾丸癌；胸膜癌；肾癌；阴茎癌；甲状旁腺癌；脑膜癌；外阴癌；以及黑素瘤。在一些实施方案中，疾病或病症选自脑胶质母细胞瘤(GBM)、肺腺癌、结肠腺癌(CRC)、骨髓白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、乳腺癌(NOS)、原发部位未知的黑素瘤、非小细胞肺癌(NOS)、皮肤黑素瘤、乳腺浸润性导管癌(IDC)、肺鳞状细胞癌(SCC)、原发部位未知的腺癌、骨髓多发性骨髓瘤、胃食管结合部腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、前列腺腺泡状腺癌、膀胱尿路上皮(移行细胞)癌、子宫内膜腺癌(NOS)、急性B细胞骨髓白血病(B-ALL)、胃腺癌(NOS)和原发部位未知的上皮癌(NOS)。在一些实施方案中，疾病或病症选自脑胶质母细胞瘤(GBM)、肺腺癌、结肠腺癌(CRC)、非淋巴细胞性急性髓细胞性骨髓白血病(AML)和乳腺癌(NOS)。在一些实施方案中，疾病或病症选自胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，疾病或病症选自子宫内膜癌、子宫癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(例如具有KRAS突变(例如KRASG12C)、STK11突变或KEAP1突变，或它们的组合)、鳞状细胞肺癌、子宫颈癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌、黑素瘤、头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌(HNSCC))、卵巢癌、前列腺癌、FGFR突变癌、肝细胞癌、肝母细胞瘤、胶质瘤、横纹肌肉瘤、膀胱癌、血液癌症、胰腺癌、肾癌、神经内分泌癌、甲状腺腺癌、特征在于mTORC1活性增加的癌症、具有mTORC1通路突变(例如STK11、PIK3CA、PTEN、mTOR、KEAP1、TSC1或TSC2)的癌症、具有MYC扩增(例如MYC、MYCL或MYCN)的癌症、特征在于4EBP1活性降低的癌症以及具有PTEN突变的癌症。
SHP2和SHP2突变
强力且具有选择性的别构SHP2抑制剂诸如RMC-4550已被证明在体外和在体内，在涉及广泛范围的组织型和基因型的情况下，在破坏RAS-MAPK信号传导，抑制细胞增殖以及诱导肿瘤生长抑制方面是有效的。别构SHP2抑制剂在由RAS/MAPK信号传导通路驱动的癌症的临床前模型中是有效的，部分地因为它们阻断RAS GEF SOS1和SOS2的活化。参见图1A，其说明RAS-MAPK通路。然而，SHP2抑制剂，包括别构SHP2抑制剂，先前已被证明针对SHP2中的诱导SHP2蛋白的活化形式的一系列特定的临床相关突变展现显著降低的功效。SHP2中可发生在不同程度上活化信号传导并且降低对别构抑制剂的敏感性的突变。这些突变可在肿瘤发展期间作为驱动因素产生，或响应于用别构SHP2抑制剂进行的治疗作为抗性突变获得。参见图2A和图2B，其描绘SHP2蛋白中的若干活化性突变。此外，用包括别构SHP2抑制剂的SHP2抑制剂治疗的患者可显现具有体细胞SHP2突变，从而诱导通路再活化和药物抗性的肿瘤。因此，存在对用于与SHP2蛋白的活化性突变相关的癌症的替代性治疗的未满足的医学需要。
也已开发了强力SOS1抑制剂，包括选择性SOS1抑制剂，并且其最近已显示作为用于RAS/MAPK通路驱动的癌症的替代性治疗的临床前前景。近来已开始涉及SOS1抑制剂的第一个临床试验。SOS1抑制剂直接作用在SHP2的下游，如果它们在活化的突变SHP2的情形下维持或显示改善的功效，那么在这方面，它们将代表一种具有吸引力的替代性治疗。本公开提供了证据支持这个概念，显示与SHP2抑制剂例如别构SHP2抑制剂相比，SOS1抑制在体外和在体内，在具有活化性SHP2突变的细胞或组织中是有效的，即使当SHP2别构抑制剂不有效时也是如此。
出乎意料的是，遗传敲低SOS1似乎会诱导具有活化的SHP2的细胞中通路活性的更大降低，从而指示具有活化性SHP2突变的癌细胞独特地依赖于SOS1。实验结果显示所有细胞都对同时敲低SOS1和SOS2敏感，但出乎意料的是，观察到具有导致更强活化的SHP2突变的细胞中SOS1敲低的影响更大的趋势。相比之下，在所有细胞系中，SOS2敲低仅具有较小和类似的影响。这表明强活化性SHP2突变使对SOS1的依赖性增加，并且活化性SHP2突变可因此使对SOS1抑制剂诸如BI-3406、BI-1701963和化合物SOS1-(A)的敏感性增加。这个观察结果提供了治疗策略的基础，借此，具有初始存在或响应于采用SHP2抑制剂例如别构SHP2抑制剂的疗法而产生的在SHP2中的突变例如活化性SHP2突变的癌症患者可用SOS1抑制剂有效治疗。
根据本发明的一些实施方案，提供了一种用于治疗具有SHP2突变例如诱导SHP2的活化形式的SHP2突变的受试者的方法。这些突变通过使SHP2的自抑制构象去稳定起作用。不同活化性突变在不同程度上使这个构象去稳定，这可定量地表示为突变的打开自由能(ΔGop)。野生型SHP2具有2.8kcal/mol的ΔGop。突变SHP2中低于2.8的ΔGop值指示活化，值越低指示活化越强。弱活化性突变体定义为ΔGop比野生型SHP2低不超过1.5kcal/mol的突变体。中等活化性突变体具有比野生型低1.5kcal/mol至2.24kcal/mol的ΔGop。强活化性突变具有比野生型低超过2.24kcal/mol的ΔGop。参见图2A，其是RMC-4550pERK IC50随ΔGop而变化的关系的图。图2B是显示RMC-4550在SHP2蛋白的多种活化性突变的情况下的pERK IC50值的表。临床相关突变可包括但不限于在一个或多个以下位置处发生的SHP2突变，包括它们的任何组合：G60、D61、E69、A72、T73、E76、S189、L262、F285、N308、T468、P491、G503、Q506、T507、S502、T253或Q257。在一些实施方案中，突变是以下中的一者或多者：G60V、D61G、D61V、E69K、A72S、A72T、A72V、T73I、E76A、E76G、E76K、E76Q、S189A、L262R、F285S、N308D、T468M、P491S、G503V、Q506P、T507K、S502P、T253M/Q257L以及它们的任何组合。下表1概述SHP2和突变体的模型参数。
表1：SHP2和突变体的模型参数的汇总
如图2A和表1中所示，G503V，即导致最低打开自由能(ΔGop)的突变，是SHP2的特别活化性突变。这进一步例如由图2B中对于G503V，pERK IC50值>30,000nM所证明。
在一些实施方案中，SHP2突变在用SHP2抑制剂治疗的过程之后在受试者中表达。在一些实施方案中，SHP2突变在用别构SHP2抑制剂治疗的过程之后在受试者中表达。在一些实施方案中，SHP2突变在用活性位点SHP2抑制剂治疗的过程之后在受试者中表达。在一些实施方案中，SHP2突变在用别构SHP2抑制剂治疗的过程之后在受试者中表达。SHP2抑制剂，例如别构SHP2抑制剂，通常是野生型SHP2蛋白的抑制剂。SHP2抑制剂，例如别构SHP2抑制剂，可从在但不限于WO 2022063190、WO 2022043685、WO 2022042331、WO 2022033430、WO2022033430、WO 2022017444、WO 2022007869、WO 2021259077、WO 2021249449、WO2021249057、WO 2021244659、WO 2021218755、WO 2021281752、WO 2021197542、WO2021176072、WO 2021149817、WO 2021148010、WO 2021147879、WO 2021143823、WO2021143701、WO 2021143680、WO 2021121397、WO 2021119525、WO 2021115286、WO2021110796、WO 2021088945、WO 2021073439、WO 2021061706、WO 2021061515、WO2021043077、WO 2021033153、WO 2021028362、WO 2021033153、WO 2021028362、WO2021018287、WO 2020259679、WO 2020249079、WO 2020210384、WO 2020201991、WO2020181283、WO 2020177653、WO 2020165734、WO 2020165733、WO 2020165732、WO2020156243、WO 2020156242、WO 2020108590、WO 2020104635、WO 2020094104、WO2020094018、WO 2020081848、WO 2020073949、WO 2020073945、WO 2020072656、WO2020065453、WO 2020065452、WO 2020063760、WO 2020061103、WO 2020061101、WO2020033828、WO 2020033286、WO 2020022323、WO 2019233810、WO 2019213318、WO2019183367、WO 2019183364、WO 2019182960、WO 2019167000、WO 2019165073、WO2019158019、WO 2019152454、WO 2019051469、WO 2019051084、WO 2018218133、WO2018172984、WO 2018160731、WO 2018136265、WO 2018136264、WO 2018130928、WO2018129402、WO 2018081091、WO 2018057884、WO 2018013597、WO 2017216706、WO2017211303、WO 2017210134、WO 2017156397、WO 2017100279、WO 2017079723、WO2017078499、WO 2016203406、WO 2016203405、WO 2016203404、WO 2016196591、WO2016191328、WO 2015107495、WO 2015107494、WO 2015107493、WO 2014176488、WO2014113584、US20210085677、US10858359、US10934302、US10954243、US10988466、US11001561、US11033547、US 11034705、US11044675、CN 114213417、CN 114163457、CN113896710、CN 113248521、CN 113248449、CN 113135924、CN 113024508、CN 112920131、CN112823796、CN 112402385、CN 111848599、CN 111704611、CN 111265529和CN 108113848中公开的那些或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体中选择，所述专利中的每一者通过引用并入本文。示例性的此类别构SHP2抑制剂的非限制性清单包括ERAS-601、BBP-398、RLY-1971、JAB-3068、JAB-3312、TNO155、SHP099、SH3809、PF-07284892、RMC-4550和RMC-4630。示例性活性位点SHP2抑制剂的非限制性清单包括NSC-87877、IIB-08、11a-1和GS-493。在一些实施方案中，用包括别构SHP2抑制剂、活性位点SHP2抑制剂或野生型SHP2的其他此类抑制剂的这些SHP2抑制剂治疗的过程可诱导SHP2中的突变，例如活化性突变。在一些实施方案中，SHP2突变赋予对SHP2抑制剂的抗性。或者，对SHP2抑制剂的抗性可由于SHP2蛋白中的天然突变而发生。在任何情况下，突变都可诱导通路再活化和对SHP2抑制剂的药物抗性。
因此，本发明涉及一种治疗患有与具有SHP2蛋白中的突变的细胞相关的疾病或病症的受试者的方法。在一些实施方案中，突变是活化性SHP2突变。根据本发明的实施方案，方法包括向受试者施用治疗有效量的SOS1抑制剂。在一些实施方案中，SOS1抑制剂还可抑制SOS2，即方法包括向受试者施用治疗有效量的SOS1/SOS2双重抑制剂。在一些实施方案中，此种SOS1抑制剂的特征在于抑制SOS1相对于抑制SOS2的选择性比率小于10倍。在一些实施方案中，方法包括向受试者施用治疗有效量的选择性SOS1抑制剂。在一些实施方案中，此种SOS1抑制剂的特征在于抑制SOS1相对于抑制SOS2的选择性比率大于至少约10倍，诸如大于至少约30倍。
RAS和RAS突变
在一些实施方案中，本发明的方法靶向RAS蛋白相关疾病或病症。在一些实施方案中，本发明的方法靶向特征在于具有突变的RAS蛋白的RAS蛋白相关疾病或病症。在一些实施方案中，疾病的特征在于KRAS突变体、NRAS突变体或HRAS突变体。在某些实施方案中，RAS突变体选自：
(a)以下K-Ras突变体：G12D、G12V、G12C、G13D、G12R、G12A、Q61H、G12S、A146T、G13C、Q61L、Q61R、K117N、A146V、G12F、Q61K、L19F、Q22K、V14I、A59T、A146P、G13R、G12L、Y96D或G13V，以及它们的组合；
(b)以下H-Ras突变体：Q61R、G13R、Q61K、G12S、Q61L、G12D、G13V、G13D、G12C、K117N、A59T、G12V、G13C、Q61H、G13S、A18V、D119N、G13N、A146T、A66T、G12A、A146V、G12N或G12R，以及它们的组合；以及
(c)以下N-Ras突变体：Q61R、Q61K、G12D、Q61L、Q61H、G13R、G13D、G12S、G12C、G12V、G12A、G13V、G12R、P185S、G13C、A146T、G60E、Q61P、A59D、E132K、E49K、T50I、A146V或A59T，以及它们的组合；
或任何前述项的组合(例如K-Ras G12C与K-Ras G13C两者)。在一些实施方案中，癌症包含选自由以下组成的组的Ras突变：G12C、G13C、G12A、G12D、G13D、G12S、G13S、G12V和G13V。在一些实施方案中，癌症包含至少两个选自由以下组成的组的Ras突变：G12C、G13C、G12A、G12D、G13D、G12S、G13S、G12V和G13V。在这些位置处的突变可导致RAS驱动的肿瘤。
检测Ras突变的方法在本领域中是已知的。此类手段包括但不限于直接测序以及利用高灵敏度诊断测定(具有CE-IVD标志)，例如如通过引用以它的整体并入本文的Domagala等人,Pol J Pathol 3:145-164(2012)中所述，包括TheraScreen PCR；AmoyDx；PNAClamp；RealQuality；EntroGen；LightMix；StripAssay；Hybcell plexA；Devyser；Surveyor；Cobas；以及TheraScreen Pyro。也参见例如WO 2020/106640。
还提供了一种抑制细胞中的Ras蛋白的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触。还提供了一种抑制RAF-Ras结合的方法，所述方法包括使细胞与有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触。细胞可为癌细胞。癌细胞可为本文所述的任何癌症类型。细胞可为在体内的或在体外的。
mTOR
哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)是一种与磷酸肌醇3-激酶(PI3K)家族的脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR以两种复合物(即mTORC1和mTORC2)形式存在，它们受差异调节，具有不同底物特异性，并且对雷帕霉素具有差异敏感性。mTORC1将来自生长因子受体的信号与细胞营养状况整合，并且通过调节关键翻译组分诸如帽结合蛋白和致癌基因eIF4E的活性来控制帽依赖性mRNA翻译的水平。参见图1B。
mTOR信号传导已被越来越详细地译解。mTOR抑制剂的不同药理学特别能提供信息。首个报道的mTOR抑制剂雷帕霉素现在被认为是mTORC1的不完全抑制剂。雷帕霉素是一种选择性mTORC1抑制剂，通过借助于FK506结合蛋白12(FKBP12)结合至mTOR激酶的FK506雷帕霉素结合(FRB)结构域来起作用。在mTORC1复合物中，mTOR的FRB结构域是可及的，但在mTORC2复合物中是不太可及的。引起关注的是，已知通过雷帕霉素处理达成的针对下游mTORC1底物的抑制活性的效能在mTORC1底物之间是不同的。举例来说，雷帕霉素强烈抑制mTORC1底物S6K的磷酸化，并且间接抑制控制核糖体生物发生的下游核糖体蛋白S6的磷酸化。在另一方面，雷帕霉素仅显示针对4E-BP1的磷酸化的部分抑制活性，所述4E-BP1是控制帽依赖性翻译的起始的eIF4E的主要调节因子。因此，mTORC1信号传导的更完全抑制剂是所关注的。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向受试者施用治疗有效量的双重空间mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
SOS1抑制剂
在一些实施方案中，SOS1抑制剂选自WO 2018/115380、WO 2018/172250、WO 2019/122129、WO 2019/201848和WO 2021/074227中公开的那些或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体，所述专利中的每一者的公开内容在此通过引用并入本文，就好像以它们的整体阐述一样。在一些实施方案中，SOS1抑制剂选自优先权文件(即序列号为63/187,768的美国临时申请)中公开的那些或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体，所述优先权文件的公开内容在此通过引用并入本文，就好像以它的整体阐述一样。在一些实施方案中，SOS1抑制剂选自国际申请第PCT/US2021/063685号中公开的那些或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体，所述国际申请的公开内容在此通过引用并入本文，就好像以它的整体阐述一样。在一些实施方案中，SOS1抑制剂选自WO 2021/092115中公开的那些或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体，所述专利的公开内容在此通过引用并入本文，就好像以它的整体阐述一样。在一些实施方案中，SOS1抑制剂选自WO 2020/180768中公开的那些或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体，所述专利的公开内容在此通过引用并入本文，就好像以它的整体阐述一样。在一些实施方案中，SOS1抑制剂选自WO 2020/180770中公开的那些或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体，所述专利的公开内容在此通过引用并入本文，就好像以它的整体阐述一样。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂选自WO 2022061348、WO 2022060583、WO2022058344、WO 2022028506、WO 2022026465、WO 2022017339、WO 2022017519、WO2021259972、WO 2021249519、WO 2021249475、WO 2021228028、WO 2021225982、WO2021203768、WO 2021173524、WO 2021130731、WO 2021127429、WO 2021105960、WO2021074227、WO 2020173935、WO 2020146470、WO 2019201848、WO 2019/122129、WO2018172250、WO 2018115380、CN 113912608、CN 113801114、CN 113200981、US20210338694和US 8232283中公开的那些或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体，所述专利中的每一者通过引用并入本文，就好像以它的整体阐述一样。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是如通过引用以它的整体并入本文的WO 2020/180768中公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SOS1抑制剂是WO 2020/180768中由式(I)、式(I-a)、式(II)、式(II-a)、式(III)和式(III-a)中的任一者描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SOS1抑制剂选自WO 2020/180768的表A的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SOS1抑制剂选自WO 2020/180768的集合1、集合2、集合3或集合4的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是具有式(41-I)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，其中：
Q1和Q2独立地是CH或N；
Q3、Q4和Q7独立地是C或N，其中Q3和Q4中的至少一者是C，并且其中Q3、Q4和Q7不都是N；
Q5是CH、N、NH、O或S；
Q6是CH、N、NH、N-C1-6烷基、N-C1-6杂烷基、N-(3-7元环烷基)、N-(3-7元杂环基)、O或S；
其中Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7中的至少一者是N、NH、O或S；
R1选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、卤素、-NHR1a、–OR1a、环丙基和–CN；其中C1-6烷基任选地被卤素、-NHR1a或–OR1a取代；其中R1a是H、C1-6烷基、3-6元杂环基或C1-6卤代烷基；
L2选自由以下组成的组：键、–C(O)–、–C(O)O–、–C(O)NH(CH2)o–、–S(O)2–、 –C(O)(CH2)p–、–(CH2)p–和–O–；其中o是0、1或2；并且其中p是1至6的数字；
R2选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、C2-6烯基、-NR2bR2c、-OR2a、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基独立地任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OH、-OR2a、氧代基、卤素、–C(O)R2a、–C(O)OR2a、–C(O)NR2bR2c、–CN、-NR2bR2c、3-6元环烷基、3-7元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基取代；
其中R2a是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-7元杂环基或–(CH2)rOCH3，其中r是1、2或3；
其中R2b是H或C1-6烷基；
其中R2c是H或C1-6烷基；
R3和R4独立地是H或任选地被卤基或-OH取代的C1-6烷基；其中R3和R4中的至少一者是H或其中R3和R4与它们所连接的原子一起组合以形成3-6元环烷基；并且
A是任选地被取代的6元芳基或任选地被取代的5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是如通过引用以它的整体并入本文的WO 2020/180770中公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SOS1抑制剂是WO 2020/180770中由式(I)、式(I-a)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(V-a)、式(VI)、(VI-a)、式(VII-a)、式(VII-b)、式(VII-c)和式(VII-d)中的任一者描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SOS1抑制剂选自WO 2020/180770的表A的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SOS1抑制剂选自WO 2020/180770的集合1、集合2或集合3的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是具有式(42-I)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，其中：
Q1是CH或N；
Q4是CH、C或N；
每个Q2独立地是C-R1或N，其中一个Q2是N，并且另一个Q2是C-R1；
每个Q3和Q5独立地是C(RQC)2、NRQN、CO、O、S或SO2，其中每个RQC独立地是H、F、Cl、Br或6-10元芳基，并且其中每个RQN独立地是H、C1-6烷基或6-10元芳基；
其中Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中的至少一者是N、NRQN、O或SO2；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；
其中当m是0时，那么n不是0；
R1选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、卤素、-CONHR1a、-NHR1a、–OR1a、环丙基、氮杂环丁烷基和–CN；其中每个C1-6烷基和氮杂环丁烷基任选地被卤素、R1a、-NHR1a或–OR1a取代；其中R1a是H、C1-6烷基、环丙基、3-6元杂环基或C1-6卤代烷基；
L2选自由以下组成的组：键、–C(O)–、–C(O)O–、–C(O)NH(CH2)o–、–S(O)2–、 –C(O)(CH2)p–、–(CH2)p–和–O–；其中o是0、1或2；并且其中p是1至6的数字；
R2选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、-NR2bR2c、-OR2a、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；其中每个C1-6烷基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基独立地任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6甲氧基烷基、–OH、–OR2a、氧代基、＝N、卤素、–C(O)R2a、–C(O)OR2a、–C(O)NR2bR2c、-SO2R2a、–CN、-NR2bR2c、3-6元环烷基、3-7元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基取代；
其中R2a是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-7元杂环基或–(CH2)rOCH3，其中r是1、2或3；
其中R2b是H或C1-6烷基；
其中R2c是H或C1-6烷基；
R3和R4独立地是H或任选地被卤基或-OH取代的C1-6烷基；其中R3和R4中的至少一者是H或其中R3和R4与它们所连接的原子一起组合以形成3-6元环烷基；并且
A是任选地被取代的6元芳基或任选地被取代的5-6元杂芳基；
条件是当是/>
时；
那么R1不是H。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是如通过引用以它的整体并入本文的WO 2021/092115中公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SOS1抑制剂是WO 2021/092115中由式(I)、式(II)、式(III)、式(IV-a)、式(IV-b)和式(IV-c)中的任一者描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SOS1抑制剂选自WO 2021/092115的表A的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SOS1抑制剂选自WO 2021/092115的集合1、集合2、集合3、集合4或集合5的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是具有式(48-I)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，其中：
R1选自由以下组成的组：任选地被取代的3-6元环烷基、任选地被取代的3-6元杂环基、任选地被取代的6元芳基和任选地被取代的5-6元杂芳基；
R2选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、卤素、-NHR2a、–OR2a、环丙基和–CN；其中C1-6烷基任选地被卤素、-NHR2a、–OR2a或5-6元杂环基取代，并且进一步地，其中R2a选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、3-6元杂环基和C1-6卤代烷基；
R3选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、–OR3a、环丙基和3-6元杂环基，其中C1-3烷基、环丙基和3-6元杂环基中的每一者任选地被R3a取代，并且进一步地，其中R3a选自由以下组成的组：C1-3烷基、卤素、–OH或–CN；
L4选自由以下组成的组：键、–C(O)–、–C(O)O–、–C(O)NH(CH2)o–、–NH–、–S–、–S(O)2–、 –(CH2)p–和–O–；其中o是0、1或2；并且其中p是1至6的数字；并且
R4选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；其中每个C1-6烷基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选地被以下取代：C1-6烷基、–R4a、–OR4a、–O–C1-6烷基–R4a、＝O、卤素、–C(O)R4a、–C(OO)R4a、–C(O)NR4bR4c、–NR4bC(O)R4c、–CN、＝NR4a、–NR4bR4c、–SO2R4a、任选地被R4a取代的3-6元环烷基、任选地被R4a取代的3-7元杂环基、任选地被R4a取代的6-10元芳基或任选地被R4a取代的5-10元杂芳基；
其中R4a是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–C(O)R4b、–C(O)NR4bR4c、＝O、3-6元环烷基、任选地被–OR4b取代的6-10元芳基、–CN、＝N-3-6元环烷基、3-7元杂环基、–(CH2)rOCH3或–(CH2)rOH，其中r是1、2或3；
其中每个R4b独立地是H、C1-6烷基；并且
其中每个R4c独立地是H或C1-6烷基。
在式(48-I)的化合物的一些实施方案中，R1是任选地被取代的6元芳基。在一些实施方案中，6元芳基具有以下结构：
其中R5、R6、R7、R8和R9如以下结合式(48-II)-(48-IV)所定义。
在式(48-I)的化合物的一些实施方案中，R1是任选地被取代的5-6元杂芳基。在一些实施方案中，R1是具有以下结构中的任一者的6元杂芳基：
其中R5、R6、R7、R8和R9如以下结合式(48-II)-(48-IV)所定义。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是任选地被取代的5-6元杂芳基。在一些实施方案中，R1是具有以下结构的5元杂芳基：
其中R5、R6和R7如以下结合式(48-II)-(48-IV)所定义。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是具有式(48-II)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，其中R2、R3、L4和R4如式(48-I)中所定义；
R5、R6、R7、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、4-8元环烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-14元杂环基、–OH、卤素、–NO2、–CN、–NR11R12、–SR10、–S(O)2NR11R12、–S(O)2R10、–NR10S(O)2NR11R12、–NR10S(O)2R11、–S(O)NR11R12、–S(O)R10、–NR10S(O)NR11R12、–NR10S(O)R11、–C(O)R10、–CO2R10、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、4-8元环烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选地被以下取代：–OH、C1-6烷基、卤素、–NO2、氧代基、–CN、-R10、–OR10、–NR11R12、-SR10、–S(O)2NR11R12、–S(O)2R10、–NR10S(O)2NR11R12、–NR10S(O)2R11、–S(O)NR11R12、–S(O)R10、–NR10S(O)NR11R12、–NR10S(O)R11、3-8元环烷基、3-14元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，或任何两个相邻的R5、R6、R7、R8和R9形成任选地被取代的3-14元稠环；
R10、R11和R12在每次出现时独立地选自H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、4-8元环烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-14元杂环基、–OR13、–SR13、卤素、–NR13R14、–NO2和–CN；并且
R13和R14在每次出现时独立地选自H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、4-8元环烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基和3-14元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、4-8元环烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基和3-14元杂环基独立地任选地被–OH、–SH、–NH2、–NO2或–CN取代。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是具有式(48-II)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R2是H；
R3选自由H和C1-3烷基组成的组；
L4是键；
R4选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；其中每个C1-6烷基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选地被以下取代：C1-6烷基、–R4a、–OR4a、–O–C1-6烷基–R4a、＝O、卤素、–C(O)R4a、–C(OO)R4a、–C(O)NR4bR4c、–NR4bC(O)R4c、–CN、＝NR4a、–NR4bR4c、–SO2R4a、任选地被R4a取代的3-6元环烷基、任选地被R4a取代的3-7元杂环基、任选地被R4a取代的6-10元芳基或任选地被R4a取代的5-10元杂芳基；
其中R4a是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–C(O)R4b、–C(O)NR4bR4c、＝O、3-6元环烷基、任选地被–OR4b取代的6-10元芳基、–CN、＝N-3-6元环烷基、3-7元杂环基、–(CH2)rOCH3或–(CH2)rOH，其中r是1、2或3；
其中每个R4b独立地是H、C1-6烷基；
其中每个R4c独立地是H或C1-6烷基；
R5、R6、R7、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、4-8元环烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-14元杂环基、–OH、卤素、–NO2、–CN、–NR11R12、–SR10、–S(O)2NR11R12、–S(O)2R10、–NR10S(O)2NR11R12、–NR10S(O)2R11、–S(O)NR11R12、–S(O)R10、–NR10S(O)NR11R12、–NR10S(O)R11、–C(O)R10、–CO2R10、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、4-8元环烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选地被以下取代：–OH、任选地被-R10取代的C1-6烷基、卤素、–NO2、＝O、–CN、-R10、–OR10、–NR11R12、-SR10、–S(O)2NR11R12、–S(O)2R10、–NR10S(O)2NR11R12、–NR10S(O)2R11、–S(O)NR11R12、–S(O)R10、–NR10S(O)NR11R12、–NR10S(O)R11、3-8元环烷基、任选地被R10取代的3-14元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R10、R11和R12在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、4-8元环烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-14元杂环基、–OR13、–SR13、卤素、–NR13R14、–NO2和–CN；并且
R13和R14在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、4-8元环烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基和3-14元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、4-8元环烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基和3-14元杂环基独立地任选地被–OH、–SH、–NH2、–NO2或–CN取代。
在一些实施方案中，本公开涉及具有式(48-III)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，其中R2、R3、L4和R4如式(48-I)中所定义；
R5、R6、R7、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、4-8元环烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-14元杂环基、–OH、卤素、–NO2、–CN、–NR11R12、–SR10、–S(O)2NR11R12、–S(O)2R10、–NR10S(O)2NR11R12、–NR10S(O)2R11、–S(O)NR11R12、–S(O)R10、–NR10S(O)NR11R12、–NR10S(O)R11、–C(O)R10、–CO2R10、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、4-8元环烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选地被以下取代：–OH、任选地被-R10取代的C1-6烷基、卤素、–NO2、氧代基、–CN、-R10、–OR10、–NR11R12、-SR10、–S(O)2NR11R12、–S(O)2R10、–NR10S(O)2NR11R12、–NR10S(O)2R11、–S(O)NR11R12、–S(O)R10、–NR10S(O)NR11R12、–NR10S(O)R11、3-8元环烷基、任选地被R10取代的3-14元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，或任何两个相邻的R5、R6、R7、R8和R9形成任选地被取代的3-14元稠环；
R10、R11和R12在每次出现时独立地选自H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、4-8元环烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-14元杂环基、–OR13、–SR13、卤素、–NR13R14、–NO2和–CN；并且
R13和R14在每次出现时独立地选自H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、4-8元环烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基和3-14元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、4-8元环烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基和3-14元杂环基独立地任选地被–OH、–SH、–NH2、–NO2或–CN取代。
在一些实施方案中，本公开涉及具有式(48-IV-a)、(48-IV-b)或(48-IV-c)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，其中R2、R3、L4和R4如式(48-I)中所定义；
R5、R6、R7、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、4-8元环烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-14元杂环基、–OH、卤素、–NO2、–CN、–NR11R12、–SR10、–S(O)2NR11R12、–S(O)2R10、–NR10S(O)2NR11R12、–NR10S(O)2R11、–S(O)NR11R12、–S(O)R10、–NR10S(O)NR11R12、–NR10S(O)R11、–C(O)R10、–CO2R10、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、4-8元环烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选地被以下取代：–OH、任选地被-R10取代的C1-6烷基、卤素、–NO2、氧代基、–CN、-R10、–OR10、–NR11R12、-SR10、–S(O)2NR11R12、–S(O)2R10、–NR10S(O)2NR11R12、–NR10S(O)2R11、–S(O)NR11R12、–S(O)R10、–NR10S(O)NR11R12、–NR10S(O)R11、3-8元环烷基、任选地被R10取代的3-14元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，或任何两个相邻的R5、R6、R7、R8和R9形成任选地被取代的3-14元稠环；
R10、R11和R12在每次出现时独立地选自H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、4-8元环烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-14元杂环基、–OR13、–SR13、卤素、–NR13R14、–NO2和–CN；并且
R13和R14在每次出现时独立地选自H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、4-8元环烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基和3-14元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、4-8元环烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基和3-14元杂环基独立地任选地被–OH、–SH、–NH2、–NO2或–CN取代。
在式(48-II)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9中的一者至三者是C1-6烷基，其中所述烷基任选地被卤素取代。
在式(48-II)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9中的一者至三者是C1-6烷基，其中所述烷基任选地被卤素或–OH取代。
在式(48-II)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9中的一者至三者是C1-6烷基，并且R5、R6、R7、R8和R9中的一者至三者是任选地被卤素取代的C1-6烷基。
在式(48-II)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9中的一者至三者是卤素，并且R5、R6、R7、R8和R9中的一者至三者是任选地被卤素取代的C1-6烷基。
在式(48-II)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9中的一者至三者是–NH2。
在式(48-II)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9中的一者是–NH2；并且R5、R6、R7、R8和R9中的一者是任选地被卤素取代的C1-6烷基。
在式(48-II)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，任何两个相邻的R5、R6、R7、R8和R9形成3-14元稠环。在式(48-II)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，任何两个相邻的R5、R6、R7、R8和R9形成3-8元稠环。在式(48-II)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，任何两个相邻的R5、R6、R7、R8和R9形成4-8元稠环。在式(48-II)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，任何两个相邻的R5、R6、R7、R8和R9形成4元稠环或5元稠环。在一些实施方案中，稠环是3-8元杂环基或3-8元环烷基。在一些实施方案中，稠环是4-8元杂环基或4-8元环烷基。在一些实施方案中，稠环是4元杂环基或5元杂环基。在一些实施方案中，稠环是4元环烷基或5元环烷基。在一些实施方案中，稠环任选地被以下取代：–OH、C1-6烷基、卤素、–NO2、氧代基、–CN、-R10、–OR10、–NR11R12、-SR10、–S(O)2NR11R12、–S(O)2R10、–NR10S(O)2NR11R12、–NR10S(O)2R11、–S(O)NR11R12、–S(O)R10、–NR10S(O)NR11R12、–NR10S(O)R11、3-8元环烷基、3-14元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基。在一些实施方案中，稠环任选地被卤素取代。
在式(48-II)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9中的一者或多者从–CF3、–NH2、–F和–CF2CH2OH中选择。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9中的一者是–CF3，并且R5、R6、R7、R8和R9中的一者是–NH2。在式(48-II)的化合物的一些实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9中的一者是–F，并且R5、R6、R7、R8和R9中的一者是–CF2CH2OH。
在式(48-I)的化合物的一些实施方案中，R1从以下中选择：
在式(48-I)的化合物的一些实施方案中，R1从以下中选择：
在式(48-I)的化合物的一些实施方案中，R1从以下中选择：
在式(48-I)的化合物的一些实施方案中，R1从以下中选择：
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R2是H。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R2是C1-6烷基。在式(I)-(IV)的化合物的一些实施方案中，R2是–CH3。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R2是被5-6元杂环烷基取代的C1-6烷基。在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R2是
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R2是被–NHR2a取代的C1-6烷基，其中R2a是C1-6烷基或3-6元杂环基。在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R2从和–CH2NHCH3中选择。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R2是被-OR2a取代的C1-6烷基，其中R2a是H或C1-6烷基。在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R2是–CH2OH。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R2是–NHR2a，其中R2a是C1-6烷基。在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R2是–NHCH3。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R2是–OR2a；其中R2a是C1-6烷基。在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R2是–OCH3。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R3是C1-3烷基。在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R3是–CH3。在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R3是–CD3。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R3是被–OH取代的C1-3烷基。在式(I)-(IV)的化合物的一些实施方案中，R3是–CH2CH2OH。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R3是H。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R3是–OR3a。在式(I)-(IV)的化合物的一些实施方案中，R3是–OCH3。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R3是环丙基。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R3是3-6元杂环基。在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R3是/>
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，L4选自由以下组成的组：键、–C(O)–、–C(O)O–、–C(O)NH(CH2)o–、–NH–、–S–、–S(O)2–、–(CH2)p–和–O–；其中o是0、1或2；并且其中p是1至6的数字。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，L4是键。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，L4是–C(O)–。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，L4是–(CH2)p–。在式(I)的化合物的一些实施方案中，L4是–(CH2)–。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R4选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；其中每个C1-6烷基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选地被以下取代：C1-6烷基、–R4a、–OR4a、–O–C1-6烷基–R4a、＝O、卤素、–C(O)R4a、–C(OO)R4a、–C(O)NR4bR4c、–NR4bC(O)R4c、–CN、＝NR4a、–NR4bR4c、–SO2R4a、3-6元环烷基、3-7元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R4选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；其中每个C1-6烷基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选地被以下取代：C1-6烷基–OR4a、＝O、卤素、–C(O)R4a、–C(OO)R4a、–C(O)NR4bR4c、–CN、–NR4bR4c、3-6元环烷基、3-7元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R4a是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–C(O)R4b、–C(O)NR4bR4c、＝O、3-6元环烷基、任选地被–OR4b取代的6-10元芳基、–CN、＝N-3-6元环烷基、3-7元杂环基、–(CH2)rOCH3或–(CH2)rOH，其中r是1、2或3；其中每个R4b独立地是H、C1-6烷基；并且其中每个R4c独立地是H或C1-6烷基。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R4a是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–C(O)R4b、–C(O)NR4bR4c、3-6元环烷基、任选地被–OR4b取代的6-10元芳基、–CN、3-7元杂环基、–(CH2)rOCH3或–(CH2)rOH，其中r是1、2或3；其中每个R4b独立地是H、C1-6烷基；并且其中每个R4c独立地是H或C1-6烷基。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R4是3-14元杂环基。在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R4是被取代的3-14元杂环基。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R4是被3-6元杂环基取代的3-14元杂环基。在一些实施方案中，杂环基取代基是氧杂环丁烷基。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R4是被C1-6烷基取代的3-14元杂环基。在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R4是被–CH3取代的3-14元杂环基。在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R4是被–CH2–取代的3-14元杂环基，即取代基是桥接杂环基环中2个碳原子的亚甲基桥。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R4是被3-6元环烷基取代的3-14元杂环基。在一些实施方案中，环烷基取代基是环丙基。
在式(48-I)-(48-IV)的化合物的一些实施方案中，R4是被＝O取代的3-14元杂环基。
在一些实施方案中，R4是从以下中选择的杂环基：
在一些实施方案中，R4是从以下中选择的杂环基：
在一些实施方案中，R4是从以下中选择的杂环基：/>
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在一些实施方案中，R4是从以下中选择的杂环基：
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在一些实施方案中，R4是从以下中选择的杂环基：
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在一些实施方案中，R4是从以下中选择的杂环基：
在一些实施方案中，R4是从以下中选择的杂环基：
在一些实施方案中，R4是从以下中选择的杂环基：
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在一些实施方案中，R4是从以下中选择的杂环基：
在一些实施方案中，R4是从以下中选择的杂环基：
在一些实施方案中，R4是从以下中选择的杂环基：
在一些实施方案中，R4从以下中选择：
在一些实施方案中，R4是3-14元环烷基。在一些实施方案中，R4是被取代的3-14元环烷基。
在一些实施方案中，R4从以下中选择：/>
在一些实施方案中，R4是6-10元芳基。在一些实施方案中，R4是被取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R4是苯基。在一些实施方案中，R4是被一个或两个从–OCH3和–CN中选择的基团取代的苯基。
在一些实施方案中，R4是5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R4是被取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R4从以下中选择：1H-吡咯、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶，其各自任选地被从–F、–OCH3和–OCH2CH2OH中选择的基团取代。
在一些实施方案中，R4从以下中选择：
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是选自由下表中的化合物组成的组的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体：
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注意：上表中所示的任何化合物都可为非对映体，并且此非对映体的绝对立体化学可不为已知的。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂选自由以下组成的组：
(R)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(R)-4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)苯基)乙基)氨基)-8-甲基-6-吗啉代吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(R)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-{[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基}-8-甲基-6-(吗啉-4-基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
8-甲基-6-(吗啉-4-基)-4-{[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-乙基]氨基}-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-6-(1-甲烷磺酰基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
6-(1-乙酰基-4-哌啶基)-4-[[(1R)-1-[3-氨基-2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
6-(1-乙酰基-4-哌啶基)-4-[[(1R)-1-[5-氨基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基-6-(哒嗪-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基-6-(1-氧代-3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-亚氨基-1-氧代-1,2,3,6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基-6-(1-(甲基亚氨基)-1-氧代-1,2,3,6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基-6-(1-氧代四氢-2H-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-(4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]-乙基]氨基}-8-甲基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-羟基-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮；
4-(4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]-嘧啶-6-基)-4-氟-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮；
4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-8-甲基-6-(苯基硫烷基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
6-(4-氨基氧杂环己烷-4-基)-4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并-[2,3-d]嘧啶-7-酮；
4-(4-{[(1R)-1-[3-(二氟-甲基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-甲氧基-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮；
6-(4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷-2,2-二酮；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(3-羟基哌啶-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-亚氨基-1-氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
1-乙酰基-4-(4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-甲腈；
4-(4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮；
6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-{[(1R)-1-[2,3-双(二氟甲基)苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-(氟甲基)苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1,1-二氧代-3,6-二氢-2H-1λ6-噻喃-4-基)-8-甲基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-2,2-二氟乙腈；
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1,1-二氧代-3,6-二氢-2H-1λ6-噻喃-4-基)-8-甲基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙腈；
4-(4-{[(1R)-1-[3-(2-氨基-1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-1λ6-噻喃-1,1-二酮；
6-(1-乙酰基-4-哌啶基)-4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯基]乙基]氨基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
[4-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-8-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1-氧代-3,6-二氢-2H-噻喃-1-亚基]氰胺；
[4-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-8-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1-氧代-硫杂环己烷-1-亚基]氰胺；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1S,4s)-1-亚氨基-4-甲氧基-1-氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1R,4r)-1-亚氨基-4-甲氧基-1-氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1S,4s)-4-氟-1-(甲基亚氨基)-1-氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1R,4r)-4-氟-1-(甲基亚氨基)-1-氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-{3-乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基}-4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
6-(1-乙酰基-4-哌啶基)-4-[[(1R)-1-[3-[(4-环丙基吗啉-2-基)-二氟-甲基]-2-氟-苯基]乙基]氨基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
6-((1R,4r)-1-(环丙基亚氨基)-4-氟-1-氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-((1S,4s)-1-(环丙基亚氨基)-4-氟-1-氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(1R,4r)-1-(环丙基亚氨基)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)六氢-1λ6-噻喃-4-甲腈1-氧化物；
(1S,4s)-1-(环丙基亚氨基)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)六氢-1λ6-噻喃-4-甲腈1-氧化物；
4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-8-甲基-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基亚氨基)-1-氧代-硫杂环己烷-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-6-[1-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]环丙基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
2-[2-(二氟甲基)-6-[(1R)-1-[[6-(1,1-二氧代-3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-8-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]乙腈；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基-6-((1R,4r)-1-(甲基亚氨基)-1-氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基-6-((S)-1-(氧杂环丁烷-3-基亚氨基)-1-氧代-1,2,3,6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基-6-((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基亚氨基)-1-氧代-1,2,3,6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-6-(1-亚氨基-1-氧代-硫杂环己烷-4-基)-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
6-((1R,4r)-1-(环丙基亚氨基)-4-甲氧基-1-氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-((1S,4s)-1-(环丙基亚氨基)-4-甲氧基-1-氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；和
N-[3-(4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]乙酰胺；
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂从下表中的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体中选择：
/>
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是如通过引用以它的整体并入本文的国际申请第PCT/US2021/063685号中公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SOS1抑制剂是国际申请第PCT/US2021/063685号中由式(I)、式(I-a)、式(I-b)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(II)、式(II-a)、式(II-b)、式(IIc-1)、式(IIc-2)、式(IIc-3)、式(III)、式(III-a)、式(III-b)、式(IIIc-1)、式(IIIc-2)和式(IIIc-3)中的任一者描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SOS1抑制剂选自国际申请第PCT/US2021/063685号的表A的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是具有式(53-I)、(53-II)或(53-III)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，其中：
X1是NH或S；
X2是CH或N；
X3是CH或N；
X4是CR3或N；
X5是CH或N；
X6是CH或N；
R1选自由以下组成的组：任选地被取代的3-6元环烷基、任选地被取代的3-6元杂环基、任选地被取代的6元芳基和任选地被取代的5-6元杂芳基；
R2选自由以下组成的组：H、-NH-C1-6烷基和–NH2；
R3选自由以下组成的组：H、-O-C1-6烷基和-O-C1-6杂烷基；
L4是键或O；并且
R4选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；其中每个C1-6烷基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选地被以下取代：一个或多个C1-6烷基、–R4a、–OR4a、–O–C1-6烷基–R4a、＝O、卤素、–C(O)R4a、–C(O)OR4a、–C(O)NR4bR4c、–NR4bC(O)R4c、–CN、＝NR4a、–NR4bR4c、–SO2R4a、任选地被R4a取代的3-6元环烷基、任选地被R4a取代的3-7元杂环基、任选地被R4a取代的6-10元芳基或任选地被R4a取代的5-10元杂芳基；
其中R4a是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–C(O)R4b、–C(O)NR4bR4c、＝O、3-6元环烷基、任选地被–OR4b取代的6-10元芳基、–CN、＝N-3-6元环烷基、3-7元杂环基、–(CH2)rOCH3或–(CH2)rOH，其中r是1、2或3；
其中每个R4b独立地是H、C1-6烷基；并且
其中每个R4c独立地是H或C1-6烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及一种治疗患有特征在于SHP2介导的RAS蛋白活化的疾病或病症的受试者的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的具有式(41-I)、(42-I)、(48-I)、(53-I)、(53-II)、(53-III)的结构的SOS1抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，本发明涉及一种治疗患有特征在于SHP2介导的RAS蛋白活化的疾病或病症的受试者的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的具有以下中的任一者的结构的SOS1抑制剂：
(A)WO 2020/180768中的式(I)、式(I-a)、式(II)、式(II-a)、式(III)或式(III-a)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；
(B)WO 2020/180770中的式(I)、式(I-a)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(V-a)、式(VI)、(VI-a)、式(VII-a)、式(VII-b)、式(VII-c)和式(VII-d)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；
(C)WO 2021/092115中的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV-a)、式(IV-b)和式(IV-c)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；或
(D)国际申请第PCT/US2021/063685号中的式(I)、式(I-a)、式(I-b)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(II)、式(II-a)、式(II-b)、式(IIc-1)、式(IIc-2)、式(IIc-3)、式(III)、式(III-a)、式(III-b)、式(IIIc-1)、式(IIIc-2)和式(IIIc-3)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
在一些实施方案中，抑制受试者中SOS1的方法包括向需要这种治疗的所述受试者施用治疗有效量的具有式(41-I)、(42-I)、(48-I)、(53-I)、(53-II)、(53-III)的结构的SOS1抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，抑制受试者中SOS1的方法包括向需要这种治疗的所述受试者施用治疗有效量的具有以下中的任一者的结构的SOS1抑制剂：
(A)WO 2020/180768中的式(I)、式(I-a)、式(II)、式(II-a)、式(III)或式(III-a)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；
(B)WO 2020/180770中的式(I)、式(I-a)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(V-a)、式(VI)、(VI-a)、式(VII-a)、式(VII-b)、式(VII-c)和式(VII-d)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；
(C)WO 2021/092115中的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV-a)、式(IV-b)和式(IV-c)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；或
(D)国际申请第PCT/US2021/063685号中的式(I)、式(I-a)、式(I-b)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(II)、式(II-a)、式(II-b)、式(IIc-1)、式(IIc-2)、式(IIc-3)、式(III)、式(III-a)、式(III-b)、式(IIIc-1)、式(IIIc-2)和式(IIIc-3)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
在一些实施方案中，本发明涉及一种抑制细胞中SOS1和RAS家族蛋白的相互作用或抑制细胞中SOS1和RAC1的相互作用的方法，所述方法包括向所述细胞施用具有式(41-I)、(42-I)、(48-I)、(53-I)、(53-II)、(53-III)的结构的SOS1抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，本发明涉及一种抑制细胞中SOS1和RAS家族蛋白的相互作用或抑制细胞中SOS1和RAC1的相互作用的方法，所述方法包括向所述细胞施用具有以下中的任一者的结构的SOS1抑制剂：
(A)WO 2020/180768中的式(I)、式(I-a)、式(II)、式(II-a)、式(III)或式(III-a)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；
(B)WO 2020/180770中的式(I)、式(I-a)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(V-a)、式(VI)、(VI-a)、式(VII-a)、式(VII-b)、式(VII-c)和式(VII-d)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；
(C)WO 2021/092115中的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV-a)、式(IV-b)和式(IV-c)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；或
(D)国际申请第PCT/US2021/063685号中的式(I)、式(I-a)、式(I-b)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(II)、式(II-a)、式(II-b)、式(IIc-1)、式(IIc-2)、式(IIc-3)、式(III)、式(III-a)、式(III-b)、式(IIIc-1)、式(IIIc-2)和式(IIIc-3)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
在一些实施方案中，本发明涉及一种治疗或预防疾病的方法，其中治疗或预防所述疾病的特征在于抑制SOS1和RAS家族蛋白的相互作用或在于抑制SOS1和RAC1的相互作用，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(41-I)、(42-I)、(48-I)、(53-I)、(53-II)、(53-III)的结构的SOS1抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，本发明涉及一种治疗或预防疾病的方法，其中治疗或预防所述疾病的特征在于抑制SOS1和RAS家族蛋白的相互作用或在于抑制SOS1和RAC1的相互作用，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有以下中的任一者的结构的SOS1抑制剂：
(A)WO 2020/180768中的式(I)、式(I-a)、式(II)、式(II-a)、式(III)或式(III-a)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；
(B)WO 2020/180770中的式(I)、式(I-a)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(V-a)、式(VI)、(VI-a)、式(VII-a)、式(VII-b)、式(VII-c)和式(VII-d)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；
(C)WO 2021/092115中的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV-a)、式(IV-b)和式(IV-c)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；或
(D)国际申请第PCT/US2021/063685号中的式(I)、式(I-a)、式(I-b)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(II)、式(II-a)、式(II-b)、式(IIc-1)、式(IIc-2)、式(IIc-3)、式(III)、式(III-a)、式(III-b)、式(IIIc-1)、式(IIIc-2)和式(IIIc-3)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
在一些实施方案中，本发明涉及一种治疗或预防有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式(41-I)、(42-I)、(48-I)、(53-I)、(53-II)、(53-III)的结构的SOS1抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，本发明涉及一种治疗或预防有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有以下中的任一者的结构的SOS1抑制剂：
(A)WO 2020/180768中的式(I)、式(I-a)、式(II)、式(II-a)、式(III)或式(III-a)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；
(B)WO 2020/180770中的式(I)、式(I-a)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(V-a)、式(VI)、(VI-a)、式(VII-a)、式(VII-b)、式(VII-c)和式(VII-d)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；
(C)WO 2021/092115中的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV-a)、式(IV-b)和式(IV-c)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；或
(D)国际申请第PCT/US2021/063685号中的式(I)、式(I-a)、式(I-b)、式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(II)、式(II-a)、式(II-b)、式(IIc-1)、式(IIc-2)、式(IIc-3)、式(III)、式(III-a)、式(III-b)、式(IIIc-1)、式(IIIc-2)和式(IIIc-3)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是具有以下结构的BI-3406：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是BI-1701963或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是具有以下结构的BAY-293：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是SDR5或MRTX0902或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是具有以下结构的化合物SOS1-(A)(也被称为RMC-0331)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是化合物SOS1-(B)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是化合物SOS1-(C)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
SOS1抑制剂剂量可在从足以引发响应的剂量到最大耐受剂量的范围内。当用于所指示作用时，所公开的化合物的有效剂量在如为治疗疾患所需的约0.5mg至约5000mg所公开的化合物的范围内。供体内或体外使用的组合物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所公开的化合物，或在从剂量清单中的一种量到另一种量的范围内，诸如100mg至1300mg、200mg至1300mg、600mg至1300mg、700mg至1200mg或800mg至1000mg。在一个实施方案中，组合物呈可刻痕的片剂的形式。SOS1抑制剂可每天一次、每天两次、每天三次或每天四次进行给药。在一些方面，SOS1抑制剂每天一次进行给药。在一些方面，SOS1抑制剂每天两次进行给药。给药可随或不随食物一起进行。给药时间表可适合地是每天给药的28天时间表，或给药21天或更多天的28天时间表。
mTOR抑制剂
根据本公开的一些实施方案，方法包括治疗患有疾病或病症的受试者，方法包括向需要这种治疗的受试者施用(a)治疗有效量的SOS1抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；和(b)治疗有效量的双重空间mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
根据一些实施方案，双重空间mTOR抑制剂选自WO 2016/040806中公开的那些或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，所述专利的公开内容在此通过引用并入本文，就好像以它的整体阐述一样。
根据一些实施方案，双重空间mTOR抑制剂选自WO 2018/204416中公开的那些或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，所述专利的公开内容在此通过引用并入本文，就好像以它的整体阐述一样。
根据一些实施方案，双重空间mTOR抑制剂选自WO 2019/212990中公开的那些或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，所述专利的公开内容在此通过引用并入本文，就好像以它的整体阐述一样。
根据一些实施方案，双重空间mTOR抑制剂选自WO 2019/212991中公开的那些或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，所述专利的公开内容在此通过引用并入本文，就好像以它的整体阐述一样。
在一些实施方案中，mTOR抑制剂是如WO 2019/212990中公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，所述专利通过引用以它的整体并入本文。在一些实施方案中，mTOR抑制剂是WO 2019/212990中由式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(IIb)中的任一者描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，mTOR抑制剂选自WO 2019/212990的表格的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
根据一些实施方案，双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RM-006(也被称为RMC-6272)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
根据一些实施方案，双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RMC-5552：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RMC-5552：
或其立体异构体、互变异构体或氧杂环庚烷异构体。
双重空间mTOR抑制剂剂量可在从足以引发响应的剂量到最大耐受剂量的范围内。当用于所指示作用时，所公开的化合物的有效剂量在如为治疗疾患所需的约0.5mg至约5000mg所公开的化合物的范围内。供体内或体外使用的组合物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所公开的化合物，或在从剂量清单中的一种量到另一种量的范围内，诸如100mg至1300mg、200mg至1300mg、600mg至1300mg、700mg至1200mg或800mg至1000mg。在一个实施方案中，组合物呈可刻痕的片剂的形式。mTOR抑制剂可每天一次、每天两次、每天三次或每天四次进行给药。在一些方面，双重空间mTOR抑制剂每天一次进行给药。在一些方面，双重空间mTOR抑制剂每天两次进行给药。给药可随或不随食物一起进行。给药时间表可适合地是每天给药的28天时间表，或给药21天或更多天的28天时间表。
mTOR抑制剂和SOS1抑制剂的示例性组合
在一些实施方案中，方法包括施用双重空间mTOR抑制剂和SOS1抑制剂的组合。此类抑制剂的示例性非限制性组合包括以下。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是具有以下结构的化合物SOS1-(A)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；并且
双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RMC-5552：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RMC-5552：
或其立体异构体、互变异构体或氧杂环庚烷异构体。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是化合物SOS1-(B)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；并且
双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RMC-5552：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RMC-5552：
或其立体异构体、互变异构体或氧杂环庚烷异构体。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是化合物SOS1-(C)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；并且
双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RMC-5552：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RMC-5552：
或其立体异构体、互变异构体或氧杂环庚烷异构体。
在一些实施方案中，SOS1抑制剂是化合物SOS1-(B)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；并且
双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RM-006(也被称为RMC-6272)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。在一些实施方案中，双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RMC-5552：
或其立体异构体、互变异构体或氧杂环庚烷异构体。
治疗用途
由于它们的生物学性质，本公开的化合物、它们的互变异构体、外消旋物、对映体、非对映体、其混合物和所有以上提及的形式的盐可适于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病诸如癌症。
举例来说，可用本公开的化合物治疗以下癌症、肿瘤和其他增生性疾病，但不限于它们：
头颈癌症/肿瘤/上皮癌：例如鼻腔、鼻旁窦、鼻咽、口腔(包括唇、齿龈、牙槽脊、磨牙后三角、口底、舌、硬腭、颊粘膜)、口咽(包括舌根、扁桃体、扁桃弓、软腭、扁桃体窝、咽壁)、中耳、喉(包括声门上、声门、声门下、声带)、下咽、唾液腺(包括小唾液腺)的肿瘤/上皮癌/癌症；眼内癌(例如葡萄膜黑素瘤)以及眼眶和附件癌；
肺癌症/肿瘤/上皮癌：例如非小细胞肺癌(NSCLC)(鳞状细胞癌、梭形细胞癌、腺癌、大细胞癌、透明细胞癌、细支气管肺泡癌)、小细胞肺癌(SCLC)(燕麦细胞癌、中间细胞癌、混合型燕麦细胞癌)；
纵隔赘生物：例如神经源性肿瘤(包括神经纤维瘤、神经鞘瘤、恶性许旺细胞瘤(malignant schwannoma)、神经肉瘤、节细胞神经母细胞瘤、节细胞神经瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤)、生殖细胞瘤(包括精原细胞瘤、畸胎瘤、非精原细胞瘤)、胸腺肿瘤(包括胸腺瘤、胸腺脂肪瘤、胸腺癌、胸腺类癌)、间质肿瘤(包括纤维瘤、纤维肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、间皮瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、黄色肉芽肿、间叶瘤、血管瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、淋巴管瘤、淋巴管外皮瘤、淋巴管肌瘤)、星形细胞瘤(大脑、小脑、弥漫性、原纤维性、间变性、毛细胞性、原浆性、肥胖细胞型(gemistocytary))、胶质母细胞瘤、胶质瘤、少突胶质瘤、少突星形细胞瘤、室管膜瘤、室管膜母细胞瘤、脉络丛肿瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、许旺细胞瘤、血管母细胞瘤、血管瘤、血管外皮细胞瘤、神经瘤、节细胞神经瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经鞘瘤(例如听神经鞘瘤)、脊柱轴肿瘤；
胃肠(GI)道癌症/肿瘤/上皮癌：例如食道、胃(胃癌)、胰腺、肝脏和胆道系统(包括肝细胞癌(HCC)，例如儿童HCC、纤维板层HCC、混合型HCC、梭状细胞HCC、透明细胞HCC、巨细胞HCC、癌肉瘤HCC、硬化性HCC；肝母细胞瘤；胆管癌；胆管细胞癌；肝囊腺癌；血管肉瘤、血管内皮瘤、平滑肌肉瘤、恶性许旺细胞瘤、纤维肉瘤、克拉茨金肿瘤(Klatskin tumor))、胆囊、肝外胆管、小肠(包括十二指肠、空肠、回肠)、大肠(包括盲肠、结肠、直肠、肛门；结直肠癌、胃肠基质肿瘤(GIST))、生殖泌尿系统(包括肾，例如肾盂、肾细胞癌(RCC)、肾母细胞瘤(维尔姆斯氏肿瘤(Wilms'tumor))、肾上腺样瘤、格拉维茨肿瘤(Grawitz tumor)；输尿管；膀胱，例如脐尿管癌、尿路上皮癌；尿道，例如远端、球膜部、前列腺；前列腺(雄激素依赖性、雄激素非依赖性、去势抗性、激素非依赖性、激素难治性)、阴茎)的肿瘤/上皮癌/癌症；
睪丸癌症/肿瘤/上皮癌：例如精原细胞瘤、非精原细胞瘤；
妇科癌症/肿瘤/上皮癌：例如卵巢、输卵管、腹膜、子宫颈、外阴、阴道、子宫体(包括子宫内膜、宫底)的肿瘤/上皮癌/癌症；
乳腺癌症/肿瘤/上皮癌：例如乳腺癌(浸润性导管、胶样、小叶浸润性、管状、腺囊性、乳头状、髓样、黏液性)、激素受体阳性乳腺癌(雌激素受体阳性乳腺癌、孕酮受体阳性乳腺癌)、HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、乳腺佩吉特氏病(Paget's disease)；
内分泌系统癌症/肿瘤/上皮癌：例如内分泌腺、甲状腺(甲状腺癌/肿瘤；乳头状、滤泡性、间变性、髓样)、甲状旁腺(甲状旁腺癌/肿瘤)、肾上腺皮质(肾上腺皮质癌/肿瘤)、垂体腺(包括泌乳素瘤、颅咽管瘤)、胸腺、肾上腺、松果腺、颈动脉体、胰岛细胞瘤、副神经节、胰腺内分泌肿瘤(PET；非功能性PET、胰多肽瘤(PPoma)、胃泌素瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤(VIPoma)、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、生长激素释放因子瘤(GRFoma)、促肾上腺皮质激素瘤(ACTHoma))、类癌瘤肿瘤的肿瘤/上皮癌/癌症；
软组织肉瘤：例如纤维肉瘤、纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)、血管球肿瘤、血管外皮细胞瘤、滑膜肉瘤、腱鞘巨细胞瘤、胸膜和腹膜孤立性纤维性肿瘤、弥漫性间皮瘤、恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、颗粒细胞瘤、透明细胞肉瘤、黑素细胞许旺细胞瘤、神经丛肉瘤、神经母细胞瘤、节细胞神经母细胞瘤、神经上皮瘤、骨外尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、副神经节瘤、骨外软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、间叶瘤、腺泡状软组织肉瘤、上皮样肉瘤、肾外横纹肌样肿瘤、促结缔组织增生性小细胞瘤；
骨肉瘤：例如骨髓瘤、网状细胞肉瘤、软骨肉瘤(包括中央型、周围型、透明细胞性、间叶性软骨肉瘤)、骨肉瘤(包括骨旁型、骨膜型、高级别表面型、小细胞型、辐射诱发型骨肉瘤、佩吉特氏肉瘤)、尤因氏肿瘤、恶性巨细胞瘤、釉质瘤、(纤维)组织细胞瘤、纤维肉瘤、脊索瘤、小圆细胞肉瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、骨软骨瘤、骨样骨瘤、骨母细胞瘤、嗜酸细胞肉芽肿、软骨母细胞瘤；
间皮瘤：例如胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤；
皮肤癌：例如基底细胞癌、鳞状细胞癌、梅克尔氏细胞癌(Merkel'scellcarcinoma)、黑素瘤(包括皮肤、浅表扩散性、恶性雀斑样痣、肢端雀斑样痣、结节性、眼内黑素瘤)、光化性角化病、眼睑癌；
周围和中枢神经系统以及脑赘生物：例如星形细胞瘤(大脑、小脑、弥漫性、原纤维性、间变性、毛细胞性、原浆性、肥胖细胞型)、胶质母细胞瘤、胶质瘤、少突胶质瘤、少突星形细胞瘤、室管膜瘤、室管膜母细胞瘤、脉络丛肿瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、许旺细胞瘤、血管母细胞瘤、血管瘤、血管外皮细胞瘤、神经瘤、节细胞神经瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经鞘瘤(例如听神经鞘瘤)、脊柱轴肿瘤、神经源性肿瘤(包括神经纤维瘤、神经鞘瘤、恶性许旺细胞瘤、神经肉瘤、节细胞神经母细胞瘤、节细胞神经瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤)、生殖细胞瘤(包括精原细胞瘤、畸胎瘤、非精原细胞瘤)、胸腺肿瘤(包括胸腺瘤、胸腺脂肪瘤、胸腺癌、胸腺类癌)、间质肿瘤(包括纤维瘤、纤维肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、间皮瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、黄色肉芽肿、间叶瘤、血管瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、淋巴管瘤、淋巴管外皮瘤、淋巴管肌瘤)；
淋巴瘤和白血病：例如B细胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)(包括小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞样淋巴瘤(LPL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma，BL))、伯基特白血病、T细胞非霍奇金淋巴瘤(包括间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL))、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤(T-LBL)、成人T细胞淋巴瘤、淋巴母细胞B细胞淋巴瘤(B-LBL)、免疫细胞瘤、慢性B细胞淋巴细胞白血病(B-CLL)、慢性T细胞淋巴细胞白血病(T-CLL)、B细胞小淋巴细胞淋巴瘤(B-SLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTLC)、原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)、免疫母细胞瘤、霍奇金氏病(HD)(包括结节性淋巴细胞为主型HD(NLPHD)、结节性硬化HD(NSHD)、混合细胞型HD(MCHD)、富于淋巴细胞的经典型HD、淋巴细胞消减型HD(LDHD))、大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)、慢性髓性白血病(CML)、急性髓性/髓样白血病(AML)、急性淋巴性/淋巴母细胞白血病(ALL)、急性前髓细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞/淋巴性白血病(CLL)、幼淋巴细胞白血病(PLL)、毛细胞白血病、慢性髓性/髓样白血病(CML)、骨髓瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤(MM)、浆细胞瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、JMML(幼年型粒单核细胞白血病)、不明谱系急性白血病、骨髓增殖性赘生物、母细胞性浆细胞样树突细胞赘生物、早期前体T细胞白血病、天然杀伤细胞白血病/淋巴瘤、髓样/淋巴样赘生物伴嗜酸性粒细胞增多症、髓样肉瘤、短暂髓系造血异常；以及
原发部位未知的癌症(CUP)。
通过它们在身体中的特定位置/起源来表征的以上提及的所有癌症/肿瘤/上皮癌都意图包括原发性肿瘤与源于其的转移性肿瘤两者。
以上提及的所有癌症/肿瘤/上皮癌都可通过它们的组织病理学分类来进一步区分：
上皮癌，例如鳞状细胞癌(SCC)(原位癌、浅表浸润性、疣状癌、假性肉瘤、间变性、移行细胞、淋巴上皮)、腺癌(AC)(分化良好型、黏液性、乳头状、多形性巨细胞、导管、小细胞、印戒细胞、梭状细胞、透明细胞、燕麦细胞、胶样、腺鳞状、黏液表皮样、腺样囊性)、黏液性囊腺癌、腺泡细胞癌、大细胞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤(小细胞癌、副神经节瘤、类癌)；嗜酸性细胞癌；以及
非上皮和间质癌，例如肉瘤(纤维肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma)、巨细胞肉瘤、淋巴肉瘤、纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤(angiosarcoma)、淋巴管肉瘤、神经纤维肉瘤)、淋巴瘤、黑素瘤、生殖细胞瘤、血液赘生物、混合和未分化癌。
疾病或病症可为血液癌症，例如：血液(髓样白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病(例如骨髓纤维化和骨髓增殖性赘生物)、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金氏病或非霍奇金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)。
在一些实施方案中，疾病或病症选自由以下组成的组：胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，疾病或病症选自子宫内膜癌、子宫癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(例如具有KRAS突变(例如KRASG12C)、STK11突变或KEAP1突变，或它们的组合)、鳞状细胞肺癌、子宫颈癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌、黑素瘤、头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌(HNSCC))、卵巢癌、前列腺癌、FGFR突变癌、肝细胞癌、肝母细胞瘤、胶质瘤、横纹肌肉瘤、膀胱癌、血液癌症、胰腺癌、肾癌、神经内分泌癌、甲状腺腺癌、特征在于mTORC1活性增加的癌症、具有mTORC1通路突变(例如STK11、PIK3CA、PTEN、mTOR、KEAP1、TSC1或TSC2)的癌症、具有MYC扩增(例如MYC、MYCL或MYCN)的癌症、特征在于4EBP1活性降低的癌症以及具有PTEN突变的癌症。
本公开的化合物可用于在第一线、第二线或任何其他线治疗的情形下的治疗方案中。
本发明的化合物可用于以上提及的疾病的预防、短期或长期治疗，任选地还与放射疗法和/或手术和/或其他化合物组合。
当然，以上还包括本公开的化合物在通过向有需要的患者施用治疗有效剂量来治疗以上疾病的各种方法中的用途，以及这些化合物用于制造用以治疗此类疾病的药物的用途，以及包括本发明的此类化合物的药物组合物，以及包括本发明的此类化合物的药物的制备和/或制造等。
额外组合疗法
在一些实施方案中，向受试者共同施用治疗有效量的额外治疗剂。
举例来说，治疗剂可为类固醇。因此，在一些实施方案中，一种或多种额外疗法包括类固醇。适合类固醇可包括但不限于21-乙酰氧基孕烯醇酮(21-acetoxypregnenolone)、阿氯米松(alclometasone)、阿尔孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯泼尼松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、皮质酮(corticosterone)、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟孕甾丁酯(difuprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟扎可特(fluazacort)、氟氯奈德(fiucloronide)、氟米松(flumethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟西奈德(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁丁酯(fluocortinbutyl)、氟可龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、乙酸氟培龙(fluperoloneacetate)、乙酸氟泼尼定(fluprednidene acetate)、氟泼尼龙(fluprednisolone)、氟氢缩松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)、卤米松(halometasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、依碳酸氯替泼诺(loteprednoletabonate)、马泼尼酮(mazipredone)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松龙(prednisolone)、25-二乙基氨基乙酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙戊酸酯(prednival)、泼尼立定(prednylidene)、利美索龙(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolonebenetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)，以及它们的盐或衍生物。
可用于组合疗法中的治疗剂的其他实例包括以下专利中所述的化合物：美国专利第6,258,812号、第6,630,500号、第6,515,004号、第6,713,485号、第5,521,184号、第5,770,599号、第5,747,498号、第5,990,141号、第6,235,764号和第8,623,885号，以及国际专利申请WO01/37820、WO01/32651、WO02/68406、WO02/66470、WO02/55501、WO04/05279、WO04/07481、WO04/07458、WO04/09784、WO02/59110、WO99/45009、WO00/59509、WO99/61422、WO00/12089和WO00/02871。
治疗剂可为用于治疗癌症或与其相关的症状的生物制剂(例如细胞因子(例如干扰素或白介素诸如IL-2))。在一些实施方案中，生物制剂是基于免疫球蛋白的生物制剂，例如使靶标激动以刺激抗癌响应或拮抗对癌症重要的抗原的单克隆抗体(例如人源化抗体、完全人抗体、Fc融合蛋白，或它们的功能性片段)。还包括抗体-药物缀合物。
治疗剂可为检查点抑制剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂是抑制性抗体(例如单特异性抗体诸如单克隆抗体)。抗体可为例如人源化抗体或完全人抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂是融合蛋白，例如Fc-受体融合蛋白。在一些实施方案中，检查点抑制剂是与检查点蛋白相互作用的剂，诸如抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂是与检查点蛋白的配体相互作用的剂，诸如抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如抗CTLA-4抗体或融合蛋白)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是PD-1的抑制剂或拮抗剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是PDL-1的抑制剂或拮抗剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是PDL-2的抑制剂或拮抗剂(例如抑制性抗体或Fc融合物或小分子抑制剂)(例如PDL-2/Ig融合蛋白)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或它们的组合的抑制剂或拮抗剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武利尤单抗(nivolumab)、PDR001(NVS)、REGN2810(Sanofi/Regeneron)、PD-L1抗体诸如像阿维鲁单抗(avelumab)、度伐利尤单抗(durvalumab)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、JNJ-63723283(JNJ)、BGB-A317(BeiGene和Celgene)，或Preusser,M.等人(2015)Nat.Rev.Neurol.中公开的检查点抑制剂，包括但不限于伊匹木单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、AMP224、AMP514/MEDI0680、BMS936559、MEDl4736、MPDL3280A、MSB0010718C、BMS986016、IMP321、利瑞鲁单抗(lirilumab)、IPH2101、1-7F9和KW-6002。
治疗剂可为治疗癌症或与其相关的症状的剂(例如细胞毒性剂、非肽小分子或可用于治疗癌症或与其相关的症状的其他化合物，统称为“抗癌剂”)。抗癌剂可为例如化学治疗剂或靶向治疗剂。
抗癌剂包括有丝分裂抑制剂、嵌入性抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、烷基化剂、抗代谢物、叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物和相关抑制剂、长春花生物碱(vinca alkaloid)、表鬼臼毒素(epipodopyyllotoxin)、抗生素、L-天冬酰胺酶、拓扑异构酶抑制剂、干扰素、铂配位络合物、蒽二酮取代的脲、甲基肼衍生物、肾上腺皮质抑制剂、肾上腺类固醇、孕激素、雌激素、抗雌激素剂、雄激素、抗雄激素剂和促性腺激素释放激素类似物。其他抗癌剂包括甲酰四氢叶酸(LV)、伊立替康(irenotecan)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡培他滨(capecitabine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)和多西他塞(doxetaxel)。在一些实施方案中，一种或多种额外疗法包括两种或更多种抗癌剂。两种或更多种抗癌剂可以混合物形式使用以组合施用或分开施用。组合抗癌剂的适合给药方案在本领域中是已知的，并且描述于例如Saltz等人,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.18:233a(1999)以及Douillard等人,Lancet 355(9209):1041-1047(2000)中。
抗癌剂的其他非限制性实例包括(甲磺酸伊马替尼(Im atinibMesylate))；/>(卡非佐米(carfilzomib))；/>(硼替佐米(bortezomib))；康士得(Casodex)(比卡鲁胺(bicalutamide))；/> (吉非替尼(gefitinib))；烷基化剂，诸如噻替哌(thiotepa)和环磷酰胺(cyclosphosphamide)；烷基磺酸酯，诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮杂环丙烷，诸如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙烯亚胺和甲基蜜胺(methylamelamine)，包括六甲蜜胺(altr etamine)、三亚乙基蜜胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triet hylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethiylenethiophosphora mide)和三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine)；多聚乙酰(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(ca mptothecin)(包括合成类似物拓扑替康(topotecan))；苔藓抑素(bryost atin)；卡利他汀(callystatin)；CC-1065(包括它的阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cry ptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；软珊瑚醇(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇A(sarcodi ctyin A)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥，诸如苯丁酸氮芥(chloram bucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechl orethamine)、二氯甲基二乙胺氧化物盐酸盐(mechlorethamine oxidehydrochloride)、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素(calicheamicin)，诸如卡奇霉素γll和卡奇霉素ωll(参见例如Agnew,Chem.Intl.Ed Engl.33:183-186(1994))；达内霉素(dynemicin)，诸如达内霉素A；双膦酸盐，诸如氯屈膦酸盐(clodro nate)；埃斯波霉素(esperamicin)；新制癌菌素发色团(neocarzinostatinchromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素(aclac inomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡奇霉素(calicheamicin)、卡拉比星(carabicin)、卡米诺霉素(caminomycin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素(adriamyc in)(多柔比星(doxorubicin))、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星、脱氧多柔比星(deoxydoxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)诸如丝裂霉素C、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomyc in)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puro mycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，例如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetre xate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤(6-merca ptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，诸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propi onate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testola ctone)；抗肾上腺剂，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mit otane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如弗罗林酸(frolinic ac id)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycos ide)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；倍曲布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；伊达曲沙(edatraxate)；地佛法明(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；伊佛米新(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium aceta te)；埃博霉素(epothilone)，诸如埃博霉素B；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；类美登醇(maytansinoid)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopi damol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷司他汀(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；/>多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecene)，诸如T-2毒素、维拉库林A(verr acurin A)、杆孢菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine)；乌拉坦(urethane)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；格塞图辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinosi de)(“Ara-C”)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；噻替派(thiotepa)；类紫杉醇(taxoid)，例如/>(太平洋紫杉醇)、/>(太平洋紫杉醇的不含克列莫佛(cremophor)的经白蛋白工程改造的纳米颗粒制剂)和(多西他赛)；苯丁酸氮芥(chloranbucil)；他莫昔芬(tamoxifen)(NolvadexTM)；雷洛昔芬(raloxifene)；芳香酶抑制性4(5)-咪唑；4-羟基他莫昔芬；曲沃昔芬(trioxifene)；克昔芬(keoxifene)；L Y 117018；奥那司酮(onapristone)；托瑞米芬(toremifene)(/>)；氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮脯利特(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)；苯丁酸氮芥；/> 吉西他滨(gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；铂配位络合物，诸如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)和卡铂(carboplatin)；长春花碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺(if osfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；/> (长春瑞滨(vinorelbine))；诺肖林(novantrone)；替尼泊苷(teniposi de)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；伊班膦酸盐(ibandronate)；伊立替康(irinotecan)(例如CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，诸如视黄酸；埃斯波霉素(esperamicin)；卡培他滨(例如/> )；以及以上中的任一者的药学上可接受的盐。
抗癌剂的额外非限制实例包括曲妥珠单抗(trastuzumab)贝伐珠单抗(bevacizumab)/>西妥昔单抗(cetuximab)/>利妥昔单抗(rituximab)/> ABVD、勒樘碱(avicine)、阿巴伏单抗(abagovomab)、吖啶甲酰胺(acridine carboxamide)、阿德木单抗(adecatumumab)、17-N-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(demethoxygeldanamycin)、阿法拉丁(alpharadin)、阿伏西地(alvocidib)、3-氨基吡啶-2-甲醛硫代半卡巴腙(thiosemicarbazone)、氨萘非特(amonafide)、蒽二酮(anthracenedione)、抗CD22免疫毒素、抗赘生剂(例如细胞周期非特异性抗赘生剂和本文所述的其他抗赘生剂)、抗肿瘤发生草药、阿帕齐醌(apaziquone)、阿替莫德(atiprimod)、硫唑嘌呤(azathioprine)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、BIBW 2992、比立考达(biricodar)、溴他利星(brostallicin)、苔藓抑素(bryostatin)、丁硫氨酸亚砜亚胺(buthionine sulfoximine)、CBV(化学疗法)、花萼海绵诱癌素(calyculin)、二氯乙酸、圆皮海绵内酯(discodermolide)、依沙芦星(elsamitrucin)、依诺他滨(enocitabine)、艾日布林(eribulin)、依沙替康(exatecan)、依昔舒林(exisulind)、弥罗松酚(ferruginol)、呋咯地辛(forodesine)、磷雌酚(fosfestrol)、ICE化学疗法方案、IT-101、伊美克(imexon)、咪喹莫特(imiquimod)、吲哚并咔唑(indolocarbazole)、伊洛福芬(irofulven)、拉尼喹达(laniquidar)、拉洛他赛(larotaxel)、来那度胺(lenalidomide)、硫蒽酮(lucanthone)、勒托替康(lurtotecan)、马磷酰胺(mafosfamide)、米托唑胺(mitozolomide)、萘福昔定(nafoxidine)、奈达铂(nedaplatin)、奥拉帕尼(olaparib)、奥他赛(ortataxel)、PAC-1、木瓜、匹杉琼(pixantrone)、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、雷西莫特(resiquimod)、卢比替康(rubitecan)、SN-38、盐孢菌酰胺A(salinosporamide A)、沙帕他滨(sapacitabine)、斯坦福V(Stanford V)、苦马豆素(swainsonine)、他拉泊芬(talaporfin)、他立喹达(tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(tegafur-uracil)、替莫达(temodar)、替西他赛(tesetaxel)、四硝酸三铂(triplatin tetranitrate)、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨(troxacitabine)、乌拉莫司汀(uramustine)、伐地美生(vadimezan)、长春氟宁(vinflunine)、ZD6126和唑喹达(zosuquidar)。
抗癌剂的其他非限制性实例包括天然产物，诸如长春花生物碱(例如长春花碱、长春新碱和长春瑞滨)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷和替尼泊苷)、抗生素(例如更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素和伊达比星)、蒽环霉素(anthracycline)、米托蒽醌、博莱霉素、光神霉素(plicamycin)(米拉霉素(mithramycin))、丝裂霉素、酶(例如L-天冬酰胺酶，其全身性代谢L-天冬酰胺并剥夺不能合成它们自身的天冬酰胺的细胞)、抗血小板剂、抗增殖/抗有丝分裂烷基化剂诸如氮芥(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺和类似物、美法仑和苯丁酸氮芥)、乙烯亚胺和甲基蜜胺(例如六甲基蜜胺和噻替哌)、CDK抑制剂(例如CDK4/6抑制剂，诸如瑞博西尼(ribociclib)、阿贝西尼(abemaciclib)或帕博西尼(palbociclib)、塞利西尼(seliciclib)、UCN-01、P1446A-05、PD-0332991、迪那西尼(dinaciclib)、P27-00、AT-7519、RGB286638和SCH727965)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)和类似物、以及链佐星(streptozocin))、三氮烯-达卡巴嗪(trazenes-dacarbazinine)(DTIC)、抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物诸如叶酸类似物、嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氮尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀和2-氯脱氧腺苷)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)和来曲唑(letrozole))和铂配位络合物(例如顺铂和卡铂)、丙卡巴肼(procarbazine)、羟基脲、米托坦、氨鲁米特、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂(例如曲古抑菌素(trichosta tin)、丁酸钠、阿匹西坦(apicidan)、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoyl anilide hydroamic acid)、伏立诺他(vorinostat)、LBH 589、罗米地辛(romidepsin)、ACY-1215和帕比司他(panobinostat))、mTOR抑制剂(例如维妥色替(vistusertib)、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)和西罗莫司(sirolimus))、KSP(Eg5)抑制剂(例如Array 520)、DNA结合剂(例如)、PI3K抑制剂诸如PI3Kδ抑制剂(例如GS-1101和TGR-1202)、PI3Kδ和γ抑制剂(例如CAL-130)、库潘利西布(copanlisib)、阿培利西布(alpelisib)和艾代拉利西布(idelalisib)；多激酶抑制剂(例如TG02和索拉非尼(sorafenib))、激素(例如雌激素)和激素激动剂诸如促黄体生成激素释放激素(LHRH)激动剂(例如戈舍瑞林、亮脯利特(leuprolide)和曲普瑞林(triptorelin))、BAFF中和抗体(例如LY2127399)、IKK抑制剂、p38MAPK抑制剂、抗IL-6(例如CNT0328)、端粒酶抑制剂(例如GRN163L)、极光激酶抑制剂(例如MLN8237)、细胞表面单克隆抗体(例如抗CD38(HUMAX-CD38)、抗CSl(例如埃罗妥珠单抗(elotuzumab))、HSP90抑制剂(例如17AAG和KOS 953)、P13K/Akt抑制剂(例如哌立福辛(perifosine))、Akt抑制剂(例如GSK-2141795)、PKC抑制剂(例如恩扎妥林(enzastaurin))、FTI(例如ZarnestraTM)、抗CD138(例如BT062)、Torcl/2特异性激酶抑制剂(例如INK128)、ER/UPR靶向剂(例如MKC-3946)、cFMS抑制剂(例如ARR Y-382)、JAK1/2抑制剂(例如CYT387)、PARP抑制剂(例如奥拉帕尼(olaparib)和维利帕尼(veliparib)(ABT-888))和BCL-2拮抗剂。
在一些实施方案中，抗癌剂是集落刺激因子1受体(CSF1R)抑制剂。参见例如Cannarile等人,J ImmunoTherapy Cancer 5:53(2017)以及Xun等人,Curr Med Chem 27:3944(2020)。
在一些实施方案中，抗癌剂是抗CD40抗体，诸如APX005M。
治疗剂可为抗TIGIT抗体，诸如MBSA43、BMS-986207、MK-7684、COM902、AB154、MTIG7192A或OMP-313M32(艾替利单抗(etigilimab))。
在一些实施方案中，抗癌剂选自二氯甲基二乙胺、喜树碱、异环磷酰胺、他莫昔芬、雷洛昔芬、吉西他滨、索拉非尼或前述项的任何类似物或衍生物变体。
在一些实施方案中，抗癌剂是ALK抑制剂。ALK抑制剂的非限制性实例包括色瑞替尼(ceritinib)、TAE-684(NVP-TAE694)、PF02341066(克唑替尼(crizotinib)或1066)、阿来替尼(alectinib)；布格替尼(brigatinib)；恩曲替尼(entrectinib)；恩沙替尼(ensartinib)(X-396)；劳拉替尼(lorlatinib)；ASP3026；CEP-37440；4SC-203；TL-398；PLB1003；TSR-011；CT-707；TPX-0005和AP26113。ALK激酶抑制剂的额外实例描述于WO05016894的实施例3-39中。
在一些实施方案中，抗癌剂是在受体酪氨酸激酶(RTK)/生长因子受体的下游的成员的抑制剂(例如SHP2抑制剂(例如ERAS-601、SHP099、SH3809、PF-07284892、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、JAB-3068、JAB-3312、BBP-398、RLY-1971)、Raf抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂、PTEN抑制剂、AKT抑制剂或mTOR抑制剂(例如mTORC1抑制剂或mTORC2抑制剂)。
在一些实施方案中，抗癌剂是Ras抑制剂(例如AMG 510、MR TX1257、MRTX849、JNJ-74699157(ARS-3248)、LY3537982、AR S-853、ARS-1620、GDC-6036、BPI-421286、JDQ443、JAB-21000、JAB-22000、JAB-23000、JAB-21822、GH-35、ICP-915、IBI351、ERAS-3490、D-1553、RMC-6291、RMC-6236、RMC-9805或RM C-8839)，或Ras疫苗，或设计成直接或间接降低Ras的致癌活性的另一治疗模态。
在一些实施方案中，抗癌剂是RAS(开启)抑制剂。如本文所用，术语“RAS(开启)抑制剂”是指靶向，即选择性结合至或抑制，RAS的GTP结合活性状态(例如相对于RAS的GDP结合非活性状态具有选择性)的抑制剂。抑制RAS的GTP结合活性状态包括例如抑制来自RAS的GTP结合活性状态的致癌性信号传导。在一些实施方案中，RAS(开启)抑制剂是选择性结合至并抑制RAS的GTP结合活性状态的抑制剂。在某些实施方案中，RAS(开启)抑制剂还可结合至或抑制RAS的GDP结合非活性状态(例如以比对RAS的GTP结合活性状态的亲和力或抑制常数低的亲和力或抑制常数)。
在一些实施方案中，抗癌剂是RAS(关闭)抑制剂。如本文所用，术语“RAS(关闭)抑制剂”是指靶向，即选择性结合至或抑制，RAS的GDP结合非活性状态(例如相对于RAS的GTP结合活性状态具有选择性)的抑制剂。抑制RAS的GDP结合非活性状态包括例如通过抑制GDP交换成GTP，由此抑制RAS采用活性构象来隔离非活性状态。在某些实施方案中，RAS(关闭)抑制剂还可结合至或抑制RAS的GTP结合活性状态(例如以比对RAS的GDP结合非活性状态的亲和力或抑制常数低的亲和力或抑制常数)。
在一些实施方案中，治疗剂是MAP激酶(MAPK)通路的抑制剂(或“MAPK抑制剂”)。MAPK抑制剂包括但不限于一种或多种描述于Cancers(Basel)2015年9月；7(3):1758–1784中的MAPK抑制剂。举例来说，MAPK抑制剂可选自以下中的一者或多者：曲美替尼(trametinib)、比美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)、LErafAON(NeoPharm)、ISIS 5132；维莫非尼(vemurafenib)、匹马色替(pimasertib)、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞美替尼(refametinib)(RDEA 119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766(Roche，描述于PLoS One.2014年11月25日；9(11)中)；和GSK1120212(或JTP-74057，描述于Clin Cancer Res.2011年3月1日；17(5):989-1000中)。
在一些实施方案中，抗癌剂是RAS-RAF-ERK或PI3K-AKT-TO R或PI3K-AKT信号传导通路的破坏剂或抑制剂。PI3K/AKT抑制剂可包括但不限于一种或多种描述于Cancers(Basel)2015年9月；7(3):1758–1784中的PI3K/AKT抑制剂。举例来说，PI3K/AKT抑制剂可选自以下中的一者或多者：NVP-BEZ235；BGT226；XL765/SAR 245409；SF1126；GDC-0980；PI-103；PF-04691502；PKI-587；GS K2126458。
在一些实施方案中，抗癌剂是PD-1或PD-L1拮抗剂。
在一些实施方案中，额外治疗剂包括EGFR抑制剂、IGF-1R抑制剂、MEK抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、TOR抑制剂、MCL-1抑制剂、BCL-2抑制剂、SHP2抑制剂、蛋白酶体抑制剂和免疫疗法。
IGF-1R抑制剂包括林西替尼(linsitinib)或其药学上可接受的盐。
EGFR抑制剂包括但不限于小分子拮抗剂、抗体抑制剂或特异性反义核苷酸或siRNA。EGFR的有用的抗体抑制剂包括西妥昔单抗帕尼单抗(panitumumab)扎鲁木单抗(zalutumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)和马妥珠单抗(matuzumab)。其他基于抗体的EGFR抑制剂包括可部分地或完全地阻断它的天然配体对EGFR的活化的任何抗EGFR抗体或抗体片段。基于抗体的EGFR抑制剂的非限制性实例包括Modjtahedi等人,Br.J.Cancer 1993,67:247-253；Teramoto等人,Cancer 1996,77:639-645；Goldstein等人,Clin.Cancer Res.1995,1:1311-1318；Huang等人,1999,CancerRes.15:59(8):1935-40；以及Yang等人,Cancer Res.1999,59:1236-1243中所述的那些。EGFR抑制剂可为单克隆抗体Mab E7.6.3(Yang,1999(上文))或Mab C225(ATCC登录号HB-8508)或具有其结合特异性的抗体或抗体片段。
EGFR的小分子拮抗剂包括吉非替尼厄洛替尼(erlotinib)和拉帕替尼(lapatinib)/>参见例如Yan等人,Pharmacogeneticsand Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development,BioTechniques 2005,39(4):565-8；以及Paez等人,EGFR Mutations In Lung CancerCorrelation With Clinical Response To Gefitinib Therapy,Science 2004,304(5676):1497-500。小分子EGFR抑制剂的其他非限制性实例包括以下专利公布中所述的任何EGFR抑制剂，以及此类EGFR抑制剂的所有药学上可接受的盐：EP 0520722；EP 0566226；WO96/33980；美国专利第5,747,498号；WO96/30347；EP 0787772；WO97/30034；WO97/30044；WO97/38994；WO97/49688；EP 837063；WO98/02434；WO97/38983；WO95/19774；WO95/19970；WO97/13771；WO98/02437；WO98/02438；WO97/32881；DE 19629652；WO98/33798；WO97/32880；WO97/32880；EP 682027；WO97/02266；WO97/27199；WO98/07726；WO97/34895；WO96/31510；WO98/14449；WO98/14450；WO98/14451；WO95/09847；WO97/19065；WO98/17662；美国专利第5,789,427号；美国专利第5,650,415号；美国专利第5,656,643号；WO99/35146；WO99/35132；WO99/07701；和WO92/20642。小分子EGFR抑制剂的额外非限制性实例包括Traxler等人,Exp.Opin.Ther.Patents 1998,8(12):1599-1625中所述的任何EGFR抑制剂。在一些实施方案中，EGFR抑制剂是奥希替尼(osimertinib)。
MEK抑制剂包括但不限于匹马色替、司美替尼、考比替尼曲美替尼和比美替尼/>在一些实施方案中，MEK抑制剂靶向是选自以下的I类MEK1突变的MEK突变：D67N；P124L；P124S；和L177V。在一些实施方案中，MEK突变是选自以下的II类MEK1突变：ΔE51-Q58；ΔF53-Q58；E203K；L177M；C121S；F53L；K57E；Q56P；和K57N。
PI3K抑制剂包括但不限于渥曼青霉素(wortmannin)；WO06/044453中所述的17-羟基渥曼青霉素类似物；4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也被称为匹替利西布(pictilisib)或GDC-0941，并且描述于WO09/036082和WO09/055730中)；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(也被称为BEZ 235或NVP-BEZ 235，并且描述于WO06/122806中)；(S)-l-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(描述于WO08/070740中)；LY294002(2-(4-吗啉基)-8-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(可从Axon Medchem获得)；PI 103盐酸盐(3-[4-(4-吗啉基吡啶并-[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯酚盐酸盐(可从Axon Medchem获得)；PIK75(2-甲基-5-硝基-2-[(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚甲基]-1-甲基酰肼-苯磺酸单盐酸盐)(可从Axon Medchem获得)；PIK 90(N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢-咪唑并[l,2-c]喹唑啉-5-基)-烟酰胺(可从Axon Medchem获得)；AS-252424(5-[l-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(Z)-亚基]-噻唑烷-2,4-二酮(可从Axon Medchem获得)；TGX-221(7-甲基-2-(4-吗啉基)-9-[1-(苯基氨基)乙基]-4H-吡啶并-[1,2-a]嘧啶-4-酮(可从Axon Medchem获得)；XL-765；和XL-147。其他PI3K抑制剂包括脱甲氧基绿胶霉素(demethoxyviridin)、哌立福辛、CAL101、PX-866、BEZ235、SF1126、INK1117、IPI-145、BKM120、XL147、XL765、帕洛米德529(Palomid 529)、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、IC87114、TGI 00-115、CAL263、PI-103、GNE-477、CUDC-907和AEZS-136。
AKT抑制剂包括但不限于Akt-1-1(抑制Aktl)(Barnett等人,Biochem.J.2005,385(Pt.2):399-408)；Akt-1-1,2(抑制Akl和2)(Barnett等人,Biochem.J.2005,385(Pt.2):399-408)；API-59CJ-Ome(例如Jin等人,Br.J.Cancer 2004,91:1808-12)；1-H-咪唑并[4,5-c]吡啶基化合物(例如WO 05/011700)；吲哚-3-甲醇及其衍生物(例如美国专利第6,656,963号；Sarkar和Li J Nutr.2004,134(12增刊):3493S-3498S)；哌立福辛(例如干扰Akt膜定位；Dasmahapatra等人Clin.Cancer Res.2004,10(15):5242-52)；磷脂酰肌醇醚脂质类似物(例如Gills和Dennis Expert.Opin.Investig.Drugs 2004,13:787-97)；以及曲西立滨(triciribine)(TCN或API-2或NCI标识符：NSC 154020；Yang等人,Cancer Res.2004,64:4394-9)。
可与本发明的化合物组合使用的BRAF抑制剂包括例如维莫非尼、达拉非尼(dabrafenib)和康奈非尼(encorafenib)。BRAF可包含3类BRAF突变。在一些实施方案中，3类BRAF突变选自人BRAF中的以下氨基酸取代中的一者或多者：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R和A762E。
蛋白酶体抑制剂包括但不限于卡非佐米(carfilzomib)、硼替佐米(bortezomib)/>和奥普佐米(oprozomib)。
免疫疗法包括但不限于单克隆抗体、免疫调节性酰亚胺(IMiD)、GITR激动剂、经遗传工程改造的T细胞(例如CAR-T细胞)、双特异性抗体(例如BiTE)以及抗PD-1剂、抗PDL-1剂、抗CTLA4剂、抗LAGl剂和抗OX40剂。
免疫调节剂(IMiD)是一类含有酰亚胺基团的免疫调节药物(调节免疫应答的药物)。IMiD类别包括沙利度胺(thalidomide)和它的类似物(来那度胺、泊马度胺(pomalidomide)和阿普司特(apremilast))。
示例性抗PD-1抗体和它们的使用方法由Goldberg等人,Blood2007,110(1):186-192；Thompson等人,Clin.Cancer Res.2007,13(6):1757-1761；和WO06/121168A1)所描述，以及在本文中其他地方描述。
GITR激动剂包括但不限于GITR融合蛋白和抗GITR抗体(例如二价抗GITR抗体)，诸如美国专利第6,111,090号、美国专利第8,586,023号、WO2010/003118和WO2011/090754中所述的GITR融合蛋白；或例如美国专利第7,025,962号、EP 1947183、美国专利第7,812,135号、美国专利第8,388,967号、美国专利第8,591,886号、美国专利第7,618,632号、EP1866339以及WO2011/028683、WO2013/039954、WO05/007190、WO07/133822、WO05/055808、WO99/40196、WO01/03720、WO99/20758、WO06/083289、WO05/115451和WO2011/051726中所述的抗GITR抗体。
可与本发明的化合物组合使用的治疗剂的另一实例是抗血管生成剂。抗血管生成剂包括但不限于体外合成制备的化学组合物、抗体、抗原结合区、放射性核素以及它们的组合和缀合物。抗血管生成剂可为激动剂、拮抗剂、别构调节剂、毒素，或更一般来说，可起抑制或刺激它的靶标的作用(例如受体或酶活化或抑制)，并且由此促进细胞死亡或使细胞生长停滞。在一些实施方案中，一种或多种额外疗法包括抗血管生成剂。
抗血管生成剂可为MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环加氧酶11)抑制剂。抗血管生成剂的非限制性实例包括雷帕霉素、替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼(sunitinib)和贝伐珠单抗。有用的COX-II抑制剂的实例包括阿来昔布(alecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO96/33172、WO96/27583、WO98/07697、WO98/03516、WO98/34918、WO98/34915、WO98/33768、WO98/30566、WO90/05719、WO99/52910、WO99/52889、WO99/29667、WO99007675、EP0606046、EP0780386、EP1786785、EP1181017、EP0818442、EP1004578和US20090012085以及美国专利第5,863,949号和第5,861,510号中。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是在抑制MMP-1方面具有少许或不具有活性的那些。更优选的是相对于其他基质金属蛋白酶(即MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)，选择性抑制MMP-2或AMP-9的那些。MMP抑制剂的一些具体实例是AG-3340、RO 32-3555和RS13-0830。
其他示例性抗血管生成剂包括KDR(激酶结构域受体)抑制剂(例如特异性结合至激酶结构域受体的抗体和抗原结合区)；抗VEGF剂(例如特异性结合VEGF的抗体或抗原结合区，或可溶性VEGF受体或其配体结合区)，诸如VEGF-TRAPTM；以及抗VEGF受体剂(例如与其特异性结合的抗体或抗原结合区)；EGFR抑制剂(例如与其特异性结合的抗体或抗原结合区)，诸如(帕尼单抗)、厄洛替尼/>抗Angl和抗Ang2剂(例如与其或它们的受体例如Tie2/Tek特异性结合的抗体或抗原结合区)；和抗Tie2激酶抑制剂(例如与其特异性结合的抗体或抗原结合区)。其他抗血管生成剂包括坎帕斯(Campath)、IL-8、B-FGF、Tek拮抗剂(US2003/0162712；US6,413,932)、抗TWEAK剂(例如特异性结合抗体或抗原结合区，或可溶性TWEAK受体拮抗剂；参见US6,727,225)、拮抗整合素(integrin)与它的配体的结合的ADAM去整合素结构域(US2002/0042368)、特异性结合抗eph受体或抗肝配蛋白(ephrin)抗体或抗原结合区(美国专利第5,981,245号；第5,728,813号；第5,969,110号；第6,596,852号；第6,232,447号、第6,057,124号以及它们的专利族成员)和抗PDGF-BB拮抗剂(例如特异性结合抗体或抗原结合区)，以及特异性结合至PDGF-BB配体的抗体或抗原结合区和PDGFR激酶抑制剂(例如特异性结合至PDGFR激酶的抗体或抗原结合区)。额外抗血管生成剂包括：SD-7784(Pfizer,USA)；西仑吉肽(cilengitide)(Merck KGaA,Germany，EPO0770622)；培加他尼八钠(pegaptanib octasodium)(Gilead Sciences,USA)；阿法他汀(Alphastatin)(BioActa,UK)；M-PGA,(Celgene,USA，US 5712291)；伊洛马司他(ilomastat)(Arriva,USA，US5892112)；依马西尼(emaxanib)(Pfizer,USA，US 5792783)；瓦他拉尼(vatalanib)(Novartis,Switzerland)；2-甲氧基雌二醇(2-methoxyestradiol)(EntreMed,USA)；TLC ELL-12(Elan,Ireland)；乙酸阿奈可他(anecortave acetate)(Alcon,USA)；α-D148 Mab(Amgen,USA)；CEP-7055(Cephalon,USA)；抗Vn Mab(Crucell,Netherlands)、DAC抗血管生成剂(ConjuChem,Canada)；安格西丁(Angiocidin)(InKinePharmaceutical,USA)；KM-2550(Kyowa Hakko,Japan)；SU-0879(Pfizer,USA)；CGP-79787(Novartis,Switzerland，EP 0970070)；ARGENT技术(Ariad,USA)；YIGSR-Stealth(Johnson&Johnson,USA)；纤维蛋白原-E片段(fibrinogen-E fragment)(BioActa,UK)；血管生成抑制剂(Trigen,UK)；TBC-1635(Encysive Pharmaceuticals,USA)；SC-236(Pfizer,USA)；ABT-567(Abbott,USA)；转移抑制素(Metastatin)(EntreMed,USA)；乳腺丝抑蛋白(maspin)(Sosei,Japan)；2-甲氧基雌二醇(Oncology Sciences Corporation,USA)；ER-68203-00(IV AX,USA)；贝尼芬(BeneFin)(Lane Labs,USA)；Tz-93(Tsumura,Japan)；TAN-1120(Takeda,Japan)；FR-111142(Fujisawa,Japan，JP 02233610)；血小板因子4(RepliGen,USA，EP 407122)；血管内皮生长因子拮抗剂(Borean,Denmark)；贝伐珠单抗(pINN)(Genentech,USA)；血管生成抑制剂(SUGEN,USA)；XL 784(Exelixis,USA)；XL 647(Exelixis,USA)；第二代α5β3整合素MAb(Applied Molecular Evolution,USA和Medlmmune,USA)；盐酸恩扎妥林(Lilly,USA)；CEP 7055(Cephalon,USA和Sanofi-Synthelabo,France)；BC 1(Genoa Institute of Cancer Research,Italy)；rBPI 21和BPI源性抗血管生成剂(XOMA,USA)；PI 88(Progen,Australia)；西仑吉肽(Merck KGaA,German；Munich Technical University,Germany，Scripps Clinic and ResearchFoundation,USA)；AVE 8062(Ajinomoto,Japan)；AS1404(Cancer Research Laboratory,New Zealand)；SG 292(Telios,USA)；内皮抑素(Endostatin)(Boston ChildrensHospital,USA)；ATN 161(Attenuon,USA)；2-甲氧基雌二醇(Boston Childrens Hospital,USA)；ZD 6474(AstraZeneca,UK)；ZD 6126(Angiogene Pharmaceuticals,UK)；PPI 2458(Praecis,USA)；AZD 9935(AstraZeneca,UK)；AZD 2171(AstraZeneca,UK)；瓦他拉尼(pINN)(Novartis,Switzerland和Schering AG,Germany)；组织因子通路抑制剂(EntreMed,USA)；培加他尼(Pinn)(Gilead Sciences,USA)；黄根醇(xanthorrhizol)(Yonsei University,South Korea)；基于基因的VEGF-2疫苗(Scripps Clinic andResearch Foundation,USA)；SPV5.2(Supratek,Canada)；SDX 103(University ofCalifornia,San Diego,USA)；PX 478(ProlX,USA)；转移抑制素(EntreMed,USA)；肌钙蛋白I(troponin I)(Harvard University,USA)；SU 6668(SUGEN,USA)；OXI 4503(OXiGENE,USA)；o-胍(Dimensional Pharmaceuticals,USA)；莫托帕明C(motuporamine C)(BritishColumbia University,Canada)；CDP 791(Celltech Group,UK)；阿替莫德(pINN),(GlaxoSmithKline,UK)；E 7820(Eisai,Japan)；CYC 381(Harvard University,USA)；AE941(Aeterna,Canada)；血管生成疫苗(EntreMed,USA)；尿激酶纤溶酶原活化物抑制剂(Dendreon,USA)；奥谷法奈(oglufanide)(pINN)(Melmotte,USA)；HIF-lα抑制剂(Xenova,UK)；CEP 5214(Cephalon,USA)；BAY RES2622(Bayer,Germany)；安格西丁(InKine,USA)；A6(Angstrom,USA)；KR 31372(Korea Research Institute of Chemical Technology,SouthKorea)；GW 2286(GlaxoSmithKline,UK)；EHT 0101(ExonHit,France)；CP 868596,(Pfizer,USA)；CP 564959(OSI,USA)；CP 547632(Pfizer,USA)；786034(GlaxoSmithKline,UK)；KRN 633(Kirin Brewery,Japan)；眼内2-甲氧基雌二醇药物递送系统；安格尼斯(anginex)(Maastricht University,Netherlands和Minnesota University,USA)；ABT510(Abbott,USA)；AAL 993(Novartis,Switzerland)；VEGI(ProteomTech,USA)；肿瘤坏死因子-α抑制剂；SU 11248(Pfizer,USA和SUGEN USA)；ABT 518(Abbott,USA)；YH16(YantaiRongchang,China)；S-3APG(Boston Childrens Hospital,USA和EntreMed,USA)；KDR MAb(ImClone Systems,USA)；α5βMAb(Protein Design,USA)；KDR激酶抑制剂(CelltechGroup,UK和Johnson&Johnson,USA)；GFB 116(South Florida University,USA和YaleUniversity,USA)；CS 706(Sankyo,Japan)；考布他汀A4(combretastatin A4)前药(Arizona State University,USA)；软骨素酶AC(chondroitinase AC)(IBEX,Canada)；BAYRES2690(Bayer,Germany)；AGM 1470(Harvard University,USA，Takeda,Japan和TAP,USA)；AG 13925(Agouron,USA)；四硫钼酸盐(Tetrathiomolybdate)(University ofMichigan,USA)；GCS100(Wayne State University,USA)；CV 247(Ivy Medical,UK)；CKD732(Chong Kun Dang,South Korea)；伊索拉定(irsogladine)(Nippon Shinyaku,Japan)；RG 13577(Aventis,France)；WX 360(Wilex,Germany)；角鲨胺(squalamine)(Genaera,USA)；RPI 4610(Sirna,USA)；乙酰肝素酶(heparanase)抑制剂(InSight,Israel)；KL 3106(Kolon,South Korea)；和厚朴酚(Honokiol)(Emory University,USA)；ZK CDK(ScheringAG,Germany)；ZK Angio(Schering AG,Germany)；ZK 229561(Novartis,Switzerland和Schering AG,Germany)；XMP 300(XOMA,USA)；VGA 1102(Taisho,Japan)；VE-钙粘着蛋白-2(VE-cadherin-2)拮抗剂(ImClone Systems,USA)；血管抑制因子(Vasostatin)(NationalInstitutes of Health,USA)；Flk-1(ImClone Systems,USA)；TZ 93(Tsumura,Japan)；TumStatin(Beth Israel Hospital,USA)；截短的可溶性FLT 1(血管内皮生长因子受体1)(Merck&Co,USA)；Tie-2配体(Regeneron,USA)；和血小板应答蛋白1(thrombospondin 1)抑制剂(Allegheny Health,Education and Research Foundation,USA)。
可与本发明的化合物组合使用的治疗剂的其他实例包括特异性结合生长因子并抑制其活性的剂(例如抗体、抗原结合区或可溶性受体)，诸如肝细胞生长因子(HGF，也被称为分散因子)的拮抗剂和特异性结合它的受体c-Met的抗体或抗原结合区。
可与本发明的化合物组合使用的治疗剂的另一实例是自噬抑制剂。自噬抑制剂包括但不限于氯喹(chloroquine)、3-甲基腺嘌呤、羟氯奎(hydroxychloroquine)(PlaquenilTM)、巴佛洛霉素A1(bafilomycin A1)、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷(AICAR)、冈田酸(okadaic acid)；抑制2A型或1型蛋白磷酸酶的自噬抑制性藻毒素、cAMP的类似物和升高cAMP水平的药物，诸如腺苷、LY204002、N6-巯基嘌呤核苷和长春花碱。此外，还可使用抑制包括但不限于ATG5的蛋白质(其牵涉于自噬中)的表达的反义物或siRNA。在一些实施方案中，一种或多种额外疗法包括自噬抑制剂。
可与本发明的化合物组合使用的治疗剂的另一实例是抗赘生剂。在一些实施方案中，一种或多种额外疗法包括抗赘生剂。抗赘生剂的非限制性实例包括醋孟南(acemannan)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑珠单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨磷汀(amifostine)、氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、安塞尔(ancer)、安西司亭(ancestim)、阿格拉宾(arglabin)、三氧化二砷、BAM-002(Novelos)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、溴尿苷(broxuridine)、卡培他滨、西莫白介素(celmoleukin)、西曲瑞克(cetrorelix)、克拉屈滨(cladribine)、克霉唑(clotrimazole)、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)、DA 3030(Dong-A)、达利珠单抗(daclizumab)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、地拉齐普(dilazep)、多西他赛、二十二醇(docosanol)、度骨化醇(doxercalciferol)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、溴麦角环肽(bromocriptine)、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT双氯芬酸(HIT diclofenac)、干扰素α、柔红霉素、多柔比星、维A酸(tretinoin)、依地福新(edelfosine)、依决洛单抗(edrecolomab)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、乙嘧替氟(emitefur)、表柔比星(epirubicin)、依伯汀β(epoetin beta)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、法倔唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、硝酸镓、吉西他滨、奥唑米星吉妥珠单抗(gemtuzumab zogamicin)、吉美拉西(gimeracil)/奥替拉西(oteracil)/替加氟(tegafur)组合、格列考平(glycopine)、戈舍瑞林、庚铂(heptaplatin)、人绒毛膜促性腺素、人胎儿甲胎蛋白(alpha fetoprotein)、伊班膦酸(ibandronic acid)、伊达比星(idarubicin)、咪喹莫特(imiquimod)、干扰素α、天然干扰素α、干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-Nl、干扰素α-n3、复合干扰素α-1、天然干扰素α、干扰素β、干扰素β-la、干扰素β-lb、干扰素γ、天然干扰素γ-la、干扰素γ-lb、白介素-1β、碘苄胍(iobenguane)、伊立替康、伊索拉定(irsogladine)、兰瑞肽(lanreotide)、LC9018(Yakult)、来氟米特(leflunomide)、来格司亭(lenograstim)、硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)、来曲唑、白细胞α干扰素、亮丙瑞林、左旋咪唑(levamisole)+氟尿嘧啶、利阿唑(liarozole)、洛铂(lobaplatin)、氯尼达明(lonidamine)、洛伐他汀(lovastatin)、马索罗酚(masoprocol)、美拉胂醇(melarsoprol)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、错配双链RNA、米托胍腙、二溴卫矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭(molgramostim)、那法瑞林(nafarelin)、纳洛酮(naloxone)+喷他佐辛(pentazocine)、那托司亭(nartograstim)、奈达铂、尼鲁米特、那可丁(noscapine)、新型红细胞生成刺激蛋白、NSC631570奥曲肽(octreotide)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙特隆(osaterone)、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、帕米膦酸(pamidronic acid)、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇干扰素α-2b、戊聚糖多硫酸钠(pentosan polysulfate sodium)、喷司他丁、毕西巴尼(picibanil)、吡柔比星、兔抗胸腺细胞多克隆抗体、聚乙二醇干扰素α-2a、卟吩姆钠(porfimer sodium)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲赛(raltitrexed)、雷布迪孟特(rasburiembodiment)、依替膦酸铼Re 186(rhenium Re 186etidronate)、RII维甲酰胺(RII retinamide)、利妥昔单抗(rituximab)、罗莫肽(romurtide)、来昔决南钐(153Sm)(samarium(153Sm)lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、索纳明(sonermin)、氯化锶-89、苏拉明(suramin)、他索纳明(tasonermin)、他扎罗汀(tazarotene)、替加氟、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、沙利度胺、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α(thyrotropin alfa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗-碘131(tositumomab-iodine 131)、曲妥珠单抗、曲奥舒凡(treosulfan)、维A酸、曲洛司坦(trilostane)、三甲曲沙(trimetrexate)、曲普瑞林(triptorelin)、天然肿瘤坏死因子α、乌苯美司、膀胱癌疫苗、丸山疫苗(Maruyamavaccine)、黑素瘤溶解产物疫苗、戊柔比星(valrubicin)、维替泊芬(verteporfin)、长春瑞宾、维鲁利秦(virulizin)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)或唑来膦酸(zoledronic acid)；阿巴瑞克(abarelix)；AE 941(Aeterna)、氨莫司汀(ambamustine)、反义寡核苷酸、bcl-2(Genta)、APC 8015(Dendreon)、地西他滨(decitabine)、右旋氨基格鲁米特(dexaminoglutethimide)、地吖醌(diaziquone)、EL 532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、恩尿嘧啶(eniluracil)、依他硝唑(etanidazole)、芬维A胺(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)SD01(Amgen)、氟维司群(fulvestrant)、加洛他滨(galocitabine)、促胃液素17(gastrin 17)免疫原、HLA-B7基因疗法(Vical)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、二盐酸组胺(histamine dihydrochloride)、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、伊洛马司他(ilomastat)、IM 862(Cytran)、白介素-2、艾泼昔芬(iproxifene)、LDI 200(Milkhaus)、来立司亭(leridistim)、林妥珠单抗(lintuzumab)、CA 125MAb(Biomira)、癌症MAb(Japan Pharmaceutical Development)、HER-2和Fc MAb(Medarex)、独特型105AD7 MAb(CRC Technology)、独特型CEA MAb(Trilex)、LYM-1-碘131MAb(Techniclone)、多态性上皮粘蛋白-钇90MAb(Antisoma)、马立马司他(marimastat)、美诺立尔(menogaril)、米妥莫单抗(mitumomab)、莫特沙芬钆(motexafin gadolinium)、MX 6(Galderma)、奈拉滨(nelarabine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、P 30蛋白、培维索孟(pegvisomant)、培美曲塞(pemetrexed)、泊非霉素(porfiromycin)、普马司他(prinomastat)、RL 0903(Shire)、卢比替康(rubitecan)、赛特铂(satraplatin)、苯基乙酸钠、膦门冬酸(sparfosic acid)、SRL 172(SR Pharma)、SU 5416(SUGEN)、TA 077(Tanabe)、四硫代钼酸盐(tetrathiomolybdate)、厚果糖松草碱(thaliblastine)、血小板生成素(thrombopoietin)、本紫红素乙酯锡(tin ethyl etiopurpurin)、替拉扎明(tirapazamine)、癌症疫苗(Biomira)、黑素瘤疫苗(New York University)、黑素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑素瘤肿瘤溶解产物疫苗(New York Medical College)、病毒黑素瘤细胞溶解产物疫苗(Royal Newcastle Hospital)或伐司朴达(valspodar)。
可与本发明的化合物组合使用的治疗剂的额外实例包括伊匹木单抗曲美木单抗；加利昔单抗(galiximab)；纳武利尤单抗，也被称为BMS-936558/>帕博利珠单抗/>阿维鲁单抗/>AMP224；BMS-936559；MPDL3280A，也被称为RG7446；MEDI-570；AMG557；MGA271；IMP321；BMS-663513；PF-05082566；CDX-1127；抗OX40(Providence Health Services)；huMAbOX40L；阿塞西普(atacicept)；CP-870893；鲁卡妥木单抗(lucatumumab)；达西珠单抗(dacetuzumab)；莫罗单抗-CD3(muromonab-CD3)；伊匹木单抗(ipilumumab)；MEDI4736/>MSB0010718C；AMP 224；阿达木单抗(adalimumab)/>ado-埃姆坦辛曲妥珠单抗(ado-trastuzumab emtansine)阿柏西普(aflibercept)/>阿仑珠单抗/>巴利昔单抗(basiliximab)/>贝利木单抗(belimumab)/>巴利昔单抗贝利木单抗/>维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)卡那单抗(canakinumab)/>培塞利珠单抗(certolizumab pegol)达利珠单抗(daclizumab)/>达雷木单抗(daratumumab)地舒单抗(denosumab)/>依库珠单抗(eculizumab)/>依法珠单抗(efalizumab)/>奥佐米星吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)戈利木单抗(golimumab)/>替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)/>英夫利昔单抗(infliximab)/>莫维珠单抗(motavizumab)/>那他珠单抗(natalizumab)/>奥妥珠单抗(obinutuzumab)/>奥法木单抗(ofatumumab)/>奥马珠单抗(omalizumab)/>帕利珠单抗(palivizumab)/>帕妥珠单抗(pertuzumab)/>帕妥珠单抗/>雷珠单抗(ranibizumab)瑞西巴库单抗(raxibacumab)/>托珠单抗(tocilizumab)托西莫单抗(tositumomab)；托西莫单抗-i-131；托西莫单抗和托西莫单抗-i-131/>乌司奴单抗(ustekinumab)/>AMG 102；AMG 386；AMG 479；AMG655；AMG 706；AMG 745；和AMG 951。
在一些实施方案中，额外化合物选自由以下组成的组：ABT-737、AT-7519、卡非佐米、考比替尼、达鲁色替(danusertib)、达沙替尼(dasatinib)、多柔比星、GSK-343、JQ1、MLN-7243、NVP-ADW742、太平洋紫杉醇、帕博西尼和伏拉色替(volasertib)。在一些实施方案中，额外化合物选自由以下组成的组：来那替尼(neratinib)、阿西替尼(acetinib)和逆转素(reversine)。
MCL-1抑制剂包括但不限于AMG-176、MIK665和S63845。髓样细胞白血病-1(MCL-1)蛋白是B细胞淋巴瘤-2(BCL-2)蛋白家族的关键抗凋亡成员之一。MCL-1的过度表达与肿瘤进展以及不仅对传统化学疗法而且还对包括BCL-2抑制剂诸如ABT-263的靶向治疗剂的抗性密切相关。
在一些实施方案中，有效组合疗法可用包括例如两种剂的单一组合物或药物制剂实现，或用同时施用的两种不同组合物或制剂实现，其中一种组合物或制剂包括如本文所述的SOS1抑制剂，并且一种组合物或制剂包括如本文所述的双重空间mTOR抑制剂。或者，一种剂的施用可在另一剂的施用之前或之后，间隔在数分钟至数月的范围内。
可采用本文所述的治疗剂的各种组合，诸如当如本文所述的SOS1抑制剂是“A”，并且“B”代表如本文所述的双重空间mTOR抑制剂时，所述各种组合的非限制性实例在以下描述：
组合施用剂将考虑所施用的任何剂的毒性(如果有的话)。预期将根据需要重复治疗周期。
实施方案
实施方案1是一种治疗患有疾病或病症的受试者的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用：
(a)治疗有效量的SOS1抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；和
(b)治疗有效量的双重空间mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
实施方案2是实施方案1的方法，其中所述SOS1抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体选自WO 2018/115380、WO 2018/172250、WO2019/122129、WO 2019/201848和WO 2021/074227中公开的那些。
实施方案3是实施方案1的方法，其中所述SOS1抑制剂是具有式(41-I)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，其中：
Q1和Q2独立地是CH或N；
Q3、Q4和Q7独立地是C或N，其中Q3和Q4中的至少一者是C，并且其中Q3、Q4和Q7不都是N；
Q5是CH、N、NH、O或S；
Q6是CH、N、NH、N-C1-6烷基、N-C1-6杂烷基、N-(3-7元环烷基)、N-(3-7元杂环基)、O或S；
其中Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7中的至少一者是N、NH、O或S；
R1选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、卤素、-NHR1a、–OR1a、环丙基和–CN；其中C1-6烷基任选地被卤素、-NHR1a或–OR1a取代；其中R1a是H、C1-6烷基、3-6元杂环基或C1-6卤代烷基；
L2选自由以下组成的组：键、–C(O)–、–C(O)O–、–C(O)NH(CH2)o–、–S(O)2–、 –C(O)(CH2)p–、–(CH2)p–和–O–；其中o是0、1或2；并且其中p是1至6的数字；
R2选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、C2-6烯基、-NR2bR2c、-OR2a、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基独立地任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OH、-OR2a、氧代基、卤素、–C(O)R2a、–C(O)OR2a、–C(O)NR2bR2c、–CN、-NR2bR2c、3-6元环烷基、3-7元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基取代；
其中R2a是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-7元杂环基或–(CH2)rOCH3，其中r是1、2或3；
其中R2b是H或C1-6烷基；
其中R2c是H或C1-6烷基；
R3和R4独立地是H或任选地被卤基或-OH取代的C1-6烷基；其中R3和R4中的至少一者是H或其中R3和R4与它们所连接的原子一起组合以形成3-6元环烷基；并且
A是任选地被取代的6元芳基或任选地被取代的5-6元杂芳基。
实施方案4是实施方案1的方法，其中所述SOS1抑制剂是具有式(42-I)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，其中：
Q1是CH或N；
Q4是CH、C或N；
每个Q2独立地是C-R1或N，其中一个Q2是N，并且另一个Q2是C-R1；
每个Q3和Q5独立地是C(RQC)2、NRQN、CO、O、S或SO2，其中每个RQC独立地是H、F、Cl、Br或6-10元芳基，并且其中每个RQN独立地是H、C1-6烷基或6-10元芳基；
其中Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中的至少一者是N、NRQN、O或SO2；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；
其中当m是0时，那么n不是0；
R1选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、卤素、-CONHR1a、-NHR1a、–OR1a、环丙基、氮杂环丁烷基和–CN；其中每个C1-6烷基和氮杂环丁烷基任选地被卤素、R1a、-NHR1a或–OR1a取代；其中R1a是H、C1-6烷基、环丙基、3-6元杂环基或C1-6卤代烷基；
L2选自由以下组成的组：键、–C(O)–、–C(O)O–、–C(O)NH(CH2)o–、–S(O)2–、 –C(O)(CH2)p–、–(CH2)p–和–O–；其中o是0、1或2；并且其中p是1至6的数字；
R2选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、-NR2bR2c、-OR2a、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；其中每个C1-6烷基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基独立地任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6甲氧基烷基、–OH、–OR2a、氧代基、＝N、卤素、–C(O)R2a、–C(O)OR2a、–C(O)NR2bR2c、-SO2R2a、–CN、-NR2bR2c、3-6元环烷基、3-7元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基取代；
其中R2a是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-7元杂环基或–(CH2)rOCH3，其中r是1、2或3；
其中R2b是H或C1-6烷基；
其中R2c是H或C1-6烷基；
R3和R4独立地是H或任选地被卤基或-OH取代的C1-6烷基；其中R3和R4中的至少一者是H或其中R3和R4与它们所连接的原子一起组合以形成3-6元环烷基；并且
A是任选地被取代的6元芳基或任选地被取代的5-6元杂芳基；
条件是当是/>
时；
那么R1不是H。
实施方案5是实施方案1的方法，其中所述SOS1抑制剂是具有式(48-I)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，其中：
R1选自由以下组成的组：任选地被取代的3-6元环烷基、任选地被取代的3-6元杂环基、任选地被取代的6元芳基和任选地被取代的5-6元杂芳基；
R2选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、卤素、-NHR2a、–OR2a、环丙基和–CN；其中C1-6烷基任选地被卤素、-NHR2a、–OR2a或5-6元杂环基取代，并且进一步地，其中R2a选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、3-6元杂环基和C1-6卤代烷基；
R3选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、–OR3a、环丙基和3-6元杂环基，其中C1-3烷基、环丙基和3-6元杂环基中的每一者任选地被R3a取代，并且进一步地，其中R3a选自由以下组成的组：C1-3烷基、卤素、–OH和–CN；
L4选自由以下组成的组：键、–C(O)–、–C(O)O–、–C(O)NH(CH2)o–、–NH–、–S–、–S(O)2–、 –(CH2)p–和–O–；其中o是0、1或2；并且其中p是1至6的数字；并且
R4选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；其中每个C1-6烷基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选地被以下取代：C1-6烷基、–R4a、–OR4a、–O–C1-6烷基–R4a、＝O、卤素、–C(O)R4a、–C(OO)R4a、–C(O)NR4bR4c、–NR4bC(O)R4c、–CN、＝NR4a、–NR4bR4c、–SO2R4a、3-6元环烷基、3-7元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
其中R4a是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–C(O)NR4bR4c、3-6元环烷基、任选地被–OR4b取代的6-10元芳基、–CN、3-7元杂环基、–(CH2)rOCH3或–(CH2)rOH，其中r是1、2或3；
其中每个R4b独立地是H、C1-6烷基；并且
其中每个R4c独立地是H或C1-6烷基。
实施方案6是实施方案1的方法，其中所述SOS1抑制剂是具有式(53-I)、(53-II)或(53-III)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，其中：
X1是NH或S；
X2是CH或N；
X3是CH或N；
X4是CR3或N；
X5是CH或N；
X6是CH或N；
R1选自由以下组成的组：任选地被取代的3-6元环烷基、任选地被取代的3-6元杂环基、任选地被取代的6元芳基和任选地被取代的5-6元杂芳基；
R2选自由以下组成的组：H、-NH-C1-6烷基和–NH2；
R3选自由以下组成的组：H、-O-C1-6烷基和-O-C1-6杂烷基；
L4是键或O；并且
R4选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；其中每个C1-6烷基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选地被以下取代：一个或多个C1-6烷基、–R4a、–OR4a、–O–C1-6烷基–R4a、＝O、卤素、–C(O)R4a、–C(O)OR4a、–C(O)NR4bR4c、–NR4bC(O)R4c、–CN、＝NR4a、–NR4bR4c、–SO2R4a、任选地被R4a取代的3-6元环烷基、任选地被R4a取代的3-7元杂环基、任选地被R4a取代的6-10元芳基或任选地被R4a取代的5-10元杂芳基；
其中R4a是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–C(O)R4b、–C(O)NR4bR4c、＝O、3-6元环烷基、任选地被–OR4b取代的6-10元芳基、–CN、＝N-3-6元环烷基、3-7元杂环基、–(CH2)rOCH3或–(CH2)rOH，其中r是1、2或3；
其中每个R4b独立地是H、C1-6烷基；并且
其中每个R4c独立地是H或C1-6烷基。
实施方案7是实施方案1的方法，其中所述SOS1抑制剂是具有以下结构的化合物SOS1-(A)(也被称为RMC-0331)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
实施方案8是实施方案1的方法，其中所述SOS1抑制剂是化合物SOS1-(B)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
实施方案9是实施方案1的方法，其中所述SOS1抑制剂是化合物SOS1-(C)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
实施方案10是实施方案1的方法，其中所述SOS1抑制剂是具有以下结构的BI-3406：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
实施方案11是实施方案1的方法，其中所述SOS1抑制剂是BI-1701963或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
实施方案12是实施方案1的方法，其中所述SOS1抑制剂是具有以下结构的BAY-293：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
实施方案13是实施方案1的方法，其中所述SOS1抑制剂是SDR5或MRTX0902或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
实施方案14是实施方案1至13中的任一者的方法，其中所述双重空间mTOR抑制剂选自WO 2016/040806、WO 2018/204416、WO 2019/212990和WO 2019/212991中公开的那些。
实施方案15是实施方案1至13中的任一者的方法，其中所述双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RM-006(也被称为RMC-6272)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。或者，实施方案15是实施方案1至13中的任一者的方法，其中所述双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RMC-5552：
或其立体异构体、互变异构体或氧杂环庚烷异构体。
实施方案16是实施方案1至13中的任一者的方法，其中所述双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RMC-5552：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。或者，实施方案16是实施方案1至13中的任一者的方法，其中所述双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RMC-5552：
或其立体异构体、互变异构体或氧杂环庚烷异构体。
实施方案17是实施方案1的方法，其中：
(a)所述SOS1抑制剂是具有以下结构的化合物SOS1-(A)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；并且
(b)所述双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RMC-5552：
或其立体异构体、互变异构体或氧杂环庚烷异构体。或者，实施方案17是实施方案1的方法，其中所述双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RMC-5552：
或其立体异构体、互变异构体或氧杂环庚烷异构体。
实施方案18是实施方案1的方法，其中：
(a)所述SOS1抑制剂是化合物SOS1-(C)或其药用盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；并且
(b)所述双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RMC-5552：
或其立体异构体、互变异构体或氧杂环庚烷异构体。
实施方案19是实施方案1至18的方法，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：造血系统和淋巴系统肿瘤；骨髓增生综合征；骨髓增生异常综合征；白血病；急性髓样白血病；幼年型粒单核细胞白血病；食管癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌；神经母细胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；胶质母细胞瘤；尿路上皮癌；子宫癌；腺样和卵巢浆液性囊腺癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；胰腺癌；肾上腺皮质癌；胃腺癌；肉瘤；横纹肌肉瘤；淋巴瘤；头颈癌；皮肤癌；腹膜癌；肠癌(例如小肠癌和/或大肠癌)；甲状腺癌；子宫内膜癌；胆道癌；软组织癌；卵巢癌；中枢神经系统癌(例如原发性CNS淋巴瘤)；胃癌；垂体癌；生殖道癌；泌尿道癌；唾液腺癌；子宫颈癌；肝癌；眼癌；肾上腺癌；自主神经节癌；上呼吸消化道癌；骨癌；睾丸癌；胸膜癌；肾癌；阴茎癌；甲状旁腺癌；脑膜癌；外阴癌；以及黑素瘤。或者，实施方案19可为实施方案1至18的方法，其中所述疾病或病症选自胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈癌和胶质母细胞瘤。或者，实施方案19可为实施方案1至18的方法，其中所述疾病或病症选自子宫内膜癌、子宫癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(例如具有KRAS突变(例如KRASG12C)、STK11突变或KEAP1突变，或它们的组合)、鳞状细胞肺癌、子宫颈癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌、黑素瘤、头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌(HNSCC))、卵巢癌、前列腺癌、FGFR突变癌、肝细胞癌、肝母细胞瘤、胶质瘤、横纹肌肉瘤、膀胱癌、血液癌症、胰腺癌、肾癌、神经内分泌癌、甲状腺腺癌、特征在于mTORC1活性增加的癌症、具有mTORC1通路突变(例如STK11、PIK3CA、PTEN、mTOR、KEAP1、TSC1或TSC2)的癌症、具有MYC扩增(例如MYC、MYCL或MYCN)的癌症、特征在于4EBP1活性降低的癌症以及具有PTEN突变的癌症。
实施方案20是实施方案1至18中的任一者的方法，其中所述疾病或病症是RAS病。
实施方案21是实施方案20的方法，其中所述RAS病选自由以下组成的组：1型神经纤维瘤病(NF1)、努南综合征(NS)、努南综合征伴多发性雀斑样痣(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、克斯提洛综合征(Costello Syndrome，CS)、心-面-皮肤综合征(CFC)、勒吉斯综合征(Legius Syndrome)和遗传性牙龈纤维瘤病。
实施方案22是实施方案21的方法，其中所述疾病或病症是努南综合征或豹斑综合征(Leopard Syndrome)。
实施方案23是实施方案1至18中的任一者的方法，其中所述疾病或病症与具有SHP2突变的细胞相关。
实施方案24是实施方案23的方法，其中所述SHP2突变诱导SHP2的活化形式。
实施方案25是实施方案23的方法，其中所述受试者在用SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体进行的既往治疗之后表达所述SHP2突变。
实施方案26是实施方案23的方法，其中所述受试者在用别构SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体进行的既往治疗之后表达所述SHP2突变。
实施方案27是实施方案25或实施方案26的方法，其中所述SHP2抑制剂选自WO2022063190、WO 2022043685、WO 2022042331、WO 2022033430、WO 2022033430、WO2022017444、WO 2022007869、WO 2021259077、WO 2021249449、WO 2021249057、WO2021244659、WO 2021218755、WO 2021281752、WO 2021197542、WO 2021176072、WO2021149817、WO 2021148010、WO 2021147879、WO 2021143823、WO 2021143701、WO2021143680、WO 2021121397、WO 2021119525、WO 2021115286、WO 2021110796、WO2021088945、WO 2021073439、WO 2021061706、WO 2021061515、WO 2021043077、WO2021033153、WO 2021028362、WO 2021033153、WO 2021028362、WO 2021018287、WO2020259679、WO 2020249079、WO 2020210384、WO 2020201991、WO 2020181283、WO2020177653、WO 2020165734、WO 2020165733、WO 2020165732、WO 2020156243、WO2020156242、WO 2020108590、WO 2020104635、WO 2020094104、WO 2020094018、WO2020081848、WO 2020073949、WO 2020073945、WO 2020072656、WO 2020065453、WO2020065452、WO 2020063760、WO 2020061103、WO 2020061101、WO 2020033828、WO2020033286、WO 2020022323、WO 2019233810、WO 2019213318、WO 2019183367、WO2019183364、WO 2019182960、WO 2019167000、WO 2019165073、WO 2019158019、WO2019152454、WO 2019051469、WO 2019051084、WO 2018218133、WO 2018172984、WO2018160731、WO 2018136265、WO 2018136264、WO 2018130928、WO 2018129402、WO2018081091、WO 2018057884、WO 2018013597、WO 2017216706、WO 2017211303、WO2017210134、WO 2017156397、WO 2017100279、WO 2017079723、WO 2017078499、WO2016203406、WO 2016203405、WO 2016203404、WO 2016196591、WO 2016191328、WO2015107495、WO 2015107494、WO 2015107493、WO 2014176488、WO 2014113584、US20210085677、US10858359、US10934302、US10954243、US 10988466、US11001561、US11033547、US11034705、US11044675、CN 114213417、CN 114163457、CN 113896710、CN113248521、CN 113248449、CN 113135924、CN 113024508、CN 112920131、CN 112823796、CN112402385、CN 111848599、CN 111704611、CN 111265529和CN 108113848中公开的那些或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体，所述专利中的每一者通过引用并入本文。
实施方案28是实施方案25或实施方案26的方法，其中所述SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体选自由以下组成的组：ERAS-601、BBP-398、RLY-1971、JAB-3068、JAB-3312、TNO155、SHP099、SH3809、PF-07284892、RMC-4550和RMC-4630。
实施方案29是实施方案23的方法，其中所述SHP2突变赋予对SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体或别构SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体的抗性。
实施方案30是实施方案23的方法，其中SHP2突变选自由以下组成的组：G60V、D61G、D61V、E69K、A72S、A72T、A72V、T73I、E76A、E76G、E76K、E76Q、S189A、L262R、F285S、N308D、T468M、P491S、G503V、Q506P、T507K、S502P、T253M/Q257L以及它们的任何组合。
实施方案31是实施方案30的方法，其中SHP2突变是G503V。
实施方案32是实施方案1的方法，其中所述疾病或病症是RAS蛋白相关疾病或病症。
实施方案33是实施方案32的方法，其中所述RAS蛋白相关疾病或病症与RAS蛋白突变相关。
实施方案34是实施方案33的方法，其中所述RAS蛋白突变在RAS蛋白的位置G12、G13、Q61、A146、K117、L19、Q22、V14、A59或它们的组合处。
实施方案35是实施方案33或实施方案34的方法，其中所述RAS蛋白突变选自由以下组成的组：G12C、G12D、G12A、G12S、G12V、G13C、G13D、Q61K和Q61L。
实施方案36是实施方案32至35中的任一者的方法，其中所述RAS蛋白是KRAS。
实施例
本公开通过以下实施例进一步说明，所述实施例不应解释为在范围或精神方面将本公开限制于本文所述的的特定程序。应了解提供实施例是为了说明某些实施方案，并且不意图由此限制本公开的范围。应进一步了解，可在不脱离本公开的精神和/或随附权利要求的范围下采用本领域技术人员可想到的其各种其他实施方案、修改和等效物。
实施例中使用的细胞系
下表显示实施例中使用的细胞系。
细胞系 物种 组织型 基因型
PAN02 小鼠 胰腺 SHP2G503V
SW837 人 CRC KRASG12C
MIAPaCa-2 人 胰腺 KRASG12C
AsPC-1 人 胰腺 KRASG12D
HCT-15 人 CRC KRASG13D
NCI-H1355 人 NSCLC KRASG13C
实施例中使用的方法
NTRC方法
SynergyScreenTM
将测定储备物解冻并在补充有10％血清和1％青霉素/链霉素(最终浓度)的推荐的ATCC培养基中稀释，并且分配在384孔板中。视所用细胞系而定，使用每孔45μl培养基中100-6400个细胞的细胞密度。板的边缘用磷酸盐缓冲盐水填充。在37℃下，在5％ CO2的含湿气氛围中孵育铺板细胞。在24小时之后，将5μl含有所指示浓度的单次剂量化合物的参考化合物稀释液添加至板中，并且将这些板再孵育120h。在t＝120小时，将24μl ATPlite1StepTM(PerkinElmer)溶液添加至每个孔中，并且随后振荡2分钟。在黑暗中孵育5分钟之后，在Envision多标记读取器(PerkinElmer)上记录发光。在平行的t＝0板上，分配45μl细胞，并且在37℃下，在5％ CO2的含湿气氛围中孵育。在24小时之后，将5μl含有DMSO的Hepes缓冲液和24μl ATPlite1StepTM溶液混合，并且在孵育5分钟之后测量发光(＝发光t＝0)。
数据分析
使用IDBS XLfit 5，通过非线性回归计算曲线和IC50。在孵育直至t＝结束之后的生长百分比(生长％)计算如下：100％×(发光t＝结束/发光未处理，t＝结束)。通过4参数逻辑曲线将其与10log化合物浓度(conc)拟合：生长％＝底部+(顶部–底部)/(1+10(logIC50–conc)*hill))，其中hill是希尔系数(Hill-coefficient)，并且底部和顶部是化合物在所述测定中所允许的渐近最小和最大细胞生长。
实施例1.SOS1抑制剂在体外显示与mTOR抑制剂的组合益处
在这个实施例中，表征PAN02细胞(小鼠胰腺癌)。PAN02细胞系含有SHP2G503V突变。将细胞系用DMSO(媒介物)和恒定浓度(100nM)的SOS1抑制剂化合物SOS1-(B)处理。将细胞系用不同浓度的mTORC1抑制剂化合物RM-006(也被称为RMC-6272)处理。图3是描绘在PAN02细胞中观察到的SOS1抑制剂和mTORC1抑制剂的体外组合作用的图。mTORC1抑制剂作为单一剂的作用用黑色圆圈显示。mTORC1抑制剂与100nM SOS1抑制剂的组合的作用用灰色三角显示。组合的表观效能增加(曲线的向左移动)是化合物之间正相互作用的指示。数据根据NTRC方法实验方案获得。
实施例2.SOS1抑制剂在体外显示与mTOR抑制剂的组合益处
在这个实施例中，表征SW837细胞(人结直肠癌)。SW837细胞系含有KRASG12C突变。将细胞系用DMSO(媒介物)和恒定浓度(1000nM)的SOS1抑制剂化合物SOS1-(B)处理。将细胞系用不同浓度的mTORC1抑制剂化合物RM-006(也被称为RMC-6272)处理。图4是描绘在SW837细胞中观察到的SOS1抑制剂和mTORC1抑制剂的体外组合作用的图。mTORC1抑制剂作为单一剂的作用用黑色圆圈显示。mTORC1抑制剂与1000nM(1μM)SOS1抑制剂的组合的作用用灰色三角显示。组合的表观效能增加(曲线的向左移动)是化合物之间正相互作用的指示。数据根据NTRC方法实验方案获得。
实施例3.SOS1抑制剂在体外显示与mTOR抑制剂的组合益处
在这个实施例中，表征MIA PaCa-2细胞(人胰腺癌)。MIA PaCa-2细胞系含有KRASG12C突变。将细胞系用DMSO(媒介物)和恒定浓度(10,000nM，10μM)的SOS1抑制剂化合物SOS1-(B)处理。将细胞系用不同浓度的mTORC1抑制剂化合物RM-006(也被称为RMC-6272)处理。图5是描绘在MIA PaCa-2细胞中观察到的SOS1抑制剂和mTORC1抑制剂的体外组合作用的图。mTORC1抑制剂作为单一剂的作用用黑色圆圈显示。mTORC1抑制剂与10μM SOS1抑制剂的组合的作用用灰色三角显示。组合的表观效能增加(曲线的向左移动)是化合物之间正相互作用的指示。数据根据NTRC方法实验方案获得。
实施例4.SOS1抑制剂在体外显示与mTOR抑制剂的组合益处
在这个实施例中，表征AsPC-1细胞(人胰腺癌)。AsPC-1细胞系含有KRASG12D突变。将细胞系用DMSO(媒介物)和恒定浓度(10,000nM，10μM)的SOS1抑制剂化合物SOS1-(B)处理。将细胞系用不同浓度的mTORC1抑制剂化合物RM-006(也被称为RMC-6272)处理。图6是描绘在AsPc-1细胞中观察到的SOS1抑制剂和mTORC1抑制剂的体外组合作用的图。mTORC1抑制剂作为单一剂的作用用黑色圆圈显示。mTORC1抑制剂与10μM SOS1抑制剂的组合的作用用灰色三角显示。组合的表观效能增加(曲线的向左移动)是化合物之间正相互作用的指示。数据根据NTRC方法实验方案获得。
实施例5.SOS1抑制剂在体外显示与mTOR抑制剂的组合益处
在这个实施例中，表征HCT-15细胞(人结直肠癌)。HCT-15细胞系含有KRASG13D突变。将细胞系用DMSO(媒介物)和恒定浓度(3300nm，3.3μM)的SOS1抑制剂化合物SOS1-(B)处理。将细胞系用不同浓度的mTORC1抑制剂化合物RM-006(也被称为RMC-6272)处理。图7是描绘在HCT-15细胞中观察到的SOS1抑制剂和mTORC1抑制剂的体外组合作用的图。mTORC1抑制剂作为单一剂的作用用黑色圆圈显示。mTORC1抑制剂与3.3μM SOS1抑制剂的组合的作用用灰色三角显示。组合的表观效能增加(曲线的向左移动)是化合物之间正相互作用的指示。数据根据NTRC方法实验方案获得。
实施例6.SOS1抑制剂在体外显示与mTOR抑制剂的组合益处
在这个实施例中，表征NCI-H1355细胞(人NSCLC)。NCI-H1355细胞系含有KRASG13C突变。将细胞系用DMSO(媒介物)和恒定浓度(316nM)的SOS1抑制剂化合物SOS1-(B)处理。将细胞系用不同浓度的mTORC1抑制剂化合物RM-006(也被称为RMC-6272)处理。图8是描绘在NCI-H1355细胞中观察到的SOS1抑制剂和mTORC1抑制剂的体外组合作用的图。mTORC1抑制剂作为单一剂的作用用黑色圆圈显示。mTORC1抑制剂与316nM SOS1抑制剂的组合的作用用灰色三角显示。组合的表观效能增加(曲线的向左移动)是化合物之间正相互作用的指示。数据根据NTRC方法实验方案获得。
实施例7.SOS1抑制剂在体内显示与mTOR抑制剂的组合益处
使用雌性C57BL/6J小鼠(6-7周龄)，在鼠胰腺导管腺癌PAN02PTPN11G503V同基因模型中评估化合物SOS1-(C)与RM-006(也被称为RMC-6272)在体内对肿瘤细胞生长的组合作用。将小鼠用在PBS中的PAN02肿瘤细胞(5×106个细胞/小鼠)在侧腹中进行皮下植入。一旦肿瘤达到约145mm3的平均大小，就将小鼠随机分至治疗组中以开始施用测试物品或对照。通过口服管饲每日施用SOS1-(C)治疗，并且通过腹膜内注射每周施用RM-006。每周两次测量体重和肿瘤体积(使用卡尺)，直至研究终点。消退(R)定义为从初始肿瘤体积降低10％或更多。
在图9A中，在具有PTPN11G503V突变的PAN02鼠PDAC模型中，在治疗的前5天以100mg/kg每日PO施用，接着在研究的其余部分以50mg/kg每日PO施用的单一剂化合物SOS1-(C)导致88％的肿瘤生长抑制(TGI)；以3mg/kg每周IP施用的单一剂RM-006导致11％的TGI。在研究结束时，组合治疗导致96％的肿瘤生长抑制。在植入后第27-41天(治疗的第10-24天)，相较于SOS1-(C)，组合治疗是统计显著的。在植入后24天(在启动治疗之后7天)开始的所有时间点，相对于媒介物组，SOS1-(C)和组合治疗都是统计显著的。(*p<0.05，**p<0.01，****p<0.0001。在GraphPad Prism软件中通过对肿瘤体积的两因素ANOVA以及通过事后杜凯氏检验(post-hoc Tukey’s test)进行的多重比较所评估)。瀑布图(图9B)显示植入后45天(治疗的28天)的单个肿瘤响应，来自组合组的3/10肿瘤显示消退(R)，然而，单一剂SOS1-(C)或RM-006在这个研究中的任何时间点都未诱导消退。所有治疗都被良好耐受，如通过体重所确定(图9C)。
实施例8.SOS1抑制剂在体内显示与mTOR抑制剂的组合益处
化合物SOS1-(C)与RM-006(也被称为RMC-6272)对PTPN11突变胶质母细胞瘤的人类模型LN229 PTPN11A72S/WT中肿瘤细胞生长的组合作用。将6-7周无胸腺裸小鼠用在50％基质胶中的LN229(10×106个细胞/小鼠)在侧腹中进行皮下植入。一旦肿瘤达到200mm3的平均大小，就将小鼠随机分入治疗组中(n＝10/组)以开始施用测试物品或对照。通过口服管饲每日施用SOS1-(C)治疗，并且通过腹膜内注射每周施用RM-006。每周两次测量体重和肿瘤体积(使用卡尺)，直至研究终点。
在图10A中，在具有PTPN11A72S/WT突变的LN229人胶质母细胞瘤CDX模型中，以50mg/kg每日PO施用的单一剂化合物SOS1-(C)导致61％的肿瘤生长抑制(TGI)；以3mg/kg每周IP施用的单一剂RM-006导致72％的TGI。对于50mg/kg SOS1-(C)+3mg/kg RM-006组，组合治疗导致89％的TGI。相对于媒介物对照组，所有治疗组别都是统计显著的，并且相对于单药疗法组，组合治疗是统计显著的(**p<0.01，***p<0.001，并且****p<0.0001，在GraphPadPrism软件中通过对肿瘤体积的两因素ANOVA以及通过事后杜凯检验进行的多重比较所评估)。单药疗法治疗被良好耐受，如通过体重所确定(图10B)。在组合组中，10只小鼠中的1只由于体重减轻>15％而在植入后第45-55天停止治疗。
尽管本发明已结合以上阐述的具体实施方案进行了描述，但其许多替代方案、修改和其他变化对本领域普通技术人员来说将是显而易见的。所有此类替代方案、修改和变化都意图落在本发明的精神和范围内。

Claims (24)

1.一种治疗患有疾病或病症的受试者的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用：
(a)治疗有效量的SOS1抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；和
(b)治疗有效量的双重空间mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述SOS1抑制剂是具有式(48-I)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体，其中：
R1选自由以下组成的组：任选地被取代的3-6元环烷基、任选地被取代的3-6元杂环基、任选地被取代的6元芳基和任选地被取代的5-6元杂芳基；
R2选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、卤素、-NHR2a、–OR2a、环丙基和–CN；其中C1-6烷基任选地被卤素、-NHR2a、–OR2a或5-6元杂环基取代，并且进一步地，其中R2a选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、3-6元杂环基和C1-6卤代烷基；
R3选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、–OR3a、环丙基和3-6元杂环基，其中C1-3烷基、环丙基和3-6元杂环基中的每一者任选地被R3a取代，并且进一步地，其中R3a选自由以下组成的组：C1-3烷基、卤素、–OH和–CN；
L4选自由以下组成的组：键、–C(O)–、–C(O)O–、–C(O)NH(CH2)o–、–NH–、–S–、–S(O)2–、 –(CH2)p–和–O–；其中o是0、1或2；并且其中p是1至6的数字；并且
R4选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；其中每个C1-6烷基、3-14元环烷基、3-14元环烯基、3-14元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选地被以下取代：C1-6烷基、–R4a、–OR4a、–O–C1-6烷基–R4a、＝O、卤素、–C(O)R4a、–C(OO)R4a、–C(O)NR4bR4c、–NR4bC(O)R4c、–CN、＝NR4a、–NR4bR4c、–SO2R4a、3-6元环烷基、3-7元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
其中R4a是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–C(O)NR4bR4c、3-6元环烷基、任选地被–OR4b取代的6-10元芳基、–CN、3-7元杂环基、–(CH2)rOCH3或–(CH2)rOH，其中r是1、2或3；
其中每个R4b独立地是H、C1-6烷基；并且
其中每个R4c独立地是H或C1-6烷基。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述SOS1抑制剂是选自由以下组成的组的化合物：
(R)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(R)-4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)苯基)乙基)氨基)-8-甲基-6-吗啉代吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(R)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-{[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基}-8-甲基-6-(吗啉-4-基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
8-甲基-6-(吗啉-4-基)-4-{[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-乙基]氨基}-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-6-(1-甲烷磺酰基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
6-(1-乙酰基-4-哌啶基)-4-[[(1R)-1-[3-氨基-2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
6-(1-乙酰基-4-哌啶基)-4-[[(1R)-1-[5-氨基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基-6-(哒嗪-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基-6-(1-氧代-3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-亚氨基-1-氧代-1,2,3,6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基-6-(1-(甲基亚氨基)-1-氧代-1,2,3,6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基-6-(1-氧代四氢-2H-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-(4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]-乙基]氨基}-8-甲基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-羟基-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮；
4-(4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]-嘧啶-6-基)-4-氟-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮；
4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-8-甲基-6-(苯基硫烷基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
6-(4-氨基氧杂环己烷-4-基)-4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并-[2,3-d]嘧啶-7-酮；
4-(4-{[(1R)-1-[3-(二氟-甲基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-甲氧基-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮；
6-(4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷-2,2-二酮；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(3-羟基哌啶-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-亚氨基-1-氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
1-乙酰基-4-(4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-甲腈；
4-(4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮；
6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-{[(1R)-1-[2,3-双(二氟甲基)苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-(氟甲基)苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1,1-二氧代-3,6-二氢-2H-1λ6-噻喃-4-基)-8-甲基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-2,2-二氟乙腈；
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1,1-二氧代-3,6-二氢-2H-1λ6-噻喃-4-基)-8-甲基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙腈；
4-(4-{[(1R)-1-[3-(2-氨基-1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-1λ6-噻喃-1,1-二酮；
6-(1-乙酰基-4-哌啶基)-4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯基]乙基]氨基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
[4-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-8-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1-氧代-3,6-二氢-2H-噻喃-1-亚基]氰胺；
[4-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-8-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1-氧代-硫杂环己烷-1-亚基]氰胺；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1S,4s)-1-亚氨基-4-甲氧基-1-氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1R,4r)-1-亚氨基-4-甲氧基-1-氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1S,4s)-4-氟-1-(甲基亚氨基)-1-氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1R,4r)-4-氟-1-(甲基亚氨基)-1-氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-{3-乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基}-4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
6-(1-乙酰基-4-哌啶基)-4-[[(1R)-1-[3-[(4-环丙基吗啉-2-基)-二氟-甲基]-2-氟-苯基]乙基]氨基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
6-((1R,4r)-1-(环丙基亚氨基)-4-氟-1-氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-((1S,4s)-1-(环丙基亚氨基)-4-氟-1-氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(1R,4r)-1-(环丙基亚氨基)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)六氢-1λ6-噻喃-4-甲腈1-氧化物；
(1S,4s)-1-(环丙基亚氨基)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)六氢-1λ6-噻喃-4-甲腈1-氧化物；
4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-8-甲基-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基亚氨基)-1-氧代-硫杂环己烷-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-6-[1-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]环丙基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
2-[2-(二氟甲基)-6-[(1R)-1-[[6-(1,1-二氧代-3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-8-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]乙腈；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基-6-((1R,4r)-1-(甲基亚氨基)-1-氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基-6-((S)-1-(氧杂环丁烷-3-基亚氨基)-1-氧代-1,2,3,6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基-6-((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基亚氨基)-1-氧代-1,2,3,6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-6-(1-亚氨基-1-氧代-硫杂环己烷-4-基)-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
6-((1R,4r)-1-(环丙基亚氨基)-4-甲氧基-1-氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-((1S,4s)-1-(环丙基亚氨基)-4-甲氧基-1-氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；和
N-[3-(4-{[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]氨基}-8-甲基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]乙酰胺；
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述SOS1抑制剂是选自由下表中的化合物组成的组的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体：
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5.如权利要求1所述的方法，其中所述SOS1抑制剂是选自由下表中的化合物组成的组的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体：
/>
6.如权利要求1所述的方法，其中所述SOS1抑制剂是具有以下结构的化合物SOS1-(A)(也被称为RMC-0331)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RM-006(也被称为RMC-6272)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
8.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RMC-5552：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
9.如权利要求1所述的方法，其中：
(a)所述SOS1抑制剂是具有以下结构的化合物SOS1-(A)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体；并且
(b)所述双重空间mTOR抑制剂是具有以下结构的RMC-5552：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体。
10.如权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述双重空间mTOR抑制剂是RMC-5552或其立体异构体、互变异构体或氧杂环庚烷异构体。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：造血系统和淋巴系统肿瘤；骨髓增生综合征；骨髓增生异常综合征；白血病；急性髓样白血病；幼年型粒单核细胞白血病；食管癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌；神经母细胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；胶质母细胞瘤；尿路上皮癌；子宫癌；腺样和卵巢浆液性囊腺癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；胰腺癌；肾上腺皮质癌；胃腺癌；肉瘤；横纹肌肉瘤；淋巴瘤；头颈癌；皮肤癌；腹膜癌；肠癌；甲状腺癌；子宫内膜癌；胆道癌；软组织癌；卵巢癌；中枢神经系统癌；胃癌；垂体癌；生殖道癌；泌尿道癌；唾液腺癌；子宫颈癌；肝癌；眼癌；肾上腺癌；自主神经节癌；上呼吸消化道癌；骨癌；睾丸癌；胸膜癌；肾癌；阴茎癌；甲状旁腺癌；脑膜癌；外阴癌；以及黑素瘤。
12.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是RAS病。
13.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症与具有SHP2突变的细胞相关。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述SHP2突变诱导SHP2的活化形式。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述受试者在用SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体进行的既往治疗之后表达所述SHP2突变。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述受试者在用别构SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体进行的既往治疗之后表达所述SHP2突变。
17.如权利要求13所述的方法，其中所述SHP2突变赋予对SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体或别构SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药或互变异构体的抗性。
18.如权利要求13所述的方法，其中SHP2突变选自由以下组成的组：G60V、D61G、D61V、E69K、A72S、A72T、A72V、T73I、E76A、E76G、E76K、E76Q、S189A、L262R、F285S、N308D、T468M、P491S、G503V、Q506P、T507K、S502P、T253M/Q257L以及它们的任何组合。
19.如权利要求18所述的方法，其中SHP2突变是G503V。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病或病症是RAS蛋白相关疾病或病症。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述RAS蛋白相关疾病或病症与RAS蛋白突变相关。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述RAS蛋白突变在RAS蛋白的位置G12、G13、Q61、A146、K117、L19、Q22、V14、A59或它们的组合处。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中所述RAS蛋白突变选自由以下组成的组：G12C、G12D、G12A、G12S、G12V、G13C、G13D、Q61K和Q61L。
24.如权利要求20至23中任一项所述的方法，其中所述RAS蛋白是KRAS。
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