ES2351110T3 - Compuestos de piperidinilamino-tieno[2,3-d]-pirimidina. - Google Patents
Compuestos de piperidinilamino-tieno[2,3-d]-pirimidina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula **(Ver fórmula)** en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, ciano y trihalometilo; cada R2 es independientemente hidrógeno, trihalometilo, carboxilato, una amida o un grupo sulfonilo; y n es 1 ó 2, con la condición de que cuando n es 1, R2 no sea hidrógeno, y cuando n es 2, los dos grupos R2 no sean hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable y/o éster del mismo.
Description
Compuestos de
piperidinilamino-tieno[2,3-d]-pirimidina.
La invención se refiere, en general, al campo de
los moduladores del receptor de serotonina
(5-hidroxitriptamina o 5-HT), por
ejemplo antagonistas, y más particularmente a nuevos compuestos de
piperidinilamino-tieno[2,3-d]pirimidina
que también son moduladores de 5-HT, y al uso de
estos compuestos, por ejemplo, en el tratamiento, modulación y/o
prevención de situaciones fisiológicas asociadas con la acción de la
serotonina, tal como en el tratamiento de trastornos vasculares,
por ejemplo, angina, migraña, hipertensión pulmonar e hipertensión
sistémica.
Se ha demostrado que el sistema neuronal
serotonérgico del cerebro influye en una diversidad de funciones
fisiológicas que se manifiestan en una diversidad de trastornos
tales como trastornos de la alimentación, esquizofrenia, neuralgia
y trastornos de adicción; depresión, trastornos
obsesivo-compulsivos, trastornos de pánico,
ansiedad, disfunciones sexuales producidas por el sistema nervioso
central y alteraciones en el sueño y la absorción de alimento,
alcoholismo, dolor, déficits de memoria, depresión unipolar,
distimia, depresión bipolar, depresión resistente al tratamiento,
depresión en enfermos desde el punto de vista médico, trastorno de
pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de
la alimentación, fobia social, trastorno disfórico premenstrual,
hipertensión pulmonar e hipertensión sistémica.
Los moduladores de los receptores de
5-HT, por ejemplo, antagonistas, agonistas parciales
o agonistas, y/o inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (SSRI) tales como fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina,
sertralina, lorazepam y imipramina, citalopram y nortriptilina,
pueden usarse para el tratamiento de las afecciones anteriores, así
como para vasodilatación, contracción del músculo liso,
broncoconstricción, trastornos cerebrales tales como trastornos
vasculares, tales como angina y migraña; y trastornos
neuropatológicos incluyendo enfermedad de Parkinson y enfermedad de
Alzheimer. Estos compuestos también son adecuados para la modulación
del sistema cardiovascular y trastornos pulmonares que incluyen
hipertensión pulmonar y fibrosis pulmonar. También intervienen en
la regulación de la circulación cerebral y, por lo tanto,
representan agentes eficaces para controlar migrañas. También son
adecuados para la profilaxis y control de los efectos de la
aparición de un infarto cerebral (Apoplexia cerebri), tal como
ictus o isquemia cerebral. También son adecuados para el control de
trastornos del tracto intestinal que se caracterizan por
alteraciones del sistema serotoninérgico y también por alteraciones
del metabolismo de carbohidratos.
La trazodona controla las acciones de
5-HT, y la fluoxetina y fluvoxamina facilitan la
neurotransmisión serotoninérgica a través de la inhibición potente
selectiva de la recaptación de serotonina en neuronas presinápticas.
La 3-cloroimipramina inhibe tanto la recaptación de
5-HT como la recaptación de norepinefrina. Otros
compuestos de interés actual para uso como antidepresivos incluyen
zimeldina, bupropión y nomifensina.
Los inhibidores de serotonina de tipo 2
(5-HT_{2}) median la acción de varios fármacos
usados en el tratamiento, por ejemplo, de la esquizofrenia,
trastornos de la alimentación, percepción, depresión, migrañas,
hipertensión, ansiedad, alucinaciones y disfunciones
gastrointestinales. Los subtipos de receptores
5-HT_{2A, \ B} o _{C} muestran una homología
considerable a niveles genéticos, estructurales y funcionales, y
todos son receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Se han
encontrado receptores 5-HT_{2A} en alta densidad
en la corteza cerebral y en regiones interneuronales, así como, con
menor densidad, en el hipocampo, estriado, otras regiones
cerebrales, plaquetas y músculo liso vascular y uterino.
Los receptores 5-HT_{2B} están
distribuidos ampliamente en tejido periférico de mamífero, por
ejemplo, corazón, músculo esquelético y vascular, tejido adiposo,
intestino, ovario, útero, testículos, hígado, pulmón, páncreas,
tráquea, bazo, timo, tiroides, próstata y glándula salivar, así como
en el SNC, por ejemplo, en la corteza cerebral y en el cerebro
entero. La serotonina se une al receptor con una afinidad de
2-10 nM (Rothman et al. 2000; Kursar et
al. 1994). Los receptores 5-HT_{2B} están
presentes en muchos lechos vasculares y se han localizado tanto en
músculo liso vascular como en células del endotelio vascular en
seres humanos (Ullmer et al. 1995; Marcos et al.
2004). El receptor se caracterizó inicialmente en las células del
músculo liso (SMC) gástrico (fundus) de rata como receptor
responsable de mediar la contracción inducida por serotonina
(5-HT) en este tejido (Kursar et al.
1994).
El documento US 6.222.034 describe una clase de
compuestos de
3,4,5,6,7,8-hexahidropirido(4',3':4,5)tieno[2,3-d]pirimidina
3-sustituidos que se usan como antagonistas de
5HT_{1B} y 5HT_{1A}.
El documento US 6.159.962 describe derivados de
3,4-dihidrociano[2,3-d]pirimidina
3-sustituidos y especifica su uso como antagonistas
selectivos de 5HT_{1B} y 5HT_{1A}.
El documento US 4.146.716 describe una clase de
derivados de ciano pirimidina y su uso como reguladores del
crecimiento de las plantas y para combatir enfermedades fúngicas,
víricas y bacterianas de plantas y plagas de insectos.
El documento WO 2004/09312 describe compuestos
de
piperidinilamino-tieno[2,3-d]pirimidina
como antagonistas de receptores de 5-HT.
La invención es como se define en las
reivindicaciones adjuntas.
La presente invención se refiere al
descubrimiento de nuevos compuestos que son moduladores de
5-HT, por ejemplo, antagonistas, agonistas
parciales o agonistas, que pueden usarse para tratar, prevenir o
curar afecciones relacionadas con 5-HT, tal como en
el tratamiento de trastornos vasculares, por ejemplo, angina,
migraña, hipertensión pulmonar e hipertensión sistémica. En
particular, se ha descubierto que ciertos compuestos de
piperidinilamino-tieno[2,3-d]pirimidina
son moduladores del receptor de 5-HT eficaces. En
una realización, dichos compuestos incluyen los que tienen la
fórmula
en la
que
R_{1} y R_{2} pueden ser independientemente
halógenos, incluyendo F, Cl, Br, I; o arilo o heteroarilo
sustituidos o sin sustituir;
R_{3} puede ser H; halógeno; CN; NH_{2};
alquilo inferior; R_{7}; OR_{7}; NHR_{7};
N(R_{7})_{2}; o arilo o heteroarilo sustituidos o
sin sustituir;
R_{4} puede ser H, R_{7} o arilo o
heteroarilo sustituidos o sin sustituir;
Q es uno cualquiera de 2 donde
R_{8} puede ser hidrógeno, halógeno o alquilo inferior y * indica
puntos de unión;
R_{5} y R_{6} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH_{2};
NO_{2}; OH; alquilo inferior; alquilo inferior sustituido; arilo
o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R_{7}; COOR_{7};
COHR_{7}; CON(R_{7})_{2}; OR_{7}; NHR_{7};
N(R_{7})_{2}; R_{7}-alcoxi; y
R_{7} haloalquilo; R_{7}-haloalcoxi; o
R^{5} y R_{6}, tomados junto con sus
carbonos unidos, forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros,
insaturado, sustituido o sin sustituir, o un anillo carbocíclico de
5, 6 ó 7 miembros, saturado, sustituido o sin sustituir, pudiendo
ser el anillo carbocíclico un anillo biarilo condensado o un anillo
heterocarbocíclico que comprende al menos un heteroátomo elegido
entre O, N, S y P; y el anillo sustituido comprende al menos un
hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH_{2}; NO_{2}; OH; alquilo
inferior; alquilo inferior sustituido; arilo o heteroarilo
sustituidos o sin sustituir; R_{7}, COOR_{7}, CONHR_{7};
CON(R_{7})_{2}; OR_{7}; NHR_{7};
N(R_{7})_{2}; R_{7}-alcoxi; y
R_{7}-haloalquilo;
R_{7}-haloalcoxi;
R_{7} es alquilo
C_{1}-C_{6} (sustituido o sin sustituir o un
cicloalquilo o cicloheteroalquilo
C_{3}-C_{6};
n es 2, 3, 4 ó 5,
donde un grupo arilo o heteroarilo sustituido
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, carboxilato,
alquilcarbonilo, ciano, amino, acilamino, sulfhidrilo, alquiltio,
ariltio, nitro y trifluorometilo,
donde un alquilo sustituido puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo
que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo,
alcoxicarboniloxi, alquinilo, alquilcarbonilo, alquiltio,
alquiltíocarbonilo, tiocarboxilato, ariltio, arilcarbonilo,
arilcarboniloxi, arilamino, carboxilato, ciano, halógeno,
haloalquilo, cicloalcoxi, acetamida, amina, hidroxilo, nitro,
sulfhidrilo, sulfonamido y trifluorometilo.
\newpage
También se proporcionan en la invención una
cualquiera o más sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres del
compuesto de fórmula IV.
En otra realización, los compuestos de la
invención también incluyen los de la fórmula
en la
que
R_{1} y R_{2} son independientemente
hidrógeno, COOH; CN; NH_{2}; NO_{2}; OH; alquilo
C_{1-6} sustituido; arilo o heteroarilo
sustituidos o sin sustituir; COOR_{7}; CONHR_{7};
CON(R_{7})_{2}; OR_{7}; NHR_{7};
N(R_{7})_{2}; R_{7}-alcoxi;
R_{7}-haloalquilo; o
R_{7}-haloalcoxi;
R_{3} es independientemente H; halógeno; CN;
NH_{2}; alquilo C_{1-6}; R_{7}; OR_{7};
NHR_{7}; N(R_{7})_{2}; o arilo o heteroarilo
sustituidos o sin sustituir;
R_{4} es H, R_{7} o arilo o heteroarilo
sustituidos o sin sustituir;
Q se elige entre
donde
R_{4} es hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1-6} y * indica puntos de unión;
R_{5} y R_{6} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, halógeno, COOH, CN, NH_{2};
NO_{2}; OH; alquilo C_{1-6}; alquilo
C_{1-6} sustituido; arilo o heteroarilo
sustituidos o sin sustituir; COOR_{7}; CONHR_{7};
CON(R_{7})_{2}; OR_{7}; NHR_{7};
N(R_{7})_{2}; R_{7}-alcoxi;
R_{7}-haloalquilo; y
R_{7}-haloalcoxi; o
R_{5} y R_{6}, tomados junto con sus
carbonos unidos, forman un anillo carboxílico de 5 ó 6 miembros,
insaturado, sustituido o sin sustituir, o un anillo carbocíclico de
5, 6 ó 7 miembros, saturado, sustituido o sin sustituir, donde
- el anillo carbocíclico puede ser un anillo
heterocarbocíclico que comprende al menos un heteroátomo elegido
entre O, N y S,
- donde el anillo sustituido comprende al menos
un hidrógeno, halógeno, COOH, CN, NH_{2}; NO_{2}; OH; alquilo
C_{1-6}; alquilo C_{1-6}
sustituido; arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir;
R_{7}; COOR_{7}; CONHR_{7}; CON(R_{7})_{2};
OR_{7}; NHR_{7}; N(R_{7})_{2};
R_{7}-alcoxi; R_{7}-haloalquilo;
o R_{7}-haloalcoxi;
- donde R_{7} es alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir o un
cicloalquilo o cicloheteroalquilo
C_{3}-C_{6};
- n es 2, 3, 4 ó 5,
donde un grupo arilo o heteroarilo sustituido
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, carboxilato,
alquilcarbonilo, ciano, amino, acilamino, sulfhidrilo, alquiltio,
ariltio, nitro y trifluorometilo;
donde un alquilo sustituido puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo
que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo,
alcoxicarboniloxi, alquinilo, alquilcarbonilo, alquiltio,
alquiltíocarbonilo, tiocarboxilato, ariltio, arilcarbonilo,
arilcarboniloxi, acilamino, carboxilato, ciano, halógeno,
haloalquilo, cicloalcoxi, acetamida, amina, hidroxilo, nitro,
sulfhidrilo, sulfonamido y trifluorometilo.
o una sal farmacéuticamente aceptable y/o éster
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de la
invención también incluyen los de la fórmula
en la que R_{1} puede ser halo,
alquilo inferior, ciano o trihalometilo; cada R_{2} puede ser
independientemente hidrógeno, trihalometilo, carboxilato, una amida
o un grupo sulfonilo, y n es 1 ó 2, con la condición de que cuando
n es 1, R_{2} no sea hidrógeno, y cuando n es 2, los dos grupos
R_{2} no sean hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable
y/o éster de los mimos. Los ejemplos de amidas incluyen grupos
amido, N-metilamido y dimetilamido; los ejemplos de
grupo sulfonilo incluyen grupos trifluorometilsulfonilo, sulfonilo y
metilsulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta realización incluye sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula II, incluyendo sales
maleato, hidrocloruro y fumarato.
Los compuestos específicos que tienen la
fórmula
se incluyen en la invención, en la
que
R_{1} y R_{2} son independientemente uno o
más de hidrógeno; halógeno, alquilo halo-sustituido,
alquilo inferior, cicloalquilo C_{1}-C_{6},
cicloheteroalquilo C_{3}-C_{6}, arilo, arilo o
heteroarilo halosustituidos; o R_{1} y R_{2} tomados juntos,
forman un anillo cicloalquilo o cicloheteroalquilo
C_{5}-C_{7};
R_{3} y R_{3'} son independientemente,
halógeno, CN o R_{5};
Cy es heteroarilo; y
R_{4} es hidrógeno, halógeno,
alquilo-halosustituido, alquilo inferior, CN, COOH,
COOR_{5}, OR_{5}, CONH_{2}, CONHR_{5},
CON(R_{5})_{2}, NR_{5}
halo-sustituido o sin sustituir, SOOR_{5}
halo-sustituido o sin sustituir, arilo, arilo o
heteroarilo halosustituidos, cicloalquilo
C_{1}-C_{6} o cicloheteroalquilo
C_{3}-C_{6};
donde R_{5} es un alquilo inferior sustituido
o sin sustituir en el que un alquilo sustituido puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo
que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo,
alcoxicarboniloxi, alquinilo, alquilcarbonilo, alquiltio,
alquiltíocarbonilo, tiocarboxilato, ariltio, arilcarbonilo,
arilcarboniloxi, acilamino, carboxilato, ciano, halógeno,
haloalquilo, cicloalcoxi, acetamida, amina, hidroxilo, nitro,
sulfhidrilo, sulfonamido y trifluorometilo;
R_{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; y n es 1, 2, 3, 4 ó 5. También se
proporcionan sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres de los
compuestos de fórmula V.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención son deseablemente
antagonistas del receptor de 5-HT, por ejemplo,
antagonistas del receptor 5-HT_{2}, incluyendo
receptores 5-HT_{2A}, _{B} o _{C}, y
deseablemente antagonistas del receptor
5-HT_{2B}.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
fórmula VI, R_{1} es hidrógeno y R_{2} es halógeno; o R_{1}
es alquilo C_{1-6} y R_{2} es halógeno; o
R_{1} y R_{2} son alquilo C_{1-6}; o uno de
R_{1} y R_{2} es alquilo C_{1-6} y el otro es
hidrógeno; o R_{1} es bencilo halo-sustituido o
sin sustituir y R_{2} es hidrógeno o halógeno, o cada uno de
R_{1} y R_{2} es hidrógeno. Preferiblemente, Cy pirimidinilo o
piridinilo, R_{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo
halo-sustituido, alquilo C_{1-6},
CN, COOH, COOR_{5}, OR_{5}, CONH_{2}, CONHR_{5},
CON(R_{5})_{2}, NR_{5}
halo-sustituido o sin sustituir, SOOR_{5}
halo-sustituido o sin sustituir, arilo, arilo o
heteroarilo halosustituidos, cicloalquilo
C_{1}-C_{6}, cicloheteroalquilo
C_{3}-C_{6}, arilo, arilo o heteroarilo
halo-sustituidos; y R_{6} es hidrógeno.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
fórmula 6, R_{4} es F, n es 1, 2 ó 3, R_{3} y R_{3'} son
independientemente H o R_{5}, y R_{6} es H.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
fórmula VI, Cy es piridinilo sustituido o sin sustituir, R_{4} es
hidrógeno, halógeno, hidroxilo o R_{5}, R_{3} y R_{3'} son
independientemente hidrógeno o R_{5}; y R_{6} es hidrógeno.
En otra realización, los compuestos de la
invención también pueden ser agonistas parciales del receptor
5-HT, por ejemplo, agonistas parciales del receptor
5-HT_{2} incluyendo los receptores
5-HT_{2A, \ B} o _{C}, y deseablemente
agonistas parciales del receptor 5-HT_{2B}.
En otra realización, los compuestos de la
invención también pueden ser agonistas del receptor de
5-HT, por ejemplo, agonistas del receptor
5-HT_{2}, incluyendo los receptores
5-HT_{2A, \ B} o _{C}, y deseablemente
agonistas del receptor 5-HT_{2B}.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de
acuerdo con la fórmula II, III, IV o VI y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede ser
para el uso para tratar la depresión, enfermedades del sistema
nervioso central, disfunción eréctil, hipertensión sistémica,
hipertensión pulmonar o afecciones asociadas con trastornos
vasculares, por ejemplo, angina, migraña, hipertensión pulmonar e
hipertensión sistémica.
También se proporcionan diversos compuestos de
acuerdo con la fórmula II, III, IV ó V para su uso en el tratamiento
de una patología que se alivia por el tratamiento con un
antagonista de 5-HT_{2B}. Las patologías que se
alivian por el tratamiento con un antagonista de
5-HT_{2B}, incluyen, pero sin limitación, por
ejemplo, hipertensión arterial pulmonar, migraña, insuficiencia
cardiaca congestiva (CHF), hipertensión, trastornos del tracto
gastrointestinal, reestenosis, asma, enfermedad obstructiva de las
vías respiratorias, hiperplasia prostática, disfunción eréctil,
priapismo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor por cáncer,
dolor agudo o dolor crónico; asma alérgico, síndrome de colon
irritable, esfínter esofágico inferior hipertónico, trastornos de
la motilidad, hiperplasia prostática benigna, depresión, ansiedad,
trastorno de hiperactividad con déficit de atención, obesidad,
trastorno del sueño, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, tumores carcinoides, teratocarcinoma, acromegalia, un
trastorno del SNC o trastornos vasculares, por ejemplo, angina,
migraña, hipertensión pulmonar e hipertensión sistémica.
Otro aspecto de la invención proporciona un
compuesto de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} y R_{2} son independientemente
hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH_{2}; NO_{2}; OH; alquilo
inferior; alquilo C_{1-6} sustituido; arilo o
heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R_{7}; COOR; CONHR_{7};
CON(R_{7})_{2}; OR_{7}; NHR_{7};
N(R_{7})_{2}; R_{7}-alcoxi;
R_{7}-haloalquilo;
R_{7}-haloalcoxi; o
R_{1} y R_{2}, tomados junto con sus
carbonos unidos, forman un anillo cicloalquilo o cicloheteroaolquilo
C_{4}-C_{7} sustituido o sin sustituir,
- donde un heteroátomo en el anillo
cicloheteroalquilo C_{4}-C_{7} comprende al
menos uno de O, N y S, y
- donde el anillo cicloalquilo o
cicloheteroalquilo C_{4}-C_{7} sustituido
comprende al menos un sustituyente seleccionado entre hidrógeno,
halógeno, COOH; CN; NH_{2}; NO_{2}; OH; alquilo
C_{1-6}; alquilo C_{1-6}
sustituido; cicloalquilo o cicloheteroalquilo
C_{1}-C_{6} sustituidos o sin sustituir; arilo
o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R_{7}; COOR_{7};
CONHR_{7}; CON(R_{7})_{2}; OR_{7}; NHR_{7};
N(R_{7})_{2}; R_{7}-alcoxi,
R_{7}-haloalquilo; y
R_{7}-haloalquenilo;
R_{3} es independientemente H; halógeno, CN,
NH_{2}; alquilo inferior; R_{7}; OR_{7}; NHR_{7};
N(R_{7})_{2}; arilo o heteroarilo sustituidos o
sin sustituir;
R_{4} es H, R_{7} o arilo o heteroarilo
sustituidos o sin sustituir;
Q se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{4} es hidrógeno,
halógeno o alquilo C_{1-6} y * indica puntos de
unión;
R_{5} y R_{6} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, halógeno, COOH, CN; NH_{2};
NO_{2}; OH; alquilo C_{1-6}; alquilo
C_{1-6} sustituido; arilo o heteroarilo
sustituidos o sin sustituir; R_{7}; COOR_{7}; CONHR_{7};
CON(R_{7})_{2}; OR_{7}; NHR_{7};
N(R_{7})_{2}; R_{7}-alcoxi;
R_{7}-haloalquilo; y
R_{7}-haloalcoxi; o
R_{5} y R_{6}, tomados junto con sus
carbonos unidos, forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros,
insaturado, sustituido o sin sustituir, o un anillo carbocíclico de
5, 6 ó 7 miembros, saturado, sustituido o sin sustituir, donde
el anillo carbocíclico puede ser un anillo
heterocarbocíclico que comprende un heteroátomo seleccionado entre
O, N y S,
donde el anillo sustituido comprende al menos un
hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH_{2}; NO_{2}; OH; alquilo
C_{1-6}; alquilo C_{1-6}
sustituido; arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R_{7};
COOR_{7}; CONHR_{7}; CON(R_{7})_{2};
OR_{7}; NHR_{7}; N(R_{7})_{2};
R_{7}-alcoxi,
R_{7}-haloalcoxi;
donde R_{7} es alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir o un
cicloalquilo o cicloheteroalquilo
C_{3}-C_{6};
n es 2, 3, 4 o 5, o está ramificado;
donde un grupo arilo o heteroarilo sustituido
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alcoxi,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, carboxilato,
alquilcarbonilo, ciano, amino, acilamino, sulfhidrilo, alquiltio,
ariltio, nitro y trifluorometilo; y
donde un alquilo sustituido puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo
que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo,
alcoxicarboniloxi, alquinilo, alquilcarbonilo, alquiltio,
alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato, ariltio, arilcarbonilo,
arilcarboniloxi, acilamino, carboxilato, ciano, halógeno,
haloalquilo, cicloalcoxi, acetamida, amina, hidroxilo, nitro,
sulfhidrilo, sulfonamido y trifluorometilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva
(CHF), insuficiencia cardiaca, reestenosis, asma, enfermedad
obstructiva de las vías respiratorias, hiperplasia prostática,
priapismo, disfunción eréctil, dolor inflamatorio, dolor
neuropático, dolor por cáncer, dolor agudo, dolor crónico, síndrome
de colon irritable, esfínter esofágico inferior hipertónico,
trastornos de la motilidad, hiperplasia prostática benigna,
trastorno de hiperactividad con déficit de atención, obesidad,
tumores carcinoides, teratocarcinoma, hiperprolactinemia o
acromegalia.
\newpage
Otro aspecto de la invención proporciona un
compuesto de la siguiente fórmula:
en la
que
X es halo;
R_{3} es hidrógeno, halo, ciano o
trihalometilo; y
n es 1 ó 2, con la condición de que cuando n es
1, R_{3} no sea hidrógeno, y cuando n es 2, los dos grupos R3 no
sean hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable y/o éster
del mismo,
para su uso en el tratamiento de insuficiencia
cardiaca congestiva (CHF), insuficiencia cardiaca, reestenosis,
asma, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, hiperplasia
prostática, priapismo, disfunción eréctil, dolor inflamatorio,
dolor neuropático, dolor por cáncer, dolor agudo, dolor crónico,
síndrome de colon irritable, esfínter esofágico inferior
hipertónico, trastornos de la motilidad, hiperplasia prostática
benigna, trastorno de hiperactividad con déficit de atención,
obesidad, tumores, carcinoides, teratocarcionomas,
hiperprolactinemia o acromegalia.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha explicado anteriormente, los
compuestos de la invención pueden tener actividad antagonista en los
receptores 5-HT_{2B}, que contrarrestará el
mecanismo de retroalimentación negativa inducido por la inhibición
de la recaptación de serotonina; por lo tanto, se espera que mejoren
el efecto de la actividad inhibidora de la recaptación de
serotonina de los compuestos de la invención.
Las características y otros detalles de la
invención se describirán ahora más particularmente con respecto a
los dibujos adjuntos y se apuntarán en las reivindicaciones. Se
entenderá que las realizaciones particulares descritas en la
presente memoria se muestran a modo de ilustración y no como
limitaciones de la invención. Las características principales de
esta invención pueden emplearse en diversas realizaciones sin
apartarse del alcance de la invención. Todas las partes y
porcentajes están en peso a menos que se especifique otra cosa.
Por conveniencia, algunos términos usados en la
memoria descriptiva, en los ejemplos y en las reivindicaciones
adjuntas se recogen aquí.
"modulador del receptor de
5-HT" o "modulador de 5-HT"
incluye compuestos que tienen efecto en los receptores
5-HT_{1}, 5-HT_{2},
5-HT_{3}, 5-HT_{4},
5-HT_{5}, 5-HT_{6} o
5-HT_{7} incluyendo los subtipos de cada tipo de
receptor, tales como 5-HT_{1A, \ B, \ C, \ D} o
_{F}; 5-HT_{2A, \ B} o _{C}; y
5-HT_{5A} o _{B}. Los moduladores de
5-HT pueden ser agonistas, agonistas parciales o
antagonistas.
"Tratamiento", incluye cualquier efecto,
por ejemplo, disminución, reducción, modulación o eliminación, que
dé como resultado la mejora de la afección de la mejora de la
afección, enfermedad, trastorno, etc.
"Alquilo" incluye grupos alifáticos
saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal (por ejemplo
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo,
nonilo, decilo), grupos alquilo de cadena ramificada (por ejemplo,
isopropilo, terc-butilo, isobutilo, isoamilo),
grupos cicloalquilo (por ejemplo, alicíclicos) (por ejemplo,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclooctilo),
grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo
sustituidos con cicloalquilo. "Alquilo" incluye adicionalmente
grupos alquilo que tienen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o
fósforo que reemplazan a uno o más átomos de carbono de la
estructura de hidrocarburos. En ciertas realizaciones, un alquilo de
cadena lineal o de cadena ramificada tiene seis o menos átomos de
carbono en su cadena principal (por ejemplo,
C_{1}-C_{6} para cadena lineal,
C_{3}-C_{6}, para cadena ramificada) y más
preferiblemente cuatro o menos. Análogamente, los cicloalquilo
preferidos tienen de tres a ocho átomos de en su estructura de
anillo, y más preferiblemente tienen cinco o seis carbonos en la
estructura del anillo. "C_{1}-C_{6}"
incluye grupos alquilo que contienen de uno a seis átomos de
carbono.
El término "alquilo" también incluye
"alquilos sin sustituir" y "alquilos sustituidos",
refiriéndose estos últimos a restos alquilo que tienen
sustituyentes que reemplazan a un hidrógeno en uno o más carbonos de
la estructura de hidrocarburos. Dichos sustituyentes pueden
incluir, por ejemplo, alquenilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo,
alcoxicarboniloxi, alquilo, alquinilo, alquilcarbonilo,
alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, alquilsulfinilo, alquiltio,
alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato, tiocarboxilato, ariltio,
arilcarbonilo, arilcarboniloxi, amino (incluyendo alquilamino,
dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino),
acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
carbamoílo y ureido), amidino, imino, azido, carboxilato, ciano,
halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, acetamida,
alquilacetamida, cicloalquilacetamida, amina, cicloamina,
heterociclilo, sulfhidrilo, sulfonamido, trifluorometilo,
alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático o cualquier
otro sustituyente o su equivalente descrito en la presente memoria.
Los cicloalquilos pueden estar adicionalmente sustituidos, por
ejemplo, con los sustituyentes descritos en la presente memoria y/o
sus equivalentes conocidos en la técnica. Un "alquilarilo" o un
resto "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por
ejemplo, fenilmetilo (bencilo)). "Alquilo" también incluye las
cadenas laterales de aminoácidos naturales y no naturales.
Un resto "sustituido" es no limitante para
el tipo de sustituyente. Como se usa en la presente memoria, un
sustituyente incluye uno cualquiera o más restos químicos descritos
en la presente memoria, o cualquier equivalente conocido en la
técnica.
"Arilo" incluye grupos con aromaticidad,
incluyendo grupos aromáticos de 5 y 6 miembros "no conjugados",
o de un solo anillo, que pueden incluir de cero a cuatro
heteroátomos, así como sistemas "conjugados" o multicíclicos
con al menos un anillo aromático. Los ejemplos de grupos arilo
incluyen benceno, fenilo, benzoxazol, benzotiazol,
benzo[d][1,3]dioxol, naftilo, quinolino, pirrol,
furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol,
pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, piridinilo, pirazina,
piridazina y pirimidina y similares. Además, el término
"arilo" incluye grupos arilo multicíclicos, por ejemplo,
tricíclicos y bicíclicos, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol,
benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno,
metilendioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naptridina, indol,
benzofurano, purina, deazapurina o indolicina. Los grupos arilo que
tienen heteroátomos en su estructura de anillos también pueden
denominarse "arilheterociclos", "heterociclos",
"heteroarilos" o "heteroaromáticos". El anillo aromático
puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con los
sustituyentes que se han descrito anteriormente, tales como, por
ejemplo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi,
arilcarboniloxi, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo,
alquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato,
fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino,
dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino
(incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y
ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio,
tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo,
sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo,
alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático, o cualquier otro
sustituyente descrito en la presente memoria o su equivalente. Los
grupos arilo también pueden estar condensados o puenteados con
anillos alicíclicos heterocíclicos que no son aromáticos para
formar un sistema multicíclico (por ejemplo, tetralina,
metilendioxifenilo).
"Alquenilo" incluye grupos alifáticos
insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los
alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un
doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye
grupos alquenilo de cadena lineal (por ejemplo, etenilo, propenilo,
butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo,
decenilo), grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos
cicloalquenilo (por ejemplo, alicíclicos) (por ejemplo,
ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo,
ciclooctenilo), grupos cicloalquenilo sustituidos con alquilo o
alquenilo, y grupos alquenilo sustituidos con cicloalquilo o
cicloalquenilo. El término "alquenilo" también incluye grupos
alquenilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o
fósforo que reemplazan a uno o más carbonos de la estructura
principal de hidrocarburos. En ciertas realizaciones, un grupo
alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene seis o menos
átomos de carbono en su estructura principal (por ejemplo,
C_{2}-C_{6} para cadena lineal,
C_{3}-C_{6} para cadena ramificada).
Análogamente, los grupos cicloalquenilo pueden tener de rea a ocho
átomos de carbono en su estructura de anillos, y más
preferiblemente tienen cinco o seis carbonos en la estructura de
anillos. La expresión "C_{2}-C_{6}"
incluye grupos alquenilo que contienen de dos a seis átomos de
carbono.
El término "alquenilo" también incluye
"alquenilos sin sustituir" y "alquenilos sustituidos",
refiriéndose estos últimos a restos alquenilo que tienen
sustituyentes que reemplazan a un hidrógeno en uno o más átomos de
carbono de la estructura principal de hidrocarburos. Dicho
sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos
alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi,
alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato,
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo,
alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo
alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y
alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino,
arilcarbonilaino, carbamoílo y ureido), amidino, imino,
sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos,
alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro,
trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un
resto aromático o heteroaromático.
"Alquinilo" incluye grupos alifáticos
insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los
alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un
triple enlace. Por ejemplo, "alquinilo" incluye grupos
alquinilo de cadena lineal (por ejemplo, etinilo, propinilo,
butinilo, pentinilo hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo,
decinilo), grupos alquinilo de cadena ramificada y grupos alquinilo
sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término
"alquinilo" también incluye grupos alquinilo que tienen átomos
de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que reemplazan a uno o más
carbonos de la estructura principal de hidrocarburos. En ciertas
realizaciones, un grupo alquinilo de cadena lineal o de cadena
ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su estructura
principal (por ejemplo, C_{2}-C_{6} para cadena
lineal, C_{3}-C_{6} para cadena ramificada). La
expresión "C_{2}-C_{6}" incluye grupos
alquinilo que contienen de dos a seis átomos de carbono.
El término "alquinilo" también incluye
"alquinilos sin sustituir" y "alquinilos sustituidos",
refiriéndose estos últimos a restos alquinilo que tienen
sustituyentes que reemplazan a un hidrógeno en uno o más átomos de
carbono de la estructura principal de hidrocarburos. Dichos
sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos
alquinilo, alógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi,
carboxilato alquilcarbonilo. arilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alquiltiocarbonilio, alcoxi, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano,
amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino
y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcabonilamino,
arilcarbonilamino, cabamoílo y ureido), amidino, imino,
sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos,
alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro,
trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto
aromático o heteroaromático.
A menos que el número de carbonos se especifique
de otra manera, "alquilo inferior" incluye un grupo alquilo,
como se ha definido anteriormente, pero que tiene de uno a diez, más
preferiblemente, de uno a seis, átomos de carbono en su estructura
de cadena principal. "Alquenilo inferior" y "alquinilo
inferior" tienen longitudes de cadena de, por ejemplo,
2-5 átomos de carbono.
"Acilo" incluye compuestos y restos que
contienen el radical acilo (CH_{3}CO-) un grupo carbonilo.
"Acilo sustituido" incluye grupos acilo en los que uno o más
de los átomos de hidrógeno se reemplazan, por ejemplo, por grupos
alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi,
arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi,
carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (
incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y
alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino,
sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos,
alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro,
trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un
resto aromático o heteroaromático.
"Acilamino" incluye restos en los que un
resto acilo se une está unido a un grupo amino. Por ejemplo, el
término incluye grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
carbamoílo, y ureido.
"Aroílo" incluye compuestos y restos con un
resto arilo o heteroaromático unido a un grupo carbonilo. Los
ejemplos de grupos aroílo incluyen fenilcarboxi, naftilcarboxi,
etc.
"Alcoxialquilo", "alquilaminoalquilo"
y "tioalcoxialquilo" incluyen grupos alquilo, como se han
descrito anteriormente, que además incluyen átomos de oxígeno,
nitrógeno o azufre que reemplazan a uno o más átomos de carbono de
la cadena principal de hidrocarburos, por ejemplo, átomos de
oxígeno, nitrógeno o azufre.
El término "alcoxi" incluye grupos alquilo,
alquenilo y alquinilo sustituidos y sin sustituir enlazados
covalentemente a una átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos
alcoxi incluyen grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi
y pentoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos
alcoxi halogenados. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con
grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi,
ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxi, fosfato,
fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino,
dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino
(incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y
ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio,
tiocarboxilato, sulfatos, alquilfenilo, sulfonato, sulfamoílo,
sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo,
alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático. Los ejemplos de
grupos alcoxi sustituidos con halógeno incluyen, pero sin
limitación, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi,
clorometoxi, diclorometoxi y triclorometoxi.
Los términos "heterociclilo" o "grupo
heterocíclico" incluyen estructuras de anillo cerrado, por
ejemplo, anillos de 3 a 10, o de 4 a 7 miembros, que incluyen uno o
más heteroátomos. Los grupos heterociclilo pueden estar saturados o
insaturados e incluyen pirrolidina, oxolano, tiolano, piperidina,
piperizina, morfolina, lactonas, lactamas, tales como acetidinonas
y pirrolidinonas, sultamas, sultonas y similares. El anillo
heterocíclico puede estar sustituido en una o más posiciones con
sustituyentes como los que han descrito anteriormente, tales como,
por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi,
arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi,
carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano,
amino, (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino,
diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo
alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido),
amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato,
sulfatos, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro,
trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, o un resto aromático
o heteroaromático.
El término "tiocarbonilo" o
"tiocarboxi" incluye compuestos y restos que contienen un
carbono conectado con un doble enlace a un átomo de azufre.
El término "éter" incluye compuestos o
restos que contienen un oxígeno unido a dos átomos de carbono o
heteroátomos diferentes. Por ejemplo, el término incluye
"alcoxialquilo" que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o
alquinilo unido covalentemente a un átomo de oxígeno que está unido
covalentemente a otro grupo alquilo.
El término "éster" incluye compuestos y
restos que contienen un carbono o un heteroátomo unido a un átomo
de oxígeno que está unido al carbono de un grupo carbonilo. El
término "éster" incluye grupos alcoxicarboxi tales como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
pentoxicarbonilo, etc. Los grupos alquilo, alquenilo o alquilo son
como se han definido anteriormente.
El término "tioéter" incluye compuestos y
restos que contienen un átomo de azufre unido a dos carbonos o
heteroátomos diferentes. Los ejemplos de tioéteres incluyen, pero
sin limitación, alcltioalquilos, alctioalquenilos y
alctioalquinilos. El término "alctioalquilos" incluye
compuestos con un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido a un
átomo de azufre que está unido a un grupo alquilo. Análogamente,
los términos "alctioalquenilos" y "alctioalquinilo" se
refieren a compuestos o restos en los que un grupo alquilo,
alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de azufre que está
unido covalentemente a un grupo alquinilo.
El término "hidroxi" o "hidroxilo"
incluye grupos con un -OH o -O^{-}.
El término "halógeno" incluye flúor, bromo,
cloro, yodo, etc. El término "perhalogenado" se refiere
generalmente a un resto en el que todos los hidrógenos están
reemplazados por átomos de halógeno.
"Policiclilo" o "radical policíclico"
se refiere a dos o más anillos cíclicos (por ejemplo, cicloalquilos,
cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en los
que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes. Los
anillos que están unidos a través de átomos no adyacentes se
denominan anillos "puenteados". Cada uno de los anillos del
policiclo puede estar sustituido con sustituyentes como se han
descrito anteriormente, tales como, por ejemplo, halógeno,
hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquiloxicarboniloxi,
ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo,
alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquenilcarbonilo,
aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxi, fosfato, fosfonato,
fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino,
arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo
alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido),
amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato,
sulfatos, alquilsulfinilos, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido,
nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterocicliclo, alquilo,
alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático.
"Heteroátomo" incluye átomos de cualquier
elemento distinto de carbono o hidrógeno. Los ejemplos de
heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno azufre y fósforo.
Se apreciará que la estructura de algunos de los
compuestos de la invención incluye átomos de carbono asimétricos.
Por consiguiente, debe apreciarse que los isómeros que surgen de
dicha simetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y estereómeros)
se incluyen dentro del alcance de la invención, a menos que se
indique otra cosa. Dichos isómeros pueden obtenerse en forma
sustancialmente pura por técnicas de separación clásicas y por
síntesis estereoquímicamente controlada. Además, las estructuras y
otros compuestos y restos analizados en esta solicitud también
incluyen todos sus tautómeros. Los alquenos pueden incluir la
geometría E o Z, según sea apropiado.
La "terapia de combinación" (o
"co-terapia") incluye la administración de un
modulador de 5-HT de la invención y al menos un
segundo agente como parte de un régimen de tratamiento específico
destinado a proporcionar el efecto beneficioso por la
co-acción de estos agentes terapéuticos. El efecto
beneficioso de la combinación incluye, pero sin limitación, la
co-acción farmacocinética o farmacodinámica
resultante de la combinación de agentes terapéuticos. La
administración de estos agentes terapéuticos en combinación
típicamente se realiza durante un periodo de tiempo definido
(normalmente minutos, horas, días o semanas, dependiendo de la
combinación seleccionada). Puede entenderse, aunque generalmente no
es así, que la "terapia de combinación" incluye la
administración de dos o más de estos agentes terapéuticos como parte
de regímenes de monoterapia separados que dan como resultado de
forma casual y arbitraria las combinaciones de la presente
invención. Se entiende que la "terapia de combinación" incluye
la administración de estos agentes terapéuticos de una manera
secuencial, es decir, donde cada agente terapéutico se administra
en un momento diferente, así como la administración de estos
agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de
una manera sustancialmente simultánea. La administración
sustancialmente simultánea puede realizarse, por ejemplo, por la
administración al sujeto de una sola cápsula que tiene una relación
fija de cada agente terapéutico o en múltiples cápsulas individuales
para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración
secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico
puede realizarse por cualquier vía apropiada incluyendo, pero sin
limitación, vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares y
absorción directa a través de tejidos con membrana mucosa. Los
agentes terapéuticos pueden administrarse por la misma vía o por
vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la
combinación seleccionada puede administrarse por inyección
intravenosa mientras que los otros agentes terapéuticos de la
combinación pueden administrarse por vía oral. Como alternativa, por
ejemplo, todos los agentes terapéuticos pueden administrarse por
vía oral o todos los agentes terapéuticos pueden administrarse por
inyección intravenosa. La secuencia en la que se administran los
agentes terapéuticos no es estrictamente crítica. La "terapia de
combinación" también puede incluir la administración de los
agentes terapéuticos como se han descrito anteriormente en una
combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos
y terapias sin fármaco (por ejemplo, tratamiento de cirugía o
radiación). Cuando la terapia de combinación comprende
adicionalmente un tratamiento sin fármaco, el tratamiento sin
fármaco puede realizarse en cualquier momento adecuado siempre que
se consiga un efecto beneficioso de la co-acción de
la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento sin
fármaco. Por ejemplo, en casos apropiados, aún se consigue el efecto
beneficioso cuando el tratamiento sin fármaco se retira
temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos,
quizás durante días o incluso semanas.
Otra terapia de combinación adecuada incluiría
el tratamiento de PAH mediante la administración de uno o más
compuestos de la invención, por ejemplo, compuestos de fórmula III,
con otros vasodilatadores tales como la prostaciclina epoprostenol
(FLOLAN); bosentan (TRACLEER®); dinitrato de isosorbida
(DILATRATE-SR, ISO-BID,
ISONATE, ISORBID, ISORDIL, ISOTRATE, SORBITRATE); mononitrato de isorbida (IMDUR); hidralazina
(APRESOLINE); treprostinil (REMODULIN); inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5) tales como sildenafil; y bloqueantes de los canales de calcio, en regímenes de dosificación apropiados.
ISONATE, ISORBID, ISORDIL, ISOTRATE, SORBITRATE); mononitrato de isorbida (IMDUR); hidralazina
(APRESOLINE); treprostinil (REMODULIN); inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5) tales como sildenafil; y bloqueantes de los canales de calcio, en regímenes de dosificación apropiados.
Un "grupo aniónico", como se usa en la
presente memoria, se refiere a un grupo que está cargado
negativamente a pH fisiológico. Los grupos aniónicos preferidos
incluyen carboxilato, sulfato, sulfonato, sulfinato, sulfamato,
tetrazolilo, fosfato, fosfonato, fosfinato o fosforotioato o
equivalentes funcionales de los mismos. Se pretende que los
"equivalentes funcionales" de grupos aniónicos incluyan
bioisósteros, por ejemplo bioisósteros de un grupo carboxilato. Los
bioisósteros incluyen tanto equivalentes bioisostéricos clásicos
como equivalentes bioisostéricos no clásicos. En la técnica se
conocen bioisósteros clásicos y no clásicos (véase, por ejemplo,
Silverman, R.B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug
Action, Academic Press, Inc., San Diego, Calif. 1992, págs.
19-23). Un grupo aniónico particularmente preferido
es un carboxilato.
La expresión "grupo heterocíclico" pretende
incluir estructuras de anillo cerrado en las que uno o más de los
átomos del anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo
nitrógeno, u oxígeno o azufre. Los grupos heterocíclicos pueden
estar saturados o insaturados y los grupos heterocíclicos tales como
el pirrol y el furano pueden tener carácter aromático. Incluyen
estructuras de anillos condensados tales como quinolina e
isoquinolina. Otros ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen
piridina y purina. Los grupos heterocíclicos también pueden estar
sustituidos en uno o más átomos constituyentes con, por ejemplo, un
halógeno, un alquilo inferior, un alquenilo inferior, un alcoxi
inferior, un alquiltio inferior, un alquilamino inferior, un
alquilcarboxilo inferior, un nitro, un hidroxilo, -CF_{3}, -CN o
similares.
La presente invención se refiere al
descubrimiento de nuevos compuestos que son moduladores de
5-HT, por ejemplo, antagonistas, y/o SSRI, que
pueden usarse para el tratamiento, prevención o curación de
afecciones relacionadas con 5-HT. En particular, se
ha descubierto que ciertos compuestos de
piperidinilamino-tieno[2,3-d]pirimidina
son moduladores eficaces del receptor 5-HT y/o
SSRI.
Los compuestos de la invención también pueden
ser antagonistas de receptores de 5-HT, por ejemplo,
antagonistas de receptores 5-HT_{2} incluyendo
receptores 5-HT_{2A, \ B} o _{C}, y
deseablemente antagonistas de receptores
5-HT_{2B}.
En la invención se incluye el uso de los
compuestos descritos en la presente memoria para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de una patología que puede
aliviarse por tratamiento con un antagonista de
5-HT_{2B}. En una realización, la patología se
selecciona entre las enfermedades hipertensión arterial pulmonar,
migraña, hipertensión, trastornos del tracto gastrointestinal,
reestenosis, asma, enfermedad obstructiva de las vías
respiratorias, hiperplasia prostática y priapismo. En una
realización relacionada, la patología comprende dolor inflamatorio,
dolor neuropático, dolor de cáncer, dolor agudo o dolor crónico. En
una realización variante, la patología comprende asma alérgica,
síndrome de intestino irritable, esfínter esofágico inferior
hipertónico, trastornos de la motilidad o hiperplasia prostática
benigna. En otra realización, la patología comprende depresión,
ansiedad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención,
obesidad, trastorno del sueño, enfermedad de Alzheimer o enfermedad
de Parkinson.
En diversas realizaciones, el compuesto es un
antagonista de receptores de 5-HT, y puede ser un
antagonista del receptor 5-HT_{2}, incluyendo,
por ejemplo, un antagonista del receptor 5-HT_{2A,
\ B} o _{C}. Un compuesto preferido es un antagonista del
receptor 5-HT_{2B}.
Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de hipoxia, hipertensión arterial pulmonar (PAH) y
otros síndromes de PAH inducidos por hipoxia producidos por
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mal de montaña y
enfermedad de válvulas cardiacas. (Otras afecciones incluyen
insuficiencia cardiaca congestiva (CHF), enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (COPD), esclerodermia, enfermedad cardiaca
valvular, cor pulmonale, afecciones pulmonares hipóxicas crónicas,
anemia de células falciformes, hipertensión portal, mal de altura,
anomalías cardiacas congénitas y síndrome de insuficiencia
respiratoria). Varios estudios han sugerido un papel para
5-HT en la etiología de la PAH. Además, los niveles
de 5-HT circulantes aumentan
(10-30X) tanto en PAH primaria como en PAH
secundaria a un ingesta de anorexígenos. Recientemente, se ha
demostrado que 5-HT no sólo es un potente
vasoconstrictor pulmonar, sino que también es un factor de
amplificación de crecimiento que posiblemente juega un papel
crucial en la proliferación de células del músculo liso vascular
pulmonar. Se ha demostrado que las células endoteliales y de
músculo liso aisladas a partir de arterias pulmonares expresan ARNm
de varios receptores de 5-HT. De esta manera,
mediante la activación de sus receptores afines, la
5-HT tiene un efecto doble sobre los lechos
vasculares pulmonares contribuyendo tanto a la vasoconstricción como
al remodelamiento vascular que están asociados con la PAH.
Se encuentran receptores
5-HT_{2B} en arterias pulmonares en ratas y en
seres humanos y están regulados positivamente en pacientes con PAH.
Además, se han asociado metabolitos de anorexígenos, tales como
Redux o FenPhen, con un mayor riesgo de PAH primaria y son potentes
agonistas de receptores 5-HT_{2B}. En un reciente
estudio central que usa el modelo de ratón hipóxico crónico de
hipertensión pulmonar, Lanuay y colaboradores (2002) demostraron
que los antagonistas de 5-HT_{2B} pueden prevenir
la hipertrofia arterial en la PAH inducida por hipoxia en ratones
bloqueando la proliferación de células del músculo liso. Los ratones
con receptores 5-HT_{2B} genéticamente inactivos
no demostraron el aumento dependiente de hipoxia en la presión
sanguínea pulmonar y la remodelación pulmonar que se observaron en
los ratones de tipo silvestre. Además, Teoh et al. (2005)
demostraron recientemente que la expresión de la proteína del
receptor 5-HT_{2B} está aumentada en arterias
tomadas de ratas expuestas a condiciones hipóxicas durante
16-48 horas, lo que sugiere que los receptores
5-HT_{2B} juegan un papel crucial en la PAH
inducida por hipoxia. En general, estos descubrimientos sugieren
que los antagonistas de 5-HT_{2B} pueden inducir
potencialmente una vasodilatación pulmonar selectiva y sostenida en
pacientes con hipertensión pulmonar hipóxica o primaria sin tener un
efecto marcado
sobre la presión arterial sistémica y, por lo tanto, producir un tratamiento tanto agudo como crónico para la PAH.
sobre la presión arterial sistémica y, por lo tanto, producir un tratamiento tanto agudo como crónico para la PAH.
Los nuevos compuestos de la invención, tales
como los de fórmula III, son muy selectivos. Por ejemplo, el
5-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-2-fluoro
benzonitrilo ("compuesto A") es un antagonista del receptor
5-HT_{2B} muy selectivo y potente (K_{i} = 1,8
nM) con diferencias mayores de quinientas veces en las afinidades
por el receptor en comparación con todos los demás subtipos de
receptor de 5-HT, excepto por el receptor
5-HT_{1A} (K_{i} = 100 nM). Este compuesto casi
no tiene afinidad (K_{i} > 1 \muM) por más de 51 receptores
ensayados incluyendo GPCR, canales iónicos y tirosina quinasas de
receptores; y es activo sobre el receptor de dopamina D4.4 (Ki = 5,4
nM) y presenta una actividad moderada para el receptor de dopamina
D3 (K_{i} \sim 310 nM). Además, el bloqueo de los receptores de
dopamina D3 y D4 no está asociado con efectos secundarios
extrapiramidales. El compuesto A parece ser un antagonista débil
del receptor de dopamina D2 (CI_{50} = 0,67 \muM) y no mostró
ninguna actividad en los receptores de dopamina D1 y D5 (K_{i}
> 5 \muM). El compuesto A presentó una unión moderada a los
receptores \sigma1 y \sigma2 (Ki = 100 nM y 110 nM,
respectivamente). Sin embargo, en ensayos funcionales, el compuesto
demostró una actividad agonista muy débil para receptores \sigma
(CE50 \approx 100 \muM).
En ensayos de funcionalidad in vitro, el
compuesto A inhibe de forma potente la formación de inositol
fosfato inducida por 5-HT, con una CI_{50} = 0,79
nM, sin afectar a los niveles basales de inositol (lo que indica
que el compuesto no posee ninguna actividad agonista inversa). En el
ensayo de fundus de estómago de rata, el compuesto inhibió la
respuesta contráctil inducida por 5-HT con una
CI_{50} calculada de \sim 27 nM. En una serie de estudios in
vitro diseñados para ensayar el efecto del compuesto A sobre la
muscularización vascular inducida por 5-HT, el
compuesto inhibió la activación de la proteína quinasa activada por
mitógeno (MAPK) inducida por 5-HT (CI_{50}
\approx 12 nM) y redujo notablemente la incorporación de timidina
(CI_{50} \approx 3 nM) en Células de Ovario de Hámster Chino
(CHO) que expresaban el receptor 5-HT_{2B} humano.
Estos estudios confirman que los inhibidores del receptor
5-HT_{2B} tienen la posibilidad de bloquear la
actividad mitogénica mediada por 5-HT por medio de
este receptor y, por lo tanto, indican que los compuestos de la
invención pueden ser inhibidores eficaces de la remodelación
vascular pulmonar mediada por el receptor
5-HT_{2B}. El compuesto A también pudo inhibir la
contracción inducida por 5-HT en anillos de arteria
pulmonar despojados de endotelio de ratas normóxicas e hipóxicas,
con CI_{50} de \sim 5 nM y una inhibición máxima de
60-70% de la contracción inducida por
5-HT. El efecto vasodilatador del compuesto A se
confirmó midiendo la presión sistólica del ventrículo derecho
(RVSP) en el modelo de ratón hipóxico crónico de hipertensión
pulmonar después de la administración de PRX-08066
(50 mg/kg i.p.). La administración del compuesto (60 minutos antes
de la medición) produjo una reducción aguda de la RVSP (dosis
equivalente humana 4-5 mg/kg o \approx 300 mg),
similar a la medida después de la administración del antagonista del
receptor 5-HT_{2B} RS-127445
(Roche/Syntex: 20 mg/kg i.p.). El compuesto también mostró una
inhibición de 41,87% de canal hERG a 1 \muM (CI_{50} estimada =
1,4 \muM), que se compara favorablemente con otros agentes
serotonérgicos (por ejemplo, los valores de CI_{50} de hERG para
ondansetrón, ci-
talopram y fluoxetina son 0,81 \muM (Kuryshev et al. 2000), 3,97 \muM y 1,50 \muM (Witchel et al. 2002), respectivamente.
talopram y fluoxetina son 0,81 \muM (Kuryshev et al. 2000), 3,97 \muM y 1,50 \muM (Witchel et al. 2002), respectivamente.
Conjuntamente, estos descubrimientos sugieren
que compuestos de la invención, tales como los de fórmula III,
pueden usarse para tratar a pacientes con PAH con un rápido efecto
sobre la tolerancia al ejercicio (calidad de vida) debido a su
acción vasodilatadora directa y selectiva sobre células del músculo
liso pulmonar (PSMC) y como un agente modificador de la enfermedad
por medio de la inhibición de la progresión de la enfermedad como
resultado del bloqueo del efecto mitogénico perjudicial mediado por
5-HT sobre las SMC de las arterias pulmonares.
La insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) es un
área significativa de necesidad médica. La insuficiencia cardiaca
la mayoría de las veces es una afección crónica que con frecuencia
está asociada con la remodelación del corazón, conduciendo a un
aumento del miocardio (hipertrofia). Estos cambios de mala
adaptación conducen a una mayor morbilidad y mortalidad, de forma
que existe la necesidad de nuevos tratamientos en esta área. La
remodelación cardiaca (hipertrofia y dilatación ventricular) es un
preludio de insuficiencia cardiaca, y una característica de una
insuficiencia cardiaca establecida. La remodelación del miocardio
está asociada con el crecimiento de miocitos, desregulación de la
función de los miocitos y apoptosis de miocitos. La hipertrofia
patológica con frecuencia está mediada por una regulación positiva
de mediadores sistémicos y/o locales tales como angiotensina II y
endotelina. Estos mediadores activan receptores acoplados con Gq que
se cree que juegan un papel principal en la respuesta hipertrófica
cardiaca. Se ha apuntado que la activación sostenida o excesiva de
la ruta de señalización de Gq produce hipertrofia y apoptosis de
miocitos.
Los estudios por Nebigil et al. han
indicado el papel del receptor 5-HT_{2B} en el
desarrollo cardiaco. La inactivación del gen conduce a la muerte
del embrión y del recién nacido por defectos cardiacos. Los recién
nacidos que sobreviven presentan una hipoplasia ventricular severa
producida por una alteración de la capacidad proliferativa de los
miocitos y los ratones adultos presentaron de forma consistente
desorganización de miocitos y dilatación ventricular. La anulación
de los receptores acoplados a Gq en ratones conduce a una
cardiomiopatía con disfunción del ventrículo izquierdo, dilatación
y una estructura anómala del tejido, coherente con la de una
cardiomiopatía dilatada, pero no se encontraron signos morfológicos
de hipertrofia o expresión génica relacionada con hipertrofia. Se
descubrió que la sobreexpresión del receptor
5-HT_{2B} en corazón de ratones conducía a una
hipertrofia cardiaca, acompañada de proliferación mitocondrial y
actividad enzimática. Se cree que la sobreexpresión de receptores
acoplados a Gq, incluyendo 5-HT_{2B} o sus
moléculas de señalización, GQ, fosfolipasa C o p39 MAPK,
desencadena una respuesta hipertrófica (que opcionalmente incluye
una hipertrofia considerable) que conduce a la hipertrofia
cardiaca. Un estudio de Rothman et al. implica que la
activación de receptores 5-HT_{2B} puede producir
enfermedad cardiaca valvular, pero es poco probable que los
compuestos serotonérgicos que no son específicos del receptor
5-HT_{2B} produzcan enfermedad cardiaca
valvular.
La miotonía se induce por cualquiera de varios
factores o una combinación de los mismos, por ejemplo, síndromes
cervico-omo-braquiales que acompañan
a una rigidez o dolor en el cuello, hombro, brazo, músculos
esqueléticos lumbares y dorsales debido a una postura anormal,
fatiga, cambios en el esqueleto con el envejecimiento etc.,
periartritis de hombro que acompaña a la inflamación en los tejidos
que constituyen la articulación del hombro debida a cambios en la
articulación del hombro producidos por traumatismo, y similares, y
parálisis espástica en la que el tono muscular acelerado de un
miembro impide los movimientos voluntarios. En particular, la
parálisis espástica es una enfermedad que acompaña al tono muscular
del miembro, rigidez, dificultad para caminar, etc., y por lo tanto
limita seriamente la vida diaria. Estas afecciones se han podido
tratar con relajantes musculares centrales o periféricos, por
ejemplo, relajantes musculares centrales tales como hidrocloruro de
Tolperisona, Baclofeno, hidrocloruro de Tizanidina, Clorzoxazona y
Diazepam; y relajantes musculares periféricos tales como cloruro de
suxametonio, bromuro de Pancuronio y dantroleno sódico.
Los relajantes musculares centrales actúan
selectivamente sobre el sistema nervioso central de forma que
relajan los músculos. Por lo tanto, es de esperar que esas acciones
sobre el centro superior presenten un efecto relajante muscular más
potente. Sin embargo, al mismo tiempo surgen algunos problemas que
incluyen síntomas extrapiramidales y manifestaciones neurológicas
tales como somnolencia, lentitud y atonía. Se cree que los
compuestos de la invención, por ejemplo los de fórmula III, pueden
usarse como relajante muscular para evitar los problemas
anteriores.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo
con la Fórmula I eficaz para tratar afecciones asociadas con
trastornos vasculares, por ejemplo, angina, migraña, hipertensión
pulmonar e hipertensión sistémica.
Otro aspecto de la invención es un método para
tratar afecciones asociadas con trastornos vasculares, por ejemplo,
angina, migraña, hipertensión pulmonar e hipertensión sistémica.
Los compuestos de la invención son valiosos para
tratar una amplia diversidad de afecciones clínicas que se
caracterizan por un exceso o ausencia de serotonina, por ejemplo,
hipofunción o hiperfunción serotonérgica. Estas afecciones incluyen
esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos
esquizofreniformes, trastornos esquizofectivos, trastornos
delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos
compartidos y trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones;
trastornos gastrointestinales tales con enfermedad de Crohn,
trastornos de la alimentación, neuralgia y trastornos de adicción;
trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos de
pánico, disfunciones sexuales producidas por el sistema nervioso
central y alteraciones del sueño y la absorción de alimentos,
alcoholismo, dolor, déficits de memoria, depresión unipolar,
distimia, depresión bipolar depresión resistente al tratamiento,
depresión en enfermos desde el punto de vista médico, trastorno de
pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de
la alimentación, fobia social, trastorno disfórico premenstrual,
trastornos del estado de ánimo tales como depresión o, más
particularmente, trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos
depresivos mayores de un solo episodio o recurrentes y trastornos
distímicos, o trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar
I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos de
ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia,
agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias especificas,
por ejemplo, fobias animales específicas, fobias sociales,
trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y
trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada;
delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos
cognitivos o neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer,
demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, demencia vascular y
otras demencias, por ejemplo, debido a enfermedad por VIH,
traumatismo craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, o debido a múltiples etiologías;
enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento
extrapiramidales tales como trastornos del movimiento inducidos por
medicación, por ejemplo, parkisonismo inducido por neurolépticos,
síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por
neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos,
discinesia tardía inducida por neurolépticos, y temblor postural
inducido por medicación; trastornos relacionados con sustancias
producidas por el uso de alcohol, anfetaminas (o sustancias
parecidas a anfetaminas), cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos,
inhalantes y propulsores de aerosol, nicotina, opiáceos, derivados
de fenilglicidina, sedantes, hipnóticos y ansiolíticos, incluyendo
dichos trastornos relacionados con sustancias, dependencia y abuso,
intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación,
delirio por síndrome de abstinencia, demencia persistente,
trastornos psicóticos, trastornos del estado de ánimo, trastornos
de ansiedad, disfunción sexual y trastornos del sueño; epilepsia;
síndrome de Down; enfermedades desmielinizantes tales como MS
(esclerosis múltiple) y ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y
otros trastornos neuropatológicos tales como neuropatía periférica,
por ejemplo neuropatía dibética e inducida por quimioterapia, y
neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuralgia
segmental o intercostal y otras neuralgias; y trastornos
cerebrovasculares debidos a lesiones cerebrovasculares agudas o
crónicas tales como infarto cerebral, hemorragia subaracnoidea o
edema cerebral.
Los compuestos de la invención pueden usarse
para el tratamiento de las afecciones anteriores, así como para
vasodilatación, contracción del músculo liso, broncoconstricción,
trastornos cerebrales tales como trastornos vasculares, por
ejemplo, trastornos del flujo sanguíneo producidos por
vasodilatación y enfermedades vasoespásticas tales como angina,
dolor de cabeza vascular, migraña y enfermedad de Reynaud;
hipertensión pulmonar e hipertensión sistémica; y trastornos
neuropatológicos que incluyen enfermedad de Parkinson y enfermedad
de Alzheimer; modulación del sistema cardiovascular; profilaxis y
control de los efectos de la aparición de infartos cerebrales
(Apoplexia cerebri) tales como ictus o isquemia cerebral; y para el
control de trastornos del tracto intestinal que se caracterizan por
alteraciones del sistema serotoninérgico y también por alteraciones
del metabolismo de carbohidratos.
Los compuestos también pueden ser útiles en el
tratamiento de una diversidad de otras afecciones que incluyen
trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática
refleja tal como el síndrome de hombro/mano; trastornos de la
función de la vejiga tales como cistitis, hiperreflexia del detrusor
de la vejiga e incontinencia; y dolor o nocicepción atribuible o
asociada con cualquiera de las afecciones anteriores, especialmente
transmisión del dolor en migraña.
Para el tratamiento de ciertas afecciones, puede
ser deseable emplear los compuestos de la invención junto con otro
agente farmacológicamente activo. Los compuestos de la invención
pueden presentarse junto con otro agente terapéutico como una
preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial.
Estas preparaciones combinadas pueden estar, por ejemplo, en forma
de un envase de doble compartimento.
Los compuestos de la invención pueden usarse en
combinación con otro antagonista de 5-HT y/o SSRI,
por ejemplo, un antagonista de 5-HT_{3} tal como
ondasetrón, granisetrón, tropisetrón o zatisetrón. Además, los
compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con
un corticosteroide anti-inflamatorio, tal como
dexametasona. Además, los compuestos de la invención pueden
administrarse en combinación con un agente quimioterapéutico tal
como un agente alquilante, antimetabolito, inhibidor mitótico o
inhibidor citotóxico, como se ha descrito anteriormente. En
general, serán adecuadas las formas de dosificación disponibles
actualmente de los agentes terapéuticos conocidos para uso en estas
combinaciones.
De acuerdo con un aspecto adicional o
alternativo, la invención proporciona compuestos de la invención
para uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
prevención de trastornos fisiológicos asociados con un exceso o
ausencia de serotonina, por ejemplo, hipofunción o hiperfunción
serotonérgica.
Los compuestos de la invención pueden usarse en
métodos para tratar o prevenir trastornos fisiológicos asociados
con un exceso o ausencia de serotonina, por ejemplo, hipofunción o
hiperfunción serotonérgica, comprendiendo dicho método la
administración a un paciente que lo necesita de una cantidad eficaz
de un compuesto de la invención o una composición que comprende un
compuesto de la invención.
Para tratar o prevenir la migraña, los
compuestos de la invención pueden usarse junto con otros agentes
antimigraña tales como ergotaminas o agonistas de
5-HT_{1}, especialmente sumatriptán o rizatriptán.
De forma similar, para tratar la hiperalgesia conductual, los
compuestos de la invención pueden usarse junto con un antagonista
de
N-metil-D-aspartato
(NMDA), tal como dizocilpina.
También se apreciará que para tratar o prevenir
la depresión y/o ansiedad, los compuestos de la invención pueden
usarse en combinación con un agente antidepresivo o agente
anti-ansiedad. Las clases adecuadas de agentes
antidepresivos de uso en la invención incluyen: inhibidores de la
recaptación de norepinefrina, inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina, inhibidores de monoamina oxidasa,
inhibidores reversibles de monoamina oxidasa, inhibidores de la
recaptación de serotonina y noradrenalina, antagonistas del factor
de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas del
adrenorreceptor \beta y antidepresivos atípicos. Otra
clase de agente antidepresivo de uso en la invención es
antidepresivos noradrenérgicos y serotonérgicos específicos, tales
como mirtazapina. Los ejemplos adecuados de inhibidores de la
recaptación de norepinefrina incluyen amitriptilina, clomipramina,
doxepina, imipramina, trimipramina, amoxapina, desipramina,
maprotilina, nortriptilina, reboxetina y protiptilina, y sales
farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los ejemplos adecuados
de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina incluyen
fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos adecuados
de inhibidores de monoamina oxidasa incluyen isocarboxazid,
fenelzina, tranicipromina y selegilina, y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos. Los ejemplos adecuados de inhibidores
reversibles de monoamina oxidasa incluyen moclobemida y sales
farmacéuticamente aceptables de la misma. Los ejemplos adecuados de
inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina
incluyen venlafaxina, y sales farmacéuticamente aceptables de la
misma. Los ejemplos adecuados de antagonistas del factor de
liberación de corticotropina (CRF) incluyen los compuestos descritos
en las Memorias Descriptivas de las Patentes Internacionales Nº WO
94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 y WO 94/13677. Los
ejemplos adecuados de antidepresivos atípicos incluyen bupropión,
litio, nefazodona, sibutramina, trazodona y viloxazina, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros antidepresivos de
utilidad en la invención incluyen adinozolam, alaproclato,
amineptina, combinación de amitriptilina/clordiazepóxido,
atipamezol, azamianserina, bazinaprina, fefuralina, bifemelano,
binodalina, bipenamol, brofaromina, bupropión, caroxazona,
cericlamina, cianopramina, cimoxatona, citalopram, clemeprol,
clovoxamina, dasepinilo, deanol, demexiptilina, dibenzepina,
dotiepina, droxidopa, enefexina, setazolam, etoperidona, femoxetina,
fengabina, fezolamina, fluotraceno, idazoxan, indalpina,
indeloxazina, iprindol, levoprotilina, litoxetina, lofepramina,
medifoxamina, metapramina, metralindol, mianserina, milnacipran,
minaprina, mirtazapina, montirelina, nebracetam, nefopam, nialamida,
nomifensina, norfluoxetina, orotirelina, oxaflozano, pinazepam,
pirindol, pizotilina, ritaserina, rolipram, sercloremina,
setiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulprida, teniloxazina,
tozalinona, timoliberina, tianeptina, tiflucarbina, tofenacina,
tofisopam, toloxatona, tomoxetina, veraliprida, viqualina,
zimelidina y zometapina, y sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos y hierba de San Juan o Hypericum perforatum, o
extractos de lo mismos. Los agentes antidepresivos preferidos
incluyen inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, en
particular, fluoxetina, fiuvoxamina, paroxetina y sertralina, y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las clases adecuadas de agentes
anti-ansiedad de utilidad en la invención incluyen
benzodiazepinas y agonista o antagonistas de
5-HT_{1A}, especialmente agonistas parciales de
5-HT_{1A}, y antagonistas del factor de
liberación de corticotropina (CRF). Además de las benzodiazepinas,
otras clases adecuadas de agentes anti-ansiedad son
fármacos sedantes-hipnóticos que no son
benzodiazepinas tales como zolpidem; fármacos estabilizantes del
estado de ánimo tales como clobazam, gabapentina, lamotrigina,
loreclezol, oxcarbamazepina, estiripentol y vigabatrin; y
barbituratos. Las benzodiazepinas adecuadas de utilidad en la
invención incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam,
clorazepato, diazepam, halazepam, lorezepam, oxazepam y prazepam, y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos
adecuados de agonistas o antagonistas de 5-HT_{1A}
de utilidad en la invención incluyen, en particular, los agonistas
parciales de 5-HT_{1A} buspirona, flesinoxan,
gepirona, ipsapirona y pindolol, y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos. Otra clase de agente
anti-ansiedad de utilidad en la invención son
compuestos que tienen actividad colinérgica muscarínica. Los
compuestos adecuados de esta clase incluyen antagonistas de
receptores colinérgicos muscarínicos m1 tales como los compuestos
descritos en las Memorias Descriptivas de Patente Europea Nº 0 709
093, 0 709 094 y 0 773 021 y en la Memoria Descriptiva de Patente
Internacional Nº WO 96/12711. Otra clase de agente
anti-ansiedad de utilidad en la invención son
compuestos que actúan sobre los canales iónicos. Los compuestos
adecuados de esta clase incluyen carbamazepina, lamotrigina y
valproato, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Por lo tanto, en otro aspecto de la invención,
se proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la invención y un antidepresivo o un agente
anti-ansiedad, junto con al menos un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los agentes antipsicóticos adecuados de utilidad
en combinación con los compuestos de la invención incluyen
fenotiazinas, por ejemplo, clorpromazina, mesoridazina, tioridazina,
acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina;
tioxantenos, por ejemplo clorprotixeno o tiotixeno; dibenzazepinas
heterocíclicas, por ejemplo clozapina u olanzapina; butirofenonas,
por ejemplo, haloperidol; difenilbutilpiperidinas, por ejemplo,
pimozida; e indolonas, por ejemplo, molindoleno. Otros agentes
antipsicóticos incluyen loxapina, sulpirida y risperidona. Se
apreciará que los agentes antipsicóticos, cuando se usan en
combinación con los compuestos de la invención, pueden estar en
forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo,
hidrocloruro de clorpromazina, besilato de mesoridazina,
hidrocloruro de tioridazina, maleato de acetofenazina, hidrocloruro
de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina,
hidrocloruro de trifluoperazina, hidrocloruro de tiotixeno,
decanoato de haloperidol, succinato de loxapina e hidrocloruro de
molindona. La perfenazina, clorprotixeno, clozapina, olanzapina,
haloperidol, pimozida y risperidona se usan comúnmente en una forma
que no sea una sal.
Otras clases de agentes antipsicóticos de
utilidad en combinación con los compuestos de la invención incluyen
antagonistas de receptores de dopamina, especialmente antagonista de
receptores de dopamina D2, D3 y D4, y agonistas de receptores
muscarínicos m1. Un ejemplo de un antagonista de receptor de
dopamina D3 es el compuesto PNU-99194A. Un ejemplo
de un antagonista del receptor de dopamina D4 es
PNU-101387. Un ejemplo de un agonista del receptor
muscarínico m1 es xanomelina.
Otra clase de agente antipsicótico de utilidad
en combinación con los compuestos de la invención es el antagonista
del receptor 5-HX_{2A}, cuyos ejemplos incluyen
MDL100907 y fananserina. También son de utilidad en combinación con
el compuesto de la invención los antagonistas de serotonina dopamina
(SDA) que se cree que combinan la actividad antagonista del
receptor de dopamina y 5-HT_{2A}, cuyos ejemplos
incluyen olanzapina y ziperasidona.
Por lo tanto, en otro aspecto de la invención,
se proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la invención y un agente antipsicótico, junto con al
menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención y otro agente
farmacológicamente activo pueden administrarse a un paciente de
forma simultánea, secuencial o en combinación. Se apreciará que
cuando se usa una combinación de la invención, el compuesto de la
invención y el otro agente farmacológicamente activo puede estar en
el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y por lo tanto
administrarse de forma simultánea. Pueden estar en vehículos
farmacéuticos separados tales como formas de dosificación orales
convencionales que se toman simultáneamente. El término
"combinación" se refiere además al caso en el que los
compuestos se proporcionan en formas de dosificación separadas y se
administran secuencialmente.
\newpage
Los compuestos de la invención pueden
administrarse a pacientes (animales y seres humanos) que necesitan
dicho tratamiento en dosificaciones que proporcionen una eficacia
farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosis requerida para uso
en cualquier aplicación particular variará de un paciente a otro, no
sólo con el compuesto o composición particular seleccionada, sino
también con la vía de administración, la naturaleza de la afección
a tratar, la edad y estado del paciente, la medicación conjunta o
dietas especiales que esté siguiendo el paciente y otros factores
que reconocerán
los expertos en la materia, estando la dosificación apropiada finalmente a la discreción del médico a cargo del caso.
los expertos en la materia, estando la dosificación apropiada finalmente a la discreción del médico a cargo del caso.
En el tratamiento de una afección asociada con
un exceso o ausencia de serotonina, por ejemplo, hipofunción o
hiperfunción serotonérgica, un nivel de dosificación apropiado
generalmente será de aproximadamente 0,001 a 50 mg por kg de peso
corporal del paciente al día, que puede administrarse en una sola
dosis o en múltiples dosis. Preferiblemente, el nivel de
dosificación será de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg
por día; más preferiblemente de aproximadamente 0,05 a
aproximadamente 10 mg/kg por día. Por ejemplo, en el tratamiento o
prevención de un trastorno del sistema nervioso central, un nivel de
dosificación adecuado es de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg por
día, preferiblemente de aproximadamente 0,005 a 5 mg/kg por día, y
especialmente de aproximadamente 0,01 a 1 mg/kg por día. Los
compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día,
preferiblemente una o dos veces al día.
Se apreciará que la cantidad del compuesto de la
invención necesaria para uso en cualquier tratamiento variará no
solo con los compuestos o composición particular seleccionada, sino
también con la vía de administración, la naturaleza de la afección
a tratar y la edad y estado del paciente, y finalmente estará a la
discreción del médico a cargo del caso.
Las composiciones y terapias de combinación de
la invención pueden administrarse en combinación con una diversidad
de excipientes farmacéuticos, incluyendo agentes estabilizantes,
vehículos y/o formulaciones de encapsulación como se describe en la
presente memoria.
Las composiciones acuosas de la presente
invención comprenden una cantidad eficaz de los péptidos de la
invención, disueltos o dispersos en un vehículo o medio acuoso
farmacéuticamente aceptable.
"Farmacéutica o farmacológicamente
aceptable" incluye entidades moleculares y composiciones que no
producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción indeseada
cuando se administran a un animal o un ser humano, según sea
apropiado. "Vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye todos
y cada uno de los disolventes, medios de dispersión,
recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes
isotónicos y para retrasar la absorción y similares. El uso de
dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticas activas es
bien conocido en la técnica. Excepto cuando cualquier medio o
agente sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su
uso en las composiciones terapéuticas. También pueden incorporarse
en las composiciones ingredientes activos complementarios.
Para administración a seres humanos, las
preparaciones deben satisfacer las normas de esterilidad,
pirogenicidad, seguridad general y pureza, requeridas por las
normas de la Oficina de Productos Biológicos de la FDA.
Las composiciones y terapias de combinación de
la invención generalmente se formularán para administración
parenteral, por ejemplo, se formularán para inyección por vía
intravenosa, intramuscular, subcutánea, intralesional o incluso
intraperitoneal. La preparación de una composición acuosa que
contiene una composición de la invención o un componente o
ingrediente activo se conocerá por los expertos en la materia a la
luz de la presente descripción. Típicamente, estas composiciones
pueden prepararse como inyectables, como soluciones o suspensiones
líquidas; también pueden prepararse formas sólidas adecuadas para
uso para preparar soluciones o suspensiones tras la adición de un
líquido antes de la inyección; y las preparaciones también pueden
emulsionarse.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles;
formulaciones que incluyen aceite de sésamo, aceite de cacahuete o
propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación
extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En
todos los casos, la formulación debe ser estéril y debe ser fluida
en tal medida que se pueda administrar fácilmente por medio de una
jeringa. Tiene que ser estable en las condiciones de fabricación y
almacenamiento y tiene que conservarse frente a la acción
contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos.
Pueden prepararse soluciones de compuestos
activos en forma de la base libre o como sales farmacológicamente
aceptables en agua mezclada de forma adecuada con un tensioactivo,
tal como hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse
dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de
los mismos y en aceites. En las condiciones habituales de
almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante
para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las composiciones terapéuticas o farmacológicas
de la presente invención generalmente comprenderán una cantidad
eficaz del componente o componentes de la terapia de combinación,
disuelta o dispersa en un medio farmacéuticamente aceptable. Los
medios o vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen todos y
cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos,
agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos o para
retrasar la absorción y similares. El uso de dichos medios y
agentes para sustancias farmacéuticas activas es bien conocido en
la técnica. También pueden incorporarse ingredientes activos
complementarios en las composiciones terapéuticas de la presente
invención.
La preparación de composiciones farmacéuticas o
farmacológicas será conocida para los expertos en la materia a la
luz de la presente descripción. Típicamente, dichas composiciones
pueden prepararse como inyectables, como soluciones o suspensiones
líquidas; formas sólidas adecuadas para la solución o suspensión en
un líquido antes de la inyección; como comprimidos u otros sólidos
para administración oral; como cápsulas de liberación en el tiempo;
o en cualquier otra forma usada actualmente, incluyendo cremas,
lociones, colutorios, inhalantes y similares.
Las soluciones inyectables estériles se preparan
incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el
disolvente apropiado con diversos de los otros ingredientes
enumerados anteriormente, cuando sea necesario, seguido de
esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se
preparan incorporando los diversos ingredientes activos
esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de
dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los
enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la
preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de
preparación preferidos son técnicas de secado al vacío y
liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más
cualquier ingrediente deseado adicional de una solución filtrada de
forma estéril previamente del mismo.
También se contempla la preparación de
soluciones más o muy concentradas para inyección intramuscular. A
este respecto, se prefiere el uso de DMSO como disolvente ya que
esto dará como resultado una penetración extremadamente rápida,
administrando altas concentraciones del compuesto o compuestos o
agente o agentes activos en un área pequeña.
También puede ser particularmente útil el uso de
formulaciones estériles, tales como lavados basados en solución
salina, por los cirujanos, médicos o trabajadores sanitarios para
limpiar un área particular en el campo de operación. Las
formulaciones terapéuticas de acuerdo con la presente invención
también pueden reconstituirse en forma de colutorios, o junto con
reactivos antifúngicos. También se prevén formas inhalantes. Las
formulaciones terapéuticas de la invención también pueden
prepararse en formas adecuadas para administración tópica, tales
como en cremas y lociones.
Los conservantes adecuados para uso en dicha
solución incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio,
clorobutanol, timerosal y similares. Los tampones adecuados incluyen
ácido bórico, bicarbonato sódico y potásico, borato sódico y
potásico, carbonato sódico y potásico, acetato sódico, bifosfato
sódico y similares, en cantidades suficientes para mantener el pH a
un valor comprendido entre aproximadamente pH 6 y pH 8 y,
preferiblemente, entre aproximadamente pH 7 y pH 7,5. Son agentes
de tonicidad adecuados dextrano 40, dextrano 70, dextrosa,
glicerina, cloruro potásico, propilenglicol, cloruro sódico y
similares, de tal forma que el equivalente de cloruro sódico de la
solución oftálmica está en el intervalo de 0,9 más o menos un 0,2%.
Los antioxidantes y estabilizantes adecuados incluyen bisulfito
sódico, metabisulfito sódico, tiosulfito sódico, tiourea y
similares. Los agentes humectantes y clarificantes adecuados
incluyen polisorbato 80, polisorbato 20, poloxámero 282 y
tiloxapol. Los agentes de aumento de la viscosidad adecuados
incluyen dextrano 40, dextrano 70, gelatina, glicerina,
hidroxietilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa, lanolina,
metilcelulosa, vaselina, polietilenglicol, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa y similares.
metilcelulosa, vaselina, polietilenglicol, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa y similares.
Tras la formulación, los agentes terapéuticos se
administrarán de una manera compatible con la formulación de
dosificación y en tal cantidad que sea farmacológicamente eficaz.
Las formulaciones se administran fácilmente en una diversidad de
formas de dosificación, tales como el tipo de soluciones inyectables
descritas anteriormente, pero también pueden emplearse cápsulas de
liberación de fármaco y similares.
En este contexto, la cantidad de ingrediente
activo y el volumen de composición a administrar dependen del
animal hospedador a tratar. Las cantidades precisas de compuesto
activo necesarias para la administración dependen del criterio del
médico y son peculiares para cada individuo.
Típicamente se utiliza un volumen mínimo de una
composición necesario para dispersar los compuestos activos. Los
regímenes adecuados para administración también son variables, pero
se tipificarían administrando inicialmente el compuesto y
controlando los resultados y después administrando dosis controladas
adicionales a intervalos adicionales. Por ejemplo, para
administración parenteral, se prepararía una solución acuosa
convenientemente tamponada, y si es necesario isotónica, y se
usaría para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea o
incluso intraperitoneal. Una dosificación podría disolverse en 1 ml
de solución isotónica de NaCl y añadirse a 1000 ml de fluido de
hipodermoclisis o inyectarse en el sitio de infusión propuesto
(véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences,
15ª Edición, páginas 1035-1038 y
1570-1580).
En ciertas realizaciones, los compuestos activos
pueden administrarse por vía oral. Esto se contempla para agentes
que son generalmente resistentes, o se han hecho resistentes, a la
proteolisis por enzimas digestivas. Se contempla que dichos
compuestos incluyen agentes diseñados o modificados químicamente;
péptidos dextrorrotatorios; y formulaciones de péptidos y liposomas
en cápsulas de liberación en el tiempo para evitar la degradación
por peptidasas y lipasas.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales de adición de ácidos y que se forman con ácidos inorgánicos
tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o fosfórico, o ácidos
orgánicos tales como ácido acético, oxálico, tartárico, mandélico,
y similares. Las sales formadas con los grupos carboxilo libres
también pueden proceder de bases inorgánicas tales como, por
ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férricos, y
bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina,
histidina, procaína y similares.
El vehículo también puede ser un disolvente o
medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol
(por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y
similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La
fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de
un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del
tamaño de partículas requerido en el caso de una dispersión y
mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de
microorganismos puede producirse por diversos agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En
muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por
ejemplo, azúcares o cloruro sódico. La absorción prolongada de las
composiciones inyectables puede producirse mediante el uso en las
composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo,
monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan
incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el
disolvente apropiado con diversos de los otros ingredientes
enumerados anteriormente, cuando se requiera, seguido de
esterilización por filtración. En general, las dispersiones se
preparan incorporando los diversos ingredientes activos
esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de
dispersión básico y los demás ingredientes requeridos de los
enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la
preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de
preparación preferidos son técnicas de secado al vacío y técnicas
de liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más
cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución
filtrada de forma estéril previamente del mismo.
También se contempla la preparación de
soluciones más o muy concentradas para inyección directa, donde se
prevé que el uso de DMSO como disolvente produzca una penetración
extremadamente rápida, administrando altas concentraciones de los
agentes activos en un área pequeña.
Tras la formulación, las soluciones se
administrarán de una manera compatible con la formulación de
dosificación y en una cantidad tal que sea terapéuticamente eficaz.
Las formulaciones se administran fácilmente en una diversidad de
formas de dosificación, tales como el tipo de soluciones inyectables
descritas anteriormente, pero también pueden emplearse cápsulas de
liberación de fármaco y similares.
Para la administración parenteral en una
solución acuosa, por ejemplo, la solución debe tamponarse de forma
conveniente si es necesario y el diluyente líquido primero debe
hacerse isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas
soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para
administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e
intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles que
pueden emplearse se conocerán por el experto en la materia a la luz
de la presente descripción.
Además de los compuestos formulados para
administración parenteral, tales como inyección intravenosa o
intramuscular, otras formas farmacéuticamente aceptables incluyen,
por ejemplo, comprimidos u otros sólidos para administración oral;
formulaciones liposomales; cápsulas de liberación en el tiempo; y
cualquier otra forma usada actualmente, incluyendo cremas.
Otras formulaciones adecuadas para otros modos
de administración incluyen supositorios. Para supositorios, los
aglutinantes y vehículos tradicionales pueden incluir, por ejemplo,
polialquilenglicoles o triglicéridos; estos supositorios pueden
formarse a partir de mezclas que contienen el ingrediente activo en
el intervalo de 0,5% a 10%, preferiblemente de 1% a 2%.
Las formulaciones orales incluyen excipientes
empleados normalmente tales como, por ejemplo, calidades
farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio,
sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio y similares. Estas
composiciones toman la forma de soluciones, suspensiones,
comprimidos, píldoras, cápsulas, formulaciones de liberación
sostenida o polvos. Las formulaciones orales de compuestos de la
invención, por ejemplo, compuestos de fórmula III, pueden
formularse de forma deseable para la administración una vez o dos
veces al
día.
día.
En ciertas realizaciones definidas, las
composiciones farmacéuticas orales comprenderán un vehículo
diluyente inerte o comestible asimilable, o pueden encerrarse en
una cápsula de gelatina de cubierta dura o blanda, o pueden
comprimirse en comprimidos, o pueden incorporarse directamente con
el alimento de la dieta. Para la administración terapéutica oral,
los compuestos activos pueden incorporarse con excipientes y usarse
en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos,
cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares.
Estas composiciones y preparaciones deben contener al menos 0,1% de
compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y
preparaciones, por supuesto, puede variar y puede estar
convenientemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 75% del
peso de la unidad, o preferiblemente entre 25-60%.
La cantidad de compuestos activos en dichas composiciones
terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación
adecuada.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y
similares también pueden contener lo siguiente: un aglutinante tal
como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina;
excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal
como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares;
un lubricante tal como estearato de magnesio; y puede añadirse un
agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina o un
agente aromatizante, tal como menta, aceite de gaulteria o aroma de
cerezas. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula,
puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo
líquido. Pueden estar presentes otros diversos materiales como
recubrimientos o para modificar de otra manera la forma física de
la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o
cápsulas pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe
de elixir puede contener los compuestos activos, sacarosa como
agente edulcorante, metil- y propilparabenos como conservantes, un
colorante y un aromatizante tal como aroma de cerezas o de
naranja.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden usarse en forma de una preparación farmacéutica,
por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que contiene uno
o más de los compuestos de la invención, como un ingrediente
activo, en mezcla con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico
adecuado para aplicaciones externas, entéricas o parenterales. El
ingrediente activo puede componerse, por ejemplo, con los vehículos
no tóxicos farmacéuticamente aceptables habituales para comprimidos,
microgránulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones,
suspensiones y cualquier otra forma adecuada para uso. Los vehículos
que pueden usarse son agua, glucosa, lactosa, goma arábiga,
gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco,
almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de patata,
urea y otros vehículos adecuados para uso en la fabricación de
preparaciones, en forma sólida, semisólida o líquida, y además
pueden usarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes,
colorantes y perfumes. El compuesto activo objeto se incluye en la
composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el
efecto deseado sobre el proceso o afección de la enfermedad.
Para preparar composiciones sólidas tales como
comprimidos, los ingredientes activos principales se mezclan con un
vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para
formar comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa,
sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato
dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo,
agua, para formar una composición de preformulación sólida que
contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la invención, o una
sal farmacéuticamente aceptable y no tóxica del mismo. Cuando se
hace referencia a estas composiciones de preformulación como
homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa
uniformemente a lo largo de toda la composición de forma que la
composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación
unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y
cápsulas. Esta composición de preformulación sólida después se
subdivide en formas de dosificación unitaria del tipo descrito
anteriormente que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del
ingrediente activo de la invención. Los comprimidos o píldoras de la
nueva composición pueden recubrirse o componerse de otra manera
para proporcionar una forma de dosificación que produzca la ventaja
de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede
comprender un componente de dosificación interno o un componente de
dosificación externo, estando este último en forma de una envuelta
sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse por una capa
entérica que sirve para resistir a la disgregación en el estómago y
permite al componente interno pasar intacto al duodeno o retrasar su
liberación. Puede usarse una diversidad de materiales para dichas
capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales
varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con
materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de
celulosa.
Las formas líquidas en las que pueden
incorporarse las composiciones de la invención para administración
por vía oral o por inyección incluyen solución acuosa, jarabes
convenientemente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y
emulsiones con aceites aceptables tales como aceite de semilla de
algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, o
con un agente solubilizante o emulsionante adecuado para uso
intravenoso, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para
suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales
como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano,
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o
gelatina.
Las composiciones para inhalación o insuflación
incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u
orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y
polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener
excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha
indicado anteriormente. Preferiblemente, las composiciones se
administran por la vía respiratoria oral o nasal para conseguir un
efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes
farmacéuticamente aceptables preferiblemente estériles pueden
nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones
nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo de
nebulización o el dispositivo de nebulización puede unirse a una
mascara facial, tienda o máquina de respiración de presión positiva
intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo
pueden administrarse, preferiblemente por vía oral o nasal, desde
dispositivos que suministran la formulación de una manera
apropiada.
Para tratar las afecciones clínicas y
enfermedades indicadas anteriormente, el compuesto de esta invención
puede administrarse por vía oral, tópica, parenteral, por
pulverización de inhalación o por vía rectal en formulaciones de
dosificación unitarias que contienen vehículos, adyuvantes y
excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos
convencionales. El término parenteral, como se usa en la presente
memoria, incluye técnicas de infusión o inyección subcutánea,
intravenosa, intramuscular o intraesternal.
A continuación y en los siguientes ejemplos se
ilustran métodos para preparar compuestos de la invención. Los
siguientes ejemplos se proporcionan con el fin de ilustrar la
invención pero no para limitar el alcance o espíritu de la
invención.
\newpage
Esquema General
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del derivado de amino éster 2 (1
mmol) y formiato de amonio (1,5 mmol) en formamida (4 ml) se calentó
a reflujo durante 12 h. Se controló que la reacción se había
completado por TLC. La mezcla de reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente y después se vertió en hielo (50 g) para
proporcionar un precipitado cremoso. El precipitado se recogió por
filtración y se recristalizó en acetona/agua para dar 3 con
rendimientos de 70-90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del derivado de
tieno[2,3-d]pirimidin-4-ol
3 (3,7 mmol), cloruro de tionilo (5,5 ml) y DMF seca (0,5 ml) se
calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y el exceso de cloruro de tionilo se retiró
por destilación al vacío. Al residuo resultante se le añadieron 200
g de hielo y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas
orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice
(DCM al 100%) para proporcionar
4-cloro-tieno[2,3-d]-pirimidina
con rendimientos de 80-95%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del derivado de
4-N-Boc-amino
piperidina 5 (10 mmol) y el aldehído aromático 6 (10 mmol) en 40 ml
de DCM o DCE (1,2-dicloroetano) se le añadió
triacetoxiborohidruro sódico (15 mmol) seguido de ácido acético (20
mmol) en una atmósfera de N_{2}. La mezcla turbia resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se inactivó con una
solución ac. de NaHCO_{3}. El producto se extrajo con EtOAc y se
secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó para alcanzar el
producto 8 con rendimientos de 90-95%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de la
4-N-Boc-amino
piperidina 5 (10 mmol) y N,N-diisopropiletilamina
(30 mmol) en 30 ml de CH_{3}CN en una atmósfera de N_{2} se le
añadió el intermedio 7 (10 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla
resultante se calentó a 80ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se
inactivó con NaHCO_{3} ac. y el producto se extrajo con EtOAc. El
extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se
evaporó a presión reducida para conseguir el producto 8 con
rendimientos de 80-94%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
N-Boc-protección del derivado de
4-N-Boc-aminobencil
piperidina en bruto 8 se retiró por tratamiento con TFA al 25%-DCM
a temperatura ambiente durante 2 h o con HCl 2 M en solución de
Et_{2}O a temperatura ambiente durante 16-20 h.
En ambos casos, el disolvente se evaporó seguido de la adición de
Et_{2}O seco. El precipitado resultante se filtró, se lavó varias
veces con Et_{2}O seco y se secó al vacío para proporcionar las
sales correspondientes del derivado de
4-amino-1-bencil
piperidina 9. La base libre se aisló o se generó in situ
durante la siguiente etapa de acoplamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de las
4-amino-piperidinas 9 (1 mmol) en
acetonitrilo (5 ml) en una atmósfera de N_{2} se les añadió
N,N-diisopropiletilamina (4 mmol) seguido de la
cloro-tienopirimidina 4 (1 mmol). La solución
resultante se calentó a reflujo durante 24-48 h (se
controló por TLC). El disolvente se evaporó y el sólido resultante
se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó con NaHCO_{3} ac. (10 ml) y
una solución de salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se concentró y se purificó por cromatografía
sobre sílice (MeOH al 1% en DCM) para proporcionar 10 con
rendimientos de 55-60%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 10 (1 mmol) en DCM seco (1 ml)
se le añadió HCl 2 M en éter (10 ml) a 0ºC y se agitó a la misma
temperatura durante 1 h. El producto precipitado se filtró, se lavó
con Et_{2}O seco y se secó al vacío para proporcionar los
compuestos 1a puros con rendimientos de 90-94%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 10 (1 mmol) en EtOH seco/DCM
(2 ml) se le añadió ácido maleico (1 mmol) en EtOH (5 ml) a
temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción
se diluyó con éter dietílico (5 ml) y se enfrió a 0ºC durante
6-8 h. El producto precipitado se filtró, se lavó
con Et_{2}O seco y se secó al vacío para proporcionar los
compuestos 1b puros con rendimientos de 70-94%.
\newpage
Esquema General
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la
1-Boc-4-amino-piperidina
11 (2 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió
N,N-diisopropil etilamina (4 mmol) y se agitó
durante 5 min a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2}. A
la mezcla se le añadió la cloro-tienopirimidina 4 y
el contenido se calentó a reflujo durante 16 h (se controló por
TLC). El disolvente se evaporó y al residuo se le añadieron EtOAc
(20 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
concentró para producir el producto en bruto. Se purificó por
cromatografía sobre sílice (MeOH al 1% en DCM) para proporcionar
los productos 12 puros con rendimientos de
55-70%.
\vskip1.000000\baselineskip
La Boc-protección de 12 se
retiró por tratamiento con TFA al 25%-DCM a temperatura ambiente
durante 2 h o con HCl 2 M en solución de Et_{2}O a temperatura
ambiente durante 26-20 h. En ambos casos, el
disolvente se evaporó seguido de la adición de Et_{2}O seco. El
precipitado resultante se filtró, se lavó varias veces con
Et_{2}O seco y se secó al vacío para proporcionar las sales 13 con
rendimientos de 95-97%. La base libre
correspondiente se aisló o se generó in situ durante la
siguiente etapa de acoplamiento.
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A una mezcla de 13 (10 mmol) y el aldehído 6 (10
mmol) en 40 ml de BCM o DCE (1,2-dicloroetano) en
una atmósfera de N_{2} se le añadió triacetoxiborohidruro sódico
(15 mmol) seguido de ácido acético (20 mmol) a temperatura
ambiente. La mezcla turbia resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante
la adición de NaHCO_{3} ac. y el producto se extrajo con EtOAc. El
extracto de EtOAc se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó
para dar el producto en bruto La purificación por gel de sílice o
cristalización proporcionó los productos 10 puros con rendimientos
de 90-95%.
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A una mezcla de 13 (10 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (30 mmol) en 30 ml de
CH_{3}CN se le añadió el intermedio 7 (10 mmol) a temperatura
ambiente en una atmósfera de N_{2}. La mezcla resultante se agitó
a la temperatura de reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se
inactivó con NaHCO_{3} ac. y el producto se extrajo con EtOAc. El
extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se
evaporó para dar el producto 10 con rendimientos de
80-94%.
A continuación se proporcionan ejemplos no
limitantes de condiciones de reacción para diversas composiciones
incluidas dentro de la invención, Cuando los compuestos expuestos
dentro de los siguientes ejemplos no están dentro del alcance de
las reivindicaciones adjuntas, se proporcionan como ejemplos de
referencia únicamente con propósitos ilustrativos.
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El compuesto del título se preparó (36 mg, 75%)
a partir de
N-(1-(3,5-difluorobencil)piperidin-4-il)-6-isopropiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(38 mg, 0,095 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
preparación 8. ^{1}H RMN(400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8-25 (s,
1H), 7,65 (s a, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 4,20
(m, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,80 (m, 2H),
1,30 (d, 6H); MS (ESI) m/z: Calculado: 402,5; Observado:
403,2 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (10 mg, 64%)
a partir de
N-(1-(3,5-difluorobencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(12 mg, 0,03 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 8. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,33 (s,
1H), 7,46 (s, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,23 (s, 2H, maleato), 4,38 (m,
1H), 4,30 (s, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,93
(m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para
C_{18}H_{18}ClF_{2}N_{4}S, 395,09; Observado: 395,0
(M^{+}-H).
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El compuesto del título se preparó (35 mg, 79%)
a partir de
N-(1-(3-fluorobencil)piperidin-4-il}-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(34 mg, 0,09 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 8. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,34 (s,
1H), 7,53 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,36-7,24 (m, 3H),
6,26 (s, 2H, maleato), 4,40 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,53 (m, 2H),
3,19 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,93 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado
para C_{18}H_{18}ClFN_{4}S, 377,1; Observado: 377,2
(M^{+}+1).
\newpage
El compuesto del título se preparó (80 mg, 96%)
a partir de
N-(1-(2-fluorobencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(64 mg, 0,17 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 8. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,33 (s,
1H), 7,57 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,25 (s, 2H,
maleato), 4,41 (m, 3H), 3,59 (d, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,32 (d, 2H),
1,95 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para
C_{18}H_{14}ClFN_{4}S, 377,1; Observado: 377,2
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (45 mg, 85%)
a partir de ácido
3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzoico
(41 mg, 6,10 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 8. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,27 (s,
1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33
(t, 1H), 6,02 (s, 2H, maleato), 4,11 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,98
(d, 2H), 2,21 (t, 2H), 2,01 (d, 2H), 1,69 (m, 2H); MS (ESI) m/z:
Calculado para C_{19}H_{20}ClN_{4}O_{2}S, 403,1; Observado:
403,5 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (17 mg, 94%)
a partir de
3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzamida
(14 mg, 0,04 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 8. ^{1}H RMN (400 MHz, OD_{3}OD) \delta 8,33 (s,
1H), 8,09 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,50
(s, 1H), 6,27 (s, 2H, maleato), 4,44 (m, 3H), 3,60 (d, 2H), 3,27
(t, 2H), 2,32 (d, 2H), 1,99 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para
C_{19}H_{21}ClN_{5}OS, 402,1; Observado: 402,2
(M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (25 mg, 94%)
a partir de
3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo
(20 mg, 0,05 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 8. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,33 (s,
1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,26
(s, 2H, maleato), 4,39 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,17
(m, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,93 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para
C_{19}H_{19}ClN_{5}S, 384,1; Observado: 384,2 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (86 mg, 99%)
a partir de
5-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-2-fluorobenzonitrilo
(67 mg, 0,17 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 8. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,34 (s,
1H), 7,95 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,26
(s, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,13 (m, 2H),
2,31 (m, 2H), 1,90 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para
C_{19}H_{18}ClFN_{5}S, 402,1; Observado: 402,2
(M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (117 mg, 91%)
a partir de
6-cloro-N-(1-((piridin-3-il)metil)piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(100 mg, 0,27 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
preparación 8. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d^{6}):
\delta 8,64 (s a, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,88 (d, 1H),
7,66 (s, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 6,02 (s, 2H),
4,22-4,18 (m, 1H), 3,59-3,29 (m,
2H), 3,15 (s, 2H), 2,50-2,47 (m, 2H),
2,11-2,07 (m, 2H), 1,79-1,66 (m,
2H); MS (ESI) m/z: Calculado: 475,95; Observado: 360,2
(M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (66 mg, 39%)
a partir de
N-(1-(3,5-difluorobencil)piperidin-4-il)-6-cloro-5-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(140 mg, 0,28 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 8. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,40 (s,
1H), 7,55 (m, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,10 (m, 3H), 6,25 (s, 2H), 4,20
(m, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,40 (m, 2H). MS
(ESI) m/z: Calculado: 488,1; Observado: 489,2 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (100 mg, 64%)
a partir de
6-cloro-N-(1-((pirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(119 mg, 0,33 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
preparación 8. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 9,25 (s,
1H), 8,95 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,35
(m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H). MS
(ESI) m/z: Calculado: 360,09; Observado: 361,1 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (100 mg, 64%)
a partir de
3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-4-fluorobenzonitrilo
(119 mg, 033 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 8. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,35 (s,
1H), 8,05 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 6,25 (s, 2H), 4,40
(m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,95 (m, 2H). MS
(ESI) m/z: Calculado: 401,09; Observado: 402,1 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (62 mg, 69%)
a partir de
N-(1-(3-clorobencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(70 mg, 0,18 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
preparación 8. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,40 (s,
1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 (m, 4H), 6,25 (s, 2H), 4,30 (m, 3H), 3,50
(m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
Calculado: 392,06; Observado: 393,2 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (71 mg, 96%)
a partir de
N-(1-(3,5-difluorobencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(58 mg, 0,14 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 8. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ^{1}H
RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,34 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91
(d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,26 (s, 2H,
maleato), 4,40 (m, 3H), 3,55 (d, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,94 (s, 3H),
2,34 (d, 2H), 1,91 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para
C_{20}H_{23}ClN_{5}OS, 416,13; Observado: 416,2
(M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (82 mg, 97%)
a partir de
3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-N,N-dimetilbenzamida
(67 mg, 0,16 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 8. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,34 (s,
1H), 7,58 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 6,26 (s, 2H, maleato), 4,37 (m,
3H), 3,55 (d, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,33
(d, 2H), 1,91 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para
C_{21}H_{25}ClN_{5}OS, 430,15; Observado:
4303(M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (50 mg, 76%)
a partir de
N-(1-(3-(metilsulfonil)bencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(53 mg, 0,12 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 8. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,35 (s,
1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,45
(s, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,40 (m, 3H), 3,55 (m, 2H),
3,10-3,25 (m, 5H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H). MS
(ESI) m/z: Calculado: 436,98; Observado: 437,2 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (25 mg, 79%)
a partir de
N-(1-(3-trifluorometil)bencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(25 mg, 0,06 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 8. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,37 (s,
1H), 7,85 (s, 1H) 7,81 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,26 (s,
2H), 4,96 (s a, 3H), 4,41 (m, 2H), 3,53 (m, 3H), 3,24 (m, 2H), 2,25
(m, 2H), 1,87 (m, 2H). MS (ESI) m/z: Calculado: 426,2; Observado:
427,2 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (150 mg, 81%)
a partir de
N-(1-(3-trifluorometilsulfonil)bencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(153 mg, 0,31 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 8. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,38 (s,
2H), 8,21 (s, 1H) 8,16 (d, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,26 (s,
2H), 4,95 (s a, 3H), 4,44 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,28
(m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,91 (m, 2H). MS (ESI) m/z: Calculado:
490,2; Observado: 491,2 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (110 mg, 93%)
a partir de
N-(1-(3,5-difluorobencil)piperidin-4-il)-6-isopropiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(100 mg, 0,25 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,50 (s,
1H), 7,60 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,40
(s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,30 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,15 (m, 2H),
1,40 (d, 6H). MS (ESI) m/z: Calculado: 402,5; Observado: 403,1
(M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (39 mg, 66%)
a partir de
N-(-1-(3,5-difluorobencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(50 mg, 0,13 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,63 (s,
1H), 7,70 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,17 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,40
(s, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,39 (d, 2H), 2,35 (d, 2H), 2,05 (m, 2H); MS
(ESI) m/z: Calculado para C_{18}H_{18}ClF_{2}N_{4}S,
395,09; Observado: 395,0 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (62 mg, 90%)
a partir de
N-(1-(3-fluorobencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(58 mg, 0,15 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,63 (s,
1H), 7,70 (s, 1H), 7,55 (dt, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,28 (t, 2H), 4,56
(m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,29 (d, 2H), 2,35 (d, 2H),
2,04 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para
C_{18}H_{19}ClFN_{4}S, 377,1; Observado: 377,1
(M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (66 mg, 73%)
a partir de
N-(1-(1-(3-fluorofenil)etil)piperidin-4-il)-6-isobutiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(77 mg, 0,186 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito
para la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
8,65 (s, 1H), 7,40-7,60 (m, 5H), 4,55 (m, 2H), 3,95
(d, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,85 (d, 2H),
2,25-2,45 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,85
(d, 3H), 1,00 (d, 6H). MS (ESI) m/z: Calculado: 412,57; Observado:
413,1 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (77 mg, 53%)
a partir de
N-(1-(1-(3,5-difluorofenil)etil)piperidin-4-il)-6-isobutiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(125 mg, 0,29 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito
para la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
8,65 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 4,60 (m,
2H), 3,95 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,05-3,25 (m, 2H),
2,85 (d, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (d,
3H), 1,00 (d, 6H). MS (ESI) m/z: Calculado: 430,56; Observado:
431,1 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (186 mg, 54%)
a partir de
4-N-{3-(1-(3-fluorofenil)etilamino)propilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
(262 mg, 0,76 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito
para la preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
8,60 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 4,45 (c,
1H), 3,80 (m, 2H), 2,80-3,10 (m, 6H), 2,15 (m, 2H),
1,95 (m, 2H), 1,65 (d, 3H); MS (ESI) m/z: Calculado: 384,51;
Observado: 385,1 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (105 mg, 61%)
a partir de
4-N-(3-(3-fluorobencilamino)propilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
(145 mg, 0,39 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito
para la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
8,65 (s, 1H). 7,50 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 4,25 (s,
2H), 3,90 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,10
(m, 2H), 1,95 (m, 4H); MS (ESI) m/z: Calculado: 370,49; Observado:
371,1 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (142 mg, 76%)
a partir de
N-(3-(1-(3-fluorofenil)etilamino)propil-6-isobutiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(157 mg, 0,4 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para
la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,60
(s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 4,45 (m, 1H),
3,80 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,85 (d, 2H), 2,15 (m,
2H), 2,00 (m, 1H), 1,70 (d, 3H), 1,00 (d, 6H); MS (ESI) m/z:
Calculado: 386,53; Observado: 387,1 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (90 mg, 71%)
a partir de
N-(1-(1-(2,4,6-trifluorofenil)etil)piperidin-4-il)-6-isobutiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(110 mg, 0,25 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito
para la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
8,05 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,60 (m,
1H), 3,65-3,90 (m, 2H), 3,10-3,35
(m, 2H), 2,85 (4 2H), 2,10-2,45 (m, 4H), 2,00 (m,
1H), 1,90 (d, 3H), 1,05 (d, 6H). MS (ESI) m/z: Calculado: 448,55;
Observado: 449,1 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (105 mg, 87%)
a partir de
N-(1-(1-(2,6-difluorofenil)etil)piperidin-4-il)-6-isobutiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(104 mg, 0,24 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito
para la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
8,65 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,20 (t, 2H), 5,00 (m,
1H), 4,60 (m, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,15
(m, 1H), 2,85 (d, 2H), 2,10-2,45 (m, 4H), 2,00 (m,
1H), 1,90 (d, 3H), 1,00 (d, 6H). MS (ESI) m/z: Calculado: 430,56;
Observado: 431,2 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (83 mg, 85%)
a partir de
N-(1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il)-5,6-dimetiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(81 mg, 023 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,68 (s,
1H), 4,70 (m, 1H), 3,71 (d, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,01 (d, 2H), 2,61
(s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,40-2,20 (m, 4H),
1,88-1,71 (m, 6H), 1,39-1,26 (m,
3H), 1,09 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para
C_{20}H_{31}N_{4}S, 359,23; Observado: 359,2 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (98 mg, 70%)
a partir de
N-(1-(3-fluorobencil)piperidin-4-il)-6-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(119 mg, 6,3 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para
la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,05
(s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 4,65 (m, 1H),
4,40 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,35 (m,
2H), 2,15 (m, 2H). MS (ESI) m/z: Calculado: 390,91; Observado:
391,2 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (94 mg, 80%)
a partir de
2-((4-(6-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo
(100 mg, 0,25 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito
para la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
8,70 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,85 (t, 1H), 7,75 (t, 1H), 4,70 (m,
1H), 4,60 (s, 2H), 3,70 (d, 2H), 3,45 (m, 2H, 2,65 (s, 3H),
2,15-2,45 (m, 4H). MS (ESI) m/z: Calculado: 397,92;
Observado: 398,1 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (129 mg, 95%)
a partir de
N-(1-(2-metoxibencil)piperidin-4-il)-6-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(115 mg, 059 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para
la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,90
(s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 4,65 (m, 1H),
4,40 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,65 (s,
3H), 2,35 (m, 2H), 2,20 (m, 2H). MS (ESI) m/z: Calculado: 402,94;
Observado: 403,3 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (427 mg, 91%)
a partir de
N-(1-(3-fluorobencil)piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(396 mg, 1 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,75 (s,
1H), 7,58-7,49 (m, 1H), 7,48-7,40
(m, 2H), 7,60 (t, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,61 (m, 2H),
3,30 (t, 213), 3,24-3,12 (m, 2H),
2,99-2,81 (m, 2H), 2,41-2,29 (m,
4H), 2,02-1,91 (m, 4H); MS (ESI) m/z: Calculado:
396,5; Observado: 397,5 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (213 mg, 91%)
a partir de
N-(1-(1-(3-fluorofenil)etil)piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(200 mg, 0,47 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,67 (s,
1H), 7,57-7,43 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 4,62 (m, 1H),
4,53 (c, 1H), 3,18-3,01 (m, 2H), 2,91 (t, 2H),
2,56-2,39 (m, 4H), 1,96-1,95 (m,
4H), 1,83 (d, 3H); MS (ESI) m/z: Calculado: 410,5; Observado: 411,2
(M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (149 mg, 84%)
a partir de
N-(1-(1-(3-fluorofenil)etil)piperidin-4-il)-5,6-dimetiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(150 mg, 0,39 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,66 (s,
1H), 7,37-7,22 (m, 1H), 7,17-7,03
(m, 3H), 4,51-4,37 (m, 1H), 4,20 (c, 1H),
3,70-3,56 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,62 (s, 3H),
2,54-2,49 (m, 2H), 2,02-1,89 (m,
2H), 1,82 (d, 3H); MS (ESI) m/z: Calculado: 384,5; Observado:
385,2(M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (93 mg, 89%)
a partir de
N-(1-(1-(3,5-difluorofenil)etil)piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(90 mg, 0,21 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,61 (s,
1H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 4,83 (s a, 3H), 4,63 (m, 1H), 4,56
(m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,51-2,87 (m, 4H),
2,39-1,85 (m, 11H), 1,81 (d, 3H); MS (ESI) m/z:
Calculado: 428,5; Observado: 429,1 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (208 mg, 88%)
a partir de
N-(1-(2-fluorobencil)piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(200 mg, 0,50 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,72 (s,
1H), 7,58-7*49 (m, 1H), 7,48-7,40
(m, 2H), 7,60 (t, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,61 (m, 2H),
3,30 (t, 2H), 3,04-3,12 (m, 2H),
2,89-2,91 (m, 2H), 2,21-2,39 (m,
4H), 1,91-2,02 (m, 4H); MS (ESI) m/z: Calculado:
396,5; Observado: 397,5 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (132 mg, 89%)
a partir de
N-(1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(125 mg, 0,31 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,71 (s,
1H), 754*7,40 (m, 2H), 7,22-7,14 (m, 2H), 4,64 (m,
1H), 4,32 (s, 2H), 3,78-3,65 (m, 2H),
3,59-3,41 (m, 4H), 2,95-2,87 (m,
4H), 2,45-2,31 (m, 4H), 2,15-2,01
(m, 4H); MS (ESI) m/z: Calculado: 396,5; Observado: 397,5
(M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (194 mg, 91%)
a partir de
3-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo
(180 mg, 0,44 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,70 (s,
1H), 8,02 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 4,71
(m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,62-3,59 (m, 2H), 3,07 (t,
2H), 2,90 (t, 2H), 2,34-2,15 (m, 4H),
1,98-1,92 (m, 6H); MS (ESI) m/z: Calculado: 403,5;
Observado: 404,3 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (246 mg, 82%)
a partir de
N-(1-(1-(3-fluorofenil)etil)piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(250 mg, 0,70 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,70 (s,
1H), 7,64 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,22-7,14 (m, 3H),
4,69-4,50 (m, 1H), 4,52 (c, 1H),
3,50-3,37 (m, 4H), 2,39-1,85 (d,
2H), 1,80 (d, 3H); MS (ESI) m/z: Calculado: 356,4; Observado: 357,2
(M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (533 mg, 92%)
a partir de
2-(3-fluorofenil)-2-[4-((5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]piperidin-1-il)propanonitrilo
(500 mg, 1,14 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito
para la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
8,11 (s, 1H), 7,46-7,31 (m, 2H), 7,07 (t, 1H), 6,92
(t, 1H), 4,01-3,91 (m, 1H),
3,26-3,10 (m, 4H), 2,57-2,42 (m,
4H), 2,06-1,99 (m, 4H), 1,44 (s, 3H). MS (ESI) m/z:
Calculado: 508,48; Observado: 436,1 (M^{+}+1, base libre).
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El compuesto del título se preparó (109 mg, 91%)
a partir de
N-(1-(2-(3-fluorofenil)propan-2-il)piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(100 mg, 0,235 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito
para la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD); \delta
8,55 (s, 1H), 7,43-7,29 (m, 3H), 7,22 <t, 1H),
4,42 (m, 1H), 3,18-3,01 (m, 2H), 2,91 (t, 2H),
2,56-2,39 (m, 4H), 1,96-1,95 (m,
4H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H); MS (ESI) m/z: Calculado: 424,5;
Observado: 425,1 (M*+ 1).
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El compuesto del título se preparó (177 mg, 82%)
a partir de
N-(1-(3,5-difluorobencil)piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(180 mg, 0,5 mmol) siguiendo el procedimiento descrito In
Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,70 (S,
1H), 7,64 (4 1H), 7,59 (d, 1H), 7,22-7,14 (m, 3H),
4,66 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,50-3,37 (m, 4H),
2,39-1,85 (d, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado: 360,42;
Observado: 361,1 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (264 mg, 56%)
a partir de
4-cloro-6-isopropiltieno[2,3-d]pirimidina
(0,25 g, 1,18 mmol) y
1-(3,5-difluorobencil)piperidin-4-amina
(0,4 g, 1,77 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para
la Preparación 6, ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,40
(s, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,70 (m, 1H), 4,95 (d, 1H),
4,20 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,25 (m,
2H), 2,10 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (d, 6H). MS (ESI) m/z:
Calculado: 402,5; Observado: 403,1 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (0,80 g, 51%)
a partir de dihidrocloruro de
6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(1,38 g, 4,05 mmol) y
1-(bromometil)-3,5-difluorobenceno
(0,84 g, 4,05 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito
para la Preparación 12. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,44 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,70 (t, 1H), 4,89 (d,
1H), 4,19 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,86 (d, 2H), 2,24 (t, 2H), 2,01
(d, 2H), 1,59 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para
C_{18}H_{18}ClF_{2}N_{4}S, 395,09; Observado: 395,0
(M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (282 mg, 75%)
a partir de dihidrocloruro de
6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(333 mg, 0,98 mmol) y 3-(bromometil)benzonitrilo (191 mg,
0,98 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para la
Preparación 12. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,44 (s,
1H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,88
(d, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,85 (d, 2H), 2,25 (dt, 2H),
2,12 (d, 2H), 1,59 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para
C_{19}H_{19}ClN_{5}S, 384,1; Observado: 384,2 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (392 mg, 41%)
a partir de dihidrocloruro de
6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(655 mg, 2,4 mmol) y
2-fluoro-5-formilbenzonitrilo
(399 mg, 2,7 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para
la Preparación 11. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,43
(s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7-55 (m, 1H), 7,16 (m, 1H),
7,00 (s, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,83 (d,
2H), 2,23 (dt, 2H), 2,10 (d, 2H), 1,59 (m, 2H); MS (ESI) m/z:
Calculado para C_{19}H_{18}ClFN_{5}S, 402,1; Observado: 402,2
(M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (119 mg, 91%)
a partir de
6-cloro-5-metil-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(95 mg, 0336 mmol) y
1-(bromometil)-3-fluorobenceno (70
mg, 0,37 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para la
Preparación 12. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,40 (s,
1H), 7,30 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,05
(m, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,25 (m, 2H),
2,15 (m, 2H), 1,60 (m, 2H). MS (ESI) m/z: Calculado: 390,91;
Observado: 391,2 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (100 mg, 75%)
a partir de
6-cloro-5-metil-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(95 mg, 0,336 mmol) y 2-(bromometil)benzonitrilo (73 mg, 037
mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para la
Preparación 12. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,40 (s,
1H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7, 35 (m, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,25
(m, 1H); 3,7 (s, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,10
(m, 2H), 1,40 (m, 2H). MS (ESI) m/z: Calculado: 397,92; Observado:
398,2 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (115 mg, 85%)
a partir de
6-cloro-5-metil-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(95 mg, 0,336 mmol) y
1-(clorometil)-2-metoxibenceno (58
mg, 0,37 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para la
Preparación 12. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,40 (s,
1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,35
(d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,90 (m, 2H),
2,50 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,40 (m, 2H). MS (ESI)
m/z: Calculado: 402,94; Observado: 403,2 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (58 mg, 53%)
a partir de dihidrocloruro de
6-cloro-N-(pirimidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-amina
(100 mg, 0,29 mmol) y
1-(bromometil)-3-fluorobenceno (55
mg, 0,29 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para la
Preparación 12. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,44 (s,
1H), 7,28 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,95
(dt, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,87 (d, 2H),
2,23 (dt, 2H), 2,09 (d, 2H), 1,60 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado
para C_{18}H_{19}ClFN_{4}S, 377,1; Observado: 377,2
(M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (65 mg, 37%)
a partir de dihidrocloruro de
6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(160 mg, 0,47 mmol) y 2-fluorobenzaldehído (58 mg,
0,47 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para la
Preparación 11. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,43 (s,
1H), 7,37 (t, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,97
(s, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,92 (d, 2H),
2,29 (t, 2H), 2,08 (d, 2H), 1,61 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado
para C_{18}H_{19}ClFN_{4}S, 377,1; Observado: 377,2
(M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (430 mg, 33%)
a partir de
6-6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(848 mg, 3,15 mmol) y 3-(bromometil)benzoato de metilo (867
mg, 3,76 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para la
Preparación 12. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,44 (s,
1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,41 (t, 1H); 6,98
(s, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,58 (s, 2H),
2,87 (d, 2H), 2,24 (dt, 2H), 2,11 (d, 2H), 1,59 (m, 2H); MS (ESI)
m/z: Calculado para C_{20}H_{22}ClN_{4}O_{2}S, 417,1;
Observado: 417,2 (M^{+}+1).
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Se calentó
3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzoato
de metilo (127 mg, 0,3
mmol) en una solución de MeOH al 25%-H_{2}O a 90ºC durante 3 h m en presencia de LiOH\cdotH_{2}O (12,7 mg, 0,3 mmol). El disolvente se retiró a presión reducida; el residuo se disolvió en MeOH y se filtró. El filtrado se evaporó para recoger el producto con un rendimiento de 79% (97 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,27 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,98 (d, 2H), 2,20 (t, 2H), 2,00 (d, 2H), 1,68 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para C_{19}H_{20}ClN_{4}O_{2}S, 403,1; Observado: 403,2 (M^{+}+1).
mmol) en una solución de MeOH al 25%-H_{2}O a 90ºC durante 3 h m en presencia de LiOH\cdotH_{2}O (12,7 mg, 0,3 mmol). El disolvente se retiró a presión reducida; el residuo se disolvió en MeOH y se filtró. El filtrado se evaporó para recoger el producto con un rendimiento de 79% (97 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,27 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,98 (d, 2H), 2,20 (t, 2H), 2,00 (d, 2H), 1,68 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para C_{19}H_{20}ClN_{4}O_{2}S, 403,1; Observado: 403,2 (M^{+}+1).
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Se calentó ácido
3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzoico
(60 mg, 0,15 mmol) en 5 ml de cloruro de tionilo a 80ºC durante 3
h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el cloruro de
tionilo se retiró por evaporación rotatoria; el residuo se disolvió
en 10 ml de DCM y se burbujeó NH_{3} (g) a su través a 0ºC
durante 1 h. Después de la retirada del disolvente, el producto en
bruto se purificó por cromatografía sobre sílice en MeOH al 5%-DCM
para obtener el producto del título (14 mg, 23%). ^{1}H RMN (400
MHz, CD_{3}OD) \delta 8,30 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86 (m, 1H),
7,66 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,22 (d,
2H), 2,64 (m, 2H), 2,13 (d, 2H), 1,85 (m, 2H); MS (ESI) m/z:
Calculado para C_{19}H_{21}ClN_{5}OS, 402,1; Observado: 402,2
(M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (291 mg, 64%)
a partir de
4-cloro-6-isobutiltieno[2,3-d]pirimidina
(250 mg, 1,1 mmol) y
1-(1-(3-fluorofenil)etil)piperidin-4-amina
(0,49 mg, 2,2 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito
para la Preparación 6. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,40 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,75 (s,
1H), 5,00 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,00 (d, 1H), 2,80
(d, 1H), 2,70 (d, 2H), 1,85-2,25 (m, 5H),
1,45-1,65 (m, 2H), 1,35 (d, 3H), 0,95 (d, 6H). MS
(ESI) m/z: Calculado: 41257; Observado: 413,3 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (127 mg, 69%)
a partir de
6-isobutil-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(125 mg, 0,43 mmol) y metanosulfonato de
1-(3,5-difluorofenil)etilo (243 mg, 1,03
mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para la
Preparación 12. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,40 (s,
1H), 6,90 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,70 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,15
(m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,70 (d, 2H),
2,20 (m, 4H), 1,95 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,35 (d, 3H), 0,95 (d,
6H). MS (ESI) m/z: Calculado: 430,56; Observado: 431,1
(M^{+}+1).
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A una mezcla de
N-(piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(2,86 g, 10 mmol) y 3-fluorofenilacetofenona (1,38
g, 16 mmol) en DCM seco (25 ml) se le añadió isopropóxido de titanio
(2,85 g, 10 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. A
la solución anterior se le añadió una solución 1 M de cianuro de
dietilaluminio en tolueno (1,2 ml, 10 mmol) y la mezcla se dejó en
agitación durante 24 h. La reacción se interrumpió mediante la
adición de una solución ac. saturada de NaHCO_{3} (15 ml) y la
capa orgánica se separó, se secó y se concentró a presión reducida
para conseguir el compuesto del título (43 g, 100%) en forma de un
polvo de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,01 (s, 1H), 7,35-7,24 (m, 2H), 6,99 (t,
1H), 6,78 (t, 1H), 4,21 (s a, 1H, NH), 3,91-3,86 (m,
1H), 3,11-3,03 (m, 2H), 2,91 (t, 2H),
2,49-2,27 (m, 4H), 2,00-1,92 (m,
4H), 1,42 (s, 3H). MS (ESI) m/z: Calculado: 435,56; Observado:
436,2 (M^{+}+1).
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Se disolvió
2-(3-fluorofenil)-2-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)
propanonitrilo (435 mg, 1 mmol) en THF seco (20 ml) y se añadió una solución 1 M de MeMgBr en éter butílico (1,7 ml, 12 mmol) a 0ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se vertió en una solución saturada fría de NH_{4}Cl (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre sílice (MeOH al 2%-DCM) proporcionó el compuesto del título (331 mg, 78%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,94 (s, 1H), 7,29-7,21 (m, 3H), 6,83 (t, 1H), 3,81-3,72 (m, 1H), 3,08-3,01 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,36-2,20 (m, 4H), 1,96-1,95 (m, 4H), 1,31 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). MS (ESI) m/z: Calculado: 424,5; Observado: 425,1 (M^{+}+1).
propanonitrilo (435 mg, 1 mmol) en THF seco (20 ml) y se añadió una solución 1 M de MeMgBr en éter butílico (1,7 ml, 12 mmol) a 0ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se vertió en una solución saturada fría de NH_{4}Cl (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre sílice (MeOH al 2%-DCM) proporcionó el compuesto del título (331 mg, 78%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,94 (s, 1H), 7,29-7,21 (m, 3H), 6,83 (t, 1H), 3,81-3,72 (m, 1H), 3,08-3,01 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,36-2,20 (m, 4H), 1,96-1,95 (m, 4H), 1,31 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). MS (ESI) m/z: Calculado: 424,5; Observado: 425,1 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (338 mg, 94%)
a partir de
6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(341 mg, 1,0 mmol) y 3-piridincarboxaldehído (107
mg, 1,0 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para la
Preparación 11. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,57 (d, 1H),
8,52 (dd, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H),
7,29 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,21-4,17
(m, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,88 (d, 2H), 2,43 (t, 2H),
2,10-2,07 (m, 2H), 1,62-1,52 (m,
2H); MS (ESI) m/z: Calculado: 359,88; Observado: 360,2
(M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (140 mg, 49%)
a partir de
4,6-dicloro-5-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina
(175 mg, 0,59 mmol) y
1-(3,5-difluorobecil)piperidin-4-amina
(170 mg, 0,7 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para
la Preparación 6. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,45
(s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,65 (m, 1H),
4,65 (m, 1H), 4,05 (s a, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,15 (m,
2H), 1,85 (m, 2H), 1,15 (m, 1H). MS (ESI) m/z: Calculado: 488,1;
Observado: 489,3 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (119 mg, 45%)
a partir de
6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(200 mg, 0,74 mmol) y
pirimidin-5-carbaldehído (80 mg,
0,74 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para la
Preparación 11. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,05 (s,
1H), 8,65 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,50 (s a, 1H), 4,10
(m, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,00 (m, 2H),
1,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: Calculado: 360,09; Observado: 361,1
(M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (119 mg, 45%)
a partir de
6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(150 mg, 0,56 mmol) y
4-fluoro-3-formilbenzonitrilo
(83 mg, 0,56 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para
la Preparación 11. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,45
(s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,00 (s, 1H),
5,00 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,35 (m,
2H), 2,15 (m, 2H), 1,60 (m, 2H). MS (ESI) m/z: Calculado: 401,09;
Observado: 402,1 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (70 mg, 43%)
a partir de
6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(110 mg, 0,41 mmol) y
1-(bromometil)-3-clorobenceno (93
mg, 0,45 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para la
Preparación 12. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
8-45 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,10 (m, 4H), 5,25 (d,
1H), 4,20 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,10
(m, 2H), 1,60 (m, 2H). MS (ESI) m/z: Calculado: 392,06; Observado:
393,2 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (291 mg,
100%) a partir de
5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
(172 mg, 0,76 mmol) y
N-1-(1-(3-fluorofenil)etil)propano-1,3-diamina
(150 mg, 0,76 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito
para la Preparación 6. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,35 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 5,90 (s a,
1H), 3,60-3,80 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,80 (m, 2H),
2,70 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 6H), 1,40
(d, 3H). MS (ESI) m/z: Calculado: 384,51; Observado: 385,1
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (145 mg, 69%)
a partir de
3-N-(5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-diaminopropano
(150 mg, 0,57 mmol) y 3-fluorobenzaldehído (70 mg,
0,57 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para la
Preparación 3. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,40 (m,
1H), 7,30 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,20 (s a, 1H), 3,80
(s, 2H), 3,70 (m, 2H), 2,80 (m, 6H), 1,80 (m, 6H), 1,70 (s a, 1H).
MS (ESI) m/z: Calculado: 370,49; Observado: 371,1
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (157 mg, 62%)
a partir de
4-cloro-6-isobutiltieno[2,3-d]pirimidina
(150 mg, 0,662 mmol) y
N-1-(1-(3-fluorofenil)etil)propano-1,3-diamina
(130 mg, 0,662 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito
para la Preparación 6. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,40 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,75 (s a,
1H), 6,70 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,70
(d, 2H), 2,65 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,45 (d, 3H),
0,95 (d, 6H). MS (ESI) m/z: Calculado: 386,53; Observado: 387,1
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (110 mg, 55%)
a partir de
6-isobutil-N-piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(130 mg, 0,45 mmol) y metanosulfonato de
1-(2,4,6-trifluorofenil)etilo (228 mg, 0,9,
mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para la
Preparación 12. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,40 (s,
1H), 6,75 (s, 1H), 6,65 (m, 2H), 4,95 (d, 1H), 4,15 9<j, 1H),
4,05 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,70 (d, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,10 (m,
2H), 1,90 (m, 1H), 1,55 (d, 3H), 1,25-1,65 (m, 2H),
0,95 (d, 6H). MS (ESI) m/z: Calculado: 448,55; Observado: 449,2
(M^{+}+1),
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (104 mg, 54%)
a partir de
6-isobutil-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(130 mg, 0,45 mmol) y metanosulfonato de
1-(2,6-difluorofenil)etilo (211 mg, 0,9 mmol)
siguiendo el procedimiento general descrito para la Preparación 12.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,40 (S, 1H), 7,10 (m,
1H), 6,50 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,25 (c, 1H), 4,05
(m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,70 (d, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,10 (m, 3H),
1,95 (m, 1H), 1,40 (d, 3H), 1,45-1,65 (m, 2H), 0,95
(d, 6H). MS (ESI) m/z: Calculado: 430,56; Observado: 431,2
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (81 mg, 28%)
a partir de
4-cloro-5,6-dimetiltieno[2,3-d]pirimidina
(325 mg, 1-21 mmol) y dihidrocloruro de
1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-amina
(160 mg, 0,81 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito
para la Preparación 6, ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,36 (s, 1H), 5,36 (d, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,80 (d, 2H), 2,44 (s,
3H), 2,41 (s, 3H), 2,21-2,09 (m, 7H),
1,79-1,45 (m, 6H), 1,20 (m, 4H), 0,88 (m, 2H); MS
(ESI) m/z: Calculado para C_{20}H_{31}N_{4}S, 359,23;
Observado: 359,2 (M^{+}+1).
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Se calentó ácido
3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzoico
(118 mg, 0,29 mmol) en 3 ml de cloruro de tionilo a 80ºC durante 3
h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el cloruro de
tionilo se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en 25
ml de DCM seguido de la adición de hidrocloruro de metilamina (60
mg, 0,88 mmol) y DIBA (227 mg, 1,76 mmol). La reacción se dejó en
agitación a temperatura ambiente durante 16 h y se lavó con 25 ml de
agua. La capa de DCM se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a
presión reducida; el producto en bruto se purificó por cromatografía
sobre sílice en MeOH al 5%-DCM para obtener 58 mg de producto con
un rendimiento de 48%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,43 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,39 (t,
1H), 7,02 (s, 1H), 6,22 (s a, 1H), 4,96 (s a, 1H), 4,18 (m, 1H),
3,57 (s, 2H), 3,03 (d, 2H), 2,87 (d, 2H), 2,23 (t, 2H), 2,08 (d,
2H), 1,59 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para
C_{20}H_{23}ClN_{5}OS, 416,13; Observado: 416,2
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó ácido
3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzoico
(104 mg, 0,26 mmol) en 3 ml de cloruro de tionilo a 80ºC durante 3
h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el cloruro de
tionilo se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se
disolvió en 25 ml de DCM seguido de la adición de hidrocloruro de
dimetilamina (63 mg, 0,77 mmol) y DEBA (200 mg, 1,55 mmol). La
reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h y
se extrajo con 25 ml de agua. La capa de DCM se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida; el producto en
bruto se purificó por cromatografía sobre sílice en MeOH al 5%-DCM
para obtener 67 mg de producto con un rendimiento de 60%, ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,43 (s, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,03
(s, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,13 (s, 3H),
2,99 (s, 3H), 2,86 (d, 2H), 2,22 (t, 2H), 2,19 (d, 2H), 1,55 (dc,
2H); MS (ESI) m/z: Calculado para C_{21}H_{25}ClN_{5}OS,
430,15; Observado: 430,2 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (70 mg, 43%)
a partir de
6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(100 mg, 0,37 mmol) y
1-(bromometil)-3-(metilsulfonil)benceno (139
mg, 0,55 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para la
Preparación 12. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,40 (s,
1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,05
(s, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,05 (s, 3H),
2,80 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,60 (m, 2H). MS (ESI)
m/z: Calculado: 436,98; Observado: 437,2 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (25 mg, 49%)
a partir de dihidrocloruro de
6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(32 mg, 0,12 mmol) y bromuro de 3-(trifluorometil)bencilo
(34 mg, 0,14 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para
la Preparación 12. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,43
(s, 1H), 7,65 (s, 1H) 7,57 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 6,97 (s, 1H),
4,96 (d, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,89 (m, 2H),
2,36-2,11 (m, 4H), 1,62 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
Calculado: 426, 2; Observado: 427,2 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (153 mg, 60%)
a partir de dihidrocloruro de
6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(140 mg, 0,52 mmol) y
1-(bromometil)-3-(trifluorometilsulfonil)benceno
(190 mg, 0,63 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito
para la Preparación 12. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,41 (s, 1H), 8,06 (s, 1H) 7,94 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,63 (t,
1H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,82
(m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,61 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
Calculado: 490, 2; Observado: 491,3 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (97 mg, 81%)
a partir de
(4-metil-piperidin-4-il)-(5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
(150 mg, 0,28 mmol) y
1-(3-fluoro-fenil)-etil
éster del ácido metanosulfónico (61,1 mg, 0,28 mmol) siguiendo el
procedimiento descrito para la preparación 12. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,38 (s, 1H), 7,20 (s, 1H),
6,89-6,79 (m, 3H), 3,91 (c, 1H),
2,80-2,74 (m, 4H), 2,20-2,09 (m,
2H), 1,90 (m, 2H), 1,89-1,85 (m, 4H), 1,55 (m, 4H),
1,31 (s, 3H); MS (ESI): m/z: Calculado: 424,2; Observado: 425,2
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (150 mg, 49%)
a partir de bis(ácido trifluoroacético) de
N-(piperidin-4-il)(5,6,7,
8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina (370 mg, 0,72 mmol) y metanosulfonato de 1-(2,6-difluorofenil)etilo (190 mg, 0,79 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para la Preparación 12. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,30 (s, 1H), 7,26-7,18 (m, 1H), 6,80 (t, 2H), 5,17 (d, 1H), 4,24 (c, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 2,90(t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,36-2,11 (m, 4H), 2,09-1,87 (m, 4H), 1,59 (d, 3H). MS (ESI) m/z: Calculado: 428, 5; Observado: 429,1 (M^{+}+1).
8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina (370 mg, 0,72 mmol) y metanosulfonato de 1-(2,6-difluorofenil)etilo (190 mg, 0,79 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para la Preparación 12. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,30 (s, 1H), 7,26-7,18 (m, 1H), 6,80 (t, 2H), 5,17 (d, 1H), 4,24 (c, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 2,90(t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,36-2,11 (m, 4H), 2,09-1,87 (m, 4H), 1,59 (d, 3H). MS (ESI) m/z: Calculado: 428, 5; Observado: 429,1 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (289 mg, 64%)
a partir de
4-(6-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (611 mg, 1,6 mmol) siguiendo el
procedimiento general descrito para la Preparación 10. ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,40 (s, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,25 (m,
1H), 3,15 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,95
(s a, 1H), 1,45 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
(0,5 g, 2,43 mmol) en 1,3-diaminopropano (5 ml) se
calentó a 80ºC durante 1 día. Se enfrió a temperatura ambiente y se
diluyó con agua (50 ml). La solución transparente se enfrió a 0ºC
durante una noche. El sólido resultante se filtró y se secó para
conseguir el compuesto del título (0,3 g, 52%) en forma de un
sólido de color pardo. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
8,20 (s, 1H), 3,65 (t, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,80 (m, 4H),
1,80-2,00 (m, 6H). MS (ESI) m/z: Calculado: 262,37;
Observado: 263,1 (M^{+}+1)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (628 mg, 94%)
a partir de
4-(6-isobutiltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (900 mg, 2,3 mmol) siguiendo el procedimiento
general descrito para la Preparación 10. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,45 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,30
(m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,75 (d, 2H), 2,40 (s a, 2H),
2,15 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,00 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (179 mg, 97%)
a partir de éster terc-butílico del ácido
4-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidin-1-carboxílico
(140 mg, 035 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
preparación 10. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,51 (s
a, 2H), 8,27 (s, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,68
(m, 2H), 1,82 (m, 6H), 1,51 (s, 3H); MS (ESI): m/z: Calculado:
302,2; Observado; 303,1 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (1,2 g, 99%)
a partir de
4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-carboxilato
de t-butilo (1,4 g, 3,7 mmol) siguiendo el procedimiento
descrito para la Preparación 10. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta 8,70 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,54 (m, 2H),
3,24 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,03 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado
para C_{11}H_{14}ClN_{4}S, 269,06; Observado: 269,1
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (611 mg, 82%)
a partir de
4,6-dicloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina
(425 mg, 1,94 mmol) y
4-aminopiperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (582 mg, 2,9 mmol) siguiendo el
procedimiento general descrito para la Preparación 9. ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,40 (s, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,35
(m, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,15 (m, 2H),
1,45 (s, 9H), 1,35-1,55 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (337 mg, 65%)
a partir de
4-cloro-6-isobutiltieno[2,3-d]pirimidina
(300 mg, 1,32 mmol) y
4-aminopiperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (400 mg, 1,99 mmol) siguiendo el procedimiento
general descrito para la Preparación 9. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,45 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,95 (m, 1H),
4,35 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,75 (d, 2H), 2,15 (m,
2H), 1,95 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,40-1,50 (m, 2H),
0,95 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-(tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-carboxilato
de t-butilo (1,00 g, 3,00 mmol) y N-clorosuccinimida
(039 g, 3,00 mmol) se calentó en 50 ml de ácido acético durante 3 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente, el ácido acético se
retiró a presión reducida y el residuo restante se repartió entre
NaOH 1 M y DCM. La capa de DCM se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por
cromatografía sobre sílice en MeOH al 5%-DCM para recoger 0,78 g de
producto (rendimiento de 71%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,45 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,32 (m, 1H),
4,15 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,44 (m,
2H); MS (ESI) m/z: Calculado para
C_{16}H_{21}ClN_{4}O_{2}S, 368,11; Observado: 368,8
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (373,9 mg,
93%) a partir de
4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
(224 mg, 1 mmol) y éster terc-butílico del ácido
4-amino-4-metil-piperidin-1-carboxílico
(235,4 mg, 1,1 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
preparación 9. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm)
8,39 (s, 1H), 3,33 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 1,93 (m,
4H), 1,40 (s, 9H), 1,22 (s, 3H); MS (ESI): m/z: Calculado: 402,6;
Observado: 403,2 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (1,92 g, 85%)
a partir de
1-(3,5-difluorobencil)piperidin-4-ilcarbamato
de terc-butilo (326 g, 10 mmol) siguiendo el procedimiento
general descrito para la Preparación 5, ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta 6,90 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,15
(m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 2H). MS
(ESI) m/z: Calculado: 226,27; Observado; 227,1 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (0,66 g,
100%) a partir de
3-(1-(3-fluorofenil)etilamino)propilcarbamato
de terc-butilo (1 g, 3,38 mmol) siguiendo el
procedimiento general descrito para la Preparación 10. ^{1}H RMN
(400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,35 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,95 (m,
1H), 3,75 (c, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,75
(m, 2H), 1,35 (d, 3H). MS (ESI) m/z: Calculado: 196,26;
Observado: 197,0 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-aminopropilcarbamato de
terc-butilo (0,7 g, 4,05 mmol) y
1-{3-fluorofenil)etanona (0,5 g, 3,6 mmol)
en isopropóxido de titanio (IV) (1,8 ml, 6 mmol) se agitó a
temperatura ambiente durante 3 h. Se diluyó con metanol (10 ml) y
después se añadió cuidadosamente borohidruro sódico (0,22 g, 5,76
mmol) y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se
inactivó con una solución 0,1 N de NaOH (10 ml). Se filtró a través
de celite y se lavó con diclorometano (2 x 20 ml). La capa orgánica
se separó, se secó sobre CaCl_{2} y se evaporó para alcanzar el
producto del título (1,07 g, 100%) en forma de un líquido pegajoso.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,30 (m, 1H), 7,05 (m,
2H), 6,95 (m, 1H), 5,10 (s a, 1H), 3,75 (c, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,55
(m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (d, 3H). MS
(ESI) m/z: Calculado: 296,38; Observado: 297,0 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (1,17 g, 71%)
a partir de
1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-carbamato
de terc-butilo (1,82 g, 6,17 mmol) siguiendo el
procedimiento general descrito para la Preparación 5. ^{1}H RMN
(400 MHz, CD_{3}OD) \delta 3,69 (dt, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,11 (t,
2H), 2,98 (d, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,11 (m, 2H),
1,90-1,70 (m, 4H), 1,43-1,19 (m,
4H), 1,06 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para
C_{12}H_{25}N_{2}, 197,2; Observado: 197,2 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (1,83 g, 83%)
a partir de piperidin-4-ilcarbamato
de terc-butilo (1,50 g, 7,48 mmol) y ciclohexanocarbaldehído
(0,84 g, 7,48 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para
la Preparación 3. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 4,80
(s a, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,43 (m, 2H),
2,00-1,61 (m, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,23 (m, 4H), 0,95
(m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para
C_{17}H_{33}N_{2}O_{2}, 297,25; Observado: 297,1
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (33 g, 100%)
a partir de piperidin-4-ilcarbamato
de terc-butilo (2 g, 10 m mol) y
3,5-difluorobenzaldehído (1,42 g, 10 mmol) siguiendo
el procedimiento general descrito para la Preparación 3. ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,85 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 4,45
(s a, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,05 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,10 (m, 2H),
1,90 (a, 2H), 1,45 (m, 11H). MS (ESI) m/z: Calculado: 326,38;
Observado: 327,0 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (13 g, 80%) a
partir de
6-isopropiltieno[2,3-d]pirimidin-4-ol
(15 g, 0,077 mol) siguiendo el procedimiento general descrito para
la Preparación 2. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,80
(s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,30 (m, 1H), 1,45 (d, 6H). MS (ESI) m/z:
Calculado: 212,7; Observado: 213,2 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (0,96 g, 88%)
a partir de
6-isobutiltieno[2,3-d]pirimidin-4-ol
(1 g, 4,8 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para la
Preparación 2. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,95 (s,
1H), 7,10 (s, 1H), 2,80 (d, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,05 (d, 6H). MS
(ESI) m/z: Calculado: 226,73; Observado: 227,1 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (6,3 g, 90%)
a partir de
5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ol
(6,5 g, 32 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
preparación 2. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,71 (s,
1H), 3,10 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 1,94 (m, 4H); MS (ESI): m/z;
Calculado: 224; Observado: 225 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (428 mg, 98%)
a partir de
6-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-ol
(400 mg, 2,0 m, mol) siguiendo el procedimiento general descrito
para la Preparación 2. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,80 (s, 1H), 2,65 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-cloro-5-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina
(1 g, 4,06 mmol) en ácido acético (15 ml) se le añadió
N-clorosuccinimida (1,08 g, 8,1 mmol) y la mezcla se
agitó a 90ºC durante 2 h, El disolvente se evaporó a presión
reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se
lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} (3 x 20 ml). La capa
orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El producto en
bruto se purificó por cromatografía en columna para conseguir el
producto del título (200 mg, 16%) en forma de un sólido de color
amarillo pálido. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3} y CDCl_{3});
\delta 8,85 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,20 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
Calculado: 297,95; Observado; 299,2 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (3,58 g, 82%)
a partir de
2-amino-5-isobutiltiofeno-3-carboxilato
de etilo (4,68 g, 21 mmol) siguiendo el procedimiento general
descrito para la Preparación 1. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 8,50 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 2,80 (d, 2H), 1,95 (m, 1H),
1,00 (d, 6H). MS (ESI) m/z: Calculado: 208,28; Observado: 209,2
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó (15 g, 70%) a
partir de
2-amino-5-isopropiltiofeno-3-carboxilato
de etilo (23,5 g, 0,11 mol) siguiendo el procedimiento general
descrito para la Preparación 1. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,40 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,00 (m, 1H), 1,40 (d, 6H). MS
(ESI) m/z: Calculado: 194,25; Observado: 195,3 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
En una solución de
5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-ol
(2 g, 12 mmol) en ácido acético (30 ml) a temperatura ambiente se
burbujeó gas cloro durante 3 h. La mezcla de reacción se agitó a la
misma temperatura durante 2 días. El disolvente se evaporó a
presión reducida a 40ºC y el residuo se disolvió en acetato de etilo
(30 ml) y se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} (3 x 20 ml).
La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para
alcanzar el compuesto del título en forma de un sólido de color
amarillo pálido (2 g, 82%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3} y
CD_{3}OD): \delta 7,90 (s, 1H), 2,55 (s, 3H). MS (ESI) m/z:
Calculado: 200,65; Observado: 201,3 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto del título se preparó (3,38 g, 75%)
a partir de
2-amino-5-cloro-4-metiltiofeno-3-carboxilato
de etilo (5 g, 27 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito
para la Preparación 1. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
8,00 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), MS (ESI) m/z: Calculado:
166,2; Observado: 167,1 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento de 92% siguiendo el procedimiento descrito en la
Preparación 1. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 12,35 (s a, 1H), 8,0 (s, 1H), 2,88 (t, 2H), 2,74 (t, 2H),
1,74-1,82 (m, 4H). MS (ESI) m/z: Calculado: 206,2;
Observado: 207,2 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (40 mg, 49%)
a partir de
N-(1-(4-fluoro-3-metoxibencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(64 mg, 0,16 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 8. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,35 (s,
1H), 7,50 (s, 1H), 7,15-7,30 (m, 2H), 7,10 (m, 1H),
6,25 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,55 (m,
2H), 3,20 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,90 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
Calculado: 406,90; Observado: 407,2 (M^{+}+1).
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El compuesto del título se preparó (64 mg, 43%)
a partir de
6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(100 mg, 0,37 mmol) y
4-fluoro-3-metoxibenzaldehído
(57 mg, 0,37 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para
la Preparación 11. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,45
(s, 1H), 7,00 (m, 3H), 6,85 (m, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,20 (m, 1H),
3,90 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,10 (m,
2H), 1,60 (m, 2H). MS (ESI) m/z: Calculado: 406,90; Observado:
407,2 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto del título se preparó (42 mg, 48%)
a partir de
N-(1-((benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(69 mg, 0,17 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la
Preparación 8. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,35 (s,
1H), 7,50 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,25 (s, 2H), 6,00
(s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,15 (m, 2H),
2,35 (m, 2H), 1,90 (m, 2H). MS (ESI) m/z: Calculado: 402,90;
Observado: 403,2 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto del título se preparó (69 mg, 47%)
a partir de
6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(100 mg, 0,37 mmol) y
5-(clorometil)benzo[d][1,3]dioxol (63 mg, 0,37
mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para la
Preparación 12. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,40 (s,
1H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,75-7,05 (m, 2H),
5,95 (s, 2H), 5,85 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,10 (m,
2H), 2,40 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,90 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
Calculado: 402,90; Observado: 403,2 (M^{+}+1).
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Síntesis general de
piperidinilamino-tieno[2,3-d]pirimidinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
etil-2-amino-3-carboxitiofeno
2 se calienta a reflujo con formiato amónico y formamida para dar el
intermedio ciclado 3 que después se trata con cloruro de tionilo
para proporcionar el derivado de cloro 4. Las aminopiperidinas
Boc-protegidas 5 se alquilan de forma reductora con
una diversidad de 6 para proporcionar los intermedios
correspondientes 7. La desprotección de 7 mediante tratamiento con
ácido trifluoroacético produce el intermedio de amina libre 8. El
calentamiento a reflujo de una mezcla de los intermedios clave 4 y 8
en i-propanol o acetonitrilo en presencia de
trietilamina produce el compuesto final 1.
\newpage
Se espera que los siguientes compuestos de la
invención preparados por el método sintético anterior también
tengan buena actividad:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(5,6,7,8-Tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il)-amina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1-Fenetil-piperidin-4-il)-(5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Fenil-propil)-piperidin-4-il]-(5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se obtuvieron de
acuerdo con las síntesis respectivas indicadas anteriormente, y se
determinó su actividad y selectividad. Se descubrió que estos
compuestos eran moduladores activos y selectivos de
5-HT_{2B} (por ejemplo a concentraciones de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 \muM). Los datos de
ensayo se muestran en las Tablas A y B. Por consiguiente, es de
esperar que los compuestos sean útiles como moduladores del
receptor 5-HT_{2B}, por ejemplo, en el tratamiento
de una amplia diversidad de situaciones clínicas que se
caracterizan por un exceso o ausencia de serotonina, por ejemplo
hipofunción o hiperfunción serotoninérgica. Dichas afecciones
incluyen las indicadas anteriormente y afecciones asociadas con
trastornos vasculares, por ejemplo, asma alérgica, síndrome del
intestino irritable; esfínter esofágico inferior hipertónico;
trastornos de motilidad o hiperplasia prostática benigna; trastornos
del SNC; trastorno de hiperactividad con déficit de atención;
obesidad; trastorno del sueño; enfermedad de Alzheimer; Parkinson;
ansiedad; depresión; esquizofrenia; lesión neural; ictus; migraña;
angina; hipertensión, incluyendo hipertensión arterial pulmonar e
hipertensión sistémica; trastornos del tracto gastrointestinal;
reestenosis; asma; enfermedad obstructiva de las vías
respiratorias; dolor incluyendo dolor inflamatorio; dolor
neuropático; dolor de cáncer; dolor agudo o dolor crónico;
hiperplasia prostática y priapismo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (24)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en halo, alquilo C_{1-6}, ciano y trihalometilo;
- cada R_{2} es independientemente hidrógeno, trihalometilo, carboxilato, una amida o un grupo sulfonilo; y
- n es 1 ó 2, con la condición de que cuando n es 1, R_{2} no sea hidrógeno, y cuando n es 2, los dos grupos R_{2} no sean hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable y/o éster del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} y R_{2} son independientemente
halógeno, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir o un grupo
arilo o heteroarilo sustituido;
R_{3} es independientemente H; halógeno; CN;
NH_{2}; alquilo C_{1-6}; R_{7}; OR_{7};
NHR_{7}; N(R_{7})_{2}; o arilo o heteroarilo
sustituidos o sin sustituir;
R_{4} es H, R_{7}, o arilo o heteroarilo
sustituidos o sin sustituir;
\newpage
Q se elige entre
donde
R_{8} es hidrógeno, halógeno, o alquilo
C_{1-6} y * indica puntos de unión;
R_{5} y R_{6} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH_{2};
NO_{2}; OH; alquilo C_{1-6}; alquilo
C_{1-6} sustituido; arilo o heteroarilo
sustituidos o sin sustituir; R_{7}; COOR_{7}; CONHR_{7};
CON(R_{7})_{2}; OR_{7}; NHR_{7};
N(R_{7})_{2}; R_{7}-alcoxi;
R_{7}-haloalquilo; y
R_{7}-haloalcoxi; o
R_{5} y R_{6}, tomados junto con sus
carbonos unidos, forman un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros,
saturado, sustituido o sin sustituir, o un anillo carbocíclico de
5, 6 ó 7 miembros, saturado, sustituido o sin sustituir, donde
- -
- el anillo carbocíclico puede ser un anillo heterocarbocíclico que comprende al menos un heteroátomo elegido entre O, N y S,
- -
- donde el anillo sustituido comprende al menos un hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH_{2}; NO_{2}; OH; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido; arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R_{7}; COOR_{7}; CONHR_{7}; CON(R_{7})_{2}; OR_{7}; NHR_{7}; N(R_{7})_{2}; R_{7}-alcoxi; R_{7}-haloalquilo; o R_{7}-haloalcoxi;
donde R_{7} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido o sin sustituir o un
cicloalquilo o cicloheteroalquilo
(C_{3}-C_{6});
n es 2, 3, 4 ó 5;
donde un grupo arilo o heteroarilo sustituido
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, carboxilato,
alquilcarbonilo, ciano, amino, acilamino, sulfhidrilo, alquiltio,
ariltio, nitro, trifluorometilo y ciano; y
donde un alquilo sustituido puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo
que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo,
alcoxicarboniloxi; alquinilo, alquilcarbonilo, alquiltio,
alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato, ariltio, arilcarbonilo,
arilcarboniloxi, acilamino, carboxilato, ciano, halógeno,
haloalquilo, cicloalcoxi, acetamida, amina, hidroxilo, nitro,
sulfhidrilo, sulfonamido y trifluorometilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable y/o éster
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto que tiene la fórmula
en la
que
R_{1} y R_{2} son independientemente
hidrógeno, COOH; CN; NH_{2}; NO_{2}; OH; alquilo
C_{1-6} sustituido; arilo o heteroarilo
sustituidos o sin sustituir; COOR_{7}; CONHR_{7};
CON(R_{7})_{2}; OR_{7}; NHR_{7};
N(R_{7})_{2}; R_{7}-alcoxi;
R_{7}-haloalquilo; o
R_{7}-haloalcoxi;
R_{3} es independientemente H; halógeno; CN;
NH_{2}; alquilo C_{1-6}; R_{7}; OR_{7};
NHR_{7}; N(R_{7})_{2}; o arilo o heteroarilo
sustituidos o sin sustituir;
R_{4} es H, R_{7} o arilo o heteroarilo
sustituidos o sin sustituir;
Q se elige entre
donde
R_{8} es hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1-6} y * indica puntos de unión;
R_{5} y R_{6} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH_{2};
NO_{2}; OH; alquilo C_{1-6}; alquilo
C_{1-6} sustituido; arilo o heteroarilo
sustituidos o sin sustituir; R_{7}; COOR_{7}; CONHR_{7};
CON(R_{7})_{2}; OR_{7}; NHR_{7};
N(R_{7})_{2}; R_{7}-alcoxi;
R_{7}-haloalquilo; y
R_{7}-haloalcoxi; o
R_{5} y R_{6}, tomados junto con sus
carbonos unidos, forman un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros,
saturado, sustituido o sin sustituir, o un anillo carbocíclico de
5, 6 ó 7 miembros, saturado, sustituido o sin sustituir, donde
- el anillo carbocíclico puede ser un anillo
heterocarbocíclico que comprende al menos un heteroátomo elegido
entre O, N y S,
- donde el anillo sustituido comprende al menos
un hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH_{2}; NO_{2}; OH; alquilo
C_{1-6}; alquilo C_{1-6}
sustituido; arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir;
R_{7}; COOR_{7}; CONHR_{7}; CON(R_{7})_{2};
OR_{7}; NHR_{7}; N(R_{7})_{2};
R_{7}-alcoxi; R_{7}-haloalquilo;
o R_{7}-haloalcoxi;
- donde R_{7} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido o sin sustituir o un
cicloalquilo o cicloheteroalquilo
(C_{3}-C_{6}); y
- n es 2, 3, 4 ó 5,
donde un grupo arilo o heteroarilo sustituido
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, carboxilato,
alquilcarbonilo, ciano, amino, acilamino, sulfhidrilo, alquiltio,
ariltio, nitro, trifluorometilo y ciano;
donde un alquilo sustituido puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo
que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo,
alcoxicarboniloxi; alquinilo, alquilcarbonilo, alquiltio,
alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato ariltio, arilcarbonilo,
arilcarboniloxi, acilamino, carboxilato, ciano, halógeno,
haloalquilo, cicloalcoxi, acetamida, amina, hidroxilo, nitro,
sulfhidrilo, sulfonamida y trifluorometilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable y/o éster
el mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que n es 2 ó 3.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que dicho alquilo C_{1-6} es alquilo
C_{1}-C_{5}.
6. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que dicho compuesto es un antagonista del receptor
5-HT_{2B}.
7. Un compuesto seleccionado entre el grupo que
consiste en:
3-((4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo;
5-((4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-2-fluorobenzonitrilo;
N-(1-(2-Fluorobencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
3-((4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzoato
de metilo;
Ácido
3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzoico;
3-((4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzamida;
N-(1-(1-(3-Fluorofenil)etil)piperidin-4-il)-6-isobutiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
6-Cloro-N-(1-(piridin-3-il)-(metil)piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(1-(3,5-difluorobencil)piperidin-4-il)-6-cloro-5-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
6-Cloro-N-(1-((pirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
3-((4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-4-fluorobenzonitrilo;
N-(1-(3-Clorobencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
2-(4-(5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-ol;
N-(1-(4-FIuoro-3-metoxibencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(1-((Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.
3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo;
5-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-2-fluorobenzonitrilo;
3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-N-metilbenzamida;
3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-N,N-dimetilbenzamida;
N-(1-(3-(metilsulfonil)bencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(1-(3-trifluorometil)bencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(1-(3-trifluorometilsulfonil)bencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(1-bencilpiperidin-4-il)-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(1-bencilpiperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(1-bencilpiperidin-4-il)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
y
N-(1-(3-fluorobencil)piperidin-4-il)-6-cloro-5-isopropiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto que tiene la fórmula
en la
que
R_{1} y R2 independientemente son uno o más de
hidrógeno; halógeno, alquilo halo-sustituido,
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{1}-C_{6}, cicloheteroalquilo
C_{3}-C_{6}, arilo, arilo o heteroarilo
halo-sustituidos; o R_{1} y R_{2}, tomados
juntos, forman un anillo cicloalquilo o cicloheteroalquilo
C_{5}-C_{7};
R_{3} y R_{3'} son independientemente H,
halógeno, CN o R_{5};
Cy es heteroarilo; y
R_{4} es hidrógeno; halógeno, alquilo
halo-sustituido, alquilo C_{1-6},
CN, COOH, COOR_{5}, OR_{5}, CONH_{2}, CONHR_{5},
CON(R_{5})_{2}, NR_{5}
halo-sustituido o sin sustituir, SOOR_{5}
halo-sustituido o sin sustituir, arilo, arilo o
heteroarilo halo-sustituidos, cicloalquilo
C_{1}-C_{6} o cicloheteroalquilo
C_{3}-C_{6};
donde R_{5} es un alquilo
C_{1-6} sustituido o sin sustituir, donde un
alquilo sustituido puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi; alquinilo,
alquilcarbonilo, alquiltio, alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato,
ariltio, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, acilamino, carboxilato,
ciano, halógeno, haloalquilo, cicloalcoxi, acetamida, amina,
hidroxilo, nitro, sulfhidrilo, sulfonamida y trifluorometilo;
R_{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; y
n es 1, 2, 3, 4 ó 5;
y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que
(a) R_{1} es hidrógeno y R_{2} es un
halógeno.
(b) donde R_{1} es alquilo
C_{1-6} y R_{2} es halógeno;
(c) donde R_{1} y R_{2} son alquilo
C_{1-6};
(d) donde uno de R_{1} y R_{2} es alquilo
C_{1-6} y el otro es hidrógeno;
(e) donde R_{1} es bencilo
halo-sustituido o sin sustituir y R_{2} es
hidrógeno o halógeno; o
(f) donde cada uno de R_{1} y R_{2} es
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que Cy es pirimidinilo o piridinilo, R_{4} es hidrógeno;
halógeno, alquilo halo-sustituido, alquilo
C_{1-6}, CN, COOH, COOR_{5}, OR_{5},
CONH_{2}, CONHR_{5}, CON(R_{5})_{2}, NR_{5}
halo-sustituido o sin sustituir, SOOR_{5}
halo-sustituido o sin sustituir, cicloalquilo
C_{1}-C_{6}, cicloheteroalquilo
C_{3}-C_{6}, arilo, arilo o heteroarilo
halo-sustituidos; y R_{6} es hidrógeno.
11. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, en el que R_{4} es flúor, n es 1, 2 ó 3,
y R_{3} y R_{3'} son independientemente hidrógeno o R_{5}; y
R_{6} es hidrógeno.
12. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 11, en el que Cy es piridinilo sustituido o
sin sustituir, R_{4} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o R_{5},
R_{3} y R_{3'} son independientemente hidrógeno o R_{5}; y
R_{6} es hidrógeno; donde un grupo arilo o heteroarilo sustituido
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, carboxilato,
alquilcarbonilo, ciano, amino, acilamino, sulfhidrilo, alquiltio,
ariltio, nitro, trifluorometilo y ciano.
13. El compuesto de la reivindicación 3 en una
cantidad eficaz para tratar la depresión, un trastorno del SNC,
migraña, hipertensión pulmonar o disfunción eréctil, que comprende
adicionalmente un vehículo farmacéutico.
14. Una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es
una sal maleato, hidrocloruro o fumarato.
15. El compuesto
5-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-2-fluorobenzonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-15 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. La composición farmacéutica de la
reivindicación 16, en la que el compuesto es
5-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil-2-fluorobenzonitrilo.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de
hipertensión pulmonar, disfunción eréctil, hipertensión sistémica,
insuficiencia cardiaca congestiva (CHF), migraña, hipertensión,
trastornos del tracto gastrointestinal, reestenosis, asma,
enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, hiperplasia
prostática, priapismo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor
por cáncer, dolor agudo, dolor crónico, síndrome de colon
irritable, esfínter esofágico inferior hipertenso, trastornos de la
motilidad, hiperplasia prostática benigna, depresión, ansiedad,
trastorno de hiperactividad con déficit de atención, obesidad,
trastorno del sueño, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, tumores carcinoides, teratocarcinoma,
hiperprolactinemia, acromegalia, trastorno del SNC o cualquier otra
patología que se alivia por tratamiento con un antagonista de
5-HT_{2B}.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de hipertensión pulmonar,
disfunción eréctil, hipertensión sistémica, insuficiencia cardiaca
congestiva (CHF), migraña, hipertensión, trastornos del tracto
gastrointestinal, reestenosis, asma, enfermedad obstructiva de las
vías respiratorias, hiperplasia prostática, priapismo, dolor
inflamatorio, dolor neuropático, dolor por cáncer, dolor agudo,
dolor crónico, síndrome de colon irritable, esfínter esofágico
inferior hipertenso, trastornos de la motilidad, hiperplasia
prostática benigna, depresión, ansiedad, trastorno de
hiperactividad con déficit de atención, obesidad, trastorno del
sueño, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tumores
carcinoides, teratocarcinoma, hiperprolactinemia, acromegalia,
trastorno del SNC o cualquier otra patología que se alivia por
tratamiento con un antagonista de 5-HT_{2B}.
20. El compuesto
5-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-2-fluorobenzonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el
tratamiento de hipertensión pulmonar arterial.
21. El compuesto
5-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-2-fluorobenzonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el
tratamiento de hipertensión sistémica,
22. Un compuesto de la siguiente fórmula:
en la
que
R_{1} y R_{2} son independientemente
hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH_{2}; NO_{2}; OH; alquilo
inferior; alquilo C_{1-6} sustituido; arilo o
heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R_{7}; COOR; CONHR_{7};
CON(R_{7})_{2}; OR_{7}; NHR_{7};
N(R_{7})_{2}; R_{7}-alcoxi;
R_{7}-haloalquilo;
R_{7}-haloalcoxi; o
R_{1} y R_{2}, tomados junto con sus
carbonos unidos, forman un anillo cicloalquilo o cicloheteroalquilo
C_{4}-C_{7} sustituido o sin sustituir,
- donde un heteroátomo en el anillo
cicloheteroalquilo C_{4}-C_{7} comprende al
menos uno de O, N y S, y
- donde el anillo cicloalquilo o
cicloheteroalquilo C_{4}-C_{7} sustituido
comprende al menos un sustituyente seleccionado entre hidrógeno,
halógeno, COOH; CN; NH_{2}; NO_{2}; OH; alquilo
C_{1-6}; alquilo C_{1-6}
sustituido; cicloalquilo o cicloheteroalquilo
C_{1}-C_{6} sustituidos o sin sustituir; arilo o
heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R_{7}; COOR_{7};
CONHR_{7}; CON(R_{7})_{2}; OR_{7}; NHR_{7};
N(R_{7})_{2}; R_{7}-alcoxi,
R_{7}-haloalquilo; y
R_{7}-haloalcoxi;
R_{3} es independientemente H; halógeno; CN;
NH_{2}; alquilo inferior; R_{7}; OR_{7}; NHR_{7};
N(R_{7})_{2}; o arilo o heteroarilo sustituidos o
sin sustituir;
R_{4} es H, R_{7} o arilo o heteroarilo
sustituidos o sin sustituir;
Q se elige entre
donde
R_{8} es hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1-6} y * indica puntos de unión;
\newpage
R_{5} y R_{6} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH_{2};
NO_{2}; OH; alquilo C_{1-6}; alquilo
C_{1-6} sustituido; arilo o heteroarilo
sustituidos o sin sustituir; R_{7}; COOR_{7}; CONHR_{7};
CON(R_{7})_{2}; OR_{7}; NHR_{7};
N(R_{7})_{2}; R_{7}-alcoxi;
R_{7}-haloalquilo; y
R_{7}-haloalcoxi; o
R_{5} y R_{6}, tomados junto con sus
carbonos unidos, forman un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros,
saturado, sustituido o sin sustituir, o un anillo carbocíclico de
5, 6 ó 7 miembros, saturado, sustituido o sin sustituir, en el
que
el anillo carbocíclico puede ser un anillo
heterocarbocíclico que comprende al menos un heteroátomo elegido
entre O, N y S,
donde el anillo sustituido comprende al menso un
hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH_{2}; NO_{2}; OH; alquilo
C_{1-6}; alquilo C_{1-6}
sustituido; arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir;
R_{7}; COOR_{7}; CONHR_{7}; CON(R_{7})_{2};
OR_{7}; NHR_{7}; N(R_{7})_{2};
R_{7}-alcoxi, R_{7}-haloalquilo;
o R_{7}-haloalcoxi;
donde R_{7} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido o sin sustituir o un
cicloalquilo o cicloheteroalquilo
(C_{3}-C_{6});
n es 2, 3, 4 ó 5, o está ramificado;
donde un grupo arilo o heteroarilo sustituido
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, carboxilato,
alquilcarbonilo, ciano, amino, acilamino, sulfhidrilo, alquiltio,
ariltio, nitro, trifluorometilo, y ciano; y
donde un alquilo sustituido puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo
que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo,
alcoxicarboniloxi; alquinilo, alquilcarbonilo, alquiltio,
alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato, ariltio, arilcarbonilo,
arilcarboniloxi, acilamino, carboxilato, ciano, halógeno,
haloalquilo, cicloalcoxi, acetamida, amina, hidroxilo, nitro,
sulfhidrilo, sulfonamido y trifluorometilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva
(CHF), insuficiencia cardiaca, reestenosis, asma, enfermedad
obstructiva de las vías respiratorias, hiperplasia prostática,
priapismo, disfunción eréctil, dolor inflamatorio, dolor
neuropático, dolor por cáncer, dolor agudo, dolor crónico, síndrome
de colon irritable, esfínter esofágico inferior hipertenso,
trastornos de la motilidad, hiperplasia prostática benigna,
trastorno de hiperactividad con déficit de atención, obesidad,
tumores carcinoides, teratocarcinoma, hiperprolactinemia o
acromegalia.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un compuesto representado por la siguiente
fórmula:
en la
que
X es halo;
R_{3} es hidrógeno, halo, ciano o
trihalometilo; y
n es 1 ó 2, con la condición de que cuando n es
1, R_{3} no sea hidrógeno, y cuando n es 2, los dos grupos
R_{3} no sean hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable y/o éster
del mismo,
para su uso en el tratamiento de insuficiencia
cardiaca congestiva (CHF), insuficiencia cardiaca, reestenosis,
asma, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, hiperplasia
prostática, priapismo, disfunción eréctil, dolor inflamatorio,
dolor neuropático, dolor por cáncer, dolor agudo, dolor crónico,
síndrome de colon irritable, esfínter esofágico inferior
hipertenso, trastornos de la motilidad, hiperplasia prostática
benigna, trastorno de hiperactividad con déficit de atención,
obesidad, tumores carcinoides, teratocarcinoma, hiperprolactinemia
o acromegalia.
\vskip1.000000\baselineskip
24. El compuesto de la reivindicación 22 ó 23,
en el que el uso es el tratamiento de insuficiencia cardiaca
congestiva (CHF).
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