JP2019515889A - （１ｓ，４ｓ）−４−（２−（（（３ｓ，４ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ）−９ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルクロロヘキサン−１−カルボキサミドの固体形態及びその使用方法 - Google Patents

（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（（（３ｓ，４ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ）−９ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルクロロヘキサン−１−カルボキサミドの固体形態及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドに関する、製剤、固体形態及び使用方法が本明細書で提供される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年４月１日に出願された米国仮特許出願第６２／３１７，４６８号の優先権を主張するものであり、その全体は、全ての目的について、参照により本明細書に援用される。
分野
シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、別名（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの固体形態、及びがんの治療のためのその使用方法が本明細書で提供される。
医薬化合物の固体形態の特定及び選択は、固体形態の１つの変化が種々の物理的及び化学的性質に影響を与えることがあり、他の重要な医薬品の特徴の中でも、処理、製剤化、安定性、バイオアベイラビリティ、保存、取り扱い（例えば、輸送）に利点または欠点をもたらし得ることから、複雑である。有用な医薬品固体には、製品及びその投与方法に応じて、結晶性固体及び非晶質固体が含まれる。非晶質固体は、構造上の長距離秩序を持たないことを特徴とし、一方、結晶性固体は、構造上の周期性を特徴とする。医薬品固体の所望の種類は、具体的な用途に依存するが、例えば、溶解プロファイルの向上を基準にする場合は、非晶質固体が往々にして選択され、例えば、物理的または化学的安定性などの特性に関しては、場合により結晶性固体が望ましい（例えば、Ｓ．Ｒ．Ｖｉｐｐａｇｕｎｔａ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，（２００１）４８：３−２６；Ｌ．Ｙｕ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，（２００１）４８：２７−４２参照）。
結晶性であれ非晶質であれ、医薬化合物の固体形態には、単一成分固体と、多成分固体が含まれる。単一成分固体は、他の化合物が存在せず、本質的に、医薬化合物または有効成分からなる。単一成分である結晶性物質の間の多様性は、多形という現象から生じる可能性があり、特定の医薬化合物について、複数の三次元配列が存在する（例えば、Ｓ．Ｒ．Ｂｙｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，（１９９９）ＳＳＣＩ，Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ参照）。多形を発見することの重要性は、ソフトゼラチンカプセル剤として製剤化されたＨＩＶプロテアーゼ阻害薬リトナビル（商標）の事例によって明確に示された。この製品の発売から約２年後、可溶性の低い新しい多形が製剤中に予期せず沈殿し、これにより、安定した製剤が開発されるまで、市場からの製品の回収が必要となった（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｅｍｂｕｒｋａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，（２０００）４：４１３−４１７参照）。
特に、化合物の結晶性形態が存在するとしても、結晶性形態を良好に調製することはもちろんのこと、結晶性形態を先験的に予測するのは不可能である（例えば、Ｂｒａｇａ ａｎｄ Ｇｒｅｐｉｏｎｉ，２００５，“Ｍａｋｉｎｇ ｃｒｙｓｔａｌｓ ｆｒｏｍ ｃｒｙｓｔａｌｓ：ａ ｇｒｅｅｎ ｒｏｕｔｅ ｔｏ ｃｒｙｓｔａｌ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，” Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．：３６３５−３６４５（結晶工学に関して、指示があまり正確でなく、及び／または他の外的要因がプロセスに影響する場合、結果は予測不可能である）、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ：Ａｎ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ，” ＭＲＳ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ３１：８７５−８７９（現在、最も単純な分子でさえ、観察可能な多形の数をコンピュータで予測することは概して不可能である）、Ｐｒｉｃｅ，２００４，“Ｔｈｅ ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，” Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５６：３０１−３１９（“Ｐｒｉｃｅ”）、及びＢｅｒｎｓｔｅｉｎ，２００４，“Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，” ＡＣＡ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ３９：１４−２３（結晶構造、更には多形を予測する能力について何らかの確信をもって明言できるようになるまでには、依然として多くを学び、実行する必要がある）参照）。
起こり得る固体形態の多様性は、所与の医薬化合物の物理的及び化学的特性に相違をもたらす可能性がある。固体形態の発見及び選択は、市場性のある効果的で安定した医薬品の開発に極めて重要である。
異常なタンパク質リン酸化と疾患の原因または結果との関連は、２０年以上にわたって知られている。そのため、プロテインキナーゼは、非常に重要な薬物標的群となっている（Ｃｏｈｅｎ，Ｎａｔｕｒｅ，１：３０９−３１５（２００２），Ｇａｅｓｔｅｌｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４：２２１４−２２３（２００７）；Ｇｒｉｍｍｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．９（１２）：９５６−９７０（２０１０）参照）。がんならびに関節リウマチ及び乾癬を含む慢性炎症性疾患などの多種多様な疾患の治療において、様々なプロテインキナーゼ阻害薬が臨床的に使用されている（Ｃｏｈｅｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６８：５００１−５０１０（２００１）；Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅ Ｐｒｏｍｉｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，１６７（２００５）参照）。
がんは、ある任意の正常組織に由来する異常細胞の数が増加し、これらの異常細胞が隣接する組織に浸潤するか、リンパ液または血液を介して悪性細胞が所属リンパ節及び遠位に広がること（転移）により、主に特徴付けられる。臨床データ及び分子生物学的研究では、がんが、新生物発生前の軽微な変化から開始し、それがある特定の状況下で新生物に進行し得る、多段階プロセスであることが示されている。新生物性病変は、特に新生物性細胞が宿主の免疫監視を免れる状況下で、クローン的に進化し、浸潤、増殖、転移及び不均一性のための能力を増大していくことができる（Ｒｏｉｔｔ，Ｉ．，Ｂｒｏｓｔｏｆｆ，Ｊ ａｎｄ Ｋａｌｅ，Ｄ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７．１−１７．１２（３ｒｄ ｅｄ．，Ｍｏｓｂｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，１９９３））。
がんは、世界の主要死因の１つであり、２０１２年では８２０万件を占める。がんの年間症例は、２０１２年の１４００万から今後２０年間で２２００万に増加すると予想されている（Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔ ｓｈｅｅｔ Ｎｏ．２９７，Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１４，ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ １０ Ｊｕｎｅ ２０１４ ａｎｄ Ｇｌｏｂｏｃａｎ ２０１２，ＩＡＲＣ参照）。
がん治療に使用されている現在の薬物は、毒性が高く、特異的でないことも多い。現在の抗がん治療法戦略は、典型的に、急速に増殖する細胞に焦点を合わせたものであり、これにより、原発性及び転移性腫瘍を縮小することができるが、こうした効果は通常一過性であり、大部分の転移性がんで腫瘍の再発が頻繁に生じる。非奏効の考えられる理由の１つは、がん幹細胞の存在である。がん幹細胞は、腫瘍内の大部分の細胞とは異なり、十分に確立された化学療法に耐性であり、概ね静止状態である幹細胞様挙動と、薬物輸送体の十分な発現により、治療後に腫瘍の全ての細胞型を再生させられる。
がんには、医学文献に詳述されている膨大な種類のものが存在する。がんの発生率は、一般集団の年齢が進み、新たながんが発現し、感受性集団（例えば、ＡＩＤＳ感染者または過度な日光曝露を受けた者）が増えるにつれ、上昇し続ける。しかしながら、がん治療のための選択肢は限られている。そのため、がん患者の治療に使用することができる新しい方法及び組成物に対して、かなり大きな期待が存在する。
本出願のセクションにおける参考文献の引用または特定は、いかなるものも、当該参考文献が本出願に先行する技術であることの自認を構成するものではない。
したがって、がん治療法、例えば、調節物質、特に固体形態が依然として必要とされている。
本明細書で提供されるのは、化合物１の固体形態であり、
Figure 2019515889
 化合物１は、名称シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、別名（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを有する（その互変異性体を含む）。
また、当該固体形態を調製、単離及び特徴付ける方法も提供される。
ある特定の態様において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、例えば、がんなどの１つ以上の疾患または病態の治療または予防に有用である。
がん、特に固形腫瘍または血液癌を治療する方法が本明細書で提供される。本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、本明細書に記載されるように、がん、特に固形腫瘍または血液癌を治療または予防するための方法において使用することができる。当該方法は、必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む。また、がん転移を治療及び予防するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法も本明細書で提供される。本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、がん転移を治療及び予防するための方法において使用することができる。更に、対象のがん幹細胞を根絶する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法も本明細書で提供される。本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、対象のがん幹細胞を根絶する方法において使用することができる。また、対象のがん幹細胞の分化を誘導する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法も提供される。本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、対象のがん幹細胞の分化を誘導する方法において使用することができる。別の態様において、対象のがん幹細胞の死を誘導する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が提供される。本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、対象のがん幹細胞の死を誘導する方法において使用することができる。
本明細書で開示される方法に有用な化合物には、本明細書に記載される化合物１の固体形態、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、エナンチオマーもしくはアイソトポログが含まれる。
本実施形態は、発明を実施するための形態、及び非限定的な実施形態を例示することが意図された実施例を参照することによって、より完全に理解され得る。
遊離塩基の結晶性形態Ａ〜ＩのＸＲＰＤスタックプロットを示す。
遊離塩基の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
遊離塩基の形態ＡのＳＥＭ画像を示す。
遊離塩基の形態ＡのＴＧＡサーモグラムを示す。
遊離塩基の形態ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。
Ａは、遊離塩基の形態ＡのＤＶＳ等温線プロットを示す。Ｂは、Ａの等温線プロットの値を示す。
遊離塩基の形態Ａの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
遊離塩基の形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
遊離塩基の形態ＢのＴＧＡサーモグラムを示す。
遊離塩基の形態ＢのＤＳＣサーモグラムを示す。
遊離塩基の形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。
遊離塩基の形態ＣのＴＧＡサーモグラムを示す。
遊離塩基の形態ＣのＤＳＣサーモグラムを示す。
遊離塩基の形態Ｃの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
遊離塩基の形態ＤのＸＲＰＤパターンを示す。
遊離塩基の形態ＤのＳＥＭ写真を示す。
遊離塩基の形態ＤのＴＧＡサーモグラムを示す。
遊離塩基の形態ＤのＤＳＣサーモグラムを示す。
遊離塩基の形態Ｄの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
遊離塩基の形態ＥのＸＲＰＤパターンを示す。
遊離塩基の形態ＥのＴＧＡサーモグラムを示す。
遊離塩基の形態ＥのＤＳＣサーモグラムを示す。
遊離塩基の形態ＦのＸＲＰＤパターンを示す。
遊離塩基の形態ＦのＳＥＭを示す。
遊離塩基の形態ＦのＴＧＡサーモグラムを示す。
遊離塩基の形態ＦのＤＳＣサーモグラムを示す。
遊離塩基の形態Ｆの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
遊離塩基の形態ＧのＸＲＰＤパターンを示す。
遊離塩基の形態ＧのＳＥＭ写真を示す。
遊離塩基の形態ＧのＴＧＡサーモグラムを示す。
遊離塩基の形態ＧのＤＳＣを示す。
遊離塩基の形態Ｇの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
遊離塩基の形態ＨのＸＲＰＤパターンを示す。
遊離塩基の形態ＨのＴＧＡサーモグラムを示す。
遊離塩基の形態ＨのＤＳＣサーモグラムを示す。
遊離塩基の形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。
遊離塩基の形態Ｉの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
遊離塩基の形態ＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
遊離塩基の形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
非晶質物質のＸＲＰＤパターンを示す。
非晶質物質のＤＳＣサーモグラムを示す。
非晶質物質の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
Ａは、非晶質物質のＤＶＳ等温線プロットを示す。Ｂは、ＡのＤＶＳ等温線プロットの値を示す。
クエン酸塩の形態Ｙ及び形態ＺのＸＲＰＤスタックプロットを示す。
クエン酸塩の形態ＹのＸＲＰＤパターンを示す。
クエン酸塩の形態ＹのＳＥＭ写真を示す。
クエン酸塩の形態ＹのＴＧＡサーモグラムを示す。
クエン酸塩の形態ＹのＤＳＣサーモグラムを示す。
Ａは、クエン酸塩の形態ＹのＤＶＳ等温線プロットを示す。Ｂは、Ａの等温線プロットの値を示す。
クエン酸塩の形態Ｙの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
Ａは、圧縮前のクエン酸塩の形態ＹのＸＲＰＤパターンの比較を示す。Ｂは、圧縮後のクエン酸塩の形態ＹのＸＲＰＤパターンの比較を示す。
クエン酸塩の形態ＺのＸＲＰＤパターンを示す。
クエン酸塩の形態ＺのＳＥＭ写真を示す。
クエン酸塩の形態ＺのＴＧＡサーモグラムを示す。
クエン酸塩の形態ＺのＤＳＣサーモグラムを示す。
Ａは、クエン酸塩の形態ＺのＤＶＳ等温線プロットを示す。
Ｂは、Ａの等温線プロットの値を示す。
クエン酸塩の形態Ｚの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
クエン酸塩の形態Ｚの水和物形態のＴＧＡサーモグラムを示す。
クエン酸塩の形態Ｚの非化学量論的形態のＴＧＡサーモグラムを示す。
クエン酸塩の形態Ｚの溶媒和物形態のＴＧＡサーモグラムを示す。
クエン酸塩の形態Ｚの溶媒和物形態の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
クエン酸塩の形態ＺのＸＲＰＤパターンの比較を示す。Ａは、圧縮前のＸＲＰＤを示す。Ｂは、圧縮後のＸＲＰＤを示す。
ＨＣｌ塩の出発物質のＸＲＰＤパターンを示す。
ＨＣｌ塩の出発物質のＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムを示す。
ＨＣｌ塩の出発物質のＤＶＳ等温線プロットを示す。
ＨＣｌ塩の形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
ＨＣｌ塩の形態１のＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムを示す。
ＨＣｌ塩の形態２のＸＲＰＤパターンを示す。
ＨＣｌ塩の形態２のＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムを示す。
ＨＣｌ塩の形態３のＸＲＰＤパターンを示す。
ＨＣｌ塩の形態３のＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムを示す。
ＨＣｌ塩の形態４のＸＲＰＤパターンを示す。
ＨＣｌ塩の形態４のＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムを示す。
ＨＣｌ塩の形態５のＸＲＰＤパターンを示す。
ＨＣｌ塩の形態５のＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムを示す。
ＨＣｌ塩の形態６のＸＲＰＤパターンを示す。
ＨＣｌ塩の形態６のＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムを示す。
ＨＣｌ塩の形態６のＴＧＡサーモグラムを示す。
ＨＣｌ塩の形態６のＤＳＣサーモグラムを示す。
ＨＣｌ塩の形態７のＸＲＰＤパターンを示す。
ＨＣｌ塩の形態７のＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムを示す。
ＨＣｌ塩の形態７のＤＳＣサーモグラムを示す。
ＨＣｌ塩の形態７のＴＧＡサーモグラムを示す。
ＨＣｌ塩の形態７のＤＶＳ等温線プロットを示す。
ＨＣｌ塩の形態８のＸＲＰＤパターンを示す。
ＨＣｌ塩の形態８のＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムを示す。
ＨＣｌ塩の形態８のＴＧＡサーモグラムを示す。
ＨＣｌ塩の形態８のＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物１のＸＲＰＤパターンを示す。
化合物１のＴＧＡサーモグラムを示す。
化合物１のＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物１のＤＶＳ等温線プロットを示す。
化合物１の１Ｈ ＮＭＲを示す。
ＳＧＦ中での溶解性試験から単離した化合物１のＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンを示す。
ＳＧＦ中での溶解性試験から単離した化合物１のＨＣｌ塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
ＳＧＦ中での溶解性試験から単離した化合物１のＨＣｌ塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
ＳＧＦ中での溶解性試験から単離した化合物１のＨＣｌ塩のＤＶＳ等温線プロットを示す。
ＳＧＦ溶解性から得た化合物１のＨＣｌ塩に関するＤ６−ＤＭＳＯでの１Ｈ ＮＭＲを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｈ２の化合物１の硫酸塩に関するＤ６−ＤＭＳＯでの１Ｈ ＮＭＲを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ａ２の硫酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ａ２の硫酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｄ２の硫酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｄ２の硫酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｇ２の硫酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ａ２の硫酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
ＥｔＯＡｃでのＳＶＳＳ試験のメシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｂ４の化合物１のメシル酸塩に関するＤ６−ＤＭＳＯでの１Ｈ ＮＭＲを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ａ４のメシル酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ａ４のメシル酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｂ４のメシル酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｂ４のメシル酸塩のＤＶＳ等温線プロットを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｅ４のメシル酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｅ４のメシル酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｇ４のメシル酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｇ４のメシル酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｈ４のメシル酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｈ４のメシル酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
エタノールでのＳＶＳＳの化合物１のクエン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
ＩＰＡでのＳＶＳＳの化合物１のクエン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
３−メチル−２−ブタノールでのＳＶＳＳの化合物１のクエン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
アセトニトリルでのＳＶＳＳの化合物１のクエン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
ＭＴＢＥでのＳＶＳＳの化合物１のクエン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
アセトンでのＳＶＳＳの化合物１のクエン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
水でのＳＶＳＳの化合物１のクエン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
ＥｔＯＡｃでのＳＶＳＳの化合物１のクエン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
エタノール、ＩＰＡ、ＭＴＢＡ及びアセトンでのＳＶＳＳのクエン酸塩のＸＲＰＤ比較プロファイルを示す。
３−メチル−２−ブタノール及びアセトニトリルでのＳＶＳＳのクエン酸塩のＸＲＰＤ比較プロファイルを示す。
ＥｔＯＡｃ及びＩＰＡでのＳＶＳＳのクエン酸塩のＸＲＰＤ比較プロファイルを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｄ９の化合物１のクエン酸塩に関するＤ６−ＤＭＳＯでの１Ｈ ＮＭＲを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ａ９のクエン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ａ９のクエン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｂ９のクエン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｂ９のクエン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｅ９のクエン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｄ９のクエン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｇ９のクエン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｇ９のクエン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｈ９のクエン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
ウェル＃Ｈ９のＥｔＯＡｃにおけるＳＶＳＳのクエン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｅ７の化合物１及びリン酸に関するＤ６−ＤＭＳＯでの１Ｈ ＮＭＲを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｇ１０の化合物１及びリンゴ酸に関するＤ６−ＤＭＳＯでの１Ｈ ＮＭＲを示す。
ＳＶＳＳウェル＃Ｇ１１の化合物１及びグリコール酸に関するＤ６−ＤＭＳＯでの１Ｈ ＮＭＲを示す。
ＳＧＦにおける遊離塩基の溶解度のうちの１つ（下）と比較したＨＣｌ塩（上）のＸＲＰＤパターンを示す。
ＨＣｌ塩の一水和物（１）のＴＧＡサーモグラムを示す。
ＨＣｌ塩の一水和物（１）のＤＳＣサーモグラムを示す。
ＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンを示す。
ＨＣｌ塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
ＨＣｌ塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
真空下４０℃で乾燥させた化合物１のＸＲＰＤパターンを示す。
真空下４０℃で乾燥させた化合物１のＴＧＡサーモグラムを示す。
真空下４０℃で乾燥させた化合物１のＤＳＣサーモグラムを示す。
ＸＲＤ−ＤＳＣステージ上で１４０℃まで加熱した後の化合物１のＨＣｌ塩の一水和物のＸＲＰＤパターンを示す。
化合物１の硫酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
化合物１の硫酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
化合物１の硫酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物１のメシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
化合物１のメシル酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
化合物１のメシル酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物１のメシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
化合物１のメシル酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
化合物１のメシル酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
水でスラリー化した後の化合物１のメシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
化合物１のメシル酸塩のＤＶＳ等温線プロットを示す。
ＤＶＳ試験後の化合物１のメシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
ＥｔＯＡｃ−水系における化合物１のクエン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
ＥｔＯＡｃ−水系における化合物１のクエン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
ＥｔＯＡｃ−水系における化合物１のクエン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
アセトンにおける化合物１のクエン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
アセトンにおける化合物１のクエン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
アセトンにおける化合物１のクエン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物１のクエン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
化合物１のクエン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
化合物１のクエン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物１のクエン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
化合物１のクエン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
化合物１のクエン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物１のクエン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
化合物１のクエン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
化合物１のクエン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物１のクエン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
化合物１のクエン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
化合物１のクエン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物１のクエン酸塩のＤＶＳ等温線プロットを示す。
０．０１Ｎ ＨＣｌ溶液における遊離塩基（ＦＢ）、クエン酸塩及びＨＣｌ塩の溶解を示す。
０．００１Ｎ ＨＣｌ溶液における化合物１の遊離塩基（ＦＢ）、クエン酸塩及びＨＣｌ塩の溶解を示す。
ＦｅＳＳＩＦにおける遊離塩基（ＦＢ）、クエン酸塩及びＨＣｌ塩の動力学的溶解度を示す。
ＦａＳＳＩＦにおける遊離塩基（ＦＢ）、クエン酸塩及びＨＣｌ塩の動力学的溶解度を示す。
化合物１による処理が、Ｃｏｌｏ２０５（変異ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）細胞において、ＥＲＫ基質ｐＲＳＫ１ Ｓ３８０の持続的阻害をもたらすことを示す。Ｃｏｌｏ２０５細胞をＤＭＳＯまたは０．５μＭの化合物１で指定の時間処理した。ｐＲＳＫ１ Ｓ３８０をＭＳＤアッセイによって測定した（上）。ＤＵＳＰ４及びＤＵＳＰ６をウェスタンブロットによって検出した（下）。
化合物１が、Ｃｏｌｏ２０５において、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達及び下流の標的遺伝子を強力に阻害することを示す。結腸癌細胞株Ｃｏｌｏ２０５（ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ）培養物をＤＭＳＯまたは漸増濃度の化合物１で２、８または２４時間処理した。Ａは、処理細胞から抽出し、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ６、サイクリンＤ１、ｃ−Ｍｙｃ、ＹＡＰまたはβ−アクチンに対する抗体を使用してウェスタンブロットによって解析したタンパク質を示す。Ｂ〜Ｃは、Ｃｅｌｌ−Ｔｏ−ＣＴキットを使用して抽出し、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ６、ＳＰＲＹ２、ｃ−Ｍｙｃ及びサイクリンＤ１に特異的なプローブを用いて定量ＰＣＲを実施したＲＮＡを示す。β−アクチンに特異的なプローブを正規化のために使用した。Ｄ〜Ｉは、化合物１による処理が、Ｃｏｌｏ２０５（変異ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）細胞及びＨＴ−２９（変異ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）細胞において、ＭＡＰＫにより誘導されるｍＲＮＡレベルを調節することを示す。Ｃｏｌｏ２０５細胞またはＨＴ−２９細胞をＤＭＳＯまたは０．３もしくは１μＭの化合物１で６時間処理した。ＭａｇＭＡＸ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎキットを使用してｍＲＮＡを抽出し、定量ＰＣＲを実施した。
Ａは、Ｃｏｌｏ２０５におけるＷＮＴ／β−カテニンシグナル伝達経路及びＨＩＰＰＯ／ＹＡＰシグナル伝達経路の標的遺伝子に対する化合物１の作用を示す。結腸癌細胞株Ｃｏｌｏ２０５（ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ）培養物をＤＭＳＯまたは漸増濃度の化合物１で２、８または２４時間処理した。Ｃｅｌｌ−Ｔｏ−ＣＴキットを使用してＲＮＡを抽出し、アクシン２、ＣＴＧＦ及びＡＲＥＧに特異的なプローブを用いて定量ＰＣＲを実施した。β−アクチンに特異的なプローブを正規化のために使用した。Ｂ〜Ｅは、化合物１による処理が、Ｃｏｌｏ２０５（変異ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）細胞及びＨＴ−２９（変異ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）細胞において、ＹＡＰにより誘導されるｍＲＮＡレベルを制御することを示す。Ｃｏｌｏ２０５細胞またはＨＴ−２９細胞をＤＭＳＯまたは０．３もしくは１μＭの化合物１で６時間処理した。ＭａｇＭＡＸ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎキットを使用してＲＮＡを抽出し、定量ＰＣＲを実施した。
化合物１が、複数のがん細胞株において、ＰＤ−Ｌ１レベルを下方制御することを示す。Ａは、Ｈｏｐ６６、Ｋａｒｐａｓ−２９９及びＬＯＸ−ＩＭＶＩにおける総ＰＤ−Ｌ１のウェスタンブロットを示す。細胞を化合物１の存在下または非存在下で指定の時間培養し、その後、ＰＤ−Ｌ１、ＤＵＳＰ４及びα−チューブリンまたはα−アクチンの発現レベルをウェスタンブロットによって測定した。Ｂは、蛍光標識セルソーター（ＦＡＣＳ）によるＰＤ−Ｌ１の表面染色を示す。細胞をＤＭＳＯまたは指定濃度の化合物１で４８時間処理し、ＰＤ−Ｌ１に対するＡＰＣ標識抗体（クローン２９Ｅ．１Ａ３．；ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））を用いたＦＡＣＳ解析を使用してＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現を検出した。ＰＤ−Ｌ１陽性細胞の幾何平均をＦｌｏｗＪｏ１０（Ｔｒｅｅｓｔａｒ（Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ））によって決定した。
Ａ〜Ｂは、化合物１で処理したＫＡＲＰＡＳ−２９９細胞が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、スーパー抗原（ＳＥＢ）により刺激したＰＢＭＣ由来Ｔ細胞によるＩＬ−２（Ａ）及びＩＦＮγ（Ｂ）の産生を増大させることを示す。ＫＡＲＰＡＳ−２９９細胞をＤＭＳＯ（Ｄ）または指定濃度の化合物１で４８時間処理した。健康なドナーから得たＰＢＭＣを２０ｎｇ／ｍｌのＳＥＢとともに、またはなしで４８時間処理した。ＰＢＳで洗浄した後、ＰＢＭＣをがん細胞とともに２４時間インキュベートし、上清を採取し、ＭＳＤアッセイを使用してＩＬ−２及びＩＦＮγを測定した。Ｃは、ＰＢＭＣ培地で決定した、ＩＬ−８レベルに対する化合物１の処理の作用を示す。ＰＢＭＣを全血から単離し、ＲＰＭＩ培地＋１０％ＦＢＳで培養した。１０ｃｍ２の皿にＰＢＭＣを１×１０６／ｍｌで播種した。ＰＢＭＣを０．１％ＤＭＳＯまたは０．５μＭの化合物１で処理した。指定時点で処理を終えた。ＰＢＭＣをペレット化し、ウェスタンブロット解析に使用し、１ｍＬの培地をＩＬ−８解析のために取得した。ＩＬ−８解析は、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｖ−Ｐｌｅｘ Ｈｕｍａｎ ＩＬ−８キットを製造元の説明書に従って実施した。化合物１は、異なる時点でＩＬ−８レベルの阻害を示した。
ＬＯＸ−ＩＭＶＩ異種移植モデルにおける化合物１の抗腫瘍活性を示す。雌のＳＣＩＤマウスに１×１０６個のＬＯＸ−ＩＭＶＩ腫瘍細胞を右脇腹に接種した。処置開始時に、マウスを処置群（ｎ＝９／群）に無作為化した。試験物による処置は、腫瘍が約２４０ｍｍ３になった１３日目に開始した。
ＬＯＸ ＩＭＶＩ異種移植モデルにおける化合物１の抗腫瘍活性を示す。雌の重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）マウスに１×１０６個のＬＯＸ−ＩＭＶＩ腫瘍細胞を右脇腹に接種した。処置開始時に、マウスを処置群（ｎ＝１０／群）に無作為化した。試験物による処置は、腫瘍が約３００ｍｍ３になった１３日目に開始した。阻害率は、ビヒクル対照に対して試験最終日に算出し、処置群のそれぞれの腫瘍体積の横に括弧書きで示す。点線は、投与開始時の腫瘍体積である。
Ｃｏｌｏ２０５異種移植モデルにおける化合物１の抗腫瘍活性を示す。雌のＳＣＩＤマウスに２×１０６個のＣｏｌｏ２０５腫瘍細胞を右脇腹に接種した。処置開始時に、マウスを処置群（ｎ＝１０／群）に無作為化した。試験物による処置は、腫瘍が約１６０ｍｍ３になった１０日目に開始した。阻害率は、ビヒクル対照に対して試験最終日に算出し、処置群のそれぞれの腫瘍体積の横に括弧書きで示す。点線は、投与開始時の腫瘍体積である。
Ｃｏｌｏ２０５異種移植モデルにおける化合物１の抗腫瘍活性を示す。雌のＳＣＩＤマウスに２×１０６個のＣｏｌｏ２０５腫瘍細胞を右脇腹に接種した。処置開始時に、マウスを処置群（ｎ＝１０／群）に無作為化した。試験物による処置は、腫瘍が約１３０または１６０ｍｍ３になった１０日目に開始した。阻害率は、ビヒクル対照に対して試験最終日に算出し、処置群のそれぞれの腫瘍体積の横に括弧書きで示す。点線は、投与開始時の腫瘍体積である。
ＰＤＸ１４６異種移植モデルにおける化合物１の抗腫瘍活性を示す。雌のＮＳＧマウスに細胞スラリー中のＰＤＸ１４６腫瘍２５μｇを右脇腹に接種した。処置開始時に、マウスを処置群（ｎ＝８〜１０／群）に無作為化した。試験物による処置は、腫瘍が約１００〜１１０ｍｍ３になった１９日目に開始した。Ａは、時間に対する腫瘍体積を示す。Ｂは、試験最終日の４０日目における個々の腫瘍体積を示す。阻害率は、ビヒクル対照に対して試験最終日に算出し、処置群のそれぞれの腫瘍体積の横に括弧書きで示す。点線は、投与開始時の腫瘍体積である。Ｃａｍｐ＝カンプトサール
ＰＤＸ１４６異種移植モデルにおける化合物１の連続処置による腫瘍成長遅延を示す。雌のＮＳＧマウスに細胞スラリー中のＰＤＸ１４６腫瘍２５μｇを右脇腹に接種した。処置開始時に、マウスを処置群（ｎ＝８〜１０／群）に無作為化した。試験物による処置は、腫瘍が約１００〜１１０ｍｍ３になった１６日目に開始した。黒の点線は、投与開始時の腫瘍体積であり、赤の点線は、ビヒクル対照群が終了した４３日目の腫瘍体積である。
Ａ〜Ｄは、化合物１の単回投与が、ＰＤＸ１４６異種移植モデルにおいて、ＭＡＰＫ、Ｗｎｔ及びＨｉｐｐｏシグナル伝達経路のバイオマーカーを阻害することを示す：化合物１で処置したＰＤＸ１４６腫瘍におけるＭＡＰＫ、Ｗｎｔ及びＨｉｐｐｏ経路の調節。投与後の指定時点にＰＤＸ１４６腫瘍から抽出したＲＮＡに対してｑＲＴ−ＰＣＲアッセイを実施した。データを平均±ＳＥＭで表す。Ｐ値は、ダネットの事後検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡから得られる。
Ａ〜Ｄは、化合物１が、単回投与後、ＰＤＸ１４６腫瘍のＭＡＰＫ、Ｗｎｔ及びＨｉｐｐｏシグナル伝達経路のバイオマーカーを阻害することを示す：化合物１で処置したＰＤＸ１４６腫瘍におけるＭＡＰＫ、Ｗｎｔ及びＨｉｐｐｏ経路の調節。投与後の指定時点にＰＤＸ１４６腫瘍から抽出したＲＮＡに対してｑＲＴ−ＰＣＲアッセイを実施した。ＹＡＰデータは、５ｍｇ／ｋｇの処置群の腫瘍ウェスタンブロット解析から生成し、ＹＡＰのβ−アクチンタンパク質発現に対する比として表す。データを平均±ＳＥＭで表す。Ｐ値は、ダネットの事後検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡから得られる。
Ａ〜Ｄは、ＭＡＰＫシグナル伝達経路のバイオマーカーであるホスホ−ＲＳＫ（ｐＲＳＫ）及びホスホ−ＥＲＫ（ｐＥＲＫ）のタンパク質レベルが、化合物１の単回投与によって調節されたことを示す。投与後の指定時点にＰＤＸ１４６腫瘍から抽出したタンパク質に対してウェスタンブロット（ｐＲＳＫ）またはＭｅｓｏｓｃａｌｅ（ｐＥＲＫ）アッセイを実施した。ホスホ−ＲＳＫデータは、ビヒクル対照に対するパーセントとして表す。ホスホ−ＥＲＫデータは、平均±ＳＥＭで表す。
β−カテニン変異ＳＷ４８大腸異種移植モデルにおける化合物１の抗腫瘍活性を示す。雌のＳＣＩＤマウスに２×１０６個のＳＷ４８腫瘍細胞を右脇腹に接種した。処置開始時に、マウスを処置群（ｎ＝１０／群）に無作為化した。試験物による処置は、腫瘍が約１１０及び１０５ｍｍ３になった１０日目に開始した（それぞれＡ及びＢ）。黒の点線は、投与開始時の腫瘍体積である。左側のグラフは、用量反応試験である（グラフＡ）。右側のグラフは、試験中にわたって動物に投薬を維持した無増悪期間試験である（グラフＢ）。点線は、ビヒクル対照群が終了した２８日目の腫瘍体積である。
同所性Ｈｅｐ３Ｂ２．１−７肝細胞癌異種移植における抗腫瘍活性を示す。雌のＳＣＩＤマウスに動物１匹当たり２×１０６個のＨｅｐ３Ｂ２．１−７腫瘍細胞を同所接種した。接種から７日後に動物を体重に基づいて処置群に無作為化し、治療を開始した（試験０日目）。サテライト群の定着率評価により、動物の１００％で肝臓に腫瘍があることを確認した。化合物１をＱＤで２１日間、経口投与した。試験終了日に、腫瘍を取り出し、重さを量った。個々の腫瘍重量及び各群の平均腫瘍重量±ＳＥＭをプロットする。阻害率をビヒクル対照に対して算出し、処置群のそれぞれの腫瘍重量の上に示す。Ｐ値は、ダネットの事後検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡから得られる。＊＊＊＝ｐ＜０．００１。化合物１は、ビヒクル対照と比較して、統計的に有意な腫瘍重量の減少を示した。
Ｃ−Ｍｅｔで増幅された肝細胞癌患者由来異種移植モデルＬＩ０６１２における化合物１の抗腫瘍活性を示す。雌のＳＣＩＤマウスに肝細胞癌ＰＤＸモデルＬＩ０６１２腫瘍片（直径２〜４ｍｍ）を右脇腹に移植した。処置開始時に、マウスを処置群（ｎ＝１０／群）に無作為化した。試験物による処置は、腫瘍が約１５０ｍｍ３になった１８日目に開始した。腫瘍成長は、投与期間にわたって、ビヒクル対照群及び化合物１処置群で進行した。化合物１の投与により成長速度の変化が認められ、これにより、３０ｍｇ／ｋｇの処置で有意な腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）が生じた（ｐ＝０．０３８、ビヒクル対照と比較）。
化合物１の処理に対するβ−カテニン変異を有する細胞株の感受性を示し、変異β−カテニンを有する細胞株が概して化合物１の処理に対してより感受性があることを示す。
化合物１の処理に対する細胞株の感受性及び耐性を示す。Ａ〜Ｃは、ＣＴＮＮＢ１変異を含む細胞株が、野生型ＢＲＡＦ及びＣＴＮＮＢ１を有する細胞株よりも化合物１の処理に対してより感受性であることを示す。Ｄ及びＥは、ＲＢに変異を有する細胞株とＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ経路が、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける化合物１の処理に対する耐性と関連することを示す。
化合物１が、ＢＲＡＦ及びＣＴＮＮＢ１変異細胞株ＳＷ４８において、ＭＡＰＫ、β−カテニン及びＹＡＰを調節することを示す。
Ａ〜Ｂは、化合物１が、ＢＲＡＦ及びＣＴＮＮＢ１変異細胞株ＳＷ４８において、ＭＡＰＫ、β−カテニン及びＹＡＰによって制御される標的遺伝子発現を調節することを示す。
化合物１が、ヒト気管支上皮細胞において、アクシン２発現を阻害することを示す。遺伝子発現を２４時間測定した。
化合物１が、β−カテニン変異細胞のコロニー形成を、ＭＥＫ阻害薬（トラメチニブ）及びＥＲＫ阻害薬（ＧＤＣ０９９４）よりも高いレベルで阻害することを示す。Ａは、ＳＷ４８（結腸）細胞のコロニー形成阻害を示す。Ｂは、ＨＣＴ−１１６（結腸）細胞のコロニー形成阻害を示す。Ｃは、ＡＧＳ（胃）細胞のコロニー形成阻害を示す。Ｄは、Ｈｅｐ３Ｂ（ＨＣＣ）細胞のコロニー形成阻害を示す。
ＭＥＫ阻害薬トラメチニブに耐性のあるＡＧＳ細胞が、コロニー形成アッセイにおいて、化合物１に感受性であることを示す。
化合物１及びトラメチニブで７２時間処理した８ｘＧＴＩＩＣ−ルシフェラーゼＷＩ３８ ＶＡ１３細胞におけるＴＥＡＤレポーター活性を示す。Ｂｒｉｇｈｔ Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してルシフェラーゼ活性を分析した。化合物１は、２４時間アッセイの平均ＩＣ５０が１０μＭ超、７２時間アッセイの平均ＩＣ５０が１．８５μＭ（実験３回の累積データ）となり、ＴＥＡＤレポーター活性を阻害した。生存率は、３回のアッセイにわたって、化合物１による再現可能な影響を受けなかった。トラメチニブは、２４または７２時間でＴＥＡＤレポーター活性を阻害しなかった。
定義
本明細書で使用されるとき、また本明細書及び添付される特許請求の範囲において、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」ならびに定冠詞「ｔｈｅ」は、別段の明確な指示がない限り、単数の指示対象のみならず複数の指示対象を包含する。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、組成物または製剤の成分の投与量、量または重量パーセントに関して使用される「約」及び「およそ」という用語は、明記された投与量、量または重量パーセントから得られるものと同等の薬理作用を与えることが当業者によって認識される投与量、量または重量パーセントを意味する。ある特定の実施形態において、「約」及び「およそ」という用語は、本明細書で使用されるとき、明記された投与量、量または重量パーセントの３０％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内または５％以内の投与量、量または重量パーセントが企図される。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「約」及び「およそ」という用語は、例えば、融解温度、脱水温度、脱溶媒和温度もしくはガラス転移温度を記述する場合などの特定の温度もしくは温度範囲；例えば、温度もしくは湿度の関数としての質量などの質量変化；例えば、質量もしくはパーセンテージに換算した溶媒もしくは水の含量；または例えば、ＩＲもしくはラマン分光法もしくはＸＲＰＤによる分析におけるものなどのピーク位置などの特定の固体形態を特徴付けるために提供される数値または値の範囲に関して使用される場合、当該固体形態を依然として記述する限りは、その値または値の範囲が、当業者に妥当と思われる程度まで逸脱してよいことを示している。結晶形及び非晶質固体を特徴付けるための技術には、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折法、振動分光法、例えば、赤外線（ＩＲ）及びラマン分光法、固体及び溶液の核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、電子線結晶学法及び定量分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解性試験ならびに溶解試験が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、「約」及び「およそ」という用語は、本明細書で使用される場合、数値または値の範囲が、列挙された値または値の範囲の３０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％または０．２５％以内で変動し得ることを示す。例えば、いくつかの実施形態において、ＸＲＰＤのピーク位置の値は、特定のＸＲＰＤピークを依然として記述しながら、最大２θ±０．１°（または２θ±０．２°）まで変動し得る。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「純粋」である結晶、すなわち、他の結晶性固体も非晶質固体も実質的に含まない結晶は、１つ以上の他の結晶性固体もしくは非晶質固体を約１０重量％未満、１つ以上の他の結晶性固体もしくは非晶質固体を約５重量％未満、１つ以上の他の結晶性固体もしくは非晶質固体を約３重量％未満、または１つ以上の他の結晶性固体もしくは非晶質固体を約１重量％未満で含有する。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「実質的に物理的に純粋」である固体形態とは、他の固体形態を実質的に含まないものである。ある特定の実施形態において、実質的に物理的に純粋である結晶形は、重量基準で、約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％または０．０１％未満の１つ以上の他の固体形態を含有する。他の固体形態の検出は、限定するものではないが、回折分析、熱分析、元素燃焼分析及び／または分光学的分析を含む、当業者に明らかな任意の方法によって実施することができる。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「実質的に化学的に純粋」である固体形態とは、他の化学化合物（すなわち、化学的不純物）を実質的に含まないものである。ある特定の実施形態において、実質的に化学的に純粋である固体形態は、重量基準で、約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％または０．０１％未満の１つ以上の他の化学化合物を含有する。他の化学化合物の検出は、限定するものではないが、例えば、質量分析、分光学的分析、熱分析、元素燃焼分析及び／またはクロマトグラフ分析などの化学的分析法を含む、当業者に明らかな任意の方法によって実施することができる。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、別の化学化合物、固体形態または組成物を「実質的に含まない」化学化合物、固体形態または組成物とは、当該化合物、固体形態または組成物が、ある特定の実施形態において、約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％０．１％、０．０５％または０．０１重量％未満の他の化合物、固体形態または組成物を含有することを意味する。
特に指定のない限り、本明細書で使用される「溶媒和物」及び「溶媒和された」という用語は、溶媒を含有する物質の固体形態を指す。「水和物」及び「水和された」という用語は、溶媒が水である溶媒和物を指す。「溶媒和物の多形」とは、特定の溶媒和物組成物に２つ以上の固体形態が存在することを指す。同様に、「水和物の多形」とは、特定の水和物組成物に２つ以上の固体形態が存在することを指す。本明細書で使用される「脱溶媒和された溶媒和物」という用語は、溶媒和物から溶媒を除去することによって生成され得る物質の固体形態を指す。本明細書で使用される「溶媒和物」及び「溶媒和された」という用語は、塩、共結晶または分子錯体の溶媒和物も指し得る。本明細書で使用される「水和物」及び「水和された」という用語は、塩、共結晶または分子錯体の溶媒和物も指し得る。
「互変異性体」とは、互いに平衡状態にある化合物の異性体を指す。異性体の濃度は、化合物が存在する環境に依存し、例えば、その化合物が固体であるか、有機溶液中または水溶液中にあるかに応じて異なり得る。例えば、ピラゾールは、水溶液中で、以下の異性体を示し得、これらは互いが互変異性体と呼ばれる。
Figure 2019515889
当業者であれば容易に理解するように、多種多様な官能基及び他の構造が互変異性を示し得ることから、化合物１の全ての互変異性体が本発明の範囲内となる。
特に指定のない限り、本明細書で使用される「組成物」という用語は、特定の成分（複数可）を（指定がある場合は、特定の量（複数可）で）含む生成物に加え、特定の成分（複数可）の特定の量（複数可）での組み合わせから直接的または間接的に生じるあらゆる生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容される」とは、製剤中の希釈剤、賦形剤または担体が、製剤の他の成分（複数可）との適合性があり、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
「固体形態」という用語は、主として液体または気体状態でない物理的形態を指す。「固体型」及び「型」という用語は、本明細書中、「固体形態」と区別なく用いられる。本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「固体形態」という用語は、化合物１を指すために本明細書で使用される場合、主として液体または気体状態でない化合物１を含む物理的形態を指す。固体形態は、結晶性形態またはその混合物であり得る。ある特定の実施形態において、固体形態は、液状結晶であり得る。ある特定の実施形態において、「化合物１を含む固体形態」という用語は、化合物１を含む結晶形を含む。ある特定の実施形態において、化合物１の固体形態は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、非晶質固体またはこれらの混合物である。一実施形態において、化合物１の固体形態は、クエン酸塩の形態Ｙまたはクエン酸塩の形態Ｚである。ある特定の実施形態において、化合物１の固体形態は、ＨＣｌ塩の形態１、ＨＣｌ塩の形態２、ＨＣｌ塩の形態３、ＨＣｌ塩の形態４、ＨＣｌ塩の形態５、ＨＣｌ塩の形態６、ＨＣｌ塩の形態７、ＨＣｌ塩の形態８、非晶質固体またはこれらの混合物である。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「結晶性」という用語は、化合物、物質、変形物、材料、構成成分または生成物を記述するために使用される場合、特に指定のない限り、当該化合物、物質、変形物、材料、構成成分または生成物が、Ｘ線回折によって決定されたときに実質的に結晶性であることを意味する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２００５）；Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，２３ｒｄ ｅｄ．，１８４３−１８４４（１９９５）を参照されたい。
「結晶形」または「結晶性形態」という用語は、結晶性である固体形態を指す。ある特定の実施形態において、物質の結晶形は、非晶質固体及び／または他の結晶形を実質的に含まないものであり得る。ある特定の実施形態において、物質の結晶形は、約１重量％未満、約２重量％未満、約３重量％未満、約４重量％未満、約５重量％未満、約６重量％未満、約７重量％未満、約８重量％未満、約９重量％未満、約１０重量％未満、約１５重量％未満、約２０重量％未満、約２５重量％未満、約３０重量％未満、約３５重量％未満、約４０重量％未満、約４５重量％未満、または約５０重量％未満の１つ以上の非晶質固体及び／または他の結晶形を含有し得る。ある特定の実施形態において、物質の結晶形は、物理的及び／または化学的に純粋であり得る。ある特定の実施形態において、物質の結晶形は、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％または約９０％物理的及び／または化学的に純粋であり得る。
特に指定のない限り、「非晶質」または「非晶質固体」という用語は、当該物質、構成成分または生成物が、Ｘ線回折によって決定されたときに実質的に結晶性でないことを意味する。特に、「非晶質固体」という用語は、不規則な固体形態、すなわち、結晶の長距離秩序を持たない固体形態を記述する。ある特定の実施形態において、物質の非晶質固体は、他の非晶質固体及び／または結晶形を実質的に含まないものであり得る。ある特定の実施形態において、物質の非晶質固体は、重量基準で、約１重量％未満、約２重量％未満、約３重量％未満、約４重量％未満、約５重量％未満、約１０重量％未満、約１５重量％未満、約２０重量％未満、約２５重量％未満、約３０重量％未満、約３５重量％未満、約４０重量％未満、約４５重量％未満または約５０重量％未満の１つ以上の他の非晶質固体及び／または結晶形を含有し得る。ある特定の実施形態において、物質の非晶質固体は、物理的及び／または化学的に純粋であり得る。ある特定の実施形態において、物質の非晶質固体は、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％または約９０％物理的及び／または化学的に純粋であり得る。
本明細書で使用される「治療すること」とは、障害、疾患もしくは病態の全体的もしくは部分的な緩和、または障害、疾患もしくは病態に関連する症状のうちの１つ以上の全体的もしくは部分的な緩和、またはこれらの症状の更なる進行もしくは悪化の鈍化もしくは停止、または障害、疾患もしくは病態自体の原因（複数可）の改善もしくは根絶を意味する。一実施形態において、疾患は、がん、特に、固形腫瘍または血液癌である。いくつかの実施形態において、「治療すること」とは、がん、もしくはがん、特に、固形腫瘍もしくは血液癌に関連する症状の全体的もしくは部分的な緩和、またはこれらの症状の更なる進行もしくは悪化の鈍化もしくは停止を意味する。
本明細書で使用される「予防すること」とは、がん、特に、固形腫瘍または血液癌の発症、再発または転移を全体的または部分的に遅延及び／または防止する方法、対象が、がん、特に、固形腫瘍または血液癌にかからないようにする方法、あるいは、対象が、がん、特に、固形腫瘍または血液癌にかかるリスクを低減する方法を意味する。
化合物１の固体形態に関連する「有効量」という用語は、本明細書で開示される障害、疾患もしくは病態またはその症状を治療または予防することができる量を意味する。有効量は、がん、特に、本明細書に開示される固形腫瘍もしくは血液癌またはその症状を治療または予防することができる量を指す。例えば、医薬組成物中の本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量は、所望の効果を発揮する量、例えば、非経口投与の単位投与量で、対象の体重１ｋｇ当たり約０．００５ｍｇから患者の体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇであり得る。当業者には明らかであるように、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量は、治療される適応症の重症度に応じて変動し得ることが予想される。
本明細書で使用される「患者」または「対象」には、動物、限定するものではないが、ウシ、サル、ウシ、ヒツジ、ブタ、トリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットなどの動物が含まれ、一実施形態において、哺乳動物であり、別の実施形態において、ヒトである。一実施形態において、対象は、がん、特に、固形腫瘍もしくは血液癌またはその症状を有するか、そのリスクのあるヒトである。一実施形態において、患者は、組織学的または細胞学的に確認された固形腫瘍または血液癌を有するヒトであり、標準的な抗がん療法中に進行した（または抗がん療法に耐えることができない）対象または標準的な抗がん療法が存在しない対象を含む。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「がん」という用語は、無秩序な細胞増殖を典型的に特徴とする、哺乳動物の生理学的状態を指すか、当該状態を記述するものである。がんの例には、固形腫瘍及び血液癌が含まれる。いくつかの実施形態において、がんは、原発性がんであり、他の場合、がんは、転移する。
本明細書で使用されるとき、「固形腫瘍」には、膀胱癌（限定するものではないが、表在性膀胱癌を含む）、乳癌（限定するものではないが、ルミナルＢ型、ＥＲ＋、ＰＲ＋及びＨｅｒ２＋乳癌を含む）、中枢神経系がん（限定するものではないが、多形膠芽腫（ＧＢＭ）、神経膠腫、髄芽腫及び星細胞腫を含む）、大腸癌、消化器癌（限定するものではないが、胃癌、食道癌及び直腸癌を含む）、内分泌癌（限定するものではないが、甲状腺癌及び副腎癌を含む）、眼癌（限定するものではないが、網膜芽細胞腫を含む）、女性泌尿生殖器癌（限定するものではないが、胎盤、子宮、外陰部、卵巣、子宮頸部の癌を含む）、頭頸部癌（限定するものではないが、咽頭、食道及び舌の癌を含む）、肝癌、肺癌（限定するものではないが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、粘表皮癌、気管支原性癌、扁平上皮癌（ＳＱＣＣ）及び未分化／ＮＳＣＬＣを含む）、皮膚癌（限定するものではないが、黒色腫及びＳＱＣＣを含む）、軟組織癌（限定するものではないが、肉腫、ユーイング肉腫及び横紋筋肉腫を含む）、骨癌（限定するものではないが、肉腫、ユーイング肉腫及び骨肉腫を含む）、扁平上皮細胞癌（限定するものではないが、肺、食道、子宮頸部及び頭頸部癌を含む）、膵癌、腎癌（限定するものではないが、腎臓のウィルムス腫瘍及び腎細胞癌を含む）及び前立腺癌が含まれるがこれらに限定されない。一実施形態において、固形腫瘍は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）ではない。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、乳癌、結腸癌、肺癌または膀胱癌である。このような一実施形態において、固形腫瘍は、表在性膀胱癌である。別において、固形腫瘍は、肺扁平上皮癌である。更に別の実施形態において、固形腫瘍は、ルミナルＢ型乳癌である。
本明細書で使用されるとき、「血液癌」には白血病（限定するものではないが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性Ｔ細胞白血病、前駆Ｂ細胞白血病、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ）、形質細胞性白血病、骨髄単芽球性／Ｔ−ＡＬＬ、Ｂ骨髄単球性白血病、赤白血病及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）、リンパ腫（限定するものではないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、大細胞免疫芽球性リンパ腫を含む）及び多発性骨髄腫が含まれるがこれらに限定されない。
がんとの関係において、阻害は、特に、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性腫瘍の減少、腫瘍関連症状の緩和、腫瘍分泌因子の抑制（カルチノイド症候群の一因となるホルモンなどの腫瘍分泌ホルモンを含む）、原発性または二次性腫瘍の発生の遅延、原発性または二次性腫瘍の成長の鈍化、原発性または二次性腫瘍の発生の減少、疾患の副作用の重症度の遅発または低下、腫瘍成長の停止及び腫瘍の退縮、無増悪期間（ＴＴＰ）の延長、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長、全生存期間（ＯＳ）の延長によって評価することができる。本明細書で使用されるＯＳは、治療開始から任意の原因による死亡までの期間を意味する。本明細書で使用されるＴＴＰは、治療開始から腫瘍進行までの期間を意味し、ＴＴＰは死亡を含まない。本明細書で使用されるとき、ＰＦＳは、治療開始から腫瘍進行または死亡までの期間を指す。一実施形態において、ＰＦＳ率は、カプランマイヤー推定量を使用して算出される。極端な場合、完全な阻害は、本明細書において、予防または化学予防と呼ばれる。この文脈では、「予防」という用語は、臨床的に明らかながんの発生を完全に防止すること、または前臨床的に明らかながん段階の発生を防止することのいずれかを含む。また、悪性細胞への形質転換の防止、または前がん性細胞の悪性細胞への進行を停止もしくは逆転させることも、この定義に包含されることが意図される。これには、がんを発症するリスクのある人々に対する予防的治療が含まれる。
ある特定の実施形態において、リンパ腫の治療は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）に関する国際ワークショップ基準（ＩＷＣ）によって評価することができ（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，Ｐｆｉｓｔｎｅｒ Ｂ，Ｊｕｗｅｉｄ，ＭＥ，ｅｔ．ａｌ．Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ：２００７：（２５）５７９−５８６参照）、使用される効果及びエンドポイントの定義を以下に示す。
Figure 2019515889
Figure 2019515889
略語：ＣＲ：完全奏効、ＦＤＧ：［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース、ＰＥＴ：陽電子放射断層撮影法、ＣＴ：コンピュータ断層撮影法、ＰＲ：部分奏効、ＳＰＤ：径の積和、ＳＤ：安定、ＰＤ：進行。
Figure 2019515889
 略語：ＣＲ：完全奏効、ＰＲ：部分奏効。
一実施形態において、リンパ腫のエンドポイントは、臨床的利益の証拠である。臨床的利益は、生活の質の改善もしくは患者の症状の低減、輸血の必要性、頻発する感染症、または他のパラメータを反映し得る。リンパ腫関連症状が再現または進行するまでの期間もこのエンドポイントに使用することができる。
ある特定の実施形態において、ＣＬＬの治療は、ＣＬＬの国際ワークショップガイドラインによって評価することができ（Ｈａｌｌｅｋ Ｍ，Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，Ｃａｔｏｖｓｋｙ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ：ａ ｒｅｐｏｒｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ｕｐｄａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ−Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ １９９６ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｂｌｏｏｄ，２００８；（１１１）１２：５４４６−５４５６参照）、当該ガイドラインに示されている効果及びエンドポイントの定義のなかでも特に以下が使用される。
Figure 2019515889
グループＡの基準では腫瘍量を、グループＢの基準では造血系（または骨髄）の機能を定義。ＣＲ（完全奏効）：全ての基準を満たし、疾患に関連する全身症状がない患者、ＰＲ（部分奏効）：グループＡの基準を少なくとも２つ満たし、かつグループＢの基準を１つを満たす、ＳＤは、進行（ＰＤ）がなく、少なくともＰＲに至っていない状態、ＰＤ：グループＡまたはグループＢの上記基準の少なくとも１つを満たす。複数のリンパ節の積和（臨床試験ではＣＴスキャン、通常の診療では身体所見により評価）。これらのパラメータは、一部の効果分類には関係しない。
ある特定の実施形態において、多発性骨髄腫の治療は、多発性骨髄腫に関する国際統一効果判定基準（ＩＵＲＣ）によって評価することができ（Ｄｕｒｉｅ ＢＧＭ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ Ｊ−Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ ＪＳ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）１０：１−７参照）、使用される効果及びエンドポイントの定義を以下に示す。
Figure 2019515889
略語：ＣＲ：完全奏効、ＦＬＣ：遊離軽鎖、ＰＲ：部分奏効、ＳＤ：安定、ｓＣＲ：厳密な完全奏効、ＶＧＰＲ：非常に良好な部分奏効。ａ全ての効果判定分類には、任意の新規療法が導入される前のいずれかの時点でなされる連続した２回の判定が必要である。また、全ての分類は、放射線学的検査が実施された場合の進行性または新規骨病変の既知のエビデンスは不要である。これらの効果判定要件を満たすために、放射線学的検査は不要である。ｂ複数回の骨髄生検による確認は不要。ｃクローン性細胞の有無はκ／λ比に基づく。免疫組織化学及び／または免疫蛍光法による異常なκ／λ比には、最低１００個以上の形質細胞の解析が必要。異常クローンの存在を示す異常比は、４：１超または１：２未満のκ／λである。ｄ測定可能な疾患は、次の測定値のうちの少なくとも１つによって定義される：骨髄形質細胞３０％以上、血清中Ｍタンパク質１ｇ／ｄｌ（≧１０ｇｍ／ｌ）［１０ｇ／ｌ］以上、尿中Ｍタンパク質２００ｍｇ以上／２４時間、血清ＦＬＣ試験：関連ＦＬＣレベル１０ｍｇ／ｄｌ以上（１００ｍｇ／ｌ以上）（血清ＦＬＣ比が異常な場合）。
ある特定の実施形態において、がんの治療は、固形がんの効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１）によって評価することができる（Ｔｈｅｒｅａｓｓｅ Ｐ．，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｔｏ Ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ．Ｊ．ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；２０００；（９２）２０５−２１６ ａｎｄ Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ Ｅ．Ａ．，Ｔｈｅｒａｓｓｅ Ｐ．，Ｂｏｇａｅｒｔｓ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：Ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ；２００９；（４５）２２８−２４７参照）。新病変の出現の有無を含めた標的病変及び非標的病変における腫瘍応答の可能な全ての組み合わせに対する総合効果は、以下の通りである。
Figure 2019515889
 ＣＲ＝完全奏効、ＰＲ＝部分奏効、ＳＤ＝安定、ＰＤ＝進行。
標的病変の評価に関して、完全奏効（ＣＲ）は、全ての標的病変の消失であり、部分奏効（ＰＲ）は、ベースライン長径和を基準として、標的病変の最長径の和が少なくとも３０％減少することであり、進行（ＰＤ）は、治療開始以降または１つ以上の新病変の出現以降に記録された最小の長径和を基準として、標的病変の最長径の和が少なくとも２０％増加することであり、安定（ＳＤ）は、治療開始以降の最小の長径和を基準として、部分奏効に相当する十分な縮小がなく、かつ進行に相当するに足る増大がないものである。
非標的病変の評価に関して、完全奏効（ＣＲ）は、全ての非標的病変の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化であり、非完全奏効／安定（ＳＤ）は、１つ以上の非標的病変（複数可）の残存及び／または腫瘍マーカーレベルが依然として基準値上限を超えるものであり、進行（ＰＤ）は、１つ以上の新病変の出現及び／または既存の非標的病変の明らかな増悪である。
以下に記載される手順、規定及び定義は、高悪性度神経膠腫の効果判定基準に関する神経腫瘍効果判定（ＲＡＮＯ）ワーキンググループ（Ｗｅｎ Ｐ．，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，ＤＲ．，Ｒｅａｒｄｏｎ，ＤＡ．，ｅｔ ａｌ．Ｕｐｄａｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ ｇｌｉｏｍａｓ：Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｎｅｕｒｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｗｏｒｋｉｎｇ ｇｒｏｕｐ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１０；２８：１９６３−１９７２）の勧告を実施するための指針を提供するものである。タイムポイント奏効（ＴＰＲ）の基準に関するＲＡＮＯ基準の主な変更点には、グルココルチコイド用量の変更を定義するための実務規定の追加、及び客観的な放射線学的評価に集中するための対象の臨床上の悪化要素の除外が含まれ得る。ベースラインＭＲＩスキャンは、化合物治療の開始または再開に先立ち、手術後の休薬期間終了時に実施される評価であると定義される。ベースラインＭＲＩは、完全奏効（ＣＲ）及び部分奏効（ＰＲ）を評価するための基準として使用される。一方、ベースライン時またはその後の評価において得られる最小ＳＰＤ（直交する径の積和）は、最小状態評価と呼ばれ、進行を決定するための基準として利用される。プロトコルに定められた任意のＭＲＩスキャン前の５日間、対象は、グルココルチコイドの投与を受けないか、一定用量のグルココルチコイドの投与を受ける。一定用量は、ＭＲＩスキャン前の連続５日間、同じ一日量であることと定義される。指定されたグルココルチコイド用量がベースラインスキャン前の５日間のうちに変更される場合、上記の基準を満たすグルココルチコイド使用による新しいベースラインスキャンが必要とされる。以下の定義が使用される。
測定可能病変：測定可能病変は、二次元的に測定することができる造影増強効果のある病変である。測定は、最大造影の腫瘍直径（長径（ＬＤ）としても知られる）で行う。同じ画像で最大の直交径を測定する。二次元測定の交差は十字に交差するはずであり、これらの直径の積を算出する。
最小径：間隔１ｍｍのスライス厚５ｍｍであるＴ１強調画像。測定可能病変の最小ＬＤは、５ｍｍ×５ｍｍに設定される。標的病変への包含及び／または指定には、それより長い径が必要とされる場合もある。ベースライン後、測定の最低要件よりも小さくなるか、二次元測定の対象にならなくなった標的病変は、５ｍｍ未満の各径について、デフォルト値５ｍｍとして記録される。消失した病変は、０ｍｍ×０ｍｍとして記録される。
多中心性病変：多中心性とみなされる病変は（連続的とは対象に）、２つ（またはそれ以上）の病変間に正常な脳組織が介在する病変である。離散的な造影病巣である多中心性病変については、包含基準を満たす造影病変のそれぞれを個別に測定するアプローチが取られる。２つ（またはそれ以上）の病変間に正常な脳組織が存在しない場合は、同じ病変とみなされる。
測定不能病変：上記の測定可能疾患の基準を満たさない全ての病変は、全ての非造影病変及び他の真に測定不能な病変も同様に、測定不能病変とみなされる。測定不能病変には、指定の最小径に満たない（すなわち、５ｍｍ×５ｍｍ未満である）造影病巣、非造影病変（例えば、造影後Ｔ１強調画像、Ｔ２強調画像または水抑制反転回復（ＦＬＡＩＲ）画像で見られるもの）、出血性病変または主に嚢胞性の病変または壊死性病変及び軟髄膜腫瘍が含まれる。出血性病変は、造影腫瘍と誤って解釈され得る固有のＴ１強調高信号を有することが多く、このため、造影前Ｔ１強調画像を検討してベースラインまたは中間期亜急性期出血を除外してもよい。
ベースライン時に、次に従って病変を分類する。標的病変：対象の疾患を代表する、それぞれ少なくとも１０ｍｍ×５ｍｍの大きさを有する最大５つの測定可能病変が標的病変として選択され得る。非標的病変：全ての測定不能病変（腫瘤効果及びＴ２／ＦＬＡＩＲ所見を含む）及び標的病変として選択されなかった任意の測定可能病変を含む、全ての他の病変。ベースライン時に、測定可能病変に関する定義に記載されるように、標的病変を測定し、全ての標的病変のＳＰＤを決定する。全ての他の病変の存在を記録する。標的病変及び非標的病変の病変のベースライン分類は、全ての治療後評価時において維持され、病変は、経時的に一貫した様式で記録または記載される（例えば、ソース文書及びｅＣＲＦに同じ順序で記録される）。全ての測定可能病変及び測定不能病変は、変化の解釈における困難を軽減するために、試験期間にわたって、ベースライン時と同じ技術を使用して評価されなければならない（例えば、対象は、同じＭＲＩスキャナで、または少なくとも同じ磁気強度でイメージングされるべきである）。各評価時に、標的病変を測定し、ＳＰＤを算出する。非標的病変は、定性的に評価し、新病変は、存在するのであれば、個別に記録する。各評価時には、標的病変、非標的病変及び新病変に関するタイムポイント奏効を決定する。病変の一部しか評価されない場合であっても腫瘍進行を確立することができる。しかしながら、進行が観察されない限り、全病変の評価時には、客観的状態（安定、ＰＲまたはＣＲ）のみが決定され得る。
ＣＲ及びＰＲの全タイムポイント奏効に対する確認評価は、次に予定されている評価時に実施されるが、スキャンの間隔が２８日未満である場合は、確認は実施されなくてもよい。確認要件を組み入れた最良奏効は、一連のタイムポイントから得られる。
化合物１
本明細書で提供される固体形態、製剤及び使用方法は、名称（１ｓ，４ｓ）−４−（８−（（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ）−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、別名シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを有する化合物１（その互変異性体を含む）の固体形態（例えば、多形）に関する。
Figure 2019515889
化合物１の固体形態
ある特定の実施形態において、化合物１の固体形態が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、固体形態は、結晶性である。ある特定の実施形態において、固体形態は、単一成分固体形態である。ある特定の実施形態において、固体形態は、水和物である。ある特定の実施形態において、固体形態は、無水物である。ある特定の実施形態において、固体形態は、化合物１のＨＣｌ塩である。ある特定の実施形態において、固体形態は、化合物１のクエン酸塩である。ある特定の実施形態において、固体形態は、メシル酸塩である。ある特定の実施形態において、固体形態は、硫酸塩である。ある特定の実施形態において、固体形態は、溶媒和物である。
何らかの特定の理論に束縛されることを意図するものではいが、ある特定の固体形態は、医薬製剤及び治療用製剤に適切な物理的性質（例えば、安定性、溶解性及び溶出速度）によって特徴付けられる。更に、何らかの特定の理論に束縛されることを意図するものではいが、ある特定の固体形態は、固形製剤の製造に適したある特定の固体形態を作製するある特定のプロセス（例えば、収率、濾過、洗浄、乾燥、粉砕、混合、錠剤化、流動性、溶解、製剤化及び凍結乾燥）に影響を与える物理的性質（例えば、密度、圧縮性、硬度、形態、分割、粘着性、溶解性、吸水、電気的性質、熱挙動、固相反応性、物理的安定性及び化学的安定性）によって特徴付けられる。このような特性は、本明細書に記載され、当該技術分野において知られている特定の分析化学技術、例えば、固相分析技術（例えば、Ｘ線回折、顕微鏡検査法、分光法及び熱分析）を使用して決定することができる。
本明細書で提供される固体形態（例えば、化合物１の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ及び非晶質固体、ならびに化合物１のＨＣｌ塩の形態１、ＨＣｌ塩の形態２、ＨＣｌ塩の形態３、ＨＣｌ塩の形態４、ＨＣｌ塩の形態５、ＨＣｌ塩の形態６、ＨＣｌ塩の形態７、ＨＣｌ塩の形態８及びＨＣｌ塩の非晶質固体、ならびに化合物１のクエン酸塩の形態Ｙ、形態Ｚ及びクエン酸塩の非晶質固体）は、当業者に知られているいくつかの方法、例えば、限定するものではないが、単結晶Ｘ線回折法、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）、顕微鏡法（例えば、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ））、熱分析（例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）及びホットステージ顕微鏡法）、分光法（例えば、赤外線、ラマン及び固体核磁気共鳴）、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）及びプロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを使用して特徴付けることができる。本明細書で提供される固体形態の粒径及び粒径分布は、レーザー光散乱法などの従来の方法によって決定することができる。
本明細書で提供される固体形態の純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、ガスクロマトグラフィー、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）及び質量分析法（ＭＳ）などの標準的な分析方法によって決定することができる。
Ｘ線粉末回折パターンのピーク数値は、機器ごとまたはサンプルごとにわずかに変動し得るため、引用される値は、絶対的なものではなく、２θ±０．２°または２θ±０．１°などの許容されるばらつきがあるものとして解釈されるべきであることを理解されたい（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，ｐａｇｅ ２２２８（２００３）参照）。
ある特定の実施形態において、化合物１の固体形態を作製するための方法であって、１）溶媒中に化合物１のスラリーを得ることと、２）このスラリーをある特定の温度（例えば、約２５℃または約５０℃）で一定時間（例えば、約２４時間）攪拌することと、３）濾過し、任意選択により乾燥することによって、このスラリーから固体を回収することとを含み、この固体は形態Ａであり得る、方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、化合物１の固体形態を作製するための方法であって、１）溶媒中に化合物１のスラリーを得ることと、２）このスラリーを約２５℃または約５０℃で約２４時間攪拌することと、３）濾過し（例えば、０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターに通す）、任意選択により空気乾燥することによって、このスラリーから固体を回収することとを含み、この固体は形態Ａであり得る、方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、化合物１の固体形態を作製するための方法は、スラリー実験などの平衡実験である。
ある特定の実施形態において、化合物１の固体形態を作製するための方法であって、１）化合物１を溶媒中に溶解して溶液を得ることと、２）化合物が完全に溶解しない場合は、この溶液を濾過することと、３）この溶液をある特定の気圧（例えば、約１ａｔｍ）下、ある特定の温度（例えば、約２５℃または約５０℃）で蒸発させて、任意選択により形態Ａである固体を得ることとを含む、方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、形態Ａの固体形態を作製するための方法であって、１）化合物１を溶媒中に溶解して溶液を得ることと、２）形態Ａが完全に溶解しない場合は、この溶液を濾過する（例えば、０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターに通す）ことと、３）この溶液を約１ａｔｍ気圧下、約２５℃または約５０℃、窒素下で蒸発させて固体を得ることとを含む、方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、化合物１の固体形態を作製するための方法は、蒸発実験である。
ある特定の実施形態において、化合物１の固体形態を作製するための方法であって、１）第１の温度（例えば、約６０℃）で溶媒中に形態Ａの飽和溶液を得ることと、２）この溶液を第１の温度で一定時間（例えば、１０分）攪拌することと、３）この溶液を濾過することと、４）この溶液を第２の温度（例えば、約−５℃〜約１５℃）までゆっくり冷却することと、５）この溶液から固体を単離し、任意選択により乾燥することとを含む、方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、化合物１の固体形態を作製するための方法であって、１）約６０℃で溶媒中に形態Ａの飽和溶液を得ることと、２）この溶液を約６０℃で１０分間攪拌することと、３）この溶液を濾過する（例えば、０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを通す）ことと、４）この溶液を約５℃までゆっくり冷却することと、５）この溶液から固体を単離し、任意選択により空気乾燥することとを含む、方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、化合物１の固体形態を作製するための方法は、冷却再結晶実験である。
ある特定の実施形態において、化合物１の固体形態を作製するための方法であって、１）第１の温度（例えば、約６０℃）で溶媒中に形態Ａの飽和溶液を得ることと、２）第１の温度でこの飽和溶液中に貧溶媒を添加することと、３）第２の温度（例えば、約−５℃〜約１５℃）まで冷却することと、４）析出があれば固体を回収し、析出がなければ溶媒を蒸発させて固体を回収することと、５）任意選択により乾燥することとを含む、方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、化合物１の固体形態を作製するための方法であって、１）約６０℃で溶媒中に形態Ａの飽和溶液を得ることと、２）約６０℃でこの飽和溶液中に貧溶媒を添加することと、３）約５℃まで冷却することと、４）析出があれば固体を回収し、析出がなければ溶媒を蒸発させて固体を回収することと、５）任意選択により空気乾燥することとを含む、方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、溶媒と貧溶媒の体積比は、約１：９である。ある特定の実施形態において、化合物１の固体形態を作製するための方法は、貧溶媒再結晶実験である。
ある特定の実施形態において、溶媒は、アセトン、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（約１：１）、Ｈ２Ｏ、ヘプタン、ＩＰＡ、ＡＣＮ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（約１：１）、ＭＥＫ、ＭｅＯＨ、ＭＴＢＥ、ｎ−ＢｕＯＨ、ＴＨＦ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（約１：１）、トルエンまたはスルホランである。
ある特定の実施形態において、貧溶媒は、ＡＣＮ、ヘプタン、ＭＴＢＥまたは水である。
形態Ａ
ある特定の実施形態において、形態Ａが本明細書で提供される。
一実施形態において、形態Ａは、化合物１の固体形態である。一実施形態において、形態Ａは、一水和物である。一実施形態において、形態Ａは、化合物１の非化学量論的チャンネル水和物の固体形態である。一実施形態において、形態Ａは、化合物１の遊離塩基形態である。別の実施形態において、形態Ａは、結晶性である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される形態Ａは、平衡実験、蒸発実験及び貧溶媒再結晶実験によって得られる（表６、表７及び表９参照）。ある特定の実施形態において、形態Ａは、ヘプタン／水、ヘプタン、水、トルエン、ＭｅＣＮ、ＭｅＣＮ／水、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（約１：１）、ＴＨＦ／水（約１：１）及びＩＰＡを含む、ある特定の溶媒系から得られる。
一実施形態において、形態Ａを調製する方法は、化合物１（例えば、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｈなどの化合物１の結晶性形態）を、約１０％〜２０％超の相対湿度（ＲＨ）を備える周囲条件に接触させるステップを含む。
一実施形態において、形態Ａを調製する方法は、溶媒中の化合物１を約５０℃未満の温度まで冷却するステップと、固体を回収するステップとを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ａは、化合物１の遊離塩基であり、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、実質的に図２に示されるＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）である（例えば、形態Ａ）。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ａは、図２に示されるように、約３．２、７．３、８．５、１０．７、１１．１、１２．７、１３．０、１３．４、１３．８、１４．５、１４．７、１５．９、１６．９、１７．１、１７．３、１７．７、１８．２、１８．７、２０．３、２０．７、２１．０、２１．３、２２．１、２２．７、２２．９、２３．２、２３．６、２４．０、２４．８、２５．５、２６．１、２６．４、２６．８、２７．９、２８．１、２８．８、２９．４、２９．８、３１．４、３１．８、３２．６、３３．１、３３．６、３３．９、３４．２、３４．７、３６．１、３６．５、３７．２、３７．７、３８．９または３９．５°の２θ（２θ±０．２°）または（２θ±０．１°）に１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約７．３、８．５、１０．８、１４．５、１４．７、１５．９、１６．９、１７．１、１８．２、２１．０、２１．３または２８．８°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。実施形態において、固体形態は、形態Ａである。別の実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約７．３、８．５、１８．２、または２１．３°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、形態Ａは、表１２に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１または５２の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ａは、実質的に図３に示されるＳＥＭ画像を有する。
一実施形態において、固体形態、例えば、図４に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する形態Ａが本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、結晶性形態は、約５０℃から約２２０℃まで加熱したとき、約５０℃〜約１７５℃の間に、試料の総質量のうち約２．８％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、結晶性形態は、ほぼ周囲温度から約２２０℃まで加熱したとき、その総質量の約２．８％を失う。
一実施形態において、固体形態、例えば、約９４℃のオンセット温度及び約１１７℃のピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、実質的に図５に示されるＤＳＣサーモグラムを有する形態Ａが本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態、例えば、約２５℃から約２２０℃まで加熱したとき、約１７４℃のオンセット温度及び約１８２℃のピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、実質的に図５に示されるＤＳＣサーモグラムを有する形態Ａが本明細書で提供される。
一実施形態において、固体形態、例えば、実質的に図６Ａに示されるＤＶＳ等温線プロットを有する形態Ａが本明細書で提供される。
一実施形態において、実質的に図７に示される１Ｈ ＮＭＲを有する形態Ａが本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、形態Ａは、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ａは、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ａは、形態Ｂ、形態Ｃ、または形態Ｈを実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ａの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
形態Ｂ
ある特定の実施形態において、形態Ｂが本明細書で提供される。
一実施形態において、形態Ｂは、化合物１の固体形態である。別の実施形態において、形態Ｂは、結晶性である。一実施形態において、形態は、化合物１の無水物形態である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される形態Ｂは、平衡実験、蒸発実験及び貧溶媒再結晶実験によって得られる（表６、表７及び表９参照）。ある特定の実施形態において、形態Ｂは、ヘプタン／水、ヘプタン、水、トルエン、ＭｅＣＮ、ＭｅＣＮ／水、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（約１：１）、ＴＨＦ／水（約１：１）及びＩＰＡを含む、特定の溶媒系から得られる。ある特定の実施形態において、形態Ｂは、形態Ａを乾燥させるか、供されるＲＨを約１０％未満まで抑えることによって得られる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｂは、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、形態Ｂは、実質的に図８に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｂは、図８に示されるように、約６．９、８．７、１０．５、１１．６、１２．０、１３．６、１３．８、１４．１、１４．２、１６．３、１６．９、１７．５、１８．０、１８．４、１９．１、１９．５、２０．０、２０．８、２１．１、２２．１、２２．７、２３．３、２５．２、２６．０、２６．７、２７．４、２８．４、２８．８、２９．２、３０．１、３１．０、３１．５または３１．８°の２θ（２θ±０．２°）または（２θ±０．１°）に１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約８．７、１１．６、１２．０、１３．８、１４．１、１７．５、１８．０、１９．５、２０．０または２０．８°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約１３．８、１９．５、２０．０または２０．８°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、形態Ｂである。別の実施形態において、形態Ｂは、表１３に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または３３の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態において、化合物１の結晶性形態、例えば、図９に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する形態Ｂが本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、結晶性形態は、約２５℃から約２２０℃まで加熱したとき、約３０℃〜約１５５℃の間に、試料の総質量のうち約０．１％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、結晶性形態は、ほぼ周囲温度から約２２０℃まで加熱したとき、その総質量の約０．１％を失う。ある特定の実施形態において、結晶性形態は、化合物１の無水物であり、形態Ｂに相当する。
一実施形態において、約２５℃から約２２０℃まで加熱したとき、約１７４℃にオンセット温度及び約１８２℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図１０に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、形態Ｂは、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ｂは、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。別の実施形態において、形態Ｂは、形態Ａを実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ｂの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
形態Ｃ
ある特定の実施形態において、形態Ｃが本明細書で提供される。
一実施形態において、形態Ｃは、化合物１の固体形態である。別の実施形態において、形態Ｃは、結晶性である。一実施形態において、形態Ｃは、化合物１の溶媒和物の形態である。一実施形態において、形態Ｃは、化合物１のアセトニトリル（ＭｅＣＮ）溶媒和物の形態である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される形態Ｃは、平衡実験、蒸発実験、冷却再結晶実験及び貧溶媒再結晶実験によって得られる（表６、表７及び表９参照）。ある特定の実施形態において、形態Ｃは、ＭｅＣＮまたはＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（約１：１）を含む、ある特定の溶媒系から得られる。ある特定の実施形態において、形態Ｃは、約５０℃の温度のＭｅＣＮまたはＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（約１：１）を含む、ある特定の溶媒系から得られる。別の実施形態において、形態Ｃは、ＭｅＣＮを一定体積で添加しながら２−ＭｅＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（約１：１）を真空下で蒸留することから得られる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｃは、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、形態Ｃは、実質的に図１１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｃは、図１１に示されるように、約３．１、７．７、８．９、１０．３、１３．３、１３．７、１４．２、１４．６、１４．８、１５．０、１５．３、１５．５、１５．７、１６．９、１７．４、１７．８、１８．３、１８．７、１９．５、１９．９、２０．７、２１．１、２１．４、２２．１、２２．４、２２．７、２３．１、２３．９、２４．６、２５．０、２５．５、２５．８、２６．１、２６．７、２６．９、２７．２、２７．７、２８．５、２９．４、２９．８、３０．３、３０．９、３１．３、３２．４、３３．０、３３．６、３４．３、３５．４、３５．９、３６．２、３７．１、３７．９または３８．９°の２θ（２θ±０．２°）または（２θ±０．１°）に１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約７．７、８．９、１０．３、１５．３、１７．４、１８．３、１９．９、２１．４または２８．５°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３、４、５、６、７、８または９つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、形態Ｃである。別の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｃは、約７．７、８．９、１０．３または１８．３°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、形態Ｃは、表１４に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２または５３の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態において、図１２に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、結晶性形態は、約２５℃から約２２０℃まで加熱したとき、約５０℃〜約１７５℃の間に、試料の総質量のうち約６．６％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、結晶性形態は、ほぼ周囲温度から約２２０℃まで加熱したとき、その総質量の約６．６％を失う。化合物１のＭｅＣＮ一溶媒和物におけるＭｅＣＮの理論含有量は、６．７重量％であり、観察されたＴＧＡ重量減少と一致する。
一実施形態において、約２５℃から約３００℃まで加熱したとき、約１６５℃に最大を有する吸熱事象を含む、図１３に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。別の実施形態において、約２５℃から約３００℃まで加熱したとき、約１８６℃に最大を有する吸熱事象を更に含む、図１３に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。
一実施形態において、固体形態、例えば、実質的に図１４に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する形態Ｃが本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、形態Ｃは、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ｃは、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ｃの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
形態Ｄ
ある特定の実施形態において、形態Ｄが本明細書で提供される。
一実施形態において、形態Ｄは、化合物１の固体形態である。別の実施形態において、形態Ｄは、結晶性である。一実施形態において、形態Ｄは、化合物１の溶媒和物の形態である。一実施形態において、形態Ｄは、化合物１のＩＰＡ溶媒和物の形態である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される形態Ｄは、平衡実験、蒸発実験、冷却再結晶実験及び貧溶媒再結晶実験によって得られる（表６、表７及び表９参照）。ある特定の実施形態において、形態Ｄは、室温のＩＰＡを含む、ある特定の溶媒系から得られる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｄは、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、形態Ｄは、実質的に図１５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｄは、図１５に示されるように、約３．１、５．９、７．４、８．７、１０．１、１１．１、１３．７、１４．８、１５．１、１６．３、１６．６、１７．６、１８．１、１９．２、１９．８、２０．４、２１．５、２２．１、２２．３、２４．０、２４．３、２５．０、２６．２、２６．９、２７．３、２７．６、２８．２、２８．６、３０．９、３１．４、３２．９、３３．６、３４．６または３７．２°の２θ（２θ±０．２°）または（２θ±０．１°）に１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約７．４、８．７、１０．１または１８．１°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、形態Ｄである。別の実施形態において、形態Ｄは、表１５に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３または３４の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｄは、実質的に図１６に示されるＳＥＭ画像を有する。
一実施形態において、図１７に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、結晶性形態は、約２５℃から約２２０℃まで加熱したとき、約１００℃〜約１６０℃の間に、試料の総質量のうち約７．４％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、結晶性形態は、ほぼ周囲温度から約２２０℃まで加熱したとき、その総質量の約７．４％を失う。
一実施形態において、約２５℃から約２２０℃まで加熱したとき、約１２５℃にオンセット温度及び約１５４℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図１８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。一実施形態において、約２５℃から約２２０℃まで加熱したとき、約１７５℃にオンセット温度及び約１８５℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を更に含む、図１８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。
一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、実質的に図１９に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する形態Ｄが本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、形態Ｄは、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ｄは、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ｄの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
形態Ｅ
ある特定の実施形態において、形態Ｅが本明細書で提供される。
一実施形態において、形態Ｅは、化合物１の固体形態である。別の実施形態において、形態Ｅは、結晶性である。一実施形態において、形態Ｅは、化合物１の溶媒和物の形態である。形態Ｅは、エタノール溶媒和物であり得、ここで、溶媒和物は、任意選択により水を含有する。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される形態Ｅは、平衡実験及び蒸発実験によって得られる（表６、表７及び表９参照）。ある特定の実施形態において、形態Ｅは、ＥｔＯＨまたはＥｔＯＨ／水（約１：１）を含む、ある特定の溶媒系から得られる。ある特定の実施形態において、形態Ｅは、約５０℃の温度のＥｔＯＨまたはＥｔＯＨ／水（約１：１）を含む、ある特定の溶媒系から得られる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｅは、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、形態Ｅは、実質的に図２０に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｅは、図２０に示されるように、約３．１、５．５、７．８、１１．０、１３．５、１４．６、１５．６、１６．６、１７．５、１８．４、２０．０、２０．７、２２．２、２２．９、２３．５、２４．２、２４．８、２６．１、２６．７、２７．３、２７．８、２８．４、２９．５、３０．０、３１．１、３１．６、３２．１、３２．６、３３．６、３４．０、３４．５、３５．４、３６．３、３７．２、３８．１、３９．４または３９．８°の２θ（２θ±０．２°）または（２θ±０．１°）に１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約７．８、１４．６、１５．６、１７．５、２２．２、２３．５または２６．１°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３、４、５、６または７つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、形態Ｅである。別の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｅは、約７．８、１４．６、１７．５または２２．２°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、形態Ｅは、表１６に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６または３７の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態において、図２１に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、結晶性形態は、約３５℃から約２２０℃まで加熱したとき、約３５℃〜約１７５℃の間に、試料の総質量のうち約１３．７％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、結晶性形態は、ほぼ周囲温度から約２２０℃まで加熱したとき、その総質量の約１３．７％を失う。
一実施形態において、約２５℃から約２２０℃まで加熱したとき、約９２℃にオンセット温度及び約１０４℃に最大温度を有する広い吸熱事象を含む、図２２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、形態Ｅは、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ｅは、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ｅの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
形態Ｆ
ある特定の実施形態において、形態Ｆが本明細書で提供される。
一実施形態において、形態Ｆは、化合物１の固体形態である。別の実施形態において、形態Ｆは、結晶性である。一実施形態において、形態Ｆは、化合物１の溶媒和物の形態である。一実施形態において、形態Ｆは、化合物１のＩＰＡ溶媒和物の形態である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される形態Ｆは、平衡実験によって得られる（表６、表７及び表９参照）。ある特定の実施形態において、形態Ｆは、約５０℃のＩＰＡまたはＩＰＡ／水を含む、ある特定の溶媒系から得られる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｆは、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、形態Ｆは、実質的に図２３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｆは、図２３に示されるように、約４．９、７．０、９．４、１１．１、１１．８、１５．５、１５．８、１７．０、１７．６、１８．０、１８．３、１９．０、１９．７、２０．０、２０．３、２０．９、２２．４、２２．６、２３．２、２３．７、２４．４、２５．１、２５．４、２５．６、２６．４、２６．８、２７．３、２７．７、２８．６、２９．２、３０．０、３０．４、３０．７、３１．２、３２．１、３４．１、３４．４、３５．２、３５．８、３６．５、３８．５、３８．８または３９．２°の２θ（２θ±０．２°）または（２θ±０．１°）に１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｆは、約７．０、９．４、１１．８、１５．５、１８．０、１８．３、１９．７、２０．０または２０．９°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３、４、５、６、７、８または９つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約９．４、１１．８、１８．０または１８．３°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、形態Ｆである。別の実施形態において、形態Ｆは、表１７に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２または４３の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｆは、実質的に図２４に示されるＳＥＭ画像を有する。
一実施形態において、図２５に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、結晶性形態は、約５０℃から約２２０℃まで加熱したとき、約５０℃〜約１７５℃の間に、試料の総質量のうち約１４．３％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、結晶性形態は、ほぼ周囲温度から約２２０℃まで加熱したとき、その総質量の約１４．３％を失う。
一実施形態において、約２５℃から約２２０℃まで加熱したとき、約１３７℃にオンセット温度及び約１５２℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図２６に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。
一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、実質的に図２７に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する形態Ｆが本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、形態Ｆは、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ｆは、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ｆの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
形態Ｇ
ある特定の実施形態において、形態Ｇが本明細書で提供される。
一実施形態において、形態Ｇは、化合物１の固体形態である。別の実施形態において、形態Ｇは、結晶性である。一実施形態において、形態Ｇは、化合物１の溶媒和物の形態である。一実施形態において、形態Ｇは、化合物１のＭＴＢＥ溶媒和物の形態である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される形態Ｇは、平衡実験、蒸発実験及び貧溶媒再結晶実験によって得られる（表６、表７及び表９参照）。ある特定の実施形態において、形態Ｇは、ＭＴＢＥを含むある特定の溶媒系から得られる。ある特定の実施形態において、形態Ｇは、５０℃の温度のＭＴＢＥを含む、ある特定の溶媒系から得られる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｇは、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、形態Ｇは、実質的に図２８に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、形態Ｇは、約４．５、８．０、９．０、９．９、１０．０、１０．２、１１．６、１１．９、１３．５、１４．４、１４．６、１５．３、１５．９、１６．４、１６．９、１７．５、１７．７、１８．０、１８．４、１８．７、１８．８、１９．４、１９．６、２０．３、２０．８、２１．２、２１．６、２２．０、２２．２、２２．５、２２．９、２３．４、２４．０、２４．５、２４．６、２５．０、２５．２、２５．６、２５．９、２６．０、２６．４、２６．９、２７．３、２７．６、２８．０、２８．２、２８．８、２９．４、２９．９、３０．２、３０．８、３１．４、３１．８、３２．８、３３．２、３４．４、３４．９、３５．７、３６．１、３８．２または３８．９°の２θ（２θ±０．２°）または（２θ±０．１°）に１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｇは、約９．０、９．９、１０．０、１５．３、１７．５、１８．４、１８．７、１９．４、１９．６、２１．２または２２．９°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約９．９、１５．３、１８．４または２２．９°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、形態Ｇである。別の実施形態において、形態Ｇは、表１８に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０または６１の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態において、形態Ｇは、実質的に図２９に示されるＳＥＭ画像を有する。
一実施形態において、図３０に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、結晶性形態は、約５０℃〜約１４０℃の間に、試料の総質量のうち約１．１％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。ある特定の実施形態において、結晶性形態は、約２５℃から約２２０℃まで加熱したとき、約５０℃〜約１８０℃の間に、試料の総質量のうち約８．７％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、結晶性形態は、ほぼ周囲温度から約２２０℃まで加熱したとき、その総質量の約８．７％を失う。
一実施形態において、約２５℃から約２２０℃まで加熱したとき、約１４４℃にオンセット温度及び約１４８℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図３１に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。
一実施形態において、約２５℃から約２２０℃まで加熱したとき、約１６１℃に最大を有する吸熱事象を含む、図３１に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。
一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、実質的に図３２に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する形態Ｇが本明細書で提供される。一実施形態において、形態Ｇの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、形態Ｇがかなりの量のＭＢＴＥを含有することを示す。
更に別の実施形態において、形態Ｇは、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ｇは、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ｇの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
形態Ｈ
ある特定の実施形態において、形態Ｈが本明細書で提供される。
一実施形態において、形態Ｈは、化合物１の固体形態である。別の実施形態において、形態Ｈは、結晶性である。一実施形態において、形態Ｈは、化合物１の溶媒和物の形態である。一実施形態において、形態Ｈは、化合物１のＥｔＯＨ溶媒和物の形態である。ある特定の実施形態において、形態Ｈは、少なくとも２０％相対湿度の環境に接触させると、形態Ａに変換され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される形態Ｈは、平衡実験、蒸発実験及び貧溶媒再結晶実験によって得られる（表６、表７及び表９参照）。ある特定の実施形態において、形態Ｈは、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ／水（約１：１）またはＥｔＯＡｃを含む、ある特定の溶媒系から得られる。ある特定の実施形態において、形態Ｈは、５０℃の温度のＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ／水（約１：１）またはＥｔＯＡｃを含む、ある特定の溶媒系から得られる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｈは、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、形態Ｈは、実質的に図３３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｈは、図３３に示されるように、約６．１、７．７、８．９、１０．３、１０．９、１１．３、１１．６、１３．７、１４．４、１５．０、１５．２、１５．４、１５．６、１５．９、１６．９、１７．２、１７．７、１８．２、１８．７、１９．４、１９．６、２０．６、２０．９、２１．４、２２．５、２３．２、２３．７、２４．６、２４．９、２５．６、２５．９、２６．２、２６．９、２７．４、２８．１、２８．４、２９．０、２９．４、３１．１、３２．２、３３．１、３４．１、３４．７、３５．３、３７．３または３８．６°の２θ（２θ±０．２°）または（２θ±０．１°）に１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｈは、約７．７、８．９、１０．３、１５．２、１５．４、１５．６、１７．２、１８．２、１９．６、２１．４または２４．９°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約７．７、８．９、１０．３または１８．２°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、形態Ｈである。別の実施形態において、形態Ｈは、表１９に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５または４６の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態において、図３４に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、結晶性形態は、約５０℃から約２２０℃まで加熱したとき、約５０℃〜約１７５℃の間に、試料の総質量のうち約６．５％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、結晶性形態は、ほぼ周囲温度から約２２０℃まで加熱したとき、その総質量の約６．５％を失う。
一実施形態において、約２５℃から約２２０℃まで加熱したとき、約１６３℃にピーク最大を有する吸熱事象を含む、図３５に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。
一実施形態において、約２５℃から約２２０℃まで加熱したとき、約１７９℃にオンセット温度及び約１８７℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図３５に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、形態Ｈは、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ｈは、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ｈの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
形態Ｉ
ある特定の実施形態において、形態Ｉが本明細書で提供される。
一実施形態において、形態Ｉは、化合物１の固体形態である。別の実施形態において、形態Ｉは、結晶性である。一実施形態において、形態Ｉは、化合物１の溶媒和物の形態である。一実施形態において、形態Ｉは、化合物１のＭｅＣＮ溶媒和物の形態である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される形態Ｉは、冷却再結晶実験及び貧溶媒再結晶実験によって得られる。ある特定の実施形態において、形態Ｉは、ＭｅＣＮを含むある特定の溶媒系から得られる。ある特定の実施形態において、形態Ｉは、室温のＭｅＣＮスラリー中で、形態Ｃに変換される。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｉは、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、形態Ｉは、実質的に図３６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｉは、図３６に示されるように、約５．２、５．５、６．３、８．６、９．３、１０．４、１０．９、１１．５、１１．９、１２．６、１５．７、１６．６、１７．３、１８．１、１８．７、１９．０、２０．０、２０．９、２２．０、２２．５、２３．３、２４．１、２４．６、２５．４、２６．４、２７．６、２８．４、２９．６、３１．０、３１．６、３２．１、３３．２、３３．９、３５．３、３５．９または３８．５°の２θ（２θ±０．２°）または（２θ±０．１°）に１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約６．３、１５．７、１８．１または２０．０°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、形態Ｉである。別の実施形態において、形態Ｉは、表２０に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５または３６の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態において、図３８に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、結晶性形態は、約５０℃から約２２０℃まで加熱したとき、約５０℃〜約１８０℃の間に、試料の総質量のうち約２．３％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、結晶性形態は、ほぼ周囲温度から約２２０℃まで加熱したとき、その総質量の約２．３％を失う。
一実施形態において、約２５℃から約２２０℃まで加熱したとき、約７５℃にピーク最大を有する吸熱事象を含む、図３９に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。
一実施形態において、約２５℃から約２２０℃まで加熱したとき、約１７３℃のオンセット温度及び約１８３℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図３９に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。
一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、実質的に図３７に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する形態Ｉが本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、形態Ｉは、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ｉは、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ｉの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
非晶質固体
ある特定の実施形態において、化合物１の非晶質固体が本明細書で提供される。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される非晶質固体は、形態Ａの蒸発及び／または熱処理によって得られる。
一実施形態において、非晶質固体は、実質的に図４０に示されるＸ線粉末回折スペクトルを有する。
一実施形態において、約４０℃から約２６０℃まで加熱したとき、８４℃のガラス転移温度を含む、図４１に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の非晶質固体が本明細書で提供される。
一実施形態において、実質的に図４２に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する化合物１の非晶質固体が本明細書で提供される。
一実施形態において、実質的に図４３Ａに示されるＤＶＳ等温線プロットを有する化合物１の非晶質固体が本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、化合物１の非晶質固体は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、化合物１の実質的に純粋な非晶質固体は、他の固体形態、例えば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ及び形態Ｉを実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な非晶質固体の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
クエン酸塩の形態Ｙ
また、クエン酸塩を含む化合物１の固体形態も本明細書で提供される。
ある特定の実施形態において、クエン酸塩の形態Ｙが本明細書で提供される。
一実施形態において、クエン酸塩の形態Ｙは、化合物１の固体形態である。別の実施形態において、クエン酸塩の形態Ｙは、結晶性である。別の実施形態において、クエン酸塩の形態Ｙは、無水物である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるクエン酸塩の形態Ｙは、平衡実験、蒸発実験及び貧溶媒再結晶実験によって得られる（表２３、表２４及び表２５参照）。ある特定の実施形態において、クエン酸塩の形態Ｙは、アセトン、ＭｅＣＮ、ｎ−ブタノール、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ／水（約１：１）、ＥｔＯＡｃ、ヘプタン、ＩＰＡ、ＤＣＭ、ＭｅＯＡｃ、ＭＴＢＥ、ＭＥＫ、トルエン、ＴＨＦ、ＴＨＦ／水（約１：１）、１，４−ジオキサン、ＭＩＢＫ、ＩＰＡｃ及び２−ＭｅＴＨＦを含む、ある特定の溶媒系から得られる。ある特定の実施形態において、クエン酸塩の形態Ｙは、５０℃のアセトン、ＭｅＣＮ、ｎ−ブタノール、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ／水（約１：１）、ＥｔＯＡｃ、ヘプタン、ＩＰＡ、ＤＣＭ、ＭｅＯＡｃ、ＭＴＢＥ、ＭＥＫ、トルエン、ＴＨＦ、ＴＨＦ／水（約１：１）、１，４−ジオキサン、ＭＩＢＫ、ＩＰＡｃ及び２−ＭｅＴＨＦを含む、ある特定の溶媒系から得られる。一実施形態において、クエン酸塩の形態Ｙは、ＥｔＯＨ溶媒和物である。
一実施形態において、クエン酸塩の形態Ｙを調製する方法は、ＴＨＦまたはＴＨＦ／水中、約５０℃未満の温度まで冷却するステップと、固体を回収するステップとを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｙは、化合物１のクエン酸塩であり、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｙは、実質的に図４５に示されるＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を有する。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｙは、図４５に示されるように、約４．８、６．６、９．６、１３．６、１４．４、１５．４、１６．０、１６．９、１８．０、１８．９、１９．２、１９．９、２０．１、２０．９、２１．８、２２．４、２２．７、２３．２、２３．４、２４．０、２４．１、２４．３、２５．１、２６．７、２７．０、２７．９、２８．５、２９．０、２９．６、３０．２、３０．４、３０．８、３１．１、３１．６、３２．３、３３．１、３３．５、３４．０、３４．６または３５．１°の２θ（２θ±０．２°）または（２θ±０．１°）に１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｙは、約４．８、６．６、９．６、１５．４、１６．０、１６．９、１８．９、１９．２、１９．９、２０．９または２８．５°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約４．８、９．６、１８．９または１９．２°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、クエン酸塩の形態Ｙである。別の実施形態において、クエン酸塩の形態Ｙは、表２７に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｙは、実質的に図４６に示されるＳＥＭ画像を有する。
一実施形態において、図４７に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性クエン酸塩が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、結晶性形態は、約５０℃から約２２０℃まで加熱したとき、約５０℃〜約１５０℃の間に、試料の総質量のうち約０．１％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。
一実施形態において、約２５℃から約２６０℃まで加熱したとき、約２１３℃のオンセット温度及び約２１７℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、実質的に図４８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性クエン酸塩が本明細書で提供される。
一実施形態において、固体形態、例えば、実質的に図４９Ａに示されるＤＶＳ等温線プロットを有する形態Ｙが本明細書で提供される。
一実施形態において、固体形態、例えば、実質的に図５０に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する形態Ｙが本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、クエン酸塩の形態Ｙは、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なクエン酸塩の形態Ｙは、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なクエン酸塩の形態Ｙの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
クエン酸塩の形態Ｚ
ある特定の実施形態において、クエン酸塩の形態Ｚが本明細書で提供される。
一実施形態において、クエン酸塩の形態Ｚは、化合物１の固体形態である。別の実施形態において、クエン酸塩の形態Ｚは、結晶性である。別の実施形態において、クエン酸塩の形態Ｚは、無水物である。別の実施形態において、クエン酸塩の形態Ｚは、水和物である。一実施形態において、クエン酸塩の形態Ｚは、非化学量論的水和物である。更に別の実施形態において、クエン酸塩の形態Ｚは、チャンネル水和物である。更に別の実施形態において、クエン酸塩の形態Ｚは、非化学量論的チャンネル水和物である。更に別の実施形態において、クエン酸塩の形態Ｚは、溶媒和物である。
ある特定の実施形態において、形態Ｚは、平衡実験、蒸発実験及び貧溶媒再結晶実験によって得られる（表２３、表２４及び表２５参照）。ある特定の実施形態において、クエン酸塩の形態Ｚは、ＭｅＣＮ／水（約１：１）、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ／水（約１：１）またはＭｅＯＨを含む、ある特定の溶媒系から得られる。ある特定の実施形態において、クエン酸塩の形態Ｚは、約５０℃の温度のＭｅＣＮ／水（約１：１）、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ／水（約１：１）またはＭｅＯＨを含む、ある特定の溶媒系から得られる。
一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｚは、実質的に図５３に示されるＳＥＭ画像を有する。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｚは、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｚは、実質的に図５２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、形態Ｚは、図５２に示されるように、約４．６、６．６、９．４、１３．１、１４．１、１５．３、１５．６、１７．４、１８．８、１９．０、１９．９、２０．４、２１．１、２１．９、２２．２、２２．７、２３．５、２３．９、２５．２、２６．３、２６．８、２７．８、２８．３、２８．７、２９．８、３１．２、３１．９、３２．６、３３．７、３５．１、３５．９、３７．４または３８．０°の２θ（２θ±０．２°）または（２θ±０．１°）に１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約９．４、１８．８、１９．０または２８．７°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、クエン酸塩の形態Ｚである。別の実施形態において、クエン酸塩の形態Ｚは、表３０に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または３３の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態において、図５４に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性クエン酸塩が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、結晶性形態は、約２５℃から約３００℃まで加熱したとき、約５０℃〜約１５０℃の間に、試料の総質量のうち約０．１％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。ある特定の実施形態において、結晶性形態は、化合物１の無水物である。
一実施形態において、約２５℃から約２６０℃まで加熱したとき、約２１７℃にオンセット温度及び約２２１℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図５５に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性クエン酸塩の形態が本明細書で提供される。
一実施形態において、固体形態、例えば、実質的に図５６Ａに示されるＤＶＳ等温線プロットを有する形態Ｙが本明細書で提供される。
一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、実質的に図５７に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する形態Ｚが本明細書で提供される。
一実施形態において、図５８に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１のクエン酸塩の水和物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、水和物は、約２５℃から約３００℃まで加熱したとき、約２５℃〜約２００℃の間に、試料の総質量のうち約２％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。ある特定の実施形態において、結晶性形態は、化合物１のクエン酸塩形態の水和物である。
一実施形態において、図５９に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１のクエン酸塩の非化学量論的水和物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、非化学量論的水和物の形態は、約５０℃から約３００℃まで加熱したとき、約５０℃〜約２００℃の間に、試料の総質量のうち約１．７％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。ある特定の実施形態において、結晶性形態は、化合物１のクエン酸形態の非化学量論的水和物である。
一実施形態において、図６０に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１のクエン酸塩の溶媒和物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、溶媒和物は、約２５℃から約３００℃まで加熱したとき、約２５℃〜約２００℃の間に、試料の総質量のうち約１．３％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。ある特定の実施形態において、結晶性形態は、化合物１のクエン酸塩形態の溶媒和物である。
一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、実質的に図６１に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する形態Ｚの溶媒和物が本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、クエン酸塩の形態Ｚは、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なクエン酸塩の形態Ｚは、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なクエン酸塩の形態Ｚの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
ＨＣｌ塩の形態
ある特定の実施形態において、出発物質のＨＣｌ塩形態が本明細書で提供される。一実施形態において、出発物質のＨＣｌ塩形態は、化合物１の固体形態である。別の実施形態において、出発物質のＨＣｌ塩形態は、無水物である。
一実施形態において、出発物質のＨＣｌ塩形態を得るには、約２５℃〜約３０℃の温度でＭｅＯＨ（例えば、約１０体積）中に化合物１を溶解する。ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（約１．２５Ｍ、１．１０当量）を加え、化合物１のＨＣｌ塩形態の出発物質を得る。溶液を真空蒸留し、溶媒をＭｅＯＨからＥｔＯＡｃに変換することができ（例えば、約３０〜３５体積）、ここで、温度は、任意選択により約２５℃〜約３５℃に維持される。スラリーを濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（例えば、約５体積）で洗浄することができる。ケーキを５０℃の真空オーブン中で乾燥させることができる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、出発物質のＨＣｌ塩形態は、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、出発物質のＨＣｌ塩形態は、実質的に図６３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、出発物質のＨＣｌ塩形態は、図６３に示されるように、約５．８、７．１、８．３、１０．１、１１．３、１１．６、１２．７、１５．５、１６．１、１７．８、１９．２、１９．７、２０．５、２１．１、２３．０、２４．０、２５．５、２６．３、２７．２、２８．４、３１．０または３５．６°の２θ（２θ±０．２°）または（２θ±０．１°）に１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、図６３に示されるように、約２１．１、１９．２、２０．５、１７．８°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、出発物質のＨＣｌ塩形態である。別の実施形態において、出発物質のＨＣｌ塩形態は、表４２に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２２の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態において、図６４に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の出発物質のＨＣｌ塩形態が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、出発物質のＨＣｌ塩形態は、約２４℃から約３００℃まで加熱したとき、約２４℃〜約１００℃の間に、試料の総質量のうち約１．１％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。ある特定の実施形態において、結晶性形態は、化合物１の無水物である。
一実施形態において、約２４℃から約３００℃まで加熱したとき、約２３９℃にオンセット温度及び約２４９℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図６４に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の出発物質のＨＣｌ塩形態が本明細書で提供される。
一実施形態において、固体形態、例えば、実質的に図６５に示されるＤＶＳ等温線プロットを有する出発物質のＨＣｌ塩形態が本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、出発物質のＨＣｌ塩形態は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な出発物質のＨＣｌ塩形態は、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な出発物質のＨＣｌ塩形態の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
ＨＣｌ塩の形態１
ある特定の実施形態において、化合物１のＨＣｌ塩の形態１が本明細書で提供される。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１は、化合物１の固体形態である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１は、溶媒和物である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１は、化合物１のＩＰＡ溶媒和物の形態である。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１は、結晶性である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるＨＣｌ塩の形態１は、平衡実験、蒸発実験及び貧溶媒再結晶実験によって得られる（表２３、表２４及び表２５参照）。ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１は、ＩＰＡを含むある特定の溶媒系から得られる。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１を調製する方法は、化合物１をＩＰＡ中に溶解するステップと、ＩＰＡをゆっくり蒸発させるステップと、固体を回収するステップとを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態１は、化合物１のＨＣｌ塩であり、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態１は、実質的に図６６に示されるＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を有する。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態１は、図６６に示されるように、約５．５、５．９、５．９、８．８、９．４、９．９、１１．５、１２．４、１２．８、１５．６、１５．９、１６．２、１７．４、１８．６、２０．４、２０．７、２１．０、２１．３、２１．７、２２．１、２２．６、２２．８、２２．９、２３．２、２３．５、２３．７、２３．９、２５．５、２５．８、２６．３、２６．８、２７．０、２８．４、２９．３、３０．３、３２．１、３２．２、３３．５、３５．５、３６．６または３７．６°の２θ（２θ±０．２°）または（２θ±０．１°）に１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約５．５５．９、８．８、９．４、１５．９、１８．６、２０．７、２２．６、２２．８、２２．９、２９．３、３２．１または３２．２°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、ＨＣｌ塩の形態１である。別の実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約８．８、９．４、１５．９または２０．７°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１は、表３４に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０または４１の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態において、図６７に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、約２０℃から約３２５℃まで加熱したとき、約２０℃〜約１４０℃の間に、試料の総質量のうち約６．６％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約２０℃から約３２５℃まで加熱したとき、約１５０℃〜約２００℃の間に、試料の総質量のうち約１０％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、ほぼ周囲温度から約３２５℃まで加熱したとき、その総質量の約１７％を失う。
一実施形態において、約２５℃から約３５０℃まで加熱したとき、約１０２℃にオンセット温度及び約１１４℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、実質的に図６７に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。
一実施形態において、約２５℃から約３５０℃まで加熱したとき、約１４６℃にオンセット温度及び約１８１℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、実質的に図６７に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、約２５℃から約３５０℃まで加熱したとき、２５０℃を超える最大をそれぞれ有する複数の吸熱事象を含む、実質的に図６７に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態１は、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態１の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
ＨＣｌ塩の形態２
ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２が本明細書で提供される。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、化合物１の固体形態である。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、結晶性である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、化合物１の無水物の形態である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、化合物１の溶媒和物の形態である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、化合物１のＩＰＡ溶媒和物の形態である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、化合物１のトルエン溶媒和物の形態である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるＨＣｌ塩の形態２は、平衡実験、蒸発実験及び貧溶媒再結晶実験によって得られる。ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、ＩＰＡ／トルエン（約１：１）を含むある特定の溶媒系から得られる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、実質的に図６８に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態２は、図６８に示されるように、約５．５、５．８、９．０、９．８、９．９、１０．７、１１．０、１２．３、１２．６、１４．０、１６．７、１８．１、１９．０、１９．５、１９．９、２０．１、２０．８、２１．５、２１．８、２２．０、２２．８、２３．３、２４．０、２４．３、２４．６、２４．９、２５．３、２６．０、２６．５、２６．８、２７．０、２７．６、２８．４、２９．２、２９．７、３０．７、３３．０または３５．１°の２θ（２θ±０．２°）または（２θ±０．１°）に１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態２は、約５．５、９．０、９．８、９．９、１２．３、１２．６、１６．７、１８．１、１９．０、２１．５または２２．８°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約９．０、９．８、９．９または１６．７°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、ＨＣｌ塩の形態２である。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、表３５に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７または３８の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態において、図６９に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、結晶性形態であるＨＣｌ塩の形態２は、約２０℃から約３２５℃まで加熱したとき、約２０℃〜約１４０℃の間に、試料の総質量のうち約２．６％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。
一実施形態において、図６９に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供され、ここで、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、約２０℃から約３２５℃まで加熱したとき、約１４０℃〜約２００℃の間に、試料の総質量のうち約１４％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、ほぼ周囲温度から約３２５℃まで加熱したとき、その総質量の約１７％を失う。
一実施形態において、約２５℃から約３５０℃まで加熱したとき、約１５１℃にオンセット温度及び約１５７℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図６９に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態２は、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態２の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
ＨＣｌ塩の形態３
ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３が本明細書で提供される。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、化合物１の固体形態である。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、結晶性である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、化合物１の溶媒和物の形態である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、化合物１のｎ−ブタノール溶媒和物の形態である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、化合物１のヘプタン溶媒和物の形態である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、化合物１のｎ−ブタノール／ヘプタン溶媒和物の形態である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、化合物１の水和物の形態である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、化合物１の無水物の形態である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるＨＣｌ塩の形態３は、平衡実験、蒸発実験、冷却再結晶実験及び貧溶媒再結晶実験によって得られる。ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、ｎ−ブタノール、トルエンまたはｎ−ブタノール／トルエン（約１：１）を含む、ある特定の溶媒系から得られる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態３は、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、実質的に図７０に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態３は、図７０に示されるように、約５．５、６．５、７．７、１０．０、１０．５、１０．９、１２．９、１４．８、１５．９、１６．２、１８．３、１８．９、１９．４、２０．４、２１．０、２１．８、２２．２、２２．５、２４．１、２６．０、２８．８、２９．９、３２．７または３９．４°の２θ（２θ±０．２°）または（２θ±０．１°）に１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態３は、約５．５、６．５、１０．９、１６．２、１９．４、２０．４、２２．２または２２．５°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約５．５、１６．２、１９．４または２０．４°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、ＨＣｌ塩の形態３である。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、表３６に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態において、図７１に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、約２５℃から約１４０℃まで加熱したとき、約５０℃〜約１７５℃の間に、試料の総質量のうち約２．３％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、約２５℃から約１４０℃まで加熱したとき、約１４０℃〜約２１０℃の間に、試料の総質量のうち約１１％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、ほぼ周囲温度から約２２０℃まで加熱したとき、その総質量の約１３％を失う。
一実施形態において、約２５℃から約３５０℃まで加熱したとき、約１５３℃にオンセット温度及び約１６８℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図７１に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態３は、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態３の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
ＨＣｌ塩の形態４
ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４が本明細書で提供される。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、化合物１の固体形態である。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、結晶性である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、化合物１の溶媒和物の形態である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、化合物１のメタノール溶媒和物の形態である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、化合物１のＩＰＡｃ溶媒和物の形態である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、化合物１のＭｅＯＨ／ＩＰＡｃ溶媒和物の形態である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるＨＣｌ塩の形態４は、平衡実験、蒸発実験、冷却再結晶実験及び貧溶媒再結晶実験によって得られる。ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、ＭｅＯＨ／ＩＰＡｃを含むある特定の溶媒系から得られる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態４は、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態４は、実質的に図７２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態４は、図７２に示されるように、約７．９、８．１、８．２、８．４、１０．８、１４．０、１５．３、１５．９、１６．４、１６．８、１７．８、１８．３、１８．９、１９．１、１９．７、２０．３、２１．０、２１．６、２２．１、２３．３、２３．６、２４．９、２５．３、２６．３、２７．６、２８．５、２９．１、２９．９、３０．６、３０．９、３１．９、３２．８、３４．６または３６．２°の２θ（２θ±０．２°）または（２θ±０．１°）に１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態４は、約７．９、８．１、８．４、１５．９、１６．８、１８．９、１９．１または１９．７°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約７．９、８．１、８．４または１５．９°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、ＨＣｌ塩の形態４である。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、表３７に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３または３４の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態において、図７３に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、約２０℃から約２７５℃まで加熱したとき、約２０℃〜約１４０℃の間に、試料の総質量のうち約４．５％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、ほぼ周囲温度から約２７５℃まで加熱したとき、その総質量の約４．５％を失う。
一実施形態において、約２５℃から約２７５℃まで加熱したとき、約９４℃にオンセット温度及び約１１８℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図７３に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。一実施形態において、約２５℃から約２７５℃まで加熱したとき、約２１９℃にオンセット温度及び約２３６℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を更に含む、図７３に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態４は、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態４の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
ＨＣｌ塩の形態５
ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５が本明細書で提供される。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５は、化合物１の固体形態である。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５は、結晶性である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５は、化合物１の溶媒和物の形態である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５は、化合物１のＤＭＦ溶媒和物の形態である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるＨＣｌ塩の形態５は、平衡実験、蒸気拡散及び蒸発実験によって得られる。ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５は、ＤＭＦを含むある特定の溶媒系から得られる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態５は、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態５は、実質的に図７４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態５は、図７４に示されるように、約７．９、８．７、１０．０、１１．７、１３．３、１３．６、１５．１、１５．７、１７．２、１７．９、１９．９、２０．６、２１．３、２３．３、２４．２、２５．５、２７．０、２８．５、２９．３、３０．１、３１．７、３２．２、３４．１、３５．４、３７．０または３８．８°の２θ（２θ±０．２°）または（２θ±０．１°）に１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態５は、約７．９、８．７、１０．０、１１．７、１５．１、１５．７、１７．２、１９．９、２０．６、２１．３、２４．２または２７．０°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約７．９、１９．９、２０．６または２７．０°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、ＨＣｌ塩の形態５である。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５は、表３８に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または２６の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態において、図７５に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、約２５℃から約３００℃まで加熱したとき、約２５℃〜約１４０℃の間に、試料の総質量のうち約４．２％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、ほぼ周囲温度から約３００℃まで加熱したとき、その総質量の約４．２％を失う。
一実施形態において、約２５℃から約２２０℃まで加熱したとき、約１０４℃に最大を有する吸熱事象を含む、図７５に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。
一実施形態において、約２５℃から約２２０℃まで加熱したとき、約１９２℃にオンセット温度及び約２０９℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図７５に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態が本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態５は、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態５の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
ＨＣｌ塩の形態６
ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６が本明細書で提供される。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、化合物１の固体形態である。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、結晶性である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、化合物１の水和物である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、化合物１の五水和物である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるＨＣｌ塩の形態６は、平衡実験によって得られる。ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、水中に０．１Ｎ ＨＣｌを含むある特定の溶媒系から得られる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態６は、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態６は、実質的に図７６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態６は、図７６に示されるように、約７．０、８．８、９．９、１１．５、１２．２、１２．４、１４．７、１６．３、１６．７、１７．５、１７．９、１８．２、１８．６、１９．２、１９．４、１９．７、１９．９、２０．３、２１．０、２１．２、２１．９、２２．７、２２．９、２３．７、２４．６、２５．０、２５．６、２６．３、２６．５、２６．８、２７．２、２７．６、２８．２、２８．７、２９．１、２９．６、３０．３、３０．８、３１．２、３１．７、３２．３、３２．８、３３．３、３４．０、３４．３、３５．３、３６．２または３７．０°の２θ（２θ±０．２°）または（２θ±０．１°）に１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態６は、約９．９、１２．４、１６．３、１７．５、１９．２、１９．７、１９．９、２１．０、２５．０、２５．６、２７．２または３２．３°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約９．９、１２．４、１７．９または１９．７°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、ＨＣｌ塩の形態６である。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、表３９に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７または４８の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態において、図７７に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、約２０℃から約３００℃まで加熱したとき、約２５℃〜約１００℃の間に、試料の総質量のうち約１１．６％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。
一実施形態において、図７８に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、約２０℃から約３００℃まで加熱したとき、約２５℃〜約６０℃の間に、試料の総質量のうち約１４．３％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。
ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、約２０℃から約３００℃まで加熱したとき、約６０℃〜約１２５℃の間に、試料の総質量のうち約１．６％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、化合物１の結晶の結晶性形態のＨＣｌ塩は、ほぼ周囲温度から約１００℃まで加熱したとき、その総質量の約１５．９％を失う。
一実施形態において、約２５℃から約３２５℃まで加熱したとき、約５３℃にオンセット温度及び約８８℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図７７に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。一実施形態において、約２５℃から約３２５℃まで加熱したとき、約２０１℃にオンセット温度及び約２２８℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図７７に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。
一実施形態において、約２５℃から約３２５℃まで加熱したとき、約５９℃にオンセット温度及び約８９℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図７９に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。一実施形態において、約２５℃から約３２５℃まで加熱したとき、約２１１℃にオンセット温度及び約２２５℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図７９に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態６は、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態６の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
ＨＣｌ塩の形態７
ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７が本明細書で提供される。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、化合物１の固体形態である。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、結晶性である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、化合物１の水和物である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、化合物１の一水和物である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるＨＣｌ塩の形態７は、平衡実験、蒸発実験及び貧溶媒再結晶実験によって得られる。ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、室温の水を含む、ある特定の溶媒系から得られる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態７は、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態７は、実質的に図８０に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態７は、図８０に示されるように、約７．９、８．１、８．３、１０．８、１３．８、１４．５、１５．３、１５．６、１６．２、１６．６、１７．０、１７．６、１８．３、１８．６、１９．１、１９．６、１９．７、２０．２、２０．７、２１．５、２２．０、２２．９、２４．０、２４．３、２５．２、２６．２、２８．４、２９．０、２９．５、３０．２、３０．８、３１．２、３２．５、３３．１、３４．７または３６．３°の２θ（２θ±０．２°）または（２θ±０．１°）に１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態７は、約７．９、８．１、８．３、１０．８、１５．３、１６．２、１８．３、１９．１、１９．６、１９．７、２１．５、２４．０、２４．３または２５．２°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約８．１、８．３、１９．１または１９．７°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、ＨＣｌ塩の形態７である。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、表４０に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５または３６の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態において、図８１に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、約２５℃から約３００℃まで加熱したとき、約２５℃〜約１００℃の間に、試料の総質量のうち約３．８％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、ほぼ周囲温度から約３００℃まで加熱したとき、その総質量の約３．８％を失う。
一実施形態において、図８３に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、約２５℃から約３００℃まで加熱したとき、約２５℃〜約１００℃の間に、試料の総質量のうち約３．４％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、ほぼ周囲温度から約３００℃まで加熱したとき、その総質量の約３．４％を失う。
一実施形態において、約２５℃から約３００℃まで加熱したとき、約８０℃にオンセット温度及び約１１１℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図８１に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。一実施形態において、約２５℃から約３００℃まで加熱したとき、約２１５℃にオンセット温度及び約２３３℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図８１に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。
一実施形態において、約２５℃から約３００℃まで加熱したとき、約７１℃にオンセット温度及び約９８℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図８２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。一実施形態において、約２５℃から約３００℃まで加熱したとき、約２０９℃にオンセット温度及び約２３０℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図８２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。
一実施形態において、固体形態、例えば、実質的に図８４に示されるＤＶＳ等温線プロットを有する出発物質のＨＣｌ塩形態が本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態７は、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態７の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
ＨＣｌ塩の形態８
ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態８が本明細書で提供される。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態８は、化合物１の固体形態である。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態８は、結晶性である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態８は、化合物１の水和物である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態８は、化合物１の一水和物である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるＨＣｌ塩の形態８は、平衡実験、蒸発実験及び貧溶媒再結晶実験によって得られる。ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態８は、５０℃の水を含む、ある特定の溶媒系から得られる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態８は、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態８は、実質的に図８５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態８は、図８５に示されるように、約８．１、９．８、１０．１、１０．８、１１．１、１１．６、１５．７、１６．２、１６．９、１７．４、１８．０、１８．７、１９．２、１９．６、２１．４、２２．１、２２．９、２３．８、２４．２、２５．１、２５．５、２６．２、２６．７、２８．２、２８．４、２９．６、３０．５、３１．７、３２．０、３３．７、３５．６、３６．４または３７．４°の２θ（２θ±０．２°）または（２θ±０．１°）に１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、本明細書で提供される固体形態は、約９．８、１７．４、１８．７または２６．２°の２θ（２θ±０．２°）に、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、ＨＣｌ塩の形態８である。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態８は、表４１に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または３３の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態において、図８６に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、約２５℃から約３００℃まで加熱したとき、約２５℃〜約１００℃の間に、試料の総質量のうち約３．１％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。一実施形態において、図８７に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、約２５℃から約３００℃まで加熱したとき、約３０℃〜約１２０℃の間に、試料の総質量のうち約３．０％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。
ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、約３０℃から約３００℃まで加熱したとき、約１２５℃〜約２１５℃の間に、試料の総質量のうち約２．６％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩は、ほぼ周囲温度から約２２０℃まで加熱したとき、その総質量の約５．６％を失う。一水和物のＨＣｌ塩の形態８における水の理論含有量は、２．９％であり、上のＴＧＡサーモグラムにおける試料の総質量減少パーセントと一致する。
一実施形態において、約２５℃から約３００℃まで加熱したとき、約１１７℃にオンセット温度及び約１４８℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図８６に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。一実施形態において、約２５℃から約３００℃まで加熱したとき、約２０８℃にオンセット温度及び約２２１℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図８６に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。
一実施形態において、約２５℃から約２７５℃まで加熱したとき、約１４８℃に最大を有する吸熱事象を含む、図８８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。一実施形態において、約２５℃から約３００℃まで加熱したとき、約２０４℃にオンセット温度及び約２２４℃にピーク最大温度を有する吸熱事象を含む、図８８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態のＨＣｌ塩が本明細書で提供される。
更に別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態８は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態８は、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態８の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
使用方法
本明細書に記載される化合物１の固体形態は、動物またはヒトの病態を治療、予防または改善するための医薬品として有用である。したがって、本明細書で提供される方法の全てにおいて使用することができる、本明細書に記載される化合物１の固体形態が本明細書で提供される。特に、本明細書で提供される化合物１の固体形態は、がんの治療または予防に使用するためのものである。本明細書で提供される方法は、本明細書に記載される化合物１の１つ以上の固体形態の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。本明細書に記載される方法はまた、以下に提供されるものなどの医薬組成物による治療を含み、ここで、医薬組成物は、本明細書に記載される化合物１の固体形態と、任意選択により少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含むことを理解されたい。
別の態様において、がんを治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、がんは、固形腫瘍または血液系腫瘍である。いくつかの実施形態において、がんは、黒色腫ではない。
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、黒色腫、大腸癌、胃癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膀胱癌、ＣＮＳ癌、肺癌、膵癌及び軟組織癌である。一実施形態において、固形腫瘍は、内分泌癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、結腸癌、十二指腸癌、神経膠腫、頭頸部癌、腎癌、肝癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌ＮＳＣＬＣ）、食道癌、甲状腺癌または膵癌である。
他の実施形態において、がんは、膀胱癌、乳癌（例えば、Ｈｅｒ陽性、Ｈｅｒ陰性またはＥＧＦＲ陽性）、ＣＮＳ癌（神経芽細胞腫及び神経膠腫を含む）、結腸癌、消化器癌（例えば、胃癌及び結腸癌）、内分泌癌（例えば、甲状腺癌または副腎癌）、女性泌尿生殖器癌（例えば、子宮頸部癌、卵巣明細胞癌、外陰癌、子宮癌または卵巣癌）、頭頸部癌、造血系癌（例えば、白血病または骨髄腫）、腎癌、肝癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣまたはＳＣＬＣ）、黒色腫、膵癌、前立腺癌または軟組織癌（例えば、肉腫または骨肉腫）である。
別の実施形態において、がんは、膀胱癌、乳癌（例えば、Ｈｅｒ陽性、Ｈｅｒ陰性またはＥＧＦＲ陽性）、ＣＮＳ癌（例えば、神経膠腫または神経芽細胞腫）、結腸癌、消化器癌（例えば、胃癌）、内分泌癌（例えば、甲状腺癌または副腎癌）、女性泌尿生殖器癌（例えば、子宮、子宮頸部、卵巣明細胞または外陰部の癌）、頭頸部癌、造血系癌（例えば、白血病または骨髄腫）、腎癌、肝癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣまたはＳＣＬＣ）、黒色腫、膵癌、前立腺癌または軟組織癌（例えば、肉腫または骨肉腫）である。
更に別の実施形態において、がんは、表４４に示されるがんである。
また、肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法も本明細書で提供される。
また、大腸癌（ＣＲＣ）、黒色腫、胃癌、ＨＣＣ、肺癌、膵癌、白血病または多発性骨髄腫を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態または本明細書に記載されるその医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法も本明細書で提供される。一実施形態において、ＣＲＣ、胃癌またはＨＣＣは、β−カテニン変異を特徴とするがんである。また、大腸癌（ＣＲＣ）、胃癌、ＨＣＣ、肺癌、膵癌、白血病及び多発性骨髄腫を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載されるように、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法も本明細書で提供される。
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態またはその医薬組成物を投与することを含む、白血病を治療する方法が本明細書で提供される。白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）であり得る。別の実施形態において、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態において、白血病は、ＦＬＴ−３変異ＡＭＬである。
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態またはその医薬組成物を投与することを含む、リンパ腫を治療する方法が本明細書で提供される。リンパ腫は、バーキットリンパ腫であり得る。一実施形態において、白血病は、ホジキンリンパ腫である。別の実施形態において、白血病は、Ｂ細胞リンパ腫である。別の実施形態において、白血病は、Ｔ細胞リンパ腫である。更に別の実施形態において、リンパ腫は、原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）である。
化合物１）の固体形態は、種々のがん細胞株において抗増殖活性を示す。（表４４）これらのがん細胞株における抗増殖活性は、化合物１の固体形態が、造血器腫瘍及び固形腫瘍を含む、がんの治療に有用であることを示している。一実施形態において、造血器腫瘍及び固形腫瘍は、膀胱癌、乳癌、ＣＮＳ癌（例えば、神経芽細胞腫、髄芽腫及び神経膠腫）、結腸癌、十二指腸癌、内分泌癌（例えば、甲状腺癌及び副腎癌）、女性泌尿生殖器癌（例えば、子宮癌、子宮頸部癌、卵巣癌及び外陰癌）、頭頸部癌（例えば、食道癌）、造血系及びリンパ系癌（例えば、リンパ腫、白血病及び骨髄腫）、腎癌、肝癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、膵癌、前立腺癌、皮膚癌（例えば、黒色腫及び癌腫）、軟組織癌（例えば、肉腫及び骨肉腫）、胃癌ならびに精巣癌から選択される。一実施形態において、造血器腫瘍及び固形腫瘍は、膀胱癌、乳癌、ＣＮＳ癌（例えば、神経芽細胞腫、髄芽腫及び神経膠腫）、結腸癌、十二指腸癌、内分泌癌（例えば、甲状腺癌及び副腎癌）、女性泌尿生殖器癌（例えば、子宮癌、子宮頸部癌及び外陰癌）、頭頸部癌、造血系及びリンパ系癌（例えば、リンパ腫、白血病及び骨髄腫）、腎癌、肝癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、膵癌、前立腺癌、皮膚癌（例えば、黒色腫及び癌腫）、軟組織癌（例えば、肉腫及び骨肉腫）、胃癌ならびに精巣癌から選択される。
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、種々のがん細胞株においてアポトーシスを誘導する。アポトーシスの誘導は、本明細書に記載される化合物１の固体形態が、造血器腫瘍及び固形腫瘍を含む、がんの治療に有用であることを示している。一実施形態において、造血器腫瘍及び固形腫瘍は、膀胱癌、乳癌、ＣＮＳ癌（例えば、神経芽細胞腫及び神経膠腫）、結腸癌、十二指腸癌、内分泌癌（例えば、甲状腺癌及び副腎癌）、女性泌尿生殖器癌（例えば、子宮癌、子宮頸部癌、卵巣癌及び外陰癌）、頭頸部癌（例えば、食道癌）、造血系及びリンパ系癌（例えば、リンパ腫、白血病及び骨髄腫）、腎癌、肝癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、膵癌、前立腺癌、皮膚癌（例えば、黒色腫及び癌腫）、軟組織癌（例えば、肉腫及び骨肉腫）、胃癌ならびに精巣癌から選択される。一実施形態において、造血器腫瘍及び固形腫瘍は、膀胱癌、乳癌、ＣＮＳ癌（例えば、神経芽細胞腫及び神経膠腫）、結腸癌、十二指腸癌、内分泌癌（例えば、甲状腺癌及び副腎癌）、女性泌尿生殖器癌（例えば、外陰癌）、頭頸部癌（例えば、食道癌）、造血系及びリンパ系癌（例えば、リンパ腫及び白血病）、腎癌、肝癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、膵癌、前立腺癌、皮膚癌（例えば、黒色腫）、軟組織癌（例えば、肉腫及び骨肉腫）、胃癌ならびに精巣癌から選択される。一実施形態において、造血器腫瘍及び固形腫瘍は、膀胱癌、乳癌、ＣＮＳ癌（例えば、髄芽腫、神経芽細胞腫及び神経膠腫）、結腸癌、十二指腸癌、内分泌癌（例えば、甲状腺癌及び副腎癌）、女性泌尿生殖器癌（例えば、胎盤癌、子宮癌、子宮頸部癌、卵巣癌及び外陰癌）、頭頸部癌（例えば、食道癌）、造血系及びリンパ系癌（例えば、リンパ腫、白血病及び骨髄腫）、腎癌、肝癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、膵癌、前立腺癌、皮膚癌（例えば、黒色腫及び癌腫）、軟組織癌（例えば、肉腫及び骨肉腫）、胃癌ならびに精巣癌から選択される。更に別の実施形態において、症例は、表４４に示されるがんである。
また、ＢＲＡＦ変異及び／またはβ−カテニン変異（あるいはＣＴＮＮＢ１変異とも呼ばれる）を特徴とするがんを治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法も本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、がんは、ＢＲＡＦ変異を特徴とする。いくつかのこのような実施形態において、がんは、β−カテニン変異を特徴とする。更に別の実施形態において、がんは、活性化されたβ−カテニン経路を特徴とする。いくつかのこのような実施形態において、がんは、ＢＲＡＦ変異を特徴とするＣＲＣまたは黒色腫である。他の実施形態において、がんは、β−カテニン変異を特徴とし、更にＥＧＦＲ変異またはＥＧＦＲ活性の増大を含む、ＣＲＣ（例えば、活性化されたβ−カテニン経路及びＥＧＦＲ変異を特徴とするＣＲＣ、または活性化されたβ−カテニン経路及びＥＧＦＲ活性の増大を特徴とするＣＲＣ）である。更に他の実施形態において、がんは、β−カテニン変異を特徴とし、更にＫＲＡＳ変異を含む、胃癌（すなわち、活性化されたβ−カテニン経路及びＫＲＡＳ変異を特徴とする胃癌）である。別の実施形態において、がんは、活性化されたβ−カテニン経路を特徴とするＨＣＣである。いくつかのこのような実施形態において、ＢＲＡＦ変異は、ＢＲＡＦ Ｖ６６０Ｅである。他の実施形態において、ＢＲＡＦ変異は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、ＢＲＡＦ Ｔ１１９ＳまたはＢＲＡＦ Ｇ５９６Ｒのうちの１つ以上である。いくつかのこのような実施形態において、β−カテニン変異は、β−カテニンＳ３３Ｙ、Ｇ３４Ｅ、Ｓ４５ｄｅｌまたはＳ３３Ｃのうちの１つ以上である。いくつかのこのような実施形態において、ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲ Ｅ２８２Ｋ、Ｇ７１９Ｓ、Ｐ７５３ＳまたはＶ１０１１Ｍのうちの１つ以上である。いくつかのこのような実施形態において、ＫＲＡＳ変異は、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３ＤまたはＱ６１Ｌである。
また、ＰＤ−Ｌ１を発現するがんを治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法も本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、ＰＤ−Ｌ１発現がんは、黒色腫、肺癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）またはＨＣＣである。
また、ＢＲＡＦ変異を特徴とするがんを治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法も本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、ＢＲＡＦ変異を特徴とするがんは、ＣＲＣ、甲状腺癌、黒色腫または肺癌である。いくつかのこのような実施形態において、ＢＲＡＦ変異を特徴とするがんは、ＣＲＣ、甲状腺癌または肺癌である。いくつかのこのような実施形態において、ＢＲＡＦ変異は、ＢＲＡＦ Ｖ６６０Ｅである。他の実施形態において、ＢＲＡＦ変異は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、ＢＲＡＦ Ｔ１１９ＳまたはＢＲＡＦ Ｇ５９６Ｒのうちの１つ以上である。
また、ＮＲＡＳ変異を特徴とするがんを治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法も本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、ＮＲＡＳ変異を特徴とするがんは、黒色腫である。
また、ＫＲＡＳ変異を特徴とするがんを治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法も本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、ＫＲＡＳ変異を特徴とするがんは、ＣＲＣ、膵癌または肺癌である。
また、β−カテニン変異を特徴とするがんを治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法も本明細書で提供される。また、活性化されたβ−カテニン経路を特徴とする癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法も本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、β−カテニン変異を特徴とするがんは、ＣＲＣ、胃癌、ＨＣＣまたは肉腫である。いくつかのこのような実施形態において、活性化されたβ−カテニン経路を特徴とする癌は、ＣＲＣ、胃癌、ＨＣＣまたは肉腫である。
また、肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法も本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、ＨＣＣは、β−カテニン変異及び／またはＹＡＰの発現上昇を特徴とする。いくつかのこのような実施形態において、ＨＣＣは、活性化されたβ−カテニン経路及び／またはＹＡＰの増幅発現上昇を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＹＡＰの発現上昇は、増幅または変異に起因する。
また、大腸癌（ＣＲＣ）を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法も本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、ＣＲＣは、ＢＲＡＦ変異及び／またはβ−カテニン変異を特徴とする。いくつかのこのような実施形態において、ＣＲＣは、ＢＲＡＦ変異及び／または活性化されたβ−カテニン経路を特徴とする。
また、胃癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法も本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、胃癌は、β−カテニン変異を特徴とする。いくつかのこのような実施形態において、胃癌は、活性化されたβ−カテニン経路を特徴とする。
また、黒色腫を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法も本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、黒色腫は、ＢＲＡＦ変異及び／またはＮＲＡＳ変異を特徴とする。
更に、遺伝子変異を特徴とするがんを有する患者における、本明細書に記載される化合物１の固体形態による治療に対する応答を予測するための方法であって、ａ）患者のがんから生物学的試験試料を取得することと、ｂ）当該生物学的試験試料中のＢＲＡＦ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ及び／またはＣＴＮＮＢ１から選択される１つ以上の遺伝子の遺伝子配列を得ることと、ｃ）当該遺伝子配列（複数可）を野生型生物学的試料の遺伝子配列（複数可）と比較することとを含み、変異の存在は、本明細書に記載される化合物１の固体形態が当該患者のがんの治療に対して応答する可能性が高いことを示す、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。
更に、遺伝子変異を特徴とするがんを有する患者を治療するための本明細書に記載される化合物１の固体形態の治療有効性を予測するための方法であって、ａ）患者のがんから生物学的試験試料を取得することと、ｂ）当該生物学的試験試料中のＢＲＡＦ、ＮＡＳ、ＫＲＡＳ及び／またはＣＴＮＮＢ１から選択される１つ以上の遺伝子の遺伝子配列（複数可）を得ることと、ｃ）当該遺伝子配列（複数可）を野生型生物学的試料の遺伝子配列（複数可）と比較することとを含み、変異の存在は、本明細書に記載される化合物１の固体形態による当該治療が当該患者にとって治療有効性である可能性が高いことを示す、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。
いくつかの実施形態において、がん転移を治療及び予防するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、がんは、転移性癌、特に、転移性固形腫瘍または転移性血液癌であり、固形腫瘍及び血液癌は、本明細書に記載されるとおりである。他の実施形態において、がん転移を治療及び予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。更に別の態様において、対象のがん幹細胞を根絶する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。他の実施形態において、対象のがん幹細胞の分化を誘導する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。他の実施形態において、対象のがん幹細胞の死を誘導する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、がんは、本明細書に記載される固形腫瘍または血液癌である。
一実施形態において、患者において、固形がんの効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１）の完全奏効、部分奏効または安定を達成するための方法であって、がん、特に本明細書に記載される固形腫瘍を有する患者に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態において、カプランマイヤー推定量によって決定される無増悪生存率を上げるための方法が本明細書で提供される。
一実施形態において、患者において、固形がんの効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１）の進行を予防または遅延させるための方法であって、本明細書に記載される固形腫瘍を有する患者に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態において、進行の予防または遅延は、標的病変の全体的な大きさの変化（例えば、治療前と比較して−３０％〜＋２０％）によって特徴付けまたは達成される。別の実施形態において、標的病変の大きさの変化は、治療前と比較して、全体的な大きさが３０％を超えて縮小すること、例えば、標的病変サイズの５０％を超える縮小である。別において、予防は、治療前と比較した非標的病変の大きさの縮小または進行の遅延によって特徴付けまたは達成される。一実施形態において、予防は、治療前と比較した標的病変の数の減少によって達成または特徴付けられる。別において、予防は、治療前と比較した非標的病変の数または質の低下によって達成または特徴付けられる。一実施形態において、予防は、治療前と比較した標的病変の不在または消失によって達成または特徴付けられる。別において、予防は、治療前と比較した非標的病変の不在または消失によって達成または特徴付けられる。別の実施形態において、予防は、治療前と比較して、新たな病変の予防によって達成または特徴付けられる。更に別の実施形態において、予防は、治療前と比較した疾患進行の臨床徴候または症状（がんに関連する悪液質または疼痛の増加など）の予防によって達成または特徴付けられる。一実施形態において、症例は、表４４に示されるがんである。
ある特定の実施形態において、治療前と比較して患者の標的病変の大きさを縮小させるための方法であって、がん、特に本明細書に記載される固形腫瘍を有する患者に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
ある特定の実施形態において、治療前と比較して患者の非標的病変の大きさを縮小させるための方法であって、がん、特に本明細書に記載される固形腫瘍を有する患者に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
ある特定の実施形態において、治療前と比較した患者における標的病変の数の減少を達成するための方法であって、がん、特に本明細書に記載される固形腫瘍を有する患者に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
ある特定の実施形態において、治療前と比較した患者における非標的病変の数の減少を達成するための方法であって、がん、特に本明細書に記載される固形腫瘍を有する患者に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
ある特定の実施形態において、患者の全ての標的病変の消失を達成するための方法であって、がん、特に本明細書に記載される固形腫瘍を有する患者に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
ある特定の実施形態において、患者の全ての非標的病変の消失を達成するための方法であって、がん、特に本明細書に記載される固形腫瘍を有する患者に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
ある特定の実施形態において、がん、特に本明細書に記載される固形腫瘍を治療するための方法であって、がん、特に固形腫瘍を有する患者に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含み、当該治療は、固形がんの効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１）に定められた完全奏効、部分奏効または安定をもたらす、方法が本明細書で提供される。
ある特定の実施形態において、がん、特に本明細書に記載される固形腫瘍を治療するための方法であって、がん、特に本明細書に記載される固形腫瘍を有する患者に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含み、当該治療は、治療前と比較して、標的病変サイズの縮小、非標的病変サイズの縮小、及び／または新たな標的及び／または非標的病変の不在をもたらす、方法が本明細書で提供される。一実施形態において、症例は、表４４に示されるがんである。
ある特定の実施形態において、がん、特に本明細書に記載される固形腫瘍を治療するための方法であって、がん、特に本明細書に記載される固形腫瘍を有する患者に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含み、当該治療は、がんに関連する悪液質または疼痛の増加などの臨床上の進行の予防または遅延をもたらす、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態において、ＮＨＬに関する国際ワークショップ基準（ＩＷＣ）（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，Ｐｆｉｓｔｎｅｒ Ｂ，Ｊｕｗｅｉｄ，ＭＥ，ｅｔ．ａｌ．Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ：２００７：（２５）５７９−５８６参照）によって特徴付けられる患者の治療効果を誘導するための方法であって、がん、特に本明細書に記載されるリンパ腫などの血液癌を有する患者に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態において、患者において、ＮＨＬに関する国際ワークショップ基準（ＩＷＣ）によって定められた完全奏効、部分奏効または安定を達成するための方法であって、がん、特に本明細書に記載されるリンパ腫などの血液癌を有する患者に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態において、患者において、ＮＨＬに関する国際ワークショップ基準（ＩＷＣ）によって定められた全生存、無増悪生存、無イベント生存、無増悪期間、無病生存期間または無リンパ腫生存期間の向上を達成するための方法であって、がん、特に本明細書に記載されるリンパ腫などの血液癌を有する患者に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態において、多発性骨髄腫に関する国際統一効果判定基準（ＩＵＲＣ）（Ｄｕｒｉｅ ＢＧＭ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ Ｊ−Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ ＪＳ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）１０：１−７参照）によって評価される患者の治療効果を誘導するための方法であって、がん、特に多発性骨髄腫を有する患者に、化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態において、患者において、多発性骨髄腫に関する国際統一効果判定基準（ＩＵＲＣ）によって定められた厳密な完全奏効、完全奏効、最良の部分奏効または部分奏効を達成するための方法であって、がん、特に多発性骨髄腫を有する患者に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態において、患者において、全生存期間、無増悪生存期間、無イベント生存期間、無増悪期間または無病生存期間の延長を達成するための方法であって、がん、特に多発性骨髄腫を有する患者に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態において、ＧＢＭに関する神経腫瘍効果判定（ＲＡＮＯ）ワーキンググループ（Ｗｅｎ Ｐ．，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，ＤＲ．，Ｒｅａｒｄｏｎ，ＤＡ．，ｅｔ ａｌ．Ｕｐｄａｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ ｇｌｉｏｍａｓ：Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｎｅｕｒｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｗｏｒｋｉｎｇ ｇｒｏｕｐ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１０；２８：１９６３−１９７２参照）によって評価される患者の治療効果を誘導するための方法であって、がん、特に多形膠芽腫（ＧＢＭ）を有する患者に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態において、ＲＡＮＯを使用して、治療の１日目から６ヶ月の時点に、ＧＢＭタイプの有効性評価可能対象に対する無病の対象の割合が定められる。
別の実施形態において、患者の米国東海岸がん臨床試験グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ）を改善するための方法であって、がん、特に本明細書に記載される固形腫瘍または血液癌を有する患者に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態において、患者の陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）の結果によって評価される治療効果を誘導するための方法であって、がん、特に本明細書に記載される固形腫瘍または血液癌を有する患者に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、がん、特に本明細書に記載される固形腫瘍または血液癌を治療するための方法であって、がん、特に本明細書に記載される固形腫瘍または血液癌を有する患者に本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含み、当該治療は、例えば、ＰＥＴイメージングによって測定したとき、腫瘍代謝活性の低下をもたらす、方法が本明細書で提供される。
更に、がん、特に本明細書に記載される固形腫瘍または血液癌に対する治療をこれまでに受けていない患者だけでなく、過去に治療を受けたことがある患者を治療するための方法が提供される。このような方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の投与を含む。がん患者の臨床症状は均一でなく、様々な臨床転帰を有するので、患者に施される治療は、その患者の予後に応じて変わり得る。臨床医は、過度な実験を行うことなく、個々のがん患者の治療に効果的に使用することができる、具体的な二次薬剤、手術の種類及び薬物以外の標準治療の種類を容易に決定できるであろう。
バイオマーカー
一実施形態において、本明細書に記載されるがんを有する対象のバイオマーカーのレベルを調節するための方法であって、当該対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、バイオマーカーの調節は、循環血液、皮膚生検、腫瘍生検、循環腫瘍細胞、毛髪及び／または尿などの対象の生物学的試料において評価される。一実施形態において、生物学的試料は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）である。このような実施形態において、バイオマーカーの調節量は、本明細書に記載される化合物１の固体形態またはその医薬組成物の投与前及び投与後のバイオマーカー量の比較によって評価される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの調節は、ベースラインレベルと比較して、約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％または約１００％の低下である。いくつかの他の実施形態において、バイオマーカーの調節は、ベースラインレベルと比較して、約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％または約１００％の上昇である。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＥＲＫ、ＲＳＫ１、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ６、ＢＭＦ、ＥＦＮＡ１、ＥＧＲ１、ＥＴＶ５、ＦＯＳ、ＦＯＳＬ１、ＧＪＡ１、ＩＬ−８、ｃＭｙｃ、サイクリンＤ１、ＹＡＰ、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、アクシン２、ＣＴＧＦ、ＡＲＥＧ、ＣＹＲ６１、ＣＸＣＬ１、ＨＡＳ２、ＨＥＳ１、ＭＡＦＦ、ＣＩＴＥＤ２、ＥＬＦ３またはＰＤ−Ｌ１である。いくつかのこのような実施形態において、調節は、ＥＲＫ及びＲＳＫ１のうちの１つ以上のリン酸化レベルの低下の測定によって判断される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの調節は、ベースラインレベルと比較して、約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％または約１００％の低下である。いくつかの他の実施形態において、バイオマーカーの調節は、ベースラインレベルと比較して、約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％または約１００％の上昇である。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ６、サイクリンＤ１、ｃ−Ｍｙｃ、ＳＰＲＹ２及びＹＡＰのうちの１つ以上である。いくつかのこのような実施形態において、調節は、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ６、サイクリンＤ１、ｃ−Ｍｙｃ及びＹＡＰのうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの低下の測定によって判断される。いくつかのこのような実施形態において、調節は、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ６、ＳＰＲＹ２、ｃ−Ｍｙｃ及びサイクリンＤ１のうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの低下の測定によって判断される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの調節は、ベースラインレベルと比較して、約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％または約１００％の低下である。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ６、サイクリンＤ１、ｃ−Ｍｙｃ、ＳＰＲＹ２及びＹＡＰのうちの１つ以上である。いくつかのこのような実施形態において、調節は、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ６、サイクリンＤ１、ｃ−Ｍｙｃ及びＹＡＰのうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの低下の測定によって判断される。いくつかのこのような実施形態において、調節は、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ６、ＳＰＲＹ２、ｃ−Ｍｙｃ及びサイクリンＤ１のうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの低下の測定によって判断される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの調節は、ベースラインレベルと比較して、約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％または約１００％の低下である。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ６、ＥＧＲ１、ＥＴＶ５、ＦＯＳ、ＦＯＳＬ１、ＩＬ８、ＳＰＲＹ２及びＳＰＲＹ４のうちの１つ以上である。いくつかのこのような実施形態において、調節は、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ６、ＥＧＲ１、ＥＴＶ５、ＦＯＳ、ＦＯＳＬ１、ＩＬ８、ＳＰＲＹ２及びＳＰＲＹ４のうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの低下の測定によって判断される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの調節は、ベースラインレベルと比較して、約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％または約１００％の低下である。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＢＭＦ及びＥＦＮＡのうちの１つ以上である。いくつかのこのような実施形態において、調節は、ＢＭＦ及びＥＦＮＡ１のうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの上昇の測定によって判断される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの調節は、ベースラインレベルと比較して、約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％または約１００％の上昇である。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＧＪＡ１である。いくつかのこのような実施形態において、調節は、ＧＪＡ１のうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの調節の測定によって判断される。いくつかのこのような実施形態において、バイオマーカーの調節は、ベースラインレベルと比較して、約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％または約１００％の低下である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの調節は、ベースラインレベルと比較して、約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％または約１００％の上昇である。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、アクシン２、ＣＴＧＦ、Ｃｕｒ６１及びＡＲＥＧのうちの１つ以上である。いくつかのこのような実施形態において、調節は、アクシン２、ＣＴＧＦ及びＡＲＥＧのうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの低下の測定によって判断される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの調節は、ベースラインレベルと比較して、約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％または約１００％の低下である。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＣＹＲ６１、ＣＸＣＬ１、ＨＡＳ２、ＨＥＳ１及びＭＡＦＦのうちの１つ以上である。いくつかのこのような実施形態において、調節は、ＣＹＲ６１、ＣＸＣＬ１、ＨＡＳ２、ＨＥＳ１及びＭＡＦＦのうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの低下の測定によって判断される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの調節は、ベースラインレベルと比較して、約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％または約１００％の低下である。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＣＩＴＥＤ２及びＥＬＦ３のうちの１つ以上である。いくつかのこのような実施形態において、調節は、ＣＩＴＥＤ２及びＥＬＦ３のうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの上昇の測定によって判断される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの調節は、ベースラインレベルと比較して、約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％または約１００％の上昇である。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＰＤ−Ｌ１である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーレベルの調節は、ＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現レベルの低下である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの調節は、ベースラインレベルと比較して、約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％または約１００％の低下である。
別の実施形態において、バイオマーカーは、ＩＦＮγまたはＩＬ−２である。いくつかのこのような実施形態において、バイオマーカーレベルの調節は、ＩＦＮγまたはＩＬ−２のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの上昇である。いくつかのこのような実施形態において、ＩＦＮγまたはＩＬ−２のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの調節は、ベースラインレベルと比較して、約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％または約１００％の上昇である。
別の実施形態において、バイオマーカーは、ＩＬ−８である。いくつかのこのような実施形態において、バイオマーカーレベルの調節は、ＩＬ−８のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの低下である。いくつかのこのような実施形態において、ＩＬ−８のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの調節は、ベースラインレベルと比較して、約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％または約１００％の低下である。
一実施形態において、本明細書に記載されるがんを有する対象において、ＥＲＫ及び／またはＲＳＫ１のリン酸化を阻害するための方法であって、当該対象に、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、リン酸化の阻害は、循環血液及び／または腫瘍細胞、皮膚生検及び／または腫瘍生検、または穿刺液などの対象の生物学的試料において評価される。このような実施形態において、リン酸化の阻害量は、本明細書で提供される化合物１の固体形態の投与前及び投与後のホスホ−ＥＲＫ及び／またはＲＳＫ１の量の比較によって評価される。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるがんを有する対象におけるＥＲＫ及び／またはＲＳＫ１のリン酸化の阻害を測定するための方法であって、当該対象に、本明細書で提供される化合物１の固体形態の有効量を投与することと、当該対象において、リン酸化されたＥＲＫ及び／またはＲＳＫ１の量を測定することと、当該リン酸化されたＥＲＫ及び／またはＲＳＫの量を、本明細書で提供される化合物１の固体形態の有効量の投与前の当該対象の量と比較することとを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるがんを有する対象の生物学的試料中のＥＲＫ及び／またはＲＳＫ１のリン酸化を阻害するための方法であって、当該対象に、本明細書で提供される化合物１の固体形態の有効量を投与することと、当該本明細書で提供される化合物１の固体形態の投与前及び投与後に取得した対象の生物学的試料中のリン酸化されたＥＲＫ及び／またはＲＳＫ１の量を比較することとを含み、ここで、当該本明細書で提供される化合物１の固体形態の投与後に取得した当該生物学的試料中のリン酸化されたＥＲＫ及び／またはＲＳＫ１が、当該本明細書で提供される化合物１の固体形態の投与前に取得した当該生物学的試料中のリン酸化されたＥＲＫ及び／またはＲＳＫ１の量と比較して低いことは、阻害を示す、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、患者が本明細書に記載される化合物１の固体形態に感受性であるかどうかを決定するための方法であって、当該患者に当該本明細書に記載される化合物１の固体形態を投与することと、当該患者への本明細書に記載される化合物１の固体形態の投与前及び投与後に当該患者から得た生物学的試料中のリン酸化されたＥＲＫ及び／またはＲＳＫ１の量を測定することによって、当該患者においてＥＲＫ及び／またはＲＳＫ１リン酸化が阻害されるかどうかを決定することとを含み、ここで、ＥＲＫ及び／またはＲＳＫ１リン酸化の阻害は、当該患者が当該本明細書に記載される化合物１の固体形態に感受性であることを示す、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、患者におけるＥＲＫ及び／またはＲＳＫ１のリン酸化の阻害によって治療可能ながんを治療するための本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を決定するための方法であって、当該患者に様々な用量の当該本明細書に記載される化合物１の固体形態を投与することと、当該患者への本明細書に記載される化合物１の固体形態の各用量の投与前及び投与後に当該患者から得た生物学的試料中のリン酸化されたＥＲＫ及び／またはＲＳＫ１の量を測定することによって、当該本明細書に記載される化合物１の固体形態の各用量から生じる当該患者におけるＥＲＫ及び／またはＲＳＫ１リン酸化の阻害量を決定することとを含み、ここで、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％または約５０％超のＥＲＫ及び／またはＲＳＫ１リン酸化の阻害は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量に相当する、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、がんを有する患者における、本明細書に記載される化合物１の固体形態による治療に対する応答を予測するための方法であって、ａ）患者のがんから生物学的試験試料を取得することと、ｂ）当該生物学的試験試料中のＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ６、ＥＧＲ１、ＥＴＶ５、ＦＯＳ、ＦＯＳＬ１、ＩＬ−８、ｃＭｙｃ、サイクリンＤ１、ＹＡＰ、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、アクシン２、ＣＴＧＦ、ＡＲＥＧ、ＣＹＲ６１、ＣＸＣＬ１、ＨＡＳ２、ＨＥＳ１及びＭＡＦＦのうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルを得ることと、ｃ）当該ｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルを野生型生物学的試料のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルと比較することとを含み、ここで、当該患者の生物学的試験試料におけるｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルが当該野生型生物学的試料と比較して低下していることは、当該患者のがんが本明細書に記載される化合物１の固体形態による治療に応答する可能性が高いことを示す、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、がんを有する患者の本明細書に記載される化合物１の固体形態による治療の治療有効性を予測するための方法であって、ａ）患者のがんから生物学的試験試料を取得することと、ｂ）当該生物学的試験試料中のＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ６、ＥＧＲ１、ＥＴＶ５、ＦＯＳ、ＦＯＳＬ１、ＩＬ−８、ｃＭｙｃ、サイクリンＤ１、ＹＡＰ、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、アクシン２、ＣＴＧＦ、ＡＲＥＧ、ＣＹＲ６１、ＣＸＣＬ１、ＨＡＳ２、ＨＥＳ１及びＭＡＦＦのうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルを得ることと、ｃ）当該ｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルを野生型生物学的試料のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルと比較することとを含み、ここで、ｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの低下は、本明細書に記載される化合物１の固体形態による当該治療が当該患者にとって治療有効性である可能性が高いことを示す、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、患者が本明細書に記載される化合物１の固体形態に感受性であるかどうかを決定するための方法であって、当該患者に当該本明細書に記載される化合物１の固体形態を投与することと、当該患者への本明細書に記載される化合物１の固体形態の投与前及び投与後に当該患者から得た生物学的試料中のＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ６、ＥＧＲ１、ＥＴＶ５、ＦＯＳ、ＦＯＳＬ１、ＩＬ−８、ｃＭｙｃ、サイクリンＤ１、ＹＡＰ、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、アクシン２、ＣＴＧＦ、ＡＲＥＧ、ＣＹＲ６１、ＣＸＣＬ１、ＨＡＳ２、ＨＥＳ１及びＭＡＦＦのうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの量を測定することによって、当該患者において、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ６、ＥＧＲ１、ＥＴＶ５、ＦＯＳ、ＦＯＳＬ１、ＩＬ−８、ｃＭｙｃ、サイクリンＤ１、ＹＡＰ、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、アクシン２、ＣＴＧＦ、ＡＲＥＧ、ＣＹＲ６１、ＣＸＣＬ１、ＨＡＳ２、ＨＥＳ１及びＭＡＦＦのうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルが阻害されるかどうかを決定することとを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、患者におけるＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ６、ＥＧＲ１、ＥＴＶ５、ＦＯＳ、ＦＯＳＬ１、ＩＬ−８、ｃＭｙｃ、サイクリンＤ１、ＹＡＰ、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、アクシン２、ＣＴＧＦ、ＡＲＥＧ、ＣＹＲ６１、ＣＸＣＬ１、ＨＡＳ２、ＨＥＳ１及びＭＡＦＦのうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの阻害によって治療可能ながんを治療するための本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を決定するための方法であって、当該患者に様々な用量の当該本明細書に記載される化合物１の固体形態を投与することと、当該患者への本明細書に記載される化合物１の固体形態の各用量の投与前及び投与後に当該患者から得た生物学的試料中のＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ６、ＥＧＲ１、ＥＴＶ５、ＦＯＳ、ＦＯＳＬ１、ＩＬ−８、ｃＭｙｃ、サイクリンＤ１、ＹＡＰ、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、アクシン２、ＣＴＧＦ、ＡＲＥＧ、ＣＹＲ６１、ＣＸＣＬ１、ＨＡＳ２、ＨＥＳ１及びＭＡＦＦのうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの量を測定することによって、当該本明細書に記載される化合物１の固体形態の各用量から生じる当該患者におけるＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ６、ＥＧＲ１、ＥＴＶ５、ＦＯＳ、ＦＯＳＬ１、ＩＬ−８、ｃＭｙｃ、サイクリンＤ１、ＹＡＰ、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、アクシン２、ＣＴＧＦ、ＡＲＥＧ、ＣＹＲ６１、ＣＸＣＬ１、ＨＡＳ２、ＨＥＳ１及びＭＡＦＦのうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの阻害量を決定することとを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、がんを有する患者における、本明細書に記載される化合物１の固体形態による治療に対する応答を予測するための方法であって、ａ）患者のがんから生物学的試験試料を取得することと、ｂ）当該生物学的試験試料中のＢＭＦ、ＥＦＮＡ１、ＣＩＴＥＤ２及びＥＬＦ３のうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルを得ることと、ｃ）当該ｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルを野生型生物学的試料のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルと比較することとを含み、ここで、当該患者の生物学的試験試料におけるｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルが当該野生型生物学的試料と比較して上昇していることは、当該患者のがんが本明細書に記載される化合物１の固体形態による治療に応答する可能性が高いことを示す、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、がんを有する患者の本明細書に記載される化合物１の固体形態による治療の治療有効性を予測するための方法であって、ａ）患者のがんから生物学的試験試料を取得することと、ｂ）当該生物学的試験試料中のＢＭＦ、ＥＦＮＡ１、ＣＩＴＥＤ２及びＥＬＦ３のうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルを得ることと、ｃ）当該ｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルを野生型生物学的試料のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルと比較することとを含み、ここで、ｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの上昇は、当該本明細書に記載される化合物１の固体形態の治療が当該患者にとって治療有効性である可能性が高いことを示す、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、患者が本明細書に記載される化合物１の固体形態に感受性であるかどうかを決定するための方法であって、当該患者に当該本明細書に記載される化合物１の固体形態を投与することと、当該患者への本明細書に記載される化合物１の固体形態の投与前及び投与後に当該患者から得た生物学的試料中のＢＭＦ、ＥＦＮＡ１、ＣＩＴＥＤ２及びＥＬＦ３のうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの量を測定することによって、当該患者において、ＢＭＦ、ＥＦＮＡ１、ＣＩＴＥＤ２及びＥＬＦ３のうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルが上昇するかどうかを決定することとを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、患者におけるＢＭＦ、ＥＦＮＡ１、ＣＩＴＥＤ２及びＥＬＦ３のうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの上昇によって治療可能ながんを治療するための本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を決定するための方法であって、当該患者に様々な用量の当該本明細書に記載される化合物１の固体形態を投与することと、当該患者への本明細書に記載される化合物１の固体形態の各用量の投与前及び投与後に当該患者から得た生物学的試料中のＢＭＦ、ＥＦＮＡ１、ＣＩＴＥＤ２及びＥＬＦ３のうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの量を測定することによって、当該本明細書に記載される化合物１の固体形態の各用量から生じる当該患者におけるＢＭＦ、ＥＦＮＡ１、ＣＩＴＥＤ２及びＥＬＦ３のうちの１つ以上のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの上昇量を決定することとを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、がんを有する患者における、本明細書に記載される化合物１の固体形態による治療に対する応答を予測するための方法であって、ａ）患者のがんから生物学的試験試料を取得することと、ｂ）当該生物学的試験試料中のＧＪＡ１のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルを得ることと、ｃ）当該ｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルを野生型生物学的試料のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルと比較することとを含み、ここで、当該患者の生物学的試験試料におけるｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルが当該野生型生物学的試料と比較して低下していることは、当該患者のがんが本明細書に記載される化合物１の固体形態による治療に応答する可能性が高いことを示す、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、がんを有する患者の本明細書に記載される化合物１の固体形態による治療の治療有効性を予測するための方法であって、ａ）患者のがんから生物学的試験試料を取得することと、ｂ）当該生物学的試験試料中のＧＪＡ１のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルを得ることと、ｃ）当該ｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルを野生型生物学的試料のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルと比較することとを含み、ここで、ｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの低下は、本明細書に記載される化合物１の固体形態による当該治療が当該患者にとって治療有効性である可能性が高いことを示す、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、患者が本明細書に記載される化合物１の固体形態に感受性であるかどうかを決定するための方法であって、当該患者に当該本明細書に記載される化合物１の固体形態を投与することと、当該患者への本明細書に記載される化合物１の固体形態の投与前及び投与後に当該患者から得た生物学的試料中のＧＪＡ１のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの量を測定することによって、当該患者において、ＧＪＡ１のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルが阻害されるかどうかを決定することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、患者におけるＧＪＡ１のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの阻害によって治療可能ながんを治療するための本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を決定するための方法であって、当該患者に様々な用量の当該本明細書に記載される化合物１の固体形態を投与することと、当該患者への本明細書に記載される化合物１の固体形態の各用量の投与前及び投与後に当該患者から得た生物学的試料中のＧＪＡ１のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの量を測定することによって、当該本明細書に記載される化合物１の固体形態の各用量から生じる当該患者におけるＧＪＡ１のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの阻害量を決定することとを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、がんを有する患者における、本明細書に記載される化合物１の固体形態による治療に対する応答を予測するための方法であって、ａ）患者のがんから生物学的試験試料を取得することと、ｂ）当該生物学的試験試料中のＧＪＡ１のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルを得ることと、ｃ）当該ｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルを野生型生物学的試料のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルと比較することとを含み、ここで、当該患者の生物学的試験試料におけるｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルが当該野生型生物学的試料と比較して上昇していることは、当該患者のがんが本明細書に記載される化合物１の固体形態の治療に応答する可能性が高いことを示す、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、がんを有する患者の本明細書に記載される化合物１の固体形態による治療の治療有効性を予測するための方法であって、ａ）患者のがんから生物学的試験試料を取得することと、ｂ）当該生物学的試験試料中のＧＪＡ１のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルを得ることと、ｃ）当該ｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルを野生型生物学的試料のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルと比較することとを含み、ここで、ｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの上昇は、本明細書に記載される化合物１の固体形態による当該治療が当該患者にとって治療有効性である可能性が高いことを示す、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、患者が化合物１の固体形態に感受性であるかどうかを決定するための方法であって、当該患者に当該本明細書に記載される化合物１の固体形態を投与することと、当該患者への本明細書に記載される化合物１の固体形態の投与前及び投与後に当該患者から得た生物学的試料中のＧＪＡ１のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの量を測定することによって、当該患者において、ＧＪＡ１のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルが上昇するかどうかを決定することとを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、患者におけるＧＪＡ１のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの上昇によって治療可能ながんを治療するための化合物１の固体形態の有効量を決定するための方法であって、当該患者に様々な用量の当該本明細書に記載される化合物１の固体形態を投与することと、当該患者への本明細書に記載される化合物１の固体形態の各用量の投与前及び投与後に当該患者から得た生物学的試料中のＧＪＡ１のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの量を測定することによって、当該本明細書に記載される化合物１の固体形態の各用量から生じる当該患者におけるＧＪＡ１のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現レベルの上昇量を決定することとを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、がんを有する患者における、本明細書に記載される化合物１の固体形態による治療に対する応答を予測するための方法であって、ａ）患者のがんから生物学的試験試料を取得することと、ｂ）当該生物学的試験試料のＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現レベルを得ることと、ｃ）当該ＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現レベルを野生型生物学的試料のＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現レベルと比較することとを含み、ここで、ＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現レベルの低下は、当該患者のがんが本明細書に記載される化合物１の固体形態の治療に応答する可能性が高いことを示す、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、がんを有する患者の本明細書に記載される化合物１の固体形態による治療の治療有効性を予測するための方法であって、ａ）患者のがんから生物学的試験試料を取得することと、ｂ）当該生物学的試験試料のＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現レベルを得ることと、ｃ）当該ＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現レベルを野生型生物学的試料のＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現レベルと比較することとを含み、ここで、ＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現レベルの低下は、本明細書に記載される化合物１の固体形態による当該治療が当該患者にとって治療有効性である可能性が高いことを示す、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、患者が化合物１の固体形態に感受性であるかどうかを決定するための方法であって、当該患者に当該本明細書に記載される化合物１の固体形態を投与することと、当該患者への本明細書に記載される化合物１の固体形態の投与前及び投与後に当該患者から得た生物学的試料中のＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現レベルの量を測定することによって、当該患者においてＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現レベルが阻害されるかどうかを決定することとを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
更に、患者におけるＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現レベルによって治療可能ながんを治療するための本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を決定するための方法であって、当該患者に様々な用量の当該本明細書に記載される化合物１の固体形態を投与することと、当該患者への本明細書に記載される化合物１の固体形態の各用量の投与前及び投与後に当該患者から得た生物学的試料中のＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現レベルの量を測定することによって、当該本明細書に記載される化合物１の固体形態の各用量から生じる当該患者におけるＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現レベルの阻害量を決定することとを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかのこのような実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍生検である。別の実施形態において、生物学的試料は、ＰＢＭＣである。更に別の実施形態において、生物学的試料は、循環腫瘍細胞である。
併用療法
本明細書で提供される化合物１の固体形態はまた、本明細書に記載されるがんの治療及び／または予防において有用な他の治療薬と混合して、または組み合わせて使用することができる。
一実施形態において、本明細書で提供される化合物１の固体形態を、１つ以上の第２の有効薬剤と組み合わせて、また任意選択により放射線療法、輸血または手術と組み合わせて、患者に投与することを含む、がんを治療、予防または管理する方法が本明細書で提供される。第２の有効薬剤の例は、本明細書で開示される。
本明細書で使用されるとき、「組み合わせ」という用語は、２つ以上の治療法（例えば、１つ以上の予防薬及び／または治療薬）の使用を含む。しかしながら、「組み合わせ」という用語の使用は、疾患または障害を有する患者に対して治療法（例えば、予防薬及び／または治療薬）を実施する順番を制限するものではない。第１の治療法（例えば、本明細書で提供される化合物１の固体形態などの予防薬または治療薬は、第２の治療法（例えば、予防薬または治療薬）の実施の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間前）、それと同時、またはその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間後）に患者に対して行うことができる。三種併用療法もまた本明細書にて企図される。
本明細書で提供される化合物１の固体形態及び１つ以上の第２の有効薬剤の患者への投与は、同一または異なる投与経路によって、同時にまたは順次に行うことができる。特定の有効薬剤について採用される特定の投与経路の適合性は、有効薬剤自体（例えば、血流に入る前に分解することなく、経口投与できるかどうか）及び治療対象のがんに依存する。
本明細書に記載される化合物１の固体形態の投与経路は、第２の治療法の投与経路に依存しない。したがって、これらの実施形態によれば、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、静脈内投与され、第２の治療法は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、口腔内、鼻腔内、リポソーム、吸入、経膣、眼内、カテーテルもしくはステントによる局所送達、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内または持続放出性製剤を介して実施することができる。一実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態及び第２の治療法は、同一の投与方法、例えば、経口を介して投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、ある１つの投与方法、例えば、経口により投与されるのに対し、第２の薬剤（抗がん剤）は、別の投与方法、例えば、ＩＶ投与される。
一実施形態において、第２の有効薬剤は、例えば、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、約５０〜約２００ｍｇ、約１〜約１００ｍｇ、約１〜約２００ｍｇ、約１〜約３００ｍｇ、約１〜約４００ｍｇ、または約１〜約５００ｍｇの量で、１日１回または２回、経口、静脈内または皮下投与される。第２の有効薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療または管理される疾患の種類、疾患の重症度及び病期、ならびに本明細書に記載される本明細書に記載の化合物１の固体形態及び患者に同時に投与される任意選択の追加の有効薬剤の量に依存する。
１つ以上の第２の有効成分または薬剤は、本明細書で提供される方法及び組成物における本明細書に記載される化合物１の固体形態と一緒に使用することができる。第２の有効薬剤は、大分子（例えば、タンパク質）または小分子（例えば、合成の無機分子、有機金属分子または有機分子）であってよい。
大分子有効薬剤の例には、造血成長因子、サイトカインならびにモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体、特に、がん抗原に対する治療用抗体が挙げられるが、これらに限定されない。典型的な大分子有効薬剤は、天然タンパク質または合成タンパク質または組み換えタンパク質などの生物学的分子である。本明細書で提供される方法及び組成物に特に有用であるタンパク質には、造血前駆細胞 リンパ球新生細胞の生存及び／または増殖をｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで刺激するタンパク質が含まれる。他の有用なタンパク質は、細胞のなかで造血系にコミットされた前駆細胞の分裂及び分化をｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで刺激する。具体的なタンパク質には、ＩＬ−２（組み換えＩＬ−２（「ｒＩＬ２」）及びカナリポックスＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−１８などのインターロイキン；インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ及びインターフェロンγ−Ｉｂなどのインターフェロン；ＧＭ−ＣＦ及びＧＭ−ＣＳＦ；ならびにＥＰＯが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＳＣＦまたはＥＰＯは、４週または６週のサイクルで約５日間、約１〜約７５０ｍｇ／ｍ２／日、約２５〜約５００ｍｇ／ｍ２／日、約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日または約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の範囲の量で、皮下投与される。ある特定の実施形態において、ＧＭ−ＣＳＦは、約６０〜約５００ｍｃｇ／ｍ２の量で静脈内に２時間かけて投与してもよいし、約５〜約１２ｍｃｇ／ｍ２／日を皮下投与してもよい。ある特定の実施形態において、Ｇ−ＣＳＦは、最初に約１ｍｃｇ／ｋｇ／日の量で皮下投与され得、顆粒球の総数の上昇に応じて調整され得る。Ｇ−ＣＳＦの維持投与量については、約３００（低年齢の患者）または４８０ｍｃｇの量が皮下投与され得る。ある特定の実施形態において、ＥＰＯは、週３回、１０，０００単位の量で皮下投与され得る。
方法及び組成物で使用することができる特定のタンパク質には、フィルグラスチム、サルグラモスチム及び組み換えＥＰＯが挙げられるが、これらに限定されない。
組み換え型及び変異型のＧＭ−ＣＳＦは、米国特許第５，３９１，４８５号、同第５，３９３，８７０号及び同第５，２２９，４９６号の記載に従って調製することができ、当該特許の全てを参照により本明細書に援用する。組み換え型及び変異型のＧ−ＣＳＦは、米国特許第４，８１０，６４３号、同第４，９９９，２９１号、同第５，５２８，８２３号及び同第５，５８０，７５５号の記載に従って調製することができ、当該特許の全体を参照により本明細書に援用する。
また、本明細書に記載される化合物１の固体形態と組み合わせて使用するための未変性タンパク質、天然タンパク質及び組み換えタンパク質も記載される。更に、天然タンパク質の変異体及び誘導体（例えば、修飾型）であって、その元となるタンパク質の薬理活性のうちの少なくともいくつかをインビボで示すものも包含される。変異体の例には、タンパク質であって、そのタンパク質の天然型に対応する残基とは異なる１つ以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。また、「変異体」という用語には、その天然型には通常存在する炭水化物部分が欠けているタンパク質（例えば、非グリコシル化型）も包含される。誘導体の例には、ＰＥＧ化誘導体及び融合タンパク質（ＩｇＧ１またはＩｇＧ３を目的のタンパク質またはそのタンパク質の活性部分に融合させることによって形成されるタンパク質など）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｐｅｎｉｃｈｅｔ，Ｍ．Ｌ．ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８：９１−１０１（２００１）を参照されたい。
本明細書に記載される化合物１の固体形態と組み合わせて使用することができる抗体には、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体が含まれる。抗体の例には、トラスツズマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、トシツモマブ、エドレコロマブ及びＧ２５０が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される化合物１の固体形態はまた、抗ＴＮＦ−α抗体及び／または抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブまたはパニツムマブなど）と混合して、または組み合わせて使用することができる。
本明細書に記載される化合物１の固体形態と組み合わせて使用することができる抗体には、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗Ｔｉｍ−３、抗Ｌａｇ−３抗体などの免疫チェックポイント阻害薬が含まれる。いくつかのこのような実施形態において、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体は、例えば、アベルマブ、デュルバルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブまたはＰＤＲ−００１である。このような一実施形態において、抗Ｌａｇ−３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６である。
本明細書に記載される化合物１の固体形態と組み合わせて使用することができる更なる抗体には、抗ＲＳＰＯ抗体が含まれる。
大分子有効薬剤は、抗がんワクチンの形態で投与することができる。例えば、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインを分泌するか、これらの分泌を引き起こすワクチンを、提供される方法及び医薬組成物にて使用することができる。例えば、Ｅｍｅｎｓ，Ｌ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．３（１）：７７−８４（２００１）を参照されたい。
小分子である第２の有効薬剤は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の投与に伴う有害作用を軽減するために使用することもできる。しかしながら、一部の大分子と同様に、その多くは、本明細書に記載される化合物１の固体形態とともに（例えば、前、後または同時に）投与すると、相加作用または相乗作用を得ることができると考えられている。小分子の第２の有効薬剤の例には、抗がん剤、抗生物質、免疫抑制剤及びステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、第２の薬剤は、ＢＲＡＦ阻害薬、ＨＳＰ阻害薬、プロテアソーム阻害薬、ＦＬＴ３阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、免疫調節化合物またはＴＯＲキナーゼ阻害薬である。いくつかのこのような実施形態において、ＢＲＡＦ阻害薬は、ソラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブまたはベムラフェニブである。いくつかのこのような実施形態において、ＨＳＰ阻害薬は、ゲルダナマイシン、ガミトリニブ、ルミネスピブまたはラディシコールである。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害薬は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、ジスルフィラム、オプロゾミブ、デランゾミブまたはイキサゾミブである。他の実施形態において、ＦＬＴ３阻害薬は、キザルチニブ、ミドスタウリン、ソラフェニブ、スニチニブまたはレスタウルチニブである。いくつかのこのような実施形態において、ＭＥＫ阻害薬は、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）またはＴＡＫ−７３３である。いくつかの他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害薬は、ＡＴ７８６７、ＡＺＤ８０５５、ＢＸ−９１２、シルミタセルチブ、ピクチリシブ、ＭＫ−２２０６またはピララリシブである。別の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害薬は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ（ＴＡＧＲＩＳＳＯ）、ロシレチニブまたはラパチニブである。いくつかの他の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害薬は、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ８０５５、サパニセルチブ、ダクトリシブ、ＢＧＴ２２６、ボクスタリシブ（ＳＡＲ−２４５４０９）、アピトリシブ、オミパリシブ（ＧＳＫ−２１２６４５８）、ＰＦ−０４６９１５０２、ジェダトリシブまたはＰＰ２４２である。いくつかの実施形態において、免疫調節化合物は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、ＣＣ−２２０またはＣＣ−１２２である。
本明細書に記載される方法または組成物に使用される更なる抗がん剤の例には、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ（ＣＯＸ２阻害薬）；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；アラビノキシルシトシン；ダカルバジン；ダブラフェニブ；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；フルダラビンリン酸エステル；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；リュープロレリン酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オマセタキシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；懸濁注射用パクリタキセルタンパク質結合粒子（アルブミン結合型）（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；ソラフェニブ；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；ドセタキセル；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベムラフェニブ；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシナート硫酸塩；硫酸ビンロイロシン；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾリジン硫酸塩；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及びゾルビシン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
方法または組成物に含まれる他の抗がん薬には、２０−ｅｐｉ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害薬；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレリックス；抗背側形態形成タンパク質１；抗アンドロゲン薬、前立腺癌；抗エストロゲン薬；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシン酸塩；アポトーシス遺伝子調節薬；アポトーシス制御薬；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；βアレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害薬；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；軟骨組織由来阻害薬；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害薬（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリズマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール、９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害薬；ゲムシタビン；グルタチオン阻害薬；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ；イミキモド；免疫促進ペプチド；インスリン様成長因子１受容体阻害薬；インターフェロン作動薬；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン硫酸塩；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻止因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害薬；マトリックスメタロプロテナーゼ阻害薬；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニン分解酵素；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害薬；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；セツキシマブ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗がん薬；マイカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節薬；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；オブリメルセン；Ｏ６ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；口腔サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；懸濁注射用パクリタキセルタンパク質結合粒子（アルブミン結合型）（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害薬；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害薬；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリジン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害薬；プロテインＡベースの免疫調節薬；プロテインキナーゼＣ阻害薬、ミクロアルガル；プロテインチロシンホスファターゼ阻害薬；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬；ｒａｓ阻害薬；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害薬；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロン酸塩；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；サルムスチン；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １模倣物質；セムスチン；老化細胞由来阻害物質１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害薬；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；スチピアミド；ストロメリシン阻害薬；スルフィノシン；超活性血管活性腸管ペプチド拮抗薬；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害薬；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物質；サイマルファシン；チモポエチン受容体作動薬；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害薬；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害薬；チロホスチン；ＵＢＣ阻害薬；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；バイタクシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
方法または組成物に特に有用である具体的な第２の有効薬剤には、リツキシマブ、オブリメルセン、インフリキシマブ、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、カルムスチン、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、ゲフィチニブ、パクリタキセル、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、カペシタビン、インターフェロンα、ＰＥＧ化インターフェロンα、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソーム化ダウノルビシン、シタラビン、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、クラリスロマイシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ガンシクロビル、リン酸エストラムスチンナトリウム、クリノリル及びエトポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
方法または組成物に特に有用である他の具体的な第２の有効薬剤には、ソラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＴＡＫ−７３３、ＡＴ７８６７、ＡＺＤ８０５５、ＢＸ−９１２、シルミタセルチブ、ピクチリシブ、ＭＫ−２２０６、ピララリシブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ８０５５、サパニセルチブ、ダクトリシブ、ＢＧＴ２２６、ボクスタリシブ、アピトリシブ、オミパリシブ、ＰＦ−０４６９１５０２、ジェダトリシブ、ＰＰ２４２、レナリドミド、ポマリドミドまたはＣＣ−１２２が挙げられるが、これらに限定されない。
方法または組成物に特に有用である他の具体的な第２の有効薬剤には、アベルマブ、デュルバルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＰＤＲ−００１、ソラフェニブ、セツキシマブ、パナツムマブ、エルロチニブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、ＣＣ−２２３、ＣＣ−１２２またはラパチニブが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態と組み合わせた第２の有効薬剤の使用は、本明細書に記載される化合物１の固体形態の投与中または投与直後に、当業者の判断に応じて適宜変更されてもよいし、遅らせてもよい。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態の投与を単独で、または他の治療法と組み合わせて受ける対象は、必要に応じて、制吐薬、骨髄増殖因子及び血液製剤の輸血などの支持療法を受けてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態の投与を受ける対象は、当業者の判断により、第２の有効薬剤として、増殖因子が投与され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、ゲムシタビン、シスプラチナム、５−フルオロウラシル、マイトマイシン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセル、懸濁注射用パクリタキセルタンパク質結合粒子（アルブミン結合型）（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））またはドセタキセルとともに、局所進行性または転移性尿路上皮癌の患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、以下のような第２の有効成分とともに投与される。再発性もしくは進行性脳腫瘍または再発神経芽細胞腫の小児患者にテモゾロミド；再発性または進行性ＣＮＳ癌にセレコキシブ、エトポシド及びシクロホスファミド；再発性もしくは進行性髄膜腫、悪性髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、再発性脳腫瘍または初発多形性膠芽腫の患者にテモゾロミド；再発性膠芽腫の患者にイリノテカン；脳幹神経膠腫の小児患者にカルボプラチン；進行性悪性神経膠腫の小児患者にプロカルバジン；予後不良の悪性脳腫瘍、初発または再発性多形性膠芽腫の患者にシクロホスファミド；高悪性度の再発性悪性神経膠腫にカルムスチン；退形成性星細胞腫にテモゾロミド及びタモキシフェン；あるいは神経膠腫、膠芽腫、退形成性星細胞腫または退形成性乏突起膠腫にトポテカン。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、メトトレキサート、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、エベロリムス、パクリタキセル、懸濁注射用パクリタキセルタンパク質結合粒子（アルブミン結合型）（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））、ラパチニブ、トラスツズマブ、パミドロン酸二ナトリウム、エリブリンメシル酸塩、エベロリムス、ゲムシタビン、パルボシクリブ、イクサベピロン、アドトラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、チオテパ、アロマターゼ阻害薬、エキセメスタン、選択的エストロゲン調節薬、エストロゲン受容体拮抗薬、アントラサイクリン、エムタンシン及び／またはペキシダルチニブとともに、転移性乳癌患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、テモゾロミド、ドキソルビシン、エベロリムス、フルオロウラシル、５−フルオロウラシルまたはストレプトゾシンとともに、神経内分泌腫瘍患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、メトトレキサート、ゲムシタビン、シスプラチン、セツキシマブ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ドセタキセルまたはカルボプラチンとともに、再発性または転移性頭部癌または頸部癌の患者に投与される。一実施形態において、本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、セツキシマブとともに、頭部癌または頸部癌の患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、ゲムシタビン、パクリタキセル、懸濁注射用パクリタキセルタンパク質結合粒子（アルブミン結合型）（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））、５−フルオロウラシル、エベロリムス、イリノテカン、マイトマイシンＣ、スニチニブまたはエルロチニブとともに、膵癌患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、結腸癌患者に、ゲトフィチニブ、エルロチニブ、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、イリノテカン、カペシタビン、セツキシマブ、ラムシルマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ロイコボリンカルシウム、ＬＯＮＳＵＲＦ、レゴラフェニブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、トラメチニブ、パクリタキセル、懸濁注射用パクリタキセルタンパク質結合粒子（アルブミン結合型）（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））及び／またはドセタキセルと組み合わせて投与される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、結腸癌患者に、ベバシズマブ、塩酸イリノテカン、カペシタビン、セツキシマブ、ラムシルマブ、オキサリプラチン、セツキシマブ、フルオロウラシル、ロイコボリンカルシウム、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩、パニツムマブ、レゴラフェニブまたはｚｉｖ−アフリベルセプトと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、結腸癌患者に、ＥＧＦＲ阻害薬（例えば、セツキシマブまたはエルロチニブ）及び／またはＢＲＡＦ阻害薬（例えば、ソラフェニブ、ダブラフェニブまたはベムラフェニブ）と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、カペシタビン、セツキシマブ、エルロチニブ、トラメチニブ及び／またはベムラフェニブとともに、難治性大腸癌患者、または結腸腺癌もしくは直腸腺癌で第一選択療法が奏効しなかったか、状態が不良である患者に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、難治性大腸癌患者、または結腸腺癌もしくは直腸腺癌で第一選択療法が奏効しなかったか、状態が不良である患者に、ＥＧＦＲ阻害薬（例えば、セツキシマブまたはエルロチニブ）及びＢＲＡＦ阻害薬（例えば、ソラフェニブ、ダブラフェニブまたはベムラフェニブ）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、難治性大腸癌患者、または結腸腺癌もしくは直腸腺癌で第一選択療法が奏効しなかったか、状態が不良である患者に、抗ＲＳＰＯ抗体と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、フルオロウラシル、ロイコボリン、トラメチニブ及び／またはイリノテカンと組み合わせて、ステージＩＩＩａ〜ＩＶの大腸癌患者、または転移性大腸癌の治療を以前受けたことがある患者に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、ステージＩＩＩａ〜ＩＶの大腸癌患者、または転移性大腸癌の治療を以前受けたことがある患者に、ＥＧＦＲ阻害薬（例えば、セツキシマブまたはエルロチニブ）及びＢＲＡＦ阻害薬（例えば、ソラフェニブ、ダブラフェニブまたはベムラフェニブ）と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、難治性大腸癌患者に、カペシタビン、ゼローダ、トラメチニブ、オキサリプラチン及び／またはイリノテカンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、難治性大腸癌患者に、ＥＧＦＲ阻害薬（例えば、セツキシマブまたはエルロチニブ）及びＢＲＡＦ阻害薬（例えば、ソラフェニブ、ダブラフェニブまたはベムラフェニブ）と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、カペシタビン、トラメチニブ及び／またはイリノテカンとともに、難治性大腸癌患者、または切除不能もしくは転移性大腸癌の患者に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、難治性大腸癌患者、または切除不能もしくは転移性大腸癌の患者に、ＥＧＦＲ阻害薬（例えば、セツキシマブまたはエルロチニブ）及びＢＲＡＦ阻害薬（例えば、ソラフェニブ、ダブラフェニブまたはベムラフェニブ）と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、単独で、またはインターフェロンα、５−フルオロウラシル／ロイコボリンもしくはカペシタビンと組み合わせて、切除不能または転移性肝細胞癌の患者に投与され、あるいは、単独で、またはシスプラチン及びチオテパもしくはソラフェニブと組み合わせて、原発性または転移性肝癌の患者に投与される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、単独で、またはソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ及び／またはシロリムスと組み合わせて、切除不能または転移性肝細胞癌の患者に、あるいは、単独で、またはソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ及び／またはラパマイシンと組み合わせて、原発性または転移性肝癌の患者に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、原発性、切除不能または転移性肝癌の患者に、免疫チェックポイント阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗Ｔｉｍ−３または抗Ｌａｇ−３抗体）またはＢＲＡＦ阻害薬（例えば、ソラフェニブ、ダブラフェニブまたはベムラフェニブ）と組み合わせて投与される。いくつかのこのような実施形態において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アベルマブ、デュルバルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブまたはＰＤＲ−００１である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、単独で、またはレナリドミド、ポマリドミドもしくはＣＣ−１２２組み合わせて、原発性、切除不能または転移性肝細胞癌の患者に投与される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、単独で、またはＣＣ−２２３と組み合わせて、原発性、切除不能または転移性肝細胞癌の患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、シスプラチン／５−フルオロウラシル、ラムシルマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、フルオロウラシル注射薬、トラスツズマブ及び／またはマイトマイシンＣと組み合わせて、胃癌患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、免疫チェックポイント阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗Ｔｉｍ−３または抗Ｌａｇ−３抗体）及び／またはＢＲＡＦ阻害薬（例えば、ソラフェニブ、ダブラフェニブまたはベムラフェニブ）と組み合わせて、様々な種類または病期の黒色腫患者に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、アルデスロイキン、コビメチニブ、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ＩＬ−２、タリモジーン・ラハーパレプベック、組み換えインターフェロンα−２ｂ、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、ラパチニブ、トラメチニブ、ニボルマブ、ペグインターフェロンα−２ｂ、アルデスロイキン、ダブラフェニブ及び／またはベムラフェニブと組み合わせて、様々な種類または病期の黒色腫患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、ドキソルビシン、パクリタキセル、懸濁注射用パクリタキセルタンパク質結合粒子（アルブミン結合型）（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））、ビンブラスチンまたはＰＥＧ化インターフェロンαと組み合わせて、カポジ肉腫患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、メトトレキサート、塩酸メクロレタミン、アファチニブマレイン酸塩、ペメトレキセド、ベバシズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、セリチニブ、クリゾチニブ、ラムシルマブ、ペンブロリズマブ、ドセタキセル、ビノレルビン酒石酸塩、ゲムシタビン、パクリタキセル、懸濁注射用パクリタキセルタンパク質結合粒子（アルブミン結合型）（アブラキサン（登録商標））、エルロチニブ、ゲフィチニブ及び／またはイリノテカンと組み合わせて、非小細胞肺癌患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、カルボプラチン及びイリノテカンと組み合わせて、非小細胞肺癌患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、ドセタキセルとともに、カルボプラチン／エトポシド及び放射線治療による治療を以前受けたことがある非小細胞肺癌患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される本明細書に記載の化合物１の固体形態は、カルボプラチン及び／またはドセタキセルと組み合わせて、あるいはカルボプラチン、パクリタキセル、懸濁注射用パクリタキセルタンパク質結合粒子（アルブミン結合型）（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））及び／または胸部放射線治療と組み合わせて、非小細胞肺癌患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、ドセタキセルと組み合わせて、ステージＩＩＩＢまたはＩＶの非小細胞肺癌患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、オブリメルセン、メトトレキサート、塩酸メクロレタミン、エトポシド、トポテカンまたはドキソルビシンと組み合わせて、小細胞肺癌患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態及びドキセタキソールは、カルボ／ＶＰ１６及び放射線治療による治療を以前受けたことがある小細胞肺癌患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、難治性卵巣癌または再発性卵巣癌などの様々な種類または病期の卵巣癌患者に、カルボプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、懸濁注射用パクリタキセルタンパク質結合粒子（アルブミン結合型）（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））、デキサメタゾン、アバスチン、シクロホスファミド、トポテカン、オラパリブ、チオテパまたはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、様々な種類または病期の前立腺癌患者に、カペシタビン、５−フルオロウラシル＋ロイコボリン、ゲムシタビン、イリノテカン＋ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ＧＭ−ＣＳＦ、セレコキシブ、ガンシクロビル、パクリタキセル、懸濁注射用パクリタキセルタンパク質結合粒子（アルブミン結合型）（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））、ドセタキセル、エストラムスチン、デンデロン、アビラテロン、ビカルタミド、カバジタキセル、デガレリクス、エンザルタミド、ゴセレリン、リュープロレリン酢酸塩、ミトキサントロン塩酸塩、プレドニゾン、シプリューセル−Ｔ、塩化ラジウム２２３またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、様々な種類または病期の腎細胞癌患者に、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、セレコキシブまたはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、様々な種類または病期の婦人科癌、子宮癌または軟部組織肉腫癌の患者に、ＩＦＮ、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、イマチニブメシル酸塩、パゾパニブ、塩酸塩、トラベクテジン、ＣＯＸ−２阻害薬（セレコキシブ及び／またはスリンダクなど）と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、様々な種類または病期の固形腫瘍患者に、セレコキシブ、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦまたはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、単独で、またはビノレルビンと組み合わせて、悪性中皮腫、または胸膜インプラントもしくは悪性中皮腫症候群を有するステージＩＩＩＢの非小細胞肺癌の患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、Ａナビトクラックス、ベネトクラックス及び／またはオバトクラックスと組み合わせて、リンパ腫及び他の血液癌の患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、三酸化ヒ素、フルダラビン、カルボプラチン、ダウノルビシン、シクロホスファミド、シタラビン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン塩酸塩、チオグアニン、ビンクリスチン及び／またはトポテカンと組み合わせて、難治性または再発性またはハイリスク急性骨髄性白血病を含む急性骨髄性白血病患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、リポソーム化ダウノルビシン、トポテカン及び／またはシタラビンと組み合わせて、好ましくない核型の急性骨髄芽球性白血病の患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、単独で、またはビンブラスチンもしくはフルダラビン、クロラムブシル、ブレオマイシン、ブレンツキシマブベドチン、カルムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、ドキソルビシン、ロムスチン、塩酸メクロレタミン、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩もしくはビンクリスチンなどの第２の有効成分と組み合わせて、様々な種類のリンパ腫、例えば、限定するものではないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または再発性もしくは難治性低悪性度濾胞性リンパ腫の患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、デキサメタゾン、ゾレドロン酸、パミトロネート、ＧＭ−ＣＳＦ、クラリスロマイシン、ビンブラスチン、メルファラン、ブスルファン、シクロホスファミド、ＩＦＮ、プレドニゾン、ビスホスホネート、セレコキシブ、三酸化ヒ素、ペグインターフェロンα−２ｂ、ビンクリスチン、カルムスチン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ドキソルビシン、パノビノスタット、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、プレリキサフォルまたはこれらの組み合わせと組み合わせて、様々な種類または病期の多発性骨髄腫患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、様々な種類または病期の多発性骨髄腫患者に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、再発性または難治性多発性骨髄腫の患者に、ドキソルビシン、ビンクリスチン及び／またはデキサメタゾンと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、強皮症または皮膚血管炎の患者に、セレコキシブ、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦまたはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
本発明にはまた、患者に安全かつ効果的に投与することができる抗がん薬物または抗がん剤の用量を増やす方法であって、本明細書に記載される化合物１の固体形態を患者（例えば、ヒト）に投与することを含む、方法も包含される。この方法から利益を得られる患者は、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、腸、結腸、心臓、膵臓、副腎、腎臓、前立腺、乳房、結腸直腸またはこれらの組み合わせの特定のがんを治療するための抗がん薬に伴う有害作用を受けるおそれのある患者である。本明細書に記載される化合物１の固体形態の投与は、それなしでは抗がん薬の量を制限しなければならないほど重いものである有害作用を緩和または軽減する。
一実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、抗がん薬の投与に伴う有害作用が現れる前、その間、またはその後に、約０．１〜約１５０ｍｇ、約１〜約１００ｍｇ、約２〜約５０ｍｇ、または約１〜約１０ｍｇの範囲の量で、毎日、患者に投与される。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、ヘパリン、アスピリン、クマジン、抗第Ｘａ因子またはＧ−ＣＳＦなどの特定の薬剤と組み合わせて、抗がん薬に伴う有害作用、例えば、限定するものではないが、血栓塞栓症、好中球減少症または血小板減少症などを回避するために投与される。
一実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、好ましくない血管新生に関係するか、これを特徴とする疾患及び障害を有する患者に、更なる有効成分、例えば、限定するものではないが、抗がん薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗生物質及びステロイドなどと組み合わせて、投与される。
別の実施形態において、本発明は、がんを治療、予防及び／または管理する方法であって、従来の治療法、例えば、限定するものではないが、現在、がんの治療、予防または管理に使用されている手術、免疫療法、生物学的療法、放射線療法または薬物によらない他の治療法とともに（例えば、その前、その間、またはその後に）、本明細書に記載される化合物１の固体形態を投与することを含む、方法を包含する。本明細書で提供される化合物と従来の治療法との併用により、特定の患者に予想外に有効である特有の治療レジメンが提供され得る。理論に制限されるものではないが、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、従来の治療法と同時に投与された場合、相加作用または相乗作用を得ることができると考えられる。
本明細書で別途記載されるように、本発明は、限定するものではないが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法及び免疫療法を含む、従来の治療法に伴う有害作用または好ましくない作用を軽減、治療及び／または予防する方法を包含する。本明細書で提供される化合物１の固体形態及び他の有効成分は、従来の治療法に伴う有害反応が現れる前、その間、またはその後に患者に投与することができる。
サイクル療法
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される予防薬または治療薬は、患者に周期的に投与される。サイクル療法は、一定期間にわたる有効薬剤の投与と、それに続く一定期間の休薬を伴い、この順次投与を繰り返すものである。サイクル療法により、複数の治療法の１つ以上に対する耐性の発現が低減し、複数の治療法のうちの１つの副作用が回避もしくは軽減し、及び／または治療の有効性が改善し得る。
したがって、ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物１の固体形態は、約１週間または２週間の休止期間を伴う４〜６週間のサイクルで、単回用量または分割用量で、毎日投与される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物１の固体形態は、２８日サイクルのうち連続１〜１０日間、単回用量または分割用量で、毎日投与され、次いで、２８日サイクルの残りを投与のない休薬期間とする。サイクル方法により、投薬サイクルの頻度、数及び長さを増やすことが更に可能となる。したがって、本発明は、ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物１の固体形態を、単独で投与される場合の典型的なサイクル数よりも多いサイクル数で投与することを包含する。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物１の固体形態は、第２の有効成分が投与されていない患者において、通常であれば用量制限毒性を引き起こすであろうサイクル数よりも多いサイクル数で投与される。
一実施形態において、本明細書で提供される化合物１の固体形態は、約０．１〜約１５０ｍｇ／日の用量で３週間または４週間連続して毎日投与され、その後、１週間または２週間中断される。
別の実施形態において、４〜６週間のサイクル中、本明細書で提供される化合物１の固体形態は、静脈内投与され、第２の有効成分は、経口投与され、ここで、本明細書に記載される化合物１の固体形態の投与は、第２の有効成分の３０〜６０分前に実施される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物１の固体形態と第２の有効成分の組み合わせは、１サイクルごと約９０分間にわたる静脈内注入によって投与される。ある特定の実施形態において、１サイクルは、約０．１〜約１５０ｍｇ／日の本明細書で提供される化合物１の固体形態及び約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の第２の有効成分の３〜４週間にわたる毎日の投与と、次いで、１週間または２週間の休薬とを含む。ある特定の実施形態において、組み合わせ治療が患者に行われる間のサイクル数は、約１〜約２４サイクル、約２〜約１６サイクルまたは約４〜約３サイクルの範囲である。
医薬組成物及び投与経路
本明細書に記載される化合物１の固体形態は、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤、坐剤、注射剤、懸濁剤、シロップ剤、貼付剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、スプレー剤、液剤及び乳剤などの従来の製剤形態で、経口、局所または非経口により対象に投与することができる。好適な製剤は、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロースまたはデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウムまたはクエン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルクまたはラウリル硫酸ナトリウム）、矯味剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシンまたはオレンジ粉末）、保存剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム）、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）及びワックス基剤（例えば、カカオ脂、白色ワセリンまたはポリエチレングリコール）などの従来の有機または無機添加剤を使用して、一般的に採用される方法によって調製することができる。医薬組成物中の本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量は、所望の効果を発揮する量、例えば、経口及び非経口の両投与の単位投与量で、対象の体重１ｋｇ当たり約０．００５ｍｇ〜対象の体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇであり得る。
対象に投与される化合物１の固体形態の用量は、かなり大幅に変動し、医療関係者の判断に依存し得る。一般に、化合物１の固体形態は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．００５ｍｇ〜対象の体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇの用量で対象に１日１〜４回投与することができるが、当該投与量は、対象の年齢、体重及び健康状態ならびに投与形態に応じて適宜変更され得る。一実施形態において、用量は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜対象の体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜対象の体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ、または対象の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜対象の体重１ｋｇ当たり約５ｍｇである。一実施形態において、１日１回投与される。任意の特定の場合において、化合物１の固体形態の投与量は、有効成分の溶解性、使用される製剤及び投与経路などの要因に依存する。一実施形態において、局所濃縮物の適用は、約０．０１〜１０Ｍの細胞内曝露または濃度をもたらす。
別の実施形態において、疾患または障害の治療または予防のための方法であって、それを必要とする対象に、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日または約１００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の本明細書に記載される化合物１の固体形態を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態において、約１ｍｇ〜１０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本明細書に記載される化合物１の固体形態を含む単位製剤が本明細書で提供される。
本明細書に記載される化合物１の固体形態は、１日１回、２回、３回、４回以上投与することができる。特定の一実施形態において、６００ｍｇ以下の用量が１日１回の用量として投与され、６００ｍｇ超の用量が１日２回、１日の総用量の半分に等しい用量で投与される。
別の実施形態において、約１ｍｇ〜２００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの本明細書に記載される化合物１の固体形態を含む単位製剤が本明細書で提供される。
特定の一実施形態において、約１００ｍｇまたは４００ｍｇの本明細書に記載される化合物１の固体形態を含む単位製剤が本明細書で提供される。
別の実施形態において、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇまたは１４００ｍｇの本明細書に記載される化合物１の固体形態を含む単位製剤が本明細書で提供される。
本明細書に記載される化合物１の固体形態は、１日１回、２回、３回、４回以上投与することができる。特定の一実施形態において、６００ｍｇ以下の用量が１日１回の用量として投与され、６００ｍｇ超の用量が１日２回、１日の総用量の半分に等しい用量で投与される。
本明細書に記載される化合物１の固体形態は、便宜上の理由で、経口投与され得る。一実施形態において、経口投与される場合、化合物１の固体形態は、食事及び水とともに投与される。別の実施形態において、化合物１の固体形態は、水または果汁（例えば、リンゴ果汁またはオレンジ果汁）中に分散させ、懸濁剤として経口投与される。
本明細書に記載される化合物１の固体形態はまた、皮内、筋肉内、腹腔内、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、静脈内、皮下、経鼻、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）、経腸、経粘膜、吸入による投与、または耳、鼻、眼もしくは皮膚への局所的投与が可能である。投与方法は、医療関係者の裁量に委ねられ、病状の部位に部分的に依存し得る。
一実施形態において、更なる担体、賦形剤またはビヒクルを含まない、本明細書に記載される化合物１の固体形態を含有するカプセル剤が本明細書で提供される。
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態の有効量と、薬学的に許容される担体またはビヒクルとを含む組成物が本明細書で提供され、ここで、薬学的に許容される担体またはビヒクルは、賦形剤、希釈剤またはこれらの混合物を含み得る。一実施形態において、組成物は、医薬組成物である。
組成物は、錠剤、チュアブル剤、カプセル剤、液剤、非経口液剤、トローチ剤、坐剤及び懸濁剤などの形態であってよい。組成物は、単一の錠剤もしくはカプセル剤または簡便な体積の液体であり得る１用量単位に、１日用量または１日用量の簡便な分割量を含有するように製剤化することができる。一実施形態において、液剤は、塩酸塩などの水溶性塩から調製される。一般に、組成物の全ては、薬化学において知られている方法に従って調製される。カプセル剤は、本明細書に記載される化合物１の固体形態を好適な担体または希釈剤と混合し、適切な量の混合物をカプセルに充填することによって調製することができる。通常の担体及び希釈剤には、多くの異なる種類のデンプン、セルロース粉末（特に結晶及び微結晶セルロース）、糖（フルクトース、マンニトール及びスクロースなど）、穀粉及び類似の食用粉末などの不活性粉末物質が挙げられるが、これらに限定されない。
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒または乾式造粒によって調製することができる。本明細書に記載される化合物１の固体形態の圧縮は、患者に投与される薬物の活性を低下させたり、変化させたりしないものである。このような製剤は、通常、化合物だけでなく、希釈剤、結合剤、滑沢剤及び崩壊剤を含む。典型的な希釈剤には、例えば、様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩及び粉糖が挙げられる。セルロース誘導体粉末も有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン及び糖（ラクトース、フルクトース、グルコースなど）などの物質である。天然ゴム及び合成ゴムもまた便利であり、アラビアゴム、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどが挙げられる。ポリエチレングリコール、エチルセルロース及びワックスもまた結合剤として機能し得る。
ダイにおける錠剤と杵のスティッキングを防ぐために、滑沢剤が錠剤配合に必要である場合がある。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ならびに硬化植物油などの滑りやすい固体から選択することができる。錠剤崩壊剤は、濡れると膨潤して錠剤を分解し、化合物を放出する物質である。これらには、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン及びガムが挙げられる。より詳細には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムと同様に、トウモロコシ及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、カイメン末、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプならびにカルボキシメチルセルロースを使用することができる。錠剤は、風味及びシーラントとしての糖でコーティングしてもよいし、錠剤の溶解特性を変更するフィルム形成保護剤でコーティングしてもよい。組成物はまた、例えば、製剤中にマンニトールなどの物質を使用することによって、チュアブル剤として製剤化することもできる。
本明細書に記載される化合物１の固体形態を坐剤として投与するのが望ましい場合、典型的な基剤を使用することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であり、ワックスを添加することで、その融点が微増するように変更することができる。特に、様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性坐剤基剤が広く使用されている。
本明細書に記載される化合物１の固体形態の作用は、適切な製剤によって、遅延または延長することができる。例えば、本明細書に記載される化合物１の固体形態を徐々に溶解するペレットとして調製し、これを錠剤もしくはカプセル剤に、または徐放性埋込型デバイスとして組み込むことができる。当該技術はまた、いくつかの異なる溶解速度を有するペレットを作製することと、ペレットの混合物をカプセルに充填することとを含む。錠剤またはカプセル剤は、予測可能な期間にわたって溶解を阻止するフィルムでコーティングされてもよい。非経口製剤でさえも、本明細書に記載される化合物１の固体形態を血清中にゆっくり分散させることが可能な油性または乳化ビヒクル中に、本明細書に記載される化合物１の固体形態を溶解または懸濁させることによって、長時間作用させることができる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態Ａを含む、形態Ａを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋な出発物質のＨＣｌ塩形態を含む、ＨＣｌ塩の形態１を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態１を含む、ＨＣｌ塩の形態１を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態Ｂを含む、形態Ｂを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態２を含む、ＨＣｌ塩の形態２を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態Ｃを含む、形態Ｃを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態３を含む、ＨＣｌ塩の形態３を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態Ｄを含む、形態Ｄを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態４を含む、ＨＣｌ塩の形態４を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態Ｅを含む、形態Ｅを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態５を含む、ＨＣｌ塩の形態５を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態Ｆを含む、形態Ｆを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態６を含む、ＨＣｌ塩の形態６を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態Ｇを含む、形態Ｇを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態７を含む、ＨＣｌ塩の形態７を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態Ｈを含む、形態Ｈを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋なＨＣｌ塩の形態８を含む、ＨＣｌ塩の形態８を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態Ｉを含む、形態Ｉを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態Ｙを含む、形態Ｙを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態Ｚを含む、形態Ｚを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋な非晶質固体を含む、非晶質固体、例えば、遊離塩基、ＨＣｌ塩、クエン酸塩または本明細書に記載される他の塩を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書に記載される形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｙ、形態Ｚ、ＨＣｌ塩の形態１、ＨＣｌ塩の形態２、ＨＣｌ塩の形態３、ＨＣｌ塩の形態４、ＨＣｌ塩の形態５、ＨＣｌ塩の形態６、ＨＣｌ塩の形態７、ＨＣｌ塩の形態８または非晶質固体を含む、化合物１の１つ以上の固体形態（複数可）の混合物を含み、化合物１の固体形態の考えられるあらゆる組み合わせが可能である。
以下の実施例は、限定ではなく、例示として示すものである。以下の略語を説明及び実施例で使用する。
Figure 2019515889
Figure 2019515889
合成例
以下の非限定的な合成例は、化合物１の調製方法を示す。ＡＣＤ／ＮＡＭＥ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．（Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ））及び／またはＣｈｅｍｄｒａｗ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ））を使用して化学構造の名称を生成し、Ｃｈｅｍｄｒａｗを使用して化学構造を描画した。
一実施形態において、化合物１は、米国特許第９，５１２，１２４号（その全体を参照により本明細書に援用する）の実施例５３に記載されるように合成される。
化合物１の塩のスクリーニング及び選択
少量アプローチを使用して、化合物１の塩形態のスクリーニングを実施した。化合物１のｐＫａは、５．１４である。塩形成のために、種々の溶媒とともに、グリコール酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、マレイン酸、ベンエンスルホン酸、メタンスルオン酸、トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸を含む、いくつかの対イオンを選択した。
遊離塩基の化合物１は、水和物の物質（一水和物）である。分解前のＴＧＡ重量減少は、２．９％の重量減少に相当し、ＤＳＣは、脱水に起因する低温度でのブロードな吸熱ピークと、次いで１８２℃での融解ピークの２つの吸熱ピークを示した。結晶形は、いずれのスラリーを水中に入れても変化しなかった。遊離塩基は、溶液（ｐＨ１．２〜７．５）中、４０℃で安定である。また、固体状態では、ストレス条件下で最大７週間の化学的及び物理的安定性を有する。乾燥条件下では、水和物形態は、部分水和物または半水和物に変化した。塩形態は、固体状態の特性及びｐＨ依存性の溶解度を改善するようである。一水和物の結晶形は、乾燥（５％ＲＨ未満）または高温（６０℃超）に維持しない限りは変化しなかった。一水和物の遊離塩基は、わずかに吸湿性である。
Ｘ線回折計（ＳｍａｒｔＬａｂ、Ｒｉｇａｋｕ）を使用して固体試料を調べた。検出器は、前置増幅器を含む光電子増倍管のＸ線検出技術を備えていた。試料を、２θ＝３〜４０°、ステップサイズ２θ＝０．０２°、ステップ時間２０秒で走査した。管の電圧及び電流は、それぞれ４０ＫＶ及び４４ｍＡであった。試料容器から試料をゼロバックグラウンドＸＲＤホルダーに移し、丁寧に粉砕した。
ＴＧＡ分析をＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ Ｑ５０００で実施した。約１．５０ｍｇの試料を風袋引きした白金パンまたはアルミニウムパンに入れ、自動秤量し、ＴＧＡ加熱炉に挿入した。試料を、１０℃／分の速度で最終温度３００℃まで加熱した。パージガスは窒素であり、それぞれバランス約１０ｃｃ／分及び加熱炉約９０ｃｃ／分であった。
ＤＳＣ分析をＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００で実施した。校正標準は、インジウムであった。重量１．５０ｍｇの試料を風袋引きしたＴＡ ＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。クリンプしたパンを分析に使用し、試料を、窒素（５０ｃｃ／分）下、１０℃／分の速度で最終温度３００℃まで加熱した。熱分析器（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ ２０００、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用してデータを処理した。
プロトンＮＭＲを使用して、塩形成から生じた化合物のケミカルシフトを調べた。プロトンＮＭＲは、自動試料（Ｂ−ＡＣＳ６０）を備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ３００ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）を使用して実施した。ジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）をＮＭＲ分析用溶媒として使用した。データ取得時間は、約１６秒であった。
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）は、ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ）を使用して測定した。試料を、等温（２５℃）下、目標ＲＨ０〜９５％のフルサイクルのステップモードで試験した。等温線試験のために、チャンバ温度を水浴により２５．０±１．０℃に一定に維持した。試料チャンバ内の相対湿度は、可変流量の様々な湿潤窒素流と乾燥窒素流を組み合わせることによって生成された。１０％ＲＨの増分で分析を実施した。サンプリングレートは１秒、データ保存速度は２０秒である。ｄｍ／ｄｔ（％）値を０．００１、ｄｍ／ｄｔウインドウ５分、最小安定持続時間１０分及び最大ステージ時間１８０分に設定した。各ＲＨに対応する試料の平衡重量を記録した。ＲＨに対する平衡水分量をプロットすることによって、吸脱着等温線を得た。
１．００グラムの化合物１の遊離塩基を１０ｍＬのメタノール中に溶解した。次いで、１００μＬのストック溶液を９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。プレートの各ウェルに１：１のモル比で酸性溶液を加えた（１つの酸を同じ横列の８ウェルに加えた）。プレートの乾燥後、異なる８つの溶媒の４００μＬのアリコートをプレートのウェルの縦列に加えた。次いで、プレートにカバーをし、実験室用ドラフト内において、周囲条件の温度及び湿度下で蒸発させた。エタノール、２−プロパノール、３−メチル−ブタノール、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、アセトン、水、酢酸エチルを含む溶媒をスクリーニングに使用した。
出発物質である化合物１の遊離塩基の非塩形態をＸＲＰＤ、ＴＧＡ及びＤＳＣによって特徴付けた。これは、結晶性一水和物であり、ここでは形態１と記される。
化合物１の粉末Ｘ線回折を実施した。そのプロファイルを図８９に示す。
図９０において、化合物１のＴＧＡサーモグラムは、脱水に起因して、比較的低温（７５℃未満）で約２．９％の重量減少が観察されたことを示す。最終的な重量減少は、薬物化合物の分解によるものである。
図９１において、化合物１のＤＳＣサーモグラムは、結晶性固体が、脱水／脱溶媒和に対応する比較的低温でのブロードな吸熱事象と、オンセット温度及びピーク温度がそれぞれ１７４．６℃及び１８２．１℃である吸熱ピークとを有し、脱水形態の融解に起因するエンタルピーは５２．０Ｊ／ｇであることを示した。
ＤＶＳプロファイルは、図９２に示されるように、試料（化合物１）が、０〜９５％ＲＨで、一水和物の遊離塩基と比較してわずかに吸湿性（４．３％未満）であることを示した。一水和物の遊離塩基は、最初に湿度０または非常に低い湿度の乾燥サイクルに置かれると、無水物に変換された。その後、固体粒子が２５％ＲＨまでの相対湿度上昇に曝されると、約２．６％（ｗｔ）の水を得て、この湿度範囲内で一水和物に戻った。更なる約１．７％の水分収着が、２５％ＲＨから９５％ＲＨまでに、ゆっくりかつ安定的に生じる。９５％ＲＨから５％ＲＨまでの脱着サイクル中、水分量の損失は、約１．５％と非常にゆっくりであり、一水和物の構造は維持される。次いで、相対湿度が５％ＲＨから乾燥まで減少すると、残りの約２．８重量％の水が試料から突然放出された。３．０％の水分量レベルは、一水和物に相当する。
吸着／脱着は、３０％ＲＨを超えると、ほぼ可逆的である。３０％ＲＨ未満では、吸着中の取り込みよりも脱着中の水の放出のほうが困難である。
化合物１のプロトンＮＭＲをＤＭＳＯで調べた。これを図６に示す。化合物１の遊離塩基（１．００グラム）をメタノール（１０．０ｍＬ）中に溶解した。次いで、溶液の１００μＬのアリコートを９６ウェルプレート（１．０ｍＬ平底透明ガラスインサート）の各ウェルに分配した。グリコール酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、マレイン酸、ベンエンスルホン酸、メタンスルオン酸、トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸を含む、１１の酸を１：１のモル比でウェルに加えた。表１を参照されたい。溶媒を実験室用ドラフト内において、周囲条件の温度及び湿度下で蒸発させた。乾燥後、結晶化のための溶媒を入れた。表１を参照されたい。次いで、プレートをシリコーン／ＰＴＦＥライナー付丸底ウェルキャップマットでカバーし、周囲環境下でゆっくり蒸発させ、結晶化させた。
表１：９６ウェルプレート中の塩形成剤及び溶媒の内容
Figure 2019515889
人工胃液（ＳＧＦ）溶液中における化合物１の遊離塩基の溶解性試験中にまずＨＣｌが認められた。約３０ｍｇの化合物１の遊離塩基をガラスバイアル中に秤量し、１ｍＬのＳＧＦを入れた。混合物は、すぐに透明な溶液になった。一晩で析出が生じた。固体粒子を濾過により回収し、特徴付けた。ＸＲＰＤプロファイルは、図９４に示されるように、遊離塩基とは異なる。ＴＧＡは、分解前に比較的低温（７０℃未満）で約３．３％の重量減少を示した（図９５）。ＤＳＣプロファイルは、２つの吸熱事象：１）脱水に起因する比較的低温での吸熱事象と、オンセット温度及びピーク温度がそれぞれ２０９．３℃及び２３０．５℃である融解脱水形態の吸熱事象を有した（図９６）。この試料の動的蒸気吸着を等温で実施した。これを図９７に示す。１Ｈ ＮＭＲは、プリン及びベンゼン環中の水素のケミカルシフトが観察されたことを示しており、塩形成を示唆した（図９８）。
表２：化合物１の少量塩スクリーニング
Figure 2019515889
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）は、図９７に示されるように、ＨＣｌ塩が、０〜９５％ＲＨで、一水和物のＨＣｌと比較して低吸湿性（１．０％未満）であることを示した。ＨＣｌの一水和物は、最初に湿度０または非常に低い湿度の乾燥サイクルに置かれると、無水物に変換された。その後、固体粒子が２５％ＲＨまでの相対湿度上昇に曝されると、約２．９％（ｗｔ）の水を得て、この湿度範囲内で一水和物に戻った。更なる約１．７％の水分収着が、２５％ＲＨから９５％ＲＨまでに、ゆっくりかつ安定的に生じた。９５％ＲＨから５％ＲＨまでの脱着サイクル中、水分量の損失は、約１．５％と非常にゆっくりであり、一水和物の構造は維持された。次いで、相対湿度が５％ＲＨから乾燥まで減少すると、残りの約２．８重量％の水が試料から急速に放出された。３．０％の水分量レベルは、一水和物に相当する。
吸着／脱着は、３０％ＲＨを超えると、ほぼ可逆的であった。３０％ＲＨ未満では、吸着中の取り込みよりも脱着中の水の放出のほうが困難であった。２５％ＲＨ未満の吸着曲線と脱着曲線の間には、ヒステリシスが観察された。
化合物１の遊離塩基及び硫酸を含有するウェル＃Ｈ２の試料を、ＤＭＳＯ−ｄ６での１Ｈ ＮＭＲによって分析した（図９９）。１Ｈ ＮＭＲは、プリン及びベンゼン環中の水素のケミカルシフトが観察されたことを示しており、塩形成を示唆した。選択した試料をＴＧＡ及びＤＳＣによって分析した（図１００〜図１０５）。ＴＧＡプロファイルは全て、比較的低温で最初の重量減少（２．５〜３．２％）を示したが、挙動は同じではなかった。これらのウェルのＤＳＣプロファイルも比較的低温でブロードな吸熱事象を示したが、プロファイルは同じではなかった。硫酸塩は、結晶化のための溶媒に使用したため、溶媒和物である。
各種溶媒でのＳＶＳＳから結晶性メシル酸塩が認められ、各種溶媒に由来する結晶性クエン酸塩のＸＲＰＤプロファイルは、非常に類似している。ＥｔＯＡＣでのＳＶＳＳから得た結晶性メシル酸塩の代表的なＸＲＰＤプロファイルを図１０６に示す。化合物１の遊離塩基及びメタンスルホン酸の両方を含有する試料をＤＭＳＯ−ｄ６での１Ｈ ＮＭＲによって分析した（図１０７）。１Ｈ ＮＭＲは、プリン及びベンゼン環中の水素のケミカルシフトが観察されたことを示しており、塩形成を示唆した。選択した試料をＴＧＡ及びＤＳＣによって分析した（図１０８〜図１１７）。ＴＧＡプロファイルは全て、比較的低温で最初の重量減少（１．４〜２．２％）を示し、挙動はわずかに異なった。これらのウェルのＤＳＣプロファイルも比較的低温でブロードな吸熱事象を示したが、脱溶媒和後のプロファイルは異なった。
各種溶媒でのＳＶＳＳから結晶性クエン酸塩が認められ、ＳＶＳＳから得た結晶性クエン酸塩のＸＲＰＤプロファイルを図１１８〜図１２５に示す。エタノール（Ａ９）、ＩＰＡ（Ｂ９）、３−メチル−２−ブタノール（Ｃ９）、アセトニトリル（Ｄ９）、ＭＴＢＥ（Ｅ９）及びアセトン（Ｆ９）のＸＲＰＤプロファイルは、図１２６及び図１２７に示されるように、類似している（クエン酸塩の形態１）。ＥｔＯＡｃ（Ｈ９）でのＳＶＳＳのＸＲＰＤプロファイルは異なった（図１２８、クエン酸塩の形態２）。水でのＳＶＳＳのＸＲＰＤプロファイル（図１２４）は、図１２６のＸＲＰＤプロファイルに近似した。化合物１の遊離塩基及びクエン酸の両方を含有する試料をＤＭＳＯ−ｄ６での１Ｈ ＮＭＲによって分析した（図１２９）。１Ｈ ＮＭＲは、プリン及びベンゼン環中の水素のケミカルシフトが観察されなかったことを示しており、塩形成が溶液相における弱い相互作用であり、共結晶とみなすことができることを示唆した。選択した試料をＴＧＡ及びＤＳＣによって分析した（図１３０〜図１３９）。ＴＧＡプロファイルは全て、分解前に比較的低温で最初の少量の重量減少（０．５％未満）を示した。これらのウェルのＤＳＣプロファイルはまた、オンセット温度及びピーク温度がそれぞれ約２０３℃及び約２１１℃の融解に起因する単一の吸熱を示した。
化合物１の遊離塩基及びリン酸の両方を含有する試料をＤＭＳＯ−ｄ６での１Ｈ ＮＭＲによって分析した（図１４０）。１Ｈ ＮＭＲは、プリン及びベンゼン環中の水素のケミカルシフトが観察されなかったことを示しており、塩形成が溶液相で起こりにくい可能性を示唆した。ＳＶＳＳから異なる結晶構造が認められたことから、化合物１とリン酸塩の共結晶の形成が示唆された。
ウェルＢ４とＢ６のＸ線粉末回折パターンは類似しており、リン酸塩の形態１Ａと記した（図１４１）。
図１４２に示すように、ウェルＢ７とＢ１０のＸ線粉末回折は異なっており、形態１Ａとも異なることから、それぞれ形態１Ｂ及び１Ｃと記した。
ＨＣｌ塩の一水和物（１）：化合物１ ２４０ｍｇを４ｍＬのガラスバイアル中に秤量し、次いで、４．６０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液を入れた。混合物は、透明になった。溶液を０．２２μｍのフィルターで濾過し、上澄み液を結晶化のためにドラフト内に置いた。すぐに析出が生じた。固体を濾過により回収した。
固体試料は、一水和物（１）であると分析され、ＸＲＰＤプロファイルは、ＳＧＦ中における遊離塩基の溶解性試験の１つと類似しているが、より良好な結晶性を有している。ｍＬのガラスバイアル、次いで、３．１０ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えた。混合物は、透明になった。更に５．０ｍＬの水を加えた。溶液を０．２２μｍのフィルターで濾過した。上澄み液を結晶化のためにドラフト内に置いた。すぐに析出が生じた。固体を濾過により回収した。
化合物１ ３０３．７ｍｇを２０ｍＬのガラスバイアル中に秤量し、次いで、１０ｍＬのＳＧＦを加えた。混合物は、透明になった。化合物１のＨＣｌ塩の固体粒子を種晶としてバイアルに加えた。懸濁液をＬａｂＱｕａｋｅ回転装置で２４時間攪拌し続けた。固体粒子を濾過により回収した。
溶液析出法では、無水形態は観察されなかった。脱水をＸＲＤ−ＤＳＣ段階で実施した。
化合物１ １７０ｍｇを４ｍＬのガラスバイアル中に秤量し、次いで、３．３ｍＬのＥｔＯＡｃ中０．１Ｍ Ｈ２ＳＯ４を入れた。混合物は、直ちにゴム／ゲル化物質になった。乾燥後、固体を回収し、図１５３〜図１５５に示されるように、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ及びＤＳＣによって分析した。
化合物１ １０５ｍｇを４ｍＬのガラスバイアル中に秤量し、次いで、２．０ｍＬの０．１Ｍ Ｈ２ＳＯ４水溶液を入れた。混合物は、ゲル様物質になり、これに１ｍＬの水を加えた。物質は、依然として油状で粘着性であった。
化合物１ １３８ｍｇを４ｍＬのガラスバイアル中に秤量し、次いで、１．０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えて物質をまず溶解させた。次いで、２．６０ｍＬのＥｔＯＡｃ中０．１Ｍメタンスルホン酸を入れると、直ちに析出が生じた。固体を濾過により回収し、真空下４０℃で一晩乾燥し、次いで、図１５６〜図１５８に示されるように、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ及びＤＳＣによって分析した。
化合物１ ３４ｍｇを４ｍＬのガラスバイアル中に秤量し、次いで、アセトニトリル中の０．１Ｍメタンスルホン酸０．６５ｍＬを加えた。透明な溶液は得られなかったが、新しい固相が明らかに観察された。固体を濾過により回収し、真空下４０℃で一晩乾燥し、次いで、図１５９〜図１６１に示されるように、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ及びＤＳＣによって分析した。
メシル酸塩の形態：水でスラリー化した後では、ＸＲＰＤプロファイルは、図１６２に示されるように、わずかに異なる。
また、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）を使用して湿気下でメシル酸塩を試験した。ＸＲＰＤパターンは、図１６４に示されるように、吸着及び脱着サイクル（図１６３）後、出発物質とわずかに異なる。
化合物１ １１４ｍｇをガラスバイアル中に秤量し、次いで、０．６ｍＬのＥｔＯＡｃ溶媒を加えた。攪拌後、混合物は透明な溶液になった。２．２０ｍＬの０．１Ｎクエン酸水溶液を溶液に加えると、直ちに綿様の析出が生じた。固体を濾過により回収し、図１６５〜図１６７に示されるように特徴付けた。ＴＧＡは、分解前に比較的低温でわずかな重量減少（０．２％未満）を示した。ＤＳＣは、オンセット温度及びピーク温度がそれぞれ２０５．２℃及び２０９．５℃の融解に起因する単一の吸熱ピークを示し、エンタルピーは２４０．７Ｊ／ｇであった。
化合物１ ９５ｍｇをガラス中に秤量し、次いで、０．５ｍＬのアセトン溶媒を加えて物質を溶解させた。次いで、１．８ｍＬのアセトン中０．１Ｎクエン酸を加えた。透明な溶液を結晶化のためにドラフト内に置いた。すぐに析出が生じた。
固体を濾過により回収し、図１６８〜図１７０に示されるように特徴付けた。ＸＲＰＤプロファイルは、形態１に類似した。ＴＧＡは、分解前に比較的低温でわずかな重量減少（０．４％未満）を示した。ＤＳＣは、オンセット温度及びピーク温度がそれぞれ２０５．３℃及び２０９．５℃の融解に起因する単一の吸熱ピークを示し、エンタルピーは２５０．２Ｊ／ｇであった。
化合物１ ２０８ｍｇをガラス中に秤量し、次いで、１．０ｍＬのアセトン溶媒を加えて物質を溶解させた。次いで、４．０ｍＬの０．１Ｎクエン酸水溶液を加えた。透明な溶液を結晶化のためにドラフト内に置いた。すぐに析出が生じた。固体を濾過により回収し、特徴付けた。ＴＧＡは、分解前に比較的低温でわずかな重量減少（０．４％未満）を示した。ＤＳＣは、オンセット温度及びピーク温度がそれぞれ２０６．０℃及び２１１．４℃の融解に起因する単一の吸熱ピークを示し、エンタルピーは２５７．７Ｊ／ｇであった。
ＴＧＡは、分解前に重量減少をほぼ示さなかったが、ＮＭＲ及びＧＣの両分析は、４０００〜５０００ｐｐｍのアセトンの存在を示した。
化合物１ ４３．０２ｍｇをガラス中に秤量し、次いで、１．０ｍＬのエタノール溶媒を加えて物質を溶解させた（完全ではない）。次いで、０．８２ｍＬの０．１Ｎクエン酸水溶液を加えると、混合物は透明になった。透明な溶液を結晶化のためにドラフト内に置いた。すぐに析出が生じた。更に１．０ｍＬの水を加えた。固体を濾過により回収し、図１７４〜図１７６に示されるように特徴付けた。
ＸＲＰＤプロファイルは、形態１、２及び３と異なった。ＴＧＡは、分解前に比較的低温でわずかな重量減少（０．３％未満）を示した。ＤＳＣは、オンセット温度及びピーク温度がそれぞれ２１１．２℃及び２１４．８℃の融解に起因する単一の吸熱ピークを示し、エンタルピーは２７７．１Ｊ／ｇであった。
化合物１ ４５．７４ｍｇをガラス中に秤量し、次いで、１．０ｍＬのＩＰＡ溶媒を加えて物質を溶解させた（白濁）。次いで、０．８７ｍＬの０．１Ｎクエン酸水溶液を加えると、混合物は透明になった。透明な溶液を結晶化のためにドラフト内に置いた。すぐに析出が生じた。
固体を濾過により回収し、特徴付けた。ＴＧＡは、分解前に比較的低温でわずかな重量減少（０．３％未満）を示した。しかしながら、ＤＳＣは、おそらく脱溶媒和に起因する比較的低温でのブロードな吸熱ピークと、オンセット温度及びピーク温度がそれぞれ２０７．９℃及び２１２．７℃である融解ピークとを示し、エンタルピーは１９０．７Ｊ／ｇであった。
化合物１ ５１．４ｍｇをガラス中に秤量し、次いで、１．０ｍＬの０．１Ｎクエン酸水溶液を加えた。変換及び結晶化のために懸濁液を周囲環境で攪拌し続けた（１ｍＬの水を添加）。固体を濾過により回収し、図１８０〜図１８２に示されるように特徴付けた。ＴＧＡは、分解前に比較的低温でわずかな重量減少（０．１％未満）を示した。ＤＳＣは、オンセット温度及びピーク温度がそれぞれ２０４．２℃及び２０７．６℃の単一の融解ピークを示し、エンタルピーは２４９．９Ｊ／ｇであった。
クエン酸塩は、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）試験（図１８３）から実証されるように、低吸湿性を示した。ＳＶＳＳスクリーニングから、各種溶媒中のクエン酸による固体形態は、類似のＸＲＰＤプロファイルとなっており、等構造の溶媒和物である可能性が高い。ＴＧＡは、比較的低温でわずかな重量減少（０．５％未満）を示し、ＤＳＣは、オンセット温度及びピーク温度が２０５．３℃及び２０９．５℃の単一の吸熱ピークを示した。クエン酸塩は、エタノール、ＩＰＡ、アセトン及びＥｔＯＡｃを含むいくつかの溶媒中で生じた。
ＨＣｌ水和物の形態（２）、クエン酸塩の形態Ｚ（２）及び遊離塩基の溶解度を、水、人工胃液（ＳＧＦ）、人工腸液（ＳＩＦ）及び０．５％ＨＰＭＣ／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０で決定した。水溶解度は、ｐＨに応じて変動した。表３から、ＨＣｌ塩の一水和物が最も高い水溶解度（わずかに可溶性）を有することがわかる（ｐＨ３．６５）。クエン酸塩及び遊離塩基の水溶解度は、ｐＨに応じてそれぞれ０．２５２ｍｇ／ｍＬ及び０．００３ｍｇ／ｍＬである。水媒体のｐＨは、対イオンと溶解度の両方によって決定した。水では、ＨＣｌ塩が最低のｐＨ３．６５を示し、クエン酸塩は４．６１という比較的高いｐＨであった。ＳＧＦにおけるＨＣｌ塩形態の溶解度は、共通イオン効果を有するが、遊離塩基は、クエン酸塩に次いで、ＳＧＦ中で極めて高い動力学的溶解度を有する。ＳＩＦにおけるこれらの塩及び遊離塩基の溶解度は、極めて低く、実質的にＳＩＦに不溶である。
表３：水、ＳＧＦ、ＳＩＦ及び０．５％ＨＰＭＣ／０．２５Ｔｗｅｅｎ８０における各種塩形態の溶解度
Figure 2019515889
生体関連媒体におけるＨＣｌ及びクエン酸塩の溶解度も遊離塩基と比較して決定した。界面活性剤（タウロコール酸ナトリウム及びレシチン）の存在下におけるＨＣｌ塩、クエン酸塩及び遊離塩基の溶解度の値は、ＦｅＳＳＩＦ及びＦａＳＳＩＦの両方で類似している（表４）。
表４：遊離塩基と比較した生体関連媒体におけるＨＣｌ及びクエン酸塩の溶解度
Figure 2019515889
遊離塩基、ＨＣｌ及びクエン酸塩では、固体状態の特性に大幅な違いはなかった。これらは全て固体状態で化学的及び物理的に安定である。ここに示されるデータは、遊離塩基、ＨＣｌ及びクエン酸塩の溶解度がｐＨ、共通イオン効果及び界面活性剤の存在に依存することを示唆している。単一イヌＰＫ比較試験から決定的なＰＫ結果は得られなかった。全ての固体形態は、ＦｅＳＳＩＦ及びＦａＳＳＩＦの両方において類似の溶解プロファイルを示し（図１８６及び図１８７）、０．０１Ｎ ＨＣｌ及び０．００１Ｎ ＨＣｌの両方において類似のＢＩＣ溶解プロファイルを示した。
表５：塩形態及び遊離塩基の固体状態安定性
Figure 2019515889
固体形態
分析法−遊離塩基
種々の溶媒、温度及び湿度変化などの様々な条件下で異なる固体形態が生成され得るかどうかを調べるために、化合物１の多形スクリーニングを実施した。
多形スクリーニングに使用した溶媒は、ＨＰＬＣ等級または試薬等級のいずれかであり、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ＭｅＣＮ／水（１：１）、ｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）、無水エタノール（ＥｔＯＨ）、エタノール／水（１：１）、メタノール（ＭｅＯＨ）、２−プロパノール（ＩＰＡ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ヘプタン、トルエン、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＴＨＦ／水（１：１）及び水が含まれる。
秤量した化合物１の試料を既知量の試験溶媒で処理した。得られた混合物を室温で約１日攪拌した。目視検査によって全ての固体の溶解が認められたら、完全な溶液を与えるために、使用した溶媒の総体積に基づいて、推定される溶解度を算出した。固体が存在する場合、既知量の濾液を蒸発乾固させ、残渣の重量を測定して溶解度を評価した。
多形スクリーニングで生成された固体試料の全てをＸＲＰＤによって分析した。ＸＲＰＤ分析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ ＥｍｐｙｒｅａｎＸ線粉末回折計で１．５４ÅのＣｕ Ｋα照射を使用して実施した。
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ機器は、ファインフォーカスＸ線管を備えた。Ｘ線発生器の電圧及びアンペア数はそれぞれ４５ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。発散スリットは１／１６°及び１／８°に設定し、受光スリットは１／１６°に設定した。回折線をＰｉｘｅｌ ２Ｄ検出器を使用して測定した。θ−２θ連続走査をステップサイズ０．０１３、２θ＝３°〜４０°、試料回転速度４に設定した。焼結アルミナ標準を使用してピーク位置を確認した。
ＤＳＣ分析は、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒで実施した。インジウムを校正標準として使用した。約１〜５ｍｇの試料をＤＳＣパンに入れた。試料を、窒素下、１０℃／分の速度で最終温度２２０℃まで加熱した。融点は、外挿したオンセット温度として報告した。
ＴＧＡ分析は、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒで実施した。正確に秤量した約２〜１０ｍｇの試料をパンの上に置き、ＴＧＡ加熱炉中に入れた。試料を、窒素下、１０℃／分の速度で最終温度２２０℃まで加熱した。
試料の形態分析は、Ｅｖｅｘ Ｍｉｎｉ−ＳＥＭで実施した。少量の試料を試料ホルダー上に分散させ、Ｅｖｅｘ Ｍｉｎｉ Ａｕ Ｓｐｕｔｔｅｒ Ｃｏａｔｅｒを使用して金でコーティングし、倍率３００ｘ〜１０００ｘで撮像した。
吸湿性は、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＤＶＳで決定した。試料サイズ５〜２０ｍｇをＤＶＳ機器用試料パンに入れ、ＤＶＳ自動吸着分析器で試料を室温で分析した。相対湿度を１０％ＲＨステップで０％ＲＨから９０％ＲＨまで上昇させ、次いで、同様の方法で相対湿度を低下させて、完全な吸着／脱着サイクルを実施した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で取得した。試料をＤＭＳＯ−Ｄ６中に溶解し、スキャン回数８〜６４で分析した。
カールフィッシャー（ＫＦ）による水分量は、オーブンサンプルプロセッサを備えるＭｅｔｒｏｈｍ ＫＦ電量オーブン滴定装置を使用して測定した。オーブン温度を１００℃に設定した。
平衡／スラリー実験及び蒸発実験
室温で平衡実験及び蒸発実験を実施した。１日後に固体が存在する場合は、０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターを使用して濾過し、空気乾燥してから分析した。残りの上澄み液を蒸発乾固させ、固体を分析のために単離した。
５０℃での平衡実験及び蒸発実験は、過剰の固体化合物１を最大１ｍＬの試験溶媒に添加することによって実施した。得られた混合物を別々に室温で１日、５０℃で１日攪拌した。平衡に達したら、飽和した上澄み液を除去し、０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターを使用して濾過し、開放したバイアル中、窒素下、室温及び５０℃でそれぞれ蒸発させた。平衡から生じた固体を単離し、空気乾燥してから分析した。
表６：平衡（ＥＱ）及び蒸発（ＥＶ）の結果の概要
Figure 2019515889
 −分析不可
＊正確な特徴付けに十分な結晶性物質ではなかった
貧溶媒再結晶実験及び冷却再結晶実験
冷却再結晶のために、選択した溶媒のそれぞれを６５℃で固体化合物１で飽和させた。溶媒は、ＭｅＣＮ、ＭｅＣＮ／水（１：１）、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ／水（１：１）、ＩＰＡ及びＴＨＦ／水（１：１）を含んだ。溶液を約１０分間攪拌し、０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを使用して濾過し、次いで、バイアルを冷凍庫内に入れて約−１５℃まで冷却した。再結晶から生じた固体を単離し、空気乾燥してから分析した。冷却再結晶のために、選択した溶媒のそれぞれ（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及びＥｔＯＨ／水）を６０℃で化合物１で飽和させた。溶液を６０℃で１０分間攪拌し、０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを使用して濾過し、次いで、室温まで自然に放冷させてから冷蔵庫内に入れた。再結晶から生じた固体を単離し、空気乾燥してから分析した。
表７：冷却再結晶の結果
Figure 2019515889
 −析出なし／分析に十分な物質なし
貧溶媒再結晶のために、選択した溶媒ＭｅＣＮ及びＭｅＯＨを室温で固体化合物１で飽和させた。固体が完全に溶解したら、溶液の一部を、選択した貧溶媒（水）を含むバイアル中に濾過した。バイアルを冷蔵庫内に入れて、混合物を４℃まで冷却した。再結晶から生じた固体を単離し、空気乾燥してから分析した。貧溶媒再結晶のために、選択した溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ及びＥｔＯＡｃ）を６０℃で化合物１で飽和させた。固体が完全に溶解したら、溶液の一部を、予熱したバイアル中に濾過し、選択した貧溶媒（水、ＭＴＢＥまたはヘプタン）を６０℃で加えた。混合物を室温まで自然に放冷させてから冷蔵庫内に入れた。再結晶から生じた固体を単離し、空気乾燥してから分析した。
表８：特徴付けのための物質を生成する実験
Figure 2019515889
ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ／水、ＩＰＡ及びＥｔＯＡｃを単一溶媒または一次溶媒として使用した。水、ＭＴＢＥ及びヘプタンを貧溶媒として使用した。結果を表６にまとめる。貧溶媒として水を使用する晶析だけが形態Ａを生成した。他の全ての溶媒または溶媒組み合わせは、平衡実験中に観察されたものに類似する溶媒和物形態を与えた。
表９：貧溶媒再結晶の結果
Figure 2019515889
多形の概要
この多形スクリーニング試験の間に、遊離塩基の化合物１について、合計で９つの結晶性形態と１つの非晶質形態が確認された。９つの結晶性形態に関するＸＲＰＤパターンのスタックプロットを図１に示し、物理的特徴を表１０にまとめる。非晶質形態のＸＲＰＤパターンを図４０に示す。
表１０：化合物１の遊離塩基の固体形態及び非晶質形態の概要
Figure 2019515889
 −：該当なしまたは不可
ＥＱ：平衡
ＥＶ：蒸発
形態Ａ
種々の溶媒における周囲温度での遊離塩基の形態Ａの近似溶解度を上記のとおりに推定した。結果を表１１にまとめる。遊離塩基の形態Ａは、アセトン、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＡｃ及びＴＨＦで最も溶解度が高い（１００ｍｇ／ｍＬ超）ことがわかった。形態Ａは、１，４−ジオキサン、２−ＭｅＴＨＦ、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ／水（１：１）、ＩＰＡｃ、ＭＥＫ、ＭｅＯＨ、ＭＩＢＫ及びＴＨＦ／水（１：１）に非常に溶けやすかった（５０ｍｇ／ｍＬ超）。形態Ａは、ＥｔＯＨ、ＭＴＢＥ、ｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍｇ／ｍＬ超）、ＩＰＡ、トルエン（１０ｍｇ／ｍＬ超）、ＭｅＣＮ及びＥｔＯＨ／水（１：１）（３ｍｇ／ｍＬ超）である程度の溶解度を示した。形態Ａは、水及びヘプタンで低溶解度（１ｍｇ／ｍＬ未満）を示した。
表１１：室温における化合物１の遊離塩基形態Ａの近似溶解度
Figure 2019515889
５０℃での平衡実験により、水及びヘプタン中に形態Ａが生じた。形態Ｅと記した特有の形態は、ＥｔＯＨ／水（１：１）中の形態Ａから得られた。形態Ｆと記した特有の形態は、ＩＰＡ中の形態Ａから得られた。形態Ｇと記した特有の形態は、ＭＴＢＥ中の形態Ａから得られた。形態Ａ及び形態Ｃの混合物は、ＭｅＣＮ及びＭｅＣＮ／水（１：１）中で得られた。形態Ａ及び形態Ｈの混合物は、ＥｔＯＡｃ及びＥｔＯＨ中で得られた。形態Ｆはまた、ＩＰＡから５０℃の蒸発により形態Ａから得られた。トルエンの蒸発により、非晶質及び低結晶性物質（未知の形態）の混合物が生じた。５０℃での全ての他の蒸発実験は、化合物１の非晶質形質を生じた。
冷却再結晶実験を上記のように実施した。溶媒は、ＭｅＣＮ、ＭｅＣＮ／水（１：１）、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ／水（１：１）、ＴＨＦ／水（１：１）及びＩＰＡを含んだ。結果を表７にまとめる。ＭｅＣＮ／水（１：１）から得られた固体は、形態Ｃであることが確認された。ＭｅＣＮから得られた固体は、形態Ｉと記した特有の形態であることが確認された。残りの溶媒は、−１５℃で１４日後に晶析しなかった。
貧溶媒による再結晶を上記のように実施した。ＭｅＣＮ及びＭｅＯＨを一次溶媒として使用した。水を貧溶媒として使用した。結果を表１０にまとめる。ＸＲＰＤを使用すると、ＭｅＣＮ／水から得られた固体は、形態Ｃ及び形態Ａの混合物であることが確認された。ＭｅＯＨ／水から得られた固体は、非晶質であることが確認された。
形態Ａは、一水和物である。この形態は、大部分が水または「水の多い」溶媒系における再結晶実験またはスラリー実験から得られた。
形態Ａはまた、２０％を超える相対湿度（ＲＨ）を有する周囲条件に曝すことにより、形態Ｂ、形態Ｃ及び形態Ｈから変換することによっても得られる。
形態Ａは、１０％ＲＨ未満または高温で乾燥させると、無水形態Ｂに変換する。
形態Ａは、図２に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有する。形態ＡのＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムをそれぞれ図４及び図５に示す。ＤＳＣサーモグラムは、脱水に起因する約９４℃のオンセット温度及び約１１７℃の最大を有する第１の事象と、融解／分解に対応する約１７４℃のオンセット温度及び約１８２℃の最大を有する第２の事象の２つの事象を示した。融解までに２．８％のＴＧＡ重量減少が観察された。形態Ａの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、化合物１の構造と一致し、大きな分解または残留溶媒はなかった（図７参照）。
形態Ａの水分吸着／脱着の挙動をＤＶＳによって決定した。結果を図６Ａ〜図６Ｂにまとめる。１０〜３０％ＲＨで３％を上回る急な重量変化が観察された。脱着時に、水和物に一致する同様の重量変化が１０〜０％ＲＨで観察された。３０〜９０％ＲＨで約１．４重量％の更なる水の吸収が観察された。これは、水和物がわずかに吸湿性であることを示唆する。
図１は、形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。形態Ａに関するＸ線回折ピークの一覧を以下の表１２に示す。
表１２：形態ＡのＸ線回折ピーク
Figure 2019515889
Figure 2019515889
図３は、形態ＡのＳＥＭ画像である。
形態Ｂ
形態Ｂは、形態Ａを真空下約４０℃で乾燥させることにより得られた。形態Ｂはまた、形態Ｃを真空下５０〜６０℃で乾燥させることによっても得ることができる。形態Ｂは、約２０％ＲＨを超える周囲条件で形態Ａに変換される。形態Ｂは、図８に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有した。アセトンから得た形態ＢのＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムをそれぞれ図９及び図１０に示す。０．１重量％のＴＧＡ重量減少は、約１７４℃のオンセット及び約１８２℃の最大を有する１つのＤＳＣピークに一致し、融解／分解に相当した。これらの観測結果は、形態Ｂが化合物１の無水物であることを示唆した。
形態Ｂに関するＸ線回折ピークの一覧を以下の表１３に示す。
表１３：形態ＢのＸ線回折ピーク
Figure 2019515889
Figure 2019515889
形態Ｃ
形態Ｃは、形態ＡをＭｅＣＮまたはＭｅＣＮ／水中、室温または５０℃で平衡させることにより得られた。形態Ｃはまた、化合物１のＭｅＴＨＦ溶液を処理することからも得られる。ＭｅＴＨＦを除去するために、一定量のＭｅＣＮ（約２０体積）を添加しながらＭｅＴＨＦ（１０体積）を真空下で蒸発させた（２３０ｔｏｒｒ／４６℃）。最終的に、５体積％以下のＭｅＴＨＦがバッチに残った。固体が蒸留中に結晶化した。バッチを冷却し、熟成させ、濾過し、真空下３０℃以下で乾燥させた。形態Ｃは、図１１に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有した。ＭｅＣＮ／水から得た形態ＣのＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムをそれぞれ図１２及び図１３に示す。６．６重量％のＴＧＡ重量減少は、１６５℃付近のブロードなＤＳＣピークに一致し、これは、形態Ｃの脱溶媒和に起因し得る。１８０℃のオンセット温度及び約１８６℃の最大を有するＤＳＣピークは、融解／分解に相当した。形態Ｃの試料について１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを得たところ、構造は一致したが、大量のＭｅＣＮが存在した（図１４）。化合物１の一溶媒和物におけるＭｅＣＮの理論含有量は、６．７重量％であり、観察されたＴＧＡ重量減少と一致する。これらの観測結果は、形態Ｃが化合物１のアセトニトリル一溶媒和物であることを示唆した。形態Ｃは、約２０％ＲＨを超える周囲温度において、形態Ａに変換された。
形態Ｃに関するＸ線回折ピークの一覧を以下の表１４に示す。
表１４：形態ＣのＸ線回折ピーク
Figure 2019515889
Figure 2019515889
形態Ｄ
形態Ｄは、ＩＰＡ中の形態Ａを室温で再結晶平衡させることから得られた。形態Ｄは、図１５に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有した。形態ＤのＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムをそれぞれ図１７及び図１８に示す。約７．４重量％のＴＧＡ重量減少は、１５４℃付近のブロードなＤＳＣピークに一致し、これは、形態Ｄの溶媒減少に起因し得る。１７５℃のオンセット温度及び約１８５℃の最大を有する小さなＤＳＣピークは、融解／分解に相当した。形態Ｄの試料について１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを得たところ、構造が一致し、ＩＰＡを含有していた（図１９参照）。これらの観測結果は、形態Ｄが化合物１のＩＰＡ溶媒和物である可能性が高いことを示唆した。
形態Ｄに関するＸ線回折ピークの一覧を以下の表１５に示す。
表１５：形態ＤのＸ線回折ピーク
Figure 2019515889
Figure 2019515889
Figure 2019515889
形態Ｅ
形態Ｅは、ＥｔＯＨ／水（１：１）中の形態Ａを５０℃で平衡させることにより得られた。形態Ｅは、図２０に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有した。形態ＥのＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムをそれぞれ図２１及び図２２に示す。１３．７重量％のＴＧＡ重量減少は、１０４℃付近の小さなブロードなＤＳＣピークに一致し、これは、形態Ｅの溶媒減少に起因し得る。これらの観測結果は、形態Ｅがエタノールを含有する溶媒和物または水和物であることを示唆した。
形態Ｅに関するＸ線回折ピークの一覧を以下の表１６に示す。
表１６：形態ＥのＸ線回折ピーク
Figure 2019515889
Figure 2019515889
形態Ｆ
形態Ｆは、ＩＰＡ中の形態Ａを５０℃で平衡させることにより得られた。形態Ｆは、図２３に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有した。形態ＦのＳＥＭ画像を図２４に示す。形態ＦのＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムをそれぞれ図２５及び図２６に示す。１４．３重量％のＴＧＡ重量減少は、１３７℃付近にオンセットを有するブロードなＤＳＣピークに一致し、これは、形態Ｆの溶媒減少に起因し得る。１５３℃の最大温度を有するＤＳＣピークは、融解／分解に相当した。形態Ｆの試料について得た１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、構造は一致したが、ＩＰＡを含有していた。図２７を参照されたい。これらの観測結果は、形態Ｆが化合物１のＩＰＡ溶媒和物であることを示唆した。
形態Ｆに関するＸ線回折ピークの一覧を以下の表１７に示す。
表１７：形態ＦのＸ線回折ピーク
Figure 2019515889
Figure 2019515889
形態Ｇ
形態Ｇは、ＭＴＢＥ中の形態Ａを５０℃で平衡させることにより得られた。形態Ｇは、図２８に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有した。形態ＧのＳＥＭ画像を図２９に示す。形態ＧのＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムをそれぞれ図３０及び図３１に示す。８．７重量％のＴＧＡ重量減少は、１４７℃付近のブロードなＤＳＣピークに一致し、これは、形態Ｇの溶媒減少に起因し得る。約１６１℃の最大を有するＤＳＣピークは、融解／分解に相当した。形態Ｇの試料について得た１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、構造は一致したが、ＭＴＢＥを含有していた（図３２参照）。これらの観測結果は、形態Ｇが化合物１のＭＴＢＥ溶媒和物であることを示唆した。
形態Ｇに関するＸ線回折ピークの一覧を以下の表１８に示す。
表１８：形態ＧのＸ線回折ピーク
Figure 2019515889
Figure 2019515889
形態Ｈ
形態Ｈは、５０℃のＥｔＯＨ／水（１：１）、ＥｔＯＨまたはＥｔＯＡｃ中の形態Ａから得られた。形態Ｈは、図３３に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有した。形態ＨのＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムをそれぞれ図３４及び図３５に示す。６．５重量％のＴＧＡサーモグラム重量減少は、１６３℃付近のブロードなＤＳＣピークに一致し、これは、形態Ｈの溶媒減少に起因し得る。約１７９℃のオンセット温度及び約１８７℃の最大を有するＤＳＣピークは、融解／分解に相当した。化合物１の一溶媒和物におけるＥｔＯＨの理論含有量は、７．５％であり、観察されたＴＧＡ重量減少と一致する。これらの観測結果は、形態Ｈが化合物１の溶媒和物または水和物であることを示唆した。形態転換実験により、形態Ｈを２０％ＲＨ超に曝すと、形態Ａを生じることが示された。
形態Ｈに関するＸ線回折ピークの一覧を以下の表１９に示す。
表１９：形態ＨのＸ線回折ピーク
Figure 2019515889
Figure 2019515889
形態Ｉ
形態Ｉは、ＭｅＣＮ中の形態Ａを冷却再結晶させることにより得られた。形態Ｉは、図３６に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有した。形態ＩのＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムをそれぞれ図３８及び図３９に示す。２．３重量％のＴＧＡ重量減少は、７５℃付近のブロードなＤＳＣピークに一致し、これは、形態Ｉの溶媒減少に起因し得る。約１７３℃のオンセット温度及び約１８３℃の最大を有するＤＳＣピークは、融解／分解に相当した。形態転換実験により、室温でＭｅＣＮとのスラリーにすると、形態Ｃを生じることが示された。これらの観測結果は、形態Ｉが化合物１の溶媒和物または水和物であることを示唆した。
形態Ｉに関するＸ線回折ピークの一覧を以下の表２０に示す。
表２０：形態ＩのＸ線回折ピーク
Figure 2019515889
Figure 2019515889
非晶質固体の遊離塩基
化合物１の非晶質固体は、表６に示されるように、室温または５０℃におけるほどんどの蒸発実験から得られた。
非晶質固体は、図４０に示されるＸＲＰＤスペクトルを有した。非晶質固体試料のＤＳＣサーモグラムを図４１に示す。非晶質固体は、約８４℃のガラス転移温度を有する。非晶質固体のＤＶＳ等温線プロットを図４３Ａに示す。１０〜５０％ＲＨで約３．５％の可逆的重量変化が観察された。
表２１：形態変換実験の概要
Figure 2019515889
固体形態
分析方法−クエン酸塩の形態
種々の溶媒、温度及び湿度変化などの様々な条件下で異なる固体形態が生成され得るかどうかを調べるために、クエン酸塩の化合物１の多形スクリーニングを実施した。
多形スクリーニングに使用した溶媒は、ＨＰＬＣ等級または試薬等級のいずれかであり、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ＭｅＣＮ／水（１：１）、ｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）、無水エタノール（ＥｔＯＨ）、エタノール／水（１：１）、メタノール（ＭｅＯＨ）、２−プロパノール（ＩＰＡ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ヘプタン、トルエン、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＴＨＦ／水（１：１）、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、ＤＭＡｃ）及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）が含まれる。
秤量したクエン酸塩の化合物１の試料を既知量の試験溶媒で処理した。得られた混合物を室温で１日攪拌した。目視検査によって全ての固体の溶解が認められたら、完全な溶液を与えるために、使用した溶媒の総体積に基づいて、推定される溶解度を算出した。固体が存在する場合、既知量の濾液を蒸発乾固させ、残渣の重量を測定して溶解度を評価した。
多形スクリーニングで生成された固体試料の全てをＸＲＰＤによって分析した。ＸＲＰＤ分析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ ＥｍｐｙｒｅａｎＸ線粉末回折計で１．５４ÅのＣｕ Ｋα照射を使用して実施した。
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ機器は、ファインフォーカスＸ線管を備えた。Ｘ線発生器の電圧及びアンペア数はそれぞれ４５ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。発散スリットは１／１６°及び１／８°に設定し、受光スリットは１／１６°に設定した。回折線をＰｉｘｅｌ ２Ｄ検出器を使用して測定した。θ−２θ連続走査をステップサイズ０．０１３または０．０２６、２θ＝３°〜４０°、試料回転速度４に設定した。焼結アルミナ標準を使用して、ピーク位置を確認した。
ＤＳＣ分析は、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒで実施した。インジウムを校正標準として使用した。約１〜５ｍｇの試料をＤＳＣパンに入れた。試料を、窒素下、１０℃／分の速度で最終温度２６０℃まで加熱した。融点は、外挿したオンセット温度として報告した。
ＴＧＡ分析は、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒで実施した。正確に秤量した約２〜１０ｍｇの試料をパンの上に置き、ＴＧＡ加熱炉中に入れた。試料を、窒素下、１０℃／分の速度で最終温度３００℃まで加熱した。
試料の形態分析は、Ｅｖｅｘ Ｍｉｎｉ−ＳＥＭで実施した。少量の試料を試料ホルダー上に分散させ、Ｅｖｅｘ Ｍｉｎｉ Ａｕ Ｓｐｕｔｔｅｒ Ｃｏａｔｅｒを使用して金でコーティングし、倍率５００ｘ〜１０００ｘで撮像した。
吸湿性は、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＤＶＳで決定した。試料サイズ５〜２０ｍｇをＤＶＳ機器用試料パンに入れ、ＤＶＳ自動吸着分析器で試料を室温で分析した。相対湿度を１０％ＲＨステップで０％ＲＨから９０％ＲＨまで上昇させ、次いで、同様の方法で相対湿度を低下させて、完全な吸着／脱着サイクルを実施した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で取得した。試料をＤＭＳＯ−Ｄ６中に溶解し、スキャン回数１２８で分析した。
選択した有機溶媒における形態Ａ及び形態Ｂの溶解度を、個々の固体形態を選択した溶媒と室温で混合することによって決定した。複数の時点（１８時間、４日、８日または１２日）でアリコートを取得し、濾過し、ＨＰＬＣ法によって定量した。回収された固体をＸＲＰＤによって分析し、固体形態を確認した。
平衡／スラリー実験及び蒸発実験
室温及び５０℃での平衡及び蒸発実験を、過剰の化合物１のクエン酸塩固体を最大１ｍＬの試験溶媒に添加することによって実施した。得られた混合物を別々に室温で１日、５０℃で１日攪拌した。平衡に達したら、飽和した上澄み液を除去し、０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターを使用して濾過し、開放したバイアル中、窒素下、室温及び５０℃でそれぞれ蒸発させた。平衡から生じた固体を単離し、空気乾燥してから分析した。
貧溶媒再結晶実験及び冷却再結晶実験
冷却再結晶のために、選択した溶媒のそれぞれを６５℃で化合物１のクエン酸塩で飽和させた。溶媒は、ＭｅＣＮ／水（１：１）、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ／水（１：１）、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ／水（１：１）及びＴＨＦを含んだ。溶液を１０分間攪拌し、０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを使用して濾過し、次いで、バイアルを冷凍庫内に入れて−１５℃まで冷却した。再結晶から生じた固体を単離し、空気乾燥してから分析した。
貧溶媒再結晶のために、選択した溶媒ＤＭＡを室温で化合物１のクエン酸塩物質で飽和させた。固体が完全に溶解したら、溶液の一部を、選択した貧溶媒（ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、ヘプタン、ＥｔＯＡｃ、トルエン及び水）を含むバイアル中に濾過した。バイアルを冷凍庫または冷蔵庫にいれて、混合物を−１５℃及び４℃まで冷却した。再結晶から生じた固体を単離し、空気乾燥してから分析した。
多形の概要
この多形スクリーニング試験の間に、化合物１のクエン酸塩について、２つの結晶性形態が確認された。これらの形態に関するＸＲＰＤパターンのスタックプロットを図４４に示し、物理的特徴を表２９にまとめる。
形態Ｙ
形態Ｙは、化合物１の出発物質を５体積のアセトンに２５℃で溶解することから得られた。約１．１５当量のクエン酸水溶液（約０．２Ｍ）をバッチに入れ、化合物１のクエン酸塩を形成した。化合物１のクエン酸塩を、母液濃度が１ｍｇ／ｍｌ未満になるまで、２５℃で熟成させた。スラリーを濾過し、ケーキ洗浄のために、約４体積（１：１）のアセトン／Ｈ２Ｏを使用して洗浄した。ケーキを、ＮＭＲによってアセトンが検出されなくなるまで、５０℃の真空オーブンで乾燥させた。
種々の溶媒における周囲温度での化合物１のクエン酸塩の形態Ｙの近似溶解度を上記のとおりに推定した。結果を表２２にまとめる。化合物１のクエン酸塩の形態Ｙは、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ及びＮＭＰで最も溶解度が高い（５０ｍｇ／ｍＬ超）ことがわかった。化合物１のクエン酸塩の形態Ｙは、ＴＨＦ／水（２０ｍｇ／ｍＬ超）、ＴＨＦ（５ｍｇ／ｍＬ超）、ＭｅＣＮ／水（１：１）及びＭｅＯＨ（３ｍｇ／ｍＬ超）、４ジオキサン（２ｍｇ／ｍＬ超）である程度の溶解度を示した。化合物１のクエン酸塩の形態Ｙは、試験した他の全ての溶媒（アセトン、ｎ−ＢｕＯＨ、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ／水（１：１）、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭＴＢＥ、ＭＥＫ、ヘプタン、トルエン、２−ＭｅＴＨＦ及び水を含む）で低溶解度（１〜２ｍｇ／ｍＬ未満）を示した。
表２２：室温における化合物１のクエン酸塩の形態Ｙの近似溶解度
Figure 2019515889
化合物１のクエン酸塩の形態Ｙを出発物質として使用して、上記のように、平衡及び蒸発実験を室温及び５０℃で実施した。結果を表２３にまとめる。５０℃におけるＭｅＯＨ及びＭｅＣＮ／水中での平衡は、クエン酸塩の形態Ｚと記される特有の形態を与えた。他の全ての平衡実験からは、化合物１のクエン酸塩の形態Ｙまたは化合物１のクエン酸塩の形態Ｚと混合された化合物１のクエン酸塩の形態Ｙが得られた。溶解度が比較的低いため、ほとんどの蒸発実験で分析可能な固体は得られなかった。ＥｔＯＨ及びＥｔＯＨ／水を蒸発させると、化合物１のクエン酸塩の形態Ｙと形態Ｚの混合物が得られた。ＭｅＯＨの蒸発による固体は、化合物１のクエン酸塩の形態Ｚを与えた。
表２３：平衡及び蒸発結果の概要
Figure 2019515889
 ｎ／ａ：実験せず
−：分析不可
＊：著しい分解が発生
冷却再結晶実験を上記のように実施した。溶媒は、ＭｅＣＮ／水（１：１）、ＥｔＯＨ／水（１：１）、ＴＨＦ／水（１：１）、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ及びＴＨＦを含んだ。結果を表２４にまとめる。ＴＨＦ及びＴＨＦ／水から得られた固体は、化合物１のクエン酸塩の形態Ｙであることが確認された。ＭｅＯＨ及びＭｅＣＮ／水から得られた固体は、化合物１のクエン酸塩の形態Ｚであることが確認された。ＥｔＯＨ及びＥｔＯＨ／水から得られた固体は、化合物１のクエン酸塩の形態Ｙと形態Ｚの混合物であることが確認された。
表２４：冷却再結晶の結果
Figure 2019515889
貧溶媒による再結晶を上記のように実施した。ＤＭＡを一次溶媒として使用した。ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、ヘプタン、ＥｔＯＡｃ、トルエン及び水を貧溶媒として使用した。結果を表２５にまとめる。ＸＲＰＤを使用したところ、ＤＭＡ／ＭｅＣＮ、ＤＭＡ／ＭｅＯＨ及びＤＭＡ／水から得られた固体は、化合物１のクエン酸塩の形態Ｚであることが確認された。ＤＭＡ／ＥｔＯＡｃから得られた固体は、化合物１のクエン酸塩の形態Ｙであることが確認され、ＤＭＡ／トルエンから得られた固体は、化合物１のクエン酸塩の形態Ｙと形態Ｚの混合物であることが確認された。ＤＭＡ／ヘプタン再結晶実験では析出は観察されなかった。
表２５：貧溶媒再結晶の結果
Figure 2019515889
 ＲＴ：室温
−：析出なし
形態Ｙは、このスクリーニングの出発物質として使用されるＤＳＤ試料の結晶性形態として示された。形態Ｙは、図４５に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有する。ＳＥＭ画像を図４６に示す。形態ＹのＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムをそれぞれ図４７及び図４８に示す。形態ＹのＴＧＡ重量減少は、１５０℃まで観察されなかった。形態Ｙの融解温度までに少量の更なる重量減少が観察された。ＤＳＣサーモグラムは、２１３℃のオンセット温度及び２１７℃の最大を有する融解事象を示した。形態Ｙは、０〜９０％ＲＨに約２．１％（ｗ／ｗ）の水の吸収があり、わずかに吸湿性である。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、クエン酸塩の構造に一致し、約０．２％（ｗ／ｗ）の残留アセトンがあった（図５０）。ＨＰＬＣによって決定すると、クエン酸含量は２５．１重量％であった。これは、１：１の塩に一致する（理論上２５．２重量％のクエン酸を含む）。これらの観測結果は、形態Ｙが化合物１のクエン酸塩の無水物である可能性が高いことを示唆している。
圧縮試験及び形態転換実験によって、形態Ｙの安定性を更に特徴付けた。２０００ｐｓｉの圧力を約１分間かけても、物質は、形態Ｙのままであった（図５１Ａ及び図５１Ｂ）。
表２６：選択した溶媒における化合物１のクエン酸塩の形態Ｙ及び形態Ｚの室温でのＨＰＬＣ溶解度
Figure 2019515889
 −：試験せず
備考：溶解性試験から回収された全ての固体は、ＸＲＰＤによれば、出発形態を維持した。
形態Ｙに関するＸ線回折ピークの一覧を以下の表２７に示す。
表２７：形態ＹのＸ線回折ピーク
Figure 2019515889
Figure 2019515889
形態Ｚ
化合物１のクエン酸塩の形態Ｚは、５０℃でのＭｅＯＨ及びＭｅＣＮ／水（１：１）における平衡実験、様々な再結晶実験、例えば、ＭｅＣＮ／水の冷却再結晶ならびにＤＭＡ／ＭｅＣＮ、ＤＭＡ／ＭｅＯＨ及びＤＭＡ／水の貧溶媒再結晶によって生成された。形態Ｚは、図５２に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有する。ＳＥＭ画像を図５３に示す。形態ＺのＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムをそれぞれ図５４及び図５５に示す。形態ＺのＴＧＡ重量減少は、１５０℃まで観察されなかった。形態Ｚの融解温度までに更なる重量減少（最大数％）が観察された。ＤＳＣサーモグラムは、２１７℃のオンセット温度及び２２１℃の最大を有する融解事象を示した。形態Ｚは、０〜９０％ＲＨに約１．６％（ｗ／ｗ）の水の吸収があり、わずかに吸湿性である。５０℃でのＭｅＣＮ／水中の平衡から得られた形態Ｚの試料についての１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、化合物１のクエン酸塩の構造に一致し、約１．０％（ｗ／ｗ）の残留ＭｅＣＮがあった（図５７）。ＨＰＬＣによって決定すると、クエン酸含量は２４．６重量％であった。これは、１：１の塩に一致する（理論上２５．２重量％のクエン酸を含む）。これらの観測結果は、形態Ｚが化合物１のクエン酸塩の無水物である可能性が高いことを示唆している。
表２８：特徴付けのための物質を生成する実験
Figure 2019515889
１５０℃超で観察された重量減少を理解するために、更なる乾燥試験を実施した。形態Ｚの試料のアリコートをそれぞれ１５０℃及び１８０℃のＫＦオーブン（Ｎ２置換）で乾燥させた。回収された固体のクエン酸含量はそれぞれ２４．２重量％及び１７．８重量％であり、クエン酸の減少を示唆している。乾燥させた試料中の残留溶媒もまた、「そのまま」の形態Ｚの試料よりも大幅に少なかった。
圧縮試験及び形態転換実験によって、形態Ｚの安定性を更に特徴付けた。２０００ｐｓｉの圧力を約１分間かけても、物質は、形態Ｚのままであった（図６２Ａ〜Ｂ）。
表２９：化合物１のクエン酸塩の多形に関する特徴付けデータの概要
Figure 2019515889
形態Ｚに関するＸ線回折ピークの一覧を以下の表３０に示す。
表３０：形態ＺのＸ線回折ピーク
Figure 2019515889
Figure 2019515889
２つの形態の熱力学的関係を形態変換実験によって調べた（表３１）。形態Ｙと形態Ｚの混合物から開始した競合的スラリーは、溶媒に特異的な結果が生じた。形態Ｙは、室温のＴＨＦ中のスラリーと、５０℃のＴＨＦ及びＥｔＯＡｃ中のスラリーから生じた。形態Ｚは、室温及び５０℃の両方のＥｔＯＨ、水、ＭＥＫ及びＭｅＣＮ中のスラリーから生じた。
２つの形態の熱力学的関係を溶解性実験によって調べた（表２６）。これらの実験は、競合的スラリーによる結果が、特定の溶媒における各形態の様々な溶解／成長速度論に起因するのか、全体的な熱力学に起因するのかどうかを決定するために設計された。表２６に示されるように、ＥｔＯＨでは、形態Ｙよりも形態Ｚの溶解度のほうが低いのに対し、アセトン、ＭｅＯＡｃ及び２−ＭｅＴＨＦでは、形態Ｙの溶解度のほうが低かった。これらの結果は、競合的スラリーにおける観察と一致しており、溶解／成長速度論が、溶媒に特異的な形態変換の原因ではないことを示唆している。
表３１：形態転換実験の概要
Figure 2019515889
固体形態
分析方法−ＨＣＬ塩の形態
種々の溶媒、温度及び湿度変化などの様々な条件下で異なる固体形態が生成され得るかどうかを調べるために、化合物１の多形スクリーニングを実施した。
出発物質を生成するために、化合物１を２５〜３０℃でＭｅＯＨ（１０体積）中に溶解した。次いで、ＭｅＯＨ中の１．１０当量のＨＣｌ（約１．２５Ｍ）をバッチにいれ、化合物１のＨＣｌ塩を形成した。ＭｅＯＨからＥｔＯＡｃ（約３０〜３５体積）へ溶媒交換するために、一定の真空蒸留を実施した。バッチ温度は２５〜３５℃に維持した。スラリーを濾過し、約５体積（１：１）のＥｔＯＡｃを使用してケーキを洗浄し、これを５０℃の真空オーブンで乾燥させた。
出発物質は、結晶性が比較的低く、ＴＧＡにおいて、１００℃までに１．１％重量％の重量減少があり、ＤＳＣにおいて、２３８．５℃（オンセット温度）に１つの融解ピークがあった。
出発物質は、０％ＲＨ〜９５％ＲＨ、２５℃で、３．６重量％の質量変化が観察された。試料は、適度に吸湿性である。
１：１のＨＣｌ塩におけるＣｌの理論含有量は、５．８４重量％である。化合物１のＨＣｌ塩のＣｌ含有量は、５．７０重量％であった。
選択した有機溶媒における出発物質の溶解度を、選択した溶媒と室温で混合することによって決定した。
表３２：無水物／非晶質の出発物質の近似溶解度
Figure 2019515889
多形スクリーニングの間に８つの結晶性形態が確認され、本実験中、ＨＣｌ塩の形態１〜ＨＣｌ塩の形態８と名付けた。結晶性形態の全般的特徴を表３３に示す。
表３３：多形特徴付け
Figure 2019515889
Figure 2019515889
ＥＶ＝蒸発
ＲＨ＝相対湿度
ＲＴ＝室温
ＬＶＤ＝液体蒸気拡散
ＳＶＤ＝固体蒸気拡散
ＨＣｌ塩の形態１
ＨＣｌ塩の形態１は、図６６に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有する。ＨＣｌ塩の形態１のＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムを図６７に示す。ＤＳＣサーモグラムは、脱水に起因する約１０２℃のオンセット温度及び約１１４℃の最大を有する１つの事象と、融解／分解に対応する約１４６℃のオンセット温度及び約１８１℃の最大を有する第２の事象の複数の熱事象を示した。ＴＧＡ重量減少は、１４０℃までの６．６％の重量減少と、２０５℃までの更なる１０％の重量減少であった。ＨＣｌ塩の形態１は、ＩＰＡとのゆっくりとした蒸発から得られた。ＨＣｌ塩の形態１は、化合物１のＨＣｌ塩のＩＰＡ溶媒和物である。
ＨＣｌ塩の形態１のＸ線回折ピークの一覧を以下の表３４に示す。
表３４：ＨＣｌ塩の形態１のＸ線回折ピーク
Figure 2019515889
Figure 2019515889
ＨＣｌ塩の形態２
ＨＣｌ塩の形態２は、図６８に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有する。ＨＣｌ塩の形態２のＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムを図６９に示す。ＤＳＣサーモグラムは、融解、分解及び不均化に起因する約１５１℃のオンセットを有するブロードな熱事象を示した。ＴＧＡ重量減少は、１４０℃までの２．６％の重量減少と、２００℃までの更なる１４％の重量減少であった。ＨＣｌ塩の形態２は、ＩＰＡ／トルエンとの液体蒸気拡散から得られた。
ＨＣｌ塩の形態２のＸ線回折ピークの一覧を以下の表３５に示す。
表３５：ＨＣｌ塩の形態２のＸ線回折ピーク
Figure 2019515889
Figure 2019515889
ＨＣｌ塩の形態３
ＨＣｌ塩の形態３は、図７０に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有する。ＨＣｌ塩の形態３のＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムを図７１に示す。ＤＳＣサーモグラムは、融解、分解及び不均化に起因すると考えられる１５３℃（オンセット）でのブロードな熱事象を示した。ＴＧＡ重量減少は、１４０℃までの２．３％の重量減少と、２１０℃までの更なる１１％の重量減少であった。ＨＣｌ塩の形態３は、ｎ−ＢｕＯＨに関連する複数の条件から得られた。
ＨＣｌ塩の形態３のＸ線回折ピークの一覧を以下の表３６に示す。
表３６：ＨＣｌ塩の形態３のＸ線回折ピーク
Figure 2019515889
ＨＣｌ塩の形態４
ＨＣｌ塩の形態４は、図７２に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有する。ＨＣｌ塩の形態４のＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムを図７３に示す。ＤＳＣサーモグラムは、９４℃での脱溶媒和による吸熱と、それに続く発熱及び２１９℃での更なる吸熱を示した。ＴＧＡ重量減少は、１４０℃までの４．５％の重量減少であった。ＨＣｌ塩の形態４は、ＭｅＯＨ／ＩＰＡｃとの液体蒸気拡散から得られた。ＨＣｌ塩の形態４は、化合物１のＨＣｌ塩の溶媒和物であり得る。
ＨＣｌ塩の形態４のＸ線回折ピークの一覧を以下の表３７に示す。
表３７：ＨＣｌ塩の形態４のＸ線回折ピーク
Figure 2019515889
ＨＣｌ塩の形態５
ＨＣｌ塩の形態５は、図７４に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有する。ＨＣｌ塩の形態５のＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムを図７５に示す。ＤＳＣサーモグラムは、約１０４℃及び約１６２℃での脱溶媒和による吸熱と、それに続く１９２℃にオンセット及び２０９℃に最大を有するおそらく融解による吸熱とを示した。ＴＧＡ重量減少は、１４０℃までの４．２％の重量減少であった。ＨＣｌ塩の形態５は、ＤＭＦとの固体蒸気拡散から得られた。ＨＣｌ塩の形態５は、化合物１のＨＣｌ塩の溶媒和物であり得る。ＨＣｌ塩の形態５は、化合物１のＨＣｌ塩の水和物であり得る。
ＨＣｌ塩の形態５のＸ線回折ピークの一覧を以下の表３８に示す。
表３８：ＨＣｌ塩の形態５のＸ線回折ピーク
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ＨＣｌ塩の形態６
ＨＣｌ塩の形態６は、図７６に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有する。ＨＣｌ塩の形態６のＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムを図７７に示す。ＤＳＣサーモグラムは、８８℃での脱水吸熱と、２０１℃にオンセット及び２２８℃に最大を有する更なる吸熱とを示した。ＴＧＡ重量減少は、１００℃までの１１．６％の重量減少であった。２回目のＤＳＣサーモグラムは、８９℃での吸熱と、２１１℃にオンセット及び２２５℃に最大を有する更なる吸熱とを示した（図７９）。ＴＧＡ重量減少は、１２０℃までの１５．９％の重量減少に相当した（図７８）。試料は、表面水と結晶水の両方を含有すると思われた。五水和物及び六水和物の理論水分量はそれぞれ１２．９％及び１５．１％である。ＨＣｌ塩の形態６は、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液のスラリーから得られた。ＨＣｌ塩の形態６は、化合物１のＨＣｌ塩の五水和物または六水和物である。
ＨＣｌ塩の形態６のＸ線回折ピークの一覧を以下の表３９に示す。
表３９：ＨＣｌ塩の形態6のＸ線回折ピーク
Figure 2019515889
Figure 2019515889
ＨＣｌ塩の形態７
ＨＣｌ塩の形態７は、図８０に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有する。ＨＣｌ塩の形態７のＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムを図８１に示す。ＤＳＣサーモグラムは、８０℃にオンセット及び１１０℃に最大を有する脱水吸熱と、２１５℃にオンセット及び２３３℃に最大を有する更なる吸熱とを示した。ＴＧＡ重量減少は、１００℃までに３．８％の重量減少であった。２回目のＤＳＣサーモグラムは、７１℃にオンセット及び９８℃に最大を有する吸熱と、２０９℃にオンセット及び２３０℃に最大を有する更なる吸熱とを示した（図８３）。ＴＧＡ重量減少は、約９０℃までの３．４％の重量減少に相当した（図８２）。一水和物の理論水分量は、２．９％である。ＨＣｌ塩の形態７は、室温の水でスラリー化し、２週間空気乾燥させることにより得られた。ＨＣｌ塩の形態７は、化合物１のＨＣｌ塩の一水和物である。
ＨＣｌ塩の形態７のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４０に示す。
表４０：ＨＣｌ塩の形態７のＸ線回折ピーク
Figure 2019515889
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ＨＣｌ塩の形態８
ＨＣｌ塩の形態８は、図８５に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有する。ＨＣｌ塩の形態８のＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムを図８６に示す。ＤＳＣサーモグラムは、１１７℃にオンセット及び１４６℃に最大を有する脱水吸熱と、２０８℃にオンセット及び２２１℃に最大を有する更なる吸熱とを示した。ＴＧＡ重量減少は、１００℃までに３．２％の重量減少であった。２回目のＤＳＣサーモグラムは、１４８℃（最大）の吸熱と、２０４℃にオンセット及び２２４℃に最大を有する更なる吸熱とを示した（図８８）。ＴＧＡ重量減少は、１２０℃までの３．０％の重量減少に相当した（図８７）。一水和物の理論水分量は、２．９％である。ＨＣｌ塩の形態８は、５０℃の水でスラリー化し、２週間空気乾燥させることにより得られた。ＨＣｌ塩の形態８は、化合物１のＨＣｌ塩の一水和物である。
ＨＣｌ塩の形態８のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４１に示す。
表４１：ＨＣｌ塩の形態８のＸ線回折ピーク
Figure 2019515889
出発物質のＨＣｌ塩形態
出発物質のＨＣｌ塩形態は、図６３に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有する。出発物質のＨＣｌ塩形態のＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムを図６４に示す。ＤＳＣサーモグラムは、約２３８℃にオンセット及び約２４８℃に最大を有する１つの吸熱を示した。ＴＧＡ重量減少は、１００℃までの約１．０％の重量減少に相当した。出発物質は、０％ＲＨ〜９５％ＲＨ、２５℃で、３．６重量％の質量変化が観察された。Ｃｌ含有量は５．７０重量％であった。これは、１：１のＨＣｌ塩におけるＣｌの理論含有量である５．８４重量％に一致する。試料は、適度に吸湿性である。出発物質のＨＣｌ塩形態は、化合物１のＨＣｌ塩の無水物形態であると思われる。
出発物質のＨＣｌ塩形態のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４２に示す。
表４２：出発物質のＨＣｌ塩形態のＸ線回折ピーク
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細胞アッセイ
マルチプレックス細胞傷害性アッセイ。細胞をＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム）または特定の培地中、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下、３７℃で成長させる。細胞を３８４ウェルプレートに播種し、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下、３７℃でインキュベートする。細胞播種から２４時間後に化合物を加える。同時に、時間ゼロの未処理細胞プレートを作製する。７２時間のインキュベーション期間後、細胞を固定し、核、アポトーシス性細胞及び有糸分裂細胞を可視化するために、蛍光標識抗体及び核染色色素で染色する。アポトーシス性細胞は、抗活性型カスパーゼ−３抗体を使用して検出する。有糸分裂細胞は、抗ホスホ−ヒストン−３抗体を使用して検出する。化合物は、３．１６倍で段階希釈し、最高試験濃度１０μＭから最終アッセイ濃度０．１％ＤＭＳＯで１０濃度以上でアッセイする。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ Ｍｉｃｒｏ ＸＬハイコンテントイメージャを使用して自動蛍光顕微鏡検査を行い、４倍対物レンズで画像を取得する。
データ解析。１６ビットのＴＩＦＦ画像をＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ５．１．０．４１ソフトウェアにより取得し、解析する。取り込まれた核染色色素のシグナル強度によって細胞増殖を測定する。細胞増殖アッセイの出力値は、相対細胞数と呼ばれる。細胞増殖のエンドポイントを決定するために、次式を使用して、細胞増殖のデータ出力値を対照に対するパーセンテージ（ＰＯＣ）に変換する。
ＰＯＣ＝相対細胞数（化合物ウェル）／相対細胞数（ビヒクルウェル）×１００
相対細胞数ＩＣ５０は、ＤＭＳＯ対照に対して最大可能応答の５０％での試験化合物濃度である。ＧＩ５０は、観察された増殖を半分に減少させるために必要な濃度である。これは、未処理細胞における増殖とウェルに播種した細胞数（時間ゼロの値）との間の中間レベルまで増殖を阻害する濃度である。ＩＣ５０値は、非線形回帰を使用し、シグモイド型４ポイント４パラメータ一部位用量反応モデルにデータを適合させて、算出する。
ｙ（ｆｉｔ）＝Ａ＋［（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））］
活性型カスパーゼ−３のマーカーは、初期段階から後期段階のアポトーシス細胞を標識する。カスパーゼ−３シグナルの５倍（Ｃａｌ＿Ｘ５）の誘導をもたらす試験化合物の濃度は、有意なアポトーシス誘導を示す。ＤＭＳＯ対照と比較した、化合物によるカスパーゼ３の最大誘導をＭａｘ＿Ｆｏｌｄ＿Ｃｈａｎｇｅとして報告する。
表４３：マルチプレックス細胞傷害性アッセイに使用した細胞株
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本明細書に記載される化合物１の固体形態は、種々のがん細胞株において抗増殖活性を示すか、当該活性を有することが示される。これらのがん細胞株における抗増殖活性は、アミノプリン化合物が、黒色腫、大腸癌、胃癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膀胱癌、ＣＮＳ癌、肺癌、膵癌及び軟組織癌により例示されるような固形腫瘍を含むがんの治療に有用であり得ることを示す。
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、種々のがん細胞株において、アポトーシスを誘導することを示すか、アポトーシスを誘導することが示される。アポトーシスの誘導は、本明細書に記載される化合物１の固体形態が、膀胱癌、乳癌、ＣＮＳ癌（神経芽細胞腫及び神経膠腫を含む）、結腸癌、消化器癌（例えば、胃癌または結腸癌）、内分泌癌（例えば、甲状腺癌または副腎癌）、女性泌尿生殖器癌（例えば、子宮頸部癌または卵巣明細胞癌、外陰癌、子宮癌または卵巣癌）、頭頸部癌、造血系癌（例えば、白血病または骨髄腫）、腎癌、肝癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣまたはＳＣＬＣ）、黒色腫、膵癌、前立腺癌または軟組織癌（例えば、肉腫または骨肉腫）により例示されるような固形腫瘍を含むがんの治療に有用であり得ることを示す。
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物１の固体形態は、種々のがん細胞株において、Ｇ１／Ｓ停止をもたらすことを示すか、Ｇ１／Ｓ停止をもたらすことが示される。これらのがん細胞株においてＧ１／Ｓ停止をもたらすことは、化合物が、膀胱癌、乳癌、ＣＮＳ癌（例えば、神経膠腫または神経芽細胞腫）、結腸癌、消化器癌（例えば、胃癌）、内分泌癌（例えば、甲状腺癌または副腎癌）、女性泌尿生殖器癌（例えば、子宮癌、子宮頸部癌、卵巣明細胞癌または外陰癌）、頭頸部癌、造血系癌（例えば、白血病または骨髄腫）、腎癌、肝癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣまたはＳＣＬＣ）、黒色腫、膵癌、前立腺癌または軟組織癌（肉腫または骨肉腫）により例示されるような固形腫瘍を含むがんの治療に有用であり得ることを示す。
マルチプレックス細胞傷害性アッセイ。別の実験において、細胞をＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム）または特定の培地中、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下、３７℃で成長させた。細胞を３８４ウェルプレートに播種し、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下、３７℃でインキュベートした。細胞播種から２４時間後に化合物を加えた。同時に、時間ゼロの未処理細胞プレートを作製した。７２時間のインキュベーション期間後、細胞を固定し、核、アポトーシス性細胞及び有糸分裂細胞を可視化するために、蛍光標識抗体及び核染色色素で染色した。アポトーシス性細胞は、抗活性型カスパーゼ−３抗体を使用して検出した。有糸分裂細胞は、抗ホスホ−ヒストン−３抗体を使用して検出した。化合物は、３．１６倍で段階希釈し、最高試験濃度１０μＭから最終アッセイ濃度０．１％ＤＭＳＯで１０濃度以上でアッセイした。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ Ｍｉｃｒｏ ＸＬハイコンテントイメージャを使用して自動蛍光顕微鏡検査を行い、４倍対物レンズで画像を取得した。
データ解析。１６ビットのＴＩＦＦ画像をＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ５．１．０．４１ソフトウェアにより取得し、解析した。取り込まれた核染色色素のシグナル強度によって細胞増殖を測定した。細胞増殖アッセイの出力値を相対細胞数とした。細胞増殖のエンドポイントを決定するために、次式を使用して、細胞増殖のデータ出力値を対照に対するパーセンテージ（ＰＯＣ）に変換した。
ＰＯＣ＝相対細胞数（化合物ウェル）／相対細胞数（ビヒクルウェル）×１００
相対細胞数ＩＣ５０は、ＤＭＳＯ対照に対して最大可能応答の５０％での試験化合物濃度であった。ＧＩ５０は、観察された増殖を半分に減少させるために必要な濃度を指す。これは、未処理細胞における増殖とウェルに播種した細胞数（時間ゼロの値）との間の中間レベルまで増殖を阻害する濃度に相当する。ＩＣ５０値は、非線形回帰を使用し、シグモイド型４ポイント４パラメータ一部位用量反応モデルにデータを適合させて、算出した。
ｙ（ｆｉｔ）＝Ａ＋［（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））］
活性型カスパーゼ−３のマーカーは、初期段階から後期段階のアポトーシス細胞を標識する。カスパーゼ３シグナルの２倍（Ｃａｌ−Ｘ２）または５倍（Ｃａｌ＿Ｘ５）の誘導をもたらす試験化合物の濃度は、有意なアポトーシス誘導を示した。ＤＭＳＯ対照と比較した、化合物によるカスパーゼ３の最大誘導をＭａｘ＿Ｆｏｌｄ＿Ｃｈａｎｇｅとして報告した。
表４４：細胞傷害性アッセイの結果
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ＨＣＣ増殖への作用。ＨＣＣ細胞株をＤＭＳＯまたは漸増濃度の化合物１で７２時間処理した。具体的には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の様々な濃度の化合物１を、アコースティックディスペンサー（ＥＤＣ ＡＴＳ−１００）により空の３８４ウェルプレートにスポッティングした。化合物１は、１０点連続希釈法（３倍希釈）により二重でプレートにスポッティングした。化合物１をスポッティングしたプレートの複製を異なる細胞株で使用するために作製した。化合物プレートの複製後、全てのプレートを密封し（Ａｇｉｌｅｎｔ ＴｈｅｒｍｏＬｏｃ）、−２０℃で最大１ヶ月間保存した。試験の準備が整ったら、プレートを冷凍庫から取り出し、解凍し、試験細胞を添加する直前に開封した。
試験前に、細胞を培養フラスコ中で成長及び拡大させ、十分な量の出発物質を得た。次いで、細胞を適切な密度に希釈し、化合物をスポッティングした３８４ウェルプレートに直接加えた。細胞を３７℃／５％ＣＯ２で７２時間成長させた。化合物の添加時（ｔ０）に、生存率アッセイ（Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ）により、生細胞中に存在するＡＴＰによって生成される発光レベルを定量することによって、初期細胞数を評価した。７２時間後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ及び発光測定により、化合物で処理した細胞の細胞生存率を評価した。処理細胞及びＤＭＳＯ対照細胞におけるカスパーゼ３及びカスパーゼ７（カスパーゼ３／７−Ｇｌｏ）の活性を定量することによって、化合物１に対するアポトーシス性応答を評価した。
ＧＩ５０値及びＩＣ５０値の決定。４パラメータロジスティックモデル（シグモイド型用量反応モデル）を使用して化合物のＧＩ５０値を決定した。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
Ａ＝ＹＭｉｎ
Ｂ＝ＹＭａｘ
Ｃ＝ＥＣ５０
Ｄ＝ヒル勾配
ＧＩ５０は、Ｙ＝（ＹＭａｘ＋Ｙｔ０）／２のときの化合物の濃度である。
ＩＣ５０は、Ｙ＝ＤＭＳＯ対照の５０％のときの化合物の濃度である。
Ｙ＝発光単位で測定した細胞生存率
ｔ０＝化合物を添加した時点
増殖及びアポトーシスは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ及びカスパーゼ３／７−Ｇｌｏを使用して測定した。ＣａｌＸ２値は、ＤＭＳＯ対照と比較して、化合物１が切断カスパーゼ３／７の２倍の増加を誘導する最小濃度である。増殖及びアポトーシスのデータは、３回の実験の平均である。
表４５：ＨＣＣ細胞株の増殖に対する化合物１の作用
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結論：化合物１は、複数のＨＣＣ株において、増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する。
６４のがん細胞株パネルにおける抗増殖活性。細胞をＤＭＳＯまたは漸増濃度の化合物１で７２時間処理した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを記載のとおりに使用して増殖を測定した。結果を表４６に示す。
表４６：６４のがん細胞株パネルにおける化合物１の抗増殖活性。
Figure 2019515889
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化合物１は、ＣＲＣ、黒色腫、胃癌、ＨＣＣ、肺癌、膵癌、白血病及び多発性骨髄腫に由来する複数のがん細胞株の増殖を阻害することが示された。
ＢＲＡＦ変異及びβ−カテニン変異またはβ−カテニン活性がん細胞株における抗増殖活性及びアポトーシス活性。評価される５つの細胞株におけるＢＲＡＦ、ＣＴＮＮＢ１、ＫＲＡＳ及びＥＧＦＲの変異状態を公開データ（ＣＯＳＭＩＣ及びＣＣＬＥ）に基づいて評価し、内部でも確認した。β−カテニンの状態は、一過性トランスフェクションによるＴＯＰ Ｆｌａｓｈレポーターシステムを使用して評価した。Ｆｏｐ Ｆｌａｓｈに対するＴｏｐ Ｆｌａｓｈレポーターの比が２よりも大きい場合、β−カテニン活性である細胞株と定義した。Ｎ／Ａ：不可。Ｃｏｌｏ２０５（ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ）ではトランスフェクション効率が低すぎて、この手法の使用ではβ−カテニン活性を得られなかった。５つの細胞株における化合物１の抗増殖活性及びアポトーシス活性を上記のとおりに測定した。
表４７：ＢＲＡＦ変異及びβ−カテニン変異及びβ−カテニン活性細胞株における化合物１の抗増殖活性及びアポトーシス活性
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化合物１は、ＢＲＡＦ変異ＣＲＣ、ＢＲＡＦ変異黒色腫、β−カテニン変異／ＥＧＦＲ変異ＣＲＣ（すなわち、β−カテニン活性／ＥＧＦＲ変異ＣＲＣ）、β−カテニン変異／ＫＲＡＳ変異胃癌（すなわち、β−カテニン活性／ＫＲＡＳ変異胃癌）及びＨＣＣを含む、ＢＲＡＦ変異及びβ−カテニン変異またはβ−カテニン活性がん細胞株の両方で、強力に増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する。
腫瘍形成性経路阻害。ＭＡＰＫシグナル伝達への作用。がん細胞を９６ウェル組織培養プレートに１ウェル当たり２５，０００細胞の密度で播種し、ＣＯ２インキュベータ中、３７℃で一晩インキュベートした。化合物１を用いて３７℃で２時間処理した後、細胞をＭｅｓｏｓｃａｌｅ溶解緩衝液で溶解し、各溶解物中のｐＲＳＫ Ｓ３８０レベルをＭｅｓｏｓｃａｌｅ ＥＬＩＳＡ法により測定した。
結論。化合物１は、複数のがん細胞株において、ｐＲＳＫ１を強力に阻害した（表４８）。
表４８：ＢＲＡＦ変異ＬＯＸ−ＩＭＶＩ及びＣｏｌｏ２０５がん細胞株における化合物１のｐＲＳＫ１ Ｓ３８０ ＩＣ５０値。
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経時実験において、Ｃｏｌｏ−２０５がん細胞を０．５μＭの化合物１で様々な期間にわたり処理した。ｐＲＳＫ Ｓ３８０に対する化合物１の作用を記載のとおりに測定した。他のＭＡＰＫ経路マーカー（ＤＵＳＰ４及びＤＵＳＰ６）に対する化合物１の作用を、特異的抗体を用いたウェスタンブロットにより測定した。図１８８の経時データは、化合物１が次のＥＲＫ標的の持続的阻害（最大７２時間）をもたらすことを示している：ｐＲＳＫ１、ＤＵＳＰ４及びＤＵＳＰ６。ＢＲＡＦ阻害薬（ＢＲＡＦｉ）は、ＢＲＡＦ変異ＣＲＣ株において持続したＥＲＫ阻害をもたらさない（Ｃｏｒｃｏｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１２，２：２２７−３５）。ＥＲＫの十分かつ持続的な阻害は、ＢＲＡＦ変異黒色腫（Ｂｏｌｌａｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．２０１２；１１，８７３−８８６）及びＣＲＣ患者（Ｃｏｒｃｏｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１２，２：２２７−３５）におけるＢＲＡＦｉ及びＭＥＫ阻害薬（ＭＥＫｉ）の臨床的有効性に重要であると思われる。ＢＲＡＦｉによるＥＲＫの持続的阻害の欠如は、ＢＲＡＦ変異のＣＲＣ患者におけるＢＲＡＦｉの臨床活性の欠如の一因であり得る。化合物１によるＥＲＫの持続的阻害は、ＢＲＡＦ変異のＣＲＣ患者において、ＢＲＡＦｉよりも利点を提供し得る。
ＭＡＰＫシグナル伝達を阻害する化合物１の能力を、ＤＵＳＰ４及びＤＵＳＰ６タンパク質発現を決定することによって評価した。結腸癌細胞株Ｃｏｌｏ２０５（ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ）培養物をＤＭＳＯまたは漸増濃度の化合物１で２、８または２４時間処理した。タンパク質を処理細胞から抽出し、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ６、サイクリンＤ１、ｃ−Ｍｙｃ、ＹＡＰまたはβ−アクチンに対する抗体を使用してウェスタンブロットによって解析した。Ｃｅｌｌ−Ｔｏ−ＣＴキットを使用してＲＮＡを抽出し、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ６、ＳＰＲＹ２、ｃ−Ｍｙｃ及びサイクリンＤ１に特異的なプローブを用いて定量ＰＣＲを実施した。β−アクチンに特異的なプローブを正規化のために使用した。
Ｃｏｌｏ２０５（ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ）において、ＤＵＳＰ４及びＤＵＳＰ６は、早くも２時間で化合物１によって有意に低下し、この低下は、２４時間にわたって持続した（図１８９Ａ）。化合物１による処理は、Ｃｏｌｏ２０５において、濃度依存的にＳＰＲＹ２転写の低下をもたらし、強力なＥＲＫ阻害と一致した（図１８９Ｂ）。古典的Ｗｎｔシグナル伝達及びＭＡＰＫシグナル伝達の両方の下流にあるサイクリンＤ１とｃ−Ｍｙｃのレベルを評価した。化合物１は、Ｃｏｌｏ２０５細胞において、サイクリンＤ１及びｃ−ＭｙｃのＲＮＡ及びタンパク質レベルを有意に低下させた（図１８９Ａ〜Ｃ）。化合物１による処理は、Ｃｏｌｏ２０５において、２４時間でＹＡＰタンパク質の減少をもたらした（図１８９Ａ）。まとめると、これらの細胞データは、強力で持続的なＭＡＰＫ経路阻害と一致する。
ＭＡＰＫシグナル伝達を阻害する化合物１の能力を更に評価するために、更なるＭＡＰＫ標的（ＢＭＦ、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ６、ＥＦＮＡ１、ＥＧＲ１、ＥＴＶ５、ＦＯＳ、ＦＯＳＬ１、ＧＪＡ１、ＩＬ−８、ＳＰＲＹ２及びＳＰＲＹ４）のＲＮＡ発現を評価した。結腸癌細胞株Ｃｏｌｏ２０５（ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を特徴とする）及びＨＴ−２９（ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を特徴とする）の培養物をＤＭＳＯまたは０．３もしくは１μＭの化合物１で６時間処理した。ＭａｇＭＡＸ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎキットを使用してＲＮＡを抽出し、ＢＭＦ、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ６、ＥＦＮＡ１、ＥＧＲ１、ＥＴＶ５、ＦＯＳ、ＦＯＳＬ１、ＧＪＡ１、ＩＬ−８、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４に特異的なプローブを用いて定量ＰＣＲを実施した。１８Ｓ ｒＲＮＡに特異的なプローブを正規化のために使用した。
両方の細胞株において、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ６、ＥＧＲ１、ＥＴＶ５、ＦＯＳ、ＦＯＳＬ１、ＩＬ−８、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４のｍＲＮＡレベルは、化合物１によって低下し、ＥＲＫ阻害と一致した（図１８９Ｄ〜Ｉ）。ＧＪＡ１のｍＲＮＡレベルがＣｏｌｏ２０５細胞で低下し、ＨＴ２９で上昇するという結果は、化合物１がＣｏｌｏ２０５において細胞傷害性であり、ＨＴ２９において細胞増殖抑制性であるという本発明者らの所見を説明し得る。化合物１による処理は、Ｃｏｌｏ２０５及びＨＴ−２９において、６時間でＢＭＦ及びＥＦＮＡ１のｍＲＮＡレベルの上昇をもたらした。まとめると、これらの細胞データは、ＭＡＰＫ経路阻害と一致する。
β−カテニン及びＹＡＰシグナル伝達に対する作用。β−カテニン及びＹＡＰ標的遺伝子に対する化合物１の細胞活性を評価した。結腸癌細胞株Ｃｏｌｏ２０５（ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ）培養物をＤＭＳＯまたは漸増濃度の化合物１で２、８または２４時間処理した。Ｃｅｌｌ−Ｔｏ−ＣＴキットを使用してＲＮＡを抽出し、アクシン２、ＣＴＧＦ及びＡＲＥＧに特異的なプローブを用いて定量ＰＣＲを実施した。β−アクチンに特異的なプローブを正規化のために使用した。
化合物１による処理は、アクシン２のＲＮＡ増加をもたらした（図１９０Ａ）。化合物１は、Ｃｏｌｏ２０５（ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ）において、２、８及び２４時間で、Ｈｉｐｐｏ／ＹＡＰ標的遺伝子（ＣＴＧＦ、ＡＲＥＧ）の発現を有意に低下させた（図１９０Ａ）。まとめると、これらのデータは、化合物１が、Ｃｏｌｏ２０５がん細胞において、Ｗｎｔシグナル伝達に影響し、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達を阻害することを示唆している。
化合物１による更なるＹＡＰ標的遺伝子に対する細胞活性を評価した（図１９０Ｂ〜Ｅ）。結腸癌細胞株Ｃｏｌｏ２０５及びＨＴ−２９の培養物をＤＭＳＯまたは０．３もしくは１μＭの化合物１で６時間処理した。ＭａｇＭＡＸ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎキットを使用してＲＮＡを抽出し、ＣＹＲ６１、ＣＩＴＥＤ２、ＣＸＣＬ１、ＥＬＦ３、ＨＡＳ２、ＨＥＳ１及びＭＡＦＦに特異的なプローブを用いて定量ＰＣＲを実施した。１８Ｓ ｒＲＮＡに特異的なプローブを正規化のために使用した。
両細胞株において、ＣＹＲ６１、ＣＸＣＬ１、ＨＡＳ２、ＨＥＳ１及びＭＡＦＦのｍＲＮＡレベルが化合物１によって低下した。ＣＹＲ６１のｍＲＮＡレベルがＣｏｌｏ２０５細胞で低下し、ＨＴ２９で低下せず、ＣＩＴＥＤ２のｍＲＮＡレベルがＨＴ２９で上昇し、Ｃｏｌｏ２０５で上昇しないという結果は、化合物１がＣｏｌｏ２０５において細胞傷害性であり、ＨＴ２９において細胞増殖抑制性であるという本発明者らの所見を説明し得る。化合物１による処理は、Ｃｏｌｏ２０５及びＨＴ−２９において、６時間でＣＩＴＥＤ２及びＥＬＦ３のｍＲＮＡレベルの上昇をもたらした。（図１９０Ｂ）まとめると、これらの細胞データは、ＹＡＰ経路阻害と一致する。
β−カテニン変異を有する細胞株における感受性評価。β−カテニン変異を有する細胞株に対する化合物１の作用を評価した。（図２０５及び図２０６Ａ〜Ｂ）。化合物１は、変異β−カテニンを有する細胞株に対して効力を示した。かかる細胞株は、変異β−カテニンを特徴とする癌が、化合物１による治療に対してより感受性であることを示す。化合物１は、図２０７に示されるように、ＢＲＡＦ及びＣＴＮＮＢ１変異細胞株において、β−カテニン及びＹＡＰを調節することが更に示された。化合物１はまた、図２０８Ａ〜Ｂに示されるように、ＢＲＡＦ及びＣＴＮＮＢ１変異細胞株において、ＭＡＰＫ、β−カテニン及びＹＡＰによって制御される標的遺伝子発現を調節する。
ウェスタンブロット。ＭＡＰＫ、ＷＮＴ／β−カテニン及びＨｉｐｐｏ／ＹＡＰ経路マーカーの化合物１による調節を標準的なウェスタンブロットによって評価した。ＬＯＸ−ＩＭＶＩ、ＳＷ４８及びＣｏｌｏ−２０５細胞を６ウェルプレートに１ウェル当たり２５０，０００細胞の密度で播種し、一晩付着させた。化合物１を０．０３、０．１、０．３、１及び３μＭの濃度で２、８及び２４時間にわたって細胞に加えた。細胞を回収し、ＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ 塩化ナトリウム［ＮａＣｌ］、０．２５％デオキシコール酸、１％ Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０、１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸［ＥＤＴＡ］、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害薬）で溶解した。細胞溶解物をドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）試料緩衝液中で加熱し、ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）を使用して、１条件当たり４０μｇの細胞溶解物をゲルにロードし、分離した。タンパク質をニトロセルロース膜に移し、抗ＤＵＳＰ４、抗ＤＵＳＰ６、抗ｃＭｙｃ、抗サイクリンＤ１、抗ＹＡＰ、抗アクシン２、抗ＨＤＡＣ５（ホスホＳ４９８）及び抗β−アクチン抗体を用いてイムノブロットを行った。膜をＬｉｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙシステムでスキャンした。
定量ポリメラーゼ連鎖反応。ＭＡＰＫ、ＷＮＴ／β−カテニン及びＨｉｐｐｏ／ＹＡＰ経路遺伝子の化合物１による調節をリアルタイム（ＲＴ）−ｑＰＣＲによって評価した。リシルオキシダーゼＩＭＶＩ、ＳＷ４８及びＣｏｌｏ−２０５細胞を９６ウェルプレートに１ウェル当たり２０，０００細胞の密度で播種し、一晩付着させた。化合物１を１ｎＭから１０μＭまでのｈａｌｆ ｌｏｇ濃度で２、８及び２４時間にわたって細胞に加えた。ＴａｑＭａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴ Ｋｉｔを製品マニュアルに従って使用して細胞を回収した。次に、ＲＴ−ＰＣＲを実施し、得られたｃＤＮＡをＶｉｉＡ７ Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）でのｑＰＣＲ反応に使用した。ＴａｑＭａｎプローブを使用してＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ６、ＳＰＲＹ２、ＭＹＣ、ＣＣＮＤ１、アクシン２、ＣＴＧＦ、Ｃｙｒ６１、ＡＲＥＧ及びＡＣＴＢ遺伝子の変化をモニタリングした。全ての遺伝子をＡＣＴＢ発現に対して正規化し、ＤＭＳＯのみの対照に対するパーセンテージとして報告した。
遺伝子発現解析：ＢＥｐｉＣＭ増殖培地を入れたＴ−１５０フラスコ中でヒト気管支上皮細胞を培養し、８０％コンフルエントにした。ＢＥｐｉＣＭ培地を入れた１２ウェルのプラスチック培養プレート中で、細胞を１ウェル当たり１５０，０００細胞で２４時間培養した。２４時間のインキュベーション後、細胞を対照のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、０．１、１、１０μＭの化合物１で３０分間処理した。次いで、細胞を１００ｎｇ／ｍｌの組み換えＷｎｔ３ａ（リン酸緩衝生理食塩水［ＰＢＳ］で調製）、３５０ｐＭのＲＳＰＯ３（ＰＢＳで調製）またはＷｎｔ３とＲＳＰＯ３の組み合わせで２４時間刺激した。Ｑｉａｇｅｎ Ｒｎｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔを製造元の説明に従って使用して、リボ核酸（ＲＮＡ）を単離した。逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）Ｔａｑ−Ｍａｎアッセイを使用して、アクシン２及び遺伝子発現を決定した。ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ（登録商標）ＩＩＩ Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ ＲＴ−ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍを使用して定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を実施し、Ｖｉｉａ ７ Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍにかけた。データをグリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼに対して正規化した。化合物１は、ヒト気管支上皮細胞において、アクシン２発現を阻害する。遺伝子発現を２４時間で測定した。これらの結果から、化合物１がヒト気管支上皮細胞においてアクシン２発現を阻害することが示された。（図２０９）。
長期コロニーアッセイ。長期コロニー形成アッセイにより、がん細胞のコロニー形成を阻害する能力について、化合物１を評価した。細胞及び化合物を９６ウェルプレートに加え、そのコロニー形成を最大８週間モニタリングした。アッセイ中、化合物及び培地を１週間ごとに補充した。ＩｎｃｕＣｙｔｅ ＺＯＯＭ Ｓｙｓｔｅｍにおける４倍イメージングにより、コロニー形成を検出した。化合物１は、β−カテニン変異細胞のコロニー形成を、ＭＥＫ阻害薬（トラメチニブ）及びＥＲＫ阻害薬（ＧＤＣ０９９４）よりも高いレベルで阻害することを示した。ＳＷ４８（結腸）細胞、ＨＣＴ−１１６（結腸）細胞、ＡＧＳ（胃）細胞及びＨｅｐ３Ｂ（ＨＣＣ）細胞を化合物１で処理すると、ＭＥＫ阻害薬またはＥＲＫ阻害薬による処理での阻害レベルよりも高い阻害レベルを示した。（図２１０Ａ〜２１０Ｄ）。化合物１は、トラメチニブによるＭＥＫ阻害薬治療に耐性のあるＡＧＳ細胞のコロニー形成を驚くほど阻害することを更に示した。こうした結果は、化合物１が他の治療に耐性のあるがんの治療に有用であり得ることを示唆している。
免疫調節作用の評価。ＰＤ−Ｌ１発現レベルに対する化合物１の作用を評価した。細胞を化合物１の存在下または非存在下で指定の時間培養し、その後、ＰＤ−Ｌ１、ＤＵＳＰ４及びα−チューブリンまたはα−アクチンの発現レベルをウェスタンブロットによって測定した。ＰＤ−Ｌ１の表面レベルを検出するために、細胞をＤＭＳＯまたは指定濃度の化合物１で４８時間処理し、ＰＤ−Ｌ１に対するＡＰＣ標識抗体（クローン２９Ｅ．１Ａ３．；ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））を用いたフローサイトメトリー解析（ＦＡＣＳ）を使用してＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現を検出した。ＰＤ−Ｌ１陽性細胞の幾何平均をＦｌｏｗＪｏ１０（Ｔｒｅｅｓｔａｒ（Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ））によって決定した。
結論。化合物１は、ＨＯＰ６２、ＫＡＲＰＡＳ−２９９及びＬＯＸ−ＩＭＶＩ（ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ）を含む複数のがん細胞において、ＰＤ−Ｌ１発現を直接阻害する（図１９１Ａ）。ＦＡＣＳ解析は、複数のがん細胞株において、表面ＰＤ−Ｌ１レベルも化合物１によって阻害されることを示している（図１９１Ｂ）。
化合物１によるＰＤ−Ｌ１の下方制御によりＴ細胞活性化が向上するかどうかを決定するために、化合物で処理したＫＡＲＰＡＳ−２９９がん細胞を、低濃度のスーパー抗原（ＳＥＢ）で刺激したＰＢＭＣ由来Ｔ細胞と共培養した。ＫＡＲＰＡＳ−２９９細胞をＤＭＳＯ（Ｄ）または指定濃度の化合物１で４８時間処理した。健康なドナーから得たＰＢＭＣを２０ｎｇ／ｍｌのＳＥＢとともに、またはなしで４８時間処理した。ＰＢＳで洗浄した後、ＰＢＭＣをがん細胞とともに２４時間インキュベートし、上清を採取し、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅアッセイを使用してＩＬ−２及びＩＦＮγを測定した。
ＩＬ−２及びＩＦＮγの上清レベルを、Ｔ細胞活性化の機能マーカーとして使用した。ＳＥＢの不在下では、化合物１で処理したＫＡＲＰＡＳ−２９９細胞と共培養したＰＢＭＣは、ＩＬ−２またはＩＦＮγをほとんど産生しなかった。低濃度のＳＥＢ（２０ｎｇ／ｍｌ）の存在下では、ＰＢＭＣと共培養した化合物１で処理したがん細胞は、ＩＬ−２とＩＦＮγの両方の産生レベルの上昇を示した（図１９２Ａ〜Ｂ）。化合物１で処理したがん細胞におけるＩＬ−２及びＩＦＮγのレベル上昇は、抗ＰＤ−Ｌ１（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製Ｕｌｔｒａ−ＬＥＡＦ（商標））の処理で観察されたレベルと同様であった。
ＩＬ−８レベルに対する化合物１の処理の作用をＰＢＭＣ培地で決定した。ＰＢＭＣを全血から単離し、ＲＰＭＩ培地＋１０％ＦＢＳで培養した。１０ｃｍ２の皿にＰＢＭＣを１×１０６／ｍｌで播種した。ＰＢＭＣを０．１％ＤＭＳＯまたは０．５μＭの化合物１で処理した。指定時点で処理を終えた。ＩＬ−８解析のために培地（１ｍＬ）を使用した。ＩＬ−８解析は、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｖ−Ｐｌｅｘ Ｈｕｍａｎ ＩＬ−８キットを製造元の説明書に従って実施した。化合物１は、異なる時点でＩＬ−８レベルの阻害を示した（図１９２Ｃ）。
ＴＥＡＤレポーターアッセイ。ルシフェラーゼ発現（８ｘＧＴＩＩＣ−ルシフェラーゼ）を駆動するＹＡＰ／ＴＡＺ応答性合成プロモーターを安定的に発現するＷＩ３８ ＶＡ１３細胞を使用して、ＴＥＡＤレポーター活性を解析した。１ウェル当たり１０，０００細胞を白壁９６ウェルプレートに播種し、一晩置いた。１６〜２０時間後、細胞を化合物で処理し、Ｂｒｉｇｈｔ Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造元の説明書に従って使用して、２４または７２時間後にＴＥＡＤレポーター活性を測定した。このアッセイを化合物１について３回、トラメチニブについて２回実施した。図２１２を参照されたい。
生存率アッセイ。並行して、８ｘＧＴＩＩＣ−ルシフェラーゼを発現するＷＩ３８ ＶＡ１３細胞１０，０００個を黒壁９６ウェルプレートの各ウェルに播種した。１６〜２０時間後、細胞を化合物で２４または７２時間処理した。この時点で、血清及び化合物を含有する培地を除去し、１００μｌの血清不含培地及び１００μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｆｌｕｏｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）と交換した。プレートを３７℃で２時間インキュベートし、その後、蛍光出力値を読み取った。本アッセイは、生細胞のプロテアーゼ活性の測定に基づく。生存率アッセイを実施して、ＴＥＡＤレポーターに対する化合物の作用が、生存率に対する化合物の作用の結果ではないことを確認した。このアッセイを化合物１について３回、トラメチニブについて２回実施した。
結論。これらのデータは、化合物１による治療がＴ細胞活性化を増強することを示唆する更なる治療の仮定を提供するものである。ｉｎ ｖｉｔｒｏデータは、化合物１が、ＭＡＰＫ経路などの主要な腫瘍形成性経路を阻害し、腫瘍微小環境において免疫チェックポイント分子ＰＤ−Ｌ１の発現を下方制御することによって、がん細胞に対するＴ細胞免疫を増強し得ることを示唆している。したがって、高レベルのＰＤ−Ｌ１を発現するがん種（例えば、黒色腫、肺、ＲＣＣまたはＨＣＣ）は、化合物１に対して感受性であり得る。
動物モデル
異種移植モデル。異種移植モデル試験のために、ヒトがん細胞株をＳＣＩＤ（重症複合免疫不全症）マウスに注射した。がん細胞株は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ培養で増殖させた。担腫瘍動物は、正確に定めた数の細胞をマウスに注射することによって作製した。動物への接種後、腫瘍を一定サイズまで成長させ、その後、無作為化した。所定サイズの範囲の異種移植腫瘍を有するマウスを一緒にプールし、各処置群に無作為化した。典型的な有効性試験デザインとし、１つ以上の化合物を様々な用量レベルで担腫瘍マウスに投与することを含んだ。更に、参照の化学治療薬（陽性対照）及び陰性対照も同様に投与し、維持した。試験中、腫瘍測定及び体重を取得した。
イソフルランを吸入させてマウスに麻酔をかけ、次いで、２６ゲージの針を取り付けた滅菌１ｍＬシリンジを使用して、ＬＯＸ ＩＭＶＩ腫瘍細胞をＰＢＳ中の単一細胞懸濁液０．１ｍＬで右後肢の上の皮下に接種した。動物への接種後、腫瘍を約７５〜１２５ｍｍ３まで成長させるか、いくつかの場合には２５０〜４００ｍｍ３まで成長させ、その後、マウスを無作為化した。各動物の腫瘍を測定し、適切な範囲の腫瘍を有する動物を試験に含めた。次いで、試験プールの動物を各ケージに無作為に分配し、ケージをビヒクル、陽性対照または試験物に無作為に割り当てた。全てのマウスの右耳に金属耳タグを付けた。典型的な群は、動物８〜１０匹から構成された。典型的な異種移植試験のために、担腫瘍ＳＣＩＤマウスを無作為化し、例えば、１００ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇの範囲の化合物を、限定するものではないが、ｑｄ、ｑ２ｄ、ｑ３ｄ、ｑ５ｄ、ｑ７ｄ及びｂｉｄを含む、異なる投与スケジュールで投与した。１〜４週間マウスに投与した。測径器を使用して腫瘍を週２回測定し、式：Ｗ２×Ｌ／２を使用して腫瘍体積を算出した。
これらの試験の目的は、細胞株由来異種移植モデルＬＯＸ−ＩＭＶＩ（黒色腫）及びＣｏｌｏ２０５（大腸）ならびにＰＤＸ１９９４０６０１４６（患者由来異種移植［ＰＤＸ１４６］）大腸異種移植モデルにおける化合物１の有効性を試験することであった。Ｖ６００Ｅ ＢＲＡＦ変異を保有することから、これらのモデルを選択した。更なるＰＫ／ＰＤ解析を実施して、ＰＤＸ１４６異種移植モデルにおける経路バイオマーカーの化合物１媒介性阻害を調べた。
ＬＯＸ−ＩＭＶＩ皮下黒色腫異種移植モデル。本試験の目的は、ＬＯＸ−ＩＭＶＩ黒色腫異種移植モデルにおける化合物１の有効性を確認することであった。２つの用量レベルの化合物１（１５及び３０ｍｇ／ｋｇ）を試験したＬＯＸ−ＩＭＶＩ異種移植モデルでの１つの試験（図１９３）は、ビヒクル対照と比較して有意な腫瘍体積減少を示した（両方の用量レベルでｐ＜０．００１）。腫瘍退縮は、両方の用量レベルにおいて、動物９匹のうち９匹で確認され、各群の動物９匹のうち１匹は、試験終了時に無腫瘍であった。
別個の実験において、化合物１を０．２、１、５、１０及び１５ｍｇ／ｋｇにてＱＤで８日間、経口投与した。ＬＯＸ−ＩＭＶＩ異種移植モデルにおいて、化合物１の処置による用量依存性抗腫瘍活性が観察された（図１９４）。１０ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで腫瘍退縮が観察された。
Ｃｏｌｏ２０５皮下大腸異種移植モデル。Ｃｏｌｏ２０５皮下大腸異種移植モデル。これらの試験の目的は、Ｃｏｌｏ２０５大腸癌異種移植モデルにおける化合物１の有効性を試験し、１日２回（ＢＩＤ）投与が抗腫瘍活性に影響するかどうかを決定することであった。最初の実験において、化合物１を０．２、１、５、１０及び１５ｍｇ／ｋｇで、ＱＤで１５日間、経口投与した。Ｃｏｌｏ２０５異種移植モデルにおいて、化合物１の処置による用量依存性抗腫瘍活性が観察された（図１９５）。ＢＩＤ投与が化合物１の抗腫瘍活性を増加させるかどうかを決定するために、スケジュール試験を実施した。Ｃｏｌｏ２０５異種移植モデルにおいて、化合物１の処置による用量依存性抗腫瘍活性が観察された（図１９６）。
ＰＤＸ１９９４０６０１４６皮下大腸患者由来異種移植モデル。これらの試験の目的は、ＰＤＸ１９９４０６０１４６（ＰＤＸ１４６）大腸癌異種移植モデルにおける化合物１の有効性を試験し、ＢＩＤ投与が抗腫瘍活性に影響するかどうかを決定することであった。無増悪期間（ＴＴＰ）試験を実施して、腫瘍成長に対する長期処置期間の効果を決定した。
最初の実験において、化合物１を１、５及び１５ｍｇ／ｋｇでＱＤまたは５及び１５ｍｇ／ｋｇでＢＩＤにより２２日間、経口投与した。ＰＤＸ１４６異種移植モデルにおいて、化合物１の処置による用量依存性抗腫瘍活性が観察された（図１９７Ａ〜Ｂ）。１５ｍｇ／ｋｇのＢＩＤ投与は、１５ｍｇ／ｋｇのＱＤ投与と比較して化合物１の抗腫瘍活性を増大させるようであった。
ＴＴＰ試験において、化合物１を１、５及び１５ｍｇ／ｋｇに適切ＢＩＤで４９〜７７日間、経口投与した。化合物１の処置群には、処置期間中にわたって、群平均が約１２００ｍｍ３の所定のエンドポイントに達するか、試験が終了するまで、投与を行った。ビヒクル対照群の終了（４３日目）と化合物１処置群との間の時間として、腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）を算出した。ＴＧＤは、１、５及び１５ｍｇ／ｋｇ処置群でそれぞれ８、１２及び３７日超えであった。（図１９８）
３つの異なる経路ＭＡＰＫ、Ｗｎｔ及びＨｉｐｐｏの活性を表すバイオマーカーがＰＤＸ１４６異種移植モデルにおいて阻害された。これらの経路バイオマーカーの持続的阻害は、２４時間にわたって観察された。
β−カテニン変異ＳＷ４８大腸異種移植モデルにおける化合物１の抗腫瘍活性。雌のＳＣＩＤマウスに２×１０６個のＳＷ４８腫瘍細胞を右脇腹に接種した。処置開始時に、マウスを処置群（ｎ＝１０／群）に無作為化した。試験物による処置は、腫瘍が約１１０及び１０５ｍｍ３になった１０日目に開始した。（図２０２Ａ〜Ｂ参照。）黒の点線は、投与開始時の腫瘍体積である。左側のグラフは、用量反応試験である。右側のグラフは、試験中にわたって動物に投薬を維持した無増悪期間試験である。点線は、ビヒクル対照群が終了した２８日目の腫瘍体積である。
同所性Ｈｅｐ３Ｂ２．１−７肝細胞癌異種移植における抗腫瘍活性。雌のＳＣＩＤマウスに動物１匹当たり２×１０６個のＨｅｐ３Ｂ２．１−７腫瘍細胞を同所接種した。接種から７日後に動物を体重に基づいて処置群に無作為化し、処置を開始した（試験０日目）。サテライト群の定着率評価により、動物の１００％で肝臓に腫瘍があることを確認した。化合物１による処置を開始し、化合物１をＱＤで２１日間、経口投与した。本モデルで予想された平均体重の顕著な減少がビヒクル対照群で観察された。１５ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置した動物は体重減少が最小であり、３０ｍｇ／ｋｇの化合物１処置群は平均体重の顕著な増加が観察された。試験終了日に、腫瘍を取り出し、重さを量った。個々の腫瘍重量及び各群の平均腫瘍重量±ＳＥＭをプロットした（図２０３）。阻害率をビヒクル対照に対して算出した。Ｐ値は、ダネットの事後検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡから得た。＊＊＊＝ｐ＜０．００１。
Ｃ−Ｍｅｔで増幅された肝細胞癌患者由来異種移植モデルＬＩ０６１２における化合物１の抗腫瘍活性。雌のＳＣＩＤマウスに肝細胞癌ＰＤＸモデルＬＩ０６１２腫瘍片（直径２〜４ｍｍ）を右脇腹に移植した。処置開始時に、マウスを処置群（ｎ＝１０／群）に無作為化した。試験物による処置は、腫瘍が約１５０ｍｍ３の大きさになった１８日目に開始した。腫瘍成長は、投与期間にわたって、ビヒクル対照群及び化合物１処置群で進行した。化合物１の投与により成長速度の変化が認められ、これにより、３０ｍｇ／ｋｇの処置で有意な腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）が生じた（ｐ＝０．０３８、ビヒクル対照と比較）。図２０４を参照されたい。
ＢＲＡＦ変異患者由来異種移植モデルにおける薬物動態／薬力学的データ。化合物１によって阻害される既知のキナーゼ（ＥＲＫ１／２、ＮＬＫ及びＳＩＫ）に基づいて、化合物による処置の影響を、異種移植マウス由来のＰＤＸ１４６腫瘍におけるＭＡＰＫ、β−カテニン及びＨｉｐｐｏ経路バイオマーカーにより評価した。担腫瘍マウス（腫瘍：約４００ｍｍ３）を１または５ｍｇ／ｋｇの化合物１の単回投与で処置した。投与から１、２、４、８及び２４時間後に腫瘍組織を採取した。
腫瘍ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ６及びＳｐｒｏｕｔｙ（ＳＰＲＹ２）のｍＲＮＡレベルならびにｐＲＳＫ及びｐＥＲＫのタンパク質レベルを調べることによって、ＭＡＰＫ経路の調節を評価した。ＤＵＳＰ６のｍＲＮＡレベルは、化合物での処置により、投与２時間後から有意に低下し、両方の用量レベルで２４時間にわたって抑制が持続した（図１９９Ａ）。同様のパターンがＤＵＳＰ４及びＳＰＲＹ２のｍＲＮＡレベルで観察された（図２００Ａ〜Ｂ）。ホスホ−ＲＳＫ（ｐＲＳＫ）及びホスホ−ＥＲＫ（ｐＥＲＫ）のタンパク質レベルは、化合物１による処置によって用量及び時間依存的に調節された（図２０１Ａ〜Ｄ）。ＭＡＰＫとＷｎｔの両シグナル伝達経路の下流であるｃＭｙｃ（図１９９Ｂ）及びサイクリンＤ１（図２００Ｃ）のレベルは、化合物１による処置で阻害された。化合物１による処置は、Ｗｎｔ標的遺伝子アクシン２を上方制御した。両用量レベルでの化合物１による処置は、投与から２４時間後、アクシン２のｍＲＮＡレベルの有意な上昇を示した。ＡＲＥＧ（Ｈｉｐｐｏ経路における下流標的遺伝子）のｍＲＮＡレベルの持続的阻害は、２４時間にわたって観察された。更に、化合物１は、ＹＡＰタンパク質レベルを時間依存的に阻害した（統計的に有意ではない（図２００Ｄ参照））。これは、ＳＩＫ阻害及びＨｉｐｐｏ経路制御に起因するか、ＭＡＰＫ阻害の結果としての間接作用であると思われる。
これらのデータは、化合物１が、このＢＲＡＦ変異大腸ＰＤＸモデルにおいて、単回投与後に、３つの異なる経路ＭＡＰＫ、Ｗｎｔ及びＨｉｐｐｏに影響を与えることを示唆している。
他の有効性モデルデータ：β−カテニン変異（ＳＷ４８、大腸）及びβ−カテニン活性化モデル（同所性Ｈｅｐ３Ｂ、肝細胞）ならびにｃ−ｍｅｔ増幅肝細胞ＰＤＸモデル（ＬＩ０６１２）を含む、更なる異種移植モデルにおいて、化合物１をプロファイリングした。全てのモデルにおいて、有意な抗腫瘍活性が観察された。
結論：有意な用量依存性抗腫瘍活性が３つの全てのＢＲＡＦ変異異種移植モデルで観察された（図２０２Ａ〜Ｂ、図２０３及び図２０４参照）。化合物１による処置によりモデル全体において腫瘍退縮が観察され、ＰＤＸ１４６モデルにおける長期処置により有意な成長遅延があった。
患者選定及び腫瘍適応症。化合物１のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏデータに基づいて、患者選定の仮定及び腫瘍適応症を表４９及び表５０に概説する。
表４９：患者選定バイオマーカー及び腫瘍適応症。
Figure 2019515889
表５０：
Figure 2019515889
多数の参考文献を引用したが、その開示全体は、参照により本明細書に援用される。
開示されている実施形態を参照して本発明を説明してきたが、当業者であれば、上に詳述される特定の例及び試験が本発明の単なる例示であることを理解するであろう。様々な変更が本発明の趣旨から逸脱することなくなされ得ることは理解されよう。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ制限される。

Claims (63)

  1. ７．３、８．５、１８．２及び２１．３°の２θ（２θ±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１またはその互変異性体を含む、結晶形。
    Figure 2019515889
  2. １３．８、１９．５、２０．０及び２０．８°の２θ（２θ±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１またはその互変異性体を含む、結晶形。
    Figure 2019515889
  3. ７．７、８．９、１０．３及び１８．３°の２θ（２θ±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１またはその互変異性体を含む、結晶形。
    Figure 2019515889
  4. ７．４、８．７、１０．１及び１８．１°の２θ（２θ±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１またはその互変異性体を含む、結晶形。
    Figure 2019515889
  5. ７．８、１４．６、１７．５及び２２．２°の２θ（２θ±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１またはその互変異性体を含む、結晶形。
    Figure 2019515889
  6. ９．４、１１．８、１８．０及び１８．３°の２θ（２θ±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１またはその互変異性体を含む、結晶形。
    Figure 2019515889
  7. ９．９、１５．３、１８．４及び２２．９°の２θ（２θ±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１またはその互変異性体を含む、結晶形。
    Figure 2019515889
  8. ７．７、８．９、１０．３及び１８．２°の２θ（２θ±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１またはその互変異性体を含む、結晶形。
    Figure 2019515889
  9. ６．３、１５．７、１８．１及び２０．０°の２θ（２θ±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１またはその互変異性体を含む、結晶形。
    Figure 2019515889
  10. ４．８、９．６、１８．９及び１９．２°の２θ（２θ±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のクエン酸塩またはその互変異性体を含む、結晶形。
    Figure 2019515889
  11. ９．４、１８．８、１９．０及び２８．７°の２θ（２θ±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のクエン酸塩またはその互変異性体を含む、結晶形。
    Figure 2019515889
  12. ８．７、９．４、１５．９及び２０．７°の２θ（２θ±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１の塩酸塩またはその互変異性体を含む、結晶形。
    Figure 2019515889
  13. ９．０、９．８、９．９及び１６．７°の２θ（２θ±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１の塩酸塩またはその互変異性体を含む、結晶形。
    Figure 2019515889
  14. ５．５、１６．２、１９．４及び２０．４°の２θ（２θ±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１の塩酸塩またはその互変異性体を含む、結晶形。
    Figure 2019515889
  15. ７．９、８．１、８．４及び１５．９°の２θ（２θ±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１の塩酸塩またはその互変異性体を含む、結晶形。
    Figure 2019515889
  16. ７．９、１９．９、２０．６及び２７．０°の２θ（２θ±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１の塩酸塩またはその互変異性体を含む、結晶形。
    Figure 2019515889
  17. ９．９、１２．４、１７．９及び１９．７°の２θ（２θ±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１の塩酸塩またはその互変異性体を含む、結晶形。
    Figure 2019515889
  18. ８．１、８．３、１９．１及び１９．７°の２θ（２θ±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１の塩酸塩またはその互変異性体を含む、結晶形。
    Figure 2019515889
  19. ９．８、１７．４、１８．７及び２６．２°の２θ（２θ±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１の塩酸塩またはその互変異性体を含む、結晶形。
    Figure 2019515889
  20. 化合物１またはその互変異性体を含む、非晶質固体。
    Figure 2019515889
  21. 請求項１〜２１のいずれか一項に記載の固体形態と、薬学的担体とを含む、医薬組成物。
  22. がんを治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の固体形態の有効量または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記がんは、固形腫瘍または血液癌である、前記方法。
  23. 前記固形腫瘍が、黒色腫、大腸癌、胃癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膀胱癌、ＣＮＳ癌、肺癌、膵癌または軟組織癌である、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記がんが、膀胱癌、乳癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、消化器癌、内分泌癌、女性泌尿生殖器癌、頭頸部癌、造血系癌、腎癌、肝癌、肺癌、黒色腫、膵癌、前立腺癌または軟組織癌である、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記がんが、神経膠腫、神経芽細胞腫、胃癌、甲状腺癌、副腎癌、子宮、子宮頸部、卵巣明細胞もしくは外陰部の癌、白血病、骨髄腫、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、肉腫または骨肉腫である、請求項２２に記載の方法。
  26. 肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の固体形態の有効量または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  27. 大腸癌（ＣＲＣ）、黒色腫、胃癌、ＨＣＣ、肺癌、膵癌、白血病または多発性骨髄腫を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の固体形態の有効量または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  28. ＰＤ−Ｌ１を発現するがんを治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の固体形態の有効量または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  29. 前記ＰＤ−Ｌ１発現がんが黒色腫、肺癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）またはＨＣＣである、請求項２８に記載の方法。
  30. ＢＲＡＦ変異を特徴とするがんを治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の固体形態の有効量または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  31. ＢＲＡＦ変異を特徴とする前記がんが、ＣＲＣ、甲状腺癌、黒色腫または肺癌である、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記ＢＲＡＦ変異がＢＲＡＦ Ｖ６６０Ｅである、請求項３０に記載の方法。
  33. ＮＲＡＳ変異を特徴とするがんを治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の固体形態の有効量または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  34. ＮＲＡＳ変異を特徴とする前記がんが黒色腫である、請求項３３に記載の方法。
  35. ＫＲＡＳ変異を特徴とするがんを治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の固体形態の有効量または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  36. ＫＲＡＳ変異を特徴とする前記がんが、ＣＲＣ、膵癌または肺癌である、請求項３５に記載の方法。
  37. β−カテニン変異を特徴とするがんを治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の固体形態の有効量または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  38. 前記β−カテニン変異が、β−カテニンＳ３３Ｙ、Ｇ３４Ｅ、Ｓ４５ｄｅｌまたはＳ３３Ｃのうちの１つ以上である、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記ＨＣＣが、β−カテニン変異及び／またはＹＡＰの発現上昇を特徴とする、請求項３７または３８に記載の方法。
  40. ＥＧＦＲ変異またはＥＧＦＲの活性増大を更に含む、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記ＥＧＦＲ変異が、ＥＧＦＲ Ｅ２８２Ｋ、Ｇ７１９Ｓ、Ｐ７５３ＳまたはＶ１０１１Ｍのうちの１つ以上である、請求項４０に記載の方法。
  42. ＢＲＡＦ変異を更に含む、請求項３７〜４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記ＢＲＡＦ変異が、ＢＲＡＦ Ｖ６６０Ｅ、ＢＲＡＦ Ｔ１１９ＳまたはＢＲＡＦ Ｇ５９６Ｒ変異を含む、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記ＢＲＡＦ変異がＢＲＡＦ Ｖ６６０Ｅを含む、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記黒色腫が、ＢＲＡＦ変異及び／またはＮＲＡＳ変異を特徴とする、請求項３７〜４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. β−カテニン変異を特徴とする前記がんが、ＣＲＣ、胃癌、ＨＣＣまたは肉腫である、請求項３７〜４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 活性化されたβ−カテニン経路を特徴とするがんを治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の固体形態の有効量または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  48. β−カテニン経路を特徴とする前記がんが、ＣＲＣ、胃癌、ＨＣＣまたは肉腫である、請求項４７に記載の方法。
  49. 肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の固体形態の有効量または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記ＨＣＣが、β−カテニン変異及び／またはＹＡＰの発現上昇を特徴とする、前記方法。
  50. 胃癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の固体形態の有効量または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  51. 胃癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の固体形態の有効量または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  52. 胃癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の固体形態の有効量または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  53. 前記胃癌が、β−カテニン変異を特徴とする、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記胃癌が、活性化されたβ−カテニン経路を特徴とする、請求項５２に記載の方法。
  55. 黒色腫を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の固体形態の有効量または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  56. 前記黒色腫が、ＢＲＡＦ変異及び／またはＮＲＡＳ変異を特徴とする、請求項５５に記載の方法。
  57. がんを有する対象のバイオマーカーのレベルを調節するための方法であって、前記対象に、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の固体形態の有効量または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  58. 前記バイオマーカーの前記調節が、循環血液、皮膚生検、腫瘍生検、循環腫瘍細胞、毛髪または尿から選択される、前記対象の生物学的試料において評価される、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記バイオマーカーが、ＥＲＫ、ＲＳＫ１、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ６、ＢＭＦ、ＥＦＮＡ１、ＥＧＲ１、ＥＴＶ５、ＦＯＳ、ＦＯＳＬ１、ＧＪＡ１、ＩＬ−８、ｃＭｙｃ、サイクリンＤ１、ＹＡＰ、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、アクシン２、ＣＴＧＦ、ＡＲＥＧ、ＣＹＲ６１、ＣＸＣＬ１、ＨＡＳ２、ＨＥＳ１、ＭＡＦＦ、ＣＩＴＥＤ２、ＥＬＦ３またはＰＤ−Ｌ１である、請求項５７に記載の方法。
  60. 前記調節が、ＥＲＫ及びＲＳＫ１のうちの１つ以上のリン酸化レベルの低下の測定によって判断される、請求項５７に記載の方法。
  61. 前記調節が、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ６、ＥＧＲ１、ＥＴＶ５、ＦＯＳ、ＦＯＳＬ１、ＩＬ−８、ｃＭｙｃ、サイクリンＤ１、ＹＡＰ、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、アクシン２、ＣＴＧＦ、ＡＲＥＧ、ＣＹＲ６１、ＣＸＣＬ１、ＨＡＳ２、ＨＥＳ１及びＭＡＦＦのうちの１つ以上のｍＲＮＡまたはタンパク質発現レベルの低下の測定によって判断される、請求項５７に記載の方法。
  62. 前記調節が、ＢＭＦ、ＥＦＮＡ１、ＣＩＴＥＤ２及びＥＬＦ３のうちの１つ以上のｍＲＮＡまたはタンパク質発現レベルの上昇の測定によって判断される、請求項５７に記載の方法。
  63. 前記化合物１の固体形態が、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として投与される、請求項２２〜６２のいずれか一項に記載の方法。
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