KR20160086962A - 삼중 음성 유방 암 치료를 위해 카보플라틴과 병용된 벨리파리브 - Google Patents

삼중 음성 유방 암 치료를 위해 카보플라틴과 병용된 벨리파리브 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유효량의 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 유효량의 카보플라틴을, 치료 표준과 병용하여, 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 삼중 음성 유방 암의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

삼중 음성 유방 암 치료를 위해 카보플라틴과 병용된 벨리파리브{VELIPARIB IN COMBINATION WITH CARBOPLATIN FOR THE TREATMENT OF TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER}
발명의 분야
본 발명은 삼중 음성 유방 암을 갖는 대상자의 치료에서 벨리파리브 및 카보플라틴의 사용에 관한 것이다.
발명의 배경
침습성 유방 암종은 인접 조직의 침습 및 원위 부위로 전이되는 뚜렷한 경향을 특징으로 하는 악성 상피 종양의 그룹이다. 유방 암은 특정한 예후적 및 임상적 특성을 갖는 광범위한 형태적 표현형 및 특정한 조직병리학적 타입을 나타낸다. 예를 들면, 서브타입은 이의 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 사람 경막외 성장 인자 수용체(HER2) 상태에 따라서 분류된다(stratified). 다수의 환자에 대해, 수용체 표적 중 하나에 대항하는 표적 요법이 이용가능하다. 그러나, 10 내지 20%의 유방 종양은 호르몬 수용체(ER/PR)가 결핍되고, Her2/neu 단백질을 과발현하지 않아 삼중 음성 유방 암으로서 임상적으로 정의된다.
삼중 음성 유방 암은 ER/PR+ 종양 또는 Her2+ 종양 보다 더 공격성이고, 이러한 질환에 이용가능한 표적화된 요법은 없다. 안트라사이클린, 탁산, 및 알킬화제의 사용이 권고된다. 그러나, 조기 유방 암(EBC)에 대해 화학요법 및 수술로 치료받은 다수의 환자는 이들의 질환이 치유되지 않는다. 대략적으로 30% 내지 40%의 TNBC를 갖는 환자는 신보강(neoadjuvant) 요법 및 수술로 치료한지 3년 내지 10년 내에 질환이 재발될 것이다. 재발된 질환을 갖는 대부분의 환자는 유방 암 때문에 사망할 것이다. 따라서, 치료학적 진보의 확인은 중요하다.
폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP)는 DNA 손상을 인지하고 DNA 복구를 실행하는 핵 효소(nuclear enzyme)이다. PARP 활성은 염기 절제 복구 경로를 통한 단일-가닥 DNA 절단의 복구를 위해 요구된다. 암 세포는 종종 이중-가닥 DNA-복구 능력이 결핍되어 있고, 이에 따라, 정상 세포 보다 PARP 지시된 단일-가닥 DNA-복구에 더 의존적이다. 결과적으로, PARP의 억제는 다수의 암 세포에서 DNA-손상제의 항-종양 효과를 증진시킨다.
대부분 조기 유방 암은 복합-양상(multi-modality) 요법(수술 +/- 방사선요법 + 화학요법)으로 치료된다. 다중 대규모 무작위 배정 시도는 동일한 결과가 수술 및 화학요법의 순서에 상관없이 수득될 수 있다는 것을 입증하였다. 따라서, 신보강(수술이 후속되는 화학요법) 및 보강(화학요법이 후속되는 수술) 치료 용법은 동등한 것으로 고려된다. 신보강 요법의 하나의 이점은 모든 공지된 종양은 수술로 화학요법 전에 제거되는 보강 세팅에서와 달리, 화학요법에 대한 종양 반응이 측정될 수 있다는 것이다. 신보강 화학요법에 대한 종양 반응은 유의한 예후적 정보를 제공한다. 완전한 병리학적 종양 반응(어떠한 살아있는 암 세포도 외과적 표본에서 확인되지 않을 수 있다)을 성취하는 이들 환자는 그렇지 않은 환자 보다 유의하게 우수한 예후를 갖는다.
PARP 억제제 벨리파리브, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드가, 상승적으로 DNA-손상제 카보플라틴과 병용하여 조기 삼중 음성 유방 암에 대한 현재의 치료 표준 치료(standard-of-care treatment)의 효능을 증가시키는 작용을 한다는 것을 발견하였다. 벨리파리브 및 카보플라틴을 치료 표준에 추가하는 것은 신보강 세팅에서 pCR 상태를 성취하는 여성의 수를 증가시킨다. 이는 추가로 치료된 여성이 5년째에 질환이 없이 유지되는 것으로 해석되는 것으로 추정된다. 이는 또한 더 적은 광범위(extensive) 수술(더 적은 유방절제술, 더 많은 유방-보존 수술)에 적합할 수 있는 환자의 수를 증가시킬 것으로 예상된다.
발명의 요지
본 발명은 50mg의 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드를 1일 2회 연속적으로 12주 동안; 80mg/㎡ 파클리탁셀을 12번의 7-일 주기의 첫째날(day 1)에; 그리고 AUC 6mg/mL/min 카보플라틴을 4번의 21-일 주기의 첫째날에 상기 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 유방의 ER-음성, PR-음성, 및 HER-2 음성 암의 치료 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
정의
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 이의 수반되는 증상의 완화 또는 제거 방법을 언급한다.
"약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 적합해야 하고, 이의 수령자에게 유해하지 않아야 하는 것을 의미한다.
"대상자"는 동물, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 영장류(예를 들면, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하는 포유동물을 포함하는 것으로 본원에 정의된다. 바람직한 양태에서, 대상자는 사람이다.
2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드와 관련하여 "유효량" 또는 "약제학적-유효량"은 대상자에서 목적하는 생물학적, 약리학적, 또는 치료학적 결과를 유도하는데 충분한 양을 언급한다.
삼중 음성 유방 암(TNBC)은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR), 및 HER2/neu 과발현의 부재에 의해 정의된다.
병리학적 완료 응답(Pathological Complete Response; pCR)은 신보강 전신 요법의 완료 후 절제된 유방 표본 및 임의의 절제된 림프절 조직의 헤마톡실린 및 에오신 평가에 대한 임의의 잔여 침습성 암의 부재이다.
유방 보존 비율(Breast Conservation Rate; BCR)은 진단시 유방절제술이 계획된 대상자 중에서 신보강 요법 후 유방 보존의 적격(eligibility) 비율이다.
사건 없는 생존(Event Free Suvival; EFS)은 무작위 배치로부터 다음 사건의 첫번째 기록까지의 시간으로서 정의된다: 잠재적 근치적 수술(curative surgery)에 이르는데 실패; 근치적 수술 후 유방 암의 일부 국부, 또는 원위 재발; 신규한 유방 암; 또다른 신규한 개시 악성종양, 또는 임의의 원인의 결과로서의 사망.
전체 생존(Overall Survival; OS)은 대상자가 무작위 배치된 날부터 대상자의 사망일까지 일수로서 정의된다.
임상 응답 비율(Clinical Response Rate; CRR)은 이미징에 의해 결정된 완전한 또는 부분적 반응을 갖는 대상자의 비율로서 정의된다. 예를 들면, CR 및 PR은 MRI에 의해 요법의 기간(예를 들면, 12주) 후에 평가되고, 종양 크기의 감소 퍼센트에 따라 분류될 수 있다.
잔존 암 부하(Residual Cancer Burden)는 잔여 질환의 조직병리학적 요소(세포충실성, 전체 직경, 수 및 결절 연루의 정도)을 조합하여 잔여 질환을 측정하기 위한 4개 분류의 수치 지수이다. RCB = 0인 대상자는 pCR로 분류된다.
초기 단계 유방 암은 암이 유방 또는 겨드랑 림프절 위로 확산되지 않은 것이다.
1차 종양 범주
T1: 종양은 가로질러 2cm(1인치의 3/4) 이하이다.
T2: 종양은 가로질러 2cm 초과이지만 5cm(2인치) 이하이다.
T3: 종양은 가로질러 5cm 초과이다.
T4: 흉벽 또는 피부 내로 성장하는 임의의 크기의 종양.
인근 림프절
N0: 암은 인근 림프절로 확산되지 않았다.
N1: 암은 1 내지 3 겨드랑(겨드랑이) 림프절(들)로 확산되고, 및/또는 소량의 암은 감시 림프절 생검에서 내유 림프절(흉골 근처의 것)에서 발견된다.
N2: 암은 팔 아래의 4 내지 9 림프절로 확산되거나, 암은 내유 림프절을 확대시켰다(그러나 둘 다는 아니다).
본 발명은 상기 대상자에게 치료 표준에 추가하여 카보플라틴의 유효량과 병용한 벨리파리브, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 투여함을 포함하는, 대상자에서 삼중 음성 유방 암의 치료 방법을 제공한다.
현재의 지침에 따라서, 치료 표준 화학요법은 안트라사이클린 및 탁산을 포함하여야 한다. 추천되는 다중 병용 및 스케줄은 동시에 또는 순차적 안트라사이클린 및 탁산을 포함한다. 공통으로 사용되는 용법 중에서 독소루비신 및 사이클로포스파미드, 이어서, 파클리탁셀 또는 역 순서로 제공된 동일한 병용이 있다.
본 발명에서, 대상자는 ER-음성, PR-음성, 및 HER-2 음성(삼중-음성) 유방 암을 갖는다. 삼중 음성 종양은 다음과 같이 정의된다:
ER- 및 PR-음성에 대해: 면역조직화학에 의해 1% 종양 염색 보다 적거나 동일함.
HER-2 음성에 대해, ASCO-CAP 지침 권고에 따라서 IHC 0-1+ OR HER2-neu 음성으로 정의됨.
또다른 양태에서, 대상자는 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이의 진단을 받는다. 돌연변이는 유해한 돌연변이일 수 있다. 돌연변이는 생식계열 돌연변이 또는 체세포 돌연변이일 수 있다.
하나의 양태에서, 대상자는 초기 단계 유방 암을 갖는다. 하나의 양태에서, 대상자는 임상적 단계 T2-4 N0-2 또는 T1 N1-2 침습성 유방 암을 갖는다. 대상자는 다중 병소, 예를 들면, 2 이하를 가질 수 있다. 또다른 양태에서, 대상자는 잠재적 근치적 수술에 대한 후보자(candidate)이다.
하나의 양태에서, 대상자는 최종적인(definitive) 유방 수술로서, 유방절제술 또는 유방 보존 수술을 받는다. 본 발명의 화학요법은 보강 요법(화학요법이 후속되는 수술) 또는 신보강 요법(수술이 후속되는 화학요법)일 수 있다. 신보강 요법의 경우, 유방 수술은 대상자의 마지막 투여 후 대략적으로 4 내지 8주 후에 수행된다.
2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제제이고, WO 2006-110816에서 미리 기재되어 있다. 폴리(ADP-리보스)폴리머라제는 DNA 복구를 수행하고, RNA 전사를 조절하고, 세포 사멸을 중재하고, 면역 반응을 조절하는데 본질적인 역할을 한다. 이러한 작용은 광범위한 장애에 대한 PARP 억제제 표적을 제공한다[참조: Virag L., et al., Pharmacol. Rev. 2002 54(3):375-429]. 다양한 전임상적 암 모델 및 사람 임상적 시도에서, PARP 억제제는 암 세포의 아폽토시스를 증가시키고, 종양 성장을 억제시키고, 전이를 감소시키고, 종양-관련(bearing) 대상자의 생존을 연장시켜 방사선 및 화학요법을 강화시킴을 나타내었다. [참조: WO 2007-084532; Donawho C.K., et al., Clin Cancer Res 2007 13(9):2728-37; Kummar S., et al., J Clin Oncol. 2009 27(16):2705-11].
본 발명은 또한, 부분적으로, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드의 모든 염 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 화합물의 염은 하나 이상의 염의 특성, 예를 들면, 상이한 온도 및 습도에서 증진된 약제학적 안정성, 또는 물 또는 다른 용매에서 목적하는 용해도 때문에 유리할 수 있다. 염이 환자에게 투여되는 것으로 의도되는 경우(예를 들면, 시험관내 상황(context)에서 사용되는 것과 대조적으로), 염은 바람직하게는 약제학적으로 허용되고/되거나 생리학적으로 적합하다. 용어 "약제학적으로 허용되는"은 본 특허 출원에서 형용사로서(adjectivally) 수식된 명사(noun)가 약제학적 생성물로서 또는 약제학적 생성물의 일부로서 사용하기 위해 적합하다는 것을 의미하는데 사용된다. 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염을 형성하고 유리산 또는 유리 염기의 부가 염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 염을 포함한다. 일반적으로, 이들 염은 전형적으로 종래의 방법에 의해, 예를 들면, 적합한 산 또는 염기를 본 발명의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 종종 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산, 및 인산을 포함한다. 적합한 유기산은 일반적으로, 예를 들면, 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로사이클릭, 카복실, 및 설폰 부류를 포함한다. 종종 적합한 유기산의 특정한 예는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 메실레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-하이드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트(파모에이트), 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 판토테네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 설파닐레이트, 사이클로헥실아미노설포네이트, 알겐산, 베타-하이드록시부티르산, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 2-나프탈레설포네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 및 운데카노에이트를 포함한다.
2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드의 약제학적으로 허용되는 염 부가 염은, 예를 들면, 금속 염 및 유기 염을 포함한다. 바람직한 금속 염은 알칼리 금속(Ia족) 염, 알칼리 토금속(IIa족) 염, 및 다른 생리학적으로 허용되는 금속 염을 포함한다. 이러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 및 아연으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 유기 염은 아민, 예를 들면, 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로케인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 및 프로케인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 그룹을 제제, 예를 들면, 저급 알킬(C1-C6) 할라이드(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드), 아릴알킬 할라이드(예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드), 및 기타로 사급화할 수 있다.
본 발명은 또한, 부분적으로, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드의 모든 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드를 부형제의 존재 또는 부재하에 투여할 수 있다. 부형제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 캡슐화제(encapsulators) 및 첨가제, 예를 들면, 흡수 가속화제, 산화방지제, 결합제, 완충제, 피복제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 증량제, 충전제, 향미제, 보습제, 윤활제, 향료, 보존제, 추진체(propellants), 이형제, 멸균제, 감미제, 용해제, 습윤제, 이의 혼합물 등을 포함한다.
경구로 투여되는 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드를 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 한천, 알긴산, 알루미늄 하이드록사이드, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 카보머, 피마자유, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 콜로이드성 실리카, 코코아 버터, 옥수수 전분, 옥수수 오일, 면실유, 크로스-포비돈, 디글리세라이드, 에탄올, 에틸 셀룰로스, 에틸 라우레에이트, 에틸 올레에이트, 지방산 에스테르, 겔라틴, 배아유, 글루코스, 글리세롤, 땅콩유, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 이소프로판올, 등장성 염수, 락토스, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 스테아레이트, 맥아, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 모노글리세라이드, 올리브유, 땅콩유, 칼륨 포스페이트 염, 감자 전분, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 링거 용액, 홍화유, 참기름, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 나트륨 포스페이트 염, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 소르비톨, 대두유, 스테아르산, 스테아릴 푸마레이트, 수크로스, 계면활성제, 탈크, 이산화티탄, 트라가칸트, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 트리글리세라이드, 물, 이의 혼합물 등을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 벨리파리브, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 용량은, 1일 2회 연속적으로 12주 동안 50mg이다(제1 세그먼트(segment)).
또한 제1 세그먼트 동안, 카보플라틴을 정맥내로 AUC 6mg/mL/min의 용량으로 4번의 21-일 주기의 첫째날에 투여한다.
또한 제1 세그먼트 동안, 파클리탁셀을 정맥내로 80mg/㎡의 용량으로 12번의 매주 주기의 첫째날에 투여한다.
본 발명의 또다른 양태에서, 제1 세그먼트는 제2 화학요법 세그먼트에 의해 후속된다. 제2 세그먼트에서, 60mg/㎡의 독소루비신을 정맥내로 4번의 14일 주기의 첫째날에 투여할 것이고, 600mg/㎡의 사이클로포스파미드를 정맥내로 4번의 14일 주기의 첫째날에 투여할 것이다. 대안적으로, 60mg/㎡의 독소루비신을 정맥내로 4번의 21일 주기의 첫째날에 투여할 것이고, 600mg/㎡의 사이클로포스파미드를 정맥내로 4번의 21일 주기의 첫째날에 투여할 것이다.
벨리파리브의 용량은 제1 세그먼트 동안 언제라도 독성 때문에 지연될 수 있고, 출발 용량에서 재개될 수 있다.
또한, 카보플라틴의 용량 및/또는 파클리탁셀의 용량은 독립적으로 제1 세그먼트 동안 언제라도 독성 때문에 지연될 수 있고, 출발 용량에서 재개될 수 있다. 카보플라틴 및 파클리탁셀 둘 다가 지연되면, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드는 또한 지연된다. 지연의 경우, 제1 세그먼트의 기간은 12주, 13주, 14주, 15주, 또는 16주일 수 있다. 제1 세그먼트의 기간은 16주를 초과할 수 없다. 제1 세그먼트를 16주까지 연장하면, 제1 세그먼트를 중지하고, 제2 세그먼트를 시작한다.
대안적으로, 벨리파리브, 파클리탁셀, 카보플라틴, 독소루비신, 및/또는 사이클로포스파미드의 용량은 감소될 수 있다. 용량 수준의 감소를 표 1에 나타낸다. 용량 수준이 감소되면, 이는 재-확대되지 않는다.
Figure pct00001
다른 PARP 억제제는 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 올라파리브, BMN 673, 루카파리브, 이니파리브, INO-1001, E7016, CEP-9722, AZD2461, MK-4827, 및 JP-289를 포함한다.
이들 다른 PARP 억제제는 또한 치료 표준에 추가하여 제1 세그먼트에서 백금과 병용될 수 있다.
제1 세그먼트에서 PARP 억제제에 대한 적합한 용량은 5mg/일 내지 250mg/일이다. 대안적으로, 제1 세그먼트에서 PARP 억제제에 대한 적합한 용량은 10mg/일 내지 150mg/일이다. 대안적으로, 제1 세그먼트에서 PARP 억제제에 대한 적합한 용량은 25mg/일 내지 100mg/일이다. 적합한 용량은 5mg/일, 10mg/일, 15mg/일, 20mg/일, 25mg/일, 30mg/일, 35mg/일, 40mg/일, 50mg/일, 55mg/일, 60mg/일, 65mg/일, 70mg/일, 75mg/일, 80mg/일, 85mg/일, 90mg/일, 95mg/일, 100mg/일, 110mg/일, 120mg/일, 130mg/일, 140mg/일, 150mg/일, 160mg/일, 170mg/일, 180mg/일, 190mg/일, 200mg/일, 210mg/일, 220mg/일, 230mg/일, 240mg/일, 또는 250mg/일을 포함한다.
본 발명의 제1 세그먼트 및 제2 세그먼트의 신보강 요법의 경우, 대상자는 병리학적 완료 응답(pCR)을 가질 수 있다. pCR은 신보강 요법 완료 후 절제된 유방 표본 및 임의의 절제된 림프절 조직의 헥사톡실린 및 에오신 평가에 대한 임의의 잔여 침습성 암의 부재로서 정의된다.
또한, 본 발명의 제1 세그먼트 및 제2 세그먼트의 신보강 요법의 경우, 대상자는 유방절제술이 진단에서 계획되었지만 유방 보존에 적격일 수 있다.
본원에 인용된 공보, 특허 출원, 및 특허를 포함하는 모든 참조는, 각 문헌이 참조로서 포함되도록 개별적으로 그리고 구체적으로 지시되고 본원에 이의 전문이 열거된 것과 동일한 범위까지, 본원에 참조로서 포함된다.
본 발명을 기재하는 문맥에서 (특히 다음 청구범위에서의 문맥에서) 용어 하나("a" 및 "an") 및 상기("the") 및 유사한 언급의 사용은, 달리 본원에서 지시되거나 문맥에서 명백하게 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 다를 포함하는 것으로 고려되어야 한다. 용어 포함하는("comprising"), 갖는("having"), 포함하는("including") 및 포함하는("containing")은 달리 언급되지 않는 한, 개방-단부(open-ended) 용어(즉, 이에 제한되는 것은 아니지만 포함함("including, but not limited to")을 의미함)로서 이해하여야 한다. 본원에 값의 범위의 열거는 단지 본원에 달리 지시되지 않는 한, 범위내에 포함되는 각 개별적인 값을 개별적으로 언급하는 약칭(shorthand) 방식으로 표현됨을 의도하고, 각각의 개별적인 값은 본원에 개별적으로 열거된 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 지시되지 않는 한 또는 그외에 문맥에 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 그리고 모든 예의 사용, 또는 예시적 언어(예를 들면, 이와 같은("such as"))는, 본 발명을 단지 보다 분명히 하기 위한 의도이고, 달리 청구되지 않는 한, 본 발명의 범위의 제한을 제기하지 않는다. 명세서 내의 어떠한 말도 본 발명의 실행에 본질적인 모든 청구되지 않은 요소를 지시하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명의 발명자에게 공지된 최상의 방식을 포함하는 본 발명의 바람직한 양태가 본원에 기재된다. 이러한 바람직한 양태의 변형은 상기 기술을 판독하는 경우 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백할 수 있다. 본 발명의 발명자는 숙련된 기술자가 이러한 변형을 적합하게 이용할 것을 기대하고, 본 발명의 발명자는 본 발명이 본원에 구체적으로 기재된 것과 다르게 실행되는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용법규에 의해 허용되는 본원에 첨부된 청구범위에 인용된 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 또한, 모든 가능한 변형에서 상기한 요소의 모든 조합은 본원에 달리 지시되지 않는 한 또는 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 본 발명에 포함된다.
실시예
실시예 1
이러한 실시예는 초기 단계 삼중 음성 유방 암을 갖는 대상자에서 표준 화학요법과 동시에 투여되는 벨리파리브 및 카보플라틴의 안전성 및 효능을 평가하는 2기 중재 무작위배치 개방 표지 연구(Phase 2, interventional, randomized, open label study)이다.
포함 기준
여성
조직학적으로 확인된 유방의 침습성 암을 갖는 환자.
25mm(2.5cm) 보다 크거나 동일한 가장 긴 지름으로 정의되는, 진단적 생검 후 유방에서 임상적으로 또는 방사선으로 측정가능한 질환.
사전 세포독성 용법은 이러한 악성종양에 대해 허용되지 않는다. 환자는 이러한 악성종양에 대해 동측 유방에 대한 사전 화학요법 또는 사전 방사선 요법을 받은 적이 없을 수 있다. 사전 비스-포스포네이트 요법이 허용된다.
연령 ≥18년.
ECOG 성능 상태 0-1.
기준선 바이오마커를 평가하기 위해 1차 유방 병소의 코어 생검을 받고자 함.
비-임신(Non-pregnant) 및 비-수유(non-lactating).
강자성 보철 없음. MRI 기계에 적합하지 않은 금속 외과용 임플란트를 갖는 환자는 적격이 아니다.
서면 사전동의서에 서명하기 위한 이해 능력 및 의지.
적격인 종양은 다음 기준 중 하나를 만족해야 한다: 단계 II 또는 III, 또는 T4, 임의의 N, M0(임상적 또는 병리학적 염증성 암 또는 국부 단계 IV를 포함하고, 여기서, 쇄골상 림프절은 유일한 부위 전이이다).
임의의 종양 ER/PgR 상태, 임의의 HER-2/neu 상태는 지방 병원 병리 실험실에 의해 측정되고, 프로토콜 섹센 4.1.2F에 기재된 임의의 종양 검정 프로파일을 만족한다.
정상 기관 및 골수 기능: 백혈구 ≥ 3000/μL, 절대 호중구 계수 ≥ 1500/μL, 혈소판 ≥ 100,000/μL, 정상 제도적 제한(normal institutional limits) 내의 총 빌리루빈, 환자는 길버트 질환을 앓고 있지 않는 경우, 이에 대해 빌리루빈은 ≤ 2.0 x ULN, AST(SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 1.5 x 제도적(institutional) ULN, 크레아티닌 < 1.5 x 제도적 ULN이어야 한다
제어되지 않은 또는 중증 심장 질환 없음. 기준선 박출률(핵영상화 또는 심장초음파에 의해)은 ≥ 50%이어야 한다.
PA 및 측면(Lateral) CXR, 방사성핵종 골 스캔, 및 총 빌리루빈, ALT, AST, 및 알칼리성 포스파타제를 포함하는 LFT에 의해 원위 전이의 임상적 또는 이미징 증거 없음.
종양 검정 프로파일은 다음을 포함하여야 한다: 사용된 3가지 방법(IHC, FISH, TargetPrint™) 중 어느 하나에 의해, MammaPrint High, 임의의 ER 상태, 임의의 HER2 상태, 또는 MammaPrint Low, ER 음성(<5%), 임의의 HER2 상태, 또는 MammaPrint Low, ER 양성, HER2/neu 양성.
제외 기준
연구 치료 개시 30일 내에 임의의 다른 조사 제제의 사용.
알레르기 반응의 병력은 연구 제제에 대한 유사한 화학적 또는 생물학적 조성물의 화합물 또는 수반하는 지원 의약 때문이었다.
제어되지 않은 병발성 질병은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 진행성 또는 활성 감염, 울혈성심장기능상실, 불안정 협심증, 심장부정맥, 또는 정신 질병/사회적 상황(social situations)을 포함하고, 이는 연구 요구조건에 순응성을 제한할 것이다.
투약
환자는 무작위배치-후 12주 치료 주기 동안 카보플라틴을 50mg po bid 받았다: AUC 6 IV 표준 화학요법과 함께 또는 대안적으로 표준 화학요법 단독으로 무작위배치-후 12주 치료 주기 동안 4주 동안 3주마다. 표준 화학요법은 다음과 같다: 파클리탁셀: 무작위배치 후 치료 주기 12주 동안 80mg/㎡ IV; 독소루비신: 12주 치료 주기 완료 후 및 수술 이전 13 내지 16주 동안 60mg/㎡ IV; 사이클로포스파미드: 600mg/㎡ IV 12주 치료 주기 완료 후 및 수술 이전 13 내지 16주 동안.
효능
1차 결과 측정
벨리파리브 및 카보플라틴을 표준 신보강 의약에 첨가하는 것이 삼중 음성 유방 암에 대한 표준 신보강 화학요법을 넘어서는 병리학적 완료 응답(pathologic complete response; pCR)의 확률을 증가시키는지 측정한다.
2차 결과 측정
pCR 및 잔존 암 부하(RCB)를 예측하기 위한 적격(qualification) 및 연구 마커를 기초로 하는 예측 및 진단 지수의 확립.
치료 암(arms) 중에서 3년- 및 5년 재발-없는 생존(RFS) 및 OS를 측정하기 위해. [시간 프레임: 3년 및 5년 수술-후 추적조사(follow-up)].
부작용 사건(AEs)의 발생 정도를 측정하기 위해, 각 연구 제제의 심각한 부작용 사건(SAEs), 및 실험적 비정상을 시험하였다. [시간 프레임: 무작위배치-후, AC-전, 수술-전, 수술-후 내지 추적조사 도중 1년 후 까지].
22명의 대상자는 수술(대조군) 후 표준 화학요법을 받고, 반면 39명의 환자는 수술 후 표준 화학요법에 추가하여 벨리파리브 및 카보플라틴을 받았다.
Figure pct00002

Claims (10)

  1. (a) 50mg의 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드를 1일 2회 연속적으로 12주 동안;
    (b) 80mg/㎡ 파클리탁셀을 12번의 7-일 주기의 첫째날(day 1)에; 그리고
    (c) AUC 6mg/mL/min 카보플라틴을 4번의 21-일 주기의 첫째날에
    대상자에게 투여함을 포함하는,
    대상자에서 유방의 ER-음성, PR-음성, 및 HER-2 음성 암의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상자에게
    (a) 60mg/㎡ 독소루비신을 4번의 14-일 주기의 첫째날에; 그리고
    (b) 600mg/㎡ 사이클로포스파미드를 4번의 14-일 주기의 첫째날에
    투여함을 포함하는 후속적으로 제2 화학요법 세그먼트(segment)가 수행되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 대상자에게
    (a) 60mg/㎡ 독소루비신을 4번의 21-일 주기의 첫째날에; 그리고
    (b) 600mg/㎡ 사이클로포스파미드를 4번의 21-일 주기의 첫째날에
    투여함을 포함하는 후속적으로 제2 화학요법 세그먼트가 수행되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상자가 초기 단계 유방 암을 갖는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상자가 수술에 대한 후보자(candidate)인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 대상자가 마지막 화학요법 치료 후 대략적으로 4 내지 8주후 수술을 받는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 대상자가 유방절제술을 받는, 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 대상자가 유방 보존 수술을 받는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방의 ER-음성, PR-음성, 및 HER-2 음성 암이 BRCA1 돌연변이를 갖는, 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방의 ER-음성, PR-음성, 및 HER-2 음성 암이 BRCA2 돌연변이를 갖는, 방법.
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