CN118159259A - 用于治疗癌症的因多昔芬 - Google Patents

Abstract

本文描述了因多昔芬组合物和使用因多昔芬组合物治疗各种癌症的方法。所述因多昔芬组合物可用于治疗癌症，例如皮肤癌、胃肠癌、神经母细胞瘤、乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌。治疗各种癌症的方法可包括向患有皮肤癌、胃肠癌、神经母细胞瘤、乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌的受试者施用因多昔芬。

Description

用于治疗癌症的因多昔芬

背景技术

交叉引用

本申请要求2021年10月28日提交的题为“用于治疗癌症的因多昔芬”的美国临时申请号63/272,869的权益，该申请出于所有目的通过引用整体并入本文。

尽管癌症存活率在过去几十年中一直在增加，但癌症仍然是美国第二大死亡原因。尽管对治疗和预防进行了广泛的研究，但耐药性和复发仍然是开发癌症治疗法的限制因素。为了对抗这些和其他因素，需要能够克服耐药性并防止复发的癌症疗法。

发明内容

在各个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的胃肠癌的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的因多昔芬，从而治疗胃肠癌。

在一些方面，胃肠癌是结肠直肠癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、直肠癌、胆道癌、胆管癌或其组合。在一些方面，胃肠癌是癌。在一些方面，胃肠癌是腺癌。在一些方面，胃肠癌是结肠直肠癌。在一些方面，胃肠癌是结肠癌。在一些方面，结肠癌是乙状结肠癌、结肠腺癌、III期结肠直肠癌、IV期结肠直肠癌或降结肠癌。在一些方面，结肠直肠癌是结肠癌、乙状结肠癌、结肠腺癌、III期结肠直肠癌、IV期结肠直肠癌或降结肠癌。

在一些方面，胃肠癌是胃癌。在一些方面，胃肠癌是胰腺癌。在一些方面，胰腺癌是胰腺导管腺癌、转移性胰腺导管腺癌或III期转移性胰腺导管腺癌。

在一些方面，胃肠癌是食管癌。在一些方面，食管癌是食管腺癌或转移性食管癌。在一些方面，胃肠癌是直肠癌。在一些方面，直肠癌是直肠腺癌。在一些方面，胃肠癌是胆管癌。在一些方面，胆管癌是转移性胆管癌。在一些方面，胃肠癌是转移性的。在一些方面，胃肠癌是复发性的。

在各个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的皮肤癌的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的因多昔芬，从而治疗皮肤癌。

在一些方面，皮肤癌是黑素瘤。在一些方面，黑素瘤是肢端黑素瘤、复发性肢端黑素瘤或肛门直肠黑素瘤。在一些方面，皮肤癌是转移性的。在一些方面，皮肤癌是复发性的。

在各个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的神经母细胞瘤的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的因多昔芬，从而治疗神经母细胞瘤。

在一些方面，神经母细胞瘤是转移性的。在一些方面，神经母细胞瘤是复发性的。

在一些方面，因多昔芬是(Z)-因多昔芬。在一些方面，(Z)-因多昔芬具有至少90％的异构体纯度。在一些方面，因多昔芬口服、局部、直肠、静脉内、动脉内、肠胃外、透皮或通过吸入施用。在一些方面，因多昔芬口服施用。在一些方面，因多昔芬被配制为持续释放组合物或延迟释放组合物。在一些方面，因多昔芬被配制为胶囊或片剂。在一些方面，因多昔芬局部或透皮施用。在一些方面，因多昔芬被配制为霜剂、凝胶剂、霜剂、乳剂、洗剂、软膏剂、溶液剂、糊剂、贴剂或油剂。

在一些方面，该方法包括每天向受试者施用因多昔芬。在一些方面，该方法包括以每天不少于1mg且不多于160mg的剂量向受试者施用因多昔芬。在一些方面，该方法包括以每天不少于1mg且不多于40mg的剂量向受试者施用因多昔芬。在一些方面，该方法包括以每天不少于1mg且不多于10mg的剂量向受试者施用因多昔芬。在一些方面，该方法包括以每天不少于2mg且不多于5mg的剂量向受试者施用因多昔芬。在一些方面，该方法包括每天施用因多昔芬1次、2次、3次或4次。在一些方面，该方法包括施用因多昔芬至少7天、至少14天、至少21天或至少28天。

在一些方面，施用在受试者中实现约0.01至约50μM之间的全身因多昔芬C_max。在一些方面，施用在受试者中实现约1至约10μM之间的全身因多昔芬C_max。在一些方面，施用在受试者中维持至少1μM的全身因多昔芬浓度持续至少一周

在一些方面，该方法还包括施用另外的治疗剂。在一些方面，另外的治疗剂包括抗癌剂。在一些方面，抗癌剂选自由以下组成的组：比卡鲁胺(bicalutamide)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、曲妥珠单抗、阿替利珠单抗、阿培利西(alpelisib)、奥拉帕尼(olaparib)、他拉佐帕尼(talazoparib)、瑞博西尼(ribociclib)、来那替尼(neratinib)、抗肿瘤剂、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、聚乙二醇化脂质体阿霉素、表柔比星、氟尿嘧啶、吉西他滨、甲氨蝶呤、紫杉醇、蛋白结合紫杉醇、长春瑞滨、艾日布林、伊沙匹隆(ixabepilone)、免疫检查点抑制剂、PD1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂和ATP盒结合蛋白抑制剂。在一些方面，另外的治疗剂包括选择性血清素再摄取抑制剂。在一些方面，选择性血清素再摄取抑制剂包括西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)或维拉佐酮(vilazodone)。

在一些方面，该方法还包括手术肿瘤切除。在一些方面，施用治疗有效量的因多昔芬与手术肿瘤切除同时、在手术肿瘤切除之后、或与手术肿瘤切除同时和在手术肿瘤切除之后。在一些方面，该方法还包括放射疗法。在一些方面，施用治疗有效量的因多昔芬与放射疗法同时、在放射疗法之后、或与放射疗法同时和在放射疗法之后。

以引用的方式并入

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用并入，就如每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入本文的程度一样。

附图说明

专利或申请文件包含至少一幅彩色附图。专利局将根据请求并支付必要的费用提供带有彩色附图的本专利或专利申请出版物的副本。本发明的新颖特征在所附权利要求中具体阐述。通过参考阐述其中利用了本发明的原理的说明性实施方案的以下详细描述将获得对本发明特征和优点的更好理解，并且在附图中：

图1显示描述来自诊断患有各种癌症类型的患者的样品数量的直方图，所述癌症类型包括乳腺癌(BRST)、宫颈癌(CC)、胆管癌(CHOL)、结直肠癌(CRC)、食管腺癌(EAC)、子宫内膜癌(EC)、胃癌(GASC)、平滑肌肉瘤(LYMSC)、粘液纤维肉瘤(MFSC)、黑素瘤(MLNM)、神经母细胞瘤(NBL)、卵巢癌(OVA)、胰管腺癌(PDAC)、原发性腹膜癌(PPC)、直肠癌(RC)、肉瘤(SC)和甲状腺癌(THYRD)，使用个性化癌症治疗筛选测定筛选因多昔芬反应。直方图条的阴影代表个体患者样品对因多昔芬的反应类别，由个性化癌症治疗筛选测定确定。

图2A、图2B、图2C和图2D显示诊断为乳腺癌的个体患者的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图3A、图3B、图3C和图3D显示诊断为乳腺癌的个体患者的额外的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图4A、图4B、图4C和图4D显示诊断为乳腺癌的个体患者的额外的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图5A、图5B、和图5C显示诊断为乳腺癌的个体患者的额外的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图6显示了诊断为宫颈癌的患者的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图7A、图7B、和图7C显示诊断为胆管癌的个体患者的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图8A、图8B、和图8C显示诊断为结直肠癌的个体患者的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图9A、图9B、图9C和图9D显示诊断为结直肠癌的个体患者的额外的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图10A、图10B、图10C和图10D显示诊断为结直肠癌的个体患者的额外的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图11A、图11B、图11C和图11D显示诊断为结直肠癌的个体患者的额外的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图12显示了诊断为食管癌的患者的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图13显示了诊断为子宫内膜癌的患者的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图14A和图14B显示诊断为胃癌的个体患者的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图15A、图15B、图15C和图15D显示诊断为胃癌的个体患者的额外的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图16A、图16B和图16C显示诊断为平滑肌肉瘤的个体患者的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图17显示了诊断为粘液纤维肉瘤的患者的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图18A、图18B、图18C和图18D显示诊断为黑素瘤的个体患者的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图19A、图19B和图19C显示诊断为神经母细胞瘤的个体患者的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图20A、图20B和图20C显示诊断为卵巢癌的个体患者的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图21A、图21B、图21C和图21D显示诊断为卵巢癌的个体患者的额外的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图22A、图22B、图22C和图22D显示诊断为卵巢癌的个体患者的额外的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图23A、图23B、图23C和图23D显示诊断为卵巢癌的个体患者的额外的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图24A、图24B、图24C和图24D显示诊断为卵巢癌的个体患者的额外的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图25A、图25B、图25C和图25D显示诊断为卵巢癌的个体患者的额外的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图26A、图26B、图26C和图26D显示诊断为卵巢癌的个体患者的额外的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图27A和图27B显示诊断为卵巢癌的个体患者的额外的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图28A、图28B和图28C显示诊断为胰腺癌的个体患者的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自个体患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图29显示诊断为原发性腹膜癌的患者的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图30显示诊断为直肠癌的患者的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图31显示诊断为肉瘤的患者的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图32显示诊断为甲状腺癌的患者的因多昔芬剂量-反应曲线。使用源自患者的患者来源的肿瘤类器官(PDTO)来测量因多昔芬剂量-反应。插图中显示反应参数，包括反应曲线的SEngine Precision Medicine(SPM)评分、IC₅₀、曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。

图33显示描述癌症类型分布的直方图，所述癌症类型包括乳腺癌(BRST)、宫颈癌(CC)、胆管癌(CHOL)、结直肠癌(CRC)、食管腺癌(EAC)、子宫内膜癌(EC)、胃癌(GASC)、平滑肌肉瘤(LYMSC)、粘液纤维肉瘤(MFSC)、黑素瘤(MLNM)、神经母细胞瘤(NBL)、卵巢癌(OVA)、胰管腺癌(PDAC)、原发性腹膜癌(PPC)、直肠癌(RC)、肉瘤(SC)和甲状腺癌(THYRD)，使用个性化癌症治疗筛选测定筛选因多昔芬反应。

图34A是从因多昔芬形式I的样品获得的XRPD图。

图34B是从因多昔芬形式II的样品获得的XRPD图。

图34C是从因多昔芬形式III的样品获得的XRPD图。

具体实施方式

癌症疗法的功效高度依赖于癌症类型，因此对一种癌症类型高效的药物可能对其他癌症的功效有限。通常，这是由于靶向特定途径的药物在一种癌症类型中被破坏或上调，但在其他癌症类型中没有。本公开提供了使用因多昔芬治疗各种癌症的组合物和方法。因多昔芬是他莫昔芬的活性代谢物。在肝脏中，被分解成活性化合物或代谢物。活性他莫昔芬代谢物之一是因多昔芬，也称为4-羟基-N-去甲基他莫昔芬。因多昔芬(例如，Z-因多昔芬)是一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)，其以组织特异性方式充当雌激素受体的竞争性部分激动剂。与他莫昔芬疗法和芳香酶抑制剂疗法相比，Z-因多昔芬具有强大的抗肿瘤和抗雌激素活性。对于对其他激素疗法(例如他莫昔芬、芳香酶抑制剂或氟维司群)耐药的患者，因多昔芬可能有益于治疗癌症，部分原因是因多昔芬的功能独立于代谢酶(例如CYP2D6)。

本文描述了包含因多昔芬(例如，Z-因多昔芬)的组合物，其可用于治疗各种癌症(例如，黑素瘤、结肠直肠癌、胃癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、食道癌、直肠癌、胆管癌、乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌)。本文还描述了使用因多昔芬组合物治疗各种癌症(例如，黑素瘤、结肠直肠癌、胃癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、食道癌、直肠癌、胆管癌、乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌)的方法。治疗各种癌症的方法可以包括向受试者施用因多昔芬组合物。因多昔芬组合物可包含Z-因多昔芬及其多晶型物和盐。在一些实施方案中，因多昔芬组合物可以用于治疗黑素瘤、结肠直肠癌、胃癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、食道癌、直肠癌、胆管癌、乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌的方法中。例如，因多昔芬组合物可用于治疗黑素瘤、结肠直肠癌、胃癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、食道癌、直肠癌和胆管癌。在一些实施方案中，因多昔芬组合物可用于治疗三阴性乳腺癌(例如，缺乏或具有低水平雌激素受体、孕酮受体和HER2的乳腺癌)。在一些实施方案中，本文所述的因多昔芬组合物可用于治疗胃肠癌，例如结肠直肠癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、直肠癌、胆管癌。在一些实施方案中，本文所述的因多昔芬组合物可用于治疗皮肤癌，例如黑素瘤。在一些实施方案中，本文所述的因多昔芬组合物可用于治疗神经母细胞瘤。

本文所述的组合物和方法可以与其他疗法(例如化疗、药物、放射疗法或手术)组合使用以治疗癌症或相关症状(例如疼痛、抑郁、焦虑、恶心、疲劳或食欲不振)。例如，因多昔芬组合物可以与抗抑郁药(例如，血清素再摄取抑制剂)组合施用。在另一个实施例中，可以在切除癌症或癌组织的手术之前、之后或同时施用因多昔芬组合物。在另一个实施例中，因多昔芬组合物可以与另外的抗癌剂组合施用。抗癌剂可以与因多昔芬一起配制在药物组合物中或单独施用。在一些实施方案中，可以使用药物筛选来鉴定与因多昔芬组合使用来治疗癌症的抗癌剂。例如，包含有效治疗癌症(例如，黑素瘤、结肠直肠癌、胃癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、食道癌、直肠癌、胆管癌、乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌)的因多昔芬的药物组合可以使用患者来源的肿瘤类器官(PDTO)筛选进行鉴定。

治疗癌症的方法

治疗各种癌症的方法可包括向受试者施用包含因多昔芬(例如，Z-因多昔芬)的疗法。在一些实施方案中，因多昔芬口服施用。在一些实施方案中，因多昔芬局部施用。在一些实施方案中，因多昔芬口服、局部、透皮、直肠、静脉内、动脉内、卵巢内、阴道、肠胃外、或通过吸入施用。在一些实施方案中，因多昔芬被配制为持续释放组合物。包含因多昔芬的组合物可以每天施用1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次。在一些实施方案中，包含因多昔芬的组合物可以每天施用1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次。治疗可以施用至少7、14、21、28、30、35、42、49、56或60天。在一些实施方案中，可以施用治疗直到癌症被治疗(例如，通过消除或减小肿瘤的大小)。在一些实施方案中，可以施用治疗直到在受试者中观察到不可接受的毒性。在一些实施方案中，因多昔芬(例如，Z-因多昔芬)可以以每天约1mg至约160mg、约1mg至约40mg、约1mg至约10mg、或约2mg至约5mg的剂量施用以治疗癌症。

在一些实施方案中，治疗癌症的方法可以包括联合施用因多昔芬和另外的治疗剂。例如，治疗癌症的方法可以包括施用因多昔芬和另外的抗癌剂。在一些实施方案中，抗癌剂可以是比卡鲁胺、恩杂鲁胺、曲妥珠单抗、阿替利珠单抗、阿培利西、奥拉帕尼、他拉佐帕尼、瑞博西尼、来那替尼、抗肿瘤剂、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、聚乙二醇化脂质体阿霉素、表柔比星、氟尿嘧啶、吉西他滨、甲氨蝶呤、紫杉醇、蛋白结合紫杉醇、长春瑞滨、艾日布林、伊沙匹隆、免疫检查点抑制剂、PD1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂或ATP盒结合蛋白抑制剂。在一些实施方案中，治疗癌症的方法可以包括施用因多昔芬和选择性血清素再摄取抑制剂(例如，西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林或维拉佐酮)。

在一些实施方案中，用于治疗某种癌症类型的因多昔芬的剂量可以基于针对所关注的癌症类型体外测定的因多昔芬的IC₅₀来选择。IC₅₀可以确定为在体外抑制该癌症类型的肿瘤细胞的50％的因多昔芬的浓度。例如，可以选择因多昔芬的剂量来治疗癌症类型，使得在受试者体内达到的体内浓度(例如，最大血清浓度(C_max))是IC₅₀的十分之一、IC₅₀的至少五分之一、IC₅₀的至少三分之一、至少一半IC₅₀、或至少IC₅₀。因多昔芬对于特定癌症类型(例如，黑素瘤、结肠直肠癌、胃癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、食道癌、直肠癌、胆管癌、乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌)的IC₅₀可以通过使用患者来源的肿瘤类器官(PDTO)生成剂量-反应曲线来确定。在一些实施方案中，IC₅₀可以是患者特异性的、癌症类型特异性的或两者。在一些实施方案中，可以基于在源自受试者的肿瘤类器官中测量的IC₅₀来调整用于治疗受试者的剂量。

(i)治疗胃肠癌的方法

本文公开的令人惊讶的发现是，因多昔芬可以有效治疗胃肠癌，本文中的胃肠癌可以指起源于胃肠(GI)道或消化辅助器官的癌症。胃肠癌涵盖广泛的细胞恶性肿瘤，包括咽癌、食道癌、胃癌、胆道系统癌、胰腺癌、小肠癌、大肠癌、直肠癌、肛门癌、脾癌、肝癌、胆囊癌、腹膜癌以及与其相关的某些细胞和组织。虽然预计因多昔芬不会治疗某些胃肠道组织的恶性肿瘤，例如那些雌激素受体β激动作用影响明显肿瘤抑制的恶性肿瘤(Y.Niv.Eur JGastroenterol Hepatol,2015；27(12):1438-42)或那些具有低雌激素受体和雌激素受体复合物蛋白质分布的恶性肿瘤，但类器官研究(例如，实施例5-8和17-19中概述的那些)鉴定出因多昔芬可以表现出明显且普遍的癌细胞从胃肠道组织中清除。此外，本文公开的类器官研究表明，因多昔芬在不存在免疫介导的细胞凋亡和清除的情况下有效地治疗胃肠癌，这表明因多昔芬可能是治疗多种顽固性和转移性胃肠癌的理想选择，例如免疫抑制性、失巢凋亡抗性，或循环肿瘤细胞(CTC)形成发生率较高的那些癌症。

利用这些观察结果，本公开的各方面提供了治疗胃肠癌的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的因多昔芬。在一些情况下，胃肠癌是食道癌、胃癌、小肠癌、阑尾癌、结肠直肠癌、肛门癌、肝癌、胆道癌(例如胆管癌)、胰腺癌、腹膜癌或其组合。在一些情况下，胃肠癌是结肠直肠癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、直肠癌、胆道癌、胆管癌或其组合。在一些情况下，胃肠癌是转移性的。在一些情况下，胃肠癌是复发性的。

在一些情况下，胃肠癌是癌。在一些情况下，胃肠癌是腺癌。在一些情况下，腺癌是结肠腺癌、胰腺导管腺癌、直肠腺癌或其组合。在一些情况下，癌是转移性的(例如，转移性腺癌)。在一些情况下，癌是复发性的。

在一些情况下，胃肠癌是结肠直肠癌。在一些情况下，结肠直肠癌是盲肠癌、升结肠癌、横结肠癌、降结肠癌、乙状结肠癌、直肠癌或其组合。在一些情况下，结肠直肠癌是结肠癌。在一些情况下，结肠癌是乙状结肠癌、结肠腺癌、降结肠癌或其癌症的组合。在一些情况下，结肠直肠癌是转移性的。在一些情况下，结肠直肠癌是复发性的。

在一些情况下，胃肠癌是胃癌。在一些情况下，胃癌(gastric cancer)是胃癌(gastric carcinoma)、胃腺癌、胃肠道间质癌、印戒细胞癌、胃淋巴瘤、皮革状胃、遗传性弥漫性胃癌、粘膜相关淋巴组织或其组合。在一些情况下，胃肠癌是腺癌。在一些情况下，胃癌是转移性的。在一些情况下，胃癌是复发性的。

在一些情况下，胃肠癌是胰腺癌。在一些情况下，胰腺癌是外分泌胰腺癌、囊性赘生物、浆液性微囊性腺瘤、胰母细胞瘤、导管内乳头状粘液性赘生物、假乳头状赘生物、粘液性囊性赘生物或其组合。在一些情况下，胰腺癌是外分泌胰腺癌。在一些情况下，胰腺癌是胰腺腺癌。在一些情况下，腺癌是导管胰腺腺癌。在一些情况下，腺癌是转移性胰腺导管腺癌。在一些情况下，胰腺癌是转移性的。在一些情况下，胰腺癌是复发性的。

(ii)治疗皮肤癌的方法

本公开的各方面提供了治疗皮肤癌的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的因多昔芬。由于皮肤癌可以减少雌激素受体α表达，因此皮肤癌对选择性雌激素受体调节剂(例如因多昔芬)的反应较差。尽管如此，本文假设因多昔芬可能表现出针对某些形式的皮肤癌的活性。该假设通过皮肤癌类器官测定(例如，如实施例20中概述)得到证实，其鉴定出对于多种皮肤癌的因多昔芬IC₅₀值小于10μM。由于类器官基本上不含免疫细胞，因此这些测定进一步证明因多昔芬针对皮肤癌的活性可以不依赖免疫抑制和癌细胞清除。

在一些情况下，皮肤癌是癌、黑素瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤纤维肉瘤或其组合。在一些情况下，皮肤癌是癌。在一些情况下，癌选自由以下组成的组：皮肤T细胞淋巴瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、默克尔细胞癌、皮脂腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌或其组合。在一些情况下，皮肤癌是皮肤T细胞淋巴瘤。在一些情况下，皮肤癌是皮肤纤维肉瘤。在一些情况下，皮肤癌是转移性的。在一些情况下，皮肤癌是复发性的。

在一些情况下，皮肤癌是黑素瘤。在一些情况下，黑素瘤是浅表扩散性黑素瘤、结节性黑素瘤、恶性雀斑样痣性黑素瘤、肢端黑素瘤、粘膜黑素瘤、促纤维增生性恶性黑素瘤、葡萄膜黑素瘤、阴道黑素瘤、息肉样黑素瘤或其组合。在一些情况下，黑素瘤是肢端黑素瘤、复发性肢端黑素瘤、肛门直肠黑素瘤或其组合。在一些情况下，黑素瘤是肢端黑素瘤。在一些情况下，肢端黑素瘤是复发性肢端黑素瘤。在一些情况下，黑素瘤是肛门直肠黑素瘤。在一些情况下，黑素瘤是复发性黑素瘤。在一些情况下，黑素瘤是转移性的。

(iii)治疗神经母细胞瘤的方法

本公开的各方面提供了治疗神经母细胞瘤的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的因多昔芬。神经母细胞瘤通常表现为交感神经组织内的神经母细胞，因此可以出现在包括颈部、胸部和脊柱在内的一系列位置。神经母细胞瘤通常表现出高度的细胞异质性，因此在晚期和扩散后可能难以治疗。如本文(例如实施例10)所公开的，因多昔芬对于一些神经母细胞瘤表现出低IC₅₀，因此可以提供用于神经母细胞瘤治疗以及缓解维持的有效手段。对于本文公开的一些治疗神经母细胞瘤的方法，神经母细胞瘤是转移性的。对于本文公开的一些治疗神经母细胞瘤的方法，神经母细胞瘤是复发性的。

(iv)癌症治疗剂量

在一些实施方案中，可选择用于治疗黑素瘤(例如，肢端黑素瘤、复发性肢端黑素瘤或肛门直肠黑素瘤)的因多昔芬的剂量以在受试者中实现至少约0.01μM、至少约0.05μM、至少约0.1μM、至少约0.2μM、至少约0.3μM、至少约0.4μM、至少约0.5μM、至少约0.6μM、至少约0.7μM、至少约0.8μM、至少约0.9μM、至少约1μM、至少约1.5μM、至少约2μM、至少约2.5μM、至少约3μM、至少约3.5μM、至少约4μM、至少约4.5μM、至少约5μM、至少约6μM、至少约7μM、至少约8μM、至少约9μM或至少约10μM的C_max(例如，全身C_max)。在一些实施方案中，可选择用于治疗黑素瘤(例如，肢端黑素瘤、复发性肢端黑素瘤或肛门直肠黑素瘤)的因多昔芬的剂量以在受试者中实现约0.01μM至约50μM、约0.01μM至约0.1μM、约0.1μM至约0.5μM、约0.1μM至约1μM、约0.1μM至约2μM、约0.5μM至约1μM、约0.5μM至约2μM，约1μM至约2μM、约1μM至约5μM、或约1μM至约10μM的C_max。

在一些实施方案中，选择用于治疗结肠直肠癌的因多昔芬的剂量以在受试者中实现约0.01μM至约10μM之间的C_max。在一些情况下，结肠直肠癌是结肠癌、乙状结肠癌、结肠腺癌、III期结肠直肠癌、IV期结肠直肠癌或降结肠癌。可选择因多昔芬的剂量以在受试者中实现至少约0.01μM、至少约0.05μM、至少约0.1μM、至少约0.2μM、至少约0.3μM、至少约0.4μM、至少约0.5μM、至少约0.6μM、至少约0.7μM、至少约0.8μM、至少约0.9μM、至少约1μM、至少约1.5μM、至少约2μM、至少约2.5μM、至少约3μM、至少约3.5μM、至少约4μM、至少约4.5μM、至少约5μM、至少约6μM、至少约7μM、至少约8μM、至少约9μM或至少约10μM的C_max。在一些实施方案中，可选择用于治疗结肠直肠癌(例如，结肠癌、乙状结肠癌、结肠腺癌、III期结肠直肠癌、IV期结肠直肠癌或降结肠癌)的因多昔芬的剂量以在受试者中实现约0.01μM至约50μM、约0.01μM至约0.1μM、约0.1μM至约0.5μM、约0.1μM至约1μM、约0.1μM至约2μM、约0.5μM至约1μM、约0.5μM至约2μM、约1μM至约2μM、约1μM至约5μM、或约1μM至约10μM的C_max。在一些实施方案中，用于治疗结肠直肠癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约0.1μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗结肠直肠癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约0.5μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗结肠直肠癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约1μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗结肠直肠癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约2μM以上持续至少一周。

在一些实施方案中，可选择用于治疗胃癌的因多昔芬的剂量以在受试者中实现至少约0.01μM、至少约0.05μM、至少约0.1μM、至少约0.2μM、至少约0.3μM、至少约0.4μM、至少约0.5μM、至少约0.6μM、至少约0.7μM、至少约0.8μM、至少约0.9μM、至少约1μM、至少约1.5μM、至少约2μM、至少约2.5μM、至少约3μM、至少约3.5μM、至少约4μM、至少约4.5μM、至少约5μM、至少约6μM、至少约7μM、至少约8μM、至少约9μM或至少约10μM的C_max。在一些实施方案中，可选择用于治疗胃癌的因多昔芬的剂量以在受试者中实现约0.01μM至约50μM、约0.01μM至约0.1μM、约0.1μM至约0.5μM、约0.1μM至约1μM、约0.1μM至约2μM、约0.5μM至约1μM、约0.5μM至约2μM，约1μM至约2μM、约1μM至约5μM、或约1μM至约10μM的C_max。在一些实施方案中，用于治疗胃癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约0.1μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗胃癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约0.5μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗胃癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约1μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗胃癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约2μM以上持续至少一周。

在一些实施方案中，可选择用于治疗神经母细胞瘤的因多昔芬的剂量以在受试者中实现至少约0.01μM、至少约0.05μM、至少约0.1μM、至少约0.2μM、至少约0.3μM、至少约0.4μM、至少约0.5μM、至少约0.6μM、至少约0.7μM、至少约0.8μM、至少约0.9μM、至少约1μM、至少约1.5μM、至少约2μM、至少约2.5μM、至少约3μM、至少约3.5μM、至少约4μM、至少约4.5μM、至少约5μM、至少约6μM、至少约7μM、至少约8μM、至少约9μM或至少约10μM的C_max。在一些实施方案中，可选择用于治疗神经母细胞瘤的因多昔芬的剂量以在受试者中实现约0.01μM至约50μM、约0.01μM至约0.1μM、约0.1μM至约0.5μM、约0.1μM至约1μM、约0.1μM至约2μM、约0.5μM至约1μM、约0.5μM至约2μM，约1μM至约2μM、约1μM至约5μM、或约1μM至约10μM的C_max。在一些实施方案中，用于治疗神经母细胞瘤的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约0.1μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗神经母细胞瘤的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约0.5μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗神经母细胞瘤的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约1μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗神经母细胞瘤的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约2μM以上持续至少一周。

在一些实施方案中，可选择用于治疗胰腺癌(例如，胰腺导管腺癌、转移性胰腺导管腺癌或III期转移性胰腺导管腺癌)的因多昔芬的剂量以在受试者中实现至少约0.01μM、至少约0.05μM、至少约0.1μM、至少约0.2μM、至少约0.3μM、至少约0.4μM、至少约0.5μM、至少约0.6μM、至少约0.7μM、至少约0.8μM、至少约0.9μM、至少约1μM、至少约1.5μM、至少约2μM、至少约2.5μM、至少约3μM、至少约3.5μM、至少约4μM、至少约4.5μM、至少约5μM、至少约6μM、至少约7μM、至少约8μM、至少约9μM或至少约10μM的C_max。在一些实施方案中，可选择用于治疗胰腺癌(例如，胰腺导管腺癌、转移性胰腺导管腺癌或III期转移性胰腺导管腺癌)的因多昔芬的剂量以在受试者中实现约0.01μM至约50μM、约0.01μM至约0.1μM、约0.1μM至约0.5μM、约0.1μM至约1μM、约0.1μM至约2μM、约0.5μM至约1μM、约0.5μM至约2μM，约1μM至约2μM、约1μM至约5μM、或约1μM至约10μM的C_max。在一些实施方案中，用于治疗胰腺癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约0.1μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗胰腺癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约0.5μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗胰腺癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约1μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗胰腺癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约2μM以上持续至少一周。

在一些实施方案中，可选择用于治疗食管癌(例如，食管腺癌或转移性食管癌)的因多昔芬的剂量以在受试者中实现至少约0.01μM、至少约0.05μM、至少约0.1μM、至少约0.2μM、至少约0.3μM、至少约0.4μM、至少约0.5μM、至少约0.6μM、至少约0.7μM、至少约0.8μM、至少约0.9μM、至少约1μM、至少约1.5μM、至少约2μM、至少约2.5μM、至少约3μM、至少约3.5μM、至少约4μM、至少约4.5μM、至少约5μM、至少约6μM、至少约7μM、至少约8μM、至少约9μM或至少约10μM的C_max。在一些实施方案中，可选择用于治疗食管癌(例如，食管腺癌或转移性食管癌)的因多昔芬的剂量以在受试者中实现的约0.01μM至约50μM、约0.01μM至约0.1μM、约0.1μM至约0.5μM、约0.1μM至约1μM、约0.1μM至约2μM、约0.5μM至约1μM、约0.5μM至约2μM，约1μM至约2μM、约1μM至约5μM、或约1μM至约10μMC_max。在一些实施方案中，用于治疗食管癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约0.1μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗食管癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约0.5μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗食管癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约1μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗食管癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约2μM以上持续至少一周。

在一些实施方案中，可选择用于治疗直肠癌(例如，直肠腺癌)的因多昔芬的剂量以在受试者中实现至少约0.01μM、至少约0.05μM、至少约0.1μM、至少约0.2μM、至少约0.3μM、至少约0.4μM、至少约0.5μM、至少约0.6μM、至少约0.7μM、至少约0.8μM、至少约0.9μM、至少约1μM、至少约1.5μM、至少约2μM、至少约2.5μM、至少约3μM、至少约3.5μM、至少约4μM、至少约4.5μM、至少约5μM、至少约6μM、至少约7μM、至少约8μM、至少约9μM或至少约10μM的C_max。在一些实施方案中，可选择用于治疗直肠癌(例如，直肠腺癌)的因多昔芬的剂量以在受试者中实现约0.01μM至约50μM、约0.01μM至约0.1μM、约0.1μM至约0.5μM、约0.1μM至约1μM、约0.1μM至约2μM、约0.5μM至约1μM、约0.5μM至约2μM，约1μM至约2μM、约1μM至约5μM、或约1μM至约10μM的C_max。在一些实施方案中，用于治疗直肠癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约0.1μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗直肠癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约0.5μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗直肠癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约1μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗直肠癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约2μM以上持续至少一周。

在一些实施方案中，可选择用于治疗胆管癌(例如，转移性胆管癌)的因多昔芬的剂量以在受试者中实现至少约0.01μM、至少约0.05μM、至少约0.1μM、至少约0.2μM、至少约0.3μM、至少约0.4μM、至少约0.5μM、至少约0.6μM、至少约0.7μM、至少约0.8μM、至少约0.9μM、至少约1μM、至少约1.5μM、至少约2μM、至少约2.5μM、至少约3μM、至少约3.5μM、至少约4μM、至少约4.5μM、至少约5μM、至少约6μM、至少约7μM、至少约8μM、至少约9μM或至少约10μM的C_max。在一些实施方案中，可选择用于治疗胆管癌(例如，转移性胆管癌)的因多昔芬的剂量以在受试者中实现约0.01μM至约50μM、约0.01μM至约0.1μM、约0.1μM至约0.5μM、约0.1μM至约1μM、约0.1μM至约2μM、约0.5μM至约1μM、约0.5μM至约2μM，约1μM至约2μM、约1μM至约5μM、或约1μM至约10μM的C_max。在一些实施方案中，用于治疗胆管癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约0.1μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗胆管癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约0.5μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗胆管癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约1μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗胆管癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约2μM以上持续至少一周。

在一些实施方案中，可选择用于治疗乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌、转移性乳腺癌或HER2+乳腺癌)的因多昔芬的剂量以在受试者中实现至少约0.01μM、至少约0.05μM、至少约0.1μM、至少约0.2μM、至少约0.3μM、至少约0.4μM、至少约0.5μM、至少约0.6μM、至少约0.7μM、至少约0.8μM、至少约0.9μM、至少约1μM、至少约1.5μM、至少约2μM、至少约2.5μM、至少约3μM、至少约3.5μM、至少约4μM、至少约4.5μM、至少约5μM、至少约6μM、至少约7μM、至少约8μM、至少约9μM或至少约10μM的C_max。在一些实施方案中，可选择用于治疗乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌、转移性乳腺癌或HER2+乳腺癌)的因多昔芬的剂量以在受试者中实现约0.01μM至约50μM、约0.01μM至约0.1μM、约0.1μM至约0.5μM、约0.1μM至约1μM、约0.1μM至约2μM、约0.5μM至约1μM、约0.5μM至约2μM，约1μM至约2μM、约1μM至约5μM、或约1μM至约10μM的C_max。在一些实施方案中，用于治疗乳腺癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约0.1μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗乳腺癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约0.5μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗乳腺癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约1μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗乳腺癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约2μM以上持续至少一周。

在一些实施方案中，可选择用于治疗宫颈癌(例如，宫颈癌)的因多昔芬的剂量以在受试者中实现至少约0.01μM、至少约0.05μM、至少约0.1μM、至少约0.2μM、至少约0.3μM、至少约0.4μM、至少约0.5μM、至少约0.6μM、至少约0.7μM、至少约0.8μM、至少约0.9μM、至少约1μM、至少约1.5μM、至少约2μM、至少约2.5μM、至少约3μM、至少约3.5μM、至少约4μM、至少约4.5μM、至少约5μM、至少约6μM、至少约7μM、至少约8μM、至少约9μM或至少约10μM的C_max。在一些实施方案中，可选择用于治疗宫颈癌(例如，宫颈癌)的因多昔芬的剂量以在受试者中实现约0.01μM至约50μM、约0.01μM至约0.1μM、约0.1μM至约0.5μM、约0.1μM至约1μM、约0.1μM至约2μM、约0.5μM至约1μM、约0.5μM至约2μM、约1μM至约2μM、约1μM至约5μM、或约1μM至约10μM的C_max。在一些实施方案中，用于治疗宫颈癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约0.1μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗宫颈癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约0.5μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗宫颈癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约1μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗宫颈癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约2μM以上持续至少一周。

在一些实施方案中，可选择用于治疗卵巢癌(例如，恶性子宫内膜样卵巢癌、IIIC期低分化浆液性腺癌、输卵管癌、IV期卵巢癌、卵巢颗粒细胞瘤、苗勒管/卵巢起源的高级别癌、铂抗性复发性卵巢癌、高级别浆液性癌、卵巢粘液性腺癌、转移性卵巢癌、低级别浆液性卵巢癌、复发性卵巢癌或腹膜癌)的因多昔芬的剂量以在受试者中实现至少约0.01μM、至少约0.05μM、至少约0.1μM、至少约0.2μM、至少约0.3μM、至少约0.4μM、至少约0.5μM、至少约0.6μM、至少约0.7μM、至少约0.8μM、至少约0.9μM、至少约1μM、至少约1.5μM、至少约2μM、至少约2.5μM、至少约3μM、至少约3.5μM、至少约4μM、至少约4.5μM、至少约5μM、至少约6μM、至少约7μM、至少约8μM、至少约9μM或至少约10μM的C_max。在一些实施方案中，可选择用于治疗卵巢癌(例如，恶性子宫内膜样卵巢癌、IIIC期低分化浆液性腺癌、输卵管癌、IV期卵巢癌、卵巢颗粒细胞瘤、苗勒管/卵巢起源的高级别癌、铂抗性复发性卵巢癌、高级别浆液性癌、卵巢粘液性腺癌、转移性卵巢癌、低级别浆液性卵巢癌、复发性卵巢癌或腹膜癌)的因多昔芬的剂量以在受试者中实现约0.01μM至约50μM、约0.01μM至约0.1μM、约0.1μM至约0.5μM、约0.1μM至约1μM、约0.1μM至约2μM、约0.5μM至约1μM、约0.5μM至约2μM，约1μM至约2μM、约1μM至约5μM、或约1μM至约10μM的C_max。在一些实施方案中，用于治疗卵巢癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约0.1μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗卵巢癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约0.5μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗卵巢癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约1μM以上持续至少一周。在一些实施方案中，用于治疗卵巢癌的方法将全身性因多昔芬浓度维持在约2μM以上持续至少一周。

在一些实施方案中，治疗癌症(例如，黑素瘤、结肠直肠癌、胃癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、食道癌、直肠癌、胆管癌、乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌)的方法可以包括施用(例如，口服、局部或通过吸入)因多昔芬组合物以使受试者血浆因多昔芬稳态水平大于30nM，例如30nM至80nM范围内的水平或30nM至300nM范围内的水平。在一些实施方案中，血浆稳态因多昔芬水平维持在>40nM。将这种血浆因多昔芬维持在大于30nM的稳态水平是有利的，因为在低于30nM血浆因多昔芬水平下激素依赖性乳腺病症或激素依赖性生殖道病症复发(recurrence)(复发(relapse))的可能性降低。对作为他莫昔芬的不良代谢者(血浆因多昔芬水平低于16nM)、他莫昔芬的中间代谢者(血浆因多昔芬水平低于27nM)的受试者给药本文公开的组合物是特别有利的。对正在接受或将要接受抗抑郁药物治疗的受试者也是有利的，所述抗抑郁药物例如SSRI药物，例如西酞普兰(Celexa)、艾司西酞普兰(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、帕罗西汀(Paxil、Pexeva)、舍曲林(Zoloft)、维拉佐酮(Viibryd)等，例如患有或可能患有抑郁症的受试者。

在一些实施方案中，稳态因多昔芬水平(例如，稳态血浆因多昔芬水平)可维持在相对于对于所关注的癌症类型(例如，黑素瘤、结肠直肠癌、胃癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、食道癌、直肠癌、胆管癌、乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌)的因多昔芬的IC₅₀的水平。例如，因多昔芬的稳态可以维持在对于所关注的癌症类型的因多昔芬的IC₅₀的不小于0.0001倍、不小于0.0002倍、不小于0.0003倍、不小于0.0004倍、不小于0.0005倍、不小于0.0006倍、不小于0.0007倍、不小于0.0008倍、不小于0.0009倍、不小于0.001倍、不小于0.002倍、不小于0.003倍、不小于0.004倍、不小于0.005倍、不小于0.006倍、不小于0.007倍、不小于0.008倍、不小于0.009倍或不少于0.01倍。在一些实施方案中，因多昔芬的血浆水平可以维持至少7天、至少14天、至少21天或至少28天，从而治疗受试者的癌症(例如，黑素瘤、结肠直肠癌、胃癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、食道癌、直肠癌、胆管癌、乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌)。

可以通过给受试者给药初始剂量的他莫昔芬并测定受试者的血浆因多昔芬稳态水平来确定受试者是否是他莫昔芬难治性的。给药他莫昔芬的受试者中的血浆因多昔芬稳态水平充当他莫昔芬难治性受试者的生物标志物。血浆因多昔芬水平(急性和/或稳态)可以通过从受试者获得测试样品来确定，该测试样品可以是在给受试者给药他莫昔芬之后从受试者收集的血液样品。可以从血液样品中获得血浆或血清以测试生物标志物因多昔芬水平。初始剂量可包括每天施用他莫昔芬，持续至少1天、2天、3天、15天、1周、2周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。还可以每天向受试者施用包含他莫昔芬的第一组合物，持续至少1天、2天、3天、15天、1周、2周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、1年、2年、3年、4年、5年或10年。

受试者的血浆因多昔芬稳态水平可以通过测量测试样品中的因多昔芬来确定。将受试者的血浆因多昔芬稳态水平与参考血浆因多昔芬水平进行比较。出于本公开的目的，参考血浆水平是30nM。如果确定受试者的血浆因多昔芬水平低于30nM，则将受试者定义为他莫昔芬难治性的。通过向受试者施用包含本文公开的(Z)-因多昔芬或其盐或本文公开的因多昔芬的多晶型的口服组合物来治疗患有激素依赖性乳腺病症或激素依赖性生殖道病症或可能处于患有激素依赖性乳腺病症或激素依赖性生殖道病症风险的此类他莫昔芬难治性受试者。在一些实施方案中，向此受试者施用的组合物包含(Z)-因多昔芬游离碱。在其他实施方案中，向此受试者施用的组合物包含选自由以下组成的组的因多昔芬葡萄糖酸盐：(Z)-因多昔芬D-葡萄糖酸盐、(Z)-因多昔芬L-葡萄糖酸盐、(E)-因多昔芬D-葡萄糖酸盐、(E)-因多昔芬L-葡萄糖酸盐或其组合。在其他实施方案中，包含因多昔芬的组合物是因多昔芬HCl或因多昔芬柠檬酸盐。本公开还考虑定期或根据需要跟踪或监测受试者的血浆因多昔芬水平。如果需要，已经施用初始剂量的他莫昔芬的受试者可以通过基于测试结果持续施用包含因多昔芬的组合物来调整他或她的血浆因多昔芬稳态水平。

在一些实施方案中，可以通过确定受试者的他莫昔芬代谢物谱，将其与在对照或正常受试者中看到的参考他莫昔芬代谢物谱进行比较来确定受试者的他莫昔芬难治状态。向受试者的他莫昔芬代谢物谱与参考他莫昔芬代谢物谱相比具有低血浆因多昔芬水平的受试者施用包含因多昔芬或其盐的口服组合物。此类组合物可包含合成制备的因多昔芬。

血浆因多昔芬可以通过本领域已知的任何方法来测量。测试样品中血浆因多昔芬的水平可以基于受试者的基因、DNA、RNA、蛋白质、他莫昔芬代谢物谱或其组合来确定。他莫昔芬代谢物谱可以至少包括他莫昔芬、4-OHT、N-去甲基他莫昔芬和/或因多昔芬。在一些实施方案中，通过高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱质谱法(GC-MS)、液相色谱质谱法(LC-MS)、液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)、免疫组织化学(IHC)、聚合酶链式反应(PCR)、定量PCR(qPCR)等测量测试样品中血浆因多昔芬和/或他莫昔芬代谢物谱的水平。在一些实施方案中，基于受试者的基因组成来预测他莫昔芬代谢物谱。在一些实施方案中，受试者的CYP基因型包括但不限于CYP2D6、CYP3A4、CYP2C9基因的分析。在一些实施方案中，可以分析受试者的雌激素受体水平。在其他实施方案中，血浆因多昔芬的测定可以由第三方实验室进行。

因此，本文提供了通过向有需要的受试者施用包含因多昔芬或其盐的组合物来在该受试者中维持血浆因多昔芬水平大于30nM的方法。在一些实施方案中，受试者的血浆因多昔芬水平维持在大于30nM的稳态水平。在一些实施方案中，受试者的血浆因多昔芬水平维持在30nM至300nM(例如，30nM至200nM，或30nm至80nM)范围内的稳态水平。在一些实施方案中，受试者的血浆因多昔芬水平维持在>40nM的稳态水平。在一些实施方案中，因多昔芬的血浆水平可以维持至少7天、至少14天、至少21天或至少28天，从而治疗受试者的癌症(例如，黑素瘤、结肠直肠癌、胃癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、食道癌、直肠癌、胆管癌、乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌)。

在另一方面，受试者可以测试其测试样品的生物标志物谱，该生物标志物谱可以指示或监测激素依赖性乳腺病症、激素依赖性生殖道病症或两者。此类生物标志物是本领域已知的并且作为非限制性实例包括生物标志物例如CYP2D6、BRCA-1、BRCA-2、ER、PR、Her2、uPA、PAI、Tf、p53、Ki67、细胞角蛋白、癌症肿瘤抗原以及通过Mammaprint、OncotypeDx、PAM50、EndoxPredict、MammoStrat和其他诊断和预测测试测量的其他生物标志物。可以向生物标志物谱指示受试者患有激素依赖性乳腺病症、激素依赖性生殖道病症或两者或处于患有激素依赖性乳腺病症、激素依赖性生殖道病症或两者风险的受试者施用本文公开的组合物。在一方面，本公开提供了治疗患有激素依赖性乳腺病症、激素依赖性生殖道病症或两者或处于患有激素依赖性乳腺病症、激素依赖性生殖道病症或两者风险的受试者的方法，其包括确定受试者的他莫昔芬难治性或他莫昔芬抗性状态以及向受试者施用本文所述的组合物。

(v)转移性癌症

本公开的各方面提供了治疗转移性癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的因多昔芬。本文公开的令人惊讶的发现是，因多昔芬可有效治疗某些转移性癌症，包括一些转移性皮肤癌、转移性胃肠癌和转移性神经母细胞瘤。转移性癌症通常表现出致癌和表型多样性、广泛的组织分布以及对初级治疗无反应。这些特征可能会限制靶向和免疫调节治疗的功效，因此需要使用有效的抗癌剂。所鉴定的因多昔芬针对本文公开的许多癌症(包括一些转移性癌症(例如，实施例12中概述的转移性胰腺导管腺癌))的低IC₅₀值表明，因多昔芬可以是一些转移性癌症的有效治疗选择。

(vi)术中和术后因多昔芬疗程

在另一个实例中，因多昔芬组合物可以与手术或放射治疗组合施用。对于本文公开的许多方法，在手术肿瘤或器官切除(例如，胆囊切除术)或放射疗法之前、同时或之后施用因多昔芬。这些治疗后的癌症复发通常源于小的残留转移、癌组织的不完全切除或癌组织或癌前组织的残留部分。由于其对许多癌症的IC₅₀较低，因此因多昔芬可以提供一种有效手段来清除手术或放射治疗后残留的癌细胞。

因多昔芬可以成为一种有效的术后治疗，用于清除其他疗法无法清除残留癌症部分的癌症的残留癌细胞。在许多情况下，依赖免疫介导的癌细胞清除的疗法，例如针对PD-L1和CD155阳性癌症的一些免疫激活疗法以及某些化疗，对癌前细胞和免疫细胞密度低的小转移瘤的疗效较低。如本文所鉴定的，因多昔芬可以直接影响癌细胞死亡和清除，而无需免疫细胞的伴随激活或参与。对于这些癌症，在手术和/或放射疗法后，施用因多昔芬可能是清除残留癌细胞或抑制进一步转移的优选方法。

本文公开的方法可以包括向受试者施用治疗有效量的因多昔芬和另外的疗法。在一些情况下，另外的疗法是手术肿瘤切除、放射疗法或其组合。在一些情况下，施用治疗有效量的因多昔芬是在手术肿瘤切除和/或放射疗法之前，与手术肿瘤切除和/或放射疗法同时，在手术肿瘤切除和/或放射疗法之后，或其组合。在一些情况下，在手术肿瘤切除和/或放射疗法之后施用治疗有效量的因多昔芬。

手术肿瘤切除可以包括完全(例如，“完全切除”)或部分(例如，“减积”)受试者中的肿瘤和/或癌组织。在一些情况下，手术肿瘤切除包括冷冻手术，其在下文中可以指通过冷却杀死或削弱癌组织的方法。在一些情况下，手术肿瘤切除包括激光切除，其中使用高能相干光来损伤、杀死或切除癌组织。在一些情况下，手术肿瘤切除是通过腹腔镜进行的。

本文公开的放射疗法可以包括但不限于外束放射疗法、近距离放射疗法(例如，基于植入物的放射疗法)、全身放射疗法、立体定向放射手术及其组合。在一些情况下，放射疗法利用x射线或γ射线。在一些情况下，放射疗法利用粒子，例如电子、质子、中子、碳离子、α粒子和/或β粒子。在一些情况下，放射疗法提供约1至约100戈瑞(“Gy”，相当于10²伦琴当量曼(rem))的累积外部放射剂量。如本文所用，累积外部放射剂量可以指在整个治疗过程中提供给受试者或治疗区域的放射总量。在一些情况下，放射疗法提供约1至约20Gy、约1至约40Gy、约5至约30Gy、约10至约40Gy、约10至约50Gy、约20至约60Gy、或约5至约25Gy的累积外部放射剂量。在一些情况下，放射疗法以一个剂量施用。在一些情况下，放射疗法以1至5个剂量、以1至10个剂量、以3至10个剂量、以4至15个剂量、以6至20个剂量、以4至12个剂量、或以6至15个剂量(例如，等效剂量)施用。剂量可以每小时、每天、每1-10天一次、每1-14天一次、每3-14天一次、每7-31天一次或每14-31天一次施用。

因多昔芬配制品

治疗癌症的方法可以包括向受试者施用包含因多昔芬的组合物。因多昔芬，也称为4-羟基-N-去甲基-他莫昔芬，可以包括因多昔芬的多晶型物、盐、游离碱、共晶体或溶剂合物形式。在一些实施方案中，因多昔芬可包含因多昔芬的一种或多种多晶型形式，例如形式I、形式II或形式III。多晶型形式可以通过其x射线粉末衍射图来区分。在一些实施方案中，治疗癌症的方法可以包括施用包含主要作为多晶型形式I的因多昔芬的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含主要作为多晶型形式II的因多昔芬。在一些实施方案中，药物组合物包含主要作为多晶型形式III的因多昔芬。

在一些实施方案中，多晶型形式I的特征在于x射线粉末衍射图包含在16.8±0.3°、17.1±0.3°和21.8±0.3°2θ处的主峰。在一些实施方案中，晶型I的特征在于基本上如图34A所示的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，多晶型形式II的特征在于x射线粉末衍射图包含在7.0±0.3°、11.9±0.3°、14.0±0.3°和18.4±0.3°2θ处的主峰。在一些实施方案中，晶型II的特征在于基本上如图34B所示的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，多晶型形式III的特征在于x射线粉末衍射图包含在11.9±0.3°、13.9±0.3°、17.1±0.3°和17.7±0.3°2θ处的主峰。在一些实施方案中，晶型III的特征在于基本上如图34C所示的x射线粉末衍射图。

在一些实施方案中，按组合物中总因多昔芬wt/wt计，组合物包含因多昔芬作为至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％、至少0.5％、至少1％、至少5％、至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.99％，或100％的单一多晶型形式的因多昔芬，例如形式I、形式II或形式III。在一些实施方案中，按组合物中总因多昔芬wt/wt计，用于治疗各种癌症的组合物包含≥90％的单一多晶型形式的因多昔芬，例如形式I、形式II或形式III。在另一个实施方案中，按组合物中总因多昔芬wt/wt计，组合物包含≥95％的单一多晶型形式的因多昔芬，例如形式I、形式II或形式III。在一些实施方案中，按组合物中总因多昔芬wt/wt计，组合物包含≥96％、≥97％、≥98％、≥99％或≥99.5％的单一多晶型形式的因多昔芬，例如形式I、形式II或形式III。当特定重量百分比的因多昔芬是单一多晶型形式时，组合物中的因多昔芬的其余部分可以是无定形因多昔芬和/或排除单一多晶型形式的因多昔芬的一种或多种多晶型形式的某种组合。当多晶型因多昔芬被定义为一种特定形式的因多昔芬时，其余部分可以由无定形因多昔芬和/或除了指定的特定形式之外的一种或多种多晶型形式组成。单一多晶型形式的实例包括因多昔芬的形式I、II和III，以及以本文所述的一种或多种特性为特征的单一多晶型形式的描述。

在其他实施方案中，按组合物的wt/wt或w/v计，包含因多昔芬的组合物包含0.01％至20％、0.05％至15％、或0.1％至10％单一多晶型形式的因多昔芬，例如形式I、形式II或形式III。在至少一个实施方案中，按组合物的wt/wt或w/v计，包含因多昔芬的组合物包含0.01％至20％单一多晶型形式的因多昔芬，例如形式I、形式II或形式III。在各种其他实施方案中，按组合物的wt/wt计，包含因多昔芬的组合物包含0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、10％或20％单一多晶型形式的因多昔芬，例如形式I、形式II或形式III。在一方面，包含单一多晶型形式的因多昔芬，例如形式I、形式II或形式III的组合物进一步包含第二多晶型形式的因多昔芬。

在一些实施方案中，相对于总因多昔芬，因多昔芬组合物可包含不超过0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0,09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、10％或20％(wt/wt)的E-因多昔芬。在一些实施方案中，相对于总因多昔芬，因多昔芬组合物可包含不少于99.9％、99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％、80％或70％(wt/wt)的Z-因多昔芬。在一些实施方案中，相对于Z-因多昔芬，因多昔芬组合物可包含不超过0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0,09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、10％或20％(wt/wt)的杂质。在一些实施方案中，相对于总组合物，因多昔芬组合物可包含不少于99.9％、99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％、80％或70％(wt/wt)的Z-因多昔芬。在一些实施方案中，相对于总因多昔芬，因多昔芬组合物包含不少于99.9％、99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％、80％或70％(wt/wt)的Z-因多昔芬(例如，包含(Z)-因多昔芬的至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或至少99.9％的异构纯度)。

药物组合物

用于治疗各种癌症的组合物可以配制为药物组合物。例如，包含因多昔芬(例如，Z-因多昔芬)的组合物可以配制为药物组合物。在一些实施方案中，用于治疗各种癌症(例如，黑素瘤、结肠直肠癌、胃癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、食道癌、直肠癌、胆管癌、乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌)的组合物可包含因多昔芬(例如，Z-因多昔芬)。在一些实施方案中，药物组合物可进一步包含另外的治疗剂。例如，药物组合物可包含抗癌剂。在一些实施方案中，抗癌剂可以是比卡鲁胺、恩杂鲁胺、曲妥珠单抗、阿替利珠单抗、阿培利西、奥拉帕尼、他拉佐帕尼、瑞博西尼、来那替尼、抗肿瘤剂、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、聚乙二醇化脂质体阿霉素、表柔比星、氟尿嘧啶、吉西他滨、甲氨蝶呤、紫杉醇、蛋白结合紫杉醇、长春瑞滨、艾日布林、伊沙匹隆、免疫检查点抑制剂、PD1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂或ATP盒结合蛋白抑制剂。在一些实施方案中，药物组合物可包含选择性血清素再摄取抑制剂(例如，西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林或维拉佐酮)。

在一些实施方案中，药物组合物(例如，包含因多昔芬的药物组合物)可被配制用于口服、局部、直肠、静脉内、动脉内、肠胃外或透皮施用，或用于通过吸入施用。在一些实施方案中，因多昔芬组合物可以被配制为持续释放组合物或延迟释放组合物。在一些实施方案中，因多昔芬组合物可被配制为胶囊或片剂。在一些实施方案中，因多昔芬组合物可被配制为霜剂、凝胶剂、霜剂、乳剂、洗剂、软膏剂、溶液剂、糊剂、贴剂或油剂。

在各种实施方案中，本文提供的药物组合物包含约1％至约99.99％、约5％至约95％、约5％至约90％、约10％至约80％、约15％至约70％、约20％至约60％、约30％至约95％、约50％至约90％、约60％至约90％、约60％至约80％、或约70％至约80重量％的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，本文提供的组合物包含约99.99％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、或约50重量％的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，本文提供的组合物包含约99.99％、约99％、约98％、约97％、约96％、约95％、约94％、约93％、约92％、约91％、约90％、约89％、约88％、约87％、约86％或约85重量％的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，本文提供的组合物包含约85％、约84％、约83％、约82％、约80％、约79％、约78％、约77％、约76％、约75％、约74％、约73％、约72％、约71％、约70％、约69％、约68％、约67％、约66％或约65重量％的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，本文提供的组合物包含约55％、约54％、约53％、约52％、约51％、约50％、约49％、约48％、约47％、约46％或约45重量％的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，本文提供的组合物包含约30％、约29％、约28％、约27％、约26％、约25％、约24％、约23％、约22％、约21％、或约20重量％的一种或多种赋形剂。

本文提供了可用于配制用于口服施用的组合物中的赋形剂的实例，并且可包括但不限于填充剂、粘合剂、填料、崩解剂、润滑剂、助流剂、控释剂、肠溶包衣、成膜剂、增塑剂、着色剂、甜味剂、调味剂等或其任何组合中的一种或多种。

适用于本文提供的药物组合物的粘合剂包括但不限于蔗糖、淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉或淀粉如淀粉糊、预胶化淀粉和淀粉1500、PEG 6000、methocel、walocel HM、Luvitec、Luvicaparolactam、Avicel、SMCC、UNIPURE、明胶、天然和合成树胶，例如阿拉伯树胶、海藻酸钠、海藻酸、其他藻酸盐、黄芪胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(例如No.2208、2906、2910)、微晶纤维素及其混合物。合适形式的微晶纤维素包括但不限于以AVICEL PH 101、AVICEL PH 103、AVICEL RC 581、AVICEL PH105出售的材料(可从FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,Pa.获得)及其混合物。在一些实施方案中，粘合剂是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL PH 103和Starch1500LM。

适用于本文提供的药物组合物的填料的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、糖例如右旋糖、蔗糖、乳糖、盐例如碳酸钙、磷酸钙、碳酸钠、磷酸钠、淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、纤维素基质例如甲基纤维素、羧甲基纤维素葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。

组合物中的一种或多种粘合剂或填料通常以组合物或剂型的约10％至约99％(wt/wt)存在。在一些实施方案中，组合物中的粘合剂和/或填料占组合物的约15％至99％、约20％至60％、约25％至55％、约30％至50％、约35％至60％、约50％至99％(wt/wt)。

崩解剂可用于组合物中以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂可能在储存中崩解，而含有过少崩解剂的片剂可能不会以所期望速率或在所期望的条件下崩解。因此，应使用足量的崩解剂来形成固体口服剂型，崩解剂的量既不能太多也不能太少，以免不利地改变活性成分的释放。在一些实施方案中，崩解剂位于口服固体剂型深处以延迟崩解。所使用的崩解剂的量根据配制品的类型而变化，并且对于本领域普通技术人员来说是容易辨别的。

在一些实施方案中，组合物包含0.5％至15％(wt/wt)的崩解剂。在一些实施方案中，组合物在组合物中包含1％至5％(wt/wt)的崩解剂。在另一个实施方案中，崩解剂占组合物的1％至25％、2％至20％、5％至15％、8％至12％或约10％(wt/wt)。

可用于本文提供的药物组合物中的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶及其混合物。

可用于本文提供的药物组合物中的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、硬脂酸镁或硬脂酸钾、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。另外的润滑剂包括例如Syloid硅胶(AEROSIL 200，由Baltimore,Md.的W.R.Grace Co.制造)、合成二氧化硅的凝结气溶胶(由Plano,Tex.的Degussa Co.销售)、CAB O SIL(由Cabot Co.of Boston,Mass.的Cabot Co.出售的热解二氧化硅产品)、Q7-9120(Dow Corning)及其混合物。如果确实使用的话，润滑剂的用量通常小于其所掺入的组合物或剂型的1％(wt/wt)。在又另一个实施方案中，润滑剂占组合物的0.1％至3％，例如0.5％至1％(wt/wt)。

可以添加增塑剂来控制口服剂型例如胶囊、囊片或片剂的外壳的柔软度或柔韧性，并且因此可以改善口服剂型上的包衣的pH敏感材料的机械性能。合适的增塑剂包括但不限于石油(例如，链烷烃加工油、环烷烃加工油和芳族加工油)、角鲨烯、角鲨烷、植物油(例如橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油和花生油)、硅油、二元酸酯(例如邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸二辛酯)、液体橡胶(例如聚丁烯和液体异戊二烯橡胶)、液体脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸异丙酯ISM)、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯和癸二酸二异丙酯、柠檬酸三乙酯、三醋精、二甘醇、聚乙二醇、聚丙二醇、邻苯二甲酸酯、山梨糖醇、水杨酸乙二醇酯、克罗米通(crotaminton)和甘油或其混合物。增塑剂的量可以根据药物制剂的化学组成而变化。在一个实施方案中，至少一种增塑剂是山梨糖醇、二甲基异山梨醇或甘油。在另一个实施方案中，增塑剂占组合物的1％至10％，例如3％至5％(wt/wt)。

助流剂的实例包括但不限于胶体二氧化硅、纤维素、磷酸钙(二元或三元)等。

作为甜味剂或甜味剂的实例，包括蔗糖、糖精、右旋糖、麦芽糖、糖替代品、阿斯巴甜、木糖醇、甘露糖醇、甜蜜素、三氯蔗糖、麦芽糖醇、山梨糖醇、安赛蜜等。

调味剂的实例包括薄荷、水杨酸甲酯、薄荷、留兰香、水杨酸甲酯、覆盆子、红莓、草莓、菠萝、橙子、樱桃等。

本文公开的配制用于口服递送的组合物，例如片剂、囊片和胶囊，可以用一种或多种肠溶包衣剂、控释剂或成膜剂包衣，以控制或延迟包含因多昔芬或其盐的组合物在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续作用。因此，在一些实施方案中，片剂可以是肠溶片剂，囊片可以是肠溶囊片，或者胶囊可以是肠溶胶囊。本公开的肠溶片剂、肠溶囊片或肠溶胶囊可以通过本领域已知的技术来制备。

本文公开的药物制剂可以包含控释剂。适合使用的控释剂的实例包括但不限于pH依赖性聚合物、酸不溶性聚合物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸琥珀酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、虫胶、乙酸偏苯三酸酯纤维素、海藻酸钠、玉米醇溶蛋白、蜡(包括合成蜡、微晶蜡、石蜡、巴西棕榈蜡和蜂蜡)、聚乙氧基化蓖麻油衍生物、氢化油、单三苯甲酸甘油酯、二三苯甲酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、长链醇，例如硬脂醇、鲸蜡醇和聚乙二醇；及其混合物。在一些实施方案中，可以使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。在其他实施方案中，控释试剂是可消化的蜡状物质，例如硬石蜡。

在一些实施方案中，包含因多昔芬(例如，(Z)-因多昔芬)的药物组合物可以被配制为持续释放组合物。在一些实施方案中，包含磷酸肌醇3-激酶抑制剂(例如阿培利西)的药物组合物可被配制为持续释放组合物。存在于本公开的持续释放组合物中的持续释放剂可以是本领域已知的任何持续释放剂，以减缓疏水性药物例如(Z)-因多昔芬或其多晶型物或盐的释放。

持续释放剂的实例包括纤维素醚、树胶、丙烯酸树脂(例如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及其组合的聚合物和共聚物)、聚乙烯吡咯烷和蛋白质衍生的化合物。纤维素醚的实例包括羟烷基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素，例如No.2208、2906、2910)、羧烷基纤维素和羧甲基纤维素。在一些实施方案中，至少一种持续释放剂是pH持续释放剂，例如酸不溶性聚合物，其在pH 5.0以上变得越来越可溶和可渗透，但在pH 5.0以下保持不可渗透。这种控释聚合物靶向上部小肠和/或结肠。酸不溶性聚合物的非限制性实例包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、藻酸盐如藻酸钠或藻酸钾、虫胶、果胶、丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物，包括可以从Evonik或Rohm商购获得的那些(持续释放聚合物RL(高渗透性)、/>RS(低渗透性)和/>NM 30D(低渗透性))，其单独或以其任意组合来实现所需的持续释放渗透性。持续释放剂的粘度可以是适合持续释放(Z)-因多昔芬或其多晶型物或盐的任何粘度。在某些实施方案中，至少持续释放剂的粘度范围为约1000mPa.s至约150,000mPa.s。在一些实施方案中，持续释放递送系统包含一种或多种SR/释放速率控制剂，其粘度范围为约1000mPa.s至约10,000mPa.s、约10,000mPa.s至约70,000mPa.s、约70,000mPa.s至约150,000mPa.s或其组合。在一些实施方案中，本公开提供持续释放递送系统包含两种或更多种持续释放剂。每种持续释放剂可具有相同的粘度或不同的粘度，例如一种持续释放剂可具有约1000mPa.s至约10,000mPa.s范围内的粘度，而其他持续释放剂可具有约10,000mPa.s至约70,000mPa.s或约70,000mPa.s至约150,000mPa.s的粘度。

在一些实施方案中，持续释放剂是HPMC/羟丙甲纤维素(例如，No.2208、2906、2910)。本公开中使用的羟丙甲纤维素具有约20,000-500,000的平均分子量。在一些实施例中，羟丙甲纤维素的平均分子量通常为20,000-250,000。羟丙甲纤维素可以以商品名Methocell^TM从Dow Chemicals商购获得，例如Methocell^TMK100(平均分子量26,000，2％粘度；75,000-140,000mPa.s)；Methocell^TMK15M(平均分子量120,000，2％粘度；15,000cP，13275 -24,780mPa.s)；Methocell^TMK4M(平均分子量86,000，2％粘度；4,000cP，75,000-140,000mPa.s)。一个等级的羟丙甲纤维素可以单独使用或与另一等级组合使用。

当获得显示(Z)-因多昔芬或其多晶型物或盐以持续方式释放至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少12小时、至少14小时、至少16小时、至少18小时、至少24小时、至少48小时以及至少72小时的持续释放组合物时，在一些实施方案中，持续释放剂例如羟丙甲纤维素具有通常在15,000至140,000道尔顿范围内的平均分子量。在至少一个实施方案中，平均分子量为约15,000道尔顿。

组合物中持续释放剂的量可以是有效延迟治疗剂(Z)-因多昔芬或其多晶型物或盐在给药后约2小时释放以保护治疗剂免受胃的酸性环境并允许治疗剂通过胃进入肠并将这种释放延长约2小时至约72小时的任何量。组合物中持续释放剂的量可以是有效提供与参考产品相比治疗剂(Z)-因多昔芬或其多晶型物或盐的较慢释放速率的任何量。在一些实施方案中，组合物中持续释放剂的量可以是与参考产品相比，有效延迟治疗剂(Z)-因多昔芬或其多晶型物或盐在给药后至少约1小时、至少约1.1小时、至少约1.2小时、至少约1.3小时、至少约1.4小时、至少约1.5小时、至少约1.6小时、至少约1.7小时、至少约1.8小时、至少约1.9小时、至少约2小时、至少约2.1小时、至少约2.2小时、至少约2.3小时、至少约2.4小时或至少约2.5小时释放的任何量。

当持续释放组合物在根据75RPM USP桨法的溶出试验中并使用pH 1.2在37℃下在模拟胃液中2小时以及使用pH 6.8在37℃下在模拟肠液作为测试介质中24小时，在3小时时显示出约0％至35％，在12小时时显示出约35％至约55％，以及在24小时时显示出约65％至85％的溶出百分比时，至少一种持续释放剂，例如羟丙甲纤维素(HPMC)通常可以以持续释放组合物的约0.1％至约99％、约0.1％至约90％、约5％至约90％、约5％至约80％、约5％至约70％、和约5％至约60％w/w的量存在于本公开的持续释放组合物中。在一些实施方案中，持续释放剂(例如，树胶、丙烯酸树脂、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯烷、蛋白质衍生的化合物、羟烷基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧烷基纤维素或羧甲基纤维素)可以以约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％的量存在。在一些实施方案中，持续释放剂可以以至少约10％、至少约20％、至少约30％或至少约40％的量存在。本文所公开的本公开的此类持续释放组合物以持续方式释放(Z)-因多昔芬或其多晶型物或盐至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少12小时、至少14小时、至少16小时、至少18小时、至少24小时、至少48小时以及至少72小时。

在一些实施方案中，组合物可包含一种或多种pH依赖性聚合物，例如酸不溶性聚合物。pH依赖性聚合物在pH 5.0以上变得越来越可渗透，但在pH 5.0以下不可渗透，而酸不溶性聚合物在中性至弱碱性条件下变得可溶。这种控释聚合物靶向上部小肠和结肠。酸不溶性聚合物的非限制性实例包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、藻酸盐如藻酸钠或藻酸钾、虫胶、果胶、丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物(可以商品名L和/>S从Rohm America Inc.,Piscataway,NJ商购获得，呈粉末或30％水分散体；或以商品名/>从Eastman ChemicalCo.,Kingsport,TN商购获得，呈30％分散体)。其他实例包括/>L100-55、/>L30D-55、/>L100、/>L100 12,5、S100、/>S12,5、/>FS 30D、/>E100、/>E 12,5和/>PO。在至少一个实施方案中，组合物包含L100-55。/>RS和RL以及/>NE和NM出于本公开的目的也是有用的聚合物。在一些实施方案中，组合物包含/>L30D 55。在另一个实施方案中，制剂包含/>FS 30D。本领域技术人员将认识到，本文列出的至少一些酸不溶性聚合物也是可生物降解的。

对于口服剂型的延时或延迟释放药物制剂，可以使用单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯和酸不溶性聚合物，例如聚甲基丙烯酸酯pH敏感性聚合物基包衣，(例如，作为包衣材料，例如肠溶包衣剂，用于胶囊、囊片和片剂的肠溶包衣)。延迟释放口服剂型的商业来源是可获得的，例如来自美国Capsugel的由羟丙甲纤维素(HPMC)制成的DRCaps。此类延迟释放口服剂型是耐酸的并且可以抵抗胃中所见的酸度至少30分钟，例如至少1小时、至少1.5小时或至少2小时。此类延迟释放口服剂型可以在肠道(小肠、大肠/结肠等)中释放至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的因多昔芬或其盐。

在本公开的一个方面，肠溶片剂、肠溶囊片和肠溶胶囊可以是未包衣的。使用固有肠溶胶囊技术(例如，可从Capsugel获得的EnTrinsic Drug Delivery)的具有肠溶能力的硬未包衣胶囊适合于本公开的目的。

在各种实施方案中，肠溶片剂是用(Z)-因多昔芬或其盐的自由流动粉末制成的硬片剂。在各种实施方案中，肠溶胶囊是用(Z)-因多昔芬或其盐的自由流动粉末制成的胶囊。在各种实施方案中，肠溶片剂是用因多昔芬或其多晶型物的自由流动粉末制成的硬片剂。在各种实施方案中，肠溶胶囊是用因多昔芬或其多晶型物的自由流动粉末制成的胶囊。

在一些实施方案中，肠溶胶囊是非动物基胶囊，例如羟丙甲纤维素胶囊(例如，市售的自胶凝Vcaps、VCaps Plus、VCaps肠溶性、使用Xcellodose、ENCODE结肠递送技术和来自Capsugel的EnTrinsicTM药物输送技术制成的其他肠溶胶囊)。也可以利用本领域已知的和市售的(例如，美国Qualicaps，美国Nutrascience等)用于配制口服固体剂型的肠溶形式的其他技术。在至少一个实施方案中，胶囊是API-in-胶囊，意味着(Z)-因多昔芬游离碱或其盐被纯净地填充到胶囊中。在此类API-in-胶囊口服剂型中，活性成分(Z)-因多昔芬或其盐可以是自由流动粉末或微粉化粉末。当剂型是胶囊时，在至少一个实施方案中，胶囊可以是无缝胶囊或带状胶囊。

口服剂型可以是适合口服施用的任何形状，例如球形(0.05-5mL)、椭圆形(0.05-7mL)、椭球形、梨形(0.3-5mL)、圆柱形、立方体、规则和/或不规则形状。口服剂型可以是适合于口服施用的任何尺寸，例如尺寸0、尺寸2等。

本公开的因多昔芬组合物可以被配制为用于局部或透皮递送的药物组合物。在一些实施方案中，用于局部或透皮递送的因多昔芬组合物可被配制为霜剂、凝胶剂、霜剂、乳剂、洗剂、软膏剂、溶液剂、糊剂、贴剂或油剂。用于局部或透皮递送的因多昔芬组合物可以施用于受试者的皮肤以治疗癌症(例如，黑素瘤、食道癌或乳腺癌)。局部或透皮组合物可施用于癌症位置处或附近的皮肤区域。例如，可以将局部因多昔芬组合物施用于患有黑素瘤的受试者的癌性皮肤生长部位，从而治疗黑素瘤。在另一个实施例中，可以将局部因多昔芬组合物施用于患有食道癌的受试者的咽喉周围的皮肤，从而治疗食道癌。在一些实施方案中，用于局部或透皮施用的药物组合物可以包含(Z)-因多昔芬、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(例如，Transcutol)、异丙醇、完全饱和的润肤剂三酯(例如，Crodamol GTCC)和矿物油。

本领域技术人员将进一步认识到，本文公开的组合物可以包含一种或多种本领域已知的和本文公开的赋形剂，它们呈适合于所需配制品或制剂的任何组合。其他赋形剂通常可在Remington's The Science and Practice of Pharmacy,Meade Publishing Co.,美国药典/国家药典中找到。本领域技术人员将能够基于他或她的本领域技能和知识以及本文所公开的内容来选择制备配制品所需的合适赋形剂以及与施用途径相容的合适剂型。在所有情况下，最终剂型在制造和储存条件下都应为无菌的和稳定的。

对于本文公开的固体剂型组合物的配制品，由于水活度(Aw)小于0.75，因此通常不需要测试总需氧菌平板计数(TAC)和USP指示生物。Jose E.Martinez的出版物“Microbial Bioburden on Oral Solid Dosage Form”，Pharmaceutical Technology，2002年2月，第58至70页，通过引用整体并入本文。

对于其他配制品，例如水活度小于0.75的液体或液体配制品，可能不需要遵守USP指南第62章进行特定微生物(金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌、白色念珠菌、梭状芽胞杆菌、大肠杆菌和耐胆汁革兰氏阴性菌)的测试。

癌症检测的方法

用于治疗癌症的方法可包括对受试者中的癌组织或癌前组织进行检测、诊断和分期。癌症检测可以鉴定癌症的类型、分布、阶段和严重程度，并且可以用于确定有需要的受试者的最佳疗程。癌症检测还可用于在治疗期间和治疗后主动监测癌症。在一些情况下，癌症检测用于监测缓解期间的受试者。

在一些情况下，癌症检测的方法(例如，作为治疗方法的一部分的癌症检测的方法)包括肿瘤成像。在一些情况下，肿瘤成像包括计算机断层扫描、磁共振成像、正电子发射断层扫描、超声、X射线成像或其组合。

在一些情况下，癌症检测的方法包括基因检测。可以对已知或潜在癌性组织筛选遗传倾向(例如，遗传性遗传变异)或归因于癌症或发生癌症风险升高的突变。在一些情况下，监测或检测结直肠癌的方法包括检测APC、DCC、TP53、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-Raf(BRAF)、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α(PIK3CA)、肿瘤蛋白P53(P53)、Kisspeptin蛋白(KISS1)、Rho家族-α丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT1)、SMAD4、KRAS、HRAS和连环蛋白β-1(CTNNB1)中的一种或多种的突变。在一些情况下，监测或检测黑素瘤的方法包括检测KRAS、HRAS、NRAS、BRAF、CDK4或其组合中的突变。在一些情况下，监测或检测神经母细胞瘤的方法包括检测间变性淋巴瘤激酶(ALK)、PHOX2B、FLJ22536、BARD1、NBPF23或其组合中的突变。

在一些情况下，癌症检测好方法包括表达谱。在一些情况下，监测或检测结直肠癌的方法包括鉴定HER2、FOXQ1、CDCP1、NEDD4、人白细胞抗原-E蛋白(HLA-E)、HOXC10、HsAIRK1、HsAIRK3、PLAGL2和CK2α中的一种或多种的过表达。在一些情况下，监测或检测黑素瘤的方法包括鉴定KRAS、HRAS、NRAS、细胞周期蛋白D1、HDM2、NF1或其组合的过表达。在一些情况下，监测或检测神经母细胞瘤的方法包括鉴定ALK、MYCN或TFAP4的过表达、NF1的表达减少或其组合。

如本文所使用，术语“约”和“大约”在提及数字时在本文中用于包括落在所述数字的任一方向(大于或小于所述数字)的10％、5％或1％范围内的数字，除非另有说明或从上下文中明显看出(除非此类数字将超过可能值的100％)。

如本文所用，术语“一种/一个(a)”、“一种/一个(an)”和“所述(the)”包括复数指代物，除非上下文中另外明确指示。

需要明确理解，本文所引用的任何数值包括较低值至较高值的所有值，即，所列举的最低值和最高值之间的数值的所有可能组合被认为在本申请中明确规定，并且所有范围的端点都包括在该范围内，并且可独立组合。例如，如果浓度范围或有益范围被规定为1％至50％，则数值诸如2％至40％、10％至30％或1％至3％等意图明确列举在此说明书中。还应当理解，如果浓度或剂量被规定为特定值，例如1mg或10mg，则其意图包括10％变化。作为另一个实例，规定的20％浓度旨在包括±10％值。又另一个实例，如果规定了1:10至10:1的比率，则意图特别指定诸如1:9至9:1、1:8至8:1、1:7至7:1、1:6至6:1、1:5至5:1、1:4至4:1、1:3至3:1、1:2至2:1、1:1至2:1或2:5至3:5等比率。仅仅是一些特别预期的实例。除非另有说明，否则组合物的成分或组分的值以组分中每种成分的重量百分比表示。

如本文所用，术语“活性药物成分”、“活性成分”、“API”、“药物”、“活性剂(active)”、“活性剂(actives)”或“治疗剂”可以互换使用，是指药物组合物中的一种或多种药物活性化合物。这与组合物中的其他成分形成对比，例如赋形剂，其基本上或完全是药学惰性的。根据本公开的合适的API是其中存在或可能存在治疗某种疾病、疾患或病症的患者依从性问题的API。本文所用的治疗剂包括活性化合物及其盐、前药和代谢物。如本文所用，术语“药物”是指旨在用于诊断、治愈、减轻、治疗和/或预防人或其他动物疾病的化合物。

如本文所用，“辅助疗法”是指在主要疗法之后施用给处于复发风险的受试者的疗法。在乳腺癌或生殖道癌症的情况下，辅助全身疗法(例如使用他莫昔芬)通常在主要疗法后不久开始，以延迟复发、延长存活或治愈受试者。

在本说明书全文中提及“化合物”，例如式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)化合物的实施方案包括本文公开的式和/或化合物的多晶型物、盐、游离碱、共晶体和溶剂合物形式。因此，短语“化合物”、“式(I)的化合物”、“式(II)的化合物”、“式(III)的化合物”和“式(IV)的化合物”的出现包括式(IV)的化合物的形式I、式(III)的化合物的形式II-III、式(IV)的化合物的游离碱、式(III)的化合物的游离碱，和/或本文所述的葡萄糖酸盐。

术语“结晶形式”、“多晶型物”和“形式”在本文中可以互换使用，并且意在包括化合物的所有结晶和无定形形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、盐、溶剂合物、水合物、非溶剂化多晶型物(包括无水合物)、构象多晶型物和无定形形式及其混合物，除非提及特定的结晶或无定形形式。本公开的化合物包括那些化合物的结晶和无定形形式，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、盐、溶剂合物、水合物、非溶剂化多晶型物(包括无水合物)、构象多晶型物和无定形形式及其混合物。

本文公开的所有化合物还应理解为包括化合物中出现的所有可能的原子的同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但不同质量数的原子。举例来说，但不限于，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括¹¹C、¹³C和¹⁴C。

如本文和权利要求中所使用的，术语“包含”、“含有”和“包括”是包容性的、开放式的并且不排除额外的未列举的元素、组成组分或方法步骤。因此，术语“包含”和“包括”涵盖更具限制性的术语“由......组成”和“基本上由......组成”。

如本文所用，术语“组合疗法”是指将本文所述的组合物与一种或多种另外的治疗组合使用。组合疗法中的治疗可以是任何治疗，例如任何预防剂、治疗剂(例如化疗)、放疗、手术等。组合可以指将治疗剂或预防剂包含在与本文公开的组合物相同的组合物中(例如，在相同的胶囊、片剂、软膏等中)或在单独的组合物中(例如，在2个单独的胶囊中)。单独的组合物可以是不同的剂型。术语“组合疗法”和“与......组合”的使用不限制将本文所述的组合物以及预防剂和/或治疗剂和/或治疗施用于有需要的受试者的顺序。本公开的组合物可以在向有需要的受试者施用一种或多种预防剂和/或治疗剂和/或治疗之前(例如，1分钟(min)、5min、15min、30min、45min、1小时(h)、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h、48h、72h、96h、1周(wk)、2wk、3wk、4wk、5wk、6wk、8wk、12wk、6个月(m)、9m或1年之前)、同时或之后(例如，1分钟(min)、5min、15min、30min、45min、1小时(h)、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h、48h、72h、96h、1周(wk)、2wk、3wk、4wk、5wk、6wk、8wk、12wk、6个月(m)、9m或1年之后)施用。本文使用的组合疗法还可以指对患有单一疾病或多种疾病的受试者的治疗，所述疾病例如男性前列腺癌和男性乳腺发育。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”或“载体”是指涉及从身体的一个组织、器官或部分或穿过皮肤携带或运输一种或多种本公开的化合物的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在受试者(例如哺乳动物，和/或体内、离体、体外细胞、组织或器官)中生理耐受的本公开的化合物的任何盐(例如，通过与酸或碱反应获得)。本公开的化合物的“盐”可以衍生自无机或有机酸和碱。合适的阴离子盐包括槟榔碱、苯磺酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、丁基溴化物、柠檬酸盐、樟脑磺酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、间苯二酚酸己酯、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、羟乙基磺酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(Embonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、茶氯酸盐、脂肪酸阴离子和三乙基碘。

合适的阳离子包括苄星青霉素、克立咪唑、氯普鲁卡因、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、哌嗪、普鲁卡因、铝、钡、铋、锂、镁、钾和锌。

如本文所用，术语“药物组合物”是指活性剂(例如，活性药物化合物或成分，API)与惰性载体或活性载体(例如，磷脂)的组合，使得该组合物特别适合于体外、体内或离体诊断或治疗用途。

如本文所用，术语“受试者”、“患者”、“参与者”和“个体”在本文中可以互换使用并且是指哺乳动物例如人。哺乳动物还包括宠物动物例如狗、猫、实验室动物例如大鼠、小鼠以及农场动物例如牛和马。除非另有说明，否则哺乳动物可以是任何性别。

除非另外指出或与上下文明显矛盾，否则本文中所述的所有方法都可以按合适的顺序进行。任何以及所有实例或示例性语言(例如，“诸如”和“诸如此类”)的使用仅意图说明本发明，并且除非另外要求，否则不会对本发明的范围施加限制。本说明书中的语言不应解释为将任何非要求的要素指示为对于本文所用的本发明的实践是必要的。

如本文所用，术语“癌症”可以指生物体中表现出异常生长的细胞的存在。这些细胞通常呈现出可识别的表达谱和形态，以及诸如不受控制的生长和增殖、转移潜力和永生性等行为。癌细胞可以存在于肿瘤内、非癌组织内或与其他细胞分开(例如，在循环中或在淋巴空间内)。

实施例

通过以下非限制性示例进一步示出本发明。

实施例1

在患者来源的肿瘤类器官中筛选因多昔芬

此实施例描述了在患者来源的肿瘤类器官中筛选因多昔芬。使用个性化癌症治疗筛选测定(测试，SEngine Precision Medicine)，将因多昔芬作为单一剂对来自诊断为各种癌症类型的患者的肿瘤类器官进行测试。该筛选利用患者来源的肿瘤类器官(PDTO)以及高通量药物筛选和机器学习引导的数据分析来量化因多昔芬对来自诊断为各种癌症类型的个体患者的样品的功效。PDTO是自组织的三维类器官结构，其概括体内器官的结构、功能和基因组方面。PDTO在患者肿瘤活检样品的培养物中生长。

将手术后收到的新鲜患者活检样品清洁和纯化。去除免疫细胞(例如淋巴细胞、血细胞)、癌症相关成纤维细胞和其他非肿瘤细胞，以建立用于因多昔芬测试的纯PDTO。通过提供器官和患者特异性生长因子和营养物质来使肿瘤类器官生长和扩增。将PDTO用约30nM至约10μM的递增浓度的因多昔芬处理，并使用发光读数测量药物反应。较低的发光表明较强的药物反应。

使用“SEngine Precision Medicine”(SPM)评分系统对结果进行分析，以评估每个肿瘤类器官对因多昔芬的敏感性和个性化。SPM得分与临床结果相关，使得特定PDTO-药物组合的较高SPM得分预测用测试药物治疗相应患者后的更有利临床结果。

实施例2

测试因多昔芬对17种不同癌症类型的功效

此实施例描述了在患者来源的肿瘤类器官(PDTO)中测试因多昔芬对17种不同癌症类型的功效。PDTO的筛选如实施例1中所述进行。对于每个PDTO样品，使用一系列因多昔芬浓度范围内的发光读数来测量药物反应。根据拟合剂量反应曲线下面积(AUC)和SPM评分系统评估药物反应。对每个PDTO的AUC值进行归一化。简而言之，首先将每个药物浓度的数据点以阴性对照作归一化，然后使用拟合到归一化数据点的四参数逻辑模型来近似剂量反应药物曲线。曲线下面积是根据归一化曲线计算的。归一化允许比较患者样品之间的AUC值。SPM得分基于机器学习模型，该模型包含药物杀死患者细胞的程度的值(敏感性指标)、样品数据库中患者对所有其他患者的相对药物反应(个性化指标)以及通过个性化癌症筛选测定(测试，SEngine Precision Medicine)评估的患者的临床结果知识。

SPM评分系统评估PDTO对因多昔芬是否无反应或有反应，以及对因多昔芬有反应的PDTO的药物反应程度。SPM评分系统生成SPM得分指标，预测临床结果、总体药物反应(反应类别)、药物敏感性(敏感性类别)和药物个性化(个性化类别)。SPM得分范围为1-15，对应于以下药物反应类别：无反应(SPM 1-8)、低反应(SPM 9)、中等反应(SPM 10-11)、良好反应(SPM 12-13)、和异常反应(SPM 14-15)。表现出异常反应(SPM 14-15)的药物通常表明药物作为单一疗法具有临床相关性。中等至良好的药物反应(SPM 10-13)可能表明药物具有临床相关性，可能与其他药物组合使用。敏感性类别是根据敏感性指标确定的，并且是患者细胞对六种浓度的因多昔芬反应的总体细胞死亡的量度。敏感度类别范围从高、良好、中等、低到无。个性化类别是根据个性化指标确定的，并且是使用相同的个性化癌症筛选测定评价的相对于其他PDTO，PDTO对因多昔芬反应程度的量度。个性化类别范围从高、良好、中等、低到无。

如图1和表1所示，因多昔芬在来自乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、结肠直肠癌、食管腺癌、胃癌、黑素瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺导管腺癌和直肠癌患者的样品中引起药物反应。图1说明了每种癌症类型测试的样品数量以及每个样品的药物反应类别。表1中提供了每个样品的SPM得分、敏感性类别、个性化类别和反应类别。表1中还提供了每个样品体外抑制50％肿瘤细胞的因多昔芬浓度(IC₅₀)、AUC以及四参数逻辑曲线与六个实验数据点的拟合优度(GOF)。

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图33总结了针对每种癌症类型测试的患者样品的数量。实施例3-实施例13更详细地描述了个体癌症类型的患者特异性结果。在来自患有子宫内膜癌(图13)、平滑肌肉瘤(图16A、图16B和图16C)、粘液纤维肉瘤(图17)、原发性腹膜癌(图29)、肉瘤(图31)或甲状腺癌(图32)的患者的测试样品中没有观察到反应。然而，这些癌症类型的样品量太低，无法排除观察到对因多昔芬药物反应的可能性。

实施例3

患者来源样品中乳腺癌对因多昔芬的反应

此实施例描述了在患者来源的肿瘤类器官(PDTO)中测量的乳腺癌对因多昔芬的反应。PDTO的筛选如实施例1中所述进行。对来自15名不同乳腺癌患者的PDTO筛选对因多昔芬的反应。每个患者的个体剂量-反应曲线显示在图2A、图2B、图2C、图2D、图3A、图3B、图3C、图3D、图4A、图4B、图4C、图4D、图5A、图5B和图5C中。提供每个剂量-反应曲线的曲线指标，例如曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。当可以通过四参数逻辑模型计算时，提供IC₅₀(μM)。如果IC₅₀不在测试药物浓度范围内，则不外推IC₅₀。表2总结了每个乳腺癌患者的诊断，以及PDTO因多昔芬反应的敏感性、个性化和反应类别。表1和实施例2中提供了每个患者样品的额外细节。

表2-乳腺癌筛选结果总结

一个乳腺癌患者样品被归类为对因多昔芬具有异常反应，两个样品被归类为具有良好反应，两个样品被归类为具有中等反应，三个样品被归类为具有低反应。值得注意的是，在来自诊断为三阴性乳腺癌的患者(患者11、12、15、16、36和45)的样品中，一个被归类为具有异常反应，一个被归类为具有良好反应，一个被归类为具有低反应。总之，这些数据表明，因多昔芬可能是各种乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)的有效治疗方法。

实施例4

患者来源样品中宫颈癌对因多昔芬的反应

此实施例描述了在患者来源的肿瘤类器官(PDTO)中测量的宫颈癌对因多昔芬的反应。PDTO的筛选如实施例1中所述进行。对源自宫颈癌患者(患者10)的PDTO筛选对因多昔芬的反应。剂量-反应曲线如图6所示。提供曲线指标诸如曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。IC₅₀(μM)通过四参数逻辑模型计算。该患者已被诊断患有宫颈癌。因多昔芬反应的敏感性被归类为低，反应的个性化被归类为良好，反应被归类为中等。表1和实施例2中提供了患者样品的额外细节。该数据表明，因多昔芬可能是宫颈癌的有效治疗方法。

实施例5

患者来源样品中胆管癌对因多昔芬的反应

此实施例描述了在患者来源的肿瘤类器官(PDTO)中测量的胆管癌对因多昔芬的反应。PDTO的筛选如实施例1中所述进行。对源自三名不同胆管癌患者的PDTO筛选对因多昔芬的反应。每个患者的个体剂量-反应曲线显示在图7A、图7B和图7C中。提供每个剂量-反应曲线的曲线指标，例如曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。当可以通过四参数逻辑模型计算时，提供IC₅₀(μM)。如果IC₅₀不在测试药物浓度范围内，则不外推IC₅₀。表3总结了每个胆管癌患者的诊断，以及PDTO因多昔芬反应的敏感性、个性化和反应类别。表1和实施例2中提供了每个患者样品的额外细节。

表3-胆管癌筛选结果总结

ID	诊断	敏感性类别	个性化类别	反应类别
					13	转移性胆管癌	无	无	无
35	胆管癌	低	低	低
					62	胆管癌	低	无	无

一个胆管癌患者样品被归类为对因多昔芬具有低反应。该数据表明，因多昔芬可能是胆管癌的有效治疗方法。

实施例6

患者来源样品中结肠直肠癌对因多昔芬的反应

此实施例描述了在患者来源的肿瘤类器官(PDTO)中测量的结肠直肠癌对因多昔芬的反应。PDTO的筛选如实施例1中所述进行。对源自15名不同结肠直肠癌患者的PDTO筛选对因多昔芬的反应。每个患者的个体剂量-反应曲线显示在图8A、图8B、图8C、图9A、图9B、图9C、图9D、图10A、图10B、图10C、图10D、图11A、图11B、图11C和图11D中。提供每个剂量-反应曲线的曲线指标，例如曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。当可以通过四参数逻辑模型计算时，提供IC₅₀(μM)。如果IC₅₀不在测试药物浓度范围内，则不外推IC₅₀。表4总结了每个结肠直肠癌患者的诊断，以及PDTO因多昔芬反应的敏感性、个性化和反应类别。表1和实施例2中提供了每个患者样品的额外细节。

表4-结肠直肠癌筛选结果总结

ID	诊断	敏感性类别	个性化类别	反应类别
					9	结肠直肠癌	无	无	无
18	结肠直肠癌	无	无	无
					23	降结肠癌	无	无	无
24	结肠直肠癌	低	无	无
					41	结肠直肠癌	无	无	无
51	结肠直肠癌	低	无	无
					52	结肠腺癌NOS	低	低	低
53	乙状结肠癌	低	良好	中等
					54	结肠直肠癌	无	无	无
59	结肠	低	中等	中等
					67	结肠直肠癌	低	低	低
68	结肠直肠癌	无	无	无
					76	结肠直肠癌	无	无	无
77	IV期结肠直肠癌	无	无	无
					78	III期结肠直肠癌	无	无	无

两个结肠直肠癌患者样品被归类为对因多昔芬具有中等反应，两个样品被归类为具有低反应。总之，这些数据表明，因多昔芬可能是结肠直肠癌的有效治疗方法。

实施例7

患者来源样品中食管癌对因多昔芬的反应

此实施例描述了在患者来源的肿瘤类器官(PDTO)中测量的食管癌对因多昔芬的反应。PDTO的筛选如实施例1中所述进行。对源自食管腺癌患者(患者14)的PDTO筛选对因多昔芬的反应。剂量-反应曲线如图12所示。提供曲线指标诸如曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。IC₅₀(μM)通过四参数逻辑模型计算。该患者被诊断患有转移性食管癌。因多昔芬反应的敏感性被归类为低，反应的个性化被归类为良好，反应被归类为中等。表1和实施例2中提供了患者样品的额外细节。该数据表明，因多昔芬可能是食管腺癌的有效治疗方法。

实施例8

患者来源样品中胃癌对因多昔芬的反应

此实施例描述了在患者来源的肿瘤类器官(PDTO)中测量的胃癌对因多昔芬的反应。PDTO的筛选如实施例1中所述进行。对源自6名不同胃癌患者的PDTO筛选对因多昔芬的反应。每个患者的个体剂量-反应曲线显示在图14A、图14B、图15A、图15B、图15C和图15D中。提供每个剂量-反应曲线的曲线指标，例如曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。当可以通过四参数逻辑模型计算时，提供IC₅₀(μM)。如果IC₅₀不在测试药物浓度范围内，则不外推IC₅₀。表5总结了每个胃癌患者的诊断，以及PDTO因多昔芬反应的敏感性、个性化和反应类别。表1和实施例2中提供了每个患者样品的额外细节。

表5-胃癌筛选结果总结

ID	诊断	敏感性类别	个性化类别	反应类别
					27	胃癌	低	无	无
28	胃癌	低	低	低
					30	胃癌	低	高	良好
31	胃癌	低	良好	中等
					47	胃癌	中等	高	良好
48	胃癌	低	中等	中等

两个胃癌患者样品被归类为对因多昔芬具有良好反应，两个样品被归类为具有中等反应，一个样品被归类为具有低反应。总之，这些数据表明，因多昔芬可能是胃癌的有效治疗方法。

实施例9

患者来源样品中黑素瘤对因多昔芬的反应

此实施例描述了在患者来源的肿瘤类器官(PDTO)中测量的黑素瘤对因多昔芬的反应。PDTO的筛选如实施例1中所述进行。对源自4名不同黑素瘤患者的PDTO筛选对因多昔芬的反应。每个患者的个体剂量-反应曲线显示在图18A、图18B、图18C和图18D中。提供每个剂量-反应曲线的曲线指标，例如曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。当可以通过四参数逻辑模型计算时，提供IC₅₀(μM)。如果IC₅₀不在测试药物浓度范围内，则不外推IC₅₀。表6总结了每个黑素瘤患者的诊断，以及PDTO因多昔芬反应的敏感性、个性化和反应类别。表1和实施例2中提供了每个患者样品的额外细节。

表6-黑素瘤筛选结果总结

ID	诊断	敏感性类别	个性化类别	反应类别
					60	黑素瘤，肛门直肠	低	低	低
61	肢端黑素瘤	低	良好	中等
					66	肢端黑素瘤	中等	高	良好
84	复发性肢端黑素瘤	低	良好	中等

一个黑素瘤患者样品被归类为对因多昔芬具有良好反应，两个样品被归类为具有中等反应，一个样品被归类为具有低反应。总之，这些数据表明，因多昔芬可能是黑素瘤的有效治疗方法。

实施例10

患者来源样品中神经母细胞瘤对因多昔芬的反应

此实施例描述了在患者来源的肿瘤类器官(PDTO)中测量的神经母细胞瘤对因多昔芬的反应。PDTO的筛选如实施例1中所述进行。对源自3名不同神经母细胞瘤患者的PDTO筛选对因多昔芬的反应。每个患者的个体剂量-反应曲线显示在图19A、图19B和图19C中。提供每个剂量-反应曲线的曲线指标，例如曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。当可以通过四参数逻辑模型计算时，提供IC₅₀(μM)。如果IC₅₀不在测试药物浓度范围内，则不外推IC₅₀。表7总结了每个神经母细胞瘤患者的诊断，以及PDTO因多昔芬反应的敏感性、个性化和反应类别。表1和实施例2中提供了每个患者样品的额外细节。

表7-神经母细胞瘤筛选结果总结

ID	诊断	敏感性类别	个性化类别	反应类别
					3	神经母细胞瘤	低	低	低
6	神经母细胞瘤	低	中等	中等
					7	神经母细胞瘤	无	无	无

一个神经母细胞瘤患者样品被归类为对因多昔芬具有中等反应，一个样品被归类为具有低反应。总之，这些数据表明，因多昔芬可能是神经母细胞瘤的有效治疗方法。

实施例11

患者来源样品中卵巢癌对因多昔芬的反应

此实施例描述了在患者来源的肿瘤类器官(PDTO)中测量的卵巢癌对因多昔芬的反应。PDTO的筛选如实施例1中所述进行。对源自29名不同卵巢癌患者的PDTO筛选对因多昔芬的反应。每个患者的个体剂量-反应曲线显示在图20A、图20B、图20C、图21A、图21B、图21C、图21D、图22A、图22B、图22C、图22D、图23A、图23B、图23C、图23D、图24A、图24B、图24C、图24D、图25A、图25B、图25C、图25D、图26A、图26B、图26C、图26D、图27A和图27B中。提供每个剂量-反应曲线的曲线指标，例如曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。当可以通过四参数逻辑模型计算时，提供IC₅₀(μM)。如果IC₅₀不在测试药物浓度范围内，则不外推IC₅₀。表8总结了每个卵巢癌患者的诊断，以及PDTO因多昔芬反应的敏感性、个性化和反应类别。表1和实施例2中提供了每个患者样品的额外细节。

表8-卵巢癌筛选结果总结

四个卵巢癌患者样品被归类为对因多昔芬具有中等反应，六个样品被归类为具有低反应。总之，这些数据表明，因多昔芬可能是卵巢癌的有效治疗方法。

实施例12

患者来源样品中胰腺癌对因多昔芬的反应

此实施例描述了在患者来源的肿瘤类器官(PDTO)中测量的胰腺癌对因多昔芬的反应。PDTO的筛选如实施例1中所述进行。对源自3名不同胰腺癌患者的PDTO筛选对因多昔芬的反应。每个患者的个体剂量-反应曲线显示在图28A、图28B和图28C中。提供每个剂量-反应曲线的曲线指标，例如曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。当可以通过四参数逻辑模型计算时，提供IC₅₀(μM)。如果IC₅₀不在测试药物浓度范围内，则不外推IC₅₀。表9总结了每个胰腺癌患者的诊断，以及PDTO因多昔芬反应的敏感性、个性化和反应类别。表1和实施例2中提供了每个患者样品的额外细节。

表9-胰腺癌筛选结果总结

一个胰腺癌患者样品被归类为对因多昔芬具有中等反应，一个样品被归类为具有低反应。总之，这些数据表明，因多昔芬可能是胰腺癌的有效治疗方法。

实施例13

患者来源样品中直肠癌对因多昔芬的反应

此实施例描述了在患者来源的肿瘤类器官(PDTO)中测量的直肠癌对因多昔芬的反应。PDTO的筛选如实施例1中所述进行。对源自直肠癌患者(患者19)的PDTO筛选对因多昔芬的反应。剂量-反应曲线如图30所示。提供曲线指标诸如曲线下面积(AUC)和拟合优度(GOF)。IC₅₀(μM)通过四参数逻辑模型计算。该患者被诊断患有直肠腺癌。因多昔芬反应的敏感性被归类为低，反应的个性化被归类为低，反应被归类为低。表1和实施例2中提供了患者样品的额外细节。该数据表明，因多昔芬可能是直肠癌的有效治疗方法。

实施例14

使用因多昔芬治疗三阴性乳腺癌

该实施例描述了使用因多昔芬治疗三阴性乳腺癌。向被诊断患有三阴性乳腺癌的患者施用Z-因多昔芬。Z-因多昔芬被配制为用于口服递送。Z-因多昔芬每天口服施用一次，持续至少28天，直到肿瘤缩小，直到转移减慢，或直到观察到不可接受的毒性。任选地，另外的抗癌疗法与因多昔芬组合使用来治疗三阴性乳腺癌。Z-因多昔芬的施用治疗患者的三阴性乳腺癌。

实施例15

使用因多昔芬治疗宫颈癌

该实施例描述了使用因多昔芬治疗宫颈癌。向被诊断患有宫颈癌的患者施用Z-因多昔芬。Z-因多昔芬被配制为用于口服递送。Z-因多昔芬每天口服施用一次，持续至少28天，直到肿瘤缩小，直到转移减慢，或直到观察到不可接受的毒性。任选地，另外的抗癌疗法与因多昔芬组合使用来治疗宫颈癌。Z-因多昔芬的施用治疗患者的宫颈癌。

实施例16

使用因多昔芬治疗胆管癌

本实施例描述了使用因多昔芬治疗胆管癌。向被诊断患有胆管癌的患者施用Z-因多昔芬。Z-因多昔芬被配制为用于口服递送。Z-因多昔芬每天口服施用一次，持续至少28天，直到肿瘤缩小，直到转移减慢，或直到观察到不可接受的毒性。任选地，另外的抗癌疗法与因多昔芬组合使用来治疗胆管癌。Z-因多昔芬的施用治疗患者的胆管癌。

实施例17

使用因多昔芬治疗结肠直肠癌

该实施例描述了使用因多昔芬治疗结肠直肠癌。向被诊断患有结肠直肠癌的患者施用Z-因多昔芬。Z-因多昔芬被配制为用于口服递送。Z-因多昔芬每天口服施用一次，持续至少28天，直到肿瘤缩小，直到转移减慢，或直到观察到不可接受的毒性。任选地，另外的抗癌疗法与因多昔芬组合使用来治疗结肠直肠癌。Z-因多昔芬的施用治疗患者的结肠直肠癌。

实施例18

使用因多昔芬治疗食管癌

该实施例描述了使用因多昔芬治疗食管癌。向被诊断患有食管癌的患者施用Z-因多昔芬。Z-因多昔芬被配制为用于口服递送。Z-因多昔芬每天口服施用一次，持续至少28天，直到肿瘤缩小，直到转移减慢，或直到观察到不可接受的毒性。任选地，另外的抗癌疗法与因多昔芬组合使用来治疗食管癌。Z-因多昔芬的施用治疗患者的食管癌。

实施例19

使用因多昔芬治疗胃癌

该实施例描述了使用因多昔芬治疗胃癌。向被诊断患有胃癌的患者施用Z-因多昔芬。Z-因多昔芬被配制为用于口服递送。Z-因多昔芬每天口服施用一次，持续至少28天，直到肿瘤缩小，直到转移减慢，或直到观察到不可接受的毒性。任选地，另外的抗癌疗法与因多昔芬组合使用来治疗胃癌。Z-因多昔芬的施用治疗患者的胃癌。

实施例20

使用因多昔芬治疗黑素瘤

本实施例描述了使用因多昔芬治疗黑素瘤。向被诊断患有黑素瘤的患者施用Z-因多昔芬。Z-因多昔芬被配制为局部递送。Z-因多昔芬每天局部施用一次，持续至少28天，直到肿瘤缩小，直到转移减慢，或直到观察到不可接受的毒性。任选地，另外的抗癌疗法与因多昔芬组合使用来治疗黑素瘤。Z-因多昔芬的施用治疗患者的黑素瘤。

实施例21

使用因多昔芬治疗神经母细胞瘤

本实施例描述了使用因多昔芬治疗神经母细胞瘤。向被诊断患有神经母细胞瘤的患者施用Z-因多昔芬。Z-因多昔芬被配制为用于口服递送。Z-因多昔芬每天口服施用一次，持续至少28天，直到肿瘤缩小，直到转移减慢，或直到观察到不可接受的毒性。任选地，另外的抗癌疗法与因多昔芬组合使用来治疗神经母细胞瘤。Z-因多昔芬的施用治疗患者的神经母细胞瘤。

实施例22

使用因多昔芬治疗卵巢癌

该实施例描述了使用因多昔芬治疗卵巢癌。向被诊断患有卵巢癌的患者施用Z-因多昔芬。Z-因多昔芬被配制为用于口服递送。Z-因多昔芬每天口服施用一次，持续至少28天，直到肿瘤缩小，直到转移减慢，或直到观察到不可接受的毒性。任选地，另外的抗癌疗法与因多昔芬组合使用来治疗卵巢癌。Z-因多昔芬的施用治疗患者的卵巢癌。

实施例23

使用因多昔芬治疗胰腺癌

该实施例描述了使用因多昔芬治疗胰腺癌。向被诊断患有胰腺癌的患者施用Z-因多昔芬。Z-因多昔芬被配制为用于口服递送。Z-因多昔芬每天口服施用一次，持续至少28天，直到肿瘤缩小，直到转移减慢，或直到观察到不可接受的毒性。任选地，另外的抗癌疗法与因多昔芬组合使用来治疗胰腺癌。Z-因多昔芬的施用治疗患者的胰腺癌。

实施例24

使用因多昔芬治疗直肠癌

该实施例描述了使用因多昔芬治疗直肠癌。向被诊断患有直肠癌的患者施用Z-因多昔芬。Z-因多昔芬被配制为用于口服递送。Z-因多昔芬每天口服施用一次，持续至少28天，直到肿瘤缩小，直到转移减慢，或直到观察到不可接受的毒性。任选地，另外的抗癌疗法与因多昔芬组合使用来治疗直肠癌。Z-因多昔芬的施用治疗患者的直肠癌。

实施例25

使用因多昔芬治疗胃肠道腺癌

本实施例描述了使用因多昔芬治疗胃肠道腺癌。向被诊断患有胃肠道腺癌的患者施用Z-因多昔芬。Z-因多昔芬被配制为用于口服递送。Z-因多昔芬每天口服施用一次，持续至少28天，直到肿瘤缩小，直到转移减慢，或直到观察到不可接受的毒性。任选地，另外的抗癌疗法与因多昔芬组合使用来治疗胃肠道腺癌。Z-因多昔芬的施用治疗胃肠道腺癌。

实施例26

使用因多昔芬治疗转移性皮肤癌

本实施例描述了使用因多昔芬治疗转移性皮肤癌。皮肤癌的发病率被确定为转移性的。患有皮肤癌的受试者每天一次口服施用Z-因多昔芬，持续至少28天，直到转移减慢，如通过受试者中无细胞DNA(cfDNA)和循环肿瘤细胞计数减少所测量的。任选地，另外的抗癌疗法与因多昔芬组合使用来治疗转移性皮肤癌。Z-因多昔芬的施用治疗受试者的转移性皮肤癌。

实施例27

使用因多昔芬治疗转移性胃肠癌

本实施例描述了使用因多昔芬治疗转移性胃肠癌。胃肠癌的发病率被确定为转移性的。患有胃肠癌的受试者每天一次口服施用Z-因多昔芬，持续至少28天，直到转移减慢，如通过尿液分析测量的肿瘤标记物水平的降低所测量的。任选地，另外的抗癌疗法与因多昔芬组合使用来治疗转移性胃肠癌。Z-因多昔芬的施用治疗受试者的转移性胃肠癌。

实施例28

因多昔芬和放射疗法双重治疗胃肠癌

本实施例描述了使用因多昔芬和放射疗法治疗胃肠癌。受试者被诊断患有胃肠癌。胃肠癌高发部位每月接受多次放射疗法，以达到1至100Gy的总累积放射剂量。在放射疗法期间，并且任选地在放射疗法结束后，每天一次向受试者同时口服施用Z-因多昔芬。任选地，另外的抗癌疗法与因多昔芬组合使用来治疗胃肠癌。放射疗法、Z-因多昔芬组合疗程治疗受试者的胃肠癌。

实施例29

黑色素细胞肿瘤手术切除后的因多昔芬治疗

本实施例描述了手术肿瘤切除后的因多昔芬治疗。通过手术从黑素瘤患者体内切除黑色素细胞肿瘤。然后对患者施用因多昔芬以确保清除剩余的癌细胞。受试者每天一次口服施用Z-因多昔芬，直到其黑素瘤变得不可检测或直到观察到不可接受的毒性。任选地，另外的抗癌疗法与因多昔芬组合使用来治疗黑素瘤。Z-因多昔芬的施用治疗患者的黑素瘤。

虽然本文已示出并且描述本发明的优选实施方案，但是对本领域技术人员显而易见的是此类实施方案仅通过示例方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将想到许多变动、改变和替代。应当理解，本文中描述的本发明的实施方案的各种替代可以用于实践本发明。随附权利要求旨在限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求及其等同物的范围内的方法和结构。

Claims (54)

1.一种治疗有需要的受试者的胃肠癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的因多昔芬，从而治疗所述胃肠癌。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述胃肠癌是结肠直肠癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、直肠癌、胆道癌、胆管癌或其组合。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述胃肠癌是癌。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述胃肠癌是腺癌。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述胃肠癌是结肠直肠癌。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述胃肠癌是结肠癌。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述结肠癌是乙状结肠癌、结肠腺癌、III期结肠直肠癌、IV期结肠直肠癌或降结肠癌。

8.根据权利要求2-7中任一项所述的方法，其中所述结肠直肠癌是结肠癌、乙状结肠癌、结肠腺癌、III期结肠直肠癌、IV期结肠直肠癌或降结肠癌。

9.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述胃肠癌是胃癌。

10.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述胃肠癌是胰腺癌。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述胰腺癌是胰腺导管腺癌、转移性胰腺导管腺癌或III期转移性胰腺导管腺癌。

12.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述胃肠癌是食管癌。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述食管癌是食管腺癌或转移性食管癌。

14.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述胃肠癌是直肠癌。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述直肠癌是直肠腺癌。

16.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述胃肠癌是胆管癌。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述胆管癌是转移性胆管癌。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述胃肠癌是转移性的。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述胃肠癌是复发性的。

20.一种治疗有需要的受试者的皮肤癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的因多昔芬，从而治疗所述皮肤癌。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述皮肤癌为黑素瘤。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述黑素瘤是肢端黑素瘤、复发性肢端黑素瘤或肛门直肠黑素瘤。

23.根据权利要求20-22中任一项所述的方法，其中所述皮肤癌是转移性的。

24.根据权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述皮肤癌是复发性的。

25.一种治疗有需要的受试者的神经母细胞瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的因多昔芬，从而治疗所述神经母细胞瘤。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述神经母细胞瘤是转移性的。

27.根据权利要求25或权利要求26所述的方法，其中所述神经母细胞瘤是复发性的。

28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述因多昔芬是(Z)-因多昔芬。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述(Z)-因多昔芬具有至少90％的异构体纯度。

30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述因多昔芬口服、局部、直肠、静脉内、动脉内、肠胃外、透皮或通过吸入施用。

31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述因多昔芬口服施用。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述因多昔芬被配制为持续释放组合物或延迟释放组合物。

33.根据权利要求31或权利要求32所述的方法，其中所述因多昔芬被配制为胶囊或片剂。

34.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述因多昔芬局部或透皮施用。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述因多昔芬被配制为霜剂、凝胶剂、霜剂、乳剂、洗剂、软膏剂、溶液剂、糊剂、贴剂或油剂。

36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其包括每天向所述受试者施用所述因多昔芬。

37.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其包括以每天不少于1mg且不多于160mg的剂量向所述受试者施用所述因多昔芬。

38.根据权利要求1-37中任一项所述的方法，其包括以每天不少于1mg且不多于40mg的剂量向所述受试者施用所述因多昔芬。

39.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其包括以每天不少于1mg且不多于10mg的剂量向所述受试者施用所述因多昔芬。

40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其包括以每天不少于2mg且不多于5mg的剂量向所述受试者施用所述因多昔芬。

41.根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其包括每天施用所述因多昔芬1次、2次、3次或4次。

42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其包括施用所述因多昔芬至少7天、至少14天、至少21天或至少28天。

43.根据权利要求1-42中任一项所述的方法，其中所述施用在所述受试者中实现约0.01至约50μM之间的全身因多昔芬C_max。

44.根据权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述施用在所述受试者中实现约1至约10μM之间的全身因多昔芬C_max。

45.根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述施用在所述受试者中维持至少1μM的全身因多昔芬浓度持续至少一周。

46.根据权利要求1-45中任一项所述的方法，其还包括施用另外的治疗剂。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述另外的治疗剂包括抗癌剂。

48.根据权利要求47所述的方法，其中所述抗癌剂选自由以下组成的组：比卡鲁胺、恩杂鲁胺、曲妥珠单抗、阿替利珠单抗、阿培利西、奥拉帕尼、他拉佐帕尼、瑞博西尼、来那替尼、抗肿瘤剂、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、聚乙二醇化脂质体阿霉素、表柔比星、氟尿嘧啶、吉西他滨、甲氨蝶呤、紫杉醇、蛋白结合紫杉醇、长春瑞滨、艾日布林、伊沙匹隆、免疫检查点抑制剂、PD1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂和ATP盒结合蛋白抑制剂。

49.根据权利要求46所述的方法，其中所述另外的治疗剂包括选择性血清素再摄取抑制剂。

50.根据权利要求49所述的方法，其中所述选择性血清素再摄取抑制剂包括西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林或维拉佐酮。

51.根据权利要求1-50中任一项所述的方法，其还包括手术肿瘤切除。

52.根据权利要求51所述的方法，其中所述施用治疗有效量的因多昔芬与所述手术肿瘤切除同时、在所述手术肿瘤切除之后、或与所述手术肿瘤切除同时和在所述手术肿瘤切除之后。

53.根据权利要求1-52中任一项所述的方法，其还包括放射疗法。

54.根据权利要求53所述的方法，其中所述施用治疗有效量的因多昔芬与所述放射疗法同时、在所述放射疗法之后、或与所述放射疗法同时和在所述放射疗法之后。